高氏
しかし次第に傲慢になったため、尊氏の弟の足利直義と対立を起こした(観応の擾乱)。師直・師泰兄弟は、一時は上杉重能ら政敵を抹殺し直義を失脚に追い込むものの、南朝に降伏した直義の巻き返しに遭い、摂津打出浜の戦いにおいて一戦するも惨敗した。そして、降伏した師直・師泰兄弟は京への護送中に摂津国武庫川付近で上杉能憲(重能の養子)の手勢によって殺害されてしまったのである。この時犠牲となったのは師直兄弟のみならず師夏(師直の子)・師世(師泰の子)・師幸・師兼など一族の大半が含まれ、全滅した。関東で勢力を誇っていた師冬もこれに前後して直義方の上杉憲顕に敗れて自害しており、高氏一族は有力者の多くをここで失ったのである。
ただし、一族のなかでは師直の従兄にあたる高師秋・師有父子(一説によると本来の高氏嫡流とされる)や、師直と師泰の弟重茂など直義方に属し生き残った者もいた。特に師有は関東において畠山国清の没落後、短期間ではあるが関東管領に就任していることが確認される。また高師英(師有の子)は京に戻り、山城守護、佐渡守護を歴任した。しかしこれを最後に、高氏の守護任命は後を絶った。
『尊卑分脈』や清源寺本「高階系図」によると、天武天皇と尼子娘の皇子、高市皇子の系統の高階氏一族の筑前守成佐の後裔とされる。成佐から三代目にあたる惟頼は源義家の四男だったが、幼少時から成佐息・惟章に育てられ、大高大夫と称したという(『尊卑分脈』)。惟頼の子であり、八幡太郎義家の家人の惟貞(惟真)は義家の三男源義国とともに地方に下って下野国足利荘に住んだ。高氏と称したのは惟頼のころからと考えられている。ただし、「高」は一般的な苗字ではなく、氏#家の名称としての「氏」である「高階朝臣」の略であるため、発音する時は「こう」ではなく「こうの」と読む。
鎌倉時代には、足利家時のもとでの重氏、足利貞氏のもとでの師氏、師行、師重など、高氏の惣領は足利氏の執事に就き家政の統括をした。その他の一族も奉行人、地頭代、郷司などとして足利氏に仕えた。
南北朝時代に現われた高師直は、足利尊氏に執事として仕える一方で、建武の新政においては尊氏の代理として雑訴決断所の一員を務めるなど、頭角をあらわした。室町幕府成立後は、政治面では兄弟の師泰や一族の師冬らとともに幕府の要職を占め、軍事面では北畠顕家や楠木正行を討ち取り、吉野へ攻め込んで南朝を崩壊寸前にまで追い込んだ。