ADAR
ADARのRNAに対する作用は、RNA編集の最も一般的な形式の1つであり、選択的活性と非選択的活性の双方が存在する。細胞はイノシンをグアノシンとして解釈するため、ADARは遺伝子産物のアウトプットの修飾と調節を行うことができる。近年、ADARが編集活性もしくはRNA結合機能によってスプライシングの調節因子として機能することも発見された。ADARは後生動物の初期段階で、全ての真核生物に存在する重要なタンパク質ADAT(tRNAに作用するアデノシンデアミナーゼ)から遺伝子重複とdsRNA結合ドメインの付加によって進化したと考えられている。ADARファミリーの遺伝子はその全歴史を通じて大部分が保存されている。このことやADARが現代の門の大部分に存在することからは、ADARが後生動物で必須の調節遺伝子であることを示している。ADARは後生動物以外の植物、菌類、襟鞭毛虫などでは発見されていない。
ヒトでは、酵素の活性部位はN末端の2つから3つのdsRNA結合ドメイン(dsRBD)とC末端の触媒デアミナーゼドメインから構成される。dsRBDは保存されたα-β-β-β-α型配置からなる。ADAR1には、Zα、Zβと呼ばれるZ-DNA結合領域が存在する。ADAR2とADAR3はアルギニンに富む一本鎖RNA結合ドメインを持つ。ADAR2の結晶構造は解かれている。酵素の活性部位にはグルタミン酸残基(E396)が存在し、水分子と水素結合している。また、ヒスチジン(H394)と2つのシステイン(C451、C516)が亜鉛イオンを配位している。亜鉛は、求核的な加水分解による脱アミノ化反応のために水分子を活性化する。触媒コア内にはイノシトール6リン酸が存在し、アルギニンとリジン残基を安定化している。
ADAR1は、変異がエカルディ・グティエール症候群に寄与する複数の遺伝子の1つである。この遺伝性炎症疾患は、主に皮膚と脳に影響を与える。炎症は、ウイルスを撃退する目的で活性化されるインターフェロン誘導性遺伝子が不適切に活性化されることによって引き起こされる。ADAR1の変異や機能喪失はdsRNAの不安定化を防ぎ、その結果、体はこれをウイルスRNAと誤認識し自己免疫応答が引き起こされる。Adarノックアウトマウスの表現型は、Zαドメインを含むp150型のADAR1によってレスキューされる。ZαドメインはZ-DNAとZ-RNAの左巻き二本鎖構造に特異的に結合するが、p110アイソフォームにはこのドメインは存在しない。ヒトでは、ZαドメインのP193A変異はエカルディ・グティエール症候群の原因であり、両側性線条体壊死/ジストニアでみられる重篤な表現型の原因でもある。これらの知見によって、左巻きZ-DNA構造の生物学的役割が確立されている。