ゲノム不安定性
ヒトゲノム中のタンパク質コード領域は、まとめてエクソーム(英語版)と呼ばれるが、全のゲノムのわずか1.5%を占めるに過ぎない。上述したように、ヒトでは1世代でエクソームに生じる変異は平均して0.35か所に過ぎず、全ゲノム(非タンパク質コード領域を含む)でも約70か所である。
細胞周期中では、通常はDNA複製時が最も脆弱性が高い状態となる。レプリソーム(英語版)は、タンパク質が結合してきつくからまったクロマチンや、一本鎖・二本鎖切断などの障害を通過する必要があり、こうした障害は複製フォークの停止を引き起こす場合がある。DNAの完全なコピーを作製するためにはレプリソーム内のタンパク質や酵素が正しく機能する必要があり、DNAポリメラーゼやリガーゼなどのタンパク質の変異は複製の欠陥や自発的な染色体交換の原因となる場合がある。停止した複製フォークや紫外線損傷による一本鎖切断に対してはATRが、二本鎖切断に対してはATMが直接応答する。これらのタンパク質はCHK1やCHK2をリン酸化して細胞をS期で停止させるシグナル伝達カスケードを開始し、DNA切断が修復されるまで複製起点の後期の発火や有糸分裂への進行を防ぐ役割を果たす。
ゲノム不安定性または遺伝的不安定性(ゲノムふあんていせい、いでんてきふあんていせい、英: genome instability, genetic instability, genomic instability)は、特定の細胞系統のゲノムでみられる高頻度の変異を意味する。こうした変異には、核酸配列の変化、染色体再編成(英語版)や異数性が含まれる。ゲノム不安定性は細菌でも生じる現象である。多細胞生物ではゲノム不安定性は発がんに中心的な役割を果たし、ヒトでは筋萎縮性側索硬化症など一部の神経変性疾患や神経筋疾患である筋強直性ジストロフィーの一因ともなっている。
ゲノム不安定性の要因は、近年になってようやく解明が始まったばかりである。DNA損傷部位や修復中のエラーを通過する際の不正確な転写は変異の原因となるため、外的要因による高頻度のDNA損傷はゲノム不安定性の一因となる。エピジェネティックな変化または変異によるDNA修復遺伝子の発現の低下も、ゲノム不安定性の要因となる可能性がある。代謝を原因とする内因性のDNA損傷も高頻度で生じている(ヒト細胞のゲノムでは平均して1日あたり60,000回以上)ため、DNA修復能力の低下はゲノム不安定性の重要な要因である可能性が高い。
ゲノムのいくつかの領域では、多様性が生じることが生存に必要不可欠である。そうした部位の1つが免疫グロブリン遺伝子である。プレB細胞では、この領域は全てのV、D、J断片から構成されている。B細胞の発生時に特定のV、D、J断片が選択されて最終的な遺伝子が形成される。この反応(VDJ組換え)はRAG1(英語版)、RAG2(英語版)リコンビナーゼによって触媒される。その後、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)によってシチジンがウラシルに変換される。通常ウラシルはDNA中には存在しないため、塩基は除去され、そしてニックが二本鎖切断に変換され、非相同末端結合(NHEJ)によって修復される。この過程は非常にエラーが入りやすく、体細胞超変異がもたらされる。このゲノム不安定性は、哺乳類の感染防御を保証するために重要である。VDJ組換えによって数百万種類のB細胞受容体の産生が保証され、NHEJによるランダムな修復によって、より高い親和性で抗原に結合する受容体の形成を可能にする多様性がもたらされる。