興奮毒性
興奮毒性は体内で産生される物質(内因性興奮毒)によって生じることもある。グルタミン酸は脳内の興奮毒の最も典型的な例であり、哺乳類の中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質でもある。正常条件下では、グルタミン酸濃度はシナプス間隙で最大1 mMまで上昇し、数ミリ秒後には迅速に低下する。シナプス間隙周辺のグルタミン酸濃度が低下しなかったり、より高いレベルに達したりした場合には、神経細胞はアポトーシスと呼ばれる過程で自ら死を引き起こす。
この病理学的現象は、脳損傷や脊髄損傷の後にも生じる。脊髄損傷後数分以内に、グルタミン酸は傷害部位の損傷した神経細胞から細胞外空間へ漏れ出し、シナプス前グルタミン酸受容体を刺激してさらなるグルタミン酸の放出を引き起こす。細胞外のグルタミン酸レベルの上昇はミエリン鞘やオリゴデンドロサイトに位置するCa透過性のNMDA受容体の活性化を引き起こし、オリゴデンドロサイトはCaの流入とその後の興奮毒性の影響を受けやすい状態となる。細胞質基質の余剰なカルシウムによって引き起こされる有害な影響の1つは、切断型カスパーゼによるプロセシングを介したアポトーシスの開始である。他の影響としては、ミトコンドリア膜透過性遷移孔(英語版)の開口が挙げられる。ミトコンドリアの膜に位置するこのポアは、ミトコンドリアが過剰量のカルシウムを吸収した際に開く。ポアの開口によって、ミトコンドリアの膨潤と活性酸素種やアポトーシスにつながる他のタンパク質の放出が引き起こされる可能性がある。
BMAAの毒性に関する研究のかなりの部分は齧歯類に対して行われたものであるが、2016年にapoE4(APOE-ε4)アレル(これはヒトではアルツハイマー病の危険因子である)をホモ接合型で持つ、セントクリストファー島のベルベットモンキーChlorocebus sabaeusに対して行われた研究では、BMAAを経口投与されたサルは、アミロイドβプラークや神経原線維変化(英語版)の蓄積など、アルツハイマー病に特徴的な病理組織学的特徴がみられた。より低用量のBMAAが投与された試験では、こうした病理学的特徴が相関的に減少することが明らかにされた。この研究では、環境毒であるBMAAは遺伝子と環境の相互作用の結果として神経変性疾患を引き起こすことが示された。死去したALS/PDCの患者の脳組織ではBMAAが検出されるが、ヒトの神経変性疾患とBMAAを結びつけるにはさらなる知見が必要である。