長期増強
局所的なタンパク質の生合成の仮説が十分な支持を得る以前は、長期増強に関わるタンパク質の生合成は細胞体で起きていると一般的に考えられてきた。さらに、この生合成によって作られたタンパク質は細胞全体へと非特異的に運ばれると考えられていた。したがって、長期増強のもつ入力特異性と矛盾することなくどのようにして細胞体でタンパク質が生合成されるのかを説明する仮説が必要とされた。シナプティック・タギングは細胞体で合成されたタンパク質が、長期増強を誘導する刺激を受け取ったシナプスにのみ輸送されることを可能にする仮説である。
シナプティック・タギング仮説によると、長期増強を誘導するような刺激を受け取ったシナプスで『シナプティック・タグ』が合成され、細胞全体に輸送されたシナプス可塑性に関わるタンパク質をこのタグが捕捉する。ジャンボアメフラシと呼ばれるウミウシの長期増強に関する研究から、シナプティック・タギングが長期増強の入力特異性のメカニズムであることが示唆されている。例えば、2つの遠く離れたシナプスがあるとする。長期増強を誘導する刺激を1つのシナプスに行うと(前述したような)いくつかの信号の連鎖が起き、細胞の核で遺伝子の発現が開始される。この時に、刺激を受けたシナプスでは、短時間(3時間以内)で分解されるシナプティック・タグが局所的に合成される。遺伝子発現によって作られたタンパク質は細胞全体に輸送されるが、シナプティック・タグが発現したシナプスでのみ捕捉される。したがって、長期増強を誘導する刺激を受け取ったシナプスのみが増強され、長期増強の入力特異性が生まれる。
シナプティック・タギング仮説は長期増強の持つ連合性と共同性も説明できる。
NMDA 型グルタミン酸受容体依存性長期増強は主に入力依存性、連合性、共同性の3つの特性を示すとされている。
長期増強は神経系のいたる所で様々な機構によって起きる。したがって、多くの種類の長期増強の全てを統一して説明するような単一の機構というものは存在しない。しかし研究のために、長期増強は一般的に短期増強 (STP : short-term potentiation) 、前期長期増強 (early LTP)、後期長期増強 (late LTP) の、順番に起きる3種類の段階に分けられる。短期増強についてはまだよく分かっていないため、ここでは解説しない。
長期増強のそれぞれの段階は、その段階を指令するメディエーター (mediator) と呼ばれる小分子によって支配されている。これらの分子の中には細胞外の出来事に応答するタンパク質受容体や、細胞間の化学反応を実行する酵素、1 つの段階から次の段階への進行を行うシグナリング分子などがある。
前期長期増強の誘導の結果、CaMKIIとPKCの「一時的」な活性化が起きる。前期長期増強の維持ではそれらの酵素の「持続的」な活性化が行われる。この段階では、カルシウム非依存性のプロテインキナーゼMζ(英語版) (PKMz: Protein kinase Mζ) が自律的に活性化する。その結果、前期長期増強の発現に必要なリン酸化が起きる。