医薬品設計
結合部位の同定は、構造ベース設計の最初のステップである。標的または十分に類似したホモログの構造が、結合したリガンドの存在下で決定される場合、リガンドは構造中で観察可能であるはずであり、その場合は結合部位の位置は些細なことである。しかしながら、関心のある未占有のアロステリック結合部位があるかもしれない。さらに、アポタンパク質 (リガンドを持たないタンパク質) の構造のみが利用可能であり、高親和性でリガンドに結合する可能性のある未占有部位を確実に同定することは極めて困難である。簡単に言えば、結合部位の同定は通常、リガンド結合を促進する適切な「ホットスポット」 (疎水性表面、水素結合部位など) も持つ薬物サイズの分子を収容することができるタンパク質上の凹面の同定に依存している。結合部位探索アルゴリズムの違いがドッキングシミュレーションプログラムの精度と関係している。
しかし、現在の計算手法は不完全であり、せいぜい定性的に正確な親和性の推定値しか得られないのが現実である。実際には、最適な薬物が発見されるまでに、設計、合成、試験を数回繰り返す必要がある。計算手法は、必要な反復回数を減らすことで発見を加速し、しばしば新しい構造を提供してきた。
コンピュータを利用した医薬品設計は、次の創薬段階のいずれか使用することができる。
バーチャルスクリーニングを用いたヒット同定 (構造ベース、またはリガンドベース設計)
親和性と選択性のリードジェネレーション(hit-to-lead)最適化 (構造ベース設計、QSARなど)
親和性を維持しつつ、他の医薬品特性のリード最適化
近代のスコアリング関数によって計算された結合親和性の不十分な予測を克服するために、タンパク質-リガンド相互作用と化合物の3次元構造情報を用いて解析が行われている。構造ベース医薬品設計では、タンパク質-リガンド相互作用に着目したポストスクリーニング解析がいくつか開発されており、エンリッチメント(富化)の向上と効率的な候補のマイニングが可能となっている。
コンセンサス・スコアリング 複数のスコアリング関数の投票による候補の選択 タンパク質-リガンド構造情報とスコアリング基準の関係を失う可能性がある
クラスタ解析 タンパク質-リガンドの3次元情報に基づいて候補を表現し、クラスタ化する タンパク質-リガンド相互作用の意味のある表現が必要。