シャンルウルファ
東にあるニシビス(Nisibis, 現在のヌサイビン)の街が363年にサーサーン朝に割譲されて以後、シリアのエフレム(エフライム)は生まれ故郷のニシビスからエデッサに逃れ、ペルシャ人のキリスト教徒の若者たちを教える学校を開設した。エデッサはシリア語圏の中心都市で様々な神学者が集まり、グノーシス派など無数の教派が乱立し自らの正当性を訴えていたが、エフレムの率いるニシビス学派(エデッサ学派)はこれらの諸派を反駁し、後にカトリック教会および正教会双方で聖人となった。しかし5世紀前半、アレクサンドリアのキュリロス(アレクサンドリア総主教)の友人であったエデッサ主教ラブラはこのペルシャ人主体の学校がネストリウス派の傾向を帯びていることを警戒した。5世紀半ばの主教エデッサのイバス(Ibas)のもとでエデッサのネストリウス派は絶頂に達したが、イバスの書簡も含めた三つの著作に関する「三章問題」をめぐって神学論争が起こる。エデッサの学校は457年に一時閉鎖され、488年にはゼノン帝およびアレクサンドリア総主教キュリロスにより閉鎖を命じられ、教師と生徒はニシビスに移り、ペルシャでの影響を強めアッシリア東方教会の精神的中心となっていった。しかしエデッサにおける合性論の支持は根強く、7世紀のムスリムによる征服以後も合性論の研究は盛んに行われた。
東ローマ帝国時代、エデッサはオスロエネ府主教区があり11の付属主教区が置かれた。18世紀初頭のフランスの歴史家ミシェル・ル・キエンはエデッサの35人の主教の名を列挙している が、11世紀以後は東方正教会の主教管轄区は消滅したとみられる。またル・キエンは29人のシリア正教会の主教について言及している。
トラヤヌス帝の治世の末期、パルティアに対する戦争が始まると、エデッサはローマにより陥落し略奪され、116年から118年まで占領下にあった。しかしパルティア寄りの市民も多く、これが2世紀後半に第六次パルティア戦争を戦ったルキウス・ウェルス帝によるエデッサ略奪を招いた。212年から214年の間、オスロエネ王国はローマの属州となった。カラカラ帝がパルティアとの戦いを始めるとエデッサを根拠地としたが、217年にはエデッサから赴いた先のハッラーンで暗殺された。244年に王国は完全にローマに併合され独立王朝の歴史は終わった。259年にはエデッサの近くで、パルティアを滅ぼしたサーサーン朝ペルシアの皇帝シャープール1世の軍勢と、ローマ皇帝ウァレリアヌスの軍勢との間でエデッサの戦いが起こり、敗れたウァレリアヌスはサーサーン朝へ連行された。
オスロエネ王国を建てた部族の書き言語はアラム語であったが、後にシリア語が書き言葉になった。ヘレニズム文化の影響はエデッサを覆い、ローマに服属したアブガル9世の治世(179年 - 214年)を除く歴代の王は硬貨にシリア語の銘文を使った。またこれに対応するギリシャ語の銘文はなかった。
ビザンティン時代、エデッサはこの地方の中心となる有力な都市で、教会や学校、修道院などの多い宗教の中心としても栄えた洗練された街であった。525年、エデッサは大洪水で破壊されたが、当時の東ローマ皇帝ユスティヌス1世により再建されユスティノポリス(Justinopolis)と改名された。609年にはサーサーン朝に征服され、7世紀初頭にはヘラクレイオスが東ローマの下に取り戻したが直後の638年にレバントを北上しシリア征服を進めていた正統カリフの軍によって陥落した。