遊佐長教
稙長復帰により河内守護家の権力は回復し、長教は稙長の意を奉じて文書を発給する立場に戻っている。また、稙長の下で河内守に任官され、日野内光と畠山尚順女との間に生まれた娘と婚姻している。
しかし紀州没落時から細川氏綱を支援して依然高国系の復権、晴元派打倒を図っていた稙長は、天文12年(1543年)に氏綱が挙兵した際も密かに支援していた。だが天文14年(1545年)に稙長が急死。この時、稙長の後継者が分家の能登守護・畠山義総の子に定められることになったが、直後の義総の死や稙長の舎弟の反対などで混乱が起こり流れることになる。結局、後継者は弟の政国に定められる。その後天文15年(1546年)になると反晴元方として挙兵して氏綱と共に晴元の領国摂津国を転戦した。この年の12月20日、長教は政国の名代として将軍足利義輝(当時は義藤)の将軍宣下の儀式に参列。これについては、細川氏綱の意向を受けて義晴父子との関係構築を図ったとの見方がある。翌天文16年(1547年)に三好長慶の反撃で摂津を奪い返され、舎利寺の戦いで長慶に敗れ河内高屋城を長期間包囲されたが、天文17年(1548年)に和睦して娘(遊佐氏)を長慶に嫁がせ勢力を保った。
やがて晴元や同族の三好政長と対立が際立った長慶からの要請で同盟を結ぶ長教に対し、主君の畠山政国は反発し、義晴・晴元を支持して紀州に遁世した。『続応仁後記』によれば、長慶の父元長が無念の横死を遂げた一向一揆の蜂起に、政長が強く関与し策動したことを長教から伝えられた為に、長慶は政長討伐を決意したとされる。
今谷明は「長教は謀略を好む人」と評価・断定した上で、「彼ならばいかにもやりそうなこと」「そのことを長慶に伝えた場合、そこから生じるであろう混乱に便乗して立身出世を図ったのではないか」と指摘している(ただし、後世に制作された軍記に依拠した論ではある)。
天文18年(1549年)の江口の戦いで政長を討って晴元陣営を崩壊させ、長慶の台頭により細川氏綱の名目の旗頭とした陣営の一翼として活動することとなるが、天文20年(1551年)、刺客に暗殺される。暗殺された場所は若江城とも高屋城とも言われている。長教は酒を片手に、帰依していた昵懇の間柄であった僧侶珠阿弥(時宗の僧侶)と歓談しており、酩酊して横になったところを、実は「敵方に買収され」、長教暗殺の命を帯びていた刺客の珠阿弥によって滅多刺しにされて殺害されたという。 事件当時は暗殺の黒幕は当時長慶と敵対関係にあった13代将軍足利義輝と推測されることもあったが、一年後の記述では河内の有力者だった萱振賢継の野心のための謀反と見られており、義輝の関与は推測されていない。萱振氏は安見宗房に粛清され、また根来寺に入っていた長教の弟も三好氏に殺害されている。「天文日記」によれば、遊佐家家中の混乱を収める為、長教の死は100日間秘匿された。その後、娘婿であった長慶は、混乱する遊佐家に介入し、安見氏と萱振氏の婚姻を取りまとめるなど仲裁を行った。
長教亡き後、河内は一族の遊佐太藤が少年期の信教に代わって名代となって遊佐氏を纏めていく。