ゲノム不安定性
約200種類の神経疾患・神経筋疾患のうち、15種類の疾患でDNA修復経路のいずれかの先天的または後天的欠陥、もしくは遺伝毒性を持つ過剰な酸化ストレスとの明確な関連が示されている。そのうち5疾患(色素性乾皮症、コケイン症候群、硫黄欠乏性毛髪発育異常症(英語版)、ダウン症候群、AAA症候群(英語版))はDNAヌクレオチド除去修復経路の欠陥と関係しており、6疾患(軸索型ニューロパチーを伴う脊髄小脳失調症 [SCAN1]、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症)は酸化ストレスの増加を原因とし、その結果生じるDNA損傷を処理する塩基除去修復経路の機能不全が生じているようである。4疾患(ハンチントン病、各種脊髄小脳失調症、フリードライヒ運動失調症、筋強直性ジストロフィー1型および2型)ではDNAの反復配列の異常な伸長が生じていることが多く、ゲノム不安定性を原因としていると考えられる。4疾患(毛細血管拡張性運動失調症、毛細血管拡張性運動失調様症候群、ナイミーヘン染色体不安定症候群(英語版)、アルツハイマー病)では、DNA二本鎖切断修復に関与する遺伝子に欠陥が生じている。全体として、酸化ストレスは脳内でのゲノム不安定性の主要因となっているようである。通常時に酸化ストレスを防いでいる経路、もしくは酸化ストレスによって引き起こされた損傷を修復するDNA修復経路に欠陥が生じた際に、特定の神経疾患が引き起こされる。
がんにおいて、ゲノム不安定性は形質転換に先立って生じる場合も、その結果として生じる場合もある。ゲノム不安定性は、DNAや染色体の余剰コピーの蓄積や染色体転座、染色体逆位(英語版)、染色体欠失、DNAの一本鎖切断や二本鎖切断、DNA二重らせんへの外来物質のインターカレーション、その他DNAの喪失や誤った遺伝子発現をもたらすようなDNA三次構造の異常な変化を指す。ゲノム不安定性や異数性はがん細胞では一般的な現象であり、その特徴であると考えられている。こうしたイベントは予測不可能であり、腫瘍細胞で観察される不均一性(英語版)に寄与する主要な因子でもある。
散発性がん(家族性以外のもの)はいくつかの遺伝的エラーの蓄積によって生じるという考えが現在受け入れられている。乳がんや結腸がんではタンパク質を変化させる変異が平均して60から70か所生じており、そのうち3種類から4種類が「ドライバー」変異であり、残りは「パッセンジャー」変異である可能性がある。変異率を高めるような遺伝的変異またはエピジェネティックな変化は新たな変異を獲得する可能性を高め、その後の腫瘍発生の可能性を高める。腫瘍形成の過程では、二倍体細胞はゲノムの完全性の維持を担う遺伝子(ケアテイカー遺伝子(英語版))や細胞増殖を直接制御する遺伝子(ゲートキーパー遺伝子)に変異が生じることが知られている。遺伝的不安定性はDNA修復の欠如や染色体の喪失または獲得、大規模な染色体再編成を原因として生じる。遺伝的安定性の喪失は環境によって選択されうる変異体の発生を促進し、腫瘍の発生に有利となる。
腫瘍微小環境(英語版)はDNA修復経路に阻害的な影響を与えてゲノムの不安定化に寄与し、腫瘍の生存、増殖、悪性化を促進する。
上述したように、がんでは3種類から4種類のドライバー変異と約60種類のパッセンジャー変異がエクソーム中に生じている。DNAの非コード領域にはそれよりもかなり多くの変異が生じている。乳がんにおける全ゲノム中のDNA配列の変異の平均数は約20,000か所である。平均的なメラノーマ組織試料(メラノーマはより高頻度でエクソーム変異が生じる)では、DNA配列中の変異の総数は約80,000である。