島原大変肥後迷惑
5月14日までに群発地震は収まったが、5月21日の夜、2度にわたる強い地震が起こった。5月21日午後8時頃に北緯32度48分 東経130度18分 / 北緯32.8度 東経130.3度 / 32.8; 130.3座標: 北緯32度48分 東経130度18分 / 北緯32.8度 東経130.3度 / 32.8; 130.3で発生したマグニチュード(M)6.4の地震が最大で、この時島原は震度6程度の揺れに襲われた。地震により、眉山の南側部分が大きく崩れ、3億4000万立方メートルに上る大量の土砂が島原城下を通り有明海へと一気に流れ込んだ。なお、崩壊前には楠平で地下水の異常な上昇があり、上昇に気が付いて避難した者もいた。眉山崩壊の原因については、眉山の火山活動によって直接起こったものか、雲仙岳の火山性地震によって誘発されたものであるかは、現在でも定かではない。