PMP22
シャルコー・マリー・トゥース病は核酸医薬での治療が期待される疾患の一つである。機能獲得型の点突然変異が原因の遺伝性疾患では変異型のmRNAのみのノックダウンが有効な治療戦略となる。siRNAで変異型mRNAを特異的にノックダウンする方法はすでに報告され確立している。生後6日から生後18日に隔日でリコンビナントNRG-1を投与するとシュワン細胞が分化しCMT1Aモデルラットの脱髄が軽快するという先行研究がある。ピリミジン塩基の2'-OHを2'–Fに修飾したsiRNA、すなわちCの代わりに2'-FC、Uの代わりに2'-FUを用いたsiRNAは血漿中で3日間効果が持続するという報告がある。以上の事実から変異型mRNAを特異的にノックダウンできるsiRNAを作成し、生後6日から生後18日の間に3日毎にピリミジン塩基の2'–OHを2'–Fに修飾した変異型mRNAを特異的にノックダウンできるsiRNAをCMT1EのモデルマウスであるTrembler-Jマウスに投与すると脱髄が軽快するかも知れない。韓国のソンギュングァン大学のビョンオク教授は変異型mRNAを特異的にノックダウンできるsiRNAを開発しTrembler-Jマウスに投与した。その結果、ローターロッドによる行動解析、電気生理学的検査、病理形態学のいずれも改善を示した。これはCMT1Eで有効な治療戦略となる。
さらに核酸医薬のリーディングカンパニーであるIONIS社ではヒトのPMP22に対するアンチセンス核酸を開発した。化学修飾したアンチセンス核酸を皮下投与しCMT1Aモデル動物(C22マウスとラット)の行動解析、電気生理学的検査、病理形態学のいずれも改善を示した。
CMT1Aのモデル動物は多数報告されている。PMP22の遺伝子数を増やすことでPMP22のmRNA量をふやしたものが多い。C22マウスがよく知られたCMT1Aモデルマウスである。C22マウスは生後3週で歩行障害が出現し、SHIRPAによる神経学的評価では生後24週まで進行した。神経伝導速度検査ではCMAP低下とNCVの低下が認められた。組織学的評価では生後3週の時点でThinly myelinated fiberとAmyelinated fiberが認められた。正常マウスよりミエリン化が遅れて24週まではミエリン化線維が増加するがその後ミエリン化線維は減少した。CMT1Aでは成体になってもPMP22の過剰発現を正常化すると可逆的に髄鞘化が認められる。この現象はJY13という動物モデルで明らかになった。JY13というトランスジェニックマウスはテトラサイクリン存在下では過剰なPMP22発現が中止される性質をもつ。テトラサイクリン非存在下ではPMP22のmRNA過剰発現のため脱髄性ニューロパチーが起こるが、生後からテトラサイクリンを投与すると脱髄性ニューロパチーが起こらなかった。さらに生後からテトラサイクリンを投与せず脱髄性ニューロパチーを認めた成体JY13マウスにテトラサイクリンを投与すると脱髄は軽快しMCVも改善した。生後からテトラサイクリンを投与し脱髄性ニューロパチーが生じなかった成体JY13マウスでテトラサイクリンの投与を中止すると脱髄性ニューロパチーが生じた。