マンハッタンの6人
各役柄には1000人の俳優が募集に応じたが、そのうちキャスティングディレクターのもとに呼ばれたのは75人だけであった。そこから選ばれた人々はクレーン、カウフマン、そして彼らの製作パートナーであるケヴィン・S・ブライト(英語版)の前で再度台本を読んだ。3月末は候補者は各役柄につき3人または4人までに絞り込まれ、彼らはワーナー・ブラザース・テレビジョン社長のレス・ムーンヴズ(英語版)の前で台本を読んだ。最初にキャストとなったのはデヴィッド・シュワイマーであった。シュワイマーはエージェントにオーディションを持ちかけられた際にはシカゴで『巨匠とマルガリータ』の舞台に取り組んでいる最中であった。彼は『Monty』での苦い経験のためにテレビ作品への出演には消極的であったが、アンサンブルの脚本であることを知ると考えを変えた。彼は知らなかったが、クレーンとカウフマンは以前のパイロット版のオーディションを受けた時から彼を覚えており、彼らはシュワイマーが演じることを念頭に置いてロスのキャラクター性の一部を作り上げた。またロス役のオーディションはエリック・マコーマックも受けていた。彼は後にシットコム『ふたりは友達? ウィル&グレイス』の主人公ウィル・トゥルーマン(英語版)で知名度を上げた。
コートニー・コックスは6人の主演俳優の中で最も知名度があった。当初彼女はレイチェル役に構想されていたが、脚本を読んだコックスはモニカの方が適していると感じた。
ジョーイのキャラクターは脚本の中であまり開発されていなかったため、マット・ルブランクは『Vinnie & Bobby』の「このイタリア系の、頭の鈍いキャラクター」を演じた経験をそのまま使った。彼は少なくとも8回このパートでオーディションを受け、最後の1回ではアニストンとコックスと共に読み合わせを行った。
チャンドラーとフィービーはもともとは他の4人の周辺にユーモアを提供するための補助的なキャラクターとして書かれており、マシュー・ペリーはパイロット版脚本のチャンドラーを「他人の生活の観察者」と説明した。2人はキャスティングが完了するまでに中核グループの一部となった。クレーンはキャラクター資料で「滑稽でドライな男」と説明されているチャンドラーの役が最も簡単にキャスティングできると信じていたが、後にその当初の見立てよりも難しいことが判明した。ペリーは『Dream On』のエピソードでクレーンとカウフマンと働いたことがあり、彼はそのキャラクターと同一視してオーディションを要求した。彼は空港の手荷物受け取り員に関するパイロット版『LAX 2194』のキャストであったために辞退した。しかしながら『フレンズ』のプロデューサーが『LAX 2194』を視聴した後、シリーズ化はしないことが明らかとなったためペリーはオーディションを受けた。彼はキャスティング期間の終了間近になって脚本を読み、1週間のうちに役を獲得した。ペリー以前にはクレイグ・ビアーコがこの役に選ばれていた。