偽性副甲状腺機能低下症
PHP Ia型、PHP Ib型ともに病態はGNAS遺伝子が関与している。GNAS遺伝子は20q13に位置し13個のエクソンからなる。GNAS遺伝子はGsα蛋白をコードしている。GNAS遺伝子のエクソン1の5’側上流には複数のDMR領域が同定されておりアリル特異的メチル化が認められている。その結果、GNAS遺伝子は父系インプリンティングおよび組織特異的発現抑制を受けている。GNAS遺伝子は尿細管では主に母親由来の遺伝子が発現している。PHP Ia型はGsα蛋白の発現あるいは活性の低下の原因となる、GNAS遺伝子の機能喪失型変異となる点突然変異や欠損が原因と考えられている。多くの組織では父、母の両方のアレルからGsα遺伝子が転写されるため、片方のアレルが異常であったとしてもGsα蛋白の活性は50%程度になるだけである。実際にPHP Ia型患者の赤血球膜のGsα蛋白の活性は50%程度である。腎尿細管では父系インプリンティングおよび組織特異的発現抑制の影響をうける。異常遺伝子が母親由来の場合は尿細管でPTH不応性を示すが父親由来の場合は腎尿細管でPTH不応性を示さないことになる。