コイレ・シリア
紀元前301年、小アジアのフリュギアでのイプソスの戦いでセレウコスおよびリュシマコスの連合軍がアンティゴノス軍を壊滅させアンティゴノスを戦死させると、プトレマイオスは再びコイレ・シリアを占領した。イプソスの戦いの勝者の間では、コイレ・シリアは勝利に貢献しなかったプトレマイオスではなくセレウコスに割り当てられることになっていたが、セレウコスはコイレ・シリア防衛の戦いを起こそうとはせずプトレマイオスによる占領を黙認した(プトレマイオスの助力でバビロンに逃げることができたことを忘れなかったからと推測されている)。
しかしセレウコスの後継者であるセレウコス朝の王たちはこのような事情には重きを置かず、紀元前274年以来、紀元前168年まで6次にわたるシリア戦争がプトレマイオス朝とセレウコス朝の間で行われた。
第1次シリア戦争 (紀元前274年 - 紀元前271年)
第2次シリア戦争 (紀元前260年 - 紀元前253年)
第3次シリア戦争 (紀元前246年 - 紀元前241年)
第4次シリア戦争 (紀元前219年 - 紀元前217年) - ラフィアの戦い
第5次シリア戦争 (紀元前202年 - 紀元前195年)
第6次シリア戦争 (紀元前170年 - 紀元前168年)
ヘレニズム期にはセレウコス朝などによりギリシア式の都市(ポリス)がコイレ・シリアに多数建設された。その中でも有名なものはデカポリスと呼ばれるダマスカスからヨルダン川東岸に至る都市群である。こうしたギリシャ式都市ではヘレニズム文化が栄えてギリシャ語が話されたが、この地方の住民の多数派はアラム語などを話すナバテア人、アラム人、ユダヤ人などセム系諸民族であった。