脊髄小脳変性症31型
BEAN1遺伝子とTK2遺伝子はそれぞれ反対方向に転写される。TK2遺伝子はユビキタスに発現しているが、BEAN1遺伝子は脳でのみ発現している。そのためBEAN1遺伝子のイントロン延長がSCA31の病因を説明するのに適していると考えられる。SCA31ではBEAN1のDNAは(TGGAA)n配列が挿入される。その結果、RNAでは(UGGAA)n配列が挿入される。このRNAも翻訳された蛋白質もプルキンエ細胞で細胞毒性を示し、核内封入体の形成とプルキンエ細胞変性を起こす。SCA31ではTK2のDNAは(TTCCA)n配列が挿入される。その結果RNAでは(UUCAA)n配列が挿入される。このRNAも翻訳された蛋白質も病態に関わる可能性はあるがその可能性は低いと考えられている。
その過程で一本鎖CUG結合蛋白(CUG-BP1)の発現亢進とmuscleblind-like1(MBNL1)の隔離が起こり、その下流の遺伝子であるトロポニン、インスリン受容体、筋特異的Clチャネルなどのスプライシング異常がおこり、筋力低下、耐糖能障害、ミオトニアなど様々な症状が起きると考えられている。蛋白質を介した機序ではリピート関連非ATG依存性(repeat-associated non-ATG、RAN)翻訳によってリピートペプチドが翻訳され、リピートペプチドも細胞毒性を示す。RAN翻訳を介して生成されたリピートペプチドは膜のないオルガネラの生理的機能を障害すると考えられている。脆弱X症候群やフリードライヒ運動失調症など劣性遺伝性疾患は、ミスセンス変異がみつかっているものもありloss of functionのメカニズムで発症すると考えられている