大友氏
政親の異母弟・親治(母は親世系大友親隆の娘ではない)が実力で内紛を鎮め、第19代当主の義長を補佐し肥後に進出を果たすなどして戦国大名へと飛躍した。
第20代当主・義鑑のときには肥後や筑後に進出する。しかし天文19年(1550年)の二階崩れの変で、義鑑は重臣の津久見美作・田口鑑親によって殺された。
その跡を継いだのが、キリシタン大名として有名な第21代当主・義鎮(大友宗麟)である。この頃には立花道雪ら有能な家臣団の存在にも助けられ、大友家は飛躍的に勢力を拡大する。天文20年(1551年)には大内義隆が家臣の陶隆房(陶晴賢)の謀反(大寧寺の変)により死去すると、義鎮は弟の大内義長を大内家当主として送り込み、北九州の旧大内領はもとより、周防や長門にも影響力を誇った。弘治3年(1557年)に義長が毛利元就に討たれて大内氏が滅亡すると、周防・長門方面での影響力は失ったが、北九州の権益の大半は確保した。さらに義鎮はキリシタンを保護し、自らも改宗した。このことにより豊後府内(現大分市錦町・顕徳町付近)には日本初の西洋式病院が設けられるなど、南蛮文化が花開いたが、反面、元来より八幡信仰や仏教信仰の篤い家臣団との不和をもたらすこととなった。また、義鎮は弘治2年(1556年)頃に臼杵の丹生島城に本拠地を移している。近年の研究ではこれは政庁機能を全面的に府内から移転させたものであったとされている。
また、義鎮が早くに家督を子の大友義統に譲って第22代当主と成したが、これにより天正年間には義鎮・義統の二元政治の弊害が現れ、大友家の内部に抗争が起こるようになる。
さらに対外戦争でも、元亀元年(1570年)の今山の戦いで龍造寺隆信に、天正6年(1578年)の耳川の戦いで島津義久に大敗を喫した。
秋月種実(筑前)
蒲池鑑盛(筑後)
蒲池鑑広(筑後)
龍造寺隆信(肥前)
筑後十五城