ノギテカン
ノギテカン(Nogitecan (JAN))またはトポテカン(Topotecan (USAN))はトポイソメラーゼ阻害薬に分類される薬剤であり、癌化学療法に用いられる。水溶性の、カンプトテシン類縁物質である。小細胞肺癌、卵巣癌、子宮頸癌などへの使用が承認されている。
アンジェルマン症候群は、重度の発達遅延、痙攣、言語障害、身体障害を特徴とする神経遺伝学的疾患である。エピジェネティックな疾患であり、従来の治療法は対症療法である。この疾患は、ユビキチン-タンパク質リガーゼE3Aの母方の対立遺伝子の欠失または突然変異によって引き起こされる。UBE3A(英語版)はほとんどの体組織で発現しているが、神経細胞では母方の遺伝子コピーのみが発現しているという特徴がある。UBE3Aは15番染色体(英語版)上に位置し、父方のコピーは遺伝的に刷り込まれ、アンチセンスRNAの転写によってサイレンシングされる。母方の遺伝子のコピーコントロールセンターはメチル化されており、アンチセンス方向の転写を抑制しているが、父方のコピーコントロールセンターはメチル化されていない。
治療では、父方の対立遺伝子のサイレンシングを解除し、正常な父方のUBE3A対立遺伝子が転写されるように調整する。UBE3Aは、通常の機能では、ユビキチン鎖をタンパク質に付加し、不要なタンパク質や損傷を受けたタンパク質をプロテアソームによる分解の対象としてマーキングする。
16種のトポイソメラーゼ阻害剤は、父方のUBE3Aのサイレンシングを解除する。
トポイソメラーゼは、DNAの巻き戻しを制御する酵素である。この16種類の阻害剤のうち、ノギテカンが最も強くUBE3Aのアップレギュレーションを誘導することが判明した。酵素はDNAに結合してリン酸骨格を切断し、DNAの巻き戻しを可能にする。ノギテカンは、父方のUBE2A対立遺伝子のアンチセンス転写を減少させることにより、サイレンシング解除を行う。ノギテカンは、トポイソメラーゼIを阻害することで、マウスの培養神経細胞においてUBE3Aのレベルを野生型の範囲に回復させる。
UBE3Aに蛍光タグを付けた遺伝子組み換えマウスを用いて、父方のコピーのサイレンシングを解除する効果を検証した。in vivo でマウスを用いて試験したところ、ノギテカンは海馬、線条体、大脳皮質に影響を与えたが、高用量(21.6μg/hr、5日間)を投与しない限り小脳には影響を与えなかった。この研究では、トポイソメラーゼ阻害剤が正常に機能するUBE3Aタンパク質を産生する可能性が示唆された。アンジェルマン症候群による症状のほとんどは、従来、言語療法、理学療法、作業療法によって治療されてきた。痙攣はアンジェルマン症候群の一般的な症状であるため、抗痙攣薬が処方されることが多い。これらの治療法は症状のみを対象としている。