ERCC1
DNA修復が不十分なErcc1変異マウスでは老化の加速の特徴が多くみられ、寿命も短い。変異マウスでの老化の加速にはさまざまな器官が関与している。Ercc1変異マウスは、転写共役修復などいくつかのDNA修復過程が不十分となる。その結果、転写を遮断するようなDNA損傷後の鋳型DNA鎖からのRNA合成の再開が妨げられる。こうした転写の遮断が早老を促進しているようであり、神経系、肝臓、腎臓などで特に顕著となる。
Ercc1変異マウスに対して食餌制限が行われた場合、その応答は野生型マウスに対する食餌制限の良好な応答ときわめて類似したものとなる。食餌制限によって、Ercc1変異マウスの寿命はオスでは10週から35週へ、メスでは13週から39週へ伸びる。Ercc1変異マウスでは、食餌制限は老化を遅らせるだけでなく、ゲノム全体へのDNA損傷の蓄積を低下させて転写アウトプットを維持することで、細胞生存の改善に寄与しているようである。
乳がん自体では、特にlet-7a-3/let-7b miRNAのメチル化が見つっている。このことはlet-7a-3/let-7bがエピジェネティックに抑制されることを示している。let-7aの抑制は、HMGA2(英語版)遺伝子が関与する中間段階を介してERCC1の発現を抑制する。let-7a miRNAは通常はHMGA2遺伝子を抑制しており、正常な成体組織にはHMGA2タンパク質はほとんど存在していない。HMGAタンパク質はクロマチン構造転写因子であり、さまざまな遺伝子の転写を正にも負にも調節する。HMGAは直接的な転写活性化能を示すわけではないが、DNAの局所構造を変化させることで遺伝子の発現を調節する。調節はDNAのATリッチ領域への結合、またはいくつかの転写因子との直接的な相互作用によって行われる。HMGA2はERCC1遺伝子を標的としてクロマチン構造を変化させ、その発現を低下させる。let-7a miRNAのプロモーター領域の高メチル化はlet-7aの発現を低下させ、HMGA2の過剰発現を可能にする。そしてHMGA2の過剰発現はERCC1の発現を低下させる。