選択的エストロゲン受容体修飾薬
エストロゲン関連化合物には、次のような活性の広がりがある。
完全作動薬:天然の内因性ホルモンであるエストラジオールなど(すべての組織で作動薬)
混合作動薬/遮断薬(SERM):タモキシフェンなど(ある組織では作動薬、ある組織では遮断薬)
完全遮断薬:フルベストラントなど(すべての組織で遮断薬)
SERMは、肝臓、骨、心臓血管系などの組織でエストロゲン作用を刺激することが知られているが、乳房や子宮などの刺激が望ましくない場所ではエストロゲン作用を阻害することが知られている。この作動作用または遮断作用は、受容体のさまざまな構造変化を引き起こし、その結果、エストロゲンの標的遺伝子を活性化または抑制する。SERMは、細胞内に拡散して受容体と相互作用し、そこでERαやERβのサブユニットと結合することで、受容体の二量体化や構造変化を引き起こす。これにより、SERMはエストロゲン応答要素との相互作用が容易になり、エストロゲン誘導遺伝子の活性化に繋がり、エストロゲン効果を仲介することになる。
SERMのユニークな特徴は、その組織・細胞選択的な活性である。SERMの活性は、主に特定の種類の組織や細胞におけるER標的遺伝子への補助抑制因子や補助活性化因子の選択的な漸増によって決定されることを裏付ける証拠が増えている。
ラロキシフェンは、4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、フェノール性の「A環」のヒドロキシル基で、Arg-394およびGlu-353との水素結合を介してERαに結合する。これらの結合に加えて、ラロキシフェンは、「D環」に2つ目の水酸基が存在するため、His-524の側基を介してERに2つ目の水素結合を形成する。この水素結合は、17β-エストラジオールとHis-524の間のものとも異なり、His-524のイミダゾール環が回転して、ラロキシフェンと17β-エストラジオールの酸素の位置の違いを打ち消すようになっている。4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、ラロキシフェンの嵩高い側鎖がヘリックス12を変位させる。
1021/jm020450x. PMID 12646017.
1 2 “The 2.0 A crystal structure of the ERalpha ligand-binding domain complexed with lasofoxifene”. Protein Science 16 (5): 897–905. (May 2007). doi:10.1110/ps.062729207. PMC 2206632. PMID 17456742. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2206632/.
1 2 “Bazedoxifene: a new selective estrogen receptor modulator for the treatment of postmenopausal osteoporosis”. Expert Opinion on Pharmacotherapy 10 (8): 1377–85. (Jun 2009). doi:10.1517/14656560902980228. PMID 19445558.
↑ “Ospemifene use in postmenopausal women”. Expert Opinion on Investigational Drugs 18 (6): 839–49. (Jun 2009). doi:10.1517/13543780902953715. PMID 19466874.