第五次イタリア戦争
フランスはすぐ二手に分かれて作戦を開始した。北ではオルレアン公がリュクサンブールを攻撃、短期間占領した。南ではクロード・ダヌボー(英語版)とフランソワの長子・王太子アンリがスペイン北部のペルピニャンを包囲(英語版)したが失敗した。フランソワ自身はラ・ロシェルでおきた塩税改革に起因する反乱で身動きが取れなかった。
この時点でフランソワとヘンリー8世の関係はこじれていた。ヘンリーは同盟条約で規定されていた年金支払いをフランスが拒否したことに激怒していて、さらにフランスのスコットランド介入に直面していた。ヘンリーは息子とスコットランド女王メアリーを結婚させようとし、それがスコットランドの政争につながり、ヘンリーはその隙をついてスコットランドを攻撃した。ヘンリーは1543年夏の宣戦を目途に、フランソワに対する戦争を準備していたが、皇帝の支持を取り付けるのに苦労した。皇帝はヘンリーが教会分裂を引き起こすとみていたので、ヘンリーを攻撃から守ることも、教会の長と呼ぶことも到底受け入れられるものではなかった。交渉は数週間続き、1543年2月11日に同盟条約に漕ぎつけた。条約では2年内のフランス侵攻が約された。同年5月、ヘンリーはフランソワに最後通牒を送り、20日内の返答を要求し、6月22日に宣戦した。
ヘンリー8世に譲歩させるため、フランスはある行動に打って出た。イングランド上陸計画である。その準備としてノルマンディーに3万人の陸軍を集め、船400艘をル・アーヴルで待機させた。艦隊の指揮官はクロード・ダヌボー(英語版)だった。1545年5月31日、フランス遠征軍がスコットランドに上陸した。7月、初代ノーサンバーランド公爵ジョン・ダドリーが艦隊を率いてフランス艦隊を攻撃したが、天候不順で失敗した。しかし、フランスもアクシデント続きであった。ダヌボーの旗艦が炎上し、その代わりの旗艦が座礁した。ともかく、7月16日に出港したフランスの大艦隊は19日にソレント海峡に入り、短期間ながらソレントの海戦(英語版)を戦った。攻撃は失敗し、イングランド艦隊にほとんど損害を与えられなかった。一番大きい損失をおこしたメアリー・ローズの沈没は事故であった。21日にフランスのワイト島侵攻(英語版)がおき、25日にもフランス軍がシーフォードに上陸したが、どちらも短期間で撃退され、結局フランス艦隊はブローニュの海上封鎖に戻った。ダヌボーは8月15日に最後の攻撃としてビーチー岬に上陸したがこれも短期間で撤退した。
7月24日、カールはフランス軍が駐留しているヴィトリ=ル=フランソワ(英語版)を占領した。フランス軍はたびたびそこから出撃して皇帝軍の補給線を寸断しようとした。8月8日、守備軍は物資の不足により交渉に入った。8月17日、フランス軍が投降し、皇帝から軍旗を降ろさずに去ることを許可された。41日間足止めされたことで、皇帝軍の攻勢が止まった。皇帝の腹心は撤退を主張したが、皇帝は面目にかかわるとしてシャロン=アン=シャンパーニュへ強行軍した。しかし、マルヌ川渡河はジャロン(英語版)で待ち受けていたフランス軍により阻止された、渡河はかなわなかったが、皇帝軍はシャンパーニュを荒らしまわり、エペルネー、シャティヨン=シュル=マルヌ(英語版)、シャトー=ティエリ、ソワソンを次々と落とした。
フランスは皇帝軍を止める行動を全くしなかった。ガブリエル・ド・ロルジュ率いる軍勢はラニー=シュル=マルヌの反乱鎮圧に手を焼いており、皇帝軍を相手する暇がなかった。パリは恐慌に陥ったが、フランソワは恐れるものは何もないと強弁した。カールは9月11日にようやく撤退した。ヘンリーはブローニュ攻城を自ら指揮、市街地を9月のはじめに落とし、城も9月11日に攻め入った。守備軍はその数日後ようやく投降した。
このころ、カールは資金不足に悩まされ、さらに宗教問題にも対処しなければならなかった。彼はついにヘンリーに手紙を出し、侵攻を続けるか単独講和かの選択をヘンリーに委ねた。しかし、手紙がヘンリー8世の許に届いたころにはすでに講和が終わった。カールとフランソワの代表は1544年9月18日にクレピー(英語版)でクレピーの和約に署名した。和約の成立にはフランソワ1世の王妃レオノール(カール5世の姉)と愛妾エタンプ公爵夫人が橋渡し役を務めたことが大きい。条約の内容は、フランソワ1世とカール5世がお互いの領土への請求を放棄し、1538年時点での国境を回復する、というものだった。具体的には皇帝がブルゴーニュ公国への請求を取り下げる代わりに、フランソワ1世がナポリ王国への請求を取り下げ、フランドルとアルトワへの宗主権も取り下げる。また、政略結婚の一環として、オルレアン公がカール5世の娘マリアか姪アンナと結婚する。持参金はマリアと結婚した場合ネーデルラントとフランシュ=コンテで、アンナと結婚した場合ミラノになる。一方、フランソワ1世はブルボン公領、シャテルロー、アングレームをオルレアン公に授け、サヴォイア公国とピエモンテへの請求を取り下げる。さらに、フランソワ1世はカール5世のオスマン征伐を援助することを約束した。二人の間には秘密条約があり、フランソワ1世がプロテスタントの武力鎮圧と公会議の開催を約束した。
しかし、フランスの王太子アンリは彼ではなくオルレアン公の結婚が定められたことに不満だった。ヘンリー8世もカールの裏切りに怒り、スレイマン1世も不満であった。フランソワは条約を一部履行したが、オルレアン公が1545年に死去したことで条約が骨抜きとなった。