三好氏
しかし元亀4年(1573年)5月、篠原長房は主君の三好長治・細川真之により居城の上桜城を攻撃され、抗戦ののち7月に自害してしまう(上桜城の戦い)。これらにより三好家は統率力及び阿波での信頼を喪失、支配下にあった讃岐の国人・香川氏、香西氏を始め、本国である阿波の国人までもが三好家から離反し、本国、阿波の援軍を得られなくなった三好三人衆・三好笑岩・三好義継・松永久秀は畿内で孤立してしまう。
三好三人衆はなおも信長に抵抗したが、天正元年(1573年)末までにはそれぞれ敗れ去り(第二次淀古城の戦い)、更には足利義昭を匿ったために当主・三好義継までもが同年11月に信長に討たれ(若江城の戦い)、天正2年(1574年)1月に松永久秀が降伏、天正3年(1575年)4月には本願寺の支援を受けていた新堀城(摂津)の十河一行、香西長信が敗死、高屋城(河内)の三好笑岩も降伏(高屋城の戦い)し、三好氏は三好長慶の築き上げた畿内における勢力を完全に失った。
その後、畿内より総撤退した阿波三好家当主の三好長治は天正5年(1577年)に長宗我部元親の助力を得た細川真之と阿波荒田野で戦い敗死、長治の死によって阿波に残った阿波三好家も滅亡。残る三好一族は讃岐の十河存保のみとなる。1577年、5月に十河存保が 阿波勝瑞城に入城。同時に三好遺領である阿波・讃岐を領有するも長宗我部元親、信長の勢力に挟まれ、長宗我部氏に阿波一部に侵入される。 もはや三好氏単独だけでは対抗できないほどに大きく勢力を伸ばしていた長宗我部氏を止められないと悟った存保は織田信長に降り、織田政権傘下の大名となる。
永正17年(1520年)1月に細川澄元・三好之長が、細川高国の領国である摂津に侵攻し下田中城主・池田信正の協力を得て、瓦林正頼が籠もる越水城を攻略した。すると第10代将軍・足利義稙も澄元に通じため、細川高国は単独で近江坂本に逃れ、三好之長は京都を奪還した。
しかし同年5月、細川高国は六角定頼(近江)と内藤貞政(丹波)の援軍を得、上洛戦を開始する。これに対して澄元・之長らは兵を集めることができず、之長は等持院の戦いで敗北し捕らえられて斬首され、摂津伊丹城に居た澄元も阿波に敗走した。同年6月、細川澄元も阿波にて病死した。六角定頼は、上洛を果たし、後に管領代に任命された。
その地位も豊臣氏麾下の仙石秀久の寄騎、という扱いであった。その後、存保は天正14年(1586年)の九州戸次川の戦いに仙石氏に従い従軍するが戦死してしまい改易とされた。存保の嫡男十河千松丸は讃岐を与えられた生駒親正に養育されたが、秀吉への謁見後に若くして死去している。慶長20年(1615年)、存保の遺児・十河存英は大坂夏の陣で戦死している。
義継流三好家
香川県の伊吹島に伝わる伝承では、本流である三好義継の嫡男・義兼、次男・義茂の兄弟は讃岐国伊吹島に逃れ、ここに土着したといわれる。生駒氏の讃岐統治時代、義兼の孫・義浄は生駒氏より政所のお墨付きを授かり、以後代々作右衛門を名乗ったという。伊吹島の伊吹八幡神社には今も80騎まで撃ち減らされた義兼主従が伊吹島に辿りつき、神宮に誓文を奉げている姿を描いた絵馬が残されている。現在の伊吹島には彼らの末裔を名乗る三好姓の住民が多数存在する。
また、義継の三男に三好長元がいて、その子・三好長継は三好長逸の娘を継室にした。長継と長逸の娘との間に生まれた三好若狭守は佐伯藩の藩主毛利高政に仕え、毛利名字を許される重臣となった。若狭守の子孫は佐伯藩士三好氏として続いた。ただし、年代的に合わないこともあり、長元は義継の三男ではなく三好庶流の族人と考えられる。
房一流三好家
康長の家臣であった三好房一も秀吉に仕え、関ヶ原の戦いの後には江戸幕府の旗本となり2,300石を領したが嗣子なく廃絶となっている。
旗本 三好家
政長の系統である三好為三(三好政勝、三好一任)は徳川将軍家に仕え、子孫も旗本として存続した。