MLH1
発がん素地(field defect)とは、エピジェネティックな変化または変異によってがんが発生しやすい状態となっている領域のことである。Rubinによって指摘されている通り、がん研究の大部分はin vivoでの明確な腫瘍またはin vitroで分離された腫瘍性病巣に対して行われている。しかし、mutator phenotypeを有するヒト大腸がんでみられる体細胞変異の80%以上は、最終的なクローン増殖の開始以前に生じたものである証拠が存在する。同様に、Vogelsteinらは腫瘍で同定された体細胞変異の半数以上は、前腫瘍段階(発がん素地)において、外観上は正常な細胞の増殖時に生じたものであることを指摘している。
上の表に記されているように、MLH1の欠乏は腫瘍の周囲の発がん素地(組織学的には正常な組織)でもみられる。MLH1のエピジェネティックな発現低下やサイレンシングが行われていても、幹細胞に選択的な利点が生じる可能性は低い。しかし、MLH1の発現の低下や欠如は変異発生率の増加を引き起こし、変異した遺伝子によって選択的利点がもたらされる可能性がある。変異した幹細胞のクローン増殖が引き起こされた際、MLH1遺伝子は選択的に中立またはわずかに有害なパッセンジャー(ヒッチハイカー)変異として保持される。エピジェネティックに抑制されたMLH1遺伝子を持つクローンが存在し続けることでさらなる変異が生み出され続け、その一部から腫瘍が形成される可能性がある。