サントドミンゴ
1492年にクリストファー・コロンブスが到着する前、タイノ族は彼らがキスケヤ(Quisqueya)またはアイティ(Ayiti)と呼んでいた島に住んでいた。コロンブスはこの島をイスパニョーラ島と名付けた。ドミニカ共和国だけでなく、現在のハイチ共和国もこの島の一部である。当時、島はマリエン(Marién)、マグア(Maguá)、マグアナ(Maguana)、ハラグア(Jaragua)、イグエイ(Higüey)の5種の族長の領土であった。5つの領土は、それぞれグアカナガリクス(Guacanagarix)、グアリオネクス(Guarionex)、カオナボ(Caonabo)、ボエチオ(Bohechío)、カジャコア(Cayacoa) のカシケ(首長)によって統治されていた。
1496年、スペイン人が島に定住し、1498年8月5日、公式にサントドミンゴは南北アメリカで最初の欧風都市となった。コロンブスの弟バーソロミュー・コロンブスは、居住区を創設し、スペイン女王イサベル1世にちなんで、居住区をラ・イザベラ(La Isabela)と名付けた。そこは後にドミニコに敬意を表してサントドミンゴと改名された。
1502年にサントドミンゴはハリケーンによって破壊されたため、新統治者ニコラス・デ・オバンドは、付近の別の土地に街を再建した。都市の元のレイアウトとその防護壁の大部分は、今日でも、コロニアル・ゾーン(Colonial Zone)の至る所で確認することができる。1990年に歴史的なコロニアル・ゾーンは、「サントドミンゴの植民都市」として、ユネスコの世界遺産に登録された。