抗生物質
1928年にフレミングがペニシリンを発見して以来、抗生物質を含めて数万種類の及ぶ微生物由来の天然化合物が発見されてきたが、臨床的に使用される抗生物質の60%が放線菌に由来する。放線菌はカビのように菌糸状に発育する細菌で、一般的に土壌に生息する。通常1gの土壌には1億個の細菌、1,000万個の放線菌、100万個のカビが生息すると言われ、この中から抗生物質を入手する。もっとも、人体に対する毒性が少ない、耐性菌にも十分な効果を示す、低価格かつ安定的に供給できるなどの条件を満たす抗生物質はわずかであり、発見された抗生物質のうち実用化されるのは10%に満たない。
土壌からの抗生物質の探索は次のような方法により行われる。まず、土壌を採取する。これを殺菌水に懸濁後、懸濁水を寒天培地の表面に塗る。数日後、培地状にコロニーが出現したらこれを分離し、各種微生物を収集する。次に収集した微生物が抗生物質を生産するか調べるために、収集した微生物を液体培地で培養し、培養液を得る。収集した微生物が抗生物質を産生する微生物であれば、培養液中に抗生物質が含まれることが期待されるため、遠心分離などで菌体を除き、菌体を除いた培養液を検定試料とする。次に、細菌に対する有効性を評価するため、グラム陰性菌やグラム陽性菌を被検菌として寒天培地に塗り、その上に検定試料を染み込ませた濾紙を置く。
薬剤感受性試験で得られた最小発育阻止濃度の値を基に、病原体が各薬剤に対し、感受性か、耐性か、あるいは中間かを決定する。感受性の場合は通常投与される抗菌薬の量で感染を治療できることを意味する。通常、この過程を経ることで有効な抗菌薬を絞り込むことが可能となる。
抗生物質が予防的に用いられることもあるが、予防的な投与は免疫抑制薬を服薬中の者、がん患者、手術を受けた患者のような免疫系の弱った者への投与に限定され、特にヒト免疫不全ウイルス感染者における肺炎の防止のために投与される。外科手術における抗生物質の投与は切開部位の感染を防止する。予防的な抗生物質の投与は口腔外科的な手術で重要な役割を担い、菌血症やそれに続く感染性心内膜炎を防止する。また、好中球減少症における感染防止にも使用され、これは特に化学療法によるがん治療を受けるものに対して行われる。ただし、薬剤耐性菌の問題が大きくなってからは、それ以前に比べて予防投与の効果が低減している可能性もある。
薬剤耐性のメカニズムは大きく(1)抗菌薬の取り込み低下や排出促進による抗菌薬の蓄積防止、(2)抗菌薬の分解や修飾による不活化、(3)抗菌薬の標的分子の変異や修飾による親和性の低下や過剰生産による抗菌薬の量的無効化に分類される。
抗菌薬の取り込み低下や排出促進による抗菌薬の蓄積防止による耐性機構の一例として緑膿菌の自然耐性がある。全ての抗生物質は細菌の外膜を通過し、菌体内で蓄積することで機能を発揮するが、緑膿菌の外膜は抗生物質の透過性が低く、一般に抗生物質が効きにくい。また、細胞内へ透過したβラクタム系抗生物質やキノロン系抗菌薬を排出することでも耐性を持つ。
抗菌薬の分解や修飾による不活化は、βラクタム系のような天然の抗生物質に対する耐性の主要なメカニズムである。典型的な例としてβラクタマーゼによるβラクタム系抗生物質に対する耐性機構が知られており、βラクタマーゼはベータラクタム環構造を加水分解することで、ペニシリンをはじめとしたβラクタム系抗生物質とPBPの結合を阻害し、細菌に耐性をもたらす。これまでに数百種類のラクタマーゼが発見されており、一般的にはA、B、C、Dの4種類のクラスに分類される。
抗生物質のような二次代謝産物は、一次代謝産物やその類似化合物を前駆物質として生合成される。ペニシリンやセファロスポリンなどのβラクタム系抗生物質を一例に挙げる。これらの物質はPenicillum属などに含まれる一部の菌類とStreptomyces属などに含まれる一部の細菌によって合成されるが、産生する微生物を問わずβラクタム系の抗生物質は共通してイソペニシリンNと呼ばれる中間体を経由して合成される。このイソペニシリンNはトリペプチドをイソペニシリンNシンターゼによって修飾することで合成されるものであり、さらにこのトリペプチドはα-アミノアジピン酸、システイン、バリンの3アミノ酸で構成される。なお、このトリペプチドは通常のペプチド合成と異なりリボソームが関与しないで合成されるものであり、非リボソームペプチドとも呼ばれる。このようにβラクタム系の抗生物質はアミノ酸を前駆物質として生合成される。同様に、ストレプトマイシンはアミノグリコシド系に分類される抗生物質だが、アミノグリコシド系の抗生物質は一次代謝産物であるグルコースを前駆物質として生成される。マクロライドは酢酸やプロピオン酸などの短鎖脂肪酸を前駆物質として生合成される。また、二次代謝経路は前駆物質のみならず合成に必要なエネルギーや補酵素も一次代謝で得られるものを利用している。