嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子
コーカソイドでは、約30人に1人が少なくとも1コピーのΔF508変異を保有している。CFTR遺伝子の双方のコピーにこの変異が存在すると、常染色体劣性遺伝疾患である嚢胞性線維症(CF)が引き起こされる。この変異は52,000年以上前に北ヨーロッパで生じたと推定されている。若いallele age(変異が最初に出現してからの期間)は過去の自然選択の結果である可能性がある。このような有害な変異が自然選択の過程で維持されてきた理由として、この変異が1コピーだけ存在する場合、コレラに感染した際の水分損失が軽減されるというプラスの効果をもたらされる可能性があるという仮説が立てられているものの、病原性のあるコレラ菌Vibrio choleraeがヨーロッパにもたらされたのは18世紀後半である。他の仮説としては、CFTRはサルモネラが腸管上皮細胞へ進入する際の受容体として働くことから、ΔF508のヘテロ接合型保因者は腸チフスに対してより高い耐性があるとする説がある。
“A clinical perspective of cystic fibrosis and new genetic findings: relationship of CFTR mutations to genotype-phenotype manifestations”. American Journal of Medical Genetics. Part A 116A (3): 262–7. (January 2003). doi:10.1002/ajmg.a.10886. PMID 12503104.
“The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: an intriguing protein with pleiotropic functions”. Journal of Cystic Fibrosis 1 (1): 13–29. (March 2002). doi:10.1016/S1569-1993(01)00003-0. PMID 15463806.
“Mutations and sequence variations detected in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene: a report from the Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium”. Human Mutation 1 (3): 197–203.
CFTRでは、内向きコンフォメーションと外向きコンフォメーションを繰り返すことでチャネルの開口と閉口が行われる。特に、NBDの二量体化(ATP結合によって有利となる)は外向きコンフォメーションへの移行と共役しており、アニオンのための開いた膜貫通経路が形成される。その後の加水分解によってNBD二量体は不安定化され、内向きコンフォメーションが有利な状態となり、アニオン透過性経路は閉じられる。
CFTRは、肺、肝臓、膵臓、消化管、女性器、男性器など多くの器官の上皮細胞に存在する。
肺の気道では、CFTRは肺塩類細胞(pulmonary ionocyte)と呼ばれる少数の特殊な細胞で最も高度に発現している。皮膚では、CFTRは皮脂腺とエクリン腺で強く発現している。エクリン腺では、CFTRは汗管を構成する上皮細胞の頂端膜に位置している。
通常、CFTRは塩化物イオンやチオシアン酸イオン(負電荷を持つもの)の上皮細胞から気道液や粘液への移動を可能にする。正に帯電したナトリウムイオンも受動的に輸送されて粘液中の総電解質濃度は増加し、浸透圧によって水が細胞外に移動する。
気管支や卵管に並ぶ、運動性の繊毛を持つ上皮細胞では、CFTRは頂端膜に位置しているが繊毛には位置していない。一方、上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)は繊毛全長にわたって位置している。
汗腺でのCFTRの欠陥は塩化ナトリウムとチオシアン酸ナトリウムの再吸収の低下を引き起こし、汗の塩分が高くなる。このことは嚢胞性線維症の臨床的に重要な検査である汗試験(英語版)の基礎となっており、遺伝子スクリーニングでの診断に利用されることも多い。