筋萎縮性側索硬化症
臨床症状で上位運動ニューロン徴候を欠くものを進行性筋萎縮症(progressive muscular atrophy、PMA)という。進行性筋萎縮症の中で両上肢に限局するものはflail arm型、両下肢に限局するものはflail leg型と呼ばれる。また一肢に限局するもの(単肢型)もある。flail arm型は両上肢近位部および肩甲帯(棘上筋、棘下筋、三角筋)から発症し、1年以上の障害部位が進展しない例である。flail leg型は両下肢の遠位部から発症し、1年以上の障害部位が進展しない例である。進行性筋萎縮症は上位ニューロン徴候が認められないため筋萎縮性側索硬化症の診断基準は満たさない。しかし進行性筋萎縮症と診断後に上位ニューロン徴候を示す例があること、死亡時まで上位ニューロン徴候を示さなかった例の85%に病理学的に上位ニューロン変性の病理所見が得られたという報告がある。そのため進行性筋萎縮症は筋萎縮性側索硬化症の亜型と考えられている。
また進行性筋萎縮症に脊髄性筋萎縮症(spinal muscular atrophy、SMA) type IVや多巣性運動ニューロパチーが含まれる。SMA1遺伝子変異を有する成人発症のSMAの多くは35歳以下の発症で、家族歴を有し、左右対称性に下肢近位筋優位の脱力で発症する。球脊髄性筋萎縮症では血液検査でクレアチンキナーゼ(CK)高値、クレアチニン(Cre)低値が認められる。神経伝導検査でCMAPの軽度低下に比較して腓腹神経でのSNAPの低下や誘発不能など感覚神経障害が高率に認められる。多巣性運動ニューロパチーは筋力低下の割に筋萎縮が軽度で神経伝導検査で伝導ブロックが認められる。
日本における筋萎縮性側索硬化症の発症率は年間10万人あたり1.1~2.5人であり、有病率は10万人あたり7~11人である。そのうち家族歴があるものは約5%である。家族性ALSのうちSOD1遺伝子の異常が原因となるものが約20%を占め、次いで頻度が高いのはFUS遺伝子異常である。
2021年、日本国内における患者は約9,000人とされる。
筋萎縮性側索硬化症の診断は上位運動ニューロン徴候(腱反射亢進、痙縮、病的反射)と下位運動ニューロン徴候(筋萎縮、線維束攣縮)が多髄節にわたって認められること、症状が進行性であり、かつ初発部位から他部位への進展が認められること、類似の症状をきたす疾患の鑑別が必要である。1994年に世界神経学会は臨床所見からなる筋萎縮性側索硬化症の診断基準(El Escorial基準)を提唱した。El Escorial基準では診断確実度にグレード(definite、probable、possible、suspected)をつけ、probable以上を治療介入の基準とすることを目的とした。身体の運動支配領域を脳幹、頸髄、胸髄、腰仙髄の4領域に分けて、2領域において上位・下位運動ニューロン徴候を示す所見があればprobable、3領域にあればdefiniteとするわかりやすいものであった。
下位運動ニューロン(前角細胞)の残存ニューロンの封入体としてはブニナ小体とTDP-43陽性封入体が知られている。ブニナ小体は好酸性の微少な細胞質内封入体で筋萎縮性側索硬化症に特異的である。構成蛋白や由来は不明である。超微形態的には限界膜がなく、電子密度の高い顆粒が密に集簇した構造で、周辺には壊れた膜構造が付着している。内部にしばしば空隙を有し、神経細糸を含んでいることもまれでない。TDP-43陽性封入体には円形の球状硝子様封入体と線状のスケイン様封入体があり両者ともユビキチン化されている。円形封入体の内部は通常不規則な網目状を呈し、周辺は空砲で囲まれている。超微形態的には異常な太い繊維と神経細糸様の繊維との混交である。スケイン様封入体は太い線維の束であり、限界膜はない。これは、しばしば二重膜を有する小胞で囲まれており、ライソゾーム系で処理されることが推測される。スケイン様封入体は運動ニューロン疾患以外に、進行性核上性麻痺や大脳皮質基底核変性症、ピック病、老人脳などでも線条体で高頻度に認められる。
徳島大学のチームにより、「高用量メチルコバラミンの筋萎縮性側索硬化症に対する第 III相試験 - 医師主導治験 - 」を実施。同治験は徳島大学病院、千葉大が医学部付属病院など全国 25 施 設で実施された。発症から1年未満に治験登録された被験者を対象とした評価においては、メチルコバラミン 50mg の週 2 回筋肉内投与は、プラセボ注 と比較して有意に生存期間を約 600 日も延長、 症状の進行を抑制する効果が示唆された。今後、保険収載を目指す方針を示している。