サクビトリル・バルサルタン
ノバルティス社による開発中、エントレストはLCZ696と呼ばれていた。2015年7月7日にFDAの優先審査プロセスで承認された。また、欧州でも2015年に承認された。日本では2020年6月29日に承認された。
doi:10.4330/wjc.v9.i7.594. PMC 5545143. PMID 28824789. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5545143/.
↑ “New drug therapies interfering with the renin-angiotensin-aldosterone system for resistant hypertension”. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 14 (4): 285–9. (2013). doi:10.1177/1470320313513408. PMID 24222656.
1 2 Lili Feng, L (2012). “LCZ696: a dual-acting sodium supramolecular complex”. Tetrahedron Letters 53 (3): 275–276. doi:10.1016/j.tetlet.2011.11.029.
↑ “CardioMEMS HF System (St. Jude Medical, Inc.) and Sacubitril/Valsartan (Entresto, Novartis AG) for management of congestive heart failure: effectiveness, value, and value-based price benchmarks : final report”. (2015年12月1日). 101672986. http://resource.nlm.nih.
これは、ネプリライシン活性の低下によりアンジオテンシンIIの酵素分解が抑制され、その結果、全身のアンジオテンシンII濃度が上昇し、心血管疾患治療におけるこの薬剤群のポジティブな効果が否定されることに起因する。ネプリライシン阻害剤とアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤の併用療法は、アンジオテンシンII濃度の低下に有効であり、ACE阻害剤単独と比べても血圧低下効果が優れていることが示されている。しかし、ACEとネプリライシンの両方を阻害することでブラジキニンが増加するため、この併用療法を行った場合、ACE阻害剤単独と比較して血管浮腫の相対リスクが3倍に増加したという。ACE阻害薬の代わりにネプリライシン阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬を併用した場合、血管浮腫のリスクは同等であるが、中等度の心不全に対する治療効果はACE阻害薬よりも優れていることが示されている。
また、ネプリライシンは脳脊髄液中のタンパク質であるアミロイドβの除去にも関与しており、サクビトリルによる阻害により、健常者のAβ1-38の濃度が上昇することが示されている(エンレスト194/206、2週間)。アミロイドβはアルツハイマー型認知症の発症に関与すると考えられており、サクビトリルがアルツハイマー型認知症の発症を促進する可能性が懸念されている。
11 in essential hypertension: evidence for enhanced atrial natriuretic peptide and angiotensin II”. Journal of Hypertension 11 (4): 407–16. (April 1993). doi:10.1097/00004872-199304000-00011. PMID 8390508.
1 2 “Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial”. American Journal of Hypertension 17 (2): 103–11. (February 2004). doi:10.1016/j.amjhyper.2003.09.014. PMID 14751650.
↑ “Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure”. The New England Journal of Medicine 380 (6): 539–48. (February 2019). doi:10.1056/NEJMoa1812851. PMID 30415601.
↑ “Is Entresto good for the brain?”. World J Cardiol 9 (7): 594–599. (2017).
サクビトリルバルサルタンは、サクビトリルとバルサルタンが1対1のモル比で共結晶したものである。1つのサクビトリル・バルサルタン複合体は、6個のサクビトリルアニオン、6個のバルサルタンジアニオン、18個のナトリウムカチオン、15分子の水から構成され、分子式C288H330N36Na18O48·15H2O、分子量5748.03g/molとなっている。
この物質は、薄い六角形の板状の白色粉末である。固体でもpH5~7の水溶液でも安定しており、融点は約138°Cである。