永禄の変
12月24日、松永久秀も織田信長への礼のため岐阜に下った。すると三好三人衆はこの隙を突いて上洛し、永禄12年(1569年)1月4日、まず将軍の退路を断つため勝軍地蔵山城をはじめ洛東や洛中周辺諸所に放火した。これに対し、義昭は東西2町南北6町の広大な寺域を有し要害化されていた本国寺に籠城する構えを取った。翌日、三人衆は1万余の軍勢(5千とも8千ともいう)で攻め寄せたが、将軍直臣に信長家臣・若狭武田氏家臣を加えた幕府軍2千が必死の防戦をしたため、侵入を阻まれた。この間に将軍の救援として細川藤孝、北河内の三好義継、摂津の池田衆・伊丹衆などが攻め上り、6日に三好勢を三方から攻撃し、本国寺の籠城軍も呼応して打って出た。不利を悟った三好勢は退却を試みるも追いつかれ、桂川河畔で合戦に及んだが敗北した。永禄の変の再現はならなかったのである。急報を受けて岐阜を立った信長や久秀が本国寺に到着した10日には、すでに三人衆は撤退していた。
なお、後年本能寺の変を引き起こす明智光秀も将軍側の一員として戦っており、このころから歴史の表舞台に登場する。