選択的エストロゲン受容体修飾薬
ラロキシフェンとは異なり、ラソフォキシフェンは腸壁でのグルクロン酸抱合に対する抵抗性を予測する分子的特徴モデルの要件を満たしている。構造上の要件とは、縮合した二環式芳香族の平面に近いところに立体的に嵩張る部分を持つ非平面的な幾何構造である。ERとラソフォキシフェンの間の相互作用は、SERM-ER認識の一般的な特徴と一致している。ラソフォキシフェンの大きな柔軟性のある側鎖はピロリジン末端で終わり、末端はタンパク質の表面に向かって伸びていきAF-2ヘリックスの位置に直接干渉している。ラソフォキシフェンとAsp-351の間には塩橋が形成されている。この領域での電荷の中和が、ラソフォキシフェンの抗エストロゲン作用を説明しているのかも知れない。
インドール骨格はSERMのコアユニットとして機能しており、インドールにベンジルオキシエチルでアミンを結合させると、結果として前臨床では子宮活性がない一方でラットの骨を温存し、低用量で十分な効果が得られる化合物となった。バゼドキシフェン(1-{4-[2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol)は、そのような化合物の一つである。
↑ この場合、A環が芳香化したステロイド骨格を指す。
↑ 厳密には、CIP順位則に従い原子番号の大きな置換基から順番を付けるので、クロミフェンの場合はクロロ基とアミノエトキシフェニル基の位置関係で定まる。
↑ アミノエトキシフェニル基を意味する。
↑ アミノ基を含む側鎖のこと。
トレミフェン(2-(p-[(Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl]phenoxy)-N,N-dimethylethylamine)は、非ステロイド性トリフェニルエチレン系抗エストロゲン薬であるタモキシフェンの塩素化誘導体であり、エチレン側鎖にクロロ置換基を持ち、タモキシフェンと同様の結合親和性を有する。トレミフェンの構造と活性の関係はタモキシフェンと似ているが、DNAのアルキル化に関しては大幅に改善されている。付加された塩素原子の存在は、活性化されたアリル代謝物から形成される陽イオンの安定性を低下させ、アルキル化の可能性を減少させる。実際、トレミフェンはネズミの肝細胞でDNA付加体形成を示さなかった。トレミフェンは、卵巣摘出ラットモデルにおいて骨量減少を防ぎ、臨床的にも骨吸収マーカーにタモキシフェン同様の影響を与える。トレミフェンは、タモキシフェンと同様にミクロソームのシトクロムP450酵素による第I相代謝を受けるが、主にCYP3A4アイソフォームによって代謝される。トレミフェンは、N-脱メチル化および脱アミノ化-水酸化によって、2つの主要代謝物であるN-デスメチルトレミフェンとデアミノヒドロキシトレミフェン(オスペミフェン(英語版))を生成する。N-デスメチルトレミフェンはトレミフェンと同等の効果を持つ一方、4-ヒドロキシトレミフェンはトレミフェンよりもERへの結合親和性が高い。4-ヒドロキシトレミフェンは、4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に振る舞う。
そのOH基を無くしたり、位置を変えたりすると、結合親和性は低下する。
タモキシフェンとERとの結合にはトリフェニルエチレン基と側鎖が必要である一方で、4-ヒドロキシタモキシフェンとERとの結合にはフェニルプロペン基と側鎖は重要ではないと見られる。側鎖の塩基性と長さは、タモキシフェンのERへの結合親和性に重要な役割を果たしていないと思われ、タモキシフェンのβ環も同様であるが、タモキシフェンのスチルベン部分はERへの結合に必要である。4-ヒドロキシタモキシフェンのER結合には水酸基が特に重要であり、タモキシフェンのエチル側鎖はERのリガンド結合ドメインからはみ出している。タモキシフェンの使用者の中に、子宮癌、熱感紅潮、血栓塞栓症の発生率が高くなった患者はほとんどいない。この薬はラットに肝癌を引き起こす可能性がある。これは、タモキシフェンのスチルベン骨格から延びるエチル基がアリル位酸化され、DNAのアルキル化や鎖切断を引き起こすことが原因と考えられる。この問題は後にトレミフェンで修正されている。タモキシフェンでは、ERのアミノ酸であるAsp-351とSERMの抗エストロゲン性側鎖との関係から、ラロキシフェンよりも標的特異性が低くなる。タモキシフェンの側鎖はAsp-351を中和できないので、この部位はERの近位端のAF-1にアロステリックに影響を与える。この問題は、第二世代の薬剤であるラロキシフェンで修正される。
SERMは、核内受容体ファミリーに属する、細胞内のリガンド依存性転写活性化因子であるエストロゲン受容体(ER)に作用する。ERには、ERαとERβ(英語版)という2つの異なるサブタイプが存在している。ERαは、エストロゲンのシグナルが転写レベルで伝達される主要な媒体と考えられており、女性の生殖管や乳腺で優勢なERであるのに対し、ERβは主に血管内皮細胞、骨、男性の前立腺組織に存在する。ERαとERβの濃度は、組織ごとに発生、加齢、疾患などの状況で異なることが知られている。ERαとERβの間では、サイズ(約600アミノ酸と約530アミノ酸)や構造など、多くの特徴が類似している。ERαとERβは、DNA結合ドメインでは約97%、リガンド結合ドメインでは約56%のアミノ酸配列の同一性がある。リガンド結合ドメインの主な違いは、ERαではLeu-384とMet-421が、ERβではそれぞれMet-336とIle-373に置き換えられていることで決まる。また、ERαとERβでは、N末端の違いが大きい。
DNA結合ドメインは、2つのサブドメインから構成されている。1つはDNAの認識に関わる近位ボックス、もう1つはDNA依存的なDNA結合ドメインの二量化を担う遠位ボックスである。近位ボックスの配列はERαとERβで同一であり、このことは2つのサブグループ間の特異性と親和性が類似していることを示している。DNA結合ドメインの球状タンパク質は8つのシステインを含み、2つの亜鉛イオンの四面体の配位を可能にする。