酸感受性イオンチャネル
ASICは痛覚やいくつかの病理過程に関与しているため、薬剤による阻害標的として薬理学的重要性が存在する。ASICは中枢と末梢の双方の神経に存在する。ASIC活性の調節によって、慢性疼痛の不安や抑うつなどの行動・情動性症状を制御できる可能性がある。
ASICは、チャネルの種類や位置によって異なるものの、pHがおよそ6以下となると活性化することが観察されている。pHの低下は、組織の炎症や虚血性脳卒中、細胞の代謝の亢進による乳酸の蓄積など、さまざまな原因で引き起こされる。チャネルが活性化されるとナトリウムイオンの透過性が高まり、細胞は脱分極して活動電位の発火が誘導される。この活動電位は、低分子阻害剤によって調節することができる。
アミロライドはASIC阻害剤の一例であり、IC50はμMの範囲であるため極めて強力なものとは考えられていないものの、片頭痛に対するASICの阻害の影響の研究に利用されている。片頭痛の際には皮質拡延性抑制(英語版)が観察され、イオンバランスの乱れとASICを活性化する荷電分子の放出が引き起こされる。齧歯類へのアミロライドの投与では片頭痛時の皮質拡延性抑制の減少が確認され、アミロライドはASICの競合阻害剤として作用することが示された。
この阻害剤の構造は40個のアミノ酸からなり、ジスルフィド結合で連結されている。PcTX1は南米のタランチュラPsalmopoeus cambridgei由来のペプチド毒素として同定されたものである。PcTX1をラットの扁桃体基底外側核(英語版)に投与したところ、痛みと関係した情動や不安に関連する症状が大きく減少した。
一般的に使用されている非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、ASICの阻害に関与して痛みの調節に寄与していることが判明している。NSAIDの良く知られた作用機序は、主要な炎症性化合物であるプロスタグランジンの合成の阻害である。一方でNSAIDのイブプロフェンとアスピリンは、それぞれIC50値350 μMと260 μMでASICを阻害することが示されている。NSAIDは、急性疼痛、特に組織の炎症によって引き起こされる痛みの際のASIC電流を阻害し、痛みを検知する神経細胞へのシグナルを抑制すると考えられている。
さらなるASIC阻害の薬理学的研究によって、慢性疼痛やアシドーシスを伴うさまざまな病態の患者に対する治療の選択肢が広がる可能性がある。さらに、ASICに対する創薬研究はチャネル自体の機能とその生理的意義に関してさらなる知識をもたらすと考えられる。