アレクサンデル6世 (ローマ教皇)
教皇は自らの地位を手にいれるためにあらゆる同盟を結んだが、孤立を恐れる余りフランス王シャルル8世の助けを求めた。さらにナポリ王フェルディナンド1世が孫娘イザベッラを娶わせたミラノ公ジャン・ガレアッツォとの提携を図るようになると、シャルル8世をそそのかしてナポリ王国を狙わせている。アレクサンデル6世の外交政策は二重政策であった。一例を挙げれば、自らと一族の地位を脅かすナポリ王国の弱体化を狙いながらも、スペインの干渉を受けたために1493年7月にナポリ王国およびオルシーニ家と和平協定を結んでいる。協定の履行の一環として、教皇の息子ホフレはフェルディナンド1世の孫娘ドーニャ・サンチャと結婚した。
アレクサンデル6世は教皇庁を完全に掌握するため、自分の息のかかった12人の新枢機卿を任命した。その中には僅か18歳に過ぎなかった息子のチェーザレや、教皇の愛人ジュリア・ベッラの兄アレッサンドロ・ファルネーゼ(後の教皇パウルス3世)も含まれていた。この教皇自身の息子の枢機卿任命は教皇庁をゆるがすスキャンダルとなったが、文句のつけようのない人物も幾人か登用され、列強にポストを分配する等の工夫によって非難をうまくかわした。
そんな時、1494年1月25日にナポリ王フェルディナンド1世が世を去り、息子のアルフォンソ2世が後を継いだ。フランス王シャルル8世は自らのナポリ王位継承を主張したが、教皇がこれを認めなかったためフランス軍のイタリア侵攻を引き起こした。
教皇は1494年7月にはアルフォンソ2世の継承権を承認し、領土と引き換えにナポリ王国と手を組んだ。各地でフランス軍の進撃への備えがなされ、ナポリ王国軍は陸上ではフランス勢に味方していたミラノを攻撃し、海上では艦隊によってジェノヴァを攻囲した。
しかし、この危機もフランスの支援とチェーザレの謀略によって何とか乗り切ることができた。
1502年12月31日にチェーザレによって敵対した君主達が打倒され、その報を受けた教皇は即座にオルシーニ枢機卿をバチカンに誘い出して獄死させた。直ちにオルシーニの資産は没収され、母親は路頭に迷い、多くの縁者が逮捕された。ホフレ・ボルジアが軍勢を率いてカンパーニャにオルシーニの居城を攻めた。こうして中世を通じてバチカンの支配権を争い、教皇すら脅かした2つの名家オルシーニ家とコロンナ家は没落し、ボルジア家の前に屈した。
ローマに戻ったチェーザレは父の指示でオルシーニ家の最後の拠点を攻めていたホフレの応援に向かった。結局オルシーニ家のチェーリが捕らえられ、ジュリオ・オルシーニは降伏して、和議を申し出た。
チェーザレはスパイによってローマ市民の口封じを計り、アレクサンデル6世もそれを黙認したため市民の支持は次第に離れていった。
死去した枢機卿や、獄死・戦死した政敵の財産を没収することが度々あったので、財産目当ての暗殺が行われたという噂が立った。またミキエル枢機卿が4月に殺害され、オルシーニ家攻撃の殊勲者サンタクローチェ、ボルジア家お抱えの殺し屋として有名だったトロッキオも殺害された。フェラーリ枢機卿は殺害されたのではなく、熱病で死んだと思われるが、結局財産を教皇に没収された。
ナポリ王国を巡るスペインとフランスの争いは長期化していた。教皇は自分に有利な方であれば、どちらにでもつくつもりだった。教皇はチェーザレにシチリアを与えることを条件にフランスに援助を要請し、スペインにもシエナ、ピサ、ボローニャと引き換えの支援を持ちかけた。