メフィスト賞
1995年8月、当初は文芸賞の創設を目的としておらず、誌上での「原稿募集」として開始された。この時点では応募規定は大まかなもので横書きでも受け付けていた。第2回座談会(1995年12月)までに3作品が集まったが、そのうちの1編が森博嗣の『冷たい密室と博士たち』に相当する作品で、これに興味を示した編集部が「森博嗣とコンタクトを取る」として座談会を終えた。
次の第3回座談会(1996年4月)で森が既に執筆を終えていた「すべてがFになる日」を改稿させ、デビュー作として決定、誌面で森のデビューが発表された。またこの時に「メフィスト賞」という賞名が正式に決定した。第3回座談会では、清涼院流水が投稿した『1200年密室伝説』の枚数や特異な作風が話題になっており、森と同じくコンタクトを取る旨が記された。
1996年4月、綾辻行人・我孫子武丸・法月綸太郎・有栖川有栖の推薦文が付された、第1回メフィスト賞受賞作『すべてがFになる』が講談社ノベルスから刊行された。
同年9月『1200年密室伝説』が『コズミック 世紀末探偵神話』と改題され、第2回受賞作として刊行された。
50回を迎えるにあたり、募集要項の変更などがあった。『メフィスト』2014年VOL.1(4月発売)誌上にて、講談社BOX新人賞(募集:2006年 - 2013年)との統合が発表され、以降は講談社ノベルスならびに講談社BOXの原稿を募集することとされた。また、従来は枚数の上限が設定されていなかったが、同誌上にて上限が40字×40行で180枚(原稿用紙換算約700枚)とされた。
新要項での第1作目となる第50回受賞作は早坂吝『○○○○○○○○殺人事件』が『タイトル当て』による『読者への挑戦状』、続く第51回受賞作の井上真偽『恋と禁忌の述語論理』は文中に数理論理学の記号を多用した連作短編であるなど、『一作家一ジャンル』という側面も継承されている。