肝毒性
肝毒性はトリグリセリドの蓄積として現れ、小滴型または大滴型の脂肪肝になる。また、リン脂質の蓄積により、遺伝性のリン脂質代謝異常を伴う疾患(テイ=サックス病など)に類似したパターンを示す別のタイプの脂肪肝も存在する。
ULNの2倍以上の血清ビリルビン値の上昇とそれに伴うアミノ基転移酵素の上昇は不吉な兆候である。これは重度の肝毒性を示しており、特に原因となった薬剤を中止しない場合には、10%から15%の患者が死亡する可能性がある(Hyの法則(英語版))。これは、ビリルビンの排泄が阻害されるということは肝臓に重度の障害があるからであり、(胆道閉塞やジルベール症候群がない場合には)軽度の障害では黄疸は生じないためである。その他の予後不良因子としては、高齢、女性、高ASTが挙げられる。
イソニアジド(INH)は、結核の治療に最もよく使われる薬剤の一つであるが、患者の20%に軽度の肝酵素の上昇、1〜2%に重度の肝毒性が認められる。
発売後に発見された肝毒性のために、今も多くの医薬品が市場から撤退している。肝臓は、その独特の代謝と消化管との密接な関係から、薬物やその他の物質による傷害を受けやすい。肝臓に来る血液の75%は、消化器官や脾臓から門脈を経由して直接届き、薬物や生体異物が充分に希釈されていない形で運ばれて来る。肝臓の損傷を誘発したり、損傷プロセスを悪化させたりするメカニズムはいくつかある。
多くの化学物質は、エネルギーを生産する細胞内小器官であるミトコンドリアを損傷する。ミトコンドリアが機能不全に陥ると、過剰な量の酸化物質が放出され、肝細胞が傷害される。また、CYP2E1(英語版)などのシトクロムP-450系酵素の活性化も酸化ストレスの原因となる。肝細胞や胆管細胞が傷害されると、肝臓内に胆汁酸が蓄積される。この胆汁酸が更に肝障害を促進する。また、クッパー細胞、脂肪を蓄積する伊東細胞、白血球(好中球、単球)などの非柔組織もこのメカニズムに関与している。