ロシグリタゾン
ロシグリタゾンは1999年に米国で、2000年に欧州で承認されたが、欧州医薬品庁(EMA)は長期投与時の副作用に関する市販後臨床試験を2つ(慢性心障害と他の心血管障害)実施するよう命じた。 この薬は2型糖尿病患者の血糖値管理のために承認されたが、承認に係る臨床試験で評価されたのは代替エンドポイントであるヘモグロビンA1cであって、本来のエンドポイントである糖尿病慢性期合併症(小血管障害、大血管合併症(心筋梗塞、脳梗塞など)、皮膚合併症、下肢合併症、その他)や死亡のリスクではなかった。ただしこれは他の抗糖尿病薬でも同様である。この時公表された臨床試験では、患者の死亡率、合併症罹患率、副作用、QOLなどが患者に有利に変化する確証は得られていなかった。
2007年にNEJMにメタアナリシスの結果が公表され、心障害リスクの上昇が報告された。ロシグリタゾンの心発作および死亡リスクは、2型糖尿病における血糖降下のベネフィットを遥かに上回るものであった。
承認以前より知られていた副作用の一つは、体液貯留である。加えて、ロシグリタゾンとインスリンを併用すると鬱血性心不全をきたすことが知られていた。欧州では、心不全患者への使用ならびにインスリンとの併用は禁忌とされていた。
2010以後の全ての臨床試験のメタアナリシスの結果、ロシグリタゾンの心不全リスクが高く、インスリン療法への上乗せでリスクが2倍になることが確認された。患者の日常生活を追った2つのコホート研究でも、ピオグリタゾンに比べて心不全リスクが高いことが示された。ロシグリタゾン群ではピオグリタゾン群よりも10万人辺り649件多くの心不全が認められた。