脊髄小脳変性症2型
ATXN2から翻訳されるataxin-2は1312アミノ酸で構成される蛋白質で核内ではなく細胞質に局在する。ataxin-2はRNAスプライシングに関連するモチーフを持っておりataxin-2結合蛋白質1と相互作用しmRNA翻訳、転送にかかわっていると想定されている。N末端側にポリグルタミン鎖が存在する。ATXN2の正常アレルのCAGリピートは31位下とされているが22リピートが最も多く97%を占める。リピートは通常2つのCAA挿入配列を持つがSCA1のCAT挿入配列と異なりCAAはCAGと同様にグルタミンに翻訳されポリグルタミン鎖形成する。32リピート以上が病的異常伸長とされ500を超える症例の報告もある。異常リピート数はSCA1と同様に発症年齢、重症度と負の相関関係が認められ表現促進現象が認められる。
ATXN2遺伝子CAGリピート数27~33は孤発性ALSの発症危険因子でありカットオフ値を27に設定するとオッズ比2.80になることを2010年にEldenらが報告した。ataxin-2はTDP-43と相互作用しTDP-43毒性の修飾因子となること、ALS脊髄でataxin-2がSCA2脊髄でTDP-43が異常局在することなどがわかっている。
大脳は全体的に小さく、大脳脚の萎縮を認める。小脳は虫部、半球共に著明に萎縮し、橋、中小脳脚も高度に萎縮する。小脳のプルキンエ細胞は著明に脱落し、脳幹では橋核、下オリーブ核の著明な神経細胞脱落を認め、中脳黒質の変性も高頻度に認められる。脊髄では後索に著名な脱髄性変化、運動神経細胞、クラーク柱の神経細胞の脱落、細胞サイズの低下を認め、腰仙髄では前根、後根の部分的脱髄が認められる。神経細胞核内封入体は認めるものの量的に少ない。大脳、基底核、歯状核、橋核で神経細胞質内封入体、オリーブ核でグリア細胞質内封入体を多数認める。
症例によっては筋萎縮性側索硬化症の疾患蛋白質であるTDP-43やリン酸化TDP-43陽性の神経細胞核内封入体、神経細胞胞体内封入体や神経突起内封入体、グリア胞体内封入体が出現する。