カンプトテシン
7位のエチレン(C2H5)やクロロメチル(CH2Cl)などのアルキルによる置換は細胞毒性を増加させることが示されている。これらの官能基は腫瘍の活性増加をもたらすトポIの存在下でDNAと反応することができる。7位において炭素鎖の長さを増加させることは親油性を増加させ、その結果としてヒト血清の活性と安定性を向上させることも示されている。別の7位に修飾を受けたカンプトテシン相同体としてシラテカン(silatecan)とカレニテシン(karenitecin)がある。これらは強力なトポI阻害剤でどちらも7位にアルキルシリル基を持つ。これが親油性を与えより安定化させている。シラテカン(7-シリルカンプトテシン)は薬剤とヒト血清アルブミンとの相互作用を減少させ、これが血中安定性をもたらし血液脳関門を越えられるようにもしている。DB-67は10位ヒドロキシ基誘導体でシラテカンの中で最も活性が高い。
6員環のカンプトテシン類似物質はより強力になることが示されている。例えば、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基が10位と11位に結合したものは5員環または6員環を形成するが、これはより水溶性が高い誘導体となり効果が強くなる。またエチレンジオキシ置換体はメチレンジオキシ置換体よりも効果は少ないことが示されている。その理由はエチレンジオキシ置換体と酵素との間にできる望ましくない立体的相互作用のためである。
9位のアミノ基やクロロ基、あるいは7位のクロロメチル基に10,11-メチレンジオキシ類似物質を付加すると細胞毒性を増加させるが、水溶性は低下する。10,11-メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ類似物質をよく水に溶けるようにするいい方法は、7位に水溶性置換基を導入することである。
ルートテカン(Lurtotecan)は以下のものを要求する。7位の4-メチルピペラジノ-メチレンを10,11-エチレンジオキシ類似物質にすると非常に強力になることが臨床的研究でしめされている。
7位と9位の間にも、10位と11位と同様に環が形成される。これは水溶性誘導体を作る新たな機会を生み出す。これらの6員環カンプトテシンは電子求引性基が11位に、メチル基またはアミノ基が10位に置かれた場合に最も活性が高くなる。エキサテカン(exatecan)は6員環カンプトテシンの一例で、これは7位と9位に6員環が、10位がメチル基に、11位がフルオロ基に置換されたものである。これがトポテカン(topotecan)よりも水溶性で最も強力である。
Laccabue, G. Beretta, L. Merlini, G. Pratesi (2002). “Current status and perspectives in the Development of Camptothecins”. Current Pharmaceutical Design 8: 2505–2520. doi:10.2174/1381612023392801.
↑ M. K. Chung, S. S. Han, J. C. Kim (2006). “Evaluation of the toxic potentials of a new camptothecin anticancer agent CKD-602 on fertility and early embryonic development in rats”. Regulatory Toxicology and Pharmacology 45 (3): 273--281. doi:10.1016/j.yrtph.2006.05.004.
↑ M. Palumbo, C. Sissi, B. Gatto, S. Moro, G. Zagotto (2001). “Quantitation of camptothecin and related compounds”. J. Chromatofr. B. Biomed. Sci. Appl. 764 (1-2): 121--40. doi:10.1016/S0378-4347(01)00345-0.
E環の構造的変化の多くはカンプトテシン活性を失わせる。有効な置換として考えられるのは、ヒドロキシ基を塩素(Cl)、フッ素(F)、臭素(Br)のいずれかと置換するというものである。というのもこれらの分極率(polarizability)はいずれも酵素複合体を安定化させるのに十分だからである。
他の可能性のある修飾は、E環のヒドロキシ基とラクトンとの間にメチレン基を挿入するというもので、これによって7員環β-ヒドロキシラクトン基ができる。これはいわゆるホモカンプトテシン(homocamptothecin、hCPT)と呼ばれるものである。ホモカンプトテシンのヒドロキシ基はラクトンを非常に活性化させるカルボキシ基の誘電効果を低減させる。これはトポIに最適な遊離状態のヒドロキシ基と、その存在によってより安定化する共有結合複合体との間の相互作用を促進する。
ホモカンプトテシンのE環はよりゆっくりと開き、その開裂反応は不可逆的である。ホモカンプトテシンはヒトの血漿での安定性がカンプトテシンよりも向上する。なぜならタンパク質結合が減少し、赤血球への親和性が増すからである。