シャルコー・マリー・トゥース病
常染色体優性遺伝。軸索変性を主体とし、神経伝導速度は正常よりはやや低下するが38m/sを下回らない。
CMT type 2A - CMT2A (OMIM 118210) -
KIF 1B(廣川信隆らのグループによって発見された)が原因遺伝子である。またミトフシン2(Mitofusin-2)蛋白をコードするMFN2(1p36.2)も原因遺伝子とされる。軸索障害が主体のため、神経伝導速度は低下しない。
CMT type 2B - CMT2B (OMIM 600882) -
RAB7遺伝子(3q21)を原因遺伝子とする。皮膚に潰瘍をきたす。
CMT type 2C - CMT2C - (12q23-q24) -構音障害や呼吸筋麻痺をきたす。
CMT type 2D - CMT2D (OMIM 601472) - GARS遺伝子(7p15)を原因遺伝子とする。下肢よりも上肢に障害が強い(非典型的)。
CMT type 2E - CMT2E - NEFL遺伝子(8p21)を原因遺伝子とする。
CMT type 2F - CMT2F (OMIM 606595) - HSPB1遺伝子(7q11-q21)を原因遺伝子とする。
CMT type 2G - CMT2G - (12q12-13)
CMT type 2H - CMT2H (OMIM 607731)
CMT type 2J - CMT2J (OMIM 607736) - (1q22) 聴覚異常を伴う。
CMT type 2K - CMT2K (OMIM 607831) - (8q13-q21.1)
CMT type 2L - CMT2L (OMIM 608673) - (12q24)
進行性筋ジストロフィーなどのミオパチーとは異なり、先天性髄鞘形成不全など小児発症例を除けば呼吸器障害が問題となることは稀である。
これらの症状は両足にみられ、ほぼ左右対称性である。これ以前に足内在筋の筋萎縮と筋力低下は起こっている。足に始まった症状は徐々に手指に広がる。手指に関する訴えでは「ボタンの留め外しが難しい」、「箸や鉛筆が使いづらい」という訴えから始まることが多い。これは上肢の最遠位である母指球筋や骨間筋など手内在筋の筋萎縮と筋力低下によるものである。回内筋や回外筋の筋力低下により「ベットボトルの蓋を開けにくい」、「ドアノブを回しにくい」といった症状も出現する。上肢筋力低下も基本的に左右差はない。経過が長くなると骨格系の変形を伴うことがある。足の前後長は短縮するが足の甲が高くなる凹足という変形が有名である。内反尖足になることもある。凹足(pes cavus)に足の底屈と内反が伴うと槌状足趾変形(hammer toes)となる。
易疲労性のため長時間運動をすると筋痙攣が起こることもある。また筋肉量の減少で手足が冷えやすいと訴える。本態性振戦に類似する振戦を伴うこともある。振戦は30代半ばまでに気がつくことが多く、40%ほどの患者で認められる。まれではあるが網膜や聴神経の障害を合併したり、病気の進行とともに側弯症など脊柱の変形を生じたりする場合もある。
遺伝子座や遺伝子異常の違いをアルファベットで表現する。たとえば劣性遺伝性髄鞘障害型で最初に遺伝子座が同定されたものはCMT4Aとなる。
末梢神経障害が脱髄か軸索障害かを決めるのは容易ではない。CMTでは便宜的に上肢の正中神経の運動速度伝導速度(MCV)が38m/sを境に決定される。すなわちCMTの分類に神経伝導速度検査は不可欠である。家系の中でもMCVが38m/sの上下にまたがる場合もあり中間型CMTと呼ばれることもある。
CMTは少なくとも34の原因遺伝子に加え、8以上の遺伝子座が報告されている。原因遺伝子を病態別に分類すると以下の9つに分類できる。
ミエリン構成蛋白
ミエリン関連蛋白転写因子
ミエリン関連蛋白の輸送・代謝・処理
末梢神経細胞分化・維持
ニューロフィラメント・タンパク輸送関連
ミトコンドリア関連
DNA修復・転写・核酸合成
イオンチャネル
アミノアシルtRNA合成酵素
1~4はミエリン形成に関わる遺伝子であり脱髄型CMTの原因になる。5~9は神経細胞の形成・維持・活動に関連する遺伝子で主に軸索型CMTの原因となる。脱髄型CMTの原因の多くは髄鞘の主な構成蛋白やシュワン細胞で重要なものである。髄鞘の構成蛋白の20%を占めるPMP22の質的な異常も末梢神経障害を引き起こす。またMPZは髄鞘の50%を閉め髄鞘の接着に関与している。GJB1(Gap junction protein beta-1、Cx32)は髄鞘と軸索間の結合をもち栄養物質の交換に関与している。
PMP22は主要なミエリン構成蛋白質のひとつでミエリン蛋白全体の20%を占めるものである。PMP22を含む1.4MBのゲノム重複により通常2コピーのPMP22遺伝子が3コピーになるためにFISH法で遺伝子診断ができる。PMP22をはさんで類似した配列をもつ領域が17番染色体にありこれが染色体の組み換えのときに誤った部位で組み換えが起こり欠失や重複が生じると考えられている。CMTの多くはこの異常で生じている。アスコルビン酸(ビタミンC)の大量投与でPMP22の発現を抑制できCMT1Aモデルマウスで有効という報告があったが臨床試験では効果は認められなかった。ニュートロピン3(NT-3)治験のパイロット試験で臨床効果が得られたという報告もある。予後不良な疾患ではないため遺伝子治療などは試みられていない。PMP22の過剰発現はPI3K-AKT-mTORのシグナル伝達を負に制御し、その結果Ras-Raf-MEK-ERK伝達系のへの抑制が低下する。この2つのシグナル伝達系のバランス異常がシュワン細胞分化障害を誘導する。ニューレグリン-1治療はPI3K-AKT-mTORとRas-Raf-MEK-ERK伝達系のバランス障害を是正する。C22などいくつかのモデルマウスが知られている。