COVID-19に対する薬剤転用研究
ハーバード大学医学大学院国際保健リサーチコア教授メガン・マリーは3月13日、BCGワクチンの再接種によって上気道感染症が減った報告や、trained immunity(訓練免疫状態)によるオフターゲット効果の可能性にも触れ、BCGワクチンのCOVID-19への効果の研究価値があると述べた。BCG接種状況と世界の COVID-19 感染率の類似が指摘されている。
オランダの研究チームは医療従事者にBCGワクチン接種を行う者1,000人を募集したと『サイエンス』誌が3月23日に掲載した。このグループはBCGが血液のエピジェネティックを変化させるという仮説を人間で確かめることを目的としている。
マウントサイナイ医科大学助教授アニー・スパローは、2016年のWHOのシステマティック・レビューでもBCGワクチンのオフターゲット効果の有効性が報告されているとし、BCGワクチンが医療従事者を救う可能性については研究する価値があると3月24日に述べた。
ドイツの研究によればセリンプロテアーゼ阻害剤のカモスタットはin vitroにおいてSARS-CoV-2が細胞へと侵入する際に使われる宿主側酵素のTMPRSS2プロテアーゼを阻害するため、新型コロナウイルスに効果のある可能性がある。SARSコロナウイルスでは動物実験においてカモスタット単独投与の効果が確認されており、その用量をヒトに当てはめると日本で既に承認されている量でも効果のある可能性がある。東京大学大学院医学系研究科は新型コロナウイルス感染症患者に対するカモスタット投与の臨床研究を計画している。
また中国の研究によればセリンプロテアーゼ阻害剤のナファモスタットはVero E6細胞においてSARS-CoV-2の感染を防いだものの、その50%効果濃度 (EC50値) は高めの22.50μMとなっている。東京大学医科学研究所は新型コロナウイルス患者に対しナファモスタットの試験投与を行う予定となっている。同研究所の研究成果として、SARS-CoV-2 Sタンパク質による膜融合において、ナファモスタットはカモスタットのおよそ10分の1の濃度で阻害効果を示すことが発表された。
日本ではカモスタットは慢性膵炎や術後逆流性食道炎に、ナファモスタットは膵炎や播種性血管内凝固症候群などに対して保険適用されている。
カモスタットおよびナファモスタットの副作用として、ショック、アナフィラキシー様症状などのアレルギー、過敏症、高カリウム血症、低ナトリウム血症、血小板や白血球減少、肝機能障害、黄疸などが報告されている。
2020年1月27日、中国国家中医薬管理局は本疾患の予防と治療のための中医薬(漢方薬)の効果的処方を発見するための臨床研究を開始し、山西省、河北省、黒竜江省、陝西省で漢方薬の清肺排毒湯(中国語 清肺排毒汤)での治療の臨床的観察とデータ分析を行った。臨床的に有効なデータ214件により、2月6日、国家衛生健康委員会と国家中医薬管理局は共同で全国に、清肺排毒湯の使用を勧告する文書を発行した。発表されている効果は以下のとおり。
2月19日の中国国家中医薬管理局の発表によると、10省57指定医療機関で701例を投与して観察した結果、130例 (19%) が治癒して退院、51例 (7%) が症状が消失し、268例(38%)で症状が改善し、212例(30%)は症状が安定し悪化しなかったという。
そのうち351症例が詳しく分析され、うち112人の患者の体温が37.3°Cを超えていたところ、服薬1日後で51.8%、服薬6日後で94.6%の患者が平熱に戻り、また、咳症状214人のうち46.7%が服用して短期に改善した。
また、だるさや吐き気、のどの痛みなどの症状にも顕著な治療効果が見られた。351例の中でひとりも、軽度の患者も普通の患者は重篤にはなっていないという。
取り下げの理由は、サージスフィア社のデータに捏造があったためである。米データ分析会社の「サージスフィア社」が関わった新型コロナウイルスについての論文は取り下げが相次いでいた。いくつかのラテンアメリカ政府の保健機関は、このプレプリントに一部基づいて、COVID-19治療薬としてイベルメクチンを推奨したが、これらの推奨は後に汎米保健機構によって非難された。
Leon Caly, Julian D. Druce, Mike G. Catton, David A. Jans, Kylie M. Wagstaff: "The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 invitro", Antiviral Research 178 (2020) 104787.
In vitroの実験では、イベルメクチンにはSARSコロナウイルス2を含む複数の一本鎖プラス鎖RNAウイルスに対して抗ウィルス効果が存在する。その後の研究により、イベルメクチンには IC50が2.2〜2.8 μMのサル腎臓細胞培養でSARS-CoV-2の複製を阻止する可能性があることが分かった。しかし、この情報に基づくと、抗ウイルス効果を得るためには、ヒトでの使用が承認されている、または安全に達成可能な最大用量よりもはるかに高い用量が必要となる。実用上の困難は別としても、そのような高い用量は、現在承認されている人間への使用量を超えており、抗ウイルス作用機序は宿主の細胞プロセスの抑制(特にインポーチンα/β1による核輸送の阻害)によって機能すると考えられているため、有害となる可能性がある。
ロピナビル・リトナビル(商品はこれらの成分からなる合剤である。商品名 カレトラ (Kaletra) 配合錠またはアルビア (Aluvia);略称 LPV/r)は、上記のように中国での初期の治療から広く用いられている(→ #主な候補の薬剤)。ロピナビルとリトナビルはどちらもHIV感染症に対するHAART療法に用いられ、プロテアーゼを阻害する作用を持つ。
2020年2月26日の日本感染症学会の文書でも、現時点で日本での入手可能性や有害事象等の観点を考慮した抗ウイルス薬の選択肢として筆頭に名前が上がっている。日本の症例報告レベルでも有効とする報告がみられる一方、復旦大学のチームが2020年1月から2月に行ったロピナビル・リトナビル投与群52例を含む134例の比較臨床試験の結果、「症状緩和やウイルス除去促進の影響が見られなかった」と報告した。また、同様の時期に行われた、中国 首都医科大学など多くの医療機関の共同研究でも、計199例で半数にロピナビル・リトナビルを投与するRCTを行った結果、「重度の患者では標準治療を超える利益(benefit)は観察されなかった」と報告した。二件の大規模RCTにおいて、有効性を示すことはできなかった。
米国ガイドラインでは、入院患者および外来患者に対して、ロピナビル、リトナビルおよびその他のHIVプロテアーゼ阻害剤を使用しないことを推奨している。