国道108号
高速道路を使わずに仙台市内から約2時間半で秋田県湯沢市に抜けられる利便性を持つ。そのため、高速道路の通る湯沢雄勝・横手地域の住民は秋田自動車道を使わず国道108号を使う傾向がある。背景には、1996年に、秋田宮城の県境の鬼首峠(かなりの隘路で冬季閉鎖)をほぼトンネルと橋梁で貫くバイパス鬼首道路が完成、大幅な時間短縮と通年通行が可能になったことがある。
石巻別街道
羽後街道(出羽仙台街道)
矢島街道
現行の道路法(昭和27年法律第180号)に基づく二級国道として初回指定された1953年(昭和28年)では、石巻酒田線として指定されていた。1963年(昭和38年)に古川市から酒田市の区間が一級国道47号への昇格に伴い、二級国道109号横手古川線を併せて新たに二級国道108号石巻横手線として指定された。