アステラス製薬
1990年代から加速した海外製薬企業の大型合併劇に合わせ、日本でも製薬業界の再編の必要性は早くから叫ばれていた。各社が方向性を手探りする中、藤沢薬品工業の青木初夫社長(当時)と山之内製薬の竹中登一社長は互いを合併のメリットを引き出せるパートナーとして認め、交渉を進めてきた。アメリカに販路を持つ藤沢とヨーロッパに強い山之内、天然物からの創薬を得意とする藤沢と合成医薬に強みを持つ山之内の組み合わせは、重点地域や主力医薬品が重複しないこともあり早くから合併には最適という観測が成されていた。
まず2004年10月1日に山之内製薬と藤沢薬品工業の一般家庭向け医薬品事業を統合し、「ゼファーマ」として分社化した。さらに2005年4月1日には本体同士が合併、アステラス製薬として新たなスタートを切った。なお法人格上は山之内製薬を存続会社とする吸収合併の形態をとっているが、営業上はあくまで対等合併という建前をとり、社名も古いブランドを捨てて新しいブランドを名乗っている。
本社機能は山之内製薬の本社があったビル(東京都中央区日本橋本町二丁目3番11号)に置かれていたが、2013年に日本橋アステラス三井ビルディング(日本橋本町二丁目5番1号)に移転した。
もともと業界3位であった山之内と5位であった藤沢は、合併によって武田薬品に次ぐ2位に浮上した。初代社長には旧山之内の竹中登一が就任、旧藤沢の青木初夫は会長に納まった。2006年6月には新社長に藤沢出身の野木森雅郁が就任している。
しかし同年3月12日、アメリカの大手バイオ製薬企業であるギリアド・サイエンシズが、アステラスを上回る1株20ドル・総額約14億ドルを提示してCV社と友好的に合意(ホワイトナイト)。アステラスは3月16日付でTOBを中止、買収を断念した。
2010年1月には、がん領域に強みを持つ同じくアメリカのバイオ製薬企業「OSIファーマシューティカルズ(OSI Pharmaceuticals)社」に対して1株52ドル・総額約35億ドルの買収提案を行った。当初OSI社は提案を拒否、アステラスは同年3月から1株52ドルでTOBを強行するなど、一時は敵対的買収の様相を見せていた。しかし同年5月17日にアステラス側がTOB価格を1株57.5ドル(総額40億ドル)に引き上げたことで、両社は友好的買収で合意。同年6月8日のTOB成立、翌9日の略式合併により買収が完了した。
2019年12月3日、医療系スタートアップの米オーデンテス・セラピューティクス(カリフォルニア州)を約30億ドル(約3200億円)で買収すると発表した。
アステラスメディカルケア(在宅医療関連部門)
藤沢ホームケアから商号変更。在宅医療関連業務を帝人ファーマに委託するため、2005年(平成17年)5月で解散。
アステラスシステムズ(情報システム部門)
藤沢システムテクノロジーから商号変更。情報システム運用業務を富士通に委託するため、2006年(平成18年)3月で解散。
FMS(医療ソリューションビジネス部門)
2006年1月にキヤノンシステムソリューションズ(現:キヤノンITソリューションズ)へ譲渡。2009年にキヤノンITSメディカルへ商号変更。
ゼファーマ(一般用医薬品部門)
2006年4月に第一三共へ譲渡。2007年4月に同社の一般用医薬品事業を手掛ける第一三共ヘルスケアへ吸収合併される。
アステラス保険サービス(保険代理店部門)
山之内ライフビジネスを存続会社として、藤沢ライフサポートを吸収合併。2007年(平成19年)1月に保険代理店事業を銀泉へ事業譲渡された為、同年4月で解散。
ホシエヌ製薬(生産子会社)
2007年3月に長生堂製薬へ譲渡されたあと、2013年に田村薬品工業へ再譲渡され、2018年4月に同社へ吸収合併された。