バルビツール酸系
バルビツール酸系は、治療域の狭さから自殺企図のための一般的な方法であり、マリリン・モンローの死亡証明書にも「過剰摂取による、急性のバルビツール酸中毒」と書かれている。また、この特性のため、死刑の実行のために用いられるようになる。依存の欠点も解決されることはなく、法による規制によって依存を減少させることが検討されていったが、その根拠となる文献については1950年代まで整備されていなかった。1952年や1956年の、世界保健機関の耽溺性薬物特別委員会では、バルビツール酸系を処方箋を必要とする医薬品にすることを勧告した。
1950年代には精神薬理学の革命により、バルビツール酸系の全盛期は過ぎ去っていくことになる。統合失調症への用途では、自律神経遮断薬を研究していたジャン・ドレーらが、1952年に後にクロルプロマジンと呼ばれることになる(バルビツール酸系ではない)薬によって、単剤の投与で患者が静穏化され、患者を無関心状態にさせることが発見された。抗精神病薬という種類の薬が形成されていく。1950年代には、バルビツレートの代替薬(非バルビツール酸系)が安全域が広いために用いられるようになったが、嗜癖性と重篤な離脱症状が判明し、数年後に市場から撤退している。1960年代にはベンゾジアゼピン系が登場し、耐性の形成が早く依存しやすく、安全域がより狭いバルビツール酸系から置き換えられていくことになる。
中枢神経系では神経伝達物質として、アミノ酸が多く分布している。主な神経作用性のアミノ酸としては興奮アミノ酸であるグルタミン酸、抑制アミノ酸であるγ-アミノ酪酸 (GABA) が有名である。
GABAA受容体にはアゴニストであるGABA結合部位の他に、バルビツール酸系結合部位、ベンゾジアゼピン結合部位、糖質コルチコイド結合部位、ペニシリン結合部位、フロセミド結合部位、フルマゼニル結合部位が知られており、GABAとの反応性の調節を行っている。
バルビツール酸系が神経興奮性を低下させる機序としては、ベンゾジアゼピン系と同じように、GABA受容体に結合し、塩素イオンチャネルの開口回数を延長することによりGABAの薬理効果を増強することであると考えられている。ところが、バルビツール酸系は高濃度になると、開口時間を延長するようになることがベンゾジアゼピン系とは異なり、このことが危険性の違いに反映される。
また麻酔濃度ではAMPA型グルタミン酸受容体活性化を抑制したり、電位依存性ナトリウムイオンチャネル活性も低下させるといわれている。