バイオハザード4
さらに、村の奥の廃屋で拘束されていた謎の男性ルイス・セラを助けるが、そこに現れた巨漢の村長ビトレス・メンデスによる返り討ちに遭い、意識を失ってしまう。
意識を取り戻したレオンは、ルイスと共に拘束されていた状態から脱出する。レオンは村の捜索を再開し、教会に囚われていたアシュリーを救出するが、まもなく遭遇した教祖オズムンド・サドラーから、レオンとアシュリーの体内にはすでにプラーガの卵が注入されていることを知らされる。体内のプラーガを駆除する手段を捜すため、レオンとアシュリーは否応なく村の探索を続けることになり、村の最奥の小屋で待ち構えていたメンデスを倒す。
その後、村を出たレオンとアシュリーは大勢の村人に追われ、村に隣接する古城へ逃げ込む。しかし、そこにはガナードとなった邪教徒たちが集まっていた。城主ラモン・サラザールによる幾度もの妨害を受ける中、レオンはラクーンシティで死亡したと思われていた女スパイのエイダ・ウォンと再会する。その後、ルイスが体内のプラーガの成長を抑制する薬を持って現れるが、プラーガのサンプルを盗み出していた彼は追ってきたサドラーに殺害されてしまう。まもなく、隙を突かれてアシュリーをさらわれてしまったレオンは、サラザールによる刺客たちを倒しながら城の探索を進め、塔の頂上でプラーガの母体と一体化したサラザールと対峙し、これを倒す。
そして、アシュリーを救出するべく、エイダと共に教団の本拠地である孤島へ向かう。
孤島では、強力な武器で武装した戦闘員のガナードや教団が開発した生物兵器たちが立ちはだかるが、レオンはどうにかアシュリーを救出した後、かつての相棒だった傭兵のジャック・クラウザーと再会する。クラウザーはエイダと同じくアルバート・ウェスカーの部下になっており、彼の命令でサドラーのもとへスパイとして潜り込んでいた。レオンは激戦を経てクラウザーを倒すと、島の施設内にてプラーガの除去装置を発見し、アシュリーと共に体内のプラーガを除去する。島からの出口を探す二人の前にサドラーが立ちはだかり、プラーガの力を解放して襲いかかる。怪物と化したサドラーだったが、戦いの末レオンはエイダの投げたロケットランチャーを使いサドラーを倒す。エイダはサドラーが持っていたプラーガのサンプルを奪取すると、島に仕掛けられていた爆薬の起爆スイッチを押し、レオンに鍵を投げてヘリコプターで飛び去る。レオンとアシュリーは、エイダから貰った鍵でジェットスキーを起動し、水流や水路の崩落に襲われながらも何とか島を脱出し、アメリカへ帰還する。
2002年11月、カプコン第四開発部がゲームキューブ用ソフト『biohazard4』として開発することになり 、このバージョンは一部から"fog version"とも呼ばれるようになった。
この時点では『バイオハザード3 LAST ESCAPE』を手がけた柴田洋がディレクターを務め、アンブレラの核心部分である始祖ウィルス発祥の地を舞台とし、作品のテーマは「極限状態で生き延びるためのもがき」としていた。また、柴田は、2002年11月の第四開発部の制作発表会にて、一人称視点を一部取り入れる旨をコメントしている
このバージョンではレオンが始祖ウイルスに感染して、左手に不思議な力が宿る予定だった。