吸収促進薬
ウェルシュ菌エンテロトキシン(CPE; Clostridium perfringens enterotoxin)のC末端の184-319であるC-CPE184-319はクローディン-3、クローディン-4に作用することが報告されていた。C-CPE184-319は上皮細胞へ作用させると細胞障害性を伴うことなくタイトジャンクションのバリア機能を阻害するため、吸収促進薬として応用可能な可能性があった。昭和薬科大学の近藤、渡辺らはC-CPE184-319がラットの空腸を用いたin site loop assayで分子量4000のデキストラン(FD-4)の吸収促進効果があることを明らかにした。中鎖脂肪酸のカプリン酸(C10)の400倍も効果が認められた。C-CPE184-319の作用は分子量20000を超えると著しく低下した。タイトジャンクションの間隙は0.5nm程度であり、カプリン酸の投与で1.5nmまで開口する。C-CPE184-319投与では2nm程度開口すると推定された。
傍細胞経路へのよく知られた作用としてはカプリン酸ナトリウムがホスホリパーゼC(PLC)を活性化することで始まり、イノシトール1,4,5-三リン酸(IP3)の生成が増加する。さらにIP3の増加により細胞内のカルシウムイオンの増加を引き起こし、これがカルモジュリン(CAM)およびミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)の活性化につながる。これらの一連のシグナル伝達の最後に細胞内のミオシンとアクチンの重合を促進し、細胞の収縮が起こり、その結果として細胞間隙が開口すると推定されている。
その後、カプリン酸ナトリウムがクローディンやオクルディンの局在性変化させることやバイセルラータイトジャンクションからクローディン5を除去し、トリセルラータイトジャンクションからトリセルリンを除去することで傍細胞経路を利用した吸収促進を行うことが明らかになった。
経細胞経路に関してはクローディン4およびクローディン5とカプリン酸ナトリウムが置換することにより膜の撹乱を引き起こし薬物の経粘膜透過性を向上させることが示唆されている。
特異的な吸収促進ではないため副作用が危惧される。カプリン酸ナトリウムはマンニトールとともに血液脳関門の吸収促進薬として使用が検討された。