MTORC1
以前の研究では、S6Kシグナルはラパマイシン依存的にmTORによって媒介されており、S6KはmTORとeIF3との結合に伴ってeIF3から解離することが示唆されていた。低リン酸化状態のS6KはeIF3足場複合体上に位置し、活性化されたmTORCはこの足場にリクルートされ、S6Kをリン酸化して活性化する。
mTORC1はS6K1の少なくとも2つの残基をリン酸化するが、最も重要な修飾はスレオニン389番に対するものである。このリン酸化は、その後のPDPK1(英語版)によるリン酸化を促進する。活性化されたS6K1は、リボソームタンパク質S6(英語版)(リボソームの構成要素)とeIF4Bを活性化して翻訳開始前複合体へのリクルートを引き起こし、タンパク質合成の開始を促進する。
活性化されたS6Kは足場タンパク質SKAR(英語版)にも結合し、エクソンジャンクション複合体(英語版)(EJC)にリクルートされる。EJCは、イントロンがスプライシングによって除去された後、2つのエクソンが連結されたmRNA領域に位置している。この複合体にS6Kが結合すると、mRNAの翻訳効率が増加する。
S6K1はmTORの負の調節ドメインの2つの残基、スレオニン2446番とセリン2448番をリン酸化することでmTORの活性を促進し、ポジティブフィードバックループの形成に関与する。
JNKシグナル伝達は、遺伝子発現、神経発生、細胞生存と関連したストレスシグナル伝達経路に必要不可欠なMAPKシグナル伝達の一部を構成する。近年の研究では、JNKがRaptorのセリン696番、スレオニン706番、セリン863番をリン酸化するという、直接的な相互作用の存在が示されている。そのため、mTORC1の活性はJNKに依存している。JNKの活性化はS6キナーゼ(S6K)や翻訳開始因子などmTORC1の下流のエフェクターを介してタンパク質合成に関与している。
mTORC1はS6K1(英語版)や4E-BP1との相互作用を介して、主に翻訳装置の校正用を標的とする。S6K1と4E-BP1は真核生物細胞において翻訳を調節する。これらのシグナルはmRNAの5'末端の翻訳開始複合体に収束し、翻訳を活性化する。
mTORC1は細胞内のアミノ酸レベルに応答して、リソソームの表面でRagulator-Rag複合体と相互作用する。タンパク質合成に適切なエネルギーが細胞内に存在する場合であっても、タンパク質の構成要素となるアミノ酸が存在しなければ、タンパク質合成は起こらない。アミノ酸の枯渇は、mTORC1が機能するために十分なエネルギーとアミノ酸の双方がそろうまで、mTORC1のシグナル伝達の阻害をもたらすことが示されている。枯渇細胞にアミノ酸がもたらされると、Rag GTPアーゼヘテロ二量体は活性型コンフォメーションに切り替えられる。活性型のRagヘテロ二量体はRaptorと相互作用し、Rheb-GTPが位置する後期エンドソームとリソソームの表面へmTORC1を局在させる。その結果、mTORC1はRhebと物理的に相互作用するようになる。こうして、アミノ酸経路や成長因子/エネルギー経路はエンドソームとリソソーム上へ収束する。
細胞内の酸素レベルが低い場合には、タンパク質合成の阻害によってエネルギー消費が制限される。低酸素条件下では、HIF1AはREDD1(DDIT4(英語版))の転写を活性化し安定化する。翻訳後、REDD1タンパク質はTSC2に結合し、14-3-3によるTSC複合体の阻害を防ぐ。そのため、TSCはRhebに対するGAP活性を維持し、RhebはGDP結合状態のままとなってmTORC1は不活性となる。
低酸素ストレス下ではミトコンドリアでのATP合成が行われないため、AMPKも活性化されmTORC1の阻害が行われる。