内皮型一酸化窒素合成酵素
eNOSの発現と活性は、相互連結した複数の調節機構によって転写、転写後、翻訳後の段階で注意深く制御されている。NOS3のプロモーターに対するSp1、Sp3(英語版)、Ets-1、Elf-1(英語版)、YY1などの転写因子の結合とDNAメチル化は、転写調節の重要な機構である。転写後の段階では、一次転写産物の修飾、mRNAの安定性、細胞内局在、核-細胞質間輸送によってeNOSは調節されている。翻訳後の段階では、脂肪酸によるアシル化、タンパク質間相互作用、基質や補因子の利用可能性、リン酸化の程度によってeNOSは調節されている。eNOSがミリストイル化とパルミトイル化によって、コレステロールとスフィンゴ脂質に富む、ポケット状の膜陥入部であるカベオラに接着されていることは重要である。eNOSがカベオラへ結合すると、カベオリン1との直接的で強固な相互作用によって酵素は不活性化される。カルシウムによって活性化されたカルモジュリンはeNOSへ結合してカベオリン1に置き換わり、eNOSを活性化する。さらに、eNOSの活性は複数のチロシン、セリン、スレオニン残基のリン酸化によって動的な調節を受けている。
このアプローチは、遺伝的多型を1つ1つ解析していくよりも多くの情報が得られる。g.-786T>C、Glu298Asp、そしてイントロン4のVNTRを含むハプロタイプは、高血圧、子癇前症、糖尿病患者の高血圧に対する感受性に影響を与える。NOS3の多様性は、スタチン、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、ホスホジエステラーゼ5(英語版)(PDE-5)阻害薬など、NOシグナリングに影響を与える薬剤に対する応答に影響を及ぼす可能性がある。スタチンによる治療は、g.-786T>C多型がTT型の患者よりもCC型の患者でNOのバイオアベイラビリティを高める効果が高い。TC型またはCC型の高血圧患者は、ACE阻害薬エナラプリルに対しより良い高血圧抑制応答を示す。同様に、C型アレルを持つ勃起不全の患者はPDE-5阻害薬シルデナフィルに対しより良い応答を示す。まとめると、これらの研究はスタチン、ACE阻害薬、PDE-5阻害薬がg.-786T>C多型に変異を有する患者のNO産生不全を改善し、それによって心臓血管系のリスクを低下させることを示唆している。個別の遺伝的多型の分析に加えて、g.-786T>C、Glu298Asp、イントロン4のVNTRを含むハプロタイプが勃起不全の患者のシルデナフィルへの応答に影響を与えることが示されている。