Wntシグナル経路
“Wnt/IL-1β/IL-8 autocrine circuitries control chemoresistance in mesothelioma initiating cells by inducing ABCB5”. Int. J. Cancer 146 (1): 192–207. (January 2020). doi:10.1002/ijc.32419. PMID 31107974. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ijc.32419.
“Signaling gateway molecule pages--a data model perspective”. Bioinformatics 27 (12): 1736–8. (June 2011). doi:10.1093/bioinformatics/btr190. PMC 3106186. PMID 21505029. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3106186/.
Wntシグナルは他のがんの発生にも関与していることが示唆されている。β-カテニンをコードする遺伝子CTNNB1の発現の変化は、乳がん、大腸がん、メラノーマ、前立腺がん、肺がんやその他のがんで観察されている。Wnt1、Wnt2、Wnt7AなどのWntリガンドの発現の増加は、それぞれ膠芽腫、食道がん、卵巣がんの発生時に観察されている。適切に機能しない場合に複数のがんの原因となるその他のタンパク質には、ROR1(英語版)、ROR2(英語版)、SFRP4(英語版)、Wnt5A、WIF1や、TCF/LEFファミリーのタンパク質などがある。さらに、Wntシグナルは乳がんや前立腺がんの骨転移の病因であることが研究から示唆されており、明確なオン・オフ状態があることが示唆されている。休眠(dormancy)段階ではWntがDKK1(英語版)の自己分泌によってダウンレギュレーションされることでがんは免疫系の監視から逃れており、播種(dissemination)段階でもWntは細胞内のDACT1(英語版)によって抑制されている。一方、初期成長(outgrowth)段階ではE-セレクチンによって活性化される。
PGE2とWntの関係は、慢性炎症と関連したPGE2の増加がさまざまな組織でWntの活性化をもたらし、発がんを引き起こしている可能性を示唆している。
Wntシグナル伝達は、Wntタンパク質がFrizzled(Fz)ファミリー受容体の細胞外N末端システインリッチドメインに結合することで開始される。これらの受容体は7回膜貫通型受容体であり、Gタンパク質共役受容体(GPCR)のファミリーを構成する。Wntシグナルの促進には、Wntタンパク質とFz受容体との相互作用に加えて補助受容体(共受容体)が必要である可能性がある。補助受容体の例としては、LRP5/6やROR2(英語版)などが挙げられる。受容体の活性化に伴って、細胞質に位置するリン酸化タンパク質Dishevelled(Dsh)へ直接的な相互作用によってシグナルが送られる。Dshタンパク質は全て、N末端のDIXドメイン、中央部のPDZドメイン、C末端のDEPドメイン(英語版)という高度に保存されたドメインを共通して持つ。WntシグナルはDshの後で複数の経路に枝分かれし、各経路ではこれら3つのドメインの異なる組み合わせで相互作用が行われる。