選択的エストロゲン受容体修飾薬
また、子宮内膜の状態も良好で、子宮内でタモキシフェンと同様の作用を示すことはないが、静脈血栓塞栓症や熱感紅潮のような血管運動性症状などの副作用が認められている。
オスペミフェン(英語版)はトレミフェン代謝物の類縁物質である。タモキシフェンとは異なり、トレミフェンはラットの肝発癌物質ではないため、オスペミフェンもタモキシフェンよりも安全なSERMと言えると思われる。更年期障害に伴う外陰部・膣の萎縮(英語版)症状である中等度から重度の性交疼痛の治療に使用される。乳癌に関する臨床データはないが、in vitro およびin vivo のデータでは、オスペミフェンが乳房組織において化学的予防作用を有する可能性が示唆されている。
バゼドキシフェンは、骨折のリスクが高い閉経後女性の骨粗鬆症治療薬として使用される。比較的安全で忍容性が高いことが示されている。乳房や子宮内膜への刺激を示さず、最初の2年間はわずかな増加でも静脈血栓塞栓症が改善され、長期的には他のSERMと同様の効果が得られる。ラロキシフェンに対するバゼドキシフェンの利点は、内皮の一酸化窒素合成酵素活性を高め、血管運動症状に対する17β-エストラジオールの効果に拮抗しないことである。
最初の組織選択性エストロゲン複合体(英語版)薬(TSEC)は、結合型エストロゲン(英語版)とSERMであるバゼドキシフェンを配合し、それぞれの作用を融合させた初めての製品である。更年期障害に伴う中等度から重度の血管運動症状の治療、閉経後の骨粗鬆症の予防、閉経後の非子宮摘出女性におけるエストロゲン欠乏症の治療に用いられる。本剤は、エストロゲンによる子宮内膜への刺激を伴わずに、血管運動症状の緩和というエストロゲンの利点を享受することができる。
SERMの発見は,新しい避妊薬の開発を目的としたものであった。クロミフェンとタモキシフェンは、ラットでは妊娠を妨げたが、ヒトでは逆であった。クロミフェンは不妊症の女性(英語版)に排卵を誘発することに成功し、1967年2月1日に米国で妊娠を希望する女性の排卵障害の治療薬として承認された。しかし、毒性の問題から、クロミフェンの長期使用は認められず、乳癌の治療や予防など、他の用途への開発は進められなかった。
1977年12月にタモキシフェンが避妊薬としてではなく、乳癌の治療と予防を目的としたホルモン治療薬として承認されるまでには、さらに10年の歳月を要した。1987年、SERMであるタモキシフェンとラロキシフェンが、乳房組織での遮断作用から抗エストロゲン薬(英語版)と考えられていたが、卵巣摘出ラットの骨量減少を防ぐエストロゲン作用を示すことが発見され、エストロゲン受容体や核内受容体全般の機能についての理解に大きな影響を与えた。SERMという言葉は、組織に応じてエストロゲンの作動薬、部分作動薬、遮断薬の活性を組み合わせて持つこれらの化合物を表すために導入された。トレミフェンはタモキシフェンと互換であることが判っており、1996年に閉経後女性の乳癌治療に使用が承認された。
SERMの骨格構造は、17β-エストラジオールに類似している。その骨格には1 - 3個の原子を挟んで2つの芳香環が結合している。芳香環を繋ぐ連結部位には4位置換フェニル基がもう一つ結合しており、エストロゲン受容体(ER)に結合した時に結合部位から突き出して、ヘリックス12が受容体開口部に近付けず、通常、補助活性化因子タンパク質が結合してER作動薬活性を引き起こすべき空間をブロックする。SERMの骨格部分には多くのバリエーションがあるが、側鎖にはあまり柔軟性がない。SERMは骨格構造で分類される。
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↑ “Selective estrogen receptor modulators in clinical practice: a safety overview”.