Xist
Xistの発現とX不活性化は、胚発生過程を通じて変化する。胚発生初期には、卵母細胞や精子はXistを発現しておらず、X染色体は活性化している。受精後、細胞が2〜4細胞の段階になると、父親由来のX染色体(Xp)からXistの転写産物がすべての細胞で発現し、X染色体がインプリンティングされて不活性化される。胚盤胞が形成されると、一部の細胞は多能性細胞(内部細胞塊)に成長する。ここでは、インプリンティングが除去され、Xistがダウンレギュレーションされ、不活性化されたX染色体が再活性化されることになる。最近のデータでは、Xistの活性はアンチセンス転写産物によって制御されていることが示唆されている。その後、エピブラスト細胞が形成され、分化が始まる。内部細胞塊では2本のX染色体のどちらからでも、またランダムにXistがアップレギュレートされるが、エピブラストではXistが維持され、X染色体が不活性化され、活性型X染色体ではXist対立遺伝子がオフになる。成熟したXX始原生殖細胞では、Xistはダウンレギュレーションされ、X染色体の活性化が再び起こる。
ポリコーム抑制複合体2(PRC2)は、ポリコーム群タンパク質の一種であり、ヒストンH3の27番目のリジン(K27)のトリメチル化を触媒することでクロマチンを抑制し、その結果、転写サイレンシングをもたらすことに関与している。Xist RNAは、X染色体の不活化(XCI)の開始時にポリコーム複合体を不活性なX染色体にリクルートする。SUZ12は、PRC2の構成要素であり、ジンクフィンガードメインを持つ。このジンクフィンガードメインは、RNA分子と結合すると考えられている。 PRC2は、Tsixのアンチセンス転写産物とは独立してXistの発現を抑制することが観察されているが、その明確なメカニズムはまだわかっていない。
X染色体の不活性化(X不活性化)とは、哺乳類のメスの初期発生過程で、X染色体対の一方を転写的に不活性化することにより、雄雌の遺伝子量を等しくすることである(「遺伝子量補償」参照)。このプロセスは、X不活性化中心(XIC)と呼ばれるX染色体の領域を含むいくつかの因子によって制御されている。XIST遺伝子は、不活性化されたX染色体のXICからのみ発現する。その転写産物はスプライシングされるが、タンパク質をコードしていないようである。この転写産物は核内に残り、不活性なX染色体を覆う。選択的スプライシングによる転写産物バリアントが同定されているが、その全長配列は決定されていない。
Xist転写産物の機能的役割は、ペプチド核酸(PNA)干渉マッピングと呼ばれる新しいアンチセンス技術を用いて、マウスのメスES細胞で決定的に示された。報告された実験では、Xist RNAの特定の領域を標的とした19 bpの細胞透過性アンチセンスPNAによってXiの形成が阻止され、X連鎖遺伝子のシスなサイレンシングが阻害された。また、XiとマクロヒストンH2Aとの結合もPNA干渉マッピングによって阻害される。
マウスでは、この遺伝子が存在しない場合でも、エピジェネティックな制御によってX不活性化過程が起こるが、このサイレンシングを安定させるためにはやはりXistが必要である。
X不活性化は、X染色体と常染色体を均等に発現させる遺伝子量補償機構において重要な役割を果たしている。生物種によって遺伝子量補償の方法は異なるが、いずれの方法も雌雄いずれかのX染色体を調節することが関与している。 一方のX染色体を不活性化する遺伝子量補償には、Tsixアンチセンス遺伝子、DNAメチル化、DNAアセチル化などがある。X不活性化の明確なメカニズムはまだよくわかっていない。一方のX染色体が不活性化されていなかったり、部分的に発現していたりすると、X染色体が過剰に発現してしまい、場合によっては致命的になる可能性がある。
ターナー症候群は、遺伝子量補償によってX染色体の発現が均等に調節されているわけではないことを示す一例であり、X染色体の1本が欠損していたり異常を有する女性は、そのことが原因となって身体的異常や女性の性腺機能障害が発生する。ターナー症候群は、モノソミーX(X染色体が1本の意)とも呼ばれている。