佐藤栄作
後継指名を巡っては、池田は河野への思いも強かったとされるが、財界や吉田茂、岸信介らは河野に強く反発していた。同日の自由民主党両院議員総会で首班指名候補として承認された後、同日召集の第47回国会での首班指名を経て内閣総理大臣に就任した。但し手続きの関係から佐藤が第5代自由民主党総裁に就任したのは12月1日であった。
総裁公選のすぐあとに当選者が病気退陣することとなり、惜敗していた次点の候補者がその後継者に選ばれるという過程は、奇しくも兄・岸信介の総理総裁の就任の仕方と同じとなった。当時佐藤派の幹部であった田中角栄は後にこれについて、「たいていの代議士(議員)は、努力や勉強さえすれば大臣や幹事長にはなることができる。だが、総理・総裁はそういうわけでなれるものではない。あくまで運だな」と語っている。
昭和43年(1968年)、明治維新百年の記念事業が全国的に高まりをみせるなか、自民党の起源を顕彰する意義から「板垣退助先生顕彰会」を設立 。自ら揮毫して京都・御香宮に『明治維新・伏見の戦跡碑』を建立したほか、東京・品川の板垣退助墓前に『板垣退助先生顕彰碑』を建立した。
首相就任後、翌年までの短期間に、池田政権が積み残していたILO87号条約(結社の自由及び団結権の保護に関する条約)批准、農地報償法案、日韓基本条約批准などを、野党の激しい抵抗を押し切って強行採決した。
そして1965年8月19日、那覇空港で「沖縄の祖国復帰が実現しない限り、わが国の戦後は終わらない」との声明を発し、沖縄返還への意志を明確に表明した。1965年1月のジョンソン会談に向けて沖縄の勉強を始めたときには「沖縄の人は日本語を話すのか、それとも英語なのか」と側近に尋ねて呆れられたとの逸話も残るが、結果的に在任中に返還を実現させた。
なお、交渉の過程でアメリカ側の要請により「有事の沖縄への核持ち込みおよび通過」を事前協議のうえで認める密約を結んだことが、1994年に交渉の密使を務めた若泉敬により公表された(日米核持ち込み問題)。後にアメリカでも別の外交文書から合意の存在が確認されたが、佐藤の遺品にこの合意議事録が含まれ、2009年12月に遺族が保管していたことが報道された。なお、この密約を公開したとして毎日新聞社で記者を務めていた西山太吉が国家公務員法違反で有罪となった西山事件が起きている。