ERCC4
大腸がんの約55%、そしてがんの周囲10 cm以内(発がん可能性の高い「発がん素地」(field defect)に位置する)結腸陰窩の約40%でERCC4(XPF)の発現は欠損している。発がん素地においてERCC4が減少している場合には、DNA修復酵素ERCC1やPMSの発現も同様に低下していることが多い。結腸上皮におけるERCC1の欠乏は、エピジェネティックな抑制によるものであるようである。ERCC4の欠乏はDNA損傷修復の減少をもたらすと考えられる。多くの種類のがんの根底には、DNA損傷に対して適切に応答して修復を行う能力の欠如がある。がんやその周囲の発がん素地におけるERCC4のエピジェネティックな抑制は(ERCC1やPMS2のエピジェネティックな抑制とともに)、こうした変化が多くの結腸がんへの進行に中心的な役割を果たしている可能性を示している。
ERCC4の発現のエピジェネティックな低下はヒトの結腸がんで高頻度でみられるが、ERCC4に変異が生じていることは稀である。ERCC4の変異は皮膚がんのリスクを高める。また、ERCC4の遺伝的多型は乳がんにおいても重要であるようである。こうした稀な変異もまた、ERCC4の欠乏ががんへの進行に関与している可能性が高いことを強調している。
ERCC1-XPF複合体は構造特異的エンドヌクレアーゼである。ERCC1-XPFは一本鎖のみまたは二本鎖のみからなるDNAに対する切断活性は持たないが、二本鎖DNAと一本鎖DNAの接合部のDNAホスホジエステル骨格を特異的に切断する。切断が導入されるのは、こうした接合部の5'側、約2ヌクレオチド離れた位置の二本鎖DNAである。この構造特異性は、ERCC1-XPFの酵母オルソログであるRAD10-RAD1で初めて示された。
ERCC1とXPFのC末端領域に位置する疎水的なHhHモチーフは、互いに相互作用して両者の二量体化を促進する。二量体化していない場合、触媒活性を示すことはない。触媒ドメインはXPF内に存在し、ERCC1自体が触媒活性を持つわけではないが、ERCC1は複合体の活性に必要不可欠である。
ERCC1-XPFのDNAへの結合に関しては、関連するタンパク質断片の原子分解能構造に基づいて、いくつかのモデルが提唱されている。DNAへの結合はERCC1とXPFのHhHドメインによって媒介され、これらのドメインによってヘテロ二量体は接合部に配置されていると考えられている。