NUMB (タンパク質)
ショウジョウバエの外部感覚器は、neuron、樹状突起を覆うsheath、hair/shaft、socketという4つの細胞からなり、hairとsocketは外側に位置する支持細胞であると考えられている。これら4つの細胞は全て、感覚器前駆細胞(SOP)に由来する。適切な指示に応答して、まずSOPは2つの二次前駆細胞へと分裂する。後部の娘細胞はpIIa細胞、前部の娘細胞はpIIb細胞と呼ばれる。pIIa細胞は分裂してhairとsocketとなり、pIIb細胞からはneuronとsheathが生み出される。SOPは非対称分裂を行い、Numbの分布に依存して異なる運命を持つ娘細胞が生み出される。Numbは有糸分裂までは細胞質に均質に分布しているが、分裂時には細胞の前部の極に選択的に局在する。そのため、SOPの分裂時にNumbはpIIb娘細胞へ選択的に分配される。
Numbの機能喪失によってSOP細胞からpIIa細胞への不適切な分化が引き起こされ、4つの支持細胞が生み出される。SOPでNumbの機能喪失変異を有するハエは感覚神経が大きく減少し、無感覚(numb)となる。Notchの機能獲得変異も同様の表現型を示す。SOP分裂時のNumbの異所性発現は反対の影響をもたらし、全てpIIb細胞となって支持細胞が存在しなくなる。SOPにおけるNotchシグナル伝達経路の構成要素の機能喪失変異によって2つのpIIb細胞への分裂が引き起こされることから、NumbはNotchシグナルの阻害によってpIIb型細胞運命の獲得を促進していることが示唆される。このように、SOP分裂時のNumbの非対称分布は娘細胞が異なる細胞運命を獲得するために必要となる。
Numbはショウジョウバエで最も広く研究されており、特に感覚器前駆細胞と神経母細胞における研究が進んでいる。
増殖帯で生み出された神経前駆細胞は、目的の位置に移動し、そこで成熟過程を経て機能的な神経細胞となる。ショウジョウバエのNumb変異体は軸索路に沿ったグリア細胞の移動に欠陥を示したため、Numbが細胞遊走に関与している可能性が示唆された。その後、Numbは走化性シグナル伝達受容体に結合し、受容体複合体へaPKCをリクルートするための足場を形成する、という機構が発見された。aPKCは活性化されるとNumbをリン酸化し、Numbの走化性受容体への結合とその後のエンドソーム複合体形成を増強するフィードフォワード応答が促進される。エンドサイトーシスによって走化性受容体の細胞前面への再局在が補助され、受容体活性化に応答した指向性を持った遊走が促進される。
BDNFは、細胞遊走時のNumbを介した走化性を刺激する因子の1つである。BDNFはTrkB受容体を活性化することで、遊走中の神経前駆細胞に対する走化性因子として機能する。NumbはTrkB受容体に結合し、足場タンパク質としてTrkBのエンドサイトーシスの調節、そしてaPKCの活性化を促進する機能を果たす。aPKCによるNumbのリン酸化はTrkBへの結合効率を高め、それによって前駆細胞のBDNFに対する感受性が促進される。