VHL (タンパク質)
HIFの活性化は血管新生を促進し、グルコースの取り込みを増大させる。ほとんどの場合HIFは低酸素条件下で活性化されるが、VHLを欠損した腎臓がん細胞では酸素存在下でもHIFが恒常的に活性化されている。
VHLとHIFが密接に相互作用していることは明らかである。まず、調査された腎細胞がんにおけるVHLの変異はすべてHIF修飾活性に影響を与えるものである。さらに、HIFの活性化はVHL病患者の腫瘍形成の最初期に検出される。低酸素条件下の正常細胞ではHIF-1αが活性化されるが、HIF-2αはほとんど活性化されない。しかし腫瘍では、HIF-1αとHIF-2αのバランスはHIF-2αへ傾いている。HIF-1αはアポトーシス促進因子として機能するが、HIF-2αはサイクリンD1と相互作用する。そのためアポトーシスが低下して生存率が増大するとともに、サイクリンD1の活性化によって細胞増殖が増加する。近年の腎臓がんでのHIF結合のゲノムワイド解析では、HIF-1αは主に予後の良い遺伝子の上流に結合する一方、HIF-2αは主に予後の悪い遺伝子の上流に結合することが示された。このことは、腎臓がんにおけるHIF転写因子の分布が患者の予後を決定する大きな重要性を有していることを示している。
活性を持つVHLを有する正常細胞では、HIFのαサブユニットは酸素存在下でのヒドロキシル化によって調節されている。鉄、2-オキソグルタル酸、そして酸素が存在するときには、HIFはHIFヒドロキシラーゼによって不活性化される。