CHEK2
CHEK2(checkpoint kinase 2)は、セリン/スレオニンキナーゼCHK2をコードするがん抑制遺伝子である。CHK2は、DNA損傷に応答したDNA修復、細胞周期の停止やアポトーシスに関与している。CHEK2遺伝子の変異はさまざまながんと関係している。
“DNA damage-induced activation of p53 by the checkpoint kinase Chk2”. Science 287 (5459): 1824–7. (Mar 2000). Bibcode: 2000Sci...287.1824H. doi:10.1126/science.287.5459.1824. PMID 10710310.
“hCds1-mediated phosphorylation of BRCA1 regulates the DNA damage response”. Nature 404 (6774): 201–4. (Mar 2000). Bibcode: 2000Natur.404..201L. doi:10.1038/35004614. PMID 10724175.
“Caffeine abolishes the mammalian G(2)/M DNA damage checkpoint by inhibiting ataxia-telangiectasia-mutated kinase activity”. The Journal of Biological Chemistry 275 (14): 10342–8. (Apr 2000). doi:10.1074/jbc.275.14.10342. PMID 10744722. http://espace.library.uq.edu.au/view/UQ:140417/UQ140417_OA.pdf.
CHEK2遺伝子にコードされるCHK2タンパク質は、セリン/スレオニンキナーゼである。タンパク質は543アミノ酸からなり、次のドメインから構成される。
N末端のSQ/TQクラスタードメイン(SCD)
中央部のフォークヘッド関連(FHA)ドメイン
C末端のセリン/スレオニンキナーゼドメイン(KD)
SCDドメインは複数のSQ/TQモチーフを含んでおり、DNA損傷に応答したリン酸化部位として機能する。中でも最も注目すべき、高頻度リン酸化部位はThr68である。
CHK2は不活性状態では単量体であるようである。しかし、DNA損傷によってSCDがリン酸化されると、CHKの二量体化が引き起こされる。SCDに位置するリン酸化Thr68がFHAドメインと相互作用することで二量体が形成される。タンパク質の二量体化後、自己リン酸化によってKDが活性化される。いったんKDが活性化されると、CHK2二量体は解離する。