京王線
ラッシュ時や深夜には桜上水駅・つつじヶ丘駅・調布駅・府中駅・高幡不動駅・北野駅発着や相模原線直通の若葉台駅・京王多摩センター駅・橋本駅発着の列車も運転される。また途中で種別が変わる列車も設定されている。早朝には京王八王子発高幡不動行から高幡不動発特急・準特急京王線新宿行となる列車や、平日夕方には都営線発区間急行調布行から調布発高尾山口行となる列車が設定されていた。これらの列車は、2018年2月22日改正より、始発駅から実際の行き先を案内する方式に改められた。
都営新宿線との直通列車は大半が笹塚駅発着であるが、平日15時台には桜上水駅発の列車もある。また、朝には本八幡・大島駅 - 橋本駅間を各駅停車で運行する列車があるほか、高尾山口発の本八幡行が平日土休日ともに1本、京王八王子発の本八幡行が平日に1本ある。2015年9月25日の改正から2018年2月22日の改正までは平日夕方に八幡山駅発着の列車も設定されていたが、笹塚駅発着に短縮された。2018年改正のダイヤでは、本八幡駅発京王八王子駅行の列車も平日朝に1本設定されていた。この京王八王子行きは都営車10両の運用であった。
国領 - 調布 - 西調布間ならびに、調布 - 京王多摩川(相模原線)間は地下化工事が行われた。地下新線への切り替え工事は2012年8月19日に完了した。これにより国領・布田・調布の3駅が地下駅となり、18か所の踏切を解消した。加えて調布駅が2層式ホームになり、相模原線との平面交差が解消されるとともに、相模原線の列車同士も緩急接続をとれるようになった。この後は国領・布田・調布各駅の駅舎工事と駅前広場工事ならびに旧地上線撤去工事を行い、2015年度に完了予定とされている。なお、この工事の過程で調布市国領町にて不発弾が発見され、2008年5月18日に処理のためつつじヶ丘 - 調布間を一時運休した。
本区間の複々線化及び柴崎駅 - つつじヶ丘駅の高架化の構想はあるものの2023年時点では事業化されていない。ただし地下駅化された調布駅の新宿側は、本区間を別トンネルにより複々線化することを想定した構造で作られた。
当路線と高尾線は東日本旅客鉄道(JR東日本)の中央線新宿駅 - 八王子駅・高尾駅間と競合し、相模原線方面では新宿駅 - 永山駅・多摩センター駅間で小田急多摩線と競合している。京王電鉄は他の鉄道事業者と比較して運賃が低廉であり、新宿駅 - 八王子駅(京王八王子駅)間においてはJRが492円なのに対して京王は409円、新宿駅 - 高尾駅間はJRが571円・京王は409円、新宿駅 - 多摩センター駅間は小田急が387円・京王は356円となっており(2023年10月現在、いずれもICカード利用)、運賃の安さは競合他路線に対して強みとなっている。
道路とは国道20号(甲州街道)や首都高速4号新宿線・中央自動車道と並行している。府中以東は国道20号にほぼ沿っており、聖蹟桜ヶ丘以西では川崎街道・北野街道に沿いながら浅川をさかのぼっている。建設時の経緯(後述)から、府中駅を境にして長い直線区間が少なくなる。
京王の新宿駅の1日平均利用者数は70万人を超え、私鉄の利用者数としては東急電鉄の渋谷駅に次ぐ2位である。朝の通勤時間帯は列車本数が非常に多いため、複線区間である明大前駅周辺でダンゴ運転状態になり、首都圏の通勤路線では東急電鉄と共に「ラッシュ時に遅い路線」としてしばしば挙げられるが、「京王線(笹塚駅 - 仙川駅間)連続立体交差事業」が完成すればいくらか改善される見込みである。
以下、本記事において京王電鉄の新宿駅について単に「新宿」「新宿駅」とあるものは「京王線新宿駅」を意味するものとする。