メトホルミン
メトホルミンはマウス、線虫、ハエにおいて特定の条件下で寿命を延ばすことが確認されている。
メトホルミンが、肝臓での糖新生を抑制することによって、糖尿病に効能をもつことは開発当初から知られていたが、その詳しいメカニズムについては複数の機序が考えられている。
メトホルミンを含むビグアナイド系薬の直接の標的としては、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体Iが知られ、その活性阻害により、結果的に細胞内のAMP/ATP比を増加させて細胞内のエネルギーバランスを変化させる。
このため、主に肝細胞において、細胞内のエネルギーバランスのセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を介した細胞内シグナル伝達系を刺激することにより、糖代謝を改善することが示唆されている。また、AMPKによりリン酸化されて活性が調節される基質分子には、脂質の産生に関わる様々な因子も含まれる(アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC1,2)、HMG-CoAレダクターゼ、転写調節因子SREBP-1など)。
このため、メトホルミンはAMPKによる基質分子のリン酸化亢進を介し、糖新生だけでなく中性脂肪やコレステロールの合成も抑制し、脂肪肝や血中の脂質レベルの改善にも効果を示すものと考えられている。さらに、AMPKによる脂質産生抑制は結果的にジアシルグリセロール産生を抑制するため、プロテインキナーゼC(PKCε)によるインスリン受容体に対する負の制御を解除し、インスリン抵抗性を改善することも示唆されている。
一方マウスを用いた研究では、AMPKやその活性化に関わるLKB1の遺伝子を欠損させてもメトホルミンによる糖新生抑制などが見られたことから、メトホルミンの作用にはAMPKを介さない他の経路も寄与することが示唆されている。