新御堂筋
また側道から本線への合流地点の一部(神崎川以北など)では、加速車線がほとんど無いため非常に危険で、事故も頻繁に発生する。非常駐車帯も路肩の余剰スペースもほとんど無いため、事故で車線が塞がれるとまもなく渋滞が発生する。当初、計画段階から千里ニュータウン・大阪北部地域と大阪市内中心部を結ぶ前提で計画されていたことにより、神崎川橋梁部-緑地公園駅間は本線に流出入することができず、その後、江坂駅周辺や緑地公園駅周辺が開発されてからは、さらに流出入の車両が増えたため、本線は半ばオーバーフロー状態となっている。
かつて名神高速道路のアンダーパス部に信号機があった。この本線区間は地上部を側道部と並行して走行しており、地域住民の往来が分断されるので歩行者用の信号機が設置されていた。しかし千里丘陵部と江坂高架部の谷間に当たり見通しが悪く、速度も出ている区間なのでしばしば信号が見落とされ死亡事故が多発したため、信号機・横断歩道は廃止され、歩行者用横断高架橋が設置された。
バイクのすり抜け事故が多いため、陸橋からの目視検挙や白バイによる取締りを行っている。
箕面有料道路が開通後は、白島2丁目交差点から北の本線(有料道路)部分は掘割となっている。また白島2丁目交差点は「白島南ランプ」として立体交差化される計画がある。(坊島4丁目交差点~大阪府道9号箕面池田線交点(白島)間は、1999年(平成11年)5月14日までは、大阪府道9号箕面池田線の「支線」として位置付けされていた)。
2003年(平成15年)3月、梅新南オフランプ完成。従来は大阪市内中心部への出口は起点部の南森町ランプ(西天満交差点)と梅新ランプしかなく、御堂筋(国道25号・26号)に流入するには梅新ランプを降りて国道1号梅新東交差点の信号を越えなければならなかった。この為に朝夕の渋滞時には新淀川大橋を超える渋滞もしばしばであった。この為に梅新東交差点をオーバーパスすることが検討され建設されるに及んだ。この新御堂筋 - 御堂筋直結オフランプの完成・供用開始は大阪市内中心部行の渋滞緩和に大きく寄与している。
開通当初から、渋滞緩和と大気汚染防止の観点から日曜日と祝日を除いた午前9時 - 午後7時までの間は、新淀川大橋以南は大型車の通行が禁止されていたが、2005年(平成17年)8月29日より観光バスに限って通行規制が解除されることになった。