メルセデス・ベンツ・W223
2021年1月28日発売(日本市場)。本モデルでは全車4MATIC(四輪駆動車)となっており、先代モデル(W222)まで設定されていたFR車(後輪駆動車)の設定は無くなった。先代モデル以前では4MATIC(四輪駆動車)は左ハンドル仕様のみの設計であったが、本モデルより左右両仕様の設計がなされた。
日本仕様車は全車四輪操舵機能を搭載し、先代と比べて0.2mほど最小回転半径が狭められている。また、海外仕様には存在する通常のグリップドアハンドル仕様は日本仕様には存在せず、全てフラッシュフィットドアハンドル(格納式ドアハンドル)が装備されている。
同年9月3日には、日本仕様に、4.0L V型8気筒ツインターボエンジンであるM176型に、48V電気システムとISGを搭載した「S 580 4MATIC」・「S 580 4MATIC long」の追加設定を発表、併せて、既存モデルは同年9月配車分から一部仕様変更され、前方の路面の凹凸をカメラで認識してフラットな姿勢を常に維持することが可能な「E-ACTIVE BODY CONTROL」を「S 500 4MATIC」・「S 500 4MATIC long」を新たにオプション設定、従来はブラック内装専用だった「MBUXインテリア・アシスタント」をブラック以外の内装色にも装備が可能となった一方、アクティブアンビエントライト及び一部オプション装備の設定を停止。