信長包囲網
天正4年4月、信長は冷戦状態が続いていた石山本願寺に対して攻勢に出ることを決断し、塙直政、明智光秀らを中心とする軍勢が天王寺方面を攻略しようとした。一方、6年前の野田城・福島城の戦いでも織田方を脅かした鈴木重秀はこの時も本願寺方についており、鉄砲の扱いを熟知した雑賀衆の前に織田軍は苦戦を余儀なくされ、三津寺の戦いでは畿内統治の鍵を握っていた塙直政が討死し、明智光秀が天王寺砦に籠城する結果となった。天王寺砦に籠城する光秀らを信長が後詰して発生した天王寺合戦では寡兵ながらも信長の陣頭指揮で本願寺軍を押し返したが、信長自身が負傷するなど、一進一退の攻防が続いた。信長はこの後佐久間信盛を本願寺包囲軍の主将に置いて作戦を包囲戦に切り替えた。
一方、柴田勝家は越前から加賀に侵攻した。かつて加賀一向一揆を支えていた指導者の多くが越前が鎮圧された時に死亡しており、加賀一向一揆は組織だった反撃ができないまま、織田方が優勢となった。
天正6年(1578年)になり、3月に上杉謙信が病没し、甥の上杉景勝と上杉景虎による上杉氏の跡目争いである御館の乱が発生したことで上杉氏は北陸方面で大幅な後退を余儀なくされた。また、これにより信長は手取川の戦いの時のように柴田勝家に援軍を送る必要もなくなり、丹波黒井城主赤井直正もこの時期に病死したことで丹波方面でも織田方が優勢となるなど、信長にとって有利な環境が構築されつつあった。
この為、信長は羽柴秀吉(木下から改姓)に軍勢を与えて播磨に侵攻させたが、毛利輝元も与力していた宇喜多氏とともに自ら軍勢を率いて播磨まで進出し、同時期に三木城主別所長治が毛利方についたことにより、播磨の戦況は芳しくなくなった。特に毛利勢は尼子勝久・山中幸盛が守る上月城を攻め、上月城の戦いが発生したが、秀吉は三木城攻めに専念するため、勝久らを見捨てざるを得なくなっている。
こうした毛利勢の播磨への進出を受け、10月に荒木村重が謀叛を起こし、摂津伊丹の有岡城に籠城した。これにより、石山本願寺包囲網の一角に穴が開くとともに、秀吉が攻めていた三木城への補給も可能となったため、信長は即座に派兵し、1ヶ月で村重組下の高槻城主高山右近、茨木城主中川清秀、摂津多田山下城の塩川国満などを降伏させ、有岡城攻城戦を開始し、石山本願寺への補給路を速やかに断った。また、12月には再び石山本願寺へ海上から補給しようとした毛利氏の水軍と織田氏の水軍の間で第二次木津川口の戦いが発生したが、前回とは違い、織田方が勝利を収めている。