プロテインC
EPCRは血管内皮細胞の細胞表面に発現しているため、APCは主に血管内皮細胞の近傍に存在し、血管内皮細胞と白血球に影響を与える。プロテインCの重要な役割は抗血液凝固作用であり、プロテインCの欠乏あるいはAPCに対する抵抗性によって、危険な血栓の形成(血栓症)のリスクが増大する。
組換え型ヒト活性化プロテインC製剤はドロトレコギンアルファ (活性型)(英語版)という名称で知られ、イーライリリー・アンド・カンパニーによってザイグリス(Xigris)の商標名で開発・販売された。しかし、その臨床使用へ向けた研究には大きな論争が伴っている。イーライリリーは重症敗血症や敗血症性ショックの患者に対する使用を促進する積極的な広告宣伝活動を行い、2004年のSurviving Sepsis Campaignのガイドラインを後援した。しかし2012年のコクランレビューでは、生存率は改善されず出血リスクを増大させるため使用は推奨されないとされた。2011年10月、成人を対象とした治験で高い死亡率がみられたためザイグリスは市場から撤退した。
APCがEPCRに結合している際には多数の重要な細胞保護機能を発揮するが、その大部分はEPCRとPAR-1を必要とすることが知られている。そのようなAPCの機能としては、遺伝子発現の調節、抗炎症効果、抗アポトーシス効果、血管内皮バリア機能の保護がある。
細胞をAPCで処理することにより、炎症やアポトーシスの主要経路が遺伝子発現調節を介して効果的に制御されることが示されている。プロテインCによって約20個の遺伝子がアップレギュレーションされ、20個の遺伝子がダウンレギュレーションされることが知られている。前者は主に抗炎症、抗アポトーシス経路に関与するもので、後者は炎症やアポトーシスを促進する傾向がある。APCが遺伝子発現プロファイルを変化させる機構はあまり解明されていないが、少なくとも部分的には転写因子活性の阻害を伴うものであると考えられている。APCによってアップレギュレーションされる重要なタンパク質にはBcl-2、eNOS、IAP(英語版)があり、APCによって大きくダウンレギュレーションされる遺伝子にはp53とBaxがある。
APCは血管内皮細胞と白血球に抗炎症効果を示す。APCは血管内皮細胞からの炎症メディエーターの放出を阻害し、血管の細胞接着分子をダウンレギュレーションする。これによって白血球の接着と組織への浸潤が減少し、下層組織の損傷も低減される。
ヒトのプロテインCはビタミンK依存性糖タンパク質である。構造的には、プロトロンビン、第VII因子、第IX因子、第X因子といった血液凝固に影響を与える他のビタミンK依存性タンパク質と類似している。プロテインCの合成は肝臓で行われ、32アミノ酸からなるN末端のシグナルペプチドを含む1本鎖のタンパク質(プレプロプロテインC、preproprotein C)として合成される。プロテインCはLysとArgの2ペプチドの除去によって形成され、N-結合型炭水化物で修飾された重鎖(41 kDa)と軽鎖(21 kDa)からなるヘテロ二量体へと変化する。重鎖と軽鎖はCysとCysの間のジスルフィド結合によって連結されている。
不活性な前駆体型プロテインCは419アミノ酸からなり、複数のドメインで構成される。Glaドメイン(43–88番残基)、ヘリカル芳香族セグメント(89–96)、2つのEGF様ドメイン(97–132、136–176)、活性化ペプチド(200–211)、トリプシン様セリンプロテアーゼドメイン(212–450)で構成される。軽鎖はGlaドメイン、EGF様ドメイン、芳香族セグメントを含む。重鎖はプロテアーゼドメインと活性化ペプチドを含む。プロテインCの85–90%はこの形の酵素前駆体として血漿中を循環し、活性化に備えている。残りのプロテインC前駆体はわずかに変化した形態で存在する。プロテインCの活性化は、トロンビンによる重鎖のN末端から活性化ペプチドの切除によって行われる。プロテインCの活性部位はセリンプロテアーゼに典型的な触媒三残基(His、Asp、Ser)を含む。