カトリーヌ・ド・メディシス
1520年にアルフォンシーナが死去すると叔母のクラリーチェ・デ・メディチ(英語版)に引き取られ、従兄弟たちと育てられた。1521年に教皇レオ10世が死去し、皇帝カール5世の推すハドリアヌス6世が新教皇に選出されたことにより、メディチ家の権力は一時的に衰えたが、新教皇は短命に終わり、1523年に一門のジュリオ・デ・メディチ枢機卿が教皇に選出された(クレメンス7世)。教皇クレメンス7世はカトリーヌにフィレンツェのメディチ・リッカルディ宮殿(英語版)を与えた。フィレンツェの人々は彼女の公認されていないウルビーノ公位継承権を尊重して「小公女」(duchessina)と呼んだ。
1527年、フィレンツェにおけるメディチ家の政権はクレメンス7世の代理人シルヴィオ・パッセリーニ(英語版)に反対する派閥によって打倒され、カトリーヌは人質とされて女子修道院に入れられる。当時、教皇クレメンス7世は皇帝カール5世と敵対していたが、フィレンツェを奪回するためにカール5世の皇帝戴冠を余儀なくされた。1529年10月、カール5世の軍隊はフィレンツェを包囲した(英語版)。包囲が長期化すると、カトリーヌを淫売屋に入れろ、城壁にさらせ、兵士の慰みものにしろなどという声が上がり、兵士たちは彼女を驢馬に乗せて群衆の嘲りを受けさせながら通りを引き回した。1530年8月12日にフィレンツェは陥落し、教皇クレメンス7世はカトリーヌをローマへ呼び寄せ、面会の時には涙を流しながら迎え入れた。その後、彼はカトリーヌの夫探しにとりかかる。
結婚式に参列するため、コリニー提督をはじめとする多数のユグノー貴族がパリに滞在した。式の3日後、コリニー提督がルーヴル宮から宿へ帰る途中で銃撃を受け、手と腕を負傷した。窓に置かれた発煙している火縄銃が発見されたが、犯人は建物の裏手に用意していた馬に乗って逃亡している。コリニー提督は宿舎へ運び込まれ、外科医アンブロワーズ・パレが肘から弾丸を摘出し、負傷した指を切断した。カトリーヌは無感動にこの知らせを受け取ると、コリニー提督を訪ねて涙を流し、犯人を罰すると約束した。一般的にはカトリーヌがコリニー提督襲撃の首謀者だとされるが、他にギーズ家黒幕説、コリニー提督の国王への影響を止めようとするスペイン人教皇による陰謀説などがある。真実がいずれにあったにせよ、その後の流血事件はカトリーヌやその他の指導者たちの統制を超えるものとなった。
この2日後の8月24日(サン・バルテルミの祝日)、ギーズ公に率いられた兵士の一団がコリニー提督を襲撃、殺害した。これを契機に民衆暴動が起き、兵士とカトリック市民がユグノー貴族だけでなくプロテスタント市民をも大量虐殺する事態へと発展する。
1586年10月、マルグリットはユッソン城(英語版)に幽閉され、愛人のドゥ・ビアッキは処刑された(カトリーヌはマルグリットの面前で殺すよう命じたが実行はされなかった)。カトリーヌはマルグリットを彼女の遺言から切り離し、二度と会うことはなかった。
カトリーヌはアンリ3世をフランソワ2世やシャルル9世のように制御することはできなかった。政府における彼女の役割は、行政長官か放浪する外交官のようになった。彼女は王国内を広く旅し、国王の権威を守らせ戦争を阻止しようと努めた。1578年に彼女は南フランスを鎮撫する役目を引き受けた。59歳の彼女は南フランスを巡ってユグノーの指導者たちと会談するための、18か月にわたる旅に出立した。この努力により、カトリーヌはフランスの人々から新たな尊敬を集めた。1579年、パリへの帰還に際し、彼女は市外で高等法院や群衆から歓迎を受けている。ヴェネツィア大使ジェロラモ・リポマンノは「彼女は手に負えないフランス人を飼いならし、統治する不屈の母后だ。今や彼らは彼女の勲功と統一への関心を認めており、彼らはもっと早く彼女を評価しなかったことを残念がっている」と書き記している。だが、彼女は幻想など抱いてはいなかった。同年11月25日、彼女は国王にこう書き送っている。「あなたは大規模な反乱を目前にしています。そうではないと言う者たちはうそつきです。」
カトリーヌはパリにチュイルリー宮とオテル・デ・ラ・レンヌの二つの宮殿を造営した。彼女はこれら全ての建築計画の設計と監督に深く関わっている。
カトリーヌは彼女の石造物に刻まれた愛情と悲嘆のエンブレムを有していた。詩人たちは彼女を新たなアルテミシア2世(ハリカルナッソスにマウソロス霊廟を建立した古代の王妃)であると褒め称えた。野心的な新築礼拝堂の中央装飾として、彼女はサン=ドニ大聖堂に壮麗なアンリ2世の墓廟を建立した。これはフランチェスコ・プリマティッチオ(1504年 - 1570年)によって設計され、ジェルマン・ピロン(英語版)が彫刻している。美術史家アンリ・ゼルネールはこの墓碑を「ルネサンス期における最後のそして最も優れた王墓」と評した。また、カトリーヌはジェルマン・ピロンにアンリ2世の心臓を納めた大理石の彫刻を製作させた。礎石に彫られたロンサールの詩文には「このような小さな壺にかくも大きな心臓が納められていることに驚くなかれ、アンリ2世の本物の心臓はカトリーヌの胸にあるのだから」と書かれている
カトリーヌは莫大な資金を芸術に費やしたが、彼女が後援した者たちのほとんどは恒久的な名声を残すことはなかった。彼女の没後、ほどなくしてヴァロワ朝が断絶したことにより、芸術のプライオリティが変化したためである。
アンリ3世にはそれぞれが自身よりも強力な軍隊を有するカトリックおよびユグノー双方と同時に戦うことはできなかった。1585年7月7日に締結されたヌムール勅令(英語版)で、アンリ3世はカトリック同盟の全ての要求を受け入れさせられた上に同盟の兵士たちの給与まで支払っている。王室は国家を統制する力を失い、スペインの侵攻に直面したイングランドを助ける立場にもなかった。スペイン大使はフェリペ2世に「膿は破裂する寸前です」と語っている。
1587年、プロテスタントに対するカトリックの激しい反発は、ヨーロッパをまたがる軍事行動となった。2月18日のイングランド女王エリザベス1世による元スコットランド女王メアリーの処刑はカトリック世界を激怒させた。フェリペ2世はイングランド侵攻を準備する。無敵艦隊の港を確保するためにカトリック同盟は北フランスの大部分を支配した。