ATM (タンパク質)
毛細血管拡張性運動失調症(AT)は、小脳の変性、放射線に対する極度の細胞感受性、がんの遺伝的素因によって特徴づけられる稀少疾患である。ATの患者は全てATM遺伝子に変異を有している。他のAT様の疾患の大部分では、MRN複合体のタンパク質をコードする遺伝子に欠陥が生じている。ATMタンパク質の特徴の1つは二本鎖切断の形成後、迅速に活性が増大することである。ATMキナーゼの基質はDNA修復、アポトーシス、G1/S期チェックポイント、S期内チェックポイント、G2/M期チェックポイント、遺伝子調節、翻訳開始、テロメアの維持など広範囲に関与しているため、ATの患者ではさまざまな表現型となって表出する。ATMの欠陥は特定のタイプのDNA損傷の修復に重大な影響を与え、不適切な修復によってがんが生じる可能性がある。ATの患者は乳がんのリスクが高いが、これはATMがDNA損傷後にBRCA1やその結合タンパク質と相互作用してリン酸化を行うためである。マントル細胞リンパ腫、T-ALL、atypical CLL、T-PLL(英語版)を含む特定種の白血病やリンパ腫もATMの欠陥と関係している。
散発性のがんにおいて、ATM遺伝子の変異が見つかる頻度は比較的低い。COSMIC(Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer)によると、ATMのヘテロ接合型変異の頻度は、卵巣がん713試料の0.7%、中枢神経系のがん859試料の0.9%、乳がん1120試料の1.9%、腎臓がん847試料の2.1%、大腸がん782試料の4.6%、肺がん1040試料の7.2%、造血系・リンパ系組織のがん1790試料の11.1%でみられた。
ATMは減数分裂の前期に機能する。野生型のATM遺伝子はヒトの精巣では体細胞(皮膚線維芽細胞など)と比較して4倍のレベルで発現している。マウスとヒトの双方で、ATMの欠乏はメスとオスの不妊を引き起こす。ATMの発現の欠乏は減数分裂の第一分裂前期を大きく破壊する。さらに、ATMを介したDNAの二本鎖切断修復の機能不全は、マウスとヒトの卵母細胞の老化の推定原因として同定されている。ATM遺伝子の発現は、他の重要な二本鎖切断修復遺伝子と同様、マウスとヒトの卵母細胞では年齢とともに低下し、並行して原始卵胞では二本鎖切断の増加がみられる。これらは、ATMを介した相同組換え修復が減数分裂で重要な機能を果たしていることを示唆している。