共有結合性阻害剤
共有結合は、非常に高い効力(英語版)とリガンド効率(英語版)をもたらし、不可逆的な共有結合相互作用の場合は、本質的に無限大になり得る。このように共有結合は、低分子量化合物でも高い効力を日常的に発揮することができ、小サイズによる有益な薬物特性を合わせ持っている。
過去100年以上にわたり、コバレントドラッグは人々の健康に大きな影響を与え、製薬業界に大きな成功をもたらした医薬品である。これらの阻害剤は標的タンパク質と反応し、共有結合複合体を形成して、タンパク質はその機能を失う。ペニシリン、オメプラゾール、クロピドグレル、アスピリンなど、これらの成功した医薬品の大半は、表現型スクリーニングにおけるセレンディピティ(偶察力)によって発見された。
しかし、安全性の懸念とスクリーニング手法の重要な変化により、製薬会社は共有結合性阻害剤を体系的に追求することに消極的となった。最近、合理的医薬品設計を用いて、「標的共有結合性阻害剤」(英: targeted covalent inhibitors, TCI)と呼ばれる高選択的な共有結合性阻害剤を創製することに大きな注目が集まっている。「標的コバレントドラッグ」(英: targeted covalent drugs)の最初の発表例は、EGFRキナーゼに関するものであったが、現在では他のキナーゼや、他のタンパク質ファミリーにまで広がっている。小分子だけでなく、ペプチドやタンパク質から共有結合性プローブも派生している。結合ペプチドまたはタンパク質に、翻訳後化学修飾を介したり非天然アミノ酸として反応性基を組み込むことで、近接誘導反応により標的タンパク質を特異的に結合させることができる。
ニルマトレルビルとリトナビルの合剤(商品名:パキロビッド、Paxlovid)は、3CLpro(Mpro)酵素の共有結合性阻害剤である。重度のCOVID-19に進行しておらず、緊急の入院を必要としないSARS-CoV-2感染者の早期治療薬として、第III相試験が行われている。
コバレントドラッグの設計では、非共有結合親和性(図のKiに反映される)と求電子弾頭の反応性(図のk2に反映される)の両方を慎重に最適化することが必要である。
TCIの初期設計は、3つの重要な段階で行われる。まず、バイオインフォマティクス分析により、薬物標的の機能的に関連する結合部位の内部または近くにあるが、そのタンパク質ファミリーではまれな求核性アミノ酸(例: システイン)を同定する。次に、結合様式が既知の可逆的阻害剤を同定する。最後に、構造に基づく計算手法を使用して、求電子性機能を持ち、かつ標的タンパク質の求核性アミノ酸と特異的に反応するように配置された修飾リガンドの設計を導く。
受容体タンパク質の活性を光で遠隔かつ可逆的に制御するために、標的共有結合型の光異性化リガンド(photoisomerizable ligands、光スイッチ)が開発された。これらは、グルタミン酸受容体を介して網膜の視覚入力や蝸牛の聴覚入力を回復させるための分子プロステーシス(molecular prostheses、分子人工器官)として用いられている。リガンド結合は、アフィニティーラベリング機構を介し、特定のリジン残基を標的としている。