核内倍加
核内倍加(endoreplication、endocyling)と核内分裂(endomitosis)は、どちらも調節された形で細胞の多倍体化が起こる過程であるが、ある程度異なる。核内倍加では、M期は完全にスキップされ、単核の多倍体細胞が生じる。核内分裂は、当初は核膜の解体が起こらずに複製された染色体の分離が起こる現象として定義されていたが、有糸分裂は開始されるが一部の過程が完結しないものへと定義が拡張されている。核内分裂では、有糸分裂がどの程度進行するかに依存して、単核または二核の多倍体細胞が生じる。
モデル生物で多倍体化が起こる細胞種として広く研究が行われているものには次のようなものがある。
有糸分裂から核内倍加への転換の最もよく研究されている例はショウジョウバエの卵巣濾胞上皮細胞で起こるもので、Notchシグナリングによって活性化される。核内倍加への進行はM期とS期のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)活性の調節を伴う。M期のCDK活性の阻害は、Cdh/fzrの転写活性化とG2/M期の調節因子であるstring/cdc25の抑制によって行われる。Cdh/fzrは後期促進複合体(APC)の活性化とその後のM期サイクリンのタンパク質分解を活性化する。String/cdc25はM期のサイクリン-CDK複合体活性を促進するホスファターゼである。S期のCDK活性のアップレギュレーションは阻害性のキナーゼであるdacapoの転写抑制によって行われる。こうした変化によって、有糸分裂への進行が回避され、G1期を通ってS期へ進行するようになる。哺乳類の巨核球での核内分裂の誘導は、トロンボポエチンによるトロンボポエチン受容体(英語版)の活性化を伴い、ERK1/2シグナル伝達経路によって媒介される。ショウジョウバエの卵巣濾胞上皮細胞と同様、巨核球での核内分裂はS期のサイクリン-CDK複合体の活性化とM期のサイクリン-CDK活性の阻害によるものである。
核内倍加時のS期への移行は(有糸分裂においても)、複製起点での複製前複合体(pre-RC)の形成と、その後のDNA複製装置のリクルートと活性化によって調節される。
核内倍加の場合、これらのイベントはサイクリンE-CDK2の活性の振動によって促進される。サイクリンE-CDK2活性は複製装置のリクルートと活性化を駆動するとともにpre-RCの形成を阻害し、複製が細胞周期1サイクルにつき1度だけ行われるよう、おそらく保証している。複製起点でのpre-RCの形成の制御の維持が失われると、再複製と呼ばれる現象が起こる。これはがん細胞で一般的にみられる。サイクリンE-CDK2がpre-RCの形成を阻害する機構は、APC-Cdh1を介したタンパク質分解のダウンレギュレーションと、pre-RCの構成要素Cdt1(英語版)の隔離を担うタンパク質ジェミニンの蓄積によるものである。
サイクリンE-CDK2活性の振動は、転写と転写後の機構によって調節される。サイクリンEの発現はE2F転写因子によって活性化され、核内倍加に必要であることが示されている。近年の研究からは、E2FとサイクリンEのタンパク質レベルの振動は、Cul4依存的なE2Fのユビキチン化とダウンレギュレーションが関与するネガティブフィートバックループによるものであることが示唆されている。サイクリンE-CDK2活性の転写後での制御には、Ago/Fbw7(英語版)を介したサイクリンEのタンパク質分解や、Dacapo、p57などの因子による直接的な阻害も関与している。