南北戦争
一方、合衆国海軍は制海権を握っているメキシコ湾からの侵攻を試み、1862年4月29日にはニューオーリンズの戦いにおいて南部最大の都市であるニューオーリンズを陥落させた。こうした北軍の攻勢に対し、南軍はいまだ支配下にあるテネシー州東部のノックスビルから北方のケンタッキー州への侵攻を試みたが、この侵攻作戦はペリービルの戦い(10月8日)とストーンズリバーの戦い(12月31日 - 1863年1月2日)によって失敗した。グラントは1862年10月にはテネシー軍を率いるようになり、以後この戦線においてさらに重要な役割を果たすようになる。
北軍優勢の中で、ミシシッピ川沿いには南軍側のビックスバーグ要塞がいまだ残存しており、南部の東西を結びつける唯一の要衝となっていた。しかしグラントはヴィックスバーグの戦い(5月18日 - 7月4日)で同要塞を攻略し、これによって北部はミシシッピ川の支配権を確保するとともに南軍を完全に東西に分断することに成功した。さらにグラントはテネシー州東部へと進撃し、チャタヌーガの戦い(11月23日 - 25日)の勝利で南部の中心地帯への侵攻路を開いた。