IRS1
IRS1によるシグナル伝達は、一部の組織ではSHP2によって阻害される。
IRS1は複数のセリンやスレオニン残基もリン酸化され、これらはインスリンシグナルを正にも負にも制御する。リン酸化部位の大部分はタンパク質のC末端領域に位置する。C末端のテールは構造を持たないため、IRS1のリン酸化による調節機構はいまだ不明点が多い。TNFα(英語版)はインスリン抵抗性と複数部位のセリン/スレオニンのリン酸化を引き起こすことが示されている。リン酸化によってIRS1とインスリン受容体の膜近接ドメインペプチドとの相互作用が妨げられ、IRS1は不活性状態となる。
IRS1は代謝と成長促進経路の双方で重要な生物学的役割を果たす。IRS1を欠損したマウスは軽度の糖尿病の表現型を示すだけでなく、明らかな成長障害がみられる。IRS1のノックアウトマウスの体重は正常なマウスの50%程度にしか達しない。
PTENの異所性発現しているMCF-7では、IRS1のリン酸化の違いによってインスリンで処理時のIRS1/Grb-2/Sos複合体の形成が抑圧される。IRS1の過剰発現は、乳がんの抗エストロゲン剤耐性とホルモン非依存性に関連している。タモキシフェンはIRS1の機能を阻害し、エストロゲン受容体陽性(ER+)MCF-7細胞株においてIRS1/PI3Kシグナル伝達カスケードを抑圧する。IRS1に対するsiRNAはIRS1の転写産物のレベルを低下させ、MCF-7 ER+細胞におけるIRS1タンパク質の発現を減少させる。IRS1の低下はこれらの細胞の生存を低下させる。siRNA処理の効果は、タモキシフェン処理の効果と相加的である。IGF受容体とエストロゲンの共作用はさまざまな乳がん細胞株の成長を促進するが、IGF1受容体シグナルの増幅によって、MCF-7細胞の形質転換と成長におけるエストロゲンの必要性はなくなる。乳がんにおけるIRS1の過剰発現はエストロゲン要求性を減少させ、この減少は細胞内のIRS1のレベルに依存している。MCF-7やCHO細胞では、エストラジオールはIRS1のプロモーター配列を付加したレポーター遺伝子の発現を上昇させ、ERK1/2とPI3K/Akt経路の活性を増大させる。エストラジオールはIRS1の調節配列に直接作用し、IRS1のmRNAの産生を正に調節する。