ハンチンチン
しかしながらその後の研究では、観察可能なNIIの存在は神経細胞の寿命を伸ばし、近隣神経細胞内の変異型ハンチンチンを減少させることが示されており、こうした封入体が果たす役割には疑問が投げかけられている。また、上述の研究では小さすぎて沈着物として認識されなかったようなものも含め、さまざまな種類の凝集体が変異型タンパク質によって形成されることが現在では認識されていることも混乱をもたらす1つの要因となっている。神経細胞死の可能性の予測は現在でも困難であるが、(1) ハンチンチン遺伝子中のCAGリピートの長さ、(2) 細胞内を拡散する変異型ハンチンチンタンパク質への曝露など、複数の因子が重要となると考えられている。NIIは単なる発症機構であるわけではなく、拡散するハンチンチンの量を減少させることで神経細胞死を食い止める対処機構として有用となる場合もある。
36個から40個のCAGリピートを持つ場合にはハンチントン病の徴候や症状が生じる場合も生じない場合もある一方、40個より多くのリピートを持つ場合には正常な寿命のいずれかの時点で疾患を発症する。60個以上のリピートがある場合、若年性ハンチントン病と呼ばれる重症型の疾患を発症する。このように、グルタミンをコードするCAGリピートの数が疾患の発症年齢に影響を与える。36個よりも少ないリピートでハンチントン病と診断された例は報告されていない。
ハンチンチンはATM酸化DNA損傷応答複合体中の足場タンパク質である。ハンチンチンの変異はミトコンドリアの機能不全に重要な役割を果たしており、電子伝達系の阻害、高レベルの活性酸素種、酸化ストレスの増大を伴う。DNAへの酸化損傷の促進はハンチントン病の病理に寄与している可能性がある。