天神山城の戦い
天正2年(1574年)3月、浦上宗景との表立った開戦に先立って直家は浦上と同盟している三浦貞広が浦上に味方する事を見越し、連携を断つ為に備前国境付近の美作国衆を重点的に調略を仕掛け、久米郡の領主である原田貞佐・原田行佐親子を味方に付ける事に成功。また、三浦領にほど近い岩屋城を花房職秀と原田貞佐に強襲させ、わずか一日で城を奪取し城を治める芦田一族を追放すると、岩屋城代に浜口家職を送り込み直轄支配に乗り出している。このすぐ後の4月5日には浦上宗景が三浦家臣の牧清冬(尚春の孫)に三浦貞広が味方をしてくれる事に関して謝辞を述べた上で新たに所領を宛がう旨を伝えた書状が残っており、三浦貞広が浦上陣営に参加する事が明確となった。そして4月18日、備前鯛山でついに初めて浦上と宇喜多両軍は衝突し、緒戦は宇喜多軍が勝利を飾った。
また、安国寺恵瓊は派遣された京で信長が浦上宗景に「備前・播磨・美作安堵の朱印」を与えたという情報を仕入れ、これを織田氏の芸州進出の準備であると国元へ警告している。翌天正2年(1574年)になっても秀吉の援軍は無いまま尼子再興軍は山陰で活動し続けており、信長は毛利との約束を反故にした形となった。
足利義昭への工作においては浦上宗景に先んじており、幕府より所領の独立性を認められた宇喜多直家であったが織田信長への工作では宗景に逆転された形で、信長が義昭を追放すると浦上氏に3ヶ国安堵の朱印状が発給され、宇喜多氏の独立性が中央に否定されかねない状況に陥っていた。直家は義昭の仲介でようやく結ばれた備芸和平を軽視した宗景の行動を『宗景存外之御覚悟』として驚いたが、織田の後ろ盾を得た宗景に対抗するべく、直家も毛利との連携を強化していく。
以後、浦上・宇喜多・能島水軍と毛利・三村の対立が激化。元亀2年(1571年)2月から能島水軍が公然と毛利に反旗を翻し本太城に兵を入れた事に対して小早川隆景が動き、4月までには本太城を攻略。続けて隆景は粟屋就方に兵を与えて児島の救援に向かわせたが5月の備前児島の戦いで浦上軍と援軍に駆けつけた三好氏配下の篠原長房率いる阿波水軍衆に惨敗を喫した。また備中では庄勝資が三村氏の本拠である松山城を占拠して宇喜多に内通し、同時に宇喜多の軍勢が三村領を侵し幸山城を奪取した。9月には再び備中佐井田城で植木秀資(秀長の子)の援軍である浦上・宇喜多と毛利・三村両陣営の武力衝突があったがこれも浦上・宇喜多軍が勝ち、三村元親の実兄庄元祐がこの戦で討ち死にした。この間、毛利包囲網の攻撃が激化する中で毛利元就は病床にあったが、安国寺恵瓊を使者として京の足利義昭へと遣わせて大友・浦上・三好などとの和睦の周旋を依頼していた。しかし、三好が含まれている事に義昭が難色を示し失敗。6月14日には恵瓊の帰国を待たずして死亡し、毛利氏の家督は嫡孫毛利輝元へと移っている。
元亀3年(1572年)、今度は足利義昭が和議の周旋に動き、三好を除いた毛利と大友・浦上間の停戦を柳沢元政に準備させていた。一方で毛利輝元は反抗勢力へと反撃を開始し、3月には浦上宗景と不仲になって交戦状態であった美作三星城主後藤勝基に援軍を送って毛利陣営への引き込みを図り、また宇喜多直家に圧迫されていた備中には吉川元春・小早川隆景が着陣するなど軍事行動を起こしている。毛利の脅威に晒された宇喜多直家は同年6月に足利義昭に毛利との和議の周旋を依頼し、義昭もすぐにこれに応じて毛利方に書状を送って輝元の意見と京への安国寺恵瓊の派遣を求めたが難色を示し、この時は和議の締結に至らず毛利方は兵を退くこともなかった。