長期増強
長期増強はテリエ・レモにより1966年にノルウェーのオスロにあるペール・アンデルセン(英語版)の研究室で初めて発見された。レモは麻酔下のウサギの短期記憶における海馬の役割に関する電気生理学実験を行っている所であった。
海馬の有孔質路と歯状回の 2 つの部分の神経結合を取り出し、レモは有孔質路の刺激によって生じる歯状回の電気生理学的変化を観察した。レモの予想通り、シナプス前線維である有孔質路線維の単一パルス刺激を行うと、歯状回のシナプス後細胞集団に興奮性シナプス後電位 (EPSP : excitatory postsynaptic potential) が起きた。しかしレモが予想もしなかったことに、シナプス後線維に高頻度刺激を行うと、上で示したようなシナプス後細胞集団の単一パルス刺激に対する応答が長期に渡って向上した。このような高頻度刺激を行った後の、単一パルス刺激に対するシナプス後細胞集団の興奮性シナプス後電位は強く、持続性のあるものであった。高頻度刺激によってシナプス後細胞集団の単一パルス刺激に対する応答性が長期に渡って向上するこの現象は、初めは "long-lasting potentiation" と呼ばれていた。
これらのメディエーターに加え、メディエーターと相互作用して、長期増強を最終的な形へと調整する調節分子 (modulator molecule) が存在する。調節分子に関しては後で解説する。
前期長期増強 (E-LTP) と後期長期増強 (L-LTP) はさらに誘導 (induction)、維持 (maintenance)、発現 (expression) の3種類の出来事に分けられる。まず誘導とは、長期増強のその段階が始まる引き金となる短期間のシグナルの処理のことを示す。次に維持とは、誘導に対する応答として起きる持続的な生化学的変化に相当する。最後に発現とは、維持シグナルの活性化の結果として起きる長期持続性の細胞変化のことを示す。したがって長期増強の機構について、前期長期増強 (E-LTP) と後期長期増強 (L-LTP) の誘導、維持、発現におけるメディエーターの観点から解説を行う。
リン酸化とは小さいリン酸基が他の分子に結合することで、その分子の活性を変化させる化学反応である。自律的に活性化したCaMKIIとPKCによるリン酸化によって、前期長期増強の発現の2つの主要な機構が実行される。初めに、最も重要なプロセスとして、この2つの酵素によるAMPA型グルタミン酸受容体のリン酸化による活動の上昇が起きる。次に、この2つの酵素による仲介、または調節により、AMPA型グルタミン酸受容体のシナプス後膜への挿入が起きる。重要なことに、前期長期増強におけるAMPA型グルタミン酸受容体のシナプスへの輸送はタンパク質生合成非依存性である。この現象は、シナプス後膜付近にある小胞に貯えられたAMPA型グルタミン酸によって起きる。前期長期増強を引き起こすのに適切な刺激が到着した際に、小胞にあるAMPA型グルタミン酸受容体はプロテインキナーゼの影響を受けて即座にシナプス後膜に輸送される。前述した通り、AMPA型グルタミン酸受容体は脳の中にある最も豊富なグルタミン酸受容体であり、大部分の興奮性活動を仲介している。