ミシシッピ川
1840年代に入ると、それまで河川と運河が主力だった地域交通が、鉄道の延伸によって変化し始めた。ミシシッピ川の数か所に橋が架けられて鉄道が走るようになり、ミネアポリスやセントルイス、メンフィスといった河港都市はそのまま渡河地点、鉄道と水運との連絡地点としてさらに繁栄した。
ミシシッピ川流域が開発されていくに伴い、アメリカの南北対立がこの流域にも持ち込まれるようになっていった。奴隷制に反対する北部とそれを維持する南部の政治対立は、1820年のミズーリ妥協によって北緯36度30分の緯線より北を自由州、南を奴隷州とすることで両地域のバランスが図られた。ただしミズーリ州はこのラインよりも北に位置するものの、奴隷制度が認められることとなった。これによりミシシッピ川流域の北部諸州は自由州、南部諸州は奴隷州となっていったが、しかしその後もこの問題はくすぶり続け、ついに1860年11月の大統領選挙で共和党のエイブラハム・リンカーンが当選したことによって、1861年1月9日にミシシッピ州が連邦を脱退し、ついでルイジアナ州もそれに続き、1861年2月4日にはこれらの州はアメリカ連合国(南部連合)へと加入した。さらに1861年4月12日に南軍が連邦のサムター要塞を砲撃して戦端が開かれるとアーカンソー州、テネシー州も連合国に参加し、ミシシッピ川も北の合衆国と南の連合国の間の戦場となった。(ミシシッピ川流域戦線)
南北戦争が北軍の勝利に終わると、流域は再び全域がアメリカ合衆国領にもどった。蒸気船は再びミシシッピ川を行きかうようになり、20世紀に入るとエンジン船に動力が変わったものの、21世紀にいたるまでミシシッピ川の河川輸送は重要な地位を保ち続けている。
ミシシッピ川沿岸、とりわけ上・中流域においては洪水が多く発生している。特に被害の大きかった洪水は、アーカンソー州に甚大な被害をもたらした1927年のミシシッピ大洪水や、アイオワ州とミズーリ州を襲った1993年のアメリカ中西部大洪水がある。アメリカ中西部大洪水においては被害総額は100億ドル以上にものぼった。一方、南部ではハリケーンの来襲を受けやすく、2005年8月のハリケーン・カトリーナはミシシッピ・デルタ地帯を直撃し、ニューオーリンズ市に甚大な被害をもたらした。
ヴィックスバーグにおけるミシシッピ川の流量(m/s)(1965年から1983年の平均データ).