神経筋遮断薬
脱分極性筋弛緩薬による神経筋遮断の機序は、アセチルコリン受容体に結合し、活性化してまず筋収縮を引き起こし、次に麻痺を引き起こすというものである。アセチルコリンと同様に受容体に結合し、チャネルを開いて脱分極を引き起こす。これは、通常のアセチルコリンによる興奮よりも長く続く反復興奮を引き起こし、アセチルコリンエステラーゼ(英語版)という酵素に対する抵抗性によって説明される可能性が高い。一定の脱分極とレセプターのトリガーにより、終板はアセチルコリンによる活性化に対して抵抗性を維持し続ける。したがって、正常なニューロンから筋肉への伝達は、終板が脱分極しているために筋肉の収縮を引き起こすことができず、それによって筋肉は麻痺する。
ガラミンは、3つの4級アンモニウム基がエーテル結合を介してフェニル環に結合したものである。他にも、アルクロニウム(英語版)、アナトルクソニウム、ジアドニウム、ファザジニウム(英語版) (AH8165)、トロペイニウムなど、筋弛緩作用を示すさまざまな構造が知られている。
神経筋遮断薬は細胞膜への作用機序により、脱分極性神経筋遮断薬と非脱分極性神経筋遮断薬に大別される。ツボクラリンは非脱分極性神経筋遮断薬に属する。脱分極性神経筋遮断薬の代表は1949年に開発されたサクシニルコリンであり、神経筋遮断薬にとって最も望ましい特性である、迅速な作用発現時間(英語版)と全ての筋弛緩薬の中で最短の効果時間を併せ持ち、2023年現在も用いられている。しかし、致死率の高い合併症である悪性高熱症のリスクがあり、筋線維束攣縮に伴う高カリウム血症など副作用も多い。一方、非脱分極性遮断薬はサクシニルコリン以降にパンクロニウムやベクロニウムなど、多くの合成薬が開発されたものの、作用時間が長く、調節性が悪いという欠点をもち、この点においてサクシニルコリンを越えられなかった。さらに、非脱分極性神経筋遮断薬の効果を打ち消すのに用いられるコリンエステラーゼ阻害薬は、神経伝達物質であるアセチルコリンを無差別に増加させて、神経筋接合部だけでなく、副交感神経の神経伝達も顕著に亢進させる副作用(徐脈や分泌物増加など)をもつ。この状況に変革をもたらしたのが、パンクロニウム・ベクロニウムよりも速い効果発現時間と作用時間を有するロクロニウム(2007年発売)と、ロクロニウムに選択的に結合することによって、ロクロニウムの効果を強力かつ迅速に消失させる薬剤、スガマデクス(2010年発売)の登場である。スガマデクスは従来用いられてきたコリンエステラーゼ阻害薬のような、副交感神経刺激作用が無く、副作用が少ない。サクシニルコリンは緊急時の気管挿管時は有用性が大きかったものの、ロクロニウムとスガマデクスの組み合わせに駆逐される可能性が大きいと言われている。
パンクロニウムは、構造-作用-効果の関係データから論理的かつ合理的に設計された数少ない筋弛緩薬のひとつである。適切なサイズと剛直性からステロイド骨格が選ばれた。受容体親和性を高めるためにアセチルコリン部分が挿入された。多くの好ましくない副作用があり、作用の発現や回復速度も遅かったが、これは商業的に大きな成功を収め、かつては最も強力な、利用可能な神経筋遮断薬であった。パンクロニウムをはじめとするいくつかの神経筋遮断薬はM2受容体(ムスカリン性アセチルコリン受容体のサブタイプ)を遮断する。したがって迷走神経に作用し、低血圧と頻脈を引き起こす。このムスカリン遮断作用は、パンクロニウムのA環上のアセチルコリン部位に関係している。
A環上のN原子を3級にすることにより、環はアセチルコリン部分を失い、結果として生じる化合物であるベクロニウムは、パンクロニウムと同等のニコチン親和性と同様の作用時間を維持しながら、ムスカリン受容体に対する親和性が100倍近く低下する。したがって、ベクロニウムは心血管系に影響を及ぼさない。D環は優れた特性を示し、BeersとReichの法則を非常に正確に検証している。その結果、ベクロニウムはすべての一価四級化合物の中で最大の力価と特異性を有する。
同様に、薄いクラーレも同様の長さを好む。2nmのデカメトニウムはこのカテゴリーで最も強力だが、窒素原子間の炭素数11はやや長すぎる。ガラミンは嵩と剛直性が低いにもかかわらず、このクラスで最も強力で、その大きさは1.9nmである。これらの情報から、脱分極作用の有無にかかわらず、神経筋遮断薬の最適な長さは2~2.1nmであると結論づけることができる。
アトラクリウム、シサトラクリウム、ミバクリウム、ドキサクリウムのような長鎖ビス四級テトラヒドロイソキノリンのコンフォーメーション活性相関(英語版)は、そのかさばる第4級アンモニウム基と多数の回転可能な結合と基のために決定が難しい。これらの薬剤は、他の薬剤と同じ受容体トポロジーに従わなければならず、つまり、曲げなければ受容体結合部位の間に収まらない。 例えば、ミバクリウム(英語版)は、引き伸ばしたときの分子長が3.6 nmであり、最適な2~2.1 nmからはかけ離れている。ミバクリウム、アトラクリウム、ドキサクリウム(英語版)は曲げてもd-ツボクラリンより窒素原子間距離(N-N)と分子長が大きい。これらを適合させるために、これらの第4級アンモニウム基に有益な位置をとるチャンスを与える柔軟な結合がある。この曲がったN-Nのシナリオは、まっすぐなコンフォーメーションをとる傾向のあるラウデキシウム(英語版)やデカメチレンビスアトロピウムには当てはまらないだろう。
一般に、第4級アンモニウム基が1つのアミノステロイドは2つの化合物よりも速く作用するが、これは力価も低いことを意味する。この効果の説明として考えられるのは、薬物送達と受容体結合の時間軸が異なるということである。より弱い筋弛緩薬は、より大量に投与されるため、中心コンパートメントのより多くの分子が、体内の受容体の開口部の空間である効果コンパートメントに拡散しなければならない。効果コンパートメントに送達された後、すべての分子は速やかに作用する。治療上、この関係は非常に不都合である。というのも、低活性はしばしば低特異性を意味し、安全域が減少するため、副作用(英語版)の可能性が高まるからである。加えて、低力価は通常、作用の発現を早めるとはいえ、速やかな効果発現を保証するものではない。例えば、ガラミンは作用が弱いのに遅効性である。現状、速い効果発現が必要な場合は、通常サクシニルコリンやロクロニウムが望ましい。
排泄
筋弛緩薬には非常に異なる代謝経路があるため、腎不全など特定の排泄経路が活発でない場合は、薬物が蓄積しないようにすることが重要である。
この効果の重要性は筋弛緩薬によって異なり、脱分極性ブロックと非脱分極性ブロックの分類は複雑な問題である。第4級アンモニウム基の頭部は通常小さく保たれ、頭部をつなぐ鎖は通常、窒素原子間の距離を10個のNまたはO原子に保つ。この距離を念頭において、鎖の構造は様々である(二重結合、シクロヘキシル、ベンジルなど)。
サクシニルコリンは、デカメトニウムのように窒素原子間の距離が10原子ある。しかし、1つのニコチン性アセチルコリン受容体(英語版)を開くには、アセチルコリンと同様に2分子が必要であることが報告されている。このコンフォメーションに関する説明は、サクシニルコリンの各アセチルコリン部分がゴーシュ型(曲がった、シス)状態を好むというものである。N原子とO原子の間の引力は4級アンモニウム基の斥力よりも大きい。この最も一般的な状態では、窒素原子間距離は最適な炭素原子10個分より短く、両方の受容体結合部位を占めるには短すぎる。サクシニルコリンとアセチルコリンのこの類似性は、アセチルコリンに似た副作用の説明にもなる。分子の長さを比較すると、厚いクラーレのジメチルツボクラリン(英語版)とd-ツボクラリンはともに非常に硬く、全長は1.8nmに近い。パンクロニウムとベクロニウムは1.9 nmで、ピペクロニウム(英語版)は2.1 nmである。これらの化合物の力価は、その長さと同じ順位に従っている。