髄芽腫
ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンという権威の高い医学雑誌に2005年3月に発表された論文である。ドイツのヴュルツブルク大学からの報告。放射線を照射すると晩期障害が著しい乳幼児の髄芽腫患児に、メソトレキセートの脳室内投与を用いることにより、原則、放射線を用いないで治療した報告で、大変優秀な成績となっている。また、知能は、放射線療法を受けた他の治療の子供たちよりも高く保たれたと報告されている。 用いられた薬剤は、メソトレキセートのほか、カルボプラチン、エトポシド、シクロフォスファミド、ビンクリスチンの4剤併用である。カルボプラチンはシスプラチンと同様の白金製剤である。
Treatment of Early Childhood Medulloblastoma by Postoperative Chemotherapy AloneS. Rutkowski and others
http://content.nejm.org/cgi/content/short/352/10/978
日本では3歳未満の髄芽腫の5年無進行生存率は通常の大学病院でもおそらく20%以下ではないかと思われる。上記治療では58%となっており、しかも放射線を使用しない治療法であることから、知能が比較的高く保たれており、大変に期待できるものとして注目されている。
しかしICE療法については1995年から厚生労働省研究班によって胚細胞種と髄芽腫に対して研究がなされているが、胚細胞種については良好な結果が得られたものの、髄芽腫に対してはきちんとした臨床試験は行われておらず、その成績は12年経過した現在も公表されていない。 イホスファミドについては、同種のアルキル化剤であるシクロホスファミドに比べて、髄芽腫に有効であるという世界的なデータがなく、他方で、シクロホスファミドには見られない神経症状や腎毒性などの副作用が見られる。特に腎毒性については、シスプラチンとの併用により過度の副作用を招きやすい。世界的にも、髄芽腫の治療にはイホスファミドはほとんど用いられていないのが現状である。また、ICE療法については、骨髄抑制が激しく、回復を待つ期間がかかるため、治療期間が長期間になりがちで、その間に再発を招いたり、もしくは予定通りの治療を行うことができないなどの報告がなされている。
放射線と比較すると、化学療法の副作用は概ね一時的なものであるが、晩期障害の原因となることもあるので注意が必要である。例えばシスプラチンは多量に用いると難聴の原因となったり、エトポシドも投与方法を誤まると二次性の白血病を誘発する(エトポシド投与による二次性白血病は投与量には関係せず、投与スケジュールに依存する。例えば毎週1回の連続投与などでは20%程度で発症する)。 また、放射線と多量のメソトレキセート投与を併用すると、不可逆的な白質脳症が発生することがあり、照射線量とメソトレキセート投与量の限界を見極めることが必要である。小児白血病の治療では、中枢神経の再発予防照射をメソトレキセートで代替してきた歴史があり、小児科には豊富な経験がある。
したがって、これらの化学療法は、小児の化学療法に深い知識と経験のある小児科との連携により行われる必要がある。特に最近は、多剤併用療法が主流であり、各抗がん剤の効果を最大にし、副作用を最小にするという工夫が必要であり、そのアプローチは複雑なため、抗がん剤を熟知している医師でないと新しい治療法の開発が不可能であることはもとより、既存の治療でも安全に行うことは難しい。
いずれにせよ、晩期障害については、化学療法や手術、腫瘍そのものの存在による若干の寄与もあるが、その最大の原因は放射線によりもたらされると言われており、いかに治療効果を落とさないで、線量を減少させるかが世界的な課題となっている。
小児の再発の75%が治療終了後2年以内に発生する。髄芽腫にはコリン法(collin law)というルールの適用があり、診断時年齢+9か月の間再発しなければ、治癒したものとみなされる。しかし、10年を経過してからでも再発した例が少数であるが報告されている。再発部位は後頭蓋窩にもっとも多く、脳脊髄以外への転移も少なくない。 V-Pシャントを介して全身性に転移を認めることもある。したがって、治療後の経過観察としては、3-6か月ごとにMRI検査を行い、再発の発見につとめる必要性がある。なお、脊髄への再発も多いため、このMRI検査は脊髄に対しても行われるべきである。ただし、造影MRIは、初診時に脊髄転移がなかった場合には、1年に一度程度でよいという意見もある。
知能に与える影響
大脳に広範囲に照射されると精神発達遅滞、学習障害などが生じ、照射された年齢が低いほどこのような後遺症はより強く出る。脳脊髄への放射線照射25Gy-45Gyを行った5年以上生存した症例において、IQは全例で90以下であり、特に神経細胞が完成する3歳以前に診断された症例ではそれ以後に診断された症例よりも平均IQが低いという結果が得られている。例えば、全脳に30Gy照射した場合、照射時に3歳未満であれば小学校の高学年で特殊学級、3-6歳では中学校で学業成績に問題が生じ、7-12歳ではほぼ半数が大学進学ができないといわれている。
また、3歳以上であっても7歳未満では23.4Gyの減量照射でも照射後徐々にIQが低下する。海外の報告では、この線量でも、患児のIQは1年あたり4.3低下していき、7歳以下で低下率は著しく,3年経過観察した症例の平均FSIQは75.7でありさらに低下の傾向をたどっている(Ris MD, Packer R, Goldwein J, et al: Intellectual outcome after reduced-dose radiation therapy plus adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: a Children's Cancer Group study.
第四脳室を閉塞するため、水頭症による頭蓋内圧亢進症が見られる。具体的には特に朝の頭痛や嘔吐である。鬱血乳頭、不機嫌と無気力などの症状も見られる。乳幼児は頭痛を訴えることが不可能なため、発見が遅れる可能性がある。頭蓋の縫合線が開いている幼児では、頭囲の増加の所見が見られる。
水頭症により外転神経(第VI脳神経)が引っ張られると眼振、外転神経麻痺、複視などの局所症状も現れる。滑車神経(第IV脳神経)の麻痺によって、患者は首を傾げるしぐさをするようになる。
腫瘍が増大すると小脳にも障害をきたし、歩行障害などの小脳失調が見られるようになる。測定障害(運動を目的の場所で止めることができない障害)は、指鼻試験、すなわち、患者が自分の鼻を指で滞りなく触ることができるか試す試験などで診断される。
地固め療法後、6歳以上、および導入化学療法終了時において残存腫瘍がある患者は局所ブーストのある23.4Gyの全脳全脊髄照射を行い、それ以外は原則照射はしていない。
この報告は、M2およびM3という転移の存在、そして3歳未満というとても治しにくい患者が大半を占めているにもかかわらず、原則放射線を使わないで、3年無イベント生存率49%という非常に優秀な成績を収めていることが注目される。また、導入レジメンで81%の寛解を導くことが可能になっている。日本では、3歳未満で播種がある場合には、生存率は10%台と思われる。 なお、観察期間が3年と短いが、髄芽腫は一般にコリン法というルールの適用があり、診断時年齢+9か月の間再発しなければ治癒したものとみなされるので、本報告でその期間無進行の患児は治癒したものと一応考えてよいことになる。
問題点としては、6歳以上では照射をするが、全化学療法終了後に照射するため、照射時期が遅れることで、そのため、照射の効果が薄れるのではないかということ、そして他方で照射線量は23.4Gyと比較的高めになっていることである。照射対象年齢、照射線量と照射時期については、晩期障害と治療効果のバランスから検証の余地がある。