NUMB (タンパク質)
無脊椎動物と哺乳類の双方において、NumbはPins(英語版)/Gαi複合体や、Par3(英語版)(Bazooka)、Par6(英語版)、非典型PKC(英語版)(aPKC)からなるPAR複合体によって局在が引き起こされる。感覚器前駆細胞(sensory organ precursor、SOP)では、PARタンパク質は細胞の後極に局在し、Pins/Gαi複合体は前極に局在している。その結果、前後方向に二分される細胞分裂によって同じサイズの娘細胞が形成される。神経幹細胞(neuroblast)では、どちらの複合体もapical cortexに局在して頂端部/基底部方向に二分される細胞分裂を引き起こし、娘細胞のサイズは著しい非対称性を示す。SOPでNumbの局在が引き起こされる機構の1つとして、PAR複合体による機構が提唱されている。分裂前細胞では複雑なリン酸化カスケードを介してaPKCがNumbをリン酸化し、Numbの細胞膜親和性が低下する。その結果、NumbはaPKCが存在する側の極から放出され、aPKCが存在しない側の極の存在量が増加する。このようにしてNumbの非対称分布が確立され、母細胞の片側にNumb/Pon(partner of numb)の三日月形分布が形成される。
Ponも有糸分裂時には非対称局在を示し、Numbに結合して固定するアダプタータンパク質として機能する。Ponの局在はInscまたはFrizzled-Wntシグナル伝達経路によって制御されている。
NumbはNotchシグナル活性に対抗することで、細胞運命決定に機能する。こうした関係の分子的基盤は、膜結合型Notch1のユビキチン化と受容体活性化後のNICDの分解に依存しているようである。NumbのNotch1ユビキチン化能は、Notch1シグナル活性の機能的阻害と直接相関している。ユビキチン化経路は、プロテアソームによる分解のための標識を特定のタンパク質に直接付加することで、そのタンパク質をリサイクリング過程に差し向けるものである。この過程は多段階からなり、遊離型ユビキチンはまず活性化酵素(E1)に付加され、その後結合酵素(E2)へ転移される。E2はリガーゼ(E3)と結合し、E3はユビキチンを特定のタンパク質基質へ選択的に転移するためのアダプターとして機能する。NumbはE3ユビキチンリガーゼItch(英語版)のリン酸化チロシン結合ドメインとの相互作用を介し、膜結合型Notch1受容体に対して選択的に標識を付加する。NumbとItchは協働的に機能し、活性化前の全長の膜結合型Notch受容体のユビキチン化を促進する。しかしながら、Numbだけでも受容体活性化後の切断産物であるNICDをプロテアソーム分解へ標的化し、核への移行を防ぐ機構が存在するようである。
ショウジョウバエでは非対称分裂だけによって十分な神経集団が生み出されるが、哺乳類の脳はより高度であり、非対称分裂だけでは確立することができない、より大きな神経集団を必要とする。そのため、哺乳類の皮質前駆細胞はまず対称分裂によって前駆細胞のプールを拡大し、それから非対称分裂によって神経形成を行う必要がある。哺乳類の脳は、神経分化を補助するNumbのアイソフォームに加えて、前駆細胞集団を維持するNumbのアイソフォームを産生することで、これを達成している。
マウス胚P19細胞株を用いた研究では、短いプロリンリッチ領域(PRR)を持つアイソフォームは神経分化を促進し、長いPRRを持つものは分化を阻害することが示されている。また、長いアイソフォームであるp71やp72は主に活発に分裂している組織で発現しており、分化時にダウンレギュレーションされることから、これらのアイソフォームは細胞増殖を促進していることが示唆される。一方、哺乳類の短いPRRを持つアイソフォームはショウジョウバエの66 kDaのNumbタンパク質と同様に細胞分化を促進する。