脊髄小脳変性症6型
SARAで効果判定を行った場合1年間で効果量50%の差を見出すのにα0.05でβ0.20の設定では必要なサンプル数は602名(実薬郡301名で偽薬群301名)とパワー計算で示された。この結果は神経所見より鋭敏なバイオマーカーがなければSCA6で介入試験を行うことが困難であることを示唆する。
SCA6はP/Q型電位依存性カルシウムチャネルのメインサブユニットであるCav2.1をコードするCACNA1A遺伝子のCAGリピートの伸長によるポリグルタミン病である。CAGリピートはチャネルC末端部細胞質内領域に存在するポリグルタミンに翻訳される。CACNA1Aは様々な神経細胞で発現が認められるが特に小脳のプルキンエ細胞で強く発現している。同部位の正常アレルは4〜19であるがSCA6の変異アレルでは19〜33に伸長している。ポリグルタミン病の中ではCAGリピート数が短いのが特徴である。日本人は欧米人よりもCACNA1AのC末端のCAGリピートが長い傾向があるためSCA6の患者も多いと考えられている。一般的にポリグルタミン病ではCAGリピートの長さに逆相関して発症年齢が低くなる傾向がみられ、また世代を経る毎にCAGリピート数が伸長して表現促進現象(anticipation)をきたす。SCA6においてはCAGリピート数と発症年齢の逆相関は認められるがCAGリピートは世代間で極めて安定であり表現促進現象は目立たない。リピート数と発症年齢の負の相関は認められたが、実際には同じリピート数でも、他のCAGリピート病であるSCA3と比較すると発症年齢のばらつきが大きかった。SCA6ではCAGリピート数と発症年齢の回帰モデルの決定係数は小さい。同じCAGリピート病でもSCA3では多彩な臨床症状がCAGリピートと罹病期間の要因で説明できるがSCA6においてはリピート長の臨床症状との関連が少ない。