インスリン分解酵素
ヒトのIDE遺伝子は28個のエクソンから構成され、バンド10q23-q25に位置している。
IDEが細胞質基質やペルオキシソームに局在しているという報告からは、このプロテアーゼがどのようにして内在性のAβを分解しているのかという疑問が生じる。いくつかの研究では培養細胞の馴化培地中でインスリン分解活性が検出されており、IDEの細胞膜透過性、もしくは透過性の高い細胞からIDEが放出されている可能性が示唆される。また、細胞外培地にIDEが存在することが抗IDE抗体を用いて明らかにされており、カラムクロマトグラフィーを用いてAβ分解活性の定量も行われている。馴化培地中のIDEの存在とAβ分解活性の相関から、透過性の高い膜が細胞外のIDE活性の原因となっていることが確認されている。一方で他の報告では、エクソソームを介してIDEが放出されていることが示唆されている。
アルツハイマー病の病因への関与が示唆されているペプチドであるアミロイドβ(Aβ)をIDEが分解することが発見され、IDEには大きな関心が寄せられている。アルツハイマー病の根本原因は不明であるが、観察される主要な神経病理はアミロイド斑の形成と神経原線維変化である。疾患の発症機構の仮説の1つであるアミロイド仮説では、疾患の原因は疎水的なAβペプチドであるとされ、Aβが何らかの機構で四次構造を形成して神経死を引き起こすことが示唆されている。Aβは、β-セクレターゼとγ-セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングによって生じる副産物である。このプロセシングの生理的役割は不明であるが、神経系の発生に関与している可能性がある。
IDE、Aβの分解、そしてアルツハイマー病の相関は、in vitro、in vivoでの多数の研究によって示されている。IDE遺伝子の双方のアレルを欠失するよう改変されたマウスではAβの分解が50%減少し、その結果Aβは大脳に蓄積する。家族性アルツハイマー病の研究では、患者でIDEの発現と触媒活性の双方の低下が示されている。このように疾患におけるIDEの役割は明確である一方で、その生理的機能に関しては比較的わずかなことしか知られていない。IDEは細胞質基質、ペルオキシソーム、エンドソーム、プロテアソーム複合体、脳血管内皮細胞表面などいくつかの部位に局在しており、多様な機能を持っている可能性がある。上述したように、IDEが選択的に開いた状態となるようにすることでAβの分解を高め、Aβの凝集を防いで神経喪失を防ぐというアルツハイマー病の治療アプローチの可能性が提唱されている。