大掾氏
その後、大掾氏は江戸氏、佐竹氏に押され、これにともない惣領家の求心力が衰えていく。大掾忠幹は古河公方家の永正の乱をきっかけに江戸通泰と結んで小田政治と争ったが、後に通泰と不仲になると真壁家幹の仲介によって政治と和睦している。
後北条氏の勢力が北関東にも及んでくると、大掾清幹は上杉謙信と結び、佐竹氏らと協力して反北条活動をとる。しかし、その間も江戸重通は大掾氏を攻め続け、当初中立の立場をとり、時には和睦の仲介をとっていた佐竹氏も江戸重通に協力する。清幹は府中城の詰め城をほとんど落とされ、大掾氏惣領家の滅亡は時間の問題となった。通説ではこれをきっかけに後北条氏と結んだとされているが、中根正人は佐竹氏が大掾氏を攻めたのは佐竹氏の内部事情によるものとし(伊達政宗の南下を前に江戸氏の離反を防ぐ目的があった)、清幹の降伏後は佐竹・大掾両家の関係は正常化して、佐竹氏にとっての大掾氏との関係は宇都宮氏や那須氏と同様の関係にあったとしている。
天正18年(1590年)、豊臣秀吉による小田原征伐が発生する。清幹をはじめとする大掾氏一族は参陣をしなかった。結果、参陣をした佐竹義重に常陸国が与えられた。義重は水戸城を攻めて江戸重通を追い出し、その勢いで府中城も攻め立てた。激戦の末、府中城は落城し、大掾清幹は自害した。これにより大掾本宗家は滅亡した。次いで翌天正19年(1591年)2月、義重は三十三館主と呼ばれた鹿島・行方郡の大掾氏枝族を太田城に招いた後に皆殺しにした。そして鹿島、行方郡に軍を進め、大掾氏一族のほとんどは滅亡した。