東大寺大仏殿の戦い
すぐさま松永軍は行動を開始すると、久秀と長らく敵対関係にあったため三人衆と協調していたと思われる筒井順慶に矛先を向けた。その居城であった筒井城において筒井城の戦いとなり、同年11月18日に落城させた。しかし、松永軍が均衡を保てたのはここまでで、次第に劣勢に立たされていく。
翌永禄9年2月17日(1566年3月18日)、三人衆に加担する安宅信康に率いられた淡路衆が炬口城を出立、軍船百数十艘で兵庫に上陸。松永方の摂津の本拠地であった滝山城を攻囲したのである。更に同年4月4日、三人衆軍は筒井軍と合流。総勢6千兵で多聞山城に向かうと、迎撃の松永軍3千兵による抑えを突破。同月11日には多聞山城の城下町を、13日には古市城の城下町をそれぞれ打廻った末に、16日には美濃庄城を落城させた。
これに危機感を覚えた久秀は5月19日、多聞山城から5千の兵を率いて大和を出国。木津川を下って摂津野田城付近に上陸すると、そこに伊丹城主伊丹親興、山下城主塩川満国、越水城主瓦林三河守らの摂津国人衆の増援軍と合流を果たした。それだけに留まらず、さらに野田城より南下して、同盟関係にあった畠山高政に率いられた根来衆等の紀伊勢の支援まで得た上で、5月下旬ごろより6千兵で堺を制圧。かつては堺公方を設けていたように、三好氏にとって畿内の戦略基盤としていた都市を三人衆から奪取した。