メバロン酸経路
一方、大部分の古細菌がもつ変形メバロン酸経路(ルート1、無水ホスホメバロン酸経由)ではホスホメバロン酸からイソペンテニル二リン酸までの区間は真核生物・細菌とは別ルートで、2つの非GHMP酵素によって触媒される。したがって、3つのドメインすべてにおいて保存されているGHMP酵素はメバロン酸キナーゼのみである。そのため、真核生物・細菌のメバロン酸経路における他のGHMP酵素は、メバロン酸キナーゼから機能的に分岐した可能性がある。一方、古細菌がもついくつかの変形メバロン酸経路(ルート2および3)も、各ルートの分岐はすべてメバロン酸の合成以降で、それぞれ異なるGHMP酵素が関与する。そのため、これら古細菌がもつ複数のGHMP酵素もメバロン酸キナーゼから機能的に分岐して成立した可能性がある。GHMP酵素ファミリーに属する酵素は、非メバロン酸経路にもみつかっており(4-ジホスホシチジル-2-C-メチル-D-エリトリトールキナーゼ;IspE)、この酵素ファミリーの起源はイソプレノイド生合成と同じかそれ以前に遡ると考えられる。
ちなみに、メバロン酸経路の最初の2つの酵素であるチオラーゼとHMG-CoAシンターゼも互いに相同で進化的に関連している。ただし、それぞれの出現時期については現在のところ知られていない。チオラーゼはイソプレノイド生合成だけでなく、複数の代謝経路に関与している(チオラーゼIなど)ことから、HMG-CoAシンターゼはすでに存在していたチオラーゼ酵素ファミリーの中から進化した可能性がある。