密着結合
薬物を腸管上皮や血液脳関門を通過させるには経細胞経路または傍細胞経路を薬物が通過する必要がある。上皮細胞または内皮細胞の細胞同士の隙間から物質輸送を行う経路を傍細胞経路という。傍細胞経路には電荷選択性透過経路(charge-selective pathway)とサイズ選択性透過経路(size-selective pathwayまたはリーク経路、leak pathway)が知られている。バイセルラータイトジャンクションでは電荷選択性透過経路はチャネル型クローディン(Pore forming claudins)によって形成されると考えられている。透過できるサイズや電荷は構成するクローディンによっても異なるが0.4nm未満の小分子が瞬時に通過できる(クローディン2では0.65 nm、クローディン15では0.8 nm)。電荷選択性透過経路のバリア機能はTERで評価される。クローディンのトランス相互作用でチャネルが形成される。しかしどのような構造変化でチャネルが開閉するかなどまだわからない点も多い。バイセルラータイトジャンクションではリーク経路は30~60nmまで透過可能と言われている。リーク経路の有力な仮説のひとつにdynamic strand modelというものがある。dynamic strand modelではリーク経路はタイトジャンクション構成蛋白質と脂質の相互作用で形成されると考えられている(タイトジャンクション自体をprotein-lipid hybrid modelで考えている)。タイトジャンクション構成蛋白質の結合やタイトジャンクション構成蛋白質の膜状の移動の結果、高分子が傍細胞経路を通過する。
血液脳関門は脳を守るバリアであり脳実質を囲む毛細血管内皮細胞のタイトジャンクションが重要な役割を担う。脳血管内皮細胞にはクローディン5の発現が特に多い。クローディン5以外にはクローディン12などの発現がみられる。クローディン5のノックアウトマウス(ホモ接合体)は生後1日以内で致死となる。電子顕微鏡で形態評価を行うとクローディン5のノックアウトマウスにもタイトジャンクションストランド形成が確認され、脳血管のネットワークや組織構築は維持された。しかし小分子のトレーサーの通過は正常型マウスと大きく異なった。正常マウスは分子量443D、742D、1900Dのいずれも通過しなかった。しかしクローディン5ノックアウトマウスでは分子量443D、742Dのトレーサーは通過した。クローディン5のノックアウトマウス(ホモ接合体)の血液脳関門は分子量およそ800Dまでは通過するがそれより大きな分子は透過しない分子篩のような作用をしていると考えられた。