パラグアイ戦争
アルゼンチンの圧力は撥ね退けたが、1852年にロサスが失脚すると、今度はブラジル帝国からの圧力が強くなってきた。ブラジルとパラグアイの関係は、特に国境の確定及びパラナ川とパラグアイ川の自由航行権に関する合意が成立しなかったため非常に微妙になった。パラグアイはブランコ川流域の領土をサン・イルデフォンソ条約に基づき返還することをブラジルに要請したが、ブラジルはバダホス条約によってブランコ川南側のアパ川が国境に確定したという理由で断った。両国間の交渉が決裂すると、パラグアイ政府は1853年にブラジル公使を追放し、翌年にはブラジルとの国境地帯の境界が確定されない間、すべての河川でいかなる外国船舶の運航も禁止させた。これに反発したブラジルは自由航行権を要求し、危うくパラグアイとの戦争にまでなりかけたが、1856年にパラグアイがブラジルに自由航行権を認めると一旦対立は収まった。
カルロス・ロペスは1862年、「共和国は解決すべき多くの問題を抱えている。しかし剣によらずペンで解決せよ。特にブラジルに関しては」と息子に言い残して死亡した。そして同年長男のフランシスコ・ソラーノ・ロペスが第2代大統領に就任する。こうした状況の中でブラジルはウルグアイとパラグアイに対する野心を隠さず、ソラーノ・ロペスの娘とブラジル皇帝の縁談は断られた。一方でイギリス帝国も南米で唯一イギリスの自由貿易帝国に加えられていないパラグアイを疎ましく思うようになっていた。
Thomas L. Whigham, Road to Armageddon: Paraguay Versus the Triple Alliance, 1866–70, University of Calgary Press, 2017
Thomas L. Whigham, The Paraguayan War: Causes and Early Conduct, 2nd Edition, University of Calgary Press, 2018
Terry D. Hooker, Armies of the Nineteenth Century: The Americas: 1: The Paraguayan War, Foundry Books, 2008, ISBN 1-901543-15-3
Hartmut Ehlers, "The Paraguayan Navy: Past and Present", Warship International, 2004, Vol. 41, No. 1 (2004), pp. 79-97
Hartmut Ehlers, "THE PARAGUAYAN NAVY PAST AND PRESENT: PART II", Warship International , 2004, Vol. 41, No. 2 (2004), pp. 173-206
1865年4月、ウルグアイでも当初ロペスに内政干渉からの助けを求めたブランコ党のアギレ政権が崩壊した。コロラド党のフローレスがブラジル軍と共にモンテビデオを占領したのだ。アルゼンチンとブラジルの支援で政権についたコロラド党はパラグアイに宣戦布告するに至り、1865年5月1日にイギリスの監督と影響の下でアルゼンチン・ブラジル・ウルグアイの三国同盟が結ばれる。
この時点で当初ロペスが意図したアルゼンチン、ウルグアイの支援を受けてブラジル帝国と戦うという構想は崩れ、ロペスに勝ち目はなくなっていた。