FADD
c-FLIP(英語版)(cellular FLICE inhibitory protein)は、2つのDEDを持つ調節タンパク質である。c-FLIPには、c-FLIPSとc-FLIPLという2つのアイソフォームが存在する。もともと、c-FLIPはFADDのDEDに結合してカスパーゼ-8前駆体の結合とDISCの形成を阻害することで、アポトーシスを負に調節する因子として作用すると考えられていた。しかし、c-FLIPとカスパーゼ-8前駆体が同じDISC内に存在する場合があることが発見された。そのため、c-FLIPが存在することでカスパーゼ前駆体どうしの密接な相互作用が防がれるという機構が提唱されている。カスパーゼは互いに近接して存在しない場合、完全には切断されず、不活性状態のままとなる。
FADDは細胞の核と細胞質の双方に存在する。ヒトのFADDのSer194(マウスではSer191)のリン酸化は、その細胞内局在を調節していると考えられている。FADDの核局在配列と核外搬出シグナルはいずれもDEDに位置し、核移行と核外搬出に必要である。FADDはその細胞内局在に依存して、異なる役割を持つ。細胞質では、その主な機能はアポトーシスの誘導である。しかし核内では、反対に生存を促進する効果を持つ。
再発寛解型多発性硬化症の患者の白血球ではFADDレベルの上昇がみられ、これは炎症の増大を反映したものであると考えられている。関節リウマチにおいては、マクロファージのFas受容体の刺激によってFADDを含有するDISCの形成が引き起こされていると考えられている。その結果、FADDはMyD88から隔離され、MyD88はIRAKと相互作用して炎症の亢進を引き起こす。
“Whole-Exome-Sequencing-Based Discovery of Human FADD Deficiency”. Journal of Human Genetics 87 (6): 873–881. (2010). doi:10.1016/j.ajhg.2010.10.028. PMC 2997374. PMID 21109225. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2997374/.
“Emerging roles for the death adaptor FADD in death receptor avidity and cell cycle regulation”. Cell Cycle 5 (20): 2332–2338. (2006). doi:10.4161/cc.5.20.3385. PMID 17102623.
“FLIP and the death effector domain family”. Oncogene 27 (48): 6216–6227. (2008). doi:10.1038/onc.2008.299. PMID 18931689.
“Nuclear localized phosphorylated FADD induces cell proliferation and is associated with aggressive lung cancer”. Cell Cycle 4 (11): 1478–81. (2007). doi:10.4161/cc.4.11.2188. PMID 16258269.