関東管領
また享徳の乱の最中、新たに足利政知が堀越公方として関東に下るが、政知の補佐役に任じられた上杉教朝と渋川義鏡は、関東管領との区別のため、その旧称である「関東執事」の名で呼ばれた。
この間に庶流の扇谷上杉家が山内上杉家に迫る勢力を得たことから、長享元年(1487年)に上杉顕定が扇谷上杉家討伐を開始する(長享の乱)。18年続いたこの戦いは顕定の勝利に終わったが、通算して50年に渡った戦乱で関東はすっかり荒廃した上に、扇谷上杉家が堀越公方を攻め滅ぼした伊勢宗瑞(北条早雲)を関東に招き入れたことによって、後北条氏台頭のきっかけを作ってしまう。
16世紀に入って後北条氏は関東中心部へと勢力を拡大していくが、山内上杉家は2度に渡る家督争いによって自ら勢力を後退させていった。天文15年(1546年)の河越城の戦いにおいて古河公方足利晴氏、関東管領上杉憲政、扇谷上杉家当主上杉朝定の連合軍が北条氏康に敗北すると、古河公方・山内上杉家は大打撃を受け、扇谷上杉家は朝定が討死、滅亡した。
その後、憲政は上野で北条氏へ抵抗するが上手くいかず、天文21年(1552年)に居城の平井城を失うと越後へ向かい、元は家臣筋であり外戚でもあった越後長尾氏を頼った。永禄4年(1561年)、憲政は山内上杉家の家督と関東管領の職を越後三条長尾家の長尾景虎(この時、名を政虎と改める。後の上杉輝虎・上杉謙信)に譲った。しかし実質的に関東管領の役職は既に機能しておらず、天正6年(1578年)の謙信の死をもって、名目上も終焉を迎えた。
近年の関東地方の戦国時代史研究の進展に伴い、享徳の乱以後の鎌倉府組織の分裂状況の中で、関東管領、またはそれと同義の職名を自称する動きがあったことが知られるようになった。
越相同盟の交渉が本格化した永禄12年(1569年)頃に、北条氏康によって書かれたとされる『北条氏康条書』(伊佐早文書所収)には、北条氏綱(氏康の父)が古河公方足利晴氏の命を受け、国府台で小弓公方足利義明を討ったことにより「依勲功官領職仰付」と記されている。これは国府台合戦の戦功により後北条氏が「古河公方より関東管領に任命された」と主張するもので、ひいては、その後の後北条氏による足利義氏の古河公方擁立の正統性をも主張し、また関東管領上杉憲政及びその後継者である上杉輝虎(謙信)の関東管領としての正統性を否認する立場が窺える。一方で上杉氏側から見れば足利義氏の古河公方就任は、後北条氏が関東管領であることを前提にするものであって容認できず、代わりに関東管領上杉氏が擁立する古河公方が必要とされ、それが足利藤氏であったとされている。