毛利輝元
そのため、9月7日付の御内書では、毛利氏が信長と懇意にしていることや、かつて毛利氏が将軍家を疎かにしないと提出した起請文が反故にされていることが批判されている。他方、輝元が秀吉に充てた同日付の書状では、信長と義昭が和解し、義昭が京に帰還できるよう仲介を試みている。
輝元はまた、義昭と信長の和解を仲介する代わりに、但馬山名氏の支援を受けて反抗を続ける尼子氏残党に対抗するため、織田氏に但馬への侵攻を要請しており、信長も同意していた。輝元にとってもまた、織田氏との同盟は領国を守るためには重要であり、義昭のために信長と敵対して上洛するより、信長の力を利用する道が最適であった。他方、輝元は信長と義昭の仲介もあきらめておらず、両者の関係をとりもつため尽力した。
11月5日、義昭が和泉の堺に落ち着くと、信長からは羽柴秀吉と朝山日乗が、輝元からは安国寺恵瓊と林就長が派遣され、双方の使者はともに義昭と面会し、信長と和解したうえでの帰京を説得した。信長自身も義昭の帰京を認めていたが、義昭が信長からの人質を求めたため、交渉は決裂した。
輝元は義昭の処遇に関して、信長と義昭を仲介したが、それは決して室町幕府復興のために尽力したわけではなかった。輝元が怖れていたのは、追放された義昭が毛利氏の領国に下向し、織田氏と全面戦争に突入することであった。信長もまた、義昭の追放で畿内が動揺している今、輝元が義昭を奉じて織田氏との全面戦争に踏み切ることは避けたかったと考えられる。
4月、秀吉が備中に侵攻したが、毛利氏の軍事動員能力は天正4年から7年続いた戦いで限界に達しつつあり、備中諸城には毛利氏の支援もなく、落城するか調略されるかにより降伏した。そして、同月に毛利氏の忠臣で勇名を馳せていた清水宗治が籠もる備中高松城を攻撃し、5月には水攻めを行った(備中高松城の戦い)。
同月、輝元は急報を受けて、元春・隆景らと共に総勢5万の軍勢を率い、高松城の救援に向かった。そして、輝元は猿掛城に布陣し、高松城に近い岩崎山(庚申山)に元春、その南方の日差山に隆景を布陣させ、秀吉と対峙する。だが、輝元らは積極的な行動を起こせず、5月21日になって隆景と元春が織田勢と対峙する位置に陣を移したほどだった。
援軍としてやってきた毛利氏が動けなかった理由としては、秀吉の毛利水軍に対する調略により、来島水軍や高畠水軍、塩飽水軍が離反していていたことにあった。これにより、毛利氏は制海権を失い、陸路からのみの補給に頼らざるを得ず、そのために絶望的に物資が不足しており、輝元の本陣でさえ物資が不足する有様であった。また、毛利勢は水攻めにされた高松城に対して、船を使って物資を救援しようとしたが、その船すら入手できない状態であった。
そのうえ、5月末には信長自らが毛利氏討伐のため、京の本能寺で西国に赴く準備をしており、毛利氏は危機的な状況に陥った。
寛永元年(1624年)9月1日以降、輝元は腹中が詰まる病気にかかった。前年に将軍職を譲って大御所となった秀忠と、将軍・家光の父子は、輝元の病状を憂いて、10月2日に江戸在府中の秀元に帰国を許可し、輝元の見舞いと領国の政治の補佐を命じた。
秀就も輝元の病状を心配して、10月4日に国許の繁沢元景、益田元祥、清水景治に対して「秀就と就隆は江戸を離れられないため、ただ気遣いをするのみであるが、輝元の養生について相談した秀元が帰国を許可されたため、ひとまずは安堵している」と述べている。
この時の輝元の病も元和5年に京から帰国した際と同様に、榎本元吉が進上した霊薬によって10月上旬には回復し、食事も元通りとなったが、輝元の体調はこれ以降めっきり衰えることとなった。
寛永2年(1625年)2月、輝元の体調の衰えを心配した秀就は輝元の見舞いのため、児玉元恒を萩に派遣した。
3月10日、児玉元恒が萩へ到着し、輝元を見舞うと、輝元は大いに喜んだ。輝元の見舞いを終えた元恒は、再び江戸へと戻った。
しかしその後、輝元は腰に腫物ができるなど病状が悪化し、4月27日酉の刻(午後6時頃)に隠居所である萩の四本松邸で死去した。享年73(満72歳没)。
輝元は大坂城に入城し、諸将に西軍の総大将として推挙され、軍の指揮を取った。輝元は養子・秀元を大将とする毛利勢を関ヶ原に送ったほか、四国や九州にも軍勢を展開した。
だが、輝元が関知しないところで、吉川広家らが東軍に内通し、毛利勢の本戦への不参加を条件に、毛利氏の所領安堵を約していた。そして、9月15日の関ヶ原の戦いでは、広家や小早川秀秋の裏切りにより、南宮山に布陣していた毛利勢は本戦に参戦できずに傍観するのみとなり、西軍は敗北した。
敗戦後、輝元は家康の説得を受け入れ、所領安堵と引き換えに大坂城を退去した。だが、輝元が西軍総大将として積極的に軍勢を指揮してきたことが発覚したため、家康は約束を反故にし、改易されそうになった。結局、広家らの尽力もあって、改易は免れたものの、祖父以来の領地の多くを削られ、周防・長門の2か国を領するのみとなった(防長減封)。
その後、輝元は出家し、形式的には嫡子・秀就に家督を譲ったが、法体のまま実質的な当主として政務を司り、二頭体制を取った。輝元は内政面で能力を発揮し、萩城を築城したほか、財政の再建、家中の融和にも努め、江戸幕府との関係も重視した。他方、輝元は低下した権威の回復のため、厳しい家中統制を行い、張元至や熊谷元直、天野元信、吉見広長ら家臣を粛清している。
元和9年(1623年)9月、輝元は正式に秀就へ家督を譲渡し、60年にわたる治世を終えた。そして、寛永2年(1625年)4月27日に萩で病没した。享年73(満72歳没)。