国道299号
秩父地方で開催されるイベントで、たびたび渋滞が発生する。
芝桜 - 本駐車場はすぐに満車になる。
秩父夜祭 - 非常に渋滞する。
巾着田 - 彼岸花の開花期間中は、休日を中心に渋滞が発生する。
奥むさし駅伝競走大会 - 1月下旬の日曜日に、飯能市内の本道を利用して開催される駅伝大会。周辺大学の陸上部や一般人サークル等が参加する。迂回路は設定されているが、大型車走行が難しい。
初詣 - 埼玉県日高市の一部区間が台瀧不動尊の敷地をまたいで設置されており、道幅も狭く、歩道もないため、初詣客が道に飛び出してくることがある。
起点がある長野県茅野市から麦草峠を越えるメルヘン街道とよばれるルートは高原道路といえる観光道路で、麦草峠(標高2,127 m)は志賀草津道路(国道292号)が無料化されるまでは国道最高地点であった。佐久市の国道141号との重複区間より以東の長野・群馬県境にある十石峠へ向かう道路(武州街道)は狭隘路で、いわゆる「酷道」のひとつにも数えられている。佐久側のカーブにはカーブ番号が割り振られた標識が設置されている。この区間は道路幅が狭いにもかかわらず、他の酷道とよばれる国道路線よりも比較的交通量が多く、対向車やオートバイとすれ違う機会が多い。
埼玉県秩父市から飯能市の山岳区間は、高麗川に沿ってワインディングロードが続いており、夜間にはローリング族が出没する。沿道住民からの騒音苦情がたびたび出されており、管轄する埼玉県警察飯能警察署は、2016年(平成28年)に発生した交通事故を契機に、夜間の重点パトロールを実施しており、違法改造車への対応として、国土交通省と合同で排気音測定の自動車検査取り締まりを行っている。それでも2018年には、40km規制区間を129km/hで走行していた自動車がカーブを曲がり切れず、正面衝突を起こして死亡するなど、事故が発生し続けている。