セラリズマブ
第I相臨床試験はロンドンのノースウイック病院に併設された臨床試験ユニットで2006年3月13日に実施された。治験受託者であるパレクセルは製薬企業やバイオテクノロジー企業から業務委託されて薬物臨床試験を実施する下請企業である。健常者を対象とした試験の結果、実薬を投与された6人全員が入院し、うち少なくとも4人に多臓器不全症候群が発現した。試験は無作為化偽薬対照二重盲検であり、8人の被験者のうち2人には偽薬が、6人にはカニクイザルで確認された最大無毒性量(NOAEL)の⁄500量が投与された。この6人は男性で年齢は19歳から34歳(中央値は:29.5)、大きな病歴はなく、試験前2週間は健康であった。TGN1412は静脈注射で3分から6分掛けて投与された。投与は午前8時から始まり、患者間は概ね10分間隔であった。最後の被験者への注射を終えて凡そ5分の後、最初に投与された被験者が頭痛を感じ、すぐに発熱および疼痛が見られた。患者はシャツを脱ぎ、身体が燃えているようだと訴えた。その後すぐに、実薬を投与された他の患者も体調不良を感じ、嘔吐して激しい疼痛を訴えた。最初の患者は投与12時間後にノースウイック病院の集中治療室に搬送され、他の患者もそれから4時間以内に搬送された。深刻な副作用を被った患者の1人である28歳の患者は、頭部が膨らんでしまったと記載されており、その様子はエレファントマンのようだとされた。他にも手足の指の切断を余儀なくされた患者も居た。
6人全員が重篤なサイトカイン放出症候群を経験し、重篤なアレルギー反応で見られる補体カスケードの作用と同様の血管性浮腫(皮膚と粘膜の腫脹)に至った。
結局、ヒトでの最初の臨床試験の結果は、これが常に当てはまるわけではないことを示している。
臨床試験で発生した有害事象に対する新たな説明が、Clinical Immunology 誌 (Pillai et al. 著)で示唆された。従来のTCRを介した刺激を使用して活性化される全てのT細胞は、短時間で制御性となりFOXP3を発現するが、最終的にこれらの細胞の殆どは、その制御性能力をダウンレギュレートし、エフェクターT細胞になる。したがって、FOXP3+ T細胞を誘導する試みは、組織の損傷を引き起こしうるエフェクターT細胞をも誘導する可能性がある。
CD28の遺伝子を結合して活性化されるヒト細胞としては他に好酸球がある。好酸球はIFN-γ、IL-2、IL-4、IL-13を分泌する。しかし、殆どのin vitro 実験は、これらの細胞を含まない精製末梢血単核球(PBMN)の使用に限定されている。
TGN1412がアゴニストとして機能するには、定常領域(Fc)を含む抗体全体である必要があることが示唆されている。TeGeneroの報告によると、F(ab)2フラグメントは必要な刺激を生成できない。IgG1サブクラスであるTGN1112とは異なり、TGN1412はIgG4サブクラスである。TGN1112がCD28+ Jurkat細胞で抗体依存性細胞毒性を示したので、TGN1412が選択された。これより、Fcγ受容体を介した抗体結合機能は、免疫制御に必要であると思われる。しかし、抗体による細胞のオプソニン化は通常、HIVの場合に見られるように、標識された細胞の食作用をもたらす。
これにより、生物学的製剤のfirst-in-man第I相臨床試験の欧州ガイドラインが改訂された。
2010年、ヒトの重篤なサイトカイン放出症候群は予測できないことが説明された。In vitro データは、TGN1412の前臨床試験で用いられたカニクイザルでは、CD4+ エフェクターメモリーT細胞にCD28が発現していないことを明らかにした。CD28はTGN1412の標的であるので、当然カニクイザルのエフェクターT細胞は刺激を受けない。
2013年、標準的な炎症誘発性マーカーであるTNFαとIL-8は、TGN1412の異常な炎症誘発性反応を予測できないと説明され、偽陰性の結果をもたらした。IL-2放出とリンパ球増殖は、より有用な反応予測因子である。
2016年、ヒト化マウスで免疫系に対するTGN1412の効果を評価した研究では、サイトカイン放出症候群や白血球の壊滅、その他first-in-man試験中に観察された他の有害事象を引き起こす可能性があることが確認された。
TGN1412の臨床試験は2017年にBBCの実話ドラマ“The Drug Trial: Emergency at the Hospital.”に取り上げられた。