ビタミンB12全合成
また、1972年8月のバンクーバーでの国際有機合成討論会では、同じくエッシェンモーザーによりカドミウム誘導体を用いることで90%以上の選択性で天然型に閉環することが発表された。
この合成では、環ADの合成をウッドワードが、環BCの合成をエッシェンモーザーが行なった。総工程数は90段階以上にのぼる。
2つのビタミンB12を合成する方法はR.V.スティーブンスやニコラウ、ソーレンセンなどによって評価され、そのほかの40以上の出版物上で議論された。これはウッドワードが行った3つのB12に関する講演に基づいているので、ハーバード-ETHのA/B法のみを扱っている。
ビタミンB12のX線回折による結晶解析はオックスフォード大学のドロシー・ホジキンがカリフォルニア大学ロサンゼルス校(UCLA)のケネス・ナイトレイ・トゥルーブラッド(英語版)やプリンストン大学のジョン・G・ホワイトらと協力して1956年に行った。ウッドワードによれば、ハーバードのA-D合成法が有機反応がかかわる軌道対称性をコントロールするウッドワード・ホフマン則(1965年)を思いつくのに重要な役割を果たしたということである。
生体物質であるビタミンB12の全合成はハーバード大学のロバート・ウッドワードとチューリッヒ工科大学のアルバート・エッシェンモーザーらの研究グループによって1972年に達成され、1973年に論文が発表された。ビタミンB12の全合成は現在でも2例目の報告が上がっておらず、この業績は天然物合成の金字塔と考えられている。全合成の研究は1960年にETH(チューリッヒ工科大学)、1961年にハーバード大学で始まった。1965年からは二者の協力事業となり、少なくとも91人の博士研究員(ほとんどはハーバード大学)と12人の博士課程の学生(ETH)が関わった。関係者の出身国は19か国にわたる。全合成の論文には、研究に深く携わったチューリッヒの7人、ケンブリッジの17人の名前が載せてある。
ビタミンB12は構造が複雑であるため、合成は不可能ではないかと考えられてきた。
ビタミンB12の合成には2つの異なる方法があり、この全合成に伴って1972年に達成された。この2つは複雑に組み合わさっており、ビタミンの大員環配位子であるコリンの作り方で、全体的に見れば根本的に異なっている。
環Bの出発物質は3-メチル-4-オキソ-2-ペンテン酸46である。これをブタジエンと混合するとディールス・アルダー反応(触媒:塩化スズ(IV))が起こり、ラセミ体のシクロヘキセン47が生成する。この反応は立体選択的反応であり、メチル基とカルボキシ基がシスの関係にある。2つの光学異性体の分離には1-フェニルエチルアミンを用いる。これを使って(+)-47を単離する。クロム酸でC-C二重結合を酸化し、反応中間体として3つのカルボキシ基を持つ化合物48が生成するが、分子内の2か所でエステル化反応が起き、ジラクトン49になる。アーント・アイシュタート合成によりカルボキシ基の炭素鎖が引き伸ばされ50となり、アンモニアとの反応でラクタム51ができる。これと五硫化二リンが反応してチオラクタム52が生成する。