血小板
産生後の末梢血小板のうち約1/3は脾臓に分布する。脾臓内の血小板はそこに捕捉されているわけではなく、脾内をゆっくりと循環しているものと考えられている。骨髄巨核球から産生された血小板は、出血などが起こらない限り、一定期間存在したのち脾臓で処理される。
血栓形成に関わり消費されない限り、ヒトにおいては8~12日程度、マウスでは5日程度の寿命を全うする。血小板寿命には主にアポトーシス(あらかじめ決められた細胞死の一種)が関与し、これによって血小板は計画的に死を迎える。血小板におけるアポトーシス制御に関わるのは、BCL2ファミリータンパク質と呼ばれるタンパク質の一群であり、この分子が関わる経路は内因系アポトーシス経路と呼ばれる。BCL2ファミリータンパク質のうち重要な役割を果たしているのは、アポトーシスを抑制するBCL-XLという分子と、アポトーシスを促進するBAK1と呼ばれる分子で、これらのバランスによって血小板寿命が決まっている。BCL-XLはBAK1を抑制するはたらきをもつが、血小板内においてBCL-XLはBAK1と比べて早期に分解されるため、一定期間が過ぎるとBAK1が抑制されなくなりアポトーシスが起こるしくみとなっている。(このため、BCL2の分子標的治療薬の副作用として、アポトーシス促進によって血小板が減少することがある。)
末梢血中に存在する時間を「血小板寿命」、単位時間あたり末梢血から消失する時間を「血小板回転」と呼ぶ。(ターンオーバー (生物)も参照)これらの指標は、後述する血小板減少の疾患や血栓・塞栓の診断、治療効果の診断に用いられる。検査手法は放射性同位体を用いる方法のほか、アスピリンを用いる手法などもある。詳しくは、検査の節を参照。
血小板製剤にはさまざまな有害事象が起こる可能性がある。まず挙げられるのは細菌感染で、これは20~24°Cで保存されることの弊害である。特に、頻回貧血者の採血跡が消毒されていないと表在菌の感染がありうる。採血後7日後以降では細菌感染が増加するため、現在日本では血小板製剤の有効期限は採血後4日間と定められている。低温での保存は、たとえ短時間であっても輸血後の血小板寿命が不可逆的に短縮するため不可能である。これは、肝臓のマクロファージであるクッパー細胞が、低温保存された血小板を認識して貪食してしまうことが原因である。
その他の有害事象として、同種免疫による抗体産生も起こる可能性がある。輸血血小板に対するHLA抗体が産生されると、輸血血小板が不応性となる。また、製剤投与によるショックや過敏症などの免疫学的副作用があらわれることがある。ただ、同種抗体の反応は血小板成分によって起こるというよりも、むしろ製剤に混在するBリンパ球や単球といった白血球が主な原因と考えられている。これを防ぐためには、白血球除去フィルターによって混在する白血球を除去することが必須である。現在日本において用いられている血小板製剤は、血液成分採血によって白血球の大部分を除去して採取されている。
血小板は癌との関連が指摘されている。血小板は止血をするだけではなく、活性化に伴って血小板由来成長因子(PDGF)や血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、上皮成長因子(EGF)、トランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)などの細胞増殖因子の放出を行う。癌細胞には、PDGF受容体やEGF受容体を発現するものがあり、血小板から放出される増殖因子によって癌細胞は増殖することが実験では確かめられている。このほかに、癌細胞には血小板が生成するトロンビンの受容体であるPAR-1を発現しているものがあり、実験ではこれらの癌細胞をトロンビンで刺激すると増殖することが確認されている。ただし、生体内でも同様の増殖効果があるのかは不明である。
このほか、癌細胞のもつ特徴の一つである血管新生に、血小板の分泌する血管内皮細胞増殖因子(VEGF)が関連する可能性が指摘されている。また、血小板が癌の転移に関連していると指摘する論文もある。これは、肺癌の周囲に血小板の凝集が観察されたことに端を発しており、人為的に血小板を減少させた動物実験では、がんの転移が減少しているという報告がある。いずれにしろ明確な結論は出ていない。
ただし、この受容体は特殊な構造をしており、トロンビンが直接結合するわけではなく、トロンビンが受容体の構造の一部を分解し、その分解によってむき出しになった受容体の一部分と受容体が反応する。受容体からのシグナルはRhoファミリーGタンパク質やGqなどの複数のGタンパクを介した経路によって血小板の活性化を行うが、詳しい経路はまだわかっていないことも多い。
ADPによる細胞内信号伝達経路は、ADP受容体を介して行われる。ADPの受容体はP2受容体と総称され、このうち血小板には3種類が存在すると考えられている。このうち2つは7回細胞膜を貫通した構造を持つGタンパク質共役受容体と呼ばれる種類の受容体であり、GタンパクのGqとGiを介した反応が起こると考えられている。残りの1つは、P2Xと呼ばれ、ADPの結合によってカルシウムチャネルが開くイオンチャネル型受容体と呼ばれる種類の受容体である。
これらアゴニストによる活性化を受けると、血小板は前述のように形態を変化させ、さらに内部の顆粒を放出して他の多数の血小板を活性化する。
濃染顆粒はδ顆粒とも呼ばれる0.2~0.3μmの球状体で、α顆粒よりやや小さく、血小板あたり数個しか存在しない。内部にはタンパク質は存在せず、カルシウムイオン、ADP(アデノシン二リン酸)、ATP(アデノシン三リン酸)、セロトニン、アドレナリン、ノルアドレナリンなどが存在する。これら顆粒内の物質は、他の細胞に由来するもので、血漿中から取り込んでいる。
暗調小管系(DTS)は、境界膜を有する直径0.2~0.3μmの管状の小器官で、一般的な細胞での小胞体に相当する。内部にはカルシウムイオンが存在する。血小板が活性化した際には、イノシトール代謝経路の亢進によって産生されたイノシトールトリスリン酸(IP3)が暗調小管系に存在するIP3受容体を介して貯蔵するカルシウムイオンを放出し、血小板内のカルシウムイオン濃度を上昇させる。