ミオパチー
肝機能障害 心筋症や不整脈の指摘
非福山型先天性筋ジストロフィーである。欧米ではメロシン欠損型とメロシン陽性型がほぼ同数報告されているが日本ではメロシン欠損型先天性筋ジストロフィーは稀である。基底膜蛋白であるラミニンα2鎖(ラミニン2あるいは広くメロシンと呼ばれる)の欠損したものである。臨床症状は福山型先天性筋ジストロフィーの臨床像に似る。しかし一部の例外を除き中枢神経症状はない。乳児期から発育、発達は遅れており、フロッピーインファントである。坐位までは獲得できる例がおおいが歩行獲得は少ない。頭部MRIでは白質ジストロフィー様の変化があり髄鞘形成の所見に乏しい。
病歴ではADL障害、学校体育の状況、健康診断での異常、家族歴、既往歴などに特徴がある。しばしば脳神経麻痺を伴う疾患もあるので下記以外も問診することが必要である。
福山型先天性筋ジストロフィーは日本においてはデュシェンヌ型筋ジストロフィーについで多い筋ジストロフィーである。日本に特有の常染色体劣性の遺伝性筋疾患であり乳幼児早期に発症し、筋、脳、眼に特異的な症状をきたす。日本人の約90人に1人が保因者であり、有病率は10万人あたり2.9人、日本に1,000〜2,000人の患者がいる。遺伝子変異の大半は3kbのレトロトランスポゾンの挿入であり遺伝子産物はフクチンと命名されている。フクチンはαジストログリカンの糖鎖転移酵素ではないかと考えられているが未知の点が多い。遺伝子変異によりスプライシング異常が起こり、フクチン蛋白が機能しなくなり糖鎖修飾障害がおこると考えられている。類縁疾患にmuscle-eye-brain病、Walker-Warburg症候群が知られている。これらの類縁疾患と合わせてαジストログルカノパチーと総称される。
臨床的な特徴としては新生児期あるいは乳児早期より近位筋優位の筋力、筋緊張の低下があり、発育、発達の遅れが著明である。中枢神経障害が必発する。中等度から高度の精神遅滞を認め、有熱性あるいは無熱性の痙攣をしばしば伴う。家族は四肢の動きが少ないこと、フロッピーインファント、発達の遅れで気がつくことが多い。頭部MRIでは大脳白質の髄鞘化遅延、多小脳回、脳室拡大、小脳の小嚢胞などの所見が認められる。筋病理では筋肉の壊死・再生像が認められる。
常染色体劣性遺伝である。三好型筋ジストロフィーと同様にジスフェルリンの変異が原因である。同一家系でもLGMD2Bと三好型筋ジストロフィーと表現型が異なることもある。LGMD2Bでは10歳代後半から若年成人期に下肢の筋力低下で発症することが多い。ジスフェルリノパチーは顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、ラミノパチーとともに強い細胞浸潤を示すことがある。
眼瞼下垂は動眼神経麻痺による眼瞼挙筋麻痺で生じることが多いが筋疾患でも起こることがある。上眼瞼の下端が瞳孔上縁にかかるかどうかがポイントとなる。外眼筋麻痺もミトコンドリア病、眼咽頭型筋ジストロフィー、外眼筋炎、甲状腺眼症などの筋疾患が鑑別にあがってくる。
デュシェンヌ型筋ジストロフィーは筋ジストロフィーの中で最も頻度が高い。男児10万出生あたり13〜33人、人口10万人あたり1.9〜3.4人程度である。ジストロフィン遺伝子の欠失と重複の結果、ジストロフィンがほとんど作られない(多くはout-of-frame)のが原因である。MLPA法で遺伝子診断を行うことが多い。MLPA法で遺伝子変異が陰性の場合(およそ30%)は筋生検とジストロフィン染色で診断後、mRNAのRT-PCR法による微小変異の検出や染色体解析などを行い遺伝子診断を行っている。
1歳までの乳児期は通常は異常がない。例外的に、乳児期に発育、発達の遅れをみるものもいる。処女歩行が1歳6ヶ月を過ぎるものが30〜50%いる。多くは3〜5歳頃、転びやすい、走れない、階段を昇れないなど、歩行に関する異常で発症する。ステロイド治療しなければ10歳前後で歩行不能となる。軽度から中等度の知能障害があることが稀ではなく平均IQが80前後である。
骨格筋は病初期から筋線維の大小不同が目立ち、筋線維は円形化し、比較的早期より間質の結合織が増加する。
CRTはアシルカルニチンがミトコンドリア内膜を通過する際に必要な酵素である。長時間の運動、寒冷、飢餓によって誘発される反復性の筋痛、筋力低下、ミオグロビン尿や横紋筋融解症が特徴的である。生検筋のCPT酵素活性で診断できる。
かつては遺伝性ミオパチーという疾患分類の中に筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチーの3つの疾患が含まれていた。分子解析が進むにつれこれらの古典的分類は意味を持たなくなってきた。筋ジストロフィーとは骨格筋の変性、壊死を主病変とし、臨床的には進行性の筋力低下をみる遺伝性の疾患である。X連鎖劣性遺伝のデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、エメリ・ドレフェス型筋ジストロフィー、常染色体劣性遺伝の先天性筋ジスストロフィー(福山型先天性筋ジストロフィー症など)、遠位型筋ジストロフィー(三好型筋ジストロフィー)、常染色体劣性遺伝では顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが知られている。また、肢体型筋ジストロフィー(limb-girdle muscular dystorophy:LGMD)は常染色体優性遺伝のLGMD1と常染色体劣性遺伝のLGMD2がある。
ミオパチーに分類される疾患の多くは遺伝子疾患である。骨格筋は筋細胞からなる筋繊維が束となっており、筋肉を構成する細胞と種々のタンパク質が、複雑かつ精巧なネットワークを形成して筋肉という組織を形づくり機能させている。遺伝子の塩基配列はタンパク質のアミノ酸配列を指定する設計図であり、遺伝子に異常があれば異常なタンパク質が生成される結果となる。この異常なタンパク質で構成された筋肉は何らかの欠陥をかかえており、どの遺伝子(タンパク質)にどんな異常があるかによっても様相は異なるが、時には致命的となる場合もある。上述した筋ジストロフィーにもいくつかのタイプが存在するが、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは骨格筋を構成するジストロフィンという巨大なタンパク質をコードするdystrophin遺伝子の変異によるものであり、変異の様式により、重度なデュシェンヌ型と軽度なベッカー型に分類されている。筋肉を構成するタンパク質には巨大なものが多く、同じ遺伝子内の変異でも、変異の様式により症状に違いが生じ得る。また、代謝に重要なミトコンドリアもDNA(遺伝子)を保持しているが、ミトコンドリアDNAに変異があれば、筋肉などのエネルギー消費の激しい組織に症状が現れることが多い。
ウールリッヒ(Ullrich)型先天性筋ジストロフィーは出生時からの筋力低下、筋萎縮、近位関節の拘縮と遠位関節の過伸展を特徴とする疾患である。6型コラーゲン遺伝子の異常が原因とされている。両親には症状はない。常染色体優性遺伝のベスレムミオパチーも6型コラーゲン遺伝子の異常である。ベスレムミオパチーは先天性筋ジストロフィーではなく、幼少時から成人にかけて、関節拘縮を伴い緩徐に進行する近位筋優位の筋力低下と筋萎縮を起こす。
周期性四肢麻痺の発作時の治療は血清K値により異なる。低カリウム血症時には低クロール血症を合併していることが多く、塩化カリウムを使用することが多い。カリウムの補充は原則は経口摂取KCLを2〜10gを10〜25%になるように水で溶かして投与する。通常はこれで1時間以内に回復する。点滴で補充する場合は濃度を40mEq/l以下、速度を20mEq/l以下、1日量を100mEq以下になるように投与する。アシドーシスの合併時は有機酸カリウム(グルコン酸カリウムやLアスパラギン酸カリウム)を使用することがある。発作の予防としては原疾患の治療や血清K濃度に影響のある薬物の中止が第一である。発作中の血清K濃度によらず炭酸脱水素酵素(ダイアモックス)150〜250mg/dayは発作予防効果がある。低カリウム血性周期性四肢麻痺ではスピロノラクトン50mg/dayやKCl(スローケーなど)も有効である。