ウィリアム・キャヴェンディッシュ (第4代デヴォンシャー公爵)
1756年に七年戦争が勃発するとイングランドでは指導者として大ピットを期待する声が高まるが、本人が初代ニューカッスル公爵トマス・ペラム=ホールズの政権へ加わるのを拒否した。デヴォンシャー公爵は1756年10月にアイルランドから帰国したが、ちょうど同10月にヘンリー・フォックスが南部担当国務大臣を辞任して第1次ニューカッスル公爵内閣が崩壊、フォックスが組閣に失敗したため家柄と庶民院議員の経験やアイルランドでの人気によりデヴォンシャーが第一大蔵卿(首相)に推された(大ピットはフォックスの後任として南部担当国務大臣に就任)。首相就任直後の1756年11月18日にガーター勲章を授けられた。同年12月15日、ダービーシャー統監(英語版)に任命された。
デヴォンシャーは大ピットとニューカッスル公爵が和解するためのつなぎ役とみられ、彼はアイルランド政界での任命と同じく党派性の薄い内閣を組閣したが、これは同時に内閣が不安定であることを意味した。そして、大方の予想通り、組閣からわずか5か月後に大ピットが辞任すると内閣が倒れ、デヴォンシャーの仲介もあり6月末にニューカッスル=ピット内閣が成立した、デヴォンシャー自身は宮内長官(英語版)に転じた。
デヴォンシャーの首相在任期は本土防衛の民兵隊の設立、フランス海岸への襲撃など多くの出来事と重なったが、いずれもデヴォンシャーというよりは大ピットの功績とされる。
宮内長官に転じた後も閣議に出席して、各党派の融和に努めた。やがて1762年5月にニューカッスル公爵が辞任すると、デヴォンシャー公爵は辞任せず閣議への出席を拒否したが、結局七年戦争の講和条約をめぐり後任の首相である第3代ビュート伯爵ジョン・ステュアートと決裂して1762年11月28日に宮内長官を辞任、国王ジョージ3世は激怒してデヴォンシャー公爵を枢密顧問官から解任した。以降はリンゴ酒税法案への反対に加わってビュート伯爵内閣の崩壊に一役買い、1764年10月にジョージ3世からダービーシャー統監を解任されるに至った。
1761年11月12日、王立協会フェローに選出された。1762年12月9日、ロンドン考古協会フェローに選出された。また、1761年7月4日にアイルランド枢密院(英語版)の枢密顧問官への任命が公表されたが、就任宣誓を行わなかった。
その後健康を害し、温泉療養のために訪れていたオーストリア領ネーデルラントのスパで客死した。ダービーシャーのダービー大聖堂(英語版)に埋葬されている。44歳で没しており、これは歴代首相の中でも最年少である。