グランザイム
グランザイムAは現在感染症を抱えている、もしくは炎症誘発状態にある患者で増加していることが知られており、グランザイムは炎症応答の開始を補助することが知られている。一例として、関節リウマチの患者では、腫脹した関節の滑液中のグランザイムA濃度が上昇している。敗血症を起こした患者ではグランザイムK(英語版)など他のグランザイムも高レベルで存在する。グランザイムBとグランザイムH(英語版)はウイルスタンパク質を直接標的化して分解し、ウイルスの複製を制限することが示されている。
グランザイムは免疫調節、すなわち感染時の免疫系の恒常性の維持にも関与している可能性がある。感染時や感染後のリンパ球プールの制御には、活性化誘導細胞死(英語版)(AICD)によるCD4T細胞の除去が必要である。通常AICDはFasを介した経路によって行われるが、この経路が機能しない場合にはパーフォリンとグランザイムによって促進されている可能性がある。
また、グランザイムAはB細胞の増殖を引き起こすとともに、細胞外マトリックスを切断し、T細胞やNK細胞の遊走を促進する。
また、グランザイムBはカスパーゼ活性が存在しない場合にアポトーシスを担うタンパク質の多くを切断する。その他のグランザイムもカスパーゼ依存的・非依存的機構によって細胞死を活性化する。
グランザイムは標的細胞を死滅させるだけでなく、細胞内の病原体を標的化して死滅させることもできる。グランザイムA、Bは電子伝達系の構成要素を切断することで細菌に致死的なレベルの酸化損傷を誘導し、またグランザイムBはウイルスタンパク質を切断してウイルスの活性化と複製を阻害する。グランザイムはDNAやRNAにも直接結合し、これによって核酸結合タンパク質の切断効率を高める。
近年、グランザイムはT細胞だけでなく、樹状細胞、B細胞、マスト細胞など他の免疫細胞でも発現していることが示されている。さらに、グランザイムはケラチノサイト、肺細胞、軟骨細胞など非免疫細胞でも発現している可能性がある。こうした細胞の多くはパーフォリンを発現したり免疫シナプスを形成したりはしないため、グランザイムBは細胞外に放出される。細胞外のグランザイムBは炎症の調節不全や慢性炎症と関係した疾患部位の細胞外空間に蓄積し、細胞外マトリックスタンパク質の分解や組織の治癒・リモデリングの障害をもたらす場合がある。細胞外のグランザイムBはアテローム性動脈硬化、動脈瘤、血管漏出、慢性創傷、皮膚の老化への関与が示唆されている。
免疫監視(immune surveillance)は、前がん状態の細胞や悪性細胞が免疫系に損傷として認識され、除去の標的となる過程である。一方、腫瘍は免疫抑制作用のあるTGF-βを分泌することで免疫監視を回避する。TGF-βはT細胞の増殖と活性化を阻害するため、TGF-βの産生は腫瘍が用いる免疫回避の最も強力な機構の1つとなっている。TGF-βはパーフォリン、グランザイムA、グランザイムBを含む5種類の細胞傷害性遺伝子の発現を阻害し、T細胞を介した腫瘍消失を阻害する。
p53とパーフォリンのダブルノックアウトマウスでは、パーフォリン単独ノックアウトマウスと比較して、リンパ腫はより早期に発生するものの、発生率の増加は見られない。このことはp53よりもパーフォリンがリンパ腫の監視に重要な役割を果たしていることを示唆している。パーフォリン/グランザイムシステムはリンパ腫の防止に重要な役割を果たしているようである。