経口血糖降下薬
2016年、ランダム化された301試験をメタアナリシスし、単剤、併用での治療の死亡率に差がないことや、メトホルミンよりもSU薬、チアゾリジンジオン系薬、DPP-4阻害薬、α-グルコシダーゼ阻害薬では、ヘモグロビンA1cが高いことを見出した。
2014年のMadirajuらの論文 によってメトホルミンの標的分子が同定され、血糖降下、および乳酸が蓄積する機序も明らかとなった。メトホルミンの標的はミトコンドリアのグリセロールリン酸脱水素酵素であった(細胞質にも、このミトコンドリアの酵素と逆方向の反応を触媒するグリセロールリン酸脱水素酵素が存在するが、こちらはメトホルミンの標的ではない)。解糖系によりブドウ糖が(嫌気的に)酸化されピルビン酸が産生されるが、これに伴って還元物質であるNADHができる。
通常はNADHの還元能は、ミトコンドリアに移動して電子伝達系によりATP産生につながるわけだが、NADHがミトコンドリアの内膜を通過しないために、グリセロールリン酸シャトルが働いて還元物質(Reduction potential)がミトコンドリア内に移動する(NADHのミトコンドリアへの移動にはもう一つリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルというシステムが存在する)。
メトホルミンは、ミトコンドリアのグリセロールリン酸脱水素酵素を阻害することにより、グリセロールリン酸シャトルの機能を阻害するため、細胞質でNADHの蓄積が起きる。このためピルビン酸を乳酸へ変換するとともに、NADH(とH)をNADに変換する反応が進む。したがって多くの乳酸が蓄積することになる。
NADHが蓄積していると、ピルビン酸からオキザロ酢酸を介してブドウ糖新生(糖新生 gluconeogenesis)へ向かう経路を阻害することになる。