SGK1
SGK1の機能獲得型変異は、心筋収縮の活動電位後に心臓細胞が再分極するまでの間隔であるQT時間の短縮をもたらす場合がある。SGK1は心臓細胞のKvLQT1(英語版)チャネルとの相互作用によってこの作用を示し、KvLQT1がKCNE1(英語版)と複合体を形成している場合にチャネル活性を促進する。SGK1はPIKfyve(英語版)をリン酸化することで、このチャネルを介した緩徐活性型遅延整流性カリウム電流を増大させる。PIKfyveはPI(3,5)P2(英語版)を形成し、PI(3,5)P2は心臓の神経細胞膜へのKvLQT1/KCNE1チャネルのRAB11(英語版)依存的挿入を増加させる。SGK1によるPIKfyveのリン酸化は、KvLQT1/KCNE1チャネル含有小胞のRAB11依存的なエキソサイトーシスを介してチャネル活性を調節する。SGK1は細胞内の輸送を変化させることで細胞膜へのKvLQT1/KCNE1チャネルの挿入を増加させ、神経細胞の緩徐活性型遅延整流性カリウム電流を増強させることができる。
心臓はSGK1が高度に発現している多くの組織のうちの1つである。SGK1はNaの取り込みと腎臓での排出の双方に影響を与えるため、血圧の調節はSGK1によって誘導される電解質の不均衡の影響を受ける可能性がある。インスリンによって活性化されたSGK1はNaの再吸収と、その結果として血圧の上昇を引き起こす可能性がある。
SGK1は心周期のQT時間に影響を与えることが示されている。QT時間は左右の心室の電気的脱分極から再分極までの時間を表している。SGK1はQT時間を短縮させる可能性がある。ヒトではSGK1の活性を高めると考えられる遺伝子バリアントはQT時間の短縮と関係している。
さまざまな神経変性疾患におけるSGK1のアップレギュレーションはこうした刺激と直接的に相関しており、多くの神経変性疾患にはこうした刺激の変化が伴っている。
糖質コルチコイド: SGK1の発現は主に糖質コルチコイドによって調節される。動物では糖質コルチコイドがさまざまな程度の運動による記憶固定の増強に関与していることが示されている。糖質コルチコイドホルモンは重度のうつ病の患者でも常に増加している。慢性的な高濃度の糖質コルチコイドはグルココルチコイド受容体(GR)の活性化によって海馬の神経発生を弱める。SGK1は糖質コルチコイドが神経発生を低下させる下流の機構や、糖質コルチコイドの除去後もGRの機能を増強し維持する上流機構に関与する主要な酵素である。
酸化ストレス: 酸化ストレスは神経変性過程の一般的な構成要素である。SGK1の発現はp38/MAPK依存性経路を介して誘導されることが示されており、SGK1はストレスの変化に対して迅速で一過的な応答を示す。
DNA損傷: SGK1の転写はDNA損傷によって、p53やERK1/2の活性化を介して促進される。