メディチ家
ロレンツォが43歳で病死し、長男のピエロが家督を継ぐが、1494年のシャルル8世率いるフランス軍の侵攻に対する対処を誤り(第一次イタリア戦争)、市民の怒りを買った。メディチ家はフィレンツェを追放され、メディチ銀行(イタリア語版、英語版)も破綻した。この失態からピエロは、ピエロ・イル・ファトゥオ(愚昧なピエロ)というあだ名で呼ばれることになった。その後ピエロはチェーザレ・ボルジアの軍と共に行動していたが、1503年に溺死した。このため、ピエロ・ロ・スフォルトゥナート(不運なピエロ)とも呼ばれる。
ピエロの死により、メディチ家の当主は弟のジョヴァンニ枢機卿(ロレンツォの次男)に継承された。1512年、ジョヴァンニを筆頭にしたメディチ家は、ハプスブルク家の援助を得てスペイン軍と共にフィレンツェに復帰し、その支配を再確立した。1513年、ジョヴァンニは教皇レオ10世として即位し(在位:1513年 - 1521年)、メディチ家はフィレンツェとローマ教皇領を支配する門閥となった。レオ10世は芸術を愛好し、ローマを中心にルネサンスの文化の最盛期をもたらしたが、多額の浪費を続けて教皇庁の財政逼迫を招き、サン・ピエトロ大聖堂建設のためとして大がかりな贖宥状(いわゆる免罪符)の販売を認めたことで、1517年のマルティン・ルターによる宗教改革運動のきっかけを作った。