天然変性タンパク質
天然変性タンパク質(てんねんへんせいタンパクしつ、英: intrinsically disordered proteins、略称: IDP)とは、固定された、もしくは整った(「オーダーした」)三次元構造を持たないタンパク質である。IDPは、完全に構造をとらない状態から部分的に構造をとる状態までをカバーし、ランダムコイルやモルテングロビュール(英語版)、柔軟なリンカーで連結された複数ドメインタンパク質などが含まれる。IDPはタンパク質の主要なタイプの1つを構成する(ほかは球状タンパク質、線維状タンパク質、膜タンパク質)。
IDPの発見は、タンパク質の機能は固定された三次元構造に依存するというタンパク質構造の伝統的パラダイムに異議を唱えるものであった。2000年代と2010年代を通じて、構造生物学のさまざまな分野からの証拠によってこのドグマに異議が唱えられ、そこにはタンパク質動力学(英語版)が深く関係していることが示唆された。IDPは安定した構造をとらないにもかかわらず、非常に大きな、そして機能的にも重要なタンパク質のクラスである。ある場合には、IDPは他の高分子に結合した後に固定された三次元構造をとることもある。全体として、IDPは多くの点で構造をとるタンパク質とは異なっており、機能、構造、配列、相互作用、進化、そして調節の点で異なる傾向を有している。
ディスオーダー領域は多くの場合、ドメイン間をつなぐ柔軟なリンカーやループとして見いだされる。リンカー配列の長さはきわめて多様であるが、一般的に極性があり電荷を持たないアミノ酸に富んでいる。柔軟なリンカーは、結合パートナーをリクルートするために連結されたドメインが自由にねじれたり回転したりすることを可能にする。またリンカーは、結合パートナーが長距離のアロステリック効果によって大規模なコンフォメーション変化を引き起こすことを可能にする。
天然変性タンパク質は多数の疾患への関与が示唆されている。誤ったフォールディングがなされたタンパク質の凝集によってタンパク質は互いにランダムに結合を始めるため、多くのシヌクレイノパチーや毒性の原因となっており、がんや心血管疾患につながる可能性がある。生物は一生を通じて数百万コピーのタンパク質を合成するため、誤ったフォールディングが自然と発生してしまう可能がある。天然変性タンパク質であるα-シヌクレインは、そのようなタンパク質の1つであると考えられている。このタンパク質の細胞内での構造的柔軟性と修飾感受性は、誤ったフォールディングと凝集を引き起こしやすい。遺伝的ストレス、酸化・ニトロ化ストレス、ミトコンドリアの異常は、構造を取らないα-シヌクレインタンパク質の構造的柔軟性とそれに関連した疾患機構に影響を与える。p53やBRCA1など、重要ながん抑制タンパク質の多くは大きな天然変性領域を有している。タンパク質中のこのような領域は多くの相互作用を媒介する。細胞の本来の防御機構をモデルとして薬物を開発し、有害な基質の場所をブロックして阻害することで、疾患に対抗することができる。