クリゾチニブ
EML4-ALK融合型チロシンキナーゼ阻害剤の投与を継続すると、遺伝子に2か所の付加変異が生じ、最終的に大多数の症例が薬剤耐性となる。
臨床試験では94.8%の患者に副作用が発生した。
添付文書に記載されている重大な副作用は、間質性肺疾患(1.7%)、劇症肝炎、肝不全(0.1%)、肝機能障害(29.1%)、QT間隔延長(2.7%)、徐脈(6.4%)、好中球減少症(16.5%)、白血球減少症(8.2%)、リンパ球減少症(2.1%)、血小板減少症(1.1%)、心不全(0.1%)である。
20%以上に視覚障害(視力障害、光視症、霧視、硝子体浮遊物、複視、羞明、視野欠損、視力低下等)、悪心、下痢、嘔吐、便秘、浮腫(末梢性浮腫、顔面浮腫、眼窩周囲浮腫等)、疲労が発現する。
非小細胞肺癌患者の6.7%で遺伝子が組み換わってEML4(英語版)とALK(英語版)が融合(英語版)し、キナーゼ活性を有する異常タンパク質が生成して発癌性と悪性の表現型を示すと思われることが日本から報告された。この融合遺伝子が陽性の患者は主に、若年者、非喫煙者、かつEGFR遺伝子・K-Ras遺伝子変異陰性である。ALK陽性の非小細胞がん患者は全世界で年間4万5千人程度であると推定される。ALK 変異はまた、神経芽細胞腫の約15%にも発生して悪性化に寄与していると思われるが小児の末梢神経系腫瘍では稀である。
クリゾチニブはアミノピリジン骨格を持ち、標的となるEML4–ALK融合キナーゼのATP結合部位に競合的に結合して阻害効果を発揮する。また、様々な悪性腫瘍で発現する癌遺伝子であるc-Met/肝細胞増殖因子受容体(HGFR)チロシンキナーゼを阻害する。クリゾチニブは、現在、腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤の調節を介してその効果を発揮すると考えられている。他にも、クリゾチニブが悪性腫瘍内の血管新生を阻害しているとする研究もある。