MTORC1
TNF-αなどのサイトカインは、IKKβ(IKK2(英語版))を介してmTOR活性を誘導する。IKKβはTSC1のセリン487番とセリン511番をリン酸化し、ヘテロ二量体型TSC複合体を解離させてRhebを活性型のGTP結合状態に維持する。
第3世代の阻害薬は、ラパマイシンやそのアナログにはmTORC1の直接的な阻害ではなく、mTORC2に対するオフターゲット阻害を原因とする多くの副作用がみられることが判明した後に創出された。DL101などのラパマイシンアナログは、シロリムスよりもmTORC1に対する選択性が高く、マウスでは副作用が低減されることが示されている。新規作用機序によるmTORC1阻害薬も開発されており、例えば、PRAS40由来ペプチドやHY-124798(英語版)などの低分子はmTORC1とその内因性活性化因子であるRhebとの相互作用を阻害する。NV-5440(英語版)やNV-6297など、一部のグルコーストランスポーター阻害薬もmTORC1に対する選択性を示す。
1970年以降、mTOR阻害薬の臨床試験は1,300以上行われている。