NEDD4
NEDD4タンパク質はNEDD4ファミリーに共通のモジュール構造をしており、N末端のカルシウム依存的リン脂質結合を担うC2ドメイン、タンパク質-タンパク質相互作用を担う3つから4つのWWドメイン、C末端のユビキチンリガーゼ活性を担うHECTドメインから構成される。C2ドメインはタンパク質のリン脂質膜への標的化を担い、基質の標的化にも関与している。WWドメインは標的タンパク質のプロリンに富むPPxYモチーフと相互作用し、基質とアダプタータンパク質間の相互作用を仲介する。触媒作用を担うHECTドメインは、E2ユビキチン結合酵素から転移された活性化ユビキチンとチオエステル結合を形成し、その後特定の基質へとユビキチンを転移する。
NEDD4はin vitroにおいて、上皮性ナトリウムチャネル (ENaC)、電位依存性カルシウムチャネル、電位依存性ナトリウムチャネルを含む、多数のイオンチャネルや膜輸送体と結合してユビキチン化を行い、エンドサイトーシスとプロテアソームによる分解を引き起こすことが示されている。
NEDD4は、HER3・HER4上皮成長因子受容体 (EFGR)、ACKといった、上皮成長因子 (EGF) シグナル伝達経路を構成する因子に対して、ユビキチン化とダウンレギュレーションを行う。
線維芽細胞増殖因子受容体FGFR1は、NEDD4によるユビキチン化とダウンレギュレーションを受ける。FGFR1は、NEDD4のC2ドメインとWW3ドメインが結合する新規部位 (VL***PSR配列) を含んでいる。
NEDD4はウイルスの出芽にも関与しており、多数のウイルスのマトリックスタンパク質をユビキチン化する。また、NEDD4はウイルスの出芽に必要なESCRT複合体の構成要素と相互作用する。
NEDD4にはユビキチンリガーゼ活性とは独立した機能が存在する。NEDD4は血管内皮細胞増殖因子受容体VEGFR2と相互作用し、HECTドメインに触媒活性があるかどうかに関わらず、分解が引き起こされる。
NEDD4はENaCに結合してユビキチン化を行い、ナトリウムチャネル活性をダウンレギュレーションする。しかしin vivoの研究は、ENaCの調節を行う主要なリガーゼはNEDD4-2であることを示唆している。