ハロゲン結合
分子認識および結合でも、ハロゲン結合は重要であろう。この主張の薬剤設計における一例は、IDD 594のヒトアルドースレダクターゼへの結合での基質特異性である。E. I. Howardはこの単量体酵素について最も優れた解像度 (0.66 Å) の構造を報告している。この生体高分子は316アミノ酸残基からなり、アルドースやコルチコステロイド、アルデヒドを還元する。本酵素によってD-グルコースから得られるD-ソルビトールは、糖尿病の病状の下流効果に寄与していると考えられている。したがって、本酵素の阻害は治療においてメリットがある。
アルデヒドやカルボン酸を有する阻害剤は効果的であるが、アルデヒドレダクターゼの機能を損うため毒性を示す。カルボン酸およびアルデヒド阻害剤は、Trp 111、Tyr 48、His 110と水素結合している。阻害剤の結合の結果作られる特異性ポケットはLeu 300、Ala 299、Phe 122、Thr 113、Trp 11から構成される。阻害剤が有効であるため相互作用する、鍵残基はThr 113とTrp 111であることが同定された。IDD 594は、ハロゲンが選択性と活性が向上させるように設計された。結合する時、本化合物はコンホメーション変化を誘導し、Thrの酸素原子と阻害剤の臭素とのハロゲン結合を引き起こす。このハロゲン結合の距離は2.973(4) Åだった。このO-Brハロゲン結合が、本阻害剤がアルデヒドレダクターゼではなくヒトアルドースレダクターゼに対して高い活性を示すことに寄与している。
ハロゲン結合と水素結合の比較:
水素結合: D − H ⋯ A {\displaystyle \mathrm {D{-}H\cdots A} }
ハロゲン結合: D − X ⋯ A {\displaystyle \mathrm {D{-}X\cdots A} }
どちらの場合においても、D(ドナー、供与体)は、電子不足の化学種(HあるいはX)を提供する原子あるいは原子団、分子である。Hは水素結合に関与する水素原子であり、Xはハロゲン結合に関与するハロゲンである。A(アクセプター、受容体)は電子豊富な化学種を意味する。
ハロゲン結合と水素結合の類似関係は容易に見て取ることができる。どちらの結合でも、電子供与体(英語版)/電子受容体(英語版)の関係が存在する。この2種の結合の違いは、何の化学種が電子供与体/電子受容体として働くかである。水素結合では、水素原子が電子受容体として働き、電子豊富な部位(電子供与体)から電子密度を受け取り、非共有結合性相互作用を形成する。ハロゲン結合では、ハロゲン原子が電子受容体である。電子密度移動の結果として、ファンデルワールス半径より小さい距離まで原子間距離が近づく。
ハロゲン結合に関与するハロゲン原子は、ヨウ素 (I)、臭素 (Br)、塩素 (Cl)、そしてたまにフッ素 (F) である。この4種のハロゲンは全てハロゲン結合供与体として作用できることが理論的、実験的に証明されており、結合の強さは一般的に F < Cl < Br < I の順で、通常ヨウ素が最も強い相互作用を形成する。