HSP90AA1
Hsp90のN末端のヌクレオチド結合ポケットが最も広く研究されて標的となっているが、近年の研究ではC末端領域にも2つ目のATP結合部位が存在することが示唆されている。この領域の標的化によって、特定のホルモンとHsp90との相互作用が低下し、またHsp90のヌクレオチド結合に影響が生じることが示されている。このC末端領域を標的とした阻害剤で臨床使用されたものはまだないが、N末端領域とC末端領域を標的とした阻害剤の併用は化学療法の新たな戦略となる可能性がある。上述した阻害剤の多くはHsp90の同じ部位(N末端もしくはC末端)を標的とするが、こうした薬剤の一部にはHsp90の翻訳後修飾の程度によって異なる選択性で結合するものがあることが示されている。現在発表されている阻害剤の中でHsp90αとHsp90βを区別できるものはまだないが、近年の研究ではHsp90のN末端の特定の残基のリン酸化がアイソフォーム特異的な阻害剤結合をもたらすことが示されており、Hsp90の標的化を新たなレベルで最適に調節することが可能となっている。
ここ20年で、Hsp90はがんとの闘いにおける興味深い標的であることが明らかとなってきた。Hsp90は発がんを促進する多数のタンパク質と相互作用して補助していることから、悪性形質転換やプログレッションに必要不可欠であると考えられており、"cancer enabler"であると見なされている。さらに、どちらのパラログも広範囲のインタラクトームを介してがんの各特徴と関係している。しかしながら、がんゲノムアトラス(英語版)(TCGA)のデータによると、大部分の腫瘍でHSP90AA1遺伝子に変化は生じていない。Hsp90の全体的な発現レベルは細胞内の他のタンパク質と比較して高く維持されており、Hsp90の発現レベルがさらに高くなることはがんの成長に利益をもたらさない可能性があるため、HSP90AA1遺伝子に変異が少ないことは驚くにはあらたないかもしれない。一方、最も多くの変化が生じているのは膀胱がんであり、膵臓がんが続く。全ての腫瘍種やがん細胞株の全ゲノムシーケンシングからは、HSP90AA1遺伝子のオープンリーディングフレームに現在115種類の異なる変異が確認されている。しかしながら、これらの変異がHsp90αの機能に与える影響は明らかではない。特筆すべきこととしては、HSP90AA1遺伝子がホモ接合型で欠失したいくつかの腫瘍では、悪性度が低下している可能性が示唆されている。