レディス4
2005年4月27日に放送通算5500回、5月2日に番組開始22周年をそれぞれ迎え、新プロデューサーが就任して再度タイトルロゴとテーマ音楽、番組構成を大幅に変更し、半年で大野が降板する。川原みなみが柴のアシスタントとして登場し、5月9日から金田安恵が新たに加わった。
2005年5月30日から番組に連動するコミュニティサイト『L4ねっと』を開始する。『商品情報』で扱った一週間分の商品が、インターネットから注文が可能になったが、付随する電子掲示板『レディス4ラム』(レディスフォーラム)は、出演者交替や一連の番組改編への批判、川原の態度と言葉遣いへの反感が殺到して一時閉鎖を余儀なくされた。
批判の矢面に立たされた川原は、就任2か月余の7月28日放送分で病気治療のため一時休養を宣言し、後に自身の公式サイトで卵巣癌罹患を発表する。
川原は10月3日放送分から復帰し、当時川原と同じ事務所に所属して休養中に代理司会を務めた似鳥祐子は、商品情報担当に異動した。同時に岡本妙子、阿部公江ら、商品情報担当の他のレギュラーメンバーが総入れ替えされ、同コーナーは1996年春に降板した石橋正治以来、9年半ぶりの男性レギュラー片野晴道ら3名が加入する。
2006年10月2日放送分より、女優の大島さと子をメイン司会に、徳光和夫の二男の徳光正行をサブ司会にそれぞれ迎え、柴と川原コンビら出演者の入れ替えやタイトルロゴ再々変更などの抜本的な刷新が行われた。
2007年12月28日放送分で徳光が1年3か月で降板し、2008年1月7日放送分からフリーアナウンサーの今泉清保に交代した。
2008年3月28日放送分で似鳥祐子が降板し、リポーターを務めていた石川央子が商品情報を担当することになった。
陳建一 - 中国四川料理調理師・「四川飯店」オーナーシェフ 火曜日の特集に放送されることが多い「プロが教える定番レシピ」の準レギュラー。原則月一回VTR出演のみで、四川料理を指南する。
堀江ひろ子 - 栄養士、料理研究家 火曜日の特集に放送されることが多い「プロが教える定番レシピ」の準レギュラー。原則月に一回、このコーナーでは唯一スタジオに出演して実演をしながら指南する。多岐にわたる料理のジャンルで新メニューの開発が得意。
蟹瀬誠一 - ジャーナリスト、明治大学国際日本学部学部長 「かみくだきジャーナル」のコーナーで、政治経済をわかりやすく説明する。
岡田真善 - ラジオDJ、俳優、プロカメラマン