マラリアの歴史
古代ギリシアでは紀元前4世紀までにマラリアは広く認識されており、多くの都市国家での人口減少と関係している。「汚れ、汚染」を意味する μίασμα (ミアズマ、瘴気) という語がコス島のヒポクラテス (紀元前460-370) によって作り出され、「風によって運ばれ深刻な病気を引き起こす、地から立ち昇る危険な蒸気」を意味する語として用いられた。「医学の父」として知られるヒポクラテスは、マラリアの間欠的な発熱を気候的・環境的要因に関連付け、その周期性によって、希: tritaios pyretos / 羅: febris tertiana (3日ごとの発熱) と 希: tetartaios pyretos / 羅: febris quartana (4日ごとの発熱) に分類した。
周で紀元前300-200年頃に成立したとされる『黄帝内経』は、肥大した脾臓に関連した周期的な発作性の発熱と、流行発生の傾向について言及している。紀元前168年頃には、青蒿 (クソニンジン Artemisia annua) による薬草治療が登場し、女性の痔の治療のために用いられた (馬王堆漢墓から出土した『五十二病方』)。青蒿は、4世紀、葛洪によって著された『肘後備急方』において、急性の間欠的な発熱に対する効果的な治療法として初めて推奨された。彼は、新鮮なクソニンジンを冷水に浸して搾り、苦い搾り汁を生のまま服用することを推奨した。
James は1931年、キニーネの活性消失に基づいて、スポロゾイトが内部器官へ運ばれそこで血管内皮細胞に進入し成長のサイクルを経ると提唱した。Huff と Bloom は1935年、鳥マラリアの血球細胞外に出るステージ (赤外期) の存在を実証した。1945年 Fairley らは、P. vivax を保有する患者の血液を接種してもマラリアを発症しない可能性があるとを報告した(その患者が後にマラリアを発症する可能性にも関わらず)。スポロゾイトは、血流から1時間以内に消失し、8日後に再び出現した。このことは組織内に持続する形態の存在を示唆していた。1946年に Shute は同様の現象を、血液ではなくカを用いて報告し、x-body または resting form と呼ばれる形態の存在を提唱した。その翌年 Sapero は、マラリアの再発と未発見の組織内ステージとの関連について提唱した。Garnham は1947年、Hepatocystis (Plasmodium) kochi の赤血球外シゾゴニーについて記載した。
その翌年 Shortt と Garnham によってサルでの P. cynomolgi の肝臓でのステージが記載された。同年に、同意した志願者への P. vivax のスポロゾイトの大容量投与と3ヶ月後の肝生検が行われ、組織内のステージの存在が Shrott らによって実証された。実験的に感染させたチンパンジーでの Plasmodium ovale の組織内形態については1954年に、そして P. malariae については1960年に、それぞれ記載された。
P. vivax と P. ovale の感染に特徴的な再発の原因となっていると思われる、肝臓内に潜伏もしくは休眠した状態の寄生虫 (ヒプノゾイト、hypnozoite) は1980年代に初めて観察された。「ヒプノゾイト」という用語は Miles B. Markus の学生時代の造語である。1976年、彼は「イソスポーラのスポロゾイトがこのように振る舞うのだとしたら、関連のあるマラリア原虫のような胞子虫のスポロゾイトは同じように組織内で生存する能力を持っているのかもしれない」と思索した。1982年、Krotoski らは P. vivax に感染したチンパンジーの肝細胞内にヒプノゾイトを同定したと報告した。