ALDH2
アルデヒドデヒドロゲナーゼ2 (2型アルデヒド脱水素酵素、アルデヒド脱水素酵素2、英語: aldehyde dehydrogenase 2; ALDH2)はヒト12番染色体(英語版)上に存在する遺伝子、またその遺伝子にコードされているタンパク質である。ヒトにおいて19遺伝子存在するアルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子の1つであり、コードしているALDH2タンパク質はヒトの肝臓を中心に様々な組織、細胞においてエタノールの代謝産物であるアセトアルデヒドを含む反応性アルデヒドの酸化および無毒化に重要な働きをしている酵素である。
ALDH2遺伝子の主な遺伝子多型として正常型のALDH2*1と不活性型のALDH2*2が知られている。モンゴロイド以外の人種のほとんどは正常型アリルのみを持つが、モンゴロイドの約50%は変異型アリルを持っていることが知られており、不活性型ALDH2*2がいわゆる「お酒に弱い体質」の原因の1つとされている。また、毒性化学物質の解毒能に大きく関わっていること、基質が日常生活にありふれて存在することからALDH2遺伝子多型は衛生学を含めた医学分野全体において重要な多型であると考えられている。
ALDH2はヒト染色体12q24.2上に位置し、13のエクソンからなる約44,000塩基対の遺伝子である。ALDH2のcDNAは1985年にアイソザイムであるALDH1とともにヒトの肝臓からクローニングされた。ALDH2はミトコンドリアに局在するタンパク質であり、発見当初はミトコンドリアに局在するALDHはALDH2のみと考えられていたことから「ミトコンドリアALDH (mitochondrial ALDH)」と呼ばれていたが、以降の研究でALDH2以外にもミトコンドリアに局在するALDHが複数見つかっている。肝臓、腎臓、肺、心臓などの組織で比較的多く発現するほか、脳、骨格筋、膵臓、脾臓、胸腺、前立腺、精巣、卵巣、胃、小腸、大腸、皮膚、赤血球、白血球などでも発現している。消化管における発現は他の組織に比べ少なく、食道では極めて少ない。
ALDH2遺伝子の一塩基多型はこれまでに多数報告されているが、このうちヒト集団において一定頻度報告されており、かつ顕著な表現系の変化が見られるものは「rs671」と呼ばれる多型である。rs671変異はエクソン12にある42,421番目のグアニンがアデニンに置換されたものを指しており、これによって成熟ALDH2タンパク質の487番目のアミノ酸がグルタミン酸(Glu)からリジン(Lys)に置き換わっている。一般的に、この変異型アリルはALDH2*2、野生型アリルはALDH2*1と呼ばれる。
上記の通り、Gluは同じタンパク質内のArg、およびパートナー単量体のArgと水素結合する。ALDH2*2型アリルに由来する変異型ALDH2*2タンパク質では、このグルタミン酸がリジンに置き換わることによって、二量体の形成および単量体の立体構造の形成が阻害される。それによって、NAD結合部位が失われ、活性中心のシステインの求核性を障害することで酵素活性が失われる。また、NADが必要な脱水素反応だけでなく、それ以外の酵素活性も低下する。