上月城の戦い
別所長治の離反、及び毛利本軍の出陣を受け、羽柴秀吉は直ちに織田信長へ援軍を要請。まず播州に近い摂津の荒木村重の軍が合流するが、毛利軍がどこに現れるかは不明なままであった。この間に秀吉はしきりに毛利軍の動向を探る傍ら、三木城の攻略を開始し支城の野口城を陥落させている。一方の毛利軍は輝元軍が戦線から遠い備中高松城に本陣を置き、吉川元春・小早川隆景ら主力が上月城へ進軍。4月18日に包囲を開始する(第二次上月城の戦い)。上月城を守るのは尼子勝久を総大将とする山中幸盛・尼子氏久・尼子通久・神西元通らの手勢2300〜3000にすぎなかった。
毛利軍が上月城に向かったとの報を受けた羽柴秀吉は、三木城の攻撃を継続させつつ、自らの手勢を率いて尼子軍支援のために高倉山に進出した。対して、圧倒的大軍で上月城を包囲した毛利軍だが、積極的に攻撃に出ようとはせず、陣城を構築し、深い空堀や塹壕を掘り、塀を巡らして柵や逆茂木で防備を固めるという徹底ぶりで、完璧なまでの防御線を敷く。さらに連日法螺貝や太鼓を鳴らし威嚇行動を行い、兵糧攻めで城兵の戦意を喪失させる方針を取った。
織田軍にはさらに織田信忠を総大将として滝川一益、佐久間信盛、明智光秀、丹羽長秀、細川藤孝といった顔ぶれの援軍が到着したが、信長の意図は三木城の攻略と毛利軍の足止めであり、神吉城・志方城・高砂城といった三木城の支城攻略に力を注いだ。このため秀吉も上月城に手を出すことはできず、後詰めの見込みがない尼子軍は絶望的な状況に立たされる。