イタリア戦争
同年6月4日、セラヴァッレの戦い(英語版)で第6代ペスカーラ侯爵アルフォンソ・ダヴァロス(英語版)率いる帝国軍がフランスのイタリア傭兵隊を撃破したことでイタリアにおける戦いが終わった。
フランス本土ではイングランド王ヘンリー8世が1544年7月14日にカレーに渡り、すでに進軍していたイングランド軍と合流、そのままブローニュ=シュル=メール包囲戦(英語版)は7月19日に始まった。
このころ、カールは資金不足に悩まされ、さらに宗教問題にも対処しなければならなかった。カールとフランソワの代表は1544年9月18日にクレピー(英語版)でクレピーの和約に署名した。
1545年9月までに戦争が完全なステイルメイトとなった。どの国も兵員と資金の不足になやまされ、ドイツのプロテスタント諸侯に支援を乞うたが失敗した。結局、最後まで粘ったヘンリー8世も折れ、1546年6月7日、アルドレス(英語版)の和約がフランス代表とイングランド代表の間で署名された。
1547年3月31日、フランソワ1世が死去し、息子のアンリ2世が即位する。1551年、アンリ2世はカール5世に宣戦布告、イタリアを再征服し、ヨーロッパでの覇権をハプスブルク家から取り戻そうとした。フランスはまずロレーヌに侵攻、ある程度の成功を収めたが、続くフィレンツェ公国への侵攻は1553年に止められた。フランスは1554年8月2日にマルチャーノの戦い(英語版)で大敗するが、フランス語話者が主流なメス、トゥール、ヴェルダンは併合に成功した。
戦争の最中の1556年、カール5世は神聖ローマ皇帝からもスペイン王からも退位した。神聖ローマ皇帝はカール5世の弟フェルディナント1世が継承、スペイン王位はカール5世の息子フェリペ2世が継承した。すなわち、カール5世の退位はフランスを包囲したハプスブルク帝国を分割させた。これ以降、神聖ローマ帝国とスペインの結束はカール5世の同君連合時代の緊密さからだんだんと緩くなっていく。