シクロール仮説
シクロール模型は、球状タンパク質について初めて提案された明確な構造であり、当時は分子内力やタンパク質の構造についてほとんど知られていなかったため、すぐに否定することはできなかった。この模型は、タンパク質のいくつかの一般的な特性をきちんと説明し、当時の異常な実験結果を説明した。一般的には間違っていたが、シクロール反応や、タンパク質の折り畳みにおける疎水性相互作用の役割など、サイクロル理論のいくつかの要素は最終的に検証されました。水素原子のボーア模型は、その考案者でさえも当初はあり得ないと考えていたが、最終的に正しい量子力学の理論へと導いたのである。同様に、ライナス・ポーリングは、DNAの明確なモデルを提案した。これも同様に本当とは思えないものだったが、他の研究者にとっては示唆に富むものであった。
逆に、シクロール模型は、「明らかに正しい」科学理論の証ともいえる大きな対称性と美しさを持った間違った科学理論の例である。例えば、DNAのワトソン・クリック二重らせんモデルは、その水素結合と対称性から「明らかに正しい」と言われることがあるが、条件によっては対称性のない別の構造が好まれることもある。同様に、美しい一般相対性理論は、アインシュタインが実験的検証を必要としないと考えていたが、この理論でさえ、場の量子論との整合性のために修正が必要である。
1929年、呉憲(英語版)(Hsien Wu)は、変性がタンパク質のアンフォールディング、つまりアミノ酸側鎖が溶媒に曝されることになる純粋に立体配座(コンホメーション)的な変化に対応する、という正しい仮説を立てた。呉の仮説はミルスキーとライナス・ポーリングによっても独立に提唱された。にもかかわらず、タンパク質科学者らは、変性がタンパク質構造における「化学的」変化に対応する可能性を排除できず、この仮説はことによると1950年代まで検討されていた。
X線結晶構造解析は1911年に分野として始まったばかりで、単純な塩の結晶からコレステロールといった複雑な分子の結晶へと比較的急速に進展していた。しかしながら、最小のタンパク質でさえ1000を超える原子を含むため、タンパク質構造の決定はより複雑であった。1934年、ドロシー・クローフット・ホジキンは小タンパク質であるインスリンの構造に関する結晶データを取っていたが、インスリンやその他のタンパク質の構造は1960年代末まで解かれなかった。しかしながら、羊毛や髪といった多くの天然繊維状タンパク質に関する先駆的なX線繊維回折(英語版)データがウィリアム・アストベリーによって1930年代初頭に収集されていた。
2つの連続した編集者への書簡(1936年)において、リンチとフランクは、ペプチド基のシクロール形が実際にアミド形よりも安定かどうかという問題に取り組んだ。比較的単純な計算は、シクロール形がアミド形よりも著しく「不安定」であることを示した。したがって、シクロール模型は、埋め合わせのエネルギー源が同定できない限り、捨てられなければならない。当初、フランクは、シクロール形が周囲の溶媒とのより良い相互作用によって安定化されるかもしれない、と提案した。後に、リンチとアーヴィング・ラングミュアは、非極性側鎖の疎水性会合がシクロール反応のエネルギー的コストを乗り越えるための安定化エネルギーを与える、という仮説を立てた。
シクロール結合の不安定性は、本模型の「優位性」として見られた。なぜなら、変性の特性について自然な説明を与えるためである。シクロール結合のより安定なアミド結合への復帰によって構造が広がり、それらの結合がプロテアーゼによる攻撃を受けるようになり、実験と一致する。初期の研究は、圧力によって変性されたタンパク質が、高温によって変性された同じタンパク質としばしば異なる状態にあることを示した。これは、変性のシクロール模型を支持しているかもしれないと解釈された。
疎水性安定化のラングミュア・リンチ仮説はシクロール模型と共に失脚したが、これは主にタンパク質が水素結合によって安定化されるという仮説を好んだライナス・ポーリングの影響によるものであった。疎水性相互作用がタンパク質折り畳みの主な原動力であると認られるまでには、さらに20年を要した。