第五次イタリア戦争
フランソワはすぐ同盟者集めを始めた。当時、ユーリヒ=クレーフェ=ベルク公ヴィルヘルム5世は第三次ゲルデルン継承戦争(ドイツ語版)でカール5世とゲルデルン公位を争っており、後ろ楯を得るためにジャンヌ・ダルブレと結婚した。シュマルカルデン同盟にも声をかけたが、同盟側の動きは鈍く、フランソワは同盟締結に失敗した。1542年までに、ドイツ北部でフランソワと同盟しそうな諸侯は全て皇帝に確保された。遠い東方ではフランスの努力が結実して、フランス・オスマン同盟(英語版)が更新された。オスマン帝国のスレイマン1世は、オスマンのハンガリー侵攻から皇帝の目をそらすため、フランスと帝国の争いを煽った。
しかし、1541年7月4日、フランス駐オスマン大使のアントワーヌ・ド・リンコン(英語版)がパヴィアを通過中、帝国軍に殺された。フランソワの抗議に対し、カールは責任を否定し、教皇の助けを借りて調査することを約束した。カールは北アフリカ遠征の計画を立てていたため、これ以上ヨーロッパでの争いに巻き込まれたくなかった。
1541年9月末にはカールがマヨルカ島に到着し、アルジェ遠征を準備していた。フランソワはムスリムと戦っているキリスト教徒を攻撃するのは道理に反するとして、皇帝が遠征している間に宣戦しないことを約した。しかし、帝国の遠征は全くの失敗であった。上陸してすぐ、艦隊は嵐でバラバラにされ、カールは11月までに残りの軍とスペインに帰った。1542年3月8日、後任のフランス大使アントワーヌ・エスカリン・デ・アイマール(英語版)がオスマン帝国に援助の約束をとりつけ、コンスタンティノープルから戻ってきた。フランソワはリンコンの殺害などを口実に、7月12日に宣戦した。