逆転写酵素阻害剤
NRTIsとNNRTIsはいずれも、DNA合成とHIV複製を終わらせるのに効果的だが、HIVは薬物に対するウイルス抵抗性を付与する機構を獲得する。HIV-1 逆転写酵素には校正能力(proof-reading)が無い。これは、薬剤からの選択的圧力と組み合わさり、逆転写酵素の変異を引き起こし、ウイルスがNRTIsおよびNNRTIsに感受性が低くなる(効かなくなる)。逆転写酵素ポリメラーゼドメインのアスパラギン酸残基110、185、および186は、ヌクレオチドの結合および取り込みに重要である。K65、R72、およびQ151の側鎖は、次のヌクレオチドと相互作用する。また、ヌクレオチドと塩基対合するためにテンプレート鎖と相互作用するL74も重要である。これらの重要なアミノ酸の変異により、アナログの取り込みが減少する。
他の4つの変異と複合したQ151Mを持つウイルスは、上記の薬剤に対して非常に耐性があり、ラミブジン(3TC)およびエムトリシタビン(FTC)に対しても耐性がある 。
2番目のメカニズムは、組み込まれた薬物の切除または加水分解による除去または加ピロリン酸分解(pyrophosphorlysis)である。これは、ヌクレオチド取り込み中に放出されたピロリン酸/ PPIが取り込まれた薬物(一リン酸)と反応して三リン酸薬物が放出されるポリメラーゼ反応の逆である。これにより、DNAチェーンが「ブロック解除」され、DNA鎖が延長され、複製が続行される。切除増強する変異は、典型的にはM41L、D67N、K70R、L210W、T215Y / F、およびK219E / Qは、チミジン類似体AZTおよびD4Tによって選択される。したがって、チミジンアナログ変異(TAM)と呼ばれる 。上記の突然変異の背景における挿入および欠失を含む他の突然変異も、切除の強化により抵抗性を付与する 。