ウィリアム・ジェニングス・ブライアン
大統領に就任したウィルソンは、ブライアンを国務長官に任命した。ブライアンは、広範囲にわたる遊説経験と党内での人気、そして1912年の選挙でウィルソンを支持したことから、政権の最高位である国務長官にふさわしい人物であった。ブライアンは、ワシントンに150人、海外の大使館に400人の職員を抱える国務省の責任者となった。就任早々、大統領と国務長官は、タフト大統領のドル外交を否定するなど、外交政策の目標についてほぼ一致していた。ブライアンの協力を得て、関税率の引き下げ、所得税の累進課税、新たな反トラスト法の導入、連邦準備制度の設立などの法律を成立させた。ブライアンは、連邦準備制度理事会のメンバーを任命する権限を、民間の銀行家ではなく、大統領に与えた件で特に大きな影響力を発揮した。
ブライアン国務長官は、すべての紛争を調査委員会に提出することを義務付ける二国間条約の締結を進めた。ブライアンはすぐに大統領と上院の承認を得て、1913年半ばにエルサルバドルがブライアンの条約に署名した最初の国となった。これに続き、ドイツとオーストリア・ハンガリーを除いたヨーロッパの大国を含む29カ国が条約に調印した。紛争を嫌うブライアンだが、ハイチ、ドミニカ共和国、メキシコへの米国の介入を指揮した。
ヨーロッパで第一次世界大戦が勃発すると、ブライアンは一貫してアメリカの中立を主張した。
米西戦争の後、ブライアンはアメリカ帝国主義の猛烈な反対者となり、彼の選挙運動の多くはこの問題を中心に行われた。本選挙では、マッキンリーが再びブライアンを破り、1896年にブライアンが勝利した西部のいくつかの州で勝利を収めた。1900年の選挙後、ブライアンの党内での影響力は弱まり、民主党は1904年の大統領選挙で保守派のアルトン・パーカーを指名した。パーカーがセオドア・ルーズベルトに大敗した後、ブライアンは党内での地位を取り戻し、両党の有権者はブライアンが長年支持してきた進歩的な改革を次第に受け入れていった。1908年の大統領選挙でブライアンは三度党の指名を勝ち取ったが、ルーズベルトの後継者に選ばれたウィリアム・タフトに敗れた。これにより、ブライアンはヘンリー・クレイと並び、修正第12条の批准以降に行われた大統領選挙において党指名を3回受けたにもかかわらず、一度も大統領選挙に勝ったことのない2人の人物の1人となった。
1912年の選挙で民主党が勝利すると、ウッドロウ・ウィルソンはブライアンの支持に報いて国務長官という重要な内閣のポストを与えた。ブライアンはウィルソンがいくつかの進歩的な改革を議会で可決するのを助けたが、第一次世界大戦における米国の中立性を巡ってウィルソンと衝突し、国務長官辞任にまで至った。辞職後、ブライアンは民主党内での影響力の一部を保持したが、彼はますます宗教問題と反進化論活動に専念した。彼は宗教的および人道的な理由でダーウィニズムに反対し、1925年のスコープス裁判で最も有名になった。1925年に死去して以来、ブライアンは様々な論者から様々な反応を引き出してきたが、彼は革新主義時代の最も影響力のある人物の一人であったという点で広く一致している。