パルボシクリブ
パルボシクリブには、現在市場に出ている、または臨床試験中のいくつかの直接的な競合薬がある。 2017年9月、Eli Lillyが所有および製造する別の選択的CDK4/6阻害剤であるアベマシクリブは 、フルベストラントとの併用および単独療法として、HR陽性、HER2陰性の進行性転移性乳がんの承認を受けた。2017年3月、FDAはNovartisが所有するリボシクリブ(ribociclib)も、パルボシクリブおよびリボシクリブと同様の適応症のためのアロマターゼ阻害剤との併用療法として承認した。 特に、リボシクリブはサイクリンD3/CDK6活性にも阻害効果があるよだ 。G1治療薬には、現在Cdk4/6阻害剤であるtrilaciclibもあり、現在 フェーズII試験中であるが、2017年12月現在、FDAの承認を得ていない。
公開時点では、全生存に関するデータが不十分であり、プロトコルごとに合計390人の死亡が発生し、規制当局と合意した後、最終的な分析が計画されている。 注目すべきことに、本試験では、パルボシクリブの追加により骨髄毒性事象の発生率が高まったことが指摘された。
パルボシクリブは、2016年11月にEUで承認され、アロマターゼ阻害剤と併用するか、またはフルベストラントと組み合わせて、HR陽性かつHER2陰性で、以前に内分泌療法を受けた女性に対して用いる。閉経前または閉経前後の女性では、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストも投与する必要がある。
2017年12月、パルボシクリブは、スコットランド医学コンソーシアムの、非常にまれで終末期の乳がんの治療に使用される医薬品のプロセスを経た後、 NHSにより使用が承認された。
2017年9月、日本でカプセル剤の製造販売承認を取得し、同年12月に発売された。2020年1月23日、ファイザーは、錠剤の製造販売承認を取得したことを発表した。
研究では、パルボシクリブに対する新規の耐性(デノボ耐性、de novo耐性)が、CDK4/6からRbへの経路の上流と下流の両方にさまざまな標的を巻き込むことがわかっている。転写因子E2F2の過剰発現は、Rbのみの損失(CDK4/6の直接的な下流ターゲット)よりもCDK4/6阻害に対する耐性を促進できることが示されている。また、パルボシクリブは、乳がん細胞がサイクリンE1またはE2、およびBrk(乳房腫瘍関連キナーゼ、breast tumor kinase)を過剰発現している患者では、効果が低いことも指摘されている。 Brkは、60%の乳がんで過剰発現する細胞内キナーゼであり、その増幅によりp27タンパク質のY88のリン酸化が増加し、サイクリンDおよびCDK4活性が増加するため、がん細胞がパルボシクリブに対してより耐性を示す。
最近の研究では、CDK4/6-Rb軸とは完全に無関係な経路の変異も、パルボシクリブへの耐性に関与していることがわかっている。 FAT1腫瘍抑制因子の喪失は、腫瘍抑制因子として機能することが知られているシグナル伝達経路であるHippo経路を通じて、CDK4/6阻害剤への耐性を促進することが判明した。以前は、FAT1は推定腫瘍抑制因子および発がん遺伝子として指摘されてきたが、これまでに耐性と明確に関連づけられたことはない。 研究チームは、in vivoで乳がん細胞の増殖を阻止するために、FAT1抑制細胞が有意に高用量のCDK4/6阻害剤を必要とすることを発見した。