エストラムスチン
これは、前立腺癌、神経膠腫、悪性黒色腫、乳癌細胞で検出されたプロスタチンまたは前立腺分泌タンパク質(PSP)としても知られる特異的なエストラムスチン結合タンパク質(EMBP)(エストラムスチンに対するKd=10~35 nM)の存在によるものではないかと考えられている。EMPは組織選択性があるため、健康な組織では細胞増殖抑制効果がほとんどないと言われており、その組織選択性が前立腺癌細胞に対する治療的細胞増殖抑制効果に関与していると思われる。
EMPは当初、エストロゲンとノルムスチンの二重エステルプロドラッグとして開発された。エストロゲン受容体への親和性により、エストロゲン標的組織、即ちエストロゲン受容体陽性の腫瘍細胞に選択的に蓄積されるアルキル化抗悪性腫瘍薬となり、その結果、アルキル化剤であるノルムスチンをこれらの組織に優先的に送達し、健康な組織における細胞障害性作用を低減することができ、その結果、有効性と忍容性が改善されると考えられた。しかし、その後の研究により、ノルムスチンエステルの開裂は非常に限られており、開裂速度も遅く、EMPにはアルキル化活性がないことが判明した。さらに、エストラムスチンとエストロムスチンは、エストロゲン受容体への親和性ではなく、異なるEMBPへの親和性によって、エストロゲン標的組織に優先的に蓄積されるようである。
エストラジオールが極めて高く、妊娠に近い状態にあることが、EMP治療を受けた人に見られる白血球増多の原因である可能性がある。この副作用は、骨髄抑制、白血球減少および好中球減少を引き起こす他のほとんどの細胞毒性薬剤とは対照的である。
米国では「転移性および進行性前立腺癌の姑息的治療」に、英国では「無反応性または再発性前立腺癌の治療」に適応を有している。EMPは通常、ホルモン抵抗性の前立腺癌に使用されるが、ファーストラインの単剤療法としても使用される。前立腺癌におけるEMPの奏効率は、従来の高用量エストロゲン療法(英語版)と同等と言われている。
EMPは比較的重い副作用と毒性があるため、特に今日の欧米諸国では前立腺癌の治療にはほとんど使用されていない。その結果、またリュープロレリンのようなゴナドトロピン放出ホルモン調節薬(GnRH modulators)の副作用が乏しいことから、EMPはほとんど見放されていた。しかし、臨床研究の成果により、前立腺癌の治療薬としてEMPが再び注目されるようになった。
EMPは、140~1,400mg/日の用量で経口投与される。280mg/日 などの低用量は、高用量と同等の効果を示すが忍容性が改善され、毒性が減少することが判明している。静脈内投与の用量は、240から450mg/日である。
EMPおよびポリリン酸エストラジオール(英語版)やエチニルエストラジオールなどのエストロゲンは、GnRH調節薬(英語版)、酢酸アビラテロン、エンザルタミドなどの新しい治療法よりも遥かにコストが低い。さらにエストロゲンは、例えば骨粗鬆症や骨折、火照り、認知、代謝状態などの点で、他のアンドロゲン除去療法(英語版)よりも大きな利点を提供する可能性がある。
EMPは、前立腺癌の男性におけるGnRH作動薬療法開始時のテストステロンの一過性上昇を防ぐためにも使用される。
いずれにせよ、EMPの経口投与量とエストラムスチンおよびエストロムスチンの循環血中濃度の間には直線的な関係が存在する。EMPの経口投与と同時にカルシウム、アルミニウムまたはマグネシウムを摂取すると、腸からの吸収が低下するためバイオアベイラビリティが著しく損なわれ、低用量での治療効果が阻害される可能性がある。
前立腺癌の男性にEMP420mgを単回経口投与した処、エストロムスチンの最大値は310~475ng/mLで、2~3時間後に到達した。280mg/日のEMP経口投与によるエストラジオール濃度は、治療開始後1週間以内に非常に高い濃度まで上昇することが判明している。EMP治療中のエストラジオールとエストロンの循環血中濃度は、男性ではそれぞれ100倍以上、1,000倍以上と正常値を上回ることが報告されている。エストラムスチンとエストラジオールの循環血中濃度は、それぞれエストロムスチンとエストロンより著しく低く、両者の比率は約1:10である。それにも拘らず、EMP療法中のエストラジオール濃度は5~40ng/mLの範囲で、妊娠中期から後期にかけての妊婦の血中濃度と同様であるように思われる。経口投与で循環血中に未変化のEMPは見られない。
EMPの薬物動態は、静脈内注射の場合とは異なる。
doi:10.2165/00002512-199507010-00006. PMID 7579781.
“Estramustine-based chemotherapy”. Semin. Urol. Oncol. 15 (1): 13–9. (February 1997). PMID 9050135.
“Pharmacokinetics and pharmacodynamics of estramustine phosphate”. Clin Pharmacokinet 34 (2): 163–72. (February 1998). doi:10.2165/00003088-199834020-00004. PMID 9515186.
“Necessity of re-evaluation of estramustine phosphate sodium (EMP) as a treatment option for first-line monotherapy in advanced prostate cancer”. Int. J. Urol. 8 (2): 33–6. (February 2001). doi:10.1046/j.1442-2042.2001.00254.x. PMID 11240822.
Simpson, D; Wagstaff, AJ (2003). “Estramustine Phosphate Sodium”. American Journal of Cancer 2 (5): 373–390. doi:10.2165/00024669-200302050-00013.
Estrogens and Antiestrogens II: Pharmacology and Clinical Application of Estrogens and Antiestrogen. Springer Science & Business Media. pp. 540–. ISBN 978-3-642-60107-1. https://books.google.com/books?id=wBvyCAAAQBAJ&pg=PA540
1 2 3 4 5 “エストラサイトカプセル156.7mg 添付文書”. www.info.pmda.go.jp. 2022年1月3日閲覧。
1 2 3 “Androgens and prostate cancer: biology, pathology and hormonal therapy”. Eur. J. Cancer 33 (4): 545–54. (April 1997). doi:10.1016/S0959-8049(96)00444-3. PMID 9274433.
1 2 3 4 5 6 7 Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. (January 2000). pp. 406–407. ISBN 978-3-88763-075-1. https://books.google.com/books?id=5GpcTQD_L2oC&pg=PA406
↑ “Estramustine Uses, Side Effects & Warnings”.
Urology 23 (6 Suppl): 11–21. (June 1984). doi:10.1016/S0090-4295(84)80092-8. PMID 6375075.
“Clinical pharmacokinetics of estramustine phosphate”. Urology 23 (6 Suppl): 22–7. (June 1984). doi:10.1016/S0090-4295(84)80093-X. PMID 6375076.
“Specific binding of estramustine to prostatic proteins”. Urology 23 (6 Suppl): 34–8. (June 1984). doi:10.1016/S0090-4295(84)80095-3. PMID 6375077.
“Immunologic effects of estramustine phosphate”. Urology 23 (6 Suppl): 39–45. (June 1984). doi:10.1016/S0090-4295(84)80096-5. PMID 6375078.
“Mode of action of Emcyt”. Urology 23 (6 Suppl): 46–8. (June 1984). doi:10.1016/S0090-4295(84)80097-7. PMID 6375079.
“Preclinical pharmacology and toxicology of estramustine phosphate”. Urology 23 (6 Suppl): 6–10.