長州征討
7月20日、大坂城において家茂は客死。この日から慶喜が将軍職就任する12月5日まで将軍職は空位となった。家茂の御台所であった和宮親子内親王は12月9日に落飾(出家)した。
家茂は征長の進発に際して「万一のことあらば田安亀之助をして、相続せしめんと思うなり」と和宮と天璋院へ伝えるように命じていたが、江戸の和宮は亀之助が将来の相続者であるとしながら「唯今の時勢、幼齢の亀之助にては、如何あるべき」「然るべき人骵(体)を、天下の為に選ぶべし」と、この時点での相続は否定したため、相続者は慶喜以外にはいないという結論になった。7月27日、慶喜は徳川宗家は継承すると決定(正式には29日に相続)したが、なお将軍職は辞退するとした。
20日に島津久光・忠義父子の連名により二条斉敬へ征長反対の建白書が提出された。具体的には寛大の詔を下して征長の兵を解き、然る後に天下の公議を尽くして大に政体を更新し、中興の功業を遂げられんとする政体改革の建議である。この建議は朝議に諮られた。当時の朝議は二条斉敬と中川宮が主導、両者に対して批判的な勢力は近衛忠熙・忠房父子、山階宮晃親王(中川宮の兄)があり、別グループとして中山忠能、大原重徳、中御門経之、正親町三条実愛がいた。後者の指針は朝廷改革と攘夷貫徹であり、朝廷改革とは大政委任が現実には朝廷の権威を幕府に利用されるだけであるという不満から朝廷が主体的となり国政を一元化させようとする動きである。当然、久光・忠義父子の建白書は賛成であった。
石州口では、大村が指揮し(指揮役は清末藩主・毛利元純)、中立的立場を取った津和野藩を通過して一橋慶喜の実弟・松平武聰が藩主であった浜田藩へ侵攻し、18日に浜田城を陥落させる。明治まで浜田城と天領だった石見銀山は長州が制圧した。
小倉口では、総督・小笠原長行が指揮する九州諸藩と高杉・山縣有朋ら率いる長州藩との戦闘(小倉戦争)が関門海峡を挟んで数度行われたが、小笠原の指揮はよろしきを得ず、優勢な海軍力を有しながら渡海侵攻を躊躇している間に6月17日に長州勢の田野浦上陸を、7月2日には大里上陸を許して戦闘の主導権を奪われ、その後も諸藩軍・幕府歩兵隊とも拱手傍観の体で小倉藩が単独抗戦を強いられる状態だった。また、佐賀藩は出兵を拒んだ。
7月27日の赤坂・鳥越の戦い(現在の北九州市立桜丘小学校付近)では肥後藩細川氏(元・小倉城主)の軍が参戦し、長州勢を圧倒する戦いを見せた。しかし、依然として小笠原総督の消極的姿勢は改まらず、事態の収拾に動くこともなかったことから、肥後藩を含む諸藩は総督への不信を強め、この戦闘後に一斉に撤兵・帰国し、小笠原総督自身も将軍家茂の薨去を理由に戦線を離脱した。孤立した小倉藩は8月1日に小倉城に火を放って香春に退却した。その後、小倉藩は家老・島村志津摩らの指導により軍を再編して粘り強く長州藩への抵抗を続け、戦闘は長期化してゆくこととなるが、これで事実上、幕府軍の全面敗北に終わる。
戦いの長期化に備えて各藩が兵糧米を備蓄した事によって米価が暴騰し、全国各地で一揆や打ちこわしが起こる原因となった(世直し一揆)。