永正の錯乱
大永6年(1526年)7月、高国の従弟で丹波守護の細川尹賢の讒言により、高国が香西元盛を謀殺する事件が発生する。これをきっかけに元盛の兄弟の波多野元清・柳本賢治が阿波の細川晴元・三好元長と連携して丹波で挙兵。高国は細川尹賢を丹波に侵攻させたが敗退した。丹波を平定した波多野元清・柳本賢治らは翌7年(1527年)2月に京に侵攻、高国・尹賢は桂川で迎え撃つが敗れ、将軍義晴を擁して近江坂本に逃亡(桂川原の戦い)。前将軍義稙の養子・足利義維(義澄の子で義晴の弟)を擁する晴元・元長は堺に進出し、京の支配を行った。(堺公方)。享禄元年(1528年)、高国・尹賢は京奪回を試みるが、晴元に敗れる。この敗戦を機に、尹賢は落ち目になった高国を見限り、晴元方に寝返った。享禄3年(1530年)、高国は浦上村宗と連携して京に侵攻するが、翌3月、三好元長の反撃を受けて摂津国中嶋の戦いで大敗。さらに高国は6月の天王寺の戦いで元長に敗れて尼崎に逃走したが、捕らえられ自害した。浦上村宗も天王寺で討死している。