キャサリン・オブ・アラゴン
しかし、キャサリンは甥シャルル(後の神聖ローマ皇帝カール5世、兼スペイン王カルロス1世)との縁組を希望していた。同年、女児を出産するが数時間で逝去したため、ヘンリー8世はキャサリンを見舞うこともなく、王妃との間に男子が望めないという現実に直面する。Joanna Denny "Anne Boleyn" によれば、キャサリンは非常に敬虔なため、妊娠中もしばしば断食をし、それが死産などに繋がった可能性があるという。そのため、当時の教皇はキャサリンの先夫アーサー王子宛に、キャサリンは断食しなくても良いという特赦状を送った。
キャサリンは学問の奨励に熱心になり、スペイン以来の女官イネス(アニエス)の夫ウィリアム・マウントジョイ(英語版)の紹介でデジデリウス・エラスムスやモアと交流を持ち、エラスムスはヘンリー8世よりキャサリンの教養が深いことを看破し、王妃の支援に感謝した。キャサリンが支援した人物には、人文学者のリチャード・ペイス(英語版)やビベス、医師のトマス・リネカー(英語版)が名を残す。教育改革と女子教育に熱意を向け、オックスフォード大学とケンブリッジ大学を支援するとともに、メアリー王女のために貴族の女子を宮廷に集めて教育を受けさせた。
1519年にマクシミリアン1世が崩御し、フランス王フランソワ1世との選挙戦の末、甥シャルルがスペイン王と神聖ローマ皇帝位を兼ねることとなった(カール5世)。一方、同年6月に愛人エリザベス・ブラントが産んだ男児はヘンリー・フィッツロイと名付けられ、キャサリンは動揺するがエリザベスに傲慢さはなく、やがて王の元を去る。
親皇帝派のバッキンガム公の処刑を受け、フランソワ1世はネーデルランドへ侵攻し第三次イタリア戦争が勃発する。ここで漁夫の利を得るため、イングランドはカール5世と新たな条約を結び、メアリー王女とカール5世が婚約することとなり、キャサリンはこの外交的勝利を大いに喜んだ。
またこの頃、マルティン・ルターによる宗教改革が行われており、1521年5月、ヘンリー8世は『七秘蹟の擁護』を著し、10月に教皇レオ10世から「信仰の擁護者」(ラテン語: Fidei defensor)の称号を与えられる。この七秘蹟とは、洗礼、堅信、聖体拝領、告解、終油、聖職者の叙階、婚姻のことを指し、ルターは洗礼と聖体拝領以外は聖書に根拠がないと糾弾していた。
1525年2月、パヴィアの戦いでフランスは国王フランソワ1世が捕虜になる程の大敗を喫するが、資金の尽きたカール5世はメアリー王女の持参金を目当てに、身柄と持参金の引渡しを要求する。イングランド側が断ると、カール5世は婚約を破棄してポルトガル王女イザベルとすぐさま結婚した。カール5世の裏切りに対する国王の怒りはキャサリンに向けられた。以後、イングランドはフランスに接近することとなる。
1525年6月16日、ヘンリー8世は庶子ヘンリー・フィッツロイに対し爵位と官位を与え、キャサリンも式典に同席させられた。キャサリンはメアリー王女の正統性を主張した結果、メアリーは王位継承者としてラドロー城に赴任することとなる。
コニャック同盟戦争の推移の中で、1526年、フランソワ1世はヘンリー8世との協力が必要になり、同盟を結ぶ。
教皇側に離婚を進める動きは全くないまま、1531年夏頃にキャサリンはヘンリーと別居させられる。
1531年から法改正などが行われ、1534年にはイングランド国教会が創設されてヘンリー8世はその長となり、ローマ教皇庁から独立を果たす。
一連の動きの中で1532年11月14日に国王とアンは極秘結婚し、翌1533年4月12日に公表された。このときアンは妊娠しており、生まれてくる子を庶子にしないための措置だった。『レビ記』を逆手に取ったヘンリー8世はカンタベリー大司教トマス・クランマーに命じ、5月23日に婚姻の無効を宣言させ、キャサリンはバックデンに隠棲させられる。カール5世は、オーストリアの拠点ウィーンをトルコ軍に包囲されて以降、オスマン帝国の脅威に直面しており、キャサリンを救う余力はなかった。
キャサリンは婚姻の無効を決して認めなかったが、ヘンリー8世からは王太子アーサーの未亡人としてのみ遇され、公式には「Princess Dowager」(王太子未亡人)と呼ばれることとなった。また、ヘンリー8世との結婚自体が無効であるため、庶子扱いとなった一人娘メアリーとの面会も文通も禁じられた。
1533年6月1日にアンの戴冠式が行われ、9月7日にエリザベス王女(後の女王エリザベス1世)が誕生し、ヘンリー8世は大いに落胆する。
しかし、盛大な祝賀行事が続く中の2月22日、ヘンリー王子はわずか生後52日で亡くなっている。
王子を失った頃から、ヘンリー8世は好色さを露わにしていく。愛妾としてバッキンガム公の妹アン(英語版)やエリザベス・ハワードの名が残る。
1513年6月、ヘンリー8世は自らフランスに遠征し、キャサリンは摂政を命じられる。8月21日、突然侵攻してきたスコットランド軍に対し、サリー伯に反撃を命じ、フロドゥンの戦い(英語版)で大勝しスコットランド王ジェームズ4世を戦死させた。これはフランス王ルイ12世による陽動作戦だったが失敗に終わり、同時期にヘンリー8世もトゥルネーで勝利する。キャサリンは、スコットランドの幼王ジェームズ5世の摂政にヘンリー8世の姉マーガレット王太后をたて、スコットランドを弱体化させた。キャサリンの一連の働きは、国民の称賛を受けた。しかし、この間に再び流産し、また10月に帰国したヘンリー8世は海外における自身の活躍よりも、王妃が称賛されていることを誇らしく思うとともに嫉妬した。
スペインとイングランドはフランスを挟撃する計画だったが、新教皇レオ10世は戦争収拾を望み、皇帝マクシミリアン1世とフェルナンド2世、そしてルイ12世は1514年にパリでルネ王女とフェルナンド王子(後の神聖ローマ皇帝フェルディナント1世)の結婚を決めて旧同盟を破棄し、イングランドと対立する。キャサリンは父の裏切りを目の当たりにして、祖国スペインと決別する。
同年、再び男児を死産した。この頃、ヘンリーはトマス・ウルジーを重用し、新たな愛人エリザベス・ブラントも持ち、宮廷にキャサリンの居場所はなくなりつつあった。