ドン川
流域は遊牧民族スキタイ人の発祥の地であり、今日に至るまで重要な交易ルートとして発展してきた。8世紀から9世紀頃はテュルク系民族と考えられる西突厥配下のハザールが国家を置いて支配していた地域に含まれる。
11世紀中頃、キプチャク草原の中央部にポロヴェツ族が到来し、コンチャークの治世にシヴェーリア公国のセーヴェルスキイ公イーホルが攻め込んだが敗北した(イーゴリ遠征物語)。
1223年、カルカ河畔の戦いではキプチャク・ルーシ連合軍がモンゴル帝国を迎え撃ったが敗北した。
プガチョフの乱(1773年 - 1775年)では、ドン・コサックが蜂起したが、ロシア帝国正規軍に敗北した。
この川の名称について言語学者 泉井久之助は、「スキュタイ語の今日の継続形だとされるコーカサス地方のオッセート族(Osset)の言語における don 「水、流れ」(語根は *dhen-, *dhon-「走る、流れる」)によって理解され(る)」としている。