観応の擾乱
足利一族内の擾乱は一応の決着を迎えたものの、南朝は正平一統の和議を受け勢力を増す。かつての後醍醐天皇の側近であり、この当時南朝の頭脳・調停者として事実上の指導者であった北畠親房を中心に、南朝は京都と鎌倉から北朝と足利勢力の一掃を画策した。
まず閏2月6日に南朝は尊氏の征夷大将軍を解き、これに替えて宗良親王を任じる。すると新田義興・脇屋義治・北条時行らが宗良親王を奉じて挙兵し鎌倉に進軍した。鎌倉の尊氏は一旦武蔵国まで引いたため、同18日には南朝方が一時的に鎌倉を奪回した。しかし尊氏は武蔵国の各地諸戦で勝利し、3月までに新田義宗は越後、宗良親王は信濃に落ち延び、鎌倉は再び尊氏が占領した。
一方閏2月19日には北畠親房の指揮下、楠木正儀・千種顕経・北畠顕能を始めとする南朝方が京都に進軍、翌日には七条大宮付近で義詮・細川顕氏らの軍勢と戦い、義詮を近江に駆逐して入京した。24日には准后宣下を賜った北畠親房が17年ぶりに京都に帰還、続いて北朝の光厳・光明・崇光の3上皇と皇太子直仁親王を南朝方本拠の賀名生へ移した。後村上天皇は行宮を賀名生から河内国東条、摂津国住吉、さらに山城国男山八幡へと移して京をうかがった。義詮は、近江の佐々木道誉、四国の細川顕氏、美濃の土岐頼康、播磨の赤松氏らに加え、足利直義派だった山名時氏や斯波高経らの助力も得て布陣を整え、3月15日には京へ押し返してこれを奪還、さらに21日には男山八幡に後村上天皇を包囲し兵糧攻めにした。この包囲戦は2か月にもおよぶ長期戦となり、飢えに苦しんだ南朝方は5月11日に後村上天皇が側近を伴い脱出、男山八幡は陥落した。
こうした事態を受けて尊氏と義詮は相次いで3月までに観応の元号復活を宣言、ここに正平一統はわずか4か月あまりで瓦解した。
観応2年(南朝:正平6年、1351年)1月、直義軍は京都に進撃。留守を預かる足利義詮は備前の尊氏の下に落ち延びた。2月、尊氏軍は京都を目指すが、播磨光明寺城での光明寺合戦及び2月17日の摂津打出浜の戦いで直義軍に相次いで敗北する。南朝方を含む直義の優勢を前に、尊氏は寵童饗庭氏直を代理人に立てて直義との和議を図った。この交渉において尊氏は、表向きは師直の出家を条件として挙げていたが、実際は氏直を通じて直義に"師直の殺害を許可する"旨の密命を伝えていた。2月20日、和議は成立するも、果たして2月26日、高兄弟は摂津から京都への護送中に、待ち受けていた直義派の上杉能憲の軍勢により、摂津武庫川で一族と共に謀殺される。長年の政敵を排した直義は義詮の補佐として政務に復帰、九州の直冬は九州探題に任じられた。