トポイソメラーゼ阻害薬
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多くのCPT誘導体が臨床的成功を収めている一方で、これらは長期にわたる点滴を必要とし、水溶性が低く、一時的な肝機能不全、重度の下痢、骨髄抑制といった多くの副作用が生じる。さらに、TopIのCPT抵抗性を高めることが示されている点変異の増加が観察されている。そのため、インデノイソキノリン、フェナントリジン(英語版)、インドロカルバゾールという臨床的に重要な3種類の非CPT系阻害剤が現在FDAによって化学療法薬としての可能性が検討されている。中でも、インドロカルバゾールが最も有望である。これらの阻害剤はCPTと比較して、特有の利点が存在する。まず、これらはラクトンからなるE環を持たないため、化学的安定性がより高い。次に、インドロカルバゾールはCPTとは異なるDNA配列上のTopIを標的とする。そして、これらはCPTと比較して結合の可逆性が低い。そのため、TopI-阻害剤複合体の解離が起こりにくく、より短期間の点滴で済む可能性がある。現在、何種類かのインドロカルバゾールの臨床試験が行われている。インドロカルバゾール以外にも、topovale(ARC-111)は最も臨床開発が進展しているフェナントリジン系薬剤の1つである。
一般的な触媒阻害型の阻害剤としてはビスジオキソピペラジン(bisdioxopiperazine)系化合物が挙げられ、これらはTopIIトポ毒に対して競合的に作用する場合もある。これらは細胞内の酵素を標的とし、DNA複製などの遺伝的過程や染色体のダイナミクスを阻害する。これらの触媒毒はATPアーゼやDNA鎖の通路に干渉することで、共有結合型中間体複合体の安定化をもたらす。こうした独特な機能のため、ビス(2,6-ジオキソピペラジン)によって抗腫瘍性抗生物質の心毒性の問題が解消される可能性が示唆されている。また、非臨床段階や臨床段階において、ビス(2,6-ジオキソピペラジン)はTopIIトポ毒の副作用の低減にも利用されている。TopIIを標的とする触媒阻害剤には、デクスラゾキサン、ノボビオシン、メルバロン(merbarone)、アクラルビシンなどがある。
TopIは、複製や転写時に超らせん構造を緩和する。正常条件下ではTopIはDNAの骨格を攻撃し、TopI-DNA中間体を形成して切断鎖をらせん軸周囲に回転させる。その後、TopIは切断鎖を再ライゲーションすることで、二本鎖DNAを再形成する。TopI阻害剤処理によって切断中間体は安定化され、その結果DNAの再ライゲーションが阻害されて致死的なDNA切断が導入される。カンプトテシン系のTopI阻害剤はTopI-DNAと三者複合体を形成し、またその平面的構造のゆえに切断部位に隣接する塩基対の間にスタッキングする。正常細胞はこうして安定化された複合体を除去して細胞死を防ぐ、複数のDNAチェックポイント機構を備えている。しかしがん細胞ではこうしたチェックポイントは一般的に不活化されており、そのためTopI阻害剤に対して選択的に感受性を示すこととなる。インデノイソキノリンやインドロカルバゾールなど非カンプトテシン系の薬剤もTopIと結合し、通常カンプトテシン耐性を付与している残基と水素結合を形成する。また、インデノイソキノリンやインドロカルバゾールはカンプトテシンとは異なりラクトン環が存在しないため、化学的安定性がより高く、生物学的pHでの加水分解が起こりにくい。
TopIIトポ毒の機能に関して完全な理解が得られているわけではないが、インターカレーション型と非インターカレーション型では構造的特異性に差異が存在する証拠が得られている。これら2つの分類間では、生物学的活性、ならびにTopII-DNA共有結合複合体の形成における役割に差異がみられることが知られており、その差異は各分子の発色団構造とDNA塩基対との間の相互作用の差異によるものである。構造的特異性の差異の結果として抗菌剤の化学増幅作用にはわずかな差異がみられ、患者における臨床的活性にも差異が生じる。
構造的特異性は異なる一方で、どちらも抗がん剤抵抗性を引き起こす変異が存在している点は共通している。インターカレーション型に関しては、アントラサイクリンファミリーで再発性体細胞変異が発見されており、DNMT3Aのアルギニン882番(DNMT3AR882)に最も高頻度で変異がみられることが研究から示されている。この変異は急性骨髄性白血病(AML)患者に影響を与え、当初は化学療法に応答するものの、後に再発が引き起こされることとなる。DNMT3AR882変異細胞の長期生存によって造血幹細胞の増幅が引き起こされ、アントラサイクリン治療に対する抵抗性が促進される。
非インターカレーション型トポ毒に対して生じる特異的変異に関する研究は十分には行われていないが、一部の研究ではヒト白血病細胞(HL-60)におけるエトポシド抵抗性に関するデータが得られている。