MTORC1
インスリン様成長因子は、受容体型チロシンキナーゼ-Akt/PKBシグナル伝達経路を介してmTORC1を活性化する。最終的に、AktはTSC2のセリン939番、セリン981番、スレオニン1462番をリン酸化する。これらのリン酸化部位は細胞質基質のタンパク質14-3-3をTSC2にリクルートし、TSC1/TSC2二量体を破壊する。TSC2はTSC1に結合していない場合にはそのGAP活性を失い、Rheb-GTPを加水分解することができなくなる。その結果、mTORC1の活性化が継続され、インスリンシグナルを介したタンパク質合成が行われることとなる。
AktはPRAS40もリン酸化し、mTORC1上に位置するRaptorからの離脱を引き起こす。PRAS40はRaptorによる4E-BP1やS6K1(英語版)といったmTORC1の基質のリクルートを防ぐため、PRAS40が除去されることでこれらの基質はmTORC1へリクルートされ、活性化される。
さらに、インスリンは血中グルコースの上昇に伴って膵臓のβ細胞から分泌される因子であるため、そのシグナルはタンパク質合成のエネルギーが保証されていることを意味している。mTORC1シグナルに対するネガティブフィードバックループとして、S6K1はインスリン受容体をリン酸化し、インスリンに対する感受性を阻害する。このことは、インスリン抵抗性に起因する糖尿病と深く関係している。
体内での幹細胞の維持は、早期老化の予防を補助することが示されている。mTORC1の活性は幹細胞の成長と増殖に重要な役割を果たしている。mTORC1のノックアウトは栄養芽層(英語版)の発生の欠損のために胚性致死となる。幹細胞のラパマイシン処理はその増殖を遅らせ、幹細胞を未分化状態に維持する。
mTORC1は造血幹細胞の分化と増殖に関与している。mTORC1のアップレギュレーションは、造血幹細胞の早期老化を引き起こすことが示されている。逆に、mTORの阻害によって造血幹細胞系統は回復し、再生する。造血幹細胞の増殖と分化に対するmTORC1阻害の機構は完全には解明されていない。
ラパマイシンは臨床において免疫抑制剤として利用されており、T細胞やB細胞の増殖を防ぐ効果を持つ。ラパマイシンは免疫抑制剤として承認されているにもかかわらず、mTORC1の阻害は機能的なメモリーT細胞の量と質を改善する。ラパマイシンによるmTORC1の阻害は、T細胞発生の増殖期(expansion phase)にナイーブT細胞がメモリー前駆細胞になる能力を向上させ、収縮期(contraction phase)に成熟したT細胞になるメモリーT細胞の品質を向上させる。また、ラパマイシンによるmTORC1の阻害は、老齢マウスにおけるB細胞の劇的な増加による免疫系機能の向上とも関連している。こうしたラパマイシンによる免疫抑制と矛盾する効果は、制御性T細胞との相互作用など、いくつかの理由と関連付けられている。