ジョージ・カニング
外務大臣への就任直後に総選挙が行われ、カニングはヘイスティングス選挙区(英語版)から出馬して当選した。議会の開会直後から総人材内閣の罷免を擁護するなど精力的に演説し、7月には第2代ボリンドン男爵ジョン・パーカー(英語版)から「スペンサー・パーシヴァルを超えた」との評価を受けた。
イギリスがナポレオン戦争で孤立する中、デンマーク=ノルウェーの艦隊がナポレオンの支配下に収まるのを阻止すべく、デンマーク艦隊を拿捕するうえで中心的役割を果たし(コペンハーゲン砲撃)、ナポレオンによる反英連合を完全に打ち砕いた。また、フランスとスペインによるポルトガル侵攻(英語版)にあたってはポルトガル艦隊を救い、ポルトガル王室がブラジルに逃亡できるよう手引きした。続いて東方でロシア帝国との同盟を目指し、西方で半島戦争をヨーロッパ解放の第一歩とするという政策をとり、議会では政策を推進すべくサミュエル・ウィットブレッド(英語版)やホーウィック子爵チャールズ・グレイらと論戦を繰り広げた。
また、カニングは3月1日に小麦の国内価格が1クォート60シリングに達した場合に輸入を許可し、輸入関税を引き下げる穀物法改正法案を提出し、法案は庶民院で大差で可決されたが、貴族院ではウェリントン公爵が6月1日に「保税貨物の場合は小麦の価格が66ポンド以上でなければ輸入を禁ずる」という改正案を可決させたため、結局撤回に追い込まれた。
1月のヨーク=オールバニ公爵フレデリックの葬儀で風邪をひいた上、組閣での心労がたたり、7月2日にようやく庶民院の閉会を迎えた後、第6代デヴォンシャー公爵ウィリアム・キャヴェンディッシュ(英語版)の申し出を受けて西ロンドンのチジック・ハウスで休養したが、快復することはなく、7月29日に一度ジョージ4世に謁見するものの、8月1日には重病になり、5日には病状が公表された。そして、8日の午前3時50分にチジック・ハウスで病死した。後任の首相には国王の人選によりカニング内閣陸相ゴドリッチ子爵フレデリック・ロビンソンが就任している。
1800年7月8日に陸軍将官ジョン・スコット(英語版)の娘ジョーン・スコット(1777年頃 - 1837年3月14日)と結婚し、彼女との間に以下の4子を儲ける。2人は仲が良かったが、ジョーンが結婚時点で所有していた10万ポンドの財産は大半が政治と社交に費やされた。
第1子(長男)ジョージ・チャールズ・カニング(1801年4月25日 - 1820年3月31日)
第2子(次男)ウィリアム・ピット・カニング閣下(1828年9月25日没) - 海軍軍人。マデイラ諸島で溺死
第3子(長女)ハリエット・カニング(1804年4月13日 - 1876年1月8日) - 初代クランリカード侯爵ウリック・ド・バーグと結婚、子供あり
第4子(三男)初代カニング伯爵チャールズ・カニング(1812年 - 1862年) - 政治家。インド総督などを歴任。
ジョージ・カニングの死後、ジョーンは1828年1月22日にカニング女子爵に叙された。
ポートランド公爵の後任スペンサー・パーシヴァル率いる内閣を支持し、議会でもたびたび戦争遂行を支持する演説をしたが、入閣は辞退した。
1812年にリヴァプール伯爵内閣が成立するとその外務大臣に誘われたが、カニングは庶民院院内総務の地位も要求し、これが認められなかったため、入閣しなかった。同年の総選挙でリヴァプール選挙区(英語版)に鞍替えして再選したが、しばらく再入閣できそうもないと考えて1813年にカニング派をいったん解散し、1814年にイギリスを離れてリスボンに向かった。リスボンに9か月間滞在した後、家族とともに南仏に移り、1816年夏に帰国した。
このときまでにカースルレー子爵と和解し、同年からインド庁長官として入閣できたが、カニングはキャロライン王妃と親しい関係にあったため、国王ジョージ4世(1820年即位)のキャロライン王妃への扱いに反発して1821年1月に辞職した。キャロライン王妃が1821年8月に死去すると、リヴァプール伯爵はカニングを呼び戻そうとしたが、ジョージ4世はカニングの謁見を拒否した。カニングは翌年にインド総督ヘイスティングス侯爵の後任としてインド総督に就任することが内定したが、出発する前にロンドンデリー侯爵(カースルレー子爵が1821年に継承)の自殺の報せが届いた。