自己免疫性小脳失調症
Hadjivassiliouらは英国で1500例の進行性の小脳失調症の原因を精査した。家族性に発症し遺伝子異常を示すものが30%、多系統萎縮症が9%であり、自己免疫性小脳失調性が25%であった。自己免疫性小脳失調性は従来考えられていたよりも高頻度であることが明らかになった。自己免疫性小脳失調症の病型としてはグルテン失調症が20%と最も多く、PCDが2%、急性小脳炎が1%であった。
2012年に東京医大の南里らが報告した疾患単位である。南里らは6症例をまとめてその特徴を以下のようにまとめている。抗GAD抗体高力価型との違いとしては、必ずしも1型糖尿病が先行しないこと、小脳失調の家族歴を示すことがあり遺伝性脊髄小脳変性症が鑑別になること、抗GAD抗体は血清で低力価陽性であり必ずしも髄腔内で産出されていないこと、治療効果は一過性であり治療を繰り返すうちに反応が乏しくなること、高力価型よりも進行が緩徐であり長期刑加齢でも良好の反応を示す例があることなどがしられている。6名中2名(33%)で小脳失調の家族歴があり遺伝子検索では脊髄小脳変性症と診断できなかった。また甲状腺自己抗体が6例中2例(33%)で陽性であった。
抗GAD抗体の病因的な役割
抗GAD抗体に関しては以下の2点に関して議論が知られている。まず第一に抗GAD抗体は標的抗原を機能的あるいは器質的に障害するのか、すなわち病因となりうるかという点である。そして第二にどのようなメカニズムによって様々な神経疾患病型をとるのかという点である。
小脳症状を主に示す場合と小脳症状に加え多彩な神経症状を合併する場合がある。抗原蛋白は発生段階で神経細胞の分化に関与し、小脳神経回路の発生と維持に重要なものが多い。
主に小脳症状を示すもの
無効例には免疫グロブリン療法が行われ有効例もある。日本ではセリアック病の頻度が少なくグルテン運動失調症は注目されていなかった。しかし京都大学の猪原らは多系統萎縮症を除外した14例の原因不明の小脳性運動失調症について抗グリアジン抗体検査を行い5例(36%)で陽性、正常コントロール群では2%の陽性であったと報告した。このことからも抗グリアジン抗体陽性小脳失調症は稀な疾患ではない可能性もある。日本では抗グリアジンIgA抗体陽性例が多い。
HLA-DQ2とHLA-DQ8と強く関連している。日本ではHLA-DQ2を保有する人は1%のみであり欧米とは遺伝的な背景が異なる。南里らは日本のグルテン失調症の治療効果と剖検例に関して報告している。58名の特発性小脳失調症患者のうち14人(24%)で抗グリアジン抗体または脱アミド化抗グリアジン抗体が陽性であった。免疫療法は12例中7例で有効であった。
プルキンエ細胞や顆粒細胞とグルテンペプチドの抗原性エピトープでは、抗体の交差反応があることが知られている。抗グリアジン抗体はプルキンエ細胞と反応する。病理報告では小脳皮質全域にPatchyなプルキンエ細胞の消失、Tリンパ球の広範な浸潤が認められる。小脳白質や脊髄の後索におもにTリンパ球、少数のBリンパ球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤であるperivascular cuffingが認められた。また、小脳、脳幹に抗TG6抗体IgAが沈着していた。
細胞性免疫を介する自己免疫性小脳失調性は傍腫瘍性小脳変性症が代表例である。病理学的にはリンパ球(T細胞、B細胞)、形質細胞、ミクログリアまたはマクロファージが血管周囲から小脳皮質へ浸潤し、プルキンエ細胞が広範に脱落する。YoやHuなどonconeural antigensは腫瘍細胞や神経細胞の細胞質に存在することから。細胞性免疫を介する機序が推定されている。実際にこれらの抗体の投与やペプチドによるimmunizationを行っても、実験動物は失調症状を発症せず、passive transferは証明されていない。抗Yo(cdr2)抗体陽性の傍腫瘍性小脳変性症の患者の血清、髄液にはcdr2特異的なリンパ球が存在し、これらの血清、髄液リンパ球、そして腫瘍組織内リンパ球は同じクローン由来である。小脳皮質に浸潤するリンパ球はCD8陽性、CD3陽性リンパ球が多く、一部にCD4陽性リンパ球も認められる。これらのことから、次のような3つの段階を経た機序が推定される。
まずは末梢リンパ節において、樹状細胞により抗原提示されたonconeural antigen(cdr2など)によりナイーブCD4陽性リンパ球が感作され、抗原特異的なTh1細胞、濾胞ヘルパーT細胞に分化する。