セレコキシブ
2004年にCOX-2阻害剤のロフェコキシブ(Vioxx)が市場から回収され、特にセレコキシブ等のCOX-2選択的NSAIDsをはじめとするNSAIDsの使用が心臓発作や脳卒中のリスクを増大させる懸念が高まった。時として致命的になる血栓塞栓性疾患のリスクを増大させ、投与期間とともにそのリスクが増大すると報告されている。アメリカでは、発売されている全てのNSAIDsで心血管系および消化管のリスクについてFDAは「黒枠警告」を義務付けている。 セレコキシブの心血管系リスクについては意見が分かれており、各臨床試験でさまざまな結果が出されている。
APC試験:大腸ポリープ再発予防を目的としたセレコキシブの2つの臨床試験のうちの1つ。長期にわたり高用量のセレコキシブを服用した場合(1日400mgと800mgを33ヵ月間)プラセボとの比較で心血管系リスクが上昇する、とされた。
PreSAP試験:大腸ポリープ再発予防を目的としたもう1つの試験であり、本試験ではセレコキシブの心血管系リスクの上昇は示されなかった。
ADAPT試験:アルツハイマーの予防を大規模に検討した本試験では、セレコキシブにおけるリスクの増大は示されなかった。一方、対照薬であったナプロキセンで、リスクの上昇が示される結果となった。
上記、APC、PreSAP、ADAPT試験は、いずれも中止された。
2005年に米国内科学会が発行しているAnnals of Internal Medicineで、COX-2阻害剤の循環器への影響は各剤で異なることが報告された。
さらに驚くことに、COX-2が存在しない癌細胞種においてさえもセレコキシブの抗癌作用は得られたのである。
セレコキシブに化学修飾を行ったいくつかの研究から、同剤の抗癌作用にはCOX-2以外の標的が重要であるとする見解をさらに裏づけられるような結果が得られた。化学構造をわずかに変えたセレコキシブの数十の類似体が生成された。これらの中にはCOX-2阻害活性を維持しているものもあったが多くはそうではなかった。しかし、腫瘍細胞に対するこれら全ての化合物の効果を細胞培養により検討した結果、腫瘍抑制作用は化合物によるCOX-2の阻害とは関係がなく、抗癌作用にCOX-2の阻害は必要ないとの見解が示された。たとえば、これらの化合物の一つである2,5-ジメチル-セレコキシブは、COX-2阻害力が完全に欠けていたにもかかわらず、実際はセレコキシブそのもの以上に強力な腫瘍抑制作用を発揮したのである。
セレコキシブは、G.D.サール社が開発し、セレブレックスの製品名でモンサント社(サール社の親会社)とファイザーが共同販売した。モンサント社はファルマシア社と合併し、ファイザーがファルマシア社から医療研究部門を買収したことで、権利はファイザーに移行した。
セレコキシブは、2004年にサール社(後にファイザー)の勝訴で解決した大きな特許紛争の争点であった。ロチェスター大学とG.D.サール社(358 F.3d 916、Fed. Cir. 2004)の裁判で、ロチェスター大学は米国特許 No.6,048,850 (どの化合物かを開示していないヒトにおいてCOX-2を阻害するための方法特許)によりセレコキシブのような薬剤は保護されていると主張した。裁判所は、ロチェスター大学が主張しているのはCOX-2を阻害できる化合物を要する方法のことでありどの化合物かは記載されていないため特許は無効、サール社側に勝訴の判決が下った。
2000年に発表されたCLASS試験は、COX-2選択性による消化管への安全性についての裏づけに引用された主要なエビデンスである。アスピリン非服用患者において、セレコキシブ群ではイブプロフェン群またはジクロフェナク群と比較して症候性潰瘍および症候性潰瘍と潰瘍の合併の発現率が有意に減少したことが示された。
日本国内の試験としては、健康成人190人をセレコキシブ100mg×2回/日群、ロキソプロフェン60mg×3回/日群、およびプラセボ群に無作為割り付けし2週間投与し内視鏡検査したところ、胃・十二指腸潰瘍の発現率は、セレコキシブ群で1.4%(1/74例)、プラセボ群で2.7%(1/37例)に対し、ロキソプロフェン群では27.6%(21/76例)であった。この試験結果は、2011年、シカゴで行われたDDW(Digestive Disease Week)で発表された。