選択的プロゲステロン受容体修飾薬
プロゲステロン受容体(PR)は、リガンド依存性核内受容体ファミリーに属するタンパク質である。PRには、AとBという2つの主要なアイソフォームと、あまり一般的ではない幾つかのスプライスバリアントが同定されており、これらはすべて同じ8エクソンの遺伝子によってコードされている。他のステロイド核内受容体と同様に、完全長のタンパク質(アイソフォームB)は、4つの機能領域に分けられる。即ち、可変N末端領域に続いて、高度に保存されたDNA結合ドメイン、可変ヒンジ領域、中程度に保存されたリガンド結合ドメインである。AF2ドメインと呼ばれるリガンド結合部位は、エクソン4~8で発現しており、253アミノ酸に相当し、その構造はSPRMの開発においては重要な関心事項である。AF2ドメインは、10個のαへリックス(H1, H3~H12)が4枚のβシートと絡み合って3層の束状構造を形成している。H12は、ヘリックス10と11からなる凝縮した連続ユニットで、補助活性化因子の結合過程に関与していることが示唆されている。PRのリガンド結合ドメインは、2つの異なる立体配座の間で平衡を保っている。一つ目は、作動的な構造で、補助活性化因子タンパク質の結合を促し、その結果、遺伝子の転写が促進される。もう一つは遮断的な構造で、これは逆に補助抑制因子の結合を促し、結果的に遺伝子発現を抑制する。プロゲステロンのような完全作動薬は、すべての組織で作動薬としての特性を示し、立体配座の均衡を作動型の方向に強くシフトさせる。逆に、アグレプリストン(英語版)のような完全遮断薬は、遮断型の方向に平衡を強くシフトさせる。最後に、補助活性化因子と補助抑制因子の濃度の全体的な比率は、細胞の種類によって異なる可能性がある。
選択的プロゲステロン受容体修飾薬(Selective progesterone receptor modulator;SPRM)とは、プロゲステロンなどの黄体ホルモンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体に作用する薬剤のことである。このような物質が完全な受容体作動薬(例:プロゲステロン、プロゲスチン)や完全な遮断薬(例:アグレプリストン(英語版))と異なる特徴は、その作用が組織ごとに異なることである。このように作用が混在しているため、組織特異的に刺激や抑制を受けることになり、合成PR調節剤候補の開発から望ましくない副作用を切り離せる可能性が高まっている。
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