ビカルタミド
ビカルタミドは肝臓で代謝される。(R)-ビカルタミドは、CYP3A4による水酸化を介してゆっくりと、ほぼ独占的に代謝され、(R)-ヒドロキシビカルタミドになる。この代謝物は、UGT1A9(英語版)によってグルクロン酸抱合体に変換される。(R)-ビカルタミドとは対照的に、(S)-ビカルタミドは速やかに、主にグルクロン酸抱合で代謝される(水酸化は行われない)。ビカルタミドの代謝物はいずれも活性がないことが知られており、血漿中では代謝物のレベルは低く、未変化のビカルタミドが優勢である。ビカルタミドは立体選択的に代謝されるため、(R)-ビカルタミドは (S)-ビカルタミドに比べて最終的な半減期が非常に長く、その濃度は単回投与で約10 - 20倍、定常状態では約100倍になる。(R)-ビカルタミドの排泄半減期は、単回投与で5.8日、反復投与で7 - 10日と比較的長い。
ビカルタミドは糞中(43%)と尿中(34%)に概ね同程度の割合で排泄され、代謝物も尿中と胆汁中にほぼ均等に排泄される。ビカルタミドはかなりの部分が未代謝の状態で排泄され、未変化体と代謝物のグルクロン酸抱合体も排泄される。ビカルタミドとその代謝物のグルクロニド抱合体は、非抱合体のビカルタミドとは異なり、速やかに循環系から排除される。
ビカルタミドの薬物動態は、食物の摂取、年齢や体重、腎機能障害、軽度から中等度の肝機能障害の影響を受けない。しかし、日本人では白人に比べてビカルタミドの定常濃度が高い。
重大な副作用は、
劇症肝炎、肝機能障害、黄疸(0.5%未満)
劇症肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、γ-GTP、LDHの上昇など
白血球減少、血小板減少(0.5%未満)
間質性肺炎(0.1%未満)
心不全、心筋梗塞(0.1%未満)
である。
5%以上の患者に乳房腫脹が現われる。
詳細は英語版「Side effects of bicalutamide」を参照。
150mg/日のビカルタミド単剤投与により、テストステロンは1.5 - 2倍(59 - 97%)、エストラジオールは1.5 - 2.5倍(65 - 146%)に増加することが確認されている。テストステロンおよびエストラジオールに加えて、DHT、性ホルモン結合グロブリンおよびプロラクチンの濃度にも小さな増加が認められた。エストラジオール濃度は閉経前女性の正常範囲下限と近い値を示しており、一方テストステロン濃度は一般的に男性の正常範囲の上限に位置している。テストステロン濃度は、エストラジオール濃度の上昇によるHPG軸への負のフィードバックにより、通常、男性の正常範囲を超えることはない。ビカルタミドがHPG軸に影響を与え、ホルモン濃度を上昇させるのは男性のみで、女性には影響しない。これは、女性のアンドロゲン濃度が非常に低く、基礎的なHPG軸の抑制が行われないためである。前立腺癌などのアンドロゲン依存性疾患の治療に有効であることからもわかるように、ビカルタミドの抗アンドロゲン作用は、結果として生じるテストステロンの増加に因る影響を大幅に上回る。しかし、エストラジオールの増加はビカルタミドによって抑制されないため、女性化乳房や雌性化の原因となる。ビカルタミドの単剤投与は、男性のゴナドトロピンおよび性ホルモンレベルを上昇させるが、ビカルタミドとGnRHアナログなどの抗ゴナドトロピン薬、エストロゲン、プロゲストーゲンを併用すると、HPG軸への負のフィードバックが維持されるため、この現象は起こらない。