謎の彼女X
声 - 古島清孝
2年A組。明のクラスメイト。公平、中島に続く三馬鹿トリオ的な存在。明と公平と同じ中学の出身。アイドル・今井百夏のファン。灰色の髪が特徴。
声 - 佐藤拓也
2年A組。明のクラスメイト。写真部所属。美琴が丘にヘアスタイルを変えられたときの写真を隠し撮りしクラスの男子に買わないかと誘う。明と上野を除くほとんどの男子が、美琴がアイドル・今井百夏に似ていることから買っていった。中島自身も百夏のファンで、「学校のクラスに百夏のそっくりさんがいる」という美琴の写真を同封したファンレターを送った事により、百夏が風見台に来るきっかけを作ることになる。
1年。明の映画研究部の女子の後輩でボブカットの髪型をしている。映画の趣味が偏っている方向で明と共通項を見出し、明に接近する。第62話で再登場したときは映研の副部長として文化祭の映画「謎の彼女Y」の脚本・監督となる。
明が一方的に抱きつこうとしたりすると素早くかわしたり、強い攻撃力を備えたパンツ・ハサミを発動させたりする。なぜハサミ捌きが上手いのかについては「私はそういう人だから」と答えている。ハサミを取り出す際はスカートがまくれ上がり、パンツが丸見えになることが多いが、本人は気にしていない。ただし、うっかりハサミを挟んでおくのを忘れてパンツだけを見せてしまった時は恥ずかしく思うらしい。また、体の接触がまったく駄目というわけでもなく、時には自分から明に胸を触らせたり、明を抱きしめたりすることがある(あくまで普段触らせないのは「必要が無いから」の模様)。
運動能力はずば抜けて良い。父方の田舎が海に近いことから水泳が得意であり、さらに短距離走では陸上部にスカウトされ、インターハイも夢ではないと言われるほどの素質を持つ。しかし当人はそうしたことにはまったく興味はなく、明との帰宅部生活を楽しんでいる。
明の彼女になった当初は「唾液による絆」の性質に戸惑う彼を、謎めいた言動で翻弄することが多かった。しかし時が経つにつれ、明が「絆」をある程度理解したこと、そして美琴自身の明への想いが根付いたことにより、逆に彼に翻弄されることも増えている。
声優においては、アニメ化にて配役発表するも原作ファンから声優経験の無かった吉谷彩子の起用に対し否定的な意見が多く占めた。監督の渡辺はオーディションにおいてアニメ番組に合わせた声になるか、リアリティを伝えられる声のどちらかになるだろうと踏んでいたが吉谷の声(演技)はその両方を凌駕すると判断して抜擢。放送後、原作ファンは吉谷に対する懐疑的な態度を悔いたとされる。
当初、普通の高校生の椿明と、クラスに転校してきた「謎」の少女卜部美琴は互いに関心がなかったが、美琴が放課後の教室でうたた寝したときに机に残された唾液を明が舐めたことをきっかけに、二人の交流が始まる。間もなく明は美琴に告白し、「独創的」なアプローチを受け入れた美琴は明の彼女となる。美琴は、明が初めての性体験の相手になるとか、ゆくゆくは明の「謎」の妻になりたいというような言動をする一方で、普通に手をつなぐことや肩を抱かれることを拒否するなど独自の価値観を持っており、明を戸惑わせる。しかし禁断症状を予防するために美琴の唾液を毎日のように舐めるうちに、明は次第に美琴の考え方を受け入れるようになってゆく。また、明の親友である上野公平と付き合っている丘歩子が美琴に興味を持つようになってからは、美琴も歩子の唾液を通じて、心を開くようになる。
原作 - 植芝理一(講談社「月刊アフタヌーン」連載)
監督 - 渡辺歩
シリーズ構成・脚本 - 赤尾でこ
キャラクターデザイン - 小西賢一
総作画監督・アイキャッチ - 金子志津枝
色彩設計 - 岩沢れい子
美術 - 池田繁美
撮影監督 - 関谷能弘
編集 - 廣瀬清志
音響監督 - 三間雅文
音楽 - 長谷川智樹
音楽制作 - スターチャイルドレコード
プロデューサー - 池田慎一、吉田玄、永井理
アニメーション制作 - フッズエンタテインメント
製作 - 風見台高校2年A組
また、第27話「謎の暑中見舞い」では夏休みの椿の帰省後に2人で花火大会に出かけている。 「唾液」による心理状態の伝達で主人公がヒロインの唾液を舐めたり、女性同士で唾液を舐めさせたりする点や、ヒロインがパンツの右腰部に安全バサミを常に隠し持っている点、本編中のエピソードでヒロインがスカートの下に何も穿かずに学校で過ごす点など、作品中に男性のフェティッシュがちりばめられている。
作品については作者のこれまでの路線と違いオカルト的な要素が無く、高校生の恋愛を主題に日常の表現に重きを置いた作品になっている。当初『夢使い』の次回作として構想された作品は『古事記』に記されている古代の不思議な一族の血筋を継ぐ少女と、その少女に恋する少年との伝奇的恋愛ものだった。しかし、編集部から「少年と少女が出会う物語で『古事記』の伝説のようなオカルト的要素は必要なのか? 思春期の少年にとって、少女とは、少女であるということだけで神秘的で、とてつもなく謎めいた存在なのではないか?」とのクレームがつき、悪戦苦闘、紆余曲折の末に第0話「謎の彼女X」が生まれた。