テムシロリムス
テムシロリムスはmTOR特異的阻害剤であり、腫瘍細胞の増殖、成長、生存を調節するタンパク質の合成を妨害する。テムシロリムスはそれ自体で活性を示すが、in vivoでシロリムス(ラパマイシン)に変換されることも知られている。 したがって、その活性はプロドラッグ自体ではなく、その代謝物に起因する可能性がある。 テムシロリムスによる治療は、 G1期の細胞周期停止を停止させ、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)合成を低下させることによって主要の血管新生を阻害する。
mTOR(哺乳類のラパマイシン標的)は、細胞内のキナーゼ酵素であり、腫瘍細胞が受け取る多数の多様な成長および生存シグナルを伝達する。 mTORのキナーゼ活性が活性化されると、その下流のエフェクター、サイクリンDや低酸素誘導因子-1a( HIF-1a )などの細胞周期タンパク質の合成が増加する。次にHIF-1aはVEGFを刺激する。 mTORキナーゼが活性化されていると、腫瘍細胞が増殖、成長、生存、血管新生に必要な重要なタンパク質を産生する。
mTORは、成長因子表面受容体型チロシンキナーゼ、癌遺伝子、腫瘍抑制遺伝子の喪失など、さまざまなメカニズムによって腫瘍細胞で活性化されている。これらの活性化因子は、悪性の形質転換および進行に重要であることが知られている。 mTORは、HIF-1aレベルの調節に機能するため、腎がん(RCC)の生存に重要である。フォンヒッペルリンダウ腫瘍抑制遺伝子の変異または喪失はRCCで一般的であり、HIF-1aの分解の低下によって出現する。 RCC腫瘍では、活性化されたmTORは、この転写因子とその血管新生標的遺伝子産物の合成を増加させることにより、HIF-1aの蓄積をさらに悪化させる。