脊髄小脳変性症6型
SCA6の病態はポリグルタミン病に共通した病態であるgain of toxic functionのメカニズムと考えられている。すなわちCACNA1A蛋白の異常伸長ポリグルタミン鎖自身が原因蛋白質の機能とは無関係に神経毒性を発揮すると考えられている。ポリグルタミン病の共通する病態としては神経細胞の代謝障害とグリア細胞による神経炎症が知られている。神経細胞の代謝障害は伸長ポリグルタミン鎖の凝集と毒性の他、蛋白質品質管理、転写障害、カルシムホメオスタシス障害、細胞骨格・軸索輸送障害、ミトコンドリア機能障害、RNA毒性などが知られている。
正常ではCACNA1A蛋白質のC末端のポリグルタミンが切断され得られた蛋白質が核に移行する。ポリグルタミン鎖が延長したCACNA1A蛋白質は細胞質および核内で封入体を形成しプルキンエ細胞を変性させる。カルシウムチャネル病の可能性も示唆されているがCACNA1A遺伝子内CAGリピートのノックインマウスのプルキンエ細胞にカルシウムチャネルの機能異常が認められなかった。
伸長CAGリピート配列をマウスのCACNA1A遺伝子に組み込んだノックインマウスが報告されている。このマウスはSCA6の運動障害やプルキンエ細胞の変性といった特徴をよく再現しておりSCA6の動物モデルと考えられている。このマウスではプルキンエ細胞の変性が確認される前からミクログリアが活性化していることが知られており、病態に神経炎性が関わっている可能性が考えられた。Toll様受容体のアダプター分子であるMyD88の遺伝子を欠損したマウスとSCA6モデルマウスを交配させたマウスはSCA6モデルマウスよりも運動障害が軽度であることからToll様受容体関連のシグナルを抑制することが病態の改善に関与する可能性がある。