ビタミンB12全合成
環Aと環Bを合成する方法("A/B法")がハーバード大学で、環Aと環Dを光反応で合成する方法("A/D法")がETHで研究された。ウッドワードはA/B法を1968年(ロンドン講演)、1971年、1973年の講演で公表しており、1972年7月にニューデリーで開かれた国際純正・応用化学連合での講演「Total Synthesis of Vitamin B12」(ビタミンB12の全合成)で完成が報告された。エッシェンモーザーも1970年に行われたETHの100年記念講演でA/B法を公表しているほか、環A/Dを光反応で合成するビタミンB12の合成法を1971年にボストンで行われた第23回 IUPAC会議で公表している。光反応を用いる方法の完成形はサイエンスで1977年に公表された。これはチューリッヒ化学協会においてエッシェンモーザーが行った講演を基に1974年に公表されたネイチャーウィッセンシャフテン(英語版)の記事を英訳、加筆したものである。
以下では、AB法について述べる。AD法は、初期の段階では非立体化学的だったが、1971年7月にボストンで行われた第23回IUPAC国際会議のエッシェンモーザーによる特別講演では収率が70%以上であり、天然型と非天然型の生成比率が2:1であることが公表された。
アミン7とカルボン酸18は、カルボン酸を塩化物にすることで縮合しアミド19になる。tert-ブチルアルコール中でカリウム tert-ブトキシドを作用させるとマイケル付加により六員環化合物20が生成する。このとき水素原子はトランスの位置関係になる。ここで、後で芳香環を部分還元することを見越し、化合物に保護基を導入する。それはケタール21のカルボニル基とイミニウム塩22(トリエチルオキソニウム四フッ化ホウ素塩(英語版))およびオルトアミド23(ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を反応させる)のエノールエーテルである。エノールエーテル24は化合物をトルエン中で加熱し、エタノールを取り除くことで得られる。これをバーチ還元してテトラエン25を合成し、さらに酸処理することでジケトン26 を得る。これはペンタシクロノン(pentacyclenone)と命名されている。
アセタール化合物26の保護基は酸加水分解でケトン27に再生される。ジオキシム27のうち最もじゃまなケトン基を亜硝酸および酢酸で選択的加水分解することでモノオキシム28が生成する。ここで新たに加わる窒素原子が環ADの完成に必要な2番目の窒素原子となる。次にシクロペンテン環とシクロヘキセノン(英語版)環がどちらもオゾンによるオゾン分解で酸化され、トリケトン29ができる。アルドール縮合(英語版)によって1位と5位のカルボニル基(ピロリジンアセテートと呼ばれる部分)が縮合しシクロヘキセン30が生成する。
化合物60から化合物61への環化反応は中心のコバルトイオンが触媒となって進む(ジアザビシクロノネンおよびジメチルアセトアミドの存在下で近接する炭素原子間が結合し、塩基条件下で進行する別のタイプの硫黄引き抜き反応が進行して61が生成する)。化合物61はビスノルコバリン酸abdegペンタメチルエステルcジメチルアミドfニトリルと命名されている。この反応でも環Cのプロピオン酸エステルが結合する不斉炭素に関して、ラセミ体となって生成する。これはヨウ素の酢酸溶液により酸化されてラクトン62で環Bの炭素に結合するプロピオン酸エステルが正しい立体配置に戻る。
最後の難関は5番目と15番目の炭素にメチル基を結合させることである。このとき、10番目の炭素は大きな置換基で十分に遮蔽されており、攻撃されることはない。クロロメチルベンジルエーテルが反応し、ジ(クロロメチル)付加体ができる。これがチオフェノールによってさらにジチオフェニル化合物63に変換される。この化合物を単離するためには薄層クロマトグラフィーを行うことが必要である。ラネー合金により硫黄が脱離し、ラクトン環が還元反応に開環することでカルボン酸が生成し、これがジアゾメタンと反応してエステル64に変換される。これは当初低収率の反応だったが、ケンブリッジ大学で。この段階で混ざっている化合物64の異性体の数がHPLCによって減り、環Cの13番目の炭素での立体配置が反転している2種類のみとなる(この段階ではラセミ体である)。これが化合物65である。化合物65に含まれる異性体は、プロピオン酸エステル基が紙面の奥側に出ているコバル酸abdegヘキサメチルエステルfニトリルと、手前に出ているネオコバル酸abdegヘキサメチルエステルfニトリルである。