イタリア戦争
フランス王アンリ2世は1559年7月10日に平和を祝って行われた馬上槍試合で致命傷を負い、15歳の息子フランソワ2世が王位を継ぐが、フランソワ2世も1560年12月5日に死去する。フランスは混乱に陥り、1562年にユグノー戦争が勃発したこともそれに拍車をかけた。イタリア諸国は二等国にされ、ミラノとナポリはスペイン・ハプスブルク家の支配下に置かれた。
イタリア戦争はレオナルド・ダ・ヴィンチの作品にも影響を与えた。彼は1495年にグラン・カヴァッロ(英語版)(Gran Cavallo、巨大な馬)と呼ばれる銅像を制作する計画を立てたが、この騎馬像制作のために用意された17tのブロンズは、フランス王シャルル8世のミラノ侵攻に対抗するために、1494年11月に大砲の製作材料に流用されてしまった。1515年のマリニャーノの戦い(英語版)の後、ダ・ヴィンチはフランソワ1世に招かれ、フランソワ1世の居城アンボワーズ城近くのクルーの館が邸宅として与えられ、1519年に死去するまでフランスで過ごした。レオナルドがフランソワ1世から受け取った年金は、死去するまでの合計額で10,000スクードにのぼっている。
イタリア戦争では軍事技術と戦術の大きな進歩が見られ、歴史家の一部にはイタリア戦争を中世と近世の分け目と見る者もいる。
イタリア半島は大部分が「外国による支配の時代」と呼ばれる境遇に陥ってしまう。ルネサンス時代には先進国であったが、政治・社会的には立ち遅れた状態になってしまう。
また1536年、ジャン・ド・ラ・フォレ(英語版)の外交努力でオスマン帝国との同盟を結び、年末にはマルセイユでフランス=オスマン連合艦隊が集結し、ジェノヴァを脅かしていた。艦隊がジェノヴァを砲撃する一方フランス陸軍がジェノヴァを包囲する、という作戦案も定められたが、フランスとオスマン帝国にとっては不幸なことに、1536年8月に連合軍がジェノヴァに到着する頃にはジェノヴァの守備が大幅に強化されていた。その代わり、連合軍はピエモンテで荒らしまわり、多くの城を占領した。1537年、バルバロス・ハイレッディンがイタリア海岸で海賊行為を繰り返したのちコルフを包囲したが、あまりフランスの助けにはならなかった。
カール5世は緒戦で不利だった上、フランスとオスマンとの二正面作戦の危険もあるため、結局折れて1538年6月18日にフランソワ1世とニースの和約で戦争を終結させた。
神聖ローマ皇帝マクシミリアン1世の死後、孫のスペイン王カルロス1世とフランス王フランソワ1世が皇帝選挙で争い、1519年にカルロス1世がカール5世として神聖ローマ皇帝に即位してスペイン王を兼ねた。ハプスブルク家とヴァロワ家の間には以前から確執があったが、フランスはハプスブルク家に両側(ドイツ・スペイン)から挟まれる形になり、重大な脅威を受けることになったため、フランスは戦略上イタリアを確保することが必要になった。
異教徒であるオスマン帝国の存在や、折から始まった宗教改革もこの混乱に輪をかけた。イタリア各国も利害が相反してしばしば対立して、一致して対抗することなくハプスブルク家あるいはヴァロワ家と結んだため、付け入る隙を与えることになった。16世紀のイタリアはルネサンス文化の最盛期でもあるが、外国の圧迫を受けて国内が分裂し、時には戦場と化していたことになる。
カンブレー同盟戦争でフランスとヴェネツィアが教皇に勝利したのに乗じて、前年に破門されウルビーノ公位から追放されたフランチェスコ・マリーア1世・デッラ・ローヴェレは教皇から公国を奪還する画策をはじめた。
1517年のはじめ、フランチェスコ・マリーア1世はウルビーノでコンドッティエーレのフランチェスコ・デル・モンテ率いる教皇軍を撃退、市民の熱烈な歓迎の下で入城した。
教皇レオ10世はあわてて1万の軍勢を雇い、ロレンツォ2世・デ・メディチ、レンツォ・ダ・チェーリ(英語版)、ジュリオ・ヴィテッリ(英語版)、グイド・ランゴーニ(イタリア語版)などのコンドッティエーレをウルビーノに送った。ロレンツォ2世は4月4日のモンドルフォ包囲戦で銃傷を負いトスカーナへ戻ってしまい、代役のビッビエーナ枢機卿(英語版)は無能で統率がうまくいかずポッジボンシで大敗、ペーザロまで撤退した。
形勢有利なフランチェスコ・マリーア1世だったが、彼は資金繰りに失敗してヴェローナで雇った傭兵に払うお金がなくなった。トスカーナやウンブリアでの戦況も膠着したため和平を模索するようになる。9月、フランチェスコ・マリーア1世と教皇は平和条約に署名した。
1517年にレオ10世がサン・ピエトロ大聖堂建設資金の為にドイツでの贖宥状販売を認めると、ルターは95ヶ条の論題でこれに抗議した。