ヘテロ2本鎖核酸
Toc-HDOは肝臓への到達量がASOの5倍、肝臓へ到達した核酸あたりの有効性は4.8倍上昇しており、ED50(effective dose 50)解析では約22.2 倍の有効性を示した。肝臓以外の組織でも優れたRNA抑制効果が認められている。高い有効性から核酸投与量を減らすことが可能となりアンチセンス核酸がもつ肝毒性を軽減できる可能性がある。LNPは構造が複雑で製品の均一化がしばしば課題となり、安全面では免疫原性や細胞毒性が問題となる。Toc-HDOはシンプルな構造をしているためその点は有利な可能性がある。
HDOの発明以前の核酸医薬の主流はアンチセンス核酸とsiRNAであった。両者の核酸医薬は生体内で種々のエンドヌクレアーゼによる分解や腎臓からの排出を受けるため標的臓器への到達が低かった。さらに標的臓器に到達後も薬効を発揮するには血液中から細胞内に移動する必要がある。アンチセンス核酸やsiRNAは負に帯電した高分子であり細胞膜を透過しにくいといった課題があった。そのためLNP(lipid nano particle、脂質ナノ粒子)を用いたドラッグデリバリーシステムの開発やデリバリー分子を用いた細胞膜透過性を向上させる試みが行われていた。デリバリー分子結合核酸医薬でよく知られているのがN-アセチルガラクトサミン(GalNac)をセンス鎖に結合したsiRNAが知られている。
横田らは細胞膜透過性を亢進させるデリバリー分子を模索し、Toc(天然型ビタミンE、トコフェロール)を結合させたsiRNAがより高い肝臓・脳集積性とRNA抑制効果を示すことを報告していた。