国道121号
鬼怒川有料道路 - 2022年(令和4年)10月1日無料化
宇都宮鹿沼道路(さつきロード)
山形県 米沢市
福島県 喜多方市 - 河沼郡湯川村 - 会津若松市 - 南会津郡下郷町 - 南会津郡南会津町
栃木県 日光市 - 鹿沼市 - 下都賀郡壬生町 - 宇都宮市 - 真岡市 - 芳賀郡益子町
1953年(昭和28年)5月18日 - 二級国道121号宇都宮米沢線(宇都宮市 - 米沢市)として指定施行。
1965年(昭和40年)4月1日 - 道路法改正により一級・二級区分が廃止されて一般国道121号として指定施行。
1992年(平成4年) 8月9日 - 大峠道路米沢市 - 会津熱塩町の大峠トンネル含む一部区間供用開始、同時に旧道の大峠区間は通行止となる。 10月 - 鬼怒川有料道路開通
1993年(平成5年)4月1日 - 起終点を交換して今市市から先の経路を芳賀郡益子町に変更して一般国道121号(米沢市 - 栃木県芳賀郡益子町)として指定施行。
1994年(平成6年) - 米沢市内舘山バイパス開通。国道121号の支線として追加指定。
1996年(平成8年) 3月 - 宇都宮鹿沼道路開通 福島・山形県境の旧道大峠区間が土砂崩落のため長期にわたって通行止になったが国道指定が続いた。(山形県側が事実上放棄され、福島県側からは喜多方市岩月町入田付地区で行き止まり。案内標識も旧道の喜多方市街側から大峠方向は「市内入田付」とのみ表記され国道アイコンは非掲載)
2000年(平成12年) - 米沢市内舘山バイパス全線開通。
2010年(平成22年)9月11日 - 大峠道路が全線開通。
2011年(平成23年) 1月28日 - 旧道大峠区間山形県側の国道指定の一部が廃止。 10月25日 - 旧道大峠区間福島県側の国道指定が大峠道路に一本化。
現行の道路法(昭和27年法律第180号)に基づく二級国道として1953年(昭和28年)5月18日政令第96号にて第一次指定された国道路線の一つで、二級国道121号、路線名を宇都宮米沢線と名乗った。1965年(昭和40年)4月1日の道路法改正(昭和39年7月9日法律第163号公布)に伴い、一級国道と二級国道が廃止統合されたことにより一般国道に変わり、在来の路線名はなくなって一般国道121号が正式な路線名となった。
国道指定当初は宇都宮市から今市市までを国道119号と重複して米沢市に至る路線であったが、1992年(平成4年)4月3日政令第104号の一般国道の路線指定(翌1993年4月1日施行)によって、起終点を交換のうえで、今市市から終点側の経路を国道352号と重複して鹿沼市を経由し、宇都宮市南部を通過して芳賀郡益子町に至る路線に変更された。
福島・山形県境の大峠は1992年(平成4年)8月に大峠トンネルが開通する以前は、冬期6カ月間は道路が閉鎖されるという道路状況を持つダート区間が存在した。大峠はその名の通り狭く険しい長大な峠道で、明治時代の馬車道をそのまま採用してきたため、峠頂上の小さな隧道があるところまでの間は、つづら折りの多さが運転者を酩酊させていた。大峠トンネル開通以後も大峠道路の一部が未開通だったため、旧道は国道指定を解かれないまま通行止めになり、2011年に廃止されるまで約15年間存続していた。