CIP/KIP
CIP/KIPタンパク質はさまざまな機構でアポトーシスを調節することが示されている。p21とp27の切断によって、CDK2の活性化を介してアポトーシスが促進されることが知られている。p57もアポトーシスを阻害することが示されており、p57欠損マウスでは口蓋裂などさまざまな発生の欠陥や、アポトーシスの増大と関係した腸のさまざまな異常がみられる。
CIP/KIPタンパク質はCDK非依存的な機構でもアポトーシスを調節することが示されている。p57はストレス関連キナーゼであるJNK1/SAPK(英語版)に結合してその活性を遮断し、JNK1によって調節されるアポトーシスからの保護を行う。
CIP/KIPタンパク質の役割はCDK2とCDK4/6のどちらに結合しているかによって異なることから、CIP/KIPタンパク質はG1期初期にCDK2複合体に結合して不活性化を行うが、サイクリンDの産生後にCIP/KIPタンパク質は除去され、サイクリンD-CDKの安定化に再利用されるというモデルが提唱されている。この除去の結果、サイクリンA/E-CDK2はRbの高リン酸化によって細胞周期を促進することができるようになる。このモデルは、野生型または触媒活性のないCDK4を発現させると、CIP/KIPタンパク質はサイクリンD-CDK4複合体へ隔離され、サイクリンE-CDK2が活性化されるという結果からも支持されている。この結果は、サイクリンD-CDK複合体がCIP/KIPタンパク質を隔離する能力がCIP/KIPタンパク質のCDK2阻害活性よりも優勢であることを示唆している。