抗生物質
1970年代からは新しい抗生物質がほとんど発見されなくなる。例えば、グラクソ・スミスクラインやアストラゼネカは大規模なスクリーニングによる新規製剤開発研究を行ったが、目的とする抗生物質の実用には至っていない。一方で耐性菌の出現により、既存の抗生物質は効果を失っていく。そこで、既存の抗生物質に対し、活性を高めたり、ヒトへの毒性を弱めたりするような改変を施すことで新しい抗菌薬を開発されるようになる。しかし改変された抗生物質に対しても細菌は耐性を獲得するため、ヒトと細菌の間で「いたちごっこ」は続いている。近年では海洋やヒトのマイクロバイオームなどの土壌以外の環境から抗生物質を探索する試みもなされている。
抗生物質に対する耐性菌の出現や、新規に開発される抗生物質の減少を受けて、抗生物質の代替が研究されている。この文脈における代替とは抗菌薬の様な化合物で細菌を制御するものではなく、細菌が感染する宿主の体を標的とした化合物や、細菌を標的とする従来の抗生物質とは異なる物質のことをいう。代表的な例として、細菌を標的とする抗体、宿主に健康上の利点をもたらす微生物と定義されるプロバイオティクス、ファージが産生して細菌を溶解する働きを持つライシンやファージ自体、自然免疫系を活性化する免疫賦活剤、感染を防ぐためのワクチンなどが挙げられる。
抗生物質の発見の前に、微生物が他の微生物の増殖を抑制する現象は知られていた。例えば1887年にはルイ・パスツールらが、炭疽菌を他の好気性細菌と一緒に培養すると増殖が抑制される現象を発見している。また1889年にはジャン・ポール・ヴュイルマン(英語版)が、「ある生物が生存のために他の生物を殺す関係性」を抗生と定義している。1890年代には緑膿菌の抽出物が多くの患者に対して使用した報告がなされており、抗生物質の臨床応用に関するおそらく世界初の報告とも言われる。
近代的な抗菌薬の歴史はサルバルサンを開発したポール・エーリッヒと、ペニシリンを発見したアレクサンダー・フレミングの2人と結びつけられることが多く、まずはエーリッヒらが色素に由来する合成抗菌薬を発見し、選択毒性に基づく感染症の化学療法という概念を初めてもたらした。
抗生物質の使用は耐性の出現に直結する。例えば、スウェーデンの調査では、抗生物質の使用量とペニシリン耐性肺炎球菌の小児感染者数の間に正の相関が認められた。逆にイギリスの調査ではβラクタム系抗生物質の使用量の減少に伴ってペニシリン耐性肺炎球菌の割合が減少している。ただし、抗生物質の使用量の減少に伴う耐性の低下はマクロライドでは観察されていない。いずれにしても、抗生物質の使用による選択圧の増加は耐性の増加につながると考えられており、抗生物質の使用は適正に行われる必要があると考えられている。それにも拘らず、不適切な抗生物質の使用は未だに行われている。例えば、2010~2011年にはアメリカ合衆国で1000人当たり505人に抗生物質が処方されたと推定されるが、その内、適正な処方は353件で、少なくとも約30%が不適正と推測されている。
抗生物質の不適正な使用は、医師による抗生物質の効かないウイルス感染症に対しての処方や抗生物質がなくても治癒する感染症への処方、あるいは患者による自己判断の投薬によって生じる。
核酸合成阻害薬はRNA合成阻害薬とDNA合成阻害薬に分類され、いずれも量的な選択毒性を示す。前者はRNAポリメラーゼを阻害してmRNAの合成を抑制する。1957年に分離されたノカルジア属菌、Nocardia mediterraneiはリファマイシンと呼ばれる抗生物質を産生する。リファンピシンはリファマイシンを化学的に修飾する事で得られたRNAポリメラーゼ阻害薬で、結核の治療における第一選択薬として使用される。
一晩の間培養し、濾紙の周りに被検菌の発育阻害を意味する阻止円が形成された場合は元の収集した微生物が抗生物質生産菌であると考えられるため、この微生物が産生する物質の化学構造や作用機序の調査が行われる。
構造的にも新規の抗生物質であることが確認された場合、非臨床試験と臨床試験による安全性試験が行われ、さらに審査を受けて合格すると製造に至る。これらの工程を経て、一つの抗生物質が承認されて使用されるまでには10年から15年近くの期間が必要となる。さらに平均的に言えば臨床試験が開始された抗菌薬のうち実用に至るのは16分の1ともされる。抗菌薬の開発は製薬会社にとっても費用がかかるなどリスクが大きく、大手の製薬会社は抗菌薬の開発よりも生活習慣病や慢性疾患などの利益が出やすい治療薬の開発に重点を置くようになっている。
一方、ゲノム配列の解読の結果、放線菌は20-30種類に及ぶ二次代謝産物の生合成遺伝子群を持つことが明らかになったが、ほとんどの二次代謝産物生合成遺伝子群は休眠状態にあって、二次代謝産物が生産されないか生産量が極めて少ないことが知られる。休眠遺伝子は培養条件の工夫などで顕在化させることも可能であり、新規の遺伝資源として活用が可能である。このような手法はゲノムマイニングとも呼ばれ、新たな抗生物質資源探索の手法として期待されている。