小笠原長行
文久3年(1863年)5月、イギリスから借り入れた2隻の汽船を含む5隻に、千数百名の兵を引き連れて海路で上京した。この頃、14代将軍・徳川家茂は京都で人質に近い状況に置かれており、この行動は当時京都政局を主導していた尊王攘夷派を一掃するため、京都の武力制圧を図ったものとされている。長行一行は6月1日に大坂に上陸するが、在京幕閣による猛反対に遭い、家茂からも上京差し止めを命じられるにおよび、上京計画を断念した。長行は9日に下坂、10日には老中職を罷免され、結果として家茂の東帰こそ実現したものの、計画自体は完全な失敗に終わった。一行には元外国奉行水野忠徳、南町奉行井上清直ら、攘夷反対を強硬に主張していたグループが同行しており、一連の計画の首謀者は水野であったとも言われている。
元治元年(1864年)に謹慎を解かれて壱岐守となり、慶応元年(1865年)9月4日に再び老中格、さらに老中に再任される。
元治元年7月の第一次長州征討後、幕府は再び長州征伐に取りかかる。慶応2年(1866年)2月、長行は長州処分の幕命を伝えるために広島に赴き、広島藩を通じて長州藩家老と支藩藩主らに召喚命令を出したが、病として拒絶された。
会津戦争において会津藩が敗れると、仙台から榎本武揚の軍艦開陽丸に乗船して箱館へ向かったが、榎本の箱館政権には参画していない。明治2年(1869年)5月、箱館戦争で旧幕府勢力が敗れると、長行はアメリカ汽船で脱出潜伏して行方不明となった。
明治5年(1872年)4月には東京に戻り、7月に新政府に自首したが、小笠原長国らの赦免運動もあって8月4日に赦されている。その後は東京駒込動坂町の小邸に隠棲し、明治9年(1876年)11月従五位に叙任され、明治13年(1880年)6月には従四位に叙任された。明治24年(1891年)1月25日、駒込の自邸で死去した。辞世の句は、「夢よ夢 夢てふ夢は夢の夢 浮世は夢の 夢ならぬ夢」であった。
墓所は元は天王寺(東京都台東区)の谷中霊園であったが、後に子の長生により日蓮宗の妙祐山幸龍寺(世田谷区北烏山)に改葬された。長国の跡を継いだ長生は子爵を授爵し、海軍中将に進んだ。
養父・長国から養子関係を絶縁されても、最後まで譜代の家臣として幕府に忠誠を誓った。