小早川隆景
天正2年(1574年)に入ると、織田信長の勢力が毛利氏の勢力範囲にまで迫るようになる。この年、浦上宗景が織田氏の支援を受け、毛利氏と戦いを交え、天正3年(1575年)には三村元親が織田方に通じて裏切る。隆景は三村氏を討伐し、豊後国の大友宗麟が信長と通じて侵攻してくると、水軍を率いて大友軍と戦った。
天正4年(1576年)、鞆に落ち延びてきた室町幕府15代将軍・足利義昭の強い誘いもあり、毛利氏は織田氏と断交。元春が山陰、隆景が山陽を担当し、第2次信長包囲網の一角として織田方と戦うこととなる。信長包囲網の中心的存在であった石山本願寺を救援した第一次木津川口の戦いでは、小早川水軍、村上水軍を主力とする毛利水軍が、織田方の九鬼水軍を破った。
天正6年(1578年)、第二次木津川口の戦いで鉄甲船を配備した九鬼水軍に敗れ、制海権を失う。同年、上洛を目指していたといわれる上杉謙信が急死し、天正8年(1580年)には石山本願寺が信長と講和し大坂を退去して信長包囲網は崩壊する。そして、織田方の中国方面軍司令官である羽柴秀吉の硬軟織り交ぜた攻略は次第に激しさを増し、毛利氏は押され続けることとなる。
天正7年(1579年)には備前国の宇喜多直家が織田方に離反。隆景を総大将に備前辛川へと攻め込むが宇喜多忠家や戸川達安らに大敗を喫しまともな反撃もできないまま退却を余儀なくされる(辛川崩れ)。さらに伊賀久隆の守る虎倉城を攻めるも下加茂で急襲され、またしてもまともな反撃すらできないまま手痛い連敗を喫する(加茂崩れ)。
天正8年(1580年)、2年間にわたり織田方に抗戦(三木合戦)してきた播磨三木城が陥落、別所長治が自害する。
以後の小早川氏は毛利一門に組み込まれ、毛利氏直轄の精強な水軍として活躍することになる。隆景の率いた小早川水軍は、弘治元年(1555年)10月の厳島の戦いにおいて、陶晴賢率いる大内水軍を破って海上を封鎖し、毛利軍の勝利に大いに貢献している。この時、乃美宗勝を通じて村上水軍を味方に引き入れる調略でも功を挙げている。また、毛利氏と村上水軍や伊予国の河野氏との関係は直接的なものではなく、瀬戸内海沿岸を本拠とした隆景を介したものであったとされる。厳島の戦い直前に自分の姉が生んだ宍戸隆家の娘を養女に迎えて村上通康に嫁がせたことが判明しており、厳島の戦いの村上水軍の参加もこの線からのものと考えられている。
弘治3年(1557年)、周防・長門を攻略し、大内氏を滅ぼした戦い(防長経略)にも参加している。
同年、元就が隠居し、長兄の毛利隆元が家督を継ぐ。元就は、隆元・元春・隆景に教訓状を残している(「毛利家文書」)。
永禄6年(1563年)、隆元が急死し、甥の毛利輝元が家督を継ぐと、元春とともに幼少の輝元を補佐した。元春が軍事面を担当したのに対し、隆景は水軍の情報収集力を活かし、主に政務・外交面を担当している。
永禄5年(1562年)から永禄9年(1566年)にかけて、月山富田城の戦いに参加し、宿敵尼子氏を滅ぼす。