選択的エストロゲン受容体修飾薬
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SERMは、補助活性化因子タンパク質の安定性に影響を与え、また、リン酸化などの翻訳後修飾によって補助活性化因子活性を調節することができる。HER2、PKC、PI3Kなどの複数の成長シグナル伝達経路は、抗エストロゲン治療に反応して下向き調節される。ステロイド受容体補助活性化因子3(SRC-3)は、活性化されたキナーゼによってリン酸化され、補助活性化因子活性も増強され、細胞の成長に影響を与え、最終的には薬剤耐性の原因となる。
標的部位におけるERαとERβの比率は、SERMの活性を決定するもう一つの要素だと思われる。細胞増殖の亢進は、高ERα:ERβ比とよく相関し、細胞増殖の抑制は、ERαよりもERβが優勢であることと相関する。腫瘍性乳房組織と正常乳房組織におけるERの比率は、SERMによる化学的予防を考えるうえで重要であろう。
ERαとERβの違いを見ると、活性化機能1(AF-1)とAF-2が重要である。これらは共に、遺伝子の転写を制御する他の共調節タンパク質との相互作用に重要な役割を果たしている。AF-1は、ERのアミノ末端に位置し、ERαとERβでは20%しか相同性がない。一方、AF-2は、ERαとERβで非常によく似ており、1つのアミノ酸だけが異なっている。これまでの研究で、ERαとERβのAF-1領域を入れ替えることで、転写活性に特異的な違いがあることが判っている。
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