フェロトーシス
フェロトーシス(ferroptosis)は、鉄に依存し、過酸化脂質の蓄積によって特徴付けられるプログラム細胞死の一種であり、アポトーシスなどの他の制御された細胞死とは遺伝学的にも生化学的にも異なる。フェロトーシスは、グルタチオン依存的な抗酸化防御の破綻によって始まり、脂質の過酸化が抑制されず、最終的には細胞死を引き起こす。親油性抗酸化剤と鉄キレート剤はフェロトーシスによる細胞死を防ぐことができる。鉄と過酸化脂質の関係は何年も前から知られていたが、Brent StockwellとScott J. Dixonがフェロトーシスという言葉を作り、その主要な特徴のいくつかを説明したのは2012年になってからであった。
フェロトーシスは、がん治療法の開発など、医療分野で貢献できる役割があることが分かってきた。フェロトーシスの活性化は、人体における腫瘍細胞の成長を制御する役割を担っている。しかし、フェロトーシスが代謝経路を乱し、人体の恒常性(ホメオスタシス)を乱すことで、フェロトーシスの正の効果が中和される可能性がある。フェロトーシスは制御された細胞死の一形態であるため、フェロトーシスを制御する分子の中には、システイン搾取、グルタチオン状態、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸機能、脂質過酸化、鉄ホメオスタシスを制御する代謝経路に関わるものが存在する。
神経接続は、神経系の中で常に変化している。使用頻度の高いシナプス結合はそのまま維持され促進されるが、使用頻度の低いシナプス結合は劣化の対象となる。シナプス結合の消失と神経細胞の劣化のレベルの上昇は、神経変性疾患と関連する。より最近では、フェロトーシスが多様な脳疾患に関係していることが分かってきた。2つの新しい研究により、フェロトーシスが脳内出血後の神経細胞死に寄与していることが示された。フェロトーシスによって分解された神経細胞は、細胞体内から脂質代謝産物を放出する。この脂質代謝産物は周囲の神経細胞に有害であり、脳内に炎症を引き起こす。炎症はアルツハイマー病や脳内出血の病態の特徴である。
マウスを用いた研究では、Gpx4が存在しないとフェロトーシスが促進されることが明らかにされた。ビタミンEを多く含む食品はGpx4の活性を促進するため、結果としてフェロトーシスを抑制し、脳領域での炎症を防ぐことができる。Gpx4レベルが低下するように操作した実験群では、マウスに認知障害と海馬の神経変性が観察され、やはりフェロトーシスと神経変性疾患は関連があることが示された。
同様に、転写因子、特にATF4(英語版)の存在は、神経細胞がどの程度容易に細胞死を起こすかに影響を与える。ATF4はフェロトーシスに対する抵抗性を高める。しかしながら、この抵抗性はがんなどの他の疾患を進行させ、悪性化させる原因となる。ATF4はフェロトーシスに対する抵抗性をもたらす一方で、ATF4が過剰になると神経変性を引き起こす。
2021年の研究では、外傷性脳損傷後の神経細胞死にフェロトーシスが寄与していることが示唆されている。
神経系で起こるもう1つの細胞死はアポトーシスで、細胞が壊れて小さなアポトーシス小体になり、食作用で取り込まれる。この過程は、胎児の発生から成人に至るまで、哺乳類の神経系プロセスにおいて継続的に起こっている。アポトーシス死は、神経細胞およびグリア細胞の正しい集団サイズに不可欠である。フェロトーシスと同様に、アポトーシス過程の欠陥は、神経変性を含む多くの健康上の合併症を引き起こす可能性がある。
神経細胞のアポトーシスの研究では、上頸神経節(英語版)の神経細胞を対象とした研究が多く行われている。これらのニューロンが生き残り、標的組織を神経支配するためには、神経成長因子(NGF)が必要である。通常、NGFはチロシンキナーゼ受容体であるTrkA(英語版)に結合し、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ-Akt(PI3K-Akt(英語版))および細胞外シグナル調節キナーゼ(Raf-MEK-ERK)シグナル伝達経路を活性化させる。これは、交感神経系の神経細胞の成長を促進する正常な発生過程で起こる。
胚の発生過程において、NGFの欠如は、通常NGFによって活性化されるシグナル伝達経路の活性を低下させることにより、アポトーシスを活性化させる。