先コロンブス期
この文化は1200年から1400年頃にその最盛期を迎え、多くの場所ではヨーロッパ白人が来る前に衰退を始めていたと考えられている。ミシシッピ文化の多くの部族が1540年代のエルナンド・デ・ソトによる遠征隊に出逢っており、両サイド共に悲惨な結果に終わった。メソアメリカで比較的少ない軍勢で広大な帝国を征服したスペインの遠征隊とは異なり、エルナンド・デ・ソトの遠征隊は同地のインディアン部族を手当たり次第に大量虐殺した挙句、4年間南東部を歩き回り、みすぼらしい姿になって、多くの隊員や装備を失い、ソトは最期には南部で頓死、当初の隊員のほんの一部がメキシコに到着した。土地の人々の方がさらに多くの恐怖を抱いた。デ・ソトの遠征隊によってもたらされた社会的混乱と病気によってインディアン社会は大きな打撃を受けた。それから100年後にヨーロッパ白人が戻ってきた時までに、病原菌のためにミシシッピ文化部族のほとんど全てが消滅しており、その広大な領土にはほとんど人が住んでいなかった。
北東部にヨーロッパから白人が侵入してきたとき、多くのインディアンは狩猟採集民で、カヌーを使い、森林部をウィグワムで移動していた。また定住型の農耕文明を持つ部族もいた。多くはヨーロッパ文明に対応して新しい部族や連邦を形成した。良く知られる部族としては、北東部のワイアンドット族(ヒューロン族)、アラスカのハイダ族、南西部のアパッチ族、東部のチェロキー族、北西部のスー族、北東部のデラウェア族(レナペ)、東部のチョクトー族、モヘガン族、イロコイ連邦(モホーク族、オナイダ族、セネカ族、カユーガ族、オノンダーガ族および後にはタスカローラ族を含む)およびアラスカのエスキモー、カナダのイヌイットがあった。南方のメソアメリカの文明ほど実質的に進んだものは無かったが、現在のアメリカ合衆国の範囲には広範な先コロンブス期定住型社会があった。イロコイ連邦すなわち「長い家の人々」は政治的に進んでおり、特徴的な社会構造があったので、直接的ではないまでも後のアメリカ合衆国の民主主義発展に少なからぬ影響を与え、ヨーロッパから来た強い君主制とは別のものになっていた。彼らの文化はすべて母系社会であり、合議制を基本としている。これは現在も変わらない。
マヤ文明が影響力をもった時期は、テオティワカン文明が力を及ぼした時期とほぼ同時代にあたる。西暦250年から650年はマヤ文明が最も栄えた時代だった。マヤの多くの都市国家はメキシコ中央高原の文明がなしたような政治的統合はなさなかったが、メキシコと中央アメリカに計り知れない知的影響力を及ぼした。マヤはこの大陸で最も念入りな都市を建設し数学、天文学および暦学で革新を興した。マヤ人はアメリカ大陸では唯一で真の文字体系も残した。これは石碑や祭壇や建造物の一部、土器、楣などの建築材、あるいはもろく壊れやすい樹皮紙でできた本に絵文書という形態で絵文字や表音文字を残したものだった。