MSH6
MSH2の変異は強力なmutator phenotypeを引き起こすのに対し、MSH6の変異は弱いmutator phenotypeを引き起こすだけである。MSH6の変異は主に一塩基置換変異を引き起こすことが知られており、このことはMSH6の役割が主に一塩基置換変異の修正であり、そしてより小規模で一塩基挿入/欠失変異を修正していることを示唆している。
MSH6遺伝子の変異は機能を喪失した、もしくは部分的にしか活性を持たないタンパク質の産生をもたらし、DNAのエラーを修正する能力を低下させる。MSH6の機能喪失は1ヌクレオチドリピートの不安定性をもたらす。HNPCCはMSH2やMLH1の変異によって引き起こされるのが最も一般的であるが、MSH6の変異も非定型HNPCCと関連している。MSH6の変異の場合には大腸癌の浸透率(英語版)は低いようであり、このことはMSH6変異の保因者の中で症状が生じる割合が低いことを意味している。一方で、女性の変異保因者にとっては子宮体癌がより重要な臨床症状であるようである。MSH6に変異を有する家系における子宮体癌や大腸癌の発症年齢は約50歳であり、MSH2関連腫瘍の発症年齢が44歳であることと比較すると遅い。
2つのmiRNA、miR-21とmiR-155(英語版)はDNAミスマッチ修復遺伝子MSH6、MSH2を標的とし、これらのタンパク質発現の低下を引き起こす。これら2つのmiRNAのどちらか一方でも過剰発現した場合には、MSH2、MSH6タンパク質が過少発現状態となり、DNAミスマッチ修復の減少とマイクロサテライト不安定性の増大が引き起こされる。
miR-21の発現は、2つのプロモーター領域のCpGアイランドのエピジェネティックなメチル化状態によって調節されている。プロモーター領域の低メチル化は、miRNAの発現の上昇と関係している。miRNAの高発現はその標的遺伝子の抑制を引き起こす。結腸癌の66%から90%ではmiR-21が過剰発現しており、一般的にMSH2レベルが低下している(そしてMSH6はMSH2が存在しない場合には不安定である)。
miR-155はプロモーター領域のCpGアイランドのエピジェネティックなメチル化と、プロモーター領域のヒストンH2AとH3のエピジェネティックなアセチル化の双方によって調節されている(このアセチル化は転写を増加させる)。2つの異なる手法での測定により、散発性大腸癌の22%もしくは50%でmiR-155が過剰発現していることが示されており、miR-155の発現はMSH2の発現と逆相関を示す。