自然リンパ球
ILCの分化は、サイトカイン、ノッチリガンド、概日リズムなど、周囲の微小環境因子の存在によってスイッチが入る転写因子の存在に応じて開始される。成熟するとILCはサイトカインを放出する。ILCの分類はこれらに基づき、異なるILCサブタイプの発生と機能に関連する転写因子とサイトカインの種類の違いに着目している。これらのうち、NK細胞、NH細胞、LTi細胞はそれぞれ、獲得免疫系のTh1細胞、Th2細胞、Th17細胞に対応したサイトカインを放出する。
自然リンパ系細胞のさまざまなグループは、幾つかの方法で腫瘍形成に影響を与える。
ILC1は、最も重要な抗腫瘍能力を持つILCの集団であり、NK細胞は腫瘍細胞の表面の欠損したMHCクラスIを認識する能力を持っており、MHCクラスI上に外来抗原を提示している腫瘍細胞を認識して殺す細胞傷害性T細胞と補完的に作用する。NK細胞は細胞表面に、腫瘍細胞上に過剰に発現したストレス誘導リガンドに特異的なNK細胞活性化受容体を多数発現している。
ILC1は、サイトカインであるIFN-γとTNF-αを産生することで腫瘍微小環境に影響を与える。IFN-γとTNF-αは、免疫反応の初期に、M1マクロファージ(英語版)、樹状細胞、細胞傷害性T細胞などの他の免疫細胞を極性化させ、炎症環境を作り出す。上手くいけば、これらの細胞が集まって来て、腫瘍化した細胞を殺すことができる。
喘息患者がさまざまなアレルゲンに感作されることが多いのは、この「アレルゲンを経験した」ILC2の存在が理由であると考えられる。
このアレルギー免疫反応は、T細胞やB細胞とは独立しているようで、T細胞やB細胞を欠損したマウスでも、IL-33を用いて喘息様症状に似たアレルギー反応が誘発されることが確認されている。
他のILCが喘息にどのような影響を与えるかは明らかではないが、IL-17を産生するILC3の数と喘息の重症度との間に相関関係があることが研究で示されている。また、マウスでは、NK細胞とILC1がIFN-γの産生によるILC2の増殖を抑制することが示されており、疾患のコントロールに役立つと考えられています。異なるサブセットのバランスが喘息にどのような影響を与えるかを明らかにするには、ヒトの患者を対象としたさらなる研究が必要である。
総てのILCサブセットは肝臓に存在し、ウイルスや細菌の感染から組織を守るための免疫反応を制御している。ILC1は肝臓に存在する支配的なILCサブセットである。IFN-γの産生は、肝細胞の生存を促進する。ILC1によるIFN-γの産生は、NK細胞受容体CD226(英語版)の発現に依存している。ILC1によるIL-12を介したIFN-γの産生は、細胞外のATPによって促進され、IFN-γは肝細胞の生存促進分子であるBcl-2、Bcl-xLをアップレギュレートする。
NK細胞は、ウイルス性のB型およびC型肝炎、局所性の肝線維症、肝癌に対する免疫反応に貢献している。NK細胞は、TRAIL(英語版)やNKG2D(英語版)を介して、線維化した肝臓の肝細胞を排除する。
ILCは、食事の負荷への対処や、代謝の恒常性の維持に重要な役割を果たしている。トリプトファン代謝物の産生により、AhR転写因子がIL-22の発現を誘導し、ILC3の存在数を維持し、その結果、腸の恒常性が維持されるのである。ビタミンAの代謝物であるレチノイン酸もまた、IL-22の発現をアップレギュレートする。したがって、AhRシグナル伝達経路およびレチノイン酸がないと、消化管の腸粘膜肥厚症菌(英語版)感染症などの細菌感染に対する免疫力が低下する。
その際、GATA3の発現が低下し、T-betの発現が上昇する。そのため、患者の血中ILC1とILC2の比率は高く、ILC1の多さは病気の重症度と相関している。
ILC3がILC1様細胞に変化する能力は、in vitroおよびin vivoで示されている。ILC3をIL-2とIL-15で培養すると、T-betとIL-12受容体(IL-12R)β2のアップレギュレーションが起こり、ILC3からILC1への転換が可能となる。また、IL-23はILC1からILC3への変換を促進することが示唆されている。
ILC2にもある程度の可塑性があることを示す証拠が増えて来ており、サイトカインやノッチリガンドなどの特定の環境刺激に曝されるとILC1やILC3に変化する能力が確認されている。
炎症、慢性疾患、腫瘍の微小環境などの特定の環境下では、活性化されたNK細胞はILC1の共通マーカーであるCD49a(英語版)やCXCR6(英語版)を発現し始め、その可塑性を強める。
疾患時のILCの可塑性の程度を明らかにすることは、病原性の原因となりうる他のサブセットへの転換を防止または促進するために有用である。