選択的プロゲステロン受容体修飾薬
1 2 “Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B”. The EMBO Journal 9 (5): 1603–14. (May 1990). doi:10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x. PMC 551856. PMID 2328727. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC551856/.
↑ “Novel isoforms of the mRNA for human female sex steroid hormone receptors”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 83 (1–5): 25–30. (Dec 2002). doi:10.1016/S0960-0760(02)00255-8. PMID 12650698.
↑ “Isoform/variant mRNAs for sex steroid hormone receptors in humans”. Trends in Endocrinology and Metabolism 14 (3): 124–9. (Apr 2003). doi:10.1016/S1043-2760(03)00028-6. PMID 12670738.
1 2 3 4 “Progesterone receptors: form and function in brain”.
ミフェプリストンは、その抗糖質コルチコイド活性により、クッシング症候群、アルツハイマー病、精神病などの治療薬としての可能性が検討されている。また、SPRMは、エストロゲンフリーの避妊薬、子宮筋腫、子宮内膜症など、さまざまな婦人科領域の用途で開発されている。
このポケットは、Leu-715、Leu-718、Phe-794、Leu-797、Met-801、Tyr-890から構成されており、作動薬、遮断薬を問わず、リガンドを拡張する余地があると考えられている。17αポケット、ヘリックス-5のMet-756、Met-759、Met-909は、さまざまなリガンドに対応する驚くべき柔軟性を示しており、プロゲステロン受容体は結合に関して非常に適応的である。作動作用と遮断作用に寄与するヘリックス-12の構造変化を比較した研究では、ヘリックス-3のGlu-723残基との重要な水素相互作用が示された。不活性状態では、Glu-723はMet-908およびMet-909の主鎖アミンと水素結合を形成し、ヘリックス-12の立体配座を安定化させる。アソプリスニルのオキシム基が作動薬結合ポケットと相互作用するなど、リガンドが作動効果を発揮すると、前述したヘリックス-12の残基とヘリックス-3の残基の間の水素結合の相互作用が強まり、ドッキングして補助活性化因子が引き寄せられる。しかし、ミフェプリストンなどの遮断薬がこの水素結合システムと相互作用すると、そのジメチルアミン基がMet-909に衝突してヘリックス-12を不安定にし、構造変化を引き起こし、補助抑制因子を引き寄せる結果となる。