ノバク・ジョコビッチ
年始はATPカップ出場を予定していたが、新型コロナウイルス感染症のワクチン接種に消極的なため、接種義務のある本大会出場を辞退した。同様に接種義務のある1月17日からの全豪オープンでは入国に際してオーストラリア当局との間に問題が発生し、最終的に「国内の反ワクチン感情を助長しかねない」との理由でビザが取り消され出国した事で出場はできなかった。
全豪オープンを準優勝したダニール・メドベージェフとのポイント差を大幅に詰められると、今季初戦となるドバイ・テニス選手権での準々決勝敗退をもって、中断期間を挟んで86週、通算で361週目の世界1位の座から陥落することが確定した。BIG4以外の1位は18年ぶりという譲位になった。
クレーシーズンは本格的に大会に出場し、セルビア・オープンで準優勝。ムチュア・マドリード・オープンは、準決勝で新鋭カルロス・アルカラスに敗れベスト4。BNLイタリア国際では、カラツェフ、ワウリンカ、アリアシム、ルード、チチパスを倒し、今季初優勝。また、準決勝の勝利で、史上5人目となるキャリア通算1000勝目に到達した。全仏オープンでも全ストレート勝利でベスト8入りしたが、準々決勝でナダルに敗れた。
ウィンブルドン選手権の主催者が、ウクライナ侵攻を受けてロシア人・ベラルーシ人選手の参加不可を発表した際には、「狂った」決定を支持しないと発言。
カタール・オープンでは決勝でナダルに6-1, 6-2で勝利し優勝。全豪オープンでは4回戦のジル・シモン戦で100本ものアンフォースト・エラーを冒すなど苦戦するも、6-3, 6-7(1), 6-4, 4-6, 6-3のフルセットで勝利。準々決勝では錦織圭に6-3, 6-2, 6-4で勝利、準決勝ではフェデラーに6-1, 6-2, 3-6, 6-3で勝利し、2年連続6度目の決勝進出。決勝戦ではマリーに 6-1, 7-5, 7-6(3) とストレート勝ちで優勝。2月のドバイ・テニス選手権2回戦でキャリア通算700勝を達成。準々決勝では目の病気のために棄権し、連続決勝進出記録は17で止まった。
3月のBNPパリバ・オープンでは決勝でミロシュ・ラオニッチに6-2, 6-0で勝利し、3連覇。この際、「男子の試合の方が多くの観客が集まっているのは明らかで、男子選手へより多くの賞金を出すべきだ」などと発言し波紋を呼んだが、のちにSNS上で謝罪している。マイアミ・オープンでも決勝で錦織圭を6-3, 6-3で破り、3連覇、大会史上最多タイの6回目の優勝、一時的にマスターズ最多となる28回目の優勝を果たした。
4月のモンテカルロ・マスターズでは初戦でイジー・ベセリーに4-6, 6-2, 4-6で敗れ、3年ぶりの初戦敗退を喫した。5月のマドリード・オープンには3年ぶりに出場すると、決勝でマリーを破って5年ぶりの優勝。
全豪オープンで前年夏からの休養から復帰。2回戦でガエル・モンフィスを破り、同一選手との通算成績15勝0敗を記録。3回戦でアルベルト・ラモス=ビノラスをストレートで破るが、4回戦で韓国の若手鄭現に6-7(4), 5-7, 6-7(3)でストレート負けを喫した。右肘の手術で再び一時的な休養に入り、復帰後のBNPパリバ・オープン、マイアミ・オープンではダニエル太郎、ブノワ・ペールでそれぞれ初戦敗退。欧州クレーコートシーズンでも早期敗退が目立ったものの、後半には復調が見られる成績となった。BNLイタリア国際では準々決勝で錦織圭を破り1年ぶりのマスターズ準決勝進出。準決勝では第1シードラファエル・ナダルとの対戦で、1セット目をタイブレークに持ち込む激戦としたがストレートで敗れた。第20シードとして出場した全仏オープンでは、第13シードロベルト・バウティスタ・アグートらに勝利し9年連続の準々決勝進出を成し遂げたもののマルコ・チェッキナートに敗れた。一時、世界ランキング22位まで落ちる。
クイーンズ・クラブ選手権ではノーシードでの出場となったが、2回戦では第2シードのグリゴール・ディミトロフを6-4, 6-1で圧倒、決勝でマリン・チリッチに敗れたものの準優勝。第12シードとして迎えたウィンブルドン選手権では、2年連続で準々決勝に進出。第24シード錦織圭に13連勝を成し遂げ、2016年全米オープン以来のグランドスラム準決勝に進出。