ニルマトレルビル
コロナウイルスのプロテアーゼは、ウイルスのポリプロテインの複数の部位(通常はグルタミン残基の後ろ)を切断する。関連するヒトライノウイルスを用いた初期の研究では、柔軟性のあるグルタミンの側鎖を硬いピロリドンで置き換えることができることが示された。その後、これらの薬剤はSARSを含む他の病気のためにさらに開発された。
3CLプロテアーゼを標的とすることの有用性は、GC376(GC373のプロドラッグ)が、これまで100%の致死率だったネココロナウイルス疾患、FIPVによる猫伝染性腹膜炎の治療に使用されたことで初めて実証された。ファイザー社の医薬品は、システインと共有結合をするアルデヒド基がニトリル基に置き換えられたGC373の類似化合物である。
PF-07321332は、初期の臨床候補薬であるPF-07304814(英語版)を改良して開発された。PF-07304814も共有結合型の阻害剤であるが、反応基(warhead、弾頭)はヒドロキシケトンのリン酸プロドラッグである。PF-07304814は静脈内投与する必要があるため,病院での使用に限られる。このトリペプチド模倣物を段階的に改良することで,経口投与に適したPF-07321332が誕生した。主な変更点は、水素結合供与体の数を減らし、回転可能な結合の数を減らしたことであり、初期の阻害剤に見られるロイシン残基を模倣した剛直な二環性の非天然型アミノ酸を導入した。この残基は以前、ボセプレビル(英語版)の合成に使用されていた。