カリブ海
1492年12月5日、クリストファー・コロンブスがイスパニョーラ島に到達し、翌1493年の2回目の航海では南東部のオサマ川河口にスペイン植民地を建設した。この植民地は1498年8月5日に、新大陸最初の都市であるサントドミンゴ市となった。ここを拠点として、エルナン・コルテスのメキシコ征服やバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの太平洋の調査などの遠征が行われた。このころには、かつて数十万の人口を抱えていた先住民は疫病や鉱山・農場での酷使によってほぼ絶滅していた。
1494年のトルデシリャス条約によって新大陸のほとんどは理論上スペイン領となり、カリブ海域は周辺に広がるスペイン領をつなぐ交通の要衝となった。1513年にはパナマ地峡においてその反対側の海である「南の海」(太平洋)がバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアによって発見され、1515年にはパナマ地峡を越える最短ルートである「王の道」が発見されたことで、カリブ海は太平洋との最短ルートとしての機能も担うこととなった。インカ帝国が滅ぼされその故地にペルー副王領が建設されると、このルートは黄金や銀の積出ルートとして非常に重要な役割を持つようになった。王の道の太平洋側にはパナマ市が建設され、ペルー副王領から運ばれてくる黄金や銀はここからカリブ海へ王の道を使って運び出され、スペインへと運ばれていった。カリブ海側の積み出し港は最初ノンブレデディオスだったが、1584年にはそのやや西のポルトベロに拠点が移され、1597年には正式に都市となり、スペイン本国からの船団が寄港するようになった。