HSP90AA1
がん細胞は多くのキナーゼや転写因子など、活性化されたがんタンパク質を補助するためにHsp90を利用している。悪性腫瘍ではこうしたクライアントタンパク質の遺伝子には変異、増幅、転座が生じていることが多く、悪性形質転換によって誘導された細胞ストレスの緩衝材としてHsp90は機能している。Hsp90の阻害によって、クライアントタンパク質の多くに分解もしくは不安定性がもたらされる。そのため、Hsp90はがん治療における魅力的な標的となっている。全てのATPアーゼと同様、in vivoでのHsp90のシャペロン機能にはATPの結合と加水分解が必要不可欠である。ATPと置き換わるHsp90阻害剤はこのサイクルの初期段階に干渉し、大部分のクライアントタンパク質のユビキチン化とプロテアソームを介した分解を引き起こす。したがって、阻害剤の開発にはヌクレオチド結合ポケットが最も適している。2014年時点で、Hsp90阻害剤に関しては腫瘍分野で23種類の試験が行われており、13種類のHsp90阻害剤でがん患者での臨床評価が進行している。
Hsp90αの発現は疾患の予後と関係していることが知られている。Hsp90αの発現レベルの上昇は、白血病、乳がん、膵臓がんの他、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者でも見られる。ヒトのT細胞では、HSP90AA1の発現は、IL-2、IL-4、IL-13(英語版)といったサイトカインによって上昇する。プロテオスタシス(英語版)を維持するための相互作用を行うHsp90やその他の保存されたシャペロン・コシャペロンは、老化したヒトの脳では抑制されている。アルツハイマー病やハンチントン病などの加齢関連神経変性疾患の患者の脳では、この抑制がさらに悪化していることが明らかにされている。
HSP90AA1遺伝子の転写は、ストレス時にマスター転写因子であるHSF1(英語版)がHSP90AA1のプロモーターに結合することで誘導されることが明らかされている。しかしながら、HSP90AA1プロモーターとともにヒトゲノムの広範囲の解析に焦点を当てたいくつかの研究では、他のさまざまな転写複合体もHSP90AA1の遺伝子発現を調節していることが示されている。哺乳類のHSP90AA1やHSP90AB1遺伝子の発現は形質転換したマウス細胞を用いて初めて特性解析がなされ、通常の条件下ではHSP90AB1がHSP90AA1よりも2.5倍高く恒常的に発現していることが示された。しかしながら、熱ショックに伴ってHSP90AA1の発現は7.0倍増加したのに対し、HSP90AB1は4.5倍しか増加しなかった。HSP90AA1プロモーターの詳細な解析からは、転写開始部位から上流1200 bp以内に2つのHSEが存在することが示されている。遠位のHSEは熱ショックによる誘導に必要であるのに対し、近位のHSEはpermissiveな状態にするエンハンサーとして機能する。