免疫抑制剤
アザチオプリン(AZA)はプリンアナログの前駆物質である。移植臓器の生着期間を延長させる効果があるといわれている。しかし腎臓の移植の場合はミコフェノール酸モフェチルほど有効ではないとされている。また炎症性腸疾患の治療薬として用いられる。免疫応答誘導期における白血球のクローン性増殖を阻害するため、細胞性免疫と液性免疫の両方に効果を及ぼす。
アザチオプリンは免疫抑制性細胞毒性物質の主たるものである。酵素を介さずにメルカプトプリンを生じ、これがプリン類似体としてDNA合成を阻害する。メルカプトプリンを直接投与することもできる。 NUDT15遺伝子codon139の遺伝子多型を調べることで白血球減少症や脱毛などの副作用のリスクを評価できる。しかしNUDT15遺伝子codon139の遺伝子多型では肝障害のリスクは予見できない。妊娠中でも必要があれば使用することが認められている薬剤の一つである。
タクロリムス(プログラフ、グラセプターPrograf, 開発コードネーム: FK506)は細菌Streptomyces tsukubaensisの生産物である。マクロライドラクトンであり、カルシニューリンを阻害する。筑波(Tsukuba)山中の土壌から発見されたマクロライド(mACROLide)骨格をもつ免疫抑制剤(IMmUnoSuppressant)であることから大文字の部分を用いてTACROLIMUSと命名された。日本で開発された免疫抑制剤である。
シクロスポリンよりもさらに強力な免疫抑制薬であり、シクロスポリンと同じような機序によって免疫を抑制する。FK結合蛋白依存性にIL-2の転写因子であるNFATを活性化させるカルシニューリンとカルモジュリン、カルシウムイオンの相互作用を阻害する。シクロスポリン同様に腎毒性がある。移植のための免疫抑制のほか、アトピー性皮膚炎の局所外用薬としても用いられる。これは顔面には強力なステロイドが使えないため、用いるもので、外用薬自体の全身での免疫抑制効果は低いといわれている。
メトトレキサート(MTX)は葉酸類似体である。ジヒドロ葉酸還元酵素に結合して葉酸の合成を阻害する葉酸代謝拮抗薬である。細胞増殖に必須である核酸合成にかかわる酵素を阻害することでリンパ球などの炎症細胞を抑制すると考えられている。抗炎症作用をもつアデノシン濃度を上昇させることも自己免疫性疾患の治療効果になると考えられている。極めて多目的な薬物であり関節リウマチ、乾癬の治療、移植片宿主病の予防にも用いられている。
MTXはプロドラッグであり細胞内でポリグルタミン化されて、MTX-PGを形成する。MTX-PGは主にプリン合成阻害とアデノシン蓄積促進を介して抗炎症効果や免疫修飾効果を発揮する。MTXの血中半減期は3~6時間と短く、細胞内MTX-PGの半減期は30~60日と長い。MTXの開始から効果発現まで数ヶ月かかり、MTXを1~2週間休薬しても臨床効果が急激に消失しないことから有効性は細胞内MTX-PG濃度と相関すると考えられている。
MTXの構造は葉酸に類似して葉酸代謝拮抗作用をもつ。用量依存性副作用の多くはこの拮抗作用と関連している。用量依存性の副作用には口腔内アフタ、悪心・嘔気、肝機能障害、大球性貧血などある。
移植後100日以内に発症するGVHDである。骨髄破壊的な移植を行った場合は移植後2~3週間後に好発し、60日以内の発症の場合が多いが、骨髄非破壊的なミニ移植の場合は60日以降の発症も珍しくない。皮膚症状が初発となることが多いが、おもな障害臓器は皮膚、消化管、肝臓である。重症度は皮疹の広がり、下痢の量、ビリルビン値の上昇により、重症度は決定される。少なくとも一つの臓器障害が48時間以上持続し、他の原因疾患が否定されたとき急性GVHDと診断をすることができる。重要な鑑別として血栓性微小血管症(TMA)があげられる。予防のため、免疫抑制剤の投与を通常は受けているが、それでも一定の確率で発症する。通常、骨髄移植ではHLAのマッチングが行われているため、マイナーなHLA不適合によっておこると考えられている。治療はステロイドの投与である。
細胞毒性薬は細胞分裂を阻害する。免疫抑制薬としてはでは悪性疾患(がん)の治療のときよりも少量を用いる。これはT細胞とB細胞の増殖に影響する。有効性の高さから、プリンアナログが頻繁に投与される。化学療法の項にあるがんの化学療法についても参考になる。
シクロスポリン(ネオーラル)はタクロリムスとともにカルシニューリン阻害剤 (calcineurin inhibitor) である。1976年、シクロスポリンがT細胞を介する免疫の特異的阻害物質であるということが発見された。1983年から用いられており、最も広く使われている免疫抑制剤のひとつである。これは11残基からなる真菌環状ポリペプチドである。
シクロスポリンは免疫応答性リンパ球(特にT細胞)の細胞質タンパク質であるシクロフィリン(イムノフィリンの一種)に結合すると考えられている。シクロスポリンとシクロフィリンの複合体は、通常条件ではIL-2の転写を誘導する転写因子であるNFATを活性化させるカルシニューリンとカルモジュリン、カルシウムイオンの相互作用を阻害する。その結果、IL-2の産出を阻害する。またリンフォカイン産生やインターロイキン放出を抑制し、エフェクターT細胞の機能を抑える。
日本では内服薬が乾癬やアトピー性皮膚炎にも適応症として認可されている。
シクロスポリンは急性拒絶反応への処置に用いられるが、腎毒性があるため長期間の使用には注意を要する。その他の副作用として高血圧、多毛、神経毒性、肝毒性がある。
薬理量(超生理量)の糖質コルチコイドは、アレルギー性、炎症性、自己免疫性の異常を抑制するのに使われるが、移植後免疫抑制剤として急性拒絶反応や移植片対宿主病を予防するためにも投与される。しかしながら、糖質コルチコイドは感染を予防しないし、組織修復も抑制してしまう。
副刺激の阻害や細胞接着の阻害は重要な研究テーマである。
一般には免疫賦活作用を期待して用いられる製剤であるが、川崎病 とギランバレー症候群では、しばしば投与され、免疫の正常化に寄与する。詳細な薬理作用はまだ研究途上にある。免疫グロブリン療法も参照のこと。