遺伝子疾患
「過形成」の名が冠されているが、副腎皮質ステロイド合成酵素の異常による疾患である。
重症型(塩類喪失型)では糖質コルチコイド・鉱質コルチコイドの不足による病態(全身状態不良・ショックや低ナトリウム・高カリウム血症)をきたす。後述する男性化も重度。
軽症型(単純男性型)では鉱質コルチコイド(アルドステロン)分泌は正常、糖質コルチコイド(コルチゾール)分泌もほぼ正常だが、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) 過剰により副腎皮質アンドロゲン(男性ホルモン)過剰が生じ、男性化(男児の場合は陰茎の肥大や色素沈着、女児の場合陰核肥大による外性器の男性化)がみられる。
新生児マススクリーニング対象疾患。
X連鎖劣性遺伝の表現型の遺伝は特徴的である。X連鎖劣性の変異は典型的には、変異を受け継いだすべての男性に症状が出現するが、女性ではホモ接合体を受け継いだ場合のみ症状が出現する。そのためX連鎖劣性遺伝疾患は男性に限定され、女性で認められることは稀になる。ただしホモ接合体の女性、不均等なX遺伝子の不活化により症状を発現するヘテロ接合体の女性で、症状が認められることがある。歴史的にはヴィクトリア女王の子孫に認められた王家の血友病である血友病Aや血友病Bが重要である。神経内科ではデュシェンヌ型筋ジストロフィーが有名である。呼吸管理の進歩やステロイド治療で近年は平均寿命が延長したが、かつてはデュシェンヌ型筋ジストロフィーの男性は20歳以前に死亡し、生殖不可能であった。女性の保因者しか生殖は不可能であった。それにもかかわらずこの疾患が一定の割合で推移したのは、罹患男性が生殖できないことで失われた変異アレルが、新生突然変異で絶えず置き換えられてきたためと考えられている。以下にX連鎖性劣性遺伝の特徴をまとめる。
形質の発生率は女性より男性の方が高い。 ヘテロ接合の女性は通常罹患しないが、X不活化パターンにより決定される様々な重症度の疾患を発現する場合がある。 疾患の責任遺伝子は罹患男性から娘すべてに伝達される。娘のどの息子も遺伝子を受け継ぐ可能性は50%である。 変異アレルは通常父から息子へ直接伝達されることはないが、罹患した男性から娘にすべてに伝達される。 変異アレルは保因者女性を介して何世代も伝達されることがある。そのような場合は罹患男性は女性を介しての一族一員である。 孤発例の場合は新生突然変異によるものがかなり存在する。
脳梁欠損、網脈絡膜症 (lacuna)、そして点頭てんかんを主な症状とし、重度の精神発達遅滞を来たす。男児にとっては致死的なためほぼ全例は女児に発症している(男児が発症した例が一例だけある)。死因の原因は胎児性癌が最も多い。
多因子遺伝はほとんどの疾患の原因に関与している。多因子遺伝は単一遺伝子疾患で認められる特徴的な遺伝形式を示さなくとも、罹患者の血縁者における再発率が高いことや一卵性双生児において同じ疾患に罹患する頻度や高いことにより示される。多因子遺伝疾患にはヒルシュスプルング病、口唇口蓋裂、あるいは先天性心疾患などの先天性奇形の他、アルツハイマー型認知症、糖尿病、高血圧などの成人になってから発症する多くの疾患が含まれ、「よくある病気」(コモンディジーズ)とも呼ばれる。
これらは環境因子と遺伝因子の両方から影響を受けて発症するため、「遺伝子が中に弾を込め、環境は引き金を引く」と言われている。多くの場合、予防的な生活をすれば発症を抑制することができるが、一部のがんといった疾患の中には遺伝因子の特に強いものが存在する。例として、BRCA1遺伝子によりおよそ80%の確率で発症する乳がん、同じくおよそ50%の確率で発症する卵巣がんが挙げられる。
単一遺伝子疾患は1つの遺伝子の変異により発症する。単一遺伝子疾患はメンデル遺伝形式に従うという大きな特徴がある。これまで知られている単一遺伝子疾患は、Vector A.McKusickによる著書である「Mendelian Inheritance in Man」に記載されており、殆どの単一遺伝子疾患は稀なものである。しかし単一遺伝子疾患群としてみると、およそ2%の人が生涯のいずれかの時期で単一遺伝子疾患に罹患していることに気がつくという報告もある。小児期に発症する重篤な単一遺伝子疾患の頻度は0.36%であり、入院している小児疾患の6~8%は単一遺伝子疾患に罹患していると推定されている。小児疾患が多いが単一遺伝子疾患の10%以下だが思春期以降に症状が発現し、1%は生殖期間が終わった後に発症するものもある。単一遺伝子疾患は診断が家系構成員の健康に大きく影響する点が非常に重要となる。 DNA配列の変異による疾患として初めて明らかにされたのは1983年ハンチントン舞踏病のHTT遺伝子のCAGリピート伸長である。
単一遺伝子疾患が従うメンデル遺伝学では常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、X連鎖性優性遺伝、X連鎖性劣性遺伝の4つが基本形式になる。いくつかの例外も知られており、ゲノムインプリンティングによる特異的な遺伝形式を示す偽性副甲状腺機能低下症や母系遺伝などを示すミトコンドリア病などがあげられる。
遺伝性疾患は染色体異常症、単一遺伝子疾患、多因子遺伝の3種類に分類される。