血液脳関門
神経変性疾患は血液脳関門機能の破綻と関連している。特に認知症の場合は血液脳関門の機能低下が神経病態の進行とともに疾患の悪化に寄与する。その代表例はアルツハイマー病である。アルツハイマー病の最大のリスク因子は老化であり、血液脳関門機能も老化に伴い変化する。形態的には脳微小血管内皮細胞(BMEC)の厚さの減少を含めた血管壁厚の減少が知られている。微小血管網の分岐、ルーピングなどの形態異常、そして機能的には脳内血流の減少が知られている。アルツハイマー病発症に直接関連する血液脳関門機能低下として、老化に伴う海馬領域に特異的な血液脳関門の関門性低下、周皮細胞の喪失が報告されている。脳実質側で作り出されたAβは通常脳微小血管内皮細胞で発現するLRP-1によって血中に排出されるが、老化に伴って、血液脳関門の機能が低下すると脳実質側でAβが蓄積すると考えられている。一方で、血液側から脳実質側へAβを輸送するAβを輸送するRAGEも脳内Aβ蓄積に関与する。
血液脳関門の最内層に位置し、脳にあって常時血液成分と直接的な接触をもつ唯一の細胞である。BNBを構成する微小血管内皮細胞と同様に4つの特徴が知られている。まず無窓である。そしてピノサイトーシスが極めて少ない、隣接する内皮細胞間で高度に複雑で連続性のあるタイトジャンクションをもつ。また各種トランスポーター、レセプターを発現し、特有の物質輸送系をもつ。無窓であり、ピノサイトーシスが少ないことから経細胞経路が制限され、タイトジャンクションにより傍細胞経路が制限されている。
血液脳関門のタイトジャンクション構成分子の制御にはカドヘリンファミリーを介したクローディン5の制御とタイトジャンクション構成分子のリン酸化を介した制御が知られている。
受容体介在性トランスサイトーシスに加えて、一部のトランスポーターもエネルギー介在性の血液脳関門透過メカニズムに関与している。代表的なトランスポーターとしてグルコースやアミノ酸等の栄養成分の輸送に関わるグルコーストランスポーターのGLUT1やLAT1が知られている。これらのトランスポーターは一般的に低分子を基質として認識するため高分子医薬品を脳へ送達するターゲットとしては適さないと言われていた。血液脳関門にはP糖タンパク質などの排出トランスポーターも高発現しており、それらの阻害を介して基質薬剤の脳への移行を向上させることが期待できるが、この場合も低分子医薬品に限られる。その一方でpeptide transport system-6(PTS-6)のように脳へのペプチド流入を妨げるトランスポーターも報告されている。東京大学の片岡一則と東京医科歯科大学の横田隆徳らの共同研究ではグルコースを表層に含むナノマシンを開発し、空腹時のナノマシンを静脈注射し、30分後のグルコースを静脈注射することでナノマシンが脳内へ分布することを明らかにした。