細川元常
ところが、天文年間の早い段階で元常の嫡男とみられる「五郎晴貞」(五郎は和泉上守護家の後継者の通称)が在国して、元常は京都を拠点とするようになり、この時期に家督と守護職を晴貞に譲っていた可能性がある。ちなみに長男の元春は庶子だったためか嫡子にはならず分家している(地下家の一覧を参照)。
天文12年(1543年)から高国の養子・氏綱が晴元と抗争する。これに対して元常は晴元と共に氏綱と戦ったが、天文18年(1549年)に晴元の重臣・三好長慶が裏切って氏綱に味方したために敗れ(江口の戦い)、結果的には細川氏の所領は長慶によって奪われる形となった。晴貞もこの前後に記録から姿を消しており、生死不明となっている。そして細川一門そのものが没落することになり、元常も長慶に追われた将軍・足利義輝に随行して近江国などへ逃れることになる。
天文23年(1554年)6月16日に死去。享年73。甥の藤孝(弟の三淵晴員の子)を養子として後を継がせた(ただし、藤孝が養子になったとされる天文7年(1538年)当時の当主は晴貞であったとみられ、藤孝が晴貞の養子であった可能性もある。もっとも、藤孝は元常・晴貞親子とはなんの関係も持たず、将軍・足利義晴の直臣細川晴広の養子であるという説も近年有力になっている)。
元常の死により、和泉上守護家細川氏による和泉支配は名実ともに終焉を迎えることとなった。