ポリグルタミン病
異常伸長リピート配列が遺伝子翻訳領域内にあるコーディングリピート病はポリグルタミン病とポリアラニン病が知られている。ポリグルタミン病に分類される疾患は9つある。脊髄小脳変性症だけで7つと多くを占めており、SCA1、SCA2、MJD、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLAが該当する。それ以外にハンチントン病や球脊髄性筋萎縮症がポリグルタミン病に分類される。ポリグルタミン病の原因遺伝子には相同性や機能的類似性が認められず、多くが優性遺伝性で発症することから、異常伸長ポリグルタミン鎖自体が毒性を獲得するというgain of toxic functionのメカニズムで発症すると考えられている。ポリアラニン病はアラニンをコードするGCNリピート配列の異常伸長を原因とする疾患で眼咽頭型ジストロフィーの他、合多指症などの8つの先天性疾患が知られている。眼咽頭型ジストロフィーは異常伸長ポリアラニンを含む変異PABPN1蛋白質が患者筋肉細胞内に封入体を形成しており、gain of toxic functionのメカニズムと考えられている。8先天性疾患の原因遺伝子はいずれも転写因子であり、ミスセンス変異も見つかっているため、loss of functionのメカニズムで発症すると考えられることが多い。