低温電子顕微鏡法
通常の電子顕微鏡での観察では、電子線による損傷と、高真空状態が生物試料に与える影響は大きかった。分子やウイルス粒子の構造の観察のためには、ネガティブ染色法(英語版)などで、多少の改善が行われた。しかし、それでも通常の生物標本を電子顕微鏡にかける際の脱水(水が残っていると真空引き時に水が抜ける為、他の溶液に置き換える作業)による構造崩壊は無視できないものだった。
水を凍らせるアイデア自体は、昔からあったが水が氷になる時の結晶化で試料が破壊されることが問題であった。そのため結晶構造にならないアモルファス氷の状態にする技術が求められた。
1980年代初頭に、固体物理学を研究しているいくつかのグループが、高圧凍結または瞬間凍結などの異なる手段によって、アモルファス氷を生成しようと試みた。欧州分子生物学研究所のジャック・ドゥボシェが率いるグループは、1984年の論文で、アモルファス化した水の層に包埋されたアデノウイルスの画像を掲載した。 この論文が、一般に低温電子顕微鏡法の起源であると考えられており、世界中の多くの研究所で日常的に使用できるよう発展していった。
透過型電子顕微鏡で通常使われる電子エネルギー(80-300kV)は、分子内の共有結合を破壊するには十分なエネルギーである。この問題を対処する為、露光時の電子線量が少なくとも検知できる感度の高いセンサーと、低露光に起因するノイズの多い画像を何枚も画像処理して鮮明な画像にするソフトウェアの開発が必要であった。2012年、直接電子検出器と、それらによって取得された画像を効率よく処理する計算アルゴリズムが導入され、これらの問題は大幅に改善した。