ドッキングのための配座空間の探索
最も使用されているドッキングプログラムの2つ、GOLDとAutoDockは、このクラスに属している。遺伝的アルゴリズムは、分子ペアの各空間配置を特定のエネルギーを持つ「遺伝子」として表現することにより、基本的にはタンパク質とリガンドが共同している大きな立体配座空間を探索することを可能にしている。このようにして、ゲノム全体が、探索されるべき完全なエネルギー地形を表している。ゲノムの進化のシミュレーションは、生物学的進化と同様に、ランダムな個体 (コンホメーション) のペアを「交配」させ、子孫にランダムな突然変異が起こる可能性を持たせるクロスオーバー技術によって行われる。これらの方法は、実際のプロセスに近い状態を維持しながら、広大な状態空間をサンプリングするのに非常に有用であることが証明されている。
分子動力学 (Molecular dynamics; MD) シミュレーションのアプローチは、通常、タンパク質は硬く保持され、リガンドはその立体配座空間を自由に探索できる。次に、生成された立体配座は、タンパク質に連続的にドッキングされ、シミュレーティド・アニーリング手順から構成される MD シミュレーションが実行される。これは通常、短いMDエネルギー最小化ステップで補完され、MDの実行から決定されたエネルギーは、全体的なスコアリングのランキング付けに使用される。これはコンピュータ・コストが高い方法であるが (何百回ものMD実行を含む可能性がある)、いくつかの利点がある。たとえば、特殊なエネルギー/スコアリング関数は必要ない。MD力場は一般的に、合理的で実験で得た構造と比較できるポーズを見つけるために使用できる。
固有構造 (eigenstructures) と呼ばれるドッキングのための複数の構造を生成するために、Distance Constraint Essential Dynamics (DCED) 法が使用されている。このアプローチは、コストのかかるMD計算のほとんどを回避しながらも、粗視化動力学の一形態を表す柔軟な受容体に関与する本質的な運動を捉えることができる。