フィブロネクチン
フィブロネクチン(Fibronectin、略称: FN、Fn、fn、FN1)は、巨大な糖タンパク質で、細胞接着分子である。ヒト由来や哺乳動物由来のフィブロネクチンがよく研究されている。以下は、主にヒト由来フィブロネクチンの知見である。単量体は2,146-2,325アミノ酸残基からなり、分子量は210-250kDaである。
細胞接着分子として、in vitroで、細胞の接着、成長、移動(英語版)、分化を促進することから、in vivoで、細胞の細胞外マトリックスへの接着、結合組織の形成・保持、創傷治癒、胚発生での組織や器官の形態・区画の形成・維持など、脊椎動物の正常な生命機能を支える多くの機能があると考えられている。フィブロネクチンの発現異常、分解、器質化は、ガンや線維化(線維症)をはじめとする多くの疾患の病理に関連している。
フィブロネクチンは、細胞膜上の受容体タンパク質であるインテグリンと結合する。また、コラーゲン、フィブリン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(たとえばシンデカン)などと結合し、細胞外マトリックスを形成する。
フィブロネクチンの糖鎖および細胞表面の糖鎖は接着に関与していない。
この定量的な測定法で、フィブロネクチンは1 μg/mLの低濃度で細胞接着活性を示す。この数値は血漿中のフィブロネクチン濃度の数百分の1なので、血漿中のフィブロネクチンのごく一部が組織に接着するだけで、細胞接着が引き起こされると推定された。このことも、血流中のフィブロネクチンは不活性なフィブロネクチンの貯蔵庫で、必要な時に、必要な組織にホンの少し沈着し活性化されるという考え方に合致する。
プラスチック上のフィブロネクチンに接着・伸展するメカニズムは、細胞膜貫通タンパク質でフィブロネクチン・レセプター・タンパク質であるインテグリンがフィブロネクチンのRGD配列に結合するのが最初のステップである。その後、細胞膜上にインテグリン分子が多数会合し、斑点を形成する。これが、接着構造の1つである焦点接着 (focal adhesion) である。焦点接着にはビンキュリンなどたくさんの細胞内タンパク質(細部膜裏打ちタンパク質)が関与・会合し、細胞内で細胞骨格のアクチン線維が配向し、細胞が伸展する(図6)。
細胞接着・伸展のin vivoの役割は、単純な「接着」である。つまり、細胞の細胞外マトリックスへの接着で、そのことで、結合組織の形成・保持、胚発生での組織や器官の形態・区画の形成・維持に機能している。
フィブロネクチンの細胞接着活性は、欧米のいくつかの研究室が、独立に同時に発見した。代表例をあげると、1976年、米国・NIH・国立がん研究所に移籍していたケネス・ヤマダがフィブロネクチンの細胞接着活性を発見した。1978年、総説にまとめている。
細胞接着活性の発見とその簡便・容易な定量法の確立で、以後、フィブロネクチンは細胞接着分子(細胞接着性糖タンパク質、細胞接着タンパク質など)と総称されるようになる。さらに、その後、ラミニン、ビトロネクチンなど、フィブロネクチン以外の細胞接着分子がたくさん発見されていく。そして、実は、培養細胞の足場依存性(anchorage dependence)を支える動物血清中の細胞接着分子は、現在、主にビトロネクチンだと考えられている(あるいはビトロネクチン+フィブロネクチンの両方)。
1970年代前半、細胞のがん化は、細胞表面の糖やタンパク質の変化と関係しているのではないかと想定され、多くの研究者が研究を開始した。1973年、欧米のいくつかの研究室が、独立に、後にフィブロネクチンと呼ばれるタンパク質を発見した。
1973年、英国 王立がん研究基金 のリチャード・ハインズ(Richard O. Hynes)は、1972年に開発された細胞表面タンパク質標識法をハムスターの継代培養細胞に応用し、正常細胞とがん細胞の細胞表面のタンパク質を比較した。すると、正常細胞は細胞のがん化に伴い分子量230kDの巨大なタンパク質が欠損することを発見した。これを、「巨大で,細胞外にある,がん化感受性のタンパク質(large external transformation sensitive protein)」と命名し、頭文字をとって「LETS protein(レッツ・タンパク質)」と呼んだ。
1973年、ワシントン大学の箱守仙一郎は、細胞表面の糖タンパク質標識法を自分で開発し、細胞のがん化に伴う細胞表面の糖タンパク質の変化を調べた。その結果、がん化に伴い細胞表面から消失する糖タンパク質を発見し「ガラクトプロテインa(galactoprotein a)」と命名した。
1973年、フィンランド・ヘルシンキ大学のヴァヘーリ(A.