AMP活性化プロテインキナーゼ
一方、持久性トレーニングを行っている筋組織ではAMPKKのタンパク質の量は増加するのに対し、その活性レベルはトレーニングを行っている組織と行っていない組織の双方で低下していることも示されており、その役割は必ずしも明確ではない。
運動トレーニングへの適応におけるAMPKの役割に関する論争
AMPKのα2サブユニットの活性化は運動トレーニングへのミトコンドリアの適応に重要であると考えられてきたが、AMPKα2のノックアウトマウスの運動トレーニングに対する応答を調査した近年の研究では、この考えに反する結果が得られている。野生型とAMPKα2ノックアウトマウスでいくつかのタンパク質と酵素の運動トレーニングに対する反応を比較したところ、ノックアウトマウスではミトコンドリア密度のマーカー(COX-1、CS、HAD)の基礎的レベルは低いものの、運動トレーニングによって野生型と同様の増加がみられた。この結果は、野生型と不活性型のAMPKα2を持つマウスで運動トレーニングに対するミトコンドリアの適応に差がみられないとする別の研究によっても支持される。
シトクロムc、コハク酸デヒドロゲナーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ(英語版)、クエン酸シンターゼといったミトコンドリアの酵素は運動に応答して発現が増大する。AICARによるAMPKの刺激は、シトクロムcと、ヘムの産生の律速段階の酵素であるアミノレブリン酸シンターゼを増加させる。AICARが注入されたラットでは、リンゴ酸デヒドロゲナーゼとコハク酸デヒドロゲナーゼも増加し、クエン酸シンターゼの活性も増大する。逆にLKB1のノックアウトマウスでは、マウスが自発的な運動によるトレーニングが行われている場合であっても、シトクロムcとクエン酸シンターゼの活性は低下する。
AMPKは、骨格筋でのクレアチンの欠乏に応答したPGC-1αの発現上昇にも必要である。PGC-1αは脂肪酸の酸化、糖新生、ミトコンドリア生合成に関与する遺伝子の転写を調節する因子である。AMPKはPGC-1αの発現上昇のために、NRF1(英語版)(nuclear respiratory factor 1)、MEF2、HCF(host cell factor)といった転写因子の活性を向上させる。また、PGC-1αとMEF2などの転写因子の間には発現を向上させるポジティブフィードバックループが存在している。筋収縮によってPGC-1αのプロモーター活性を誘導するためには、MEF2とcAMP応答性エレメント(CRE)のコンセンサス配列が必須である。LKB1のノックアウトマウスでは、ミトコンドリアタンパク質と同様にPGC-1αの低下もみられる。