デング熱
デングウイルス(DENV)は、フラビウイルス科フラビウイルス属のRNAウイルスである。同じ属には、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、セントルイス脳炎(St. Louis encephalitis)ウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス(Tick-borne encephalitis virus)、キャサヌール森林病(Kyasanur forest disease)ウイルス、オムスク出血熱(Omsk hemorrhagic fever)ウイルスがある。これらのほとんどは、節足動物(蚊やマダニ)が媒介しているため、アルボウイルス(節足動物媒介性ウイルス)とも呼ばれている。
デングウイルスゲノム(全遺伝子情報)は、約11,000のヌクレオチド塩基からなっている。その塩基配列は、ウイルスの粒子状構造に必要な3種のタンパク質分子(C、prM、E)と感染した宿主細胞にのみ発現し、ウイルスの複製に必要となる7種のタンパク質分子(NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS5)をコードしている。また、血清型で4つのウイルス型、DENV-1、DENV-2、DENV-3、DENV-4に分類される。これらの4つの血清型はすべて、あらゆる症状を引き起こす原因となる。例えば、ある血清型に感染すると、その血清型に対する終生免疫を獲得するが、他の血清型に対する防御は短期間にとどまる。
2度目の感染で重度の合併症が特に起こりやすいのは、以前血清型DENV-1に感染した人が、血清型DENV-2または血清型DENV-3に感染する場合や、以前血清型DENV-3に感染した人が、血清型DENV-2に感染する場合である。
2009年、世界保健機関(WHO)はデング熱の分類法を見直し、合併症のないものと重度のものという2種類にした。それは、1997年のWHOの分類があまりにも制約が多かったため、今でも幅広く使用されてはいるものの、単純化する必要があったためである。1997年の分類では、デング熱を原因不明の発熱、デング熱、デング出血熱に分けていた。デング出血熱は、さらにグレードI - IVに細分されていた。グレードIは、発熱が見られて、内出血しやすい状態やターニケット試験で陽性反応が出た場合のみで、グレードIIは、特発性出血が皮膚や他の箇所で起こる場合である。グレードIIIは、臨床的にショックが認められた場合で、グレードIVは、ショックがあまりにも重篤なため、血圧や拍動が計測不可能な場合である。グレードIIIとIVは、「デングショック症候群」とも呼ばれる。
こうして成熟した新しいウイルスは、感染した細胞の表面上で出芽し、エキソサイトーシスという仕組みによって放出され、単球(Monocyte)やマクロファージなどの他の白血球内に侵入できるようになる。
感染した細胞はすぐに、インターフェロンやサイトカインを生成するようになる。これらは、自然免疫系を介して、JAK-STAT経路によって媒介されるタンパク質グループの生成を大幅に増加し、ウイルス感染に対する様々な防御機構を働かせ始める。デングウイルスの血清型の中には、この過程を遅らせるメカニズムがみられる。また、インターフェロンは、獲得免疫系を活性化して、ウイルスに対する抗体を生成する他に、ウイルス感染した細胞すべてを直接攻撃するT細胞も生成する。このようにして様々な抗体が生成される。ある抗体は、ウイルスタンパク質と密接に結合し、食細胞が食作用によって取りこみ破壊する。しかし、抗体がウイルスとしっかり結合しないと、食作用によって食細胞に取り込まれたウイルスは破壊されずに複製される。
2度目に異なる血清型のデングウイルスに感染すると、デング出血熱やデングショック症候群のリスクが高まる理由は、まだ解明されていない。最も広く受け入れられている仮説に、抗体依存性感染増強(英: Antibody-dependent enhancement、ADE)がある。ADEの背景にある正確なメカニズムは不明である。抗原の破壊には関与しない抗体と弱く結合することによって、破壊しようと取り込まれたウイルスが白血球内の別の区画に誤って運ばれることが原因であるかもしれない。ADEの他にも、重度のデング熱に付随する合併症を引き起こすメカニズムがあると言われており、様々な研究結果はT細胞およびサイトカインや補体などの可溶性因子の関与を示唆している。
重度の疾患では、2つの問題が現れる。血管内皮(血管内に並ぶ細胞)の機能障害と血液凝固障害である。血管内皮障害は、血液が血管から胸腔や腹腔へ漏出する原因となり、血液凝固障害は、出血性合併症を引き起こす。重度の疾患は、血中でのウイルス増加と骨髄や肝臓などの臓器が影響を受けることによるものである。感染した臓器の細胞は死に、サイトカインの放出や線溶系(血液凝固とは反対向きにはたらく血栓分解)の活性化に至る。この結果、内皮機能障害や血液凝固障害をもたらす。
ヤブカが広まるのを制御したり、デング熱のためのワクチンを開発する試みとは別に、抗ウイルス薬の開発努力も進行中で、将来的にデング熱の治療や重度の合併症の防止に使用されるだろう。ウイルスタンパク質の構造を発見したことは、有効な薬の開発に役立つ。有効と思われるターゲットのタンパク質は以下の通りである。第1に、NS5遺伝子にコードされているウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害するための取り組みである。NS5は、ヌクレオシド類似体(Nucleoside analog)でウイルスの遺伝物質を複製する。第2に、NS3遺伝子にコードされているウイルスのプロテアーゼに特異的な酵素阻害剤の開発である。NS3は、ウイルスタンパク質をタンパク質スプライシングする。最後に、侵入阻害剤の開発である。これにより、ウイルスが細胞に侵入するのを防いだり、ウイルス複製に必要なRNAの5'末端の修飾を阻害する。
新薬開発のために分散コンピューティングを用いるWorld Community Gridでも、テキサス大学医学部が主催のもと2010年からデング熱、C型肝炎、西ナイル熱、および黄熱の新薬開発が行われている他、日本の医学生物学研究所も、大阪大学などと共同の完全ヒト型抗デングウイルス抗体の臨床試験に向けた研究の実施を発表している。