選択的エストロゲン受容体修飾薬
一般に、SERMは、エストロゲン受容体要素によって、ERαを介して人工的な遺伝子を部分的に活性化することができるが、ERβを介して活性化することはできない。しかし、ラロキシフェンと活性型タモキシフェンは、ERαとERβの両方でAF-1で制御されるレポーター遺伝子を刺激することができる。
ERには2つのサブタイプがあることが発見されたため、特定の受容体をオン・オフすることができるさまざまな受容体特異的リガンドが合成されるようになった。しかし、得られた複合体の外形は、SERMに対する標的組織での反応を変化させる触媒となるものである。
エストロゲン薬や抗エストロゲン薬のX線結晶構造解析により、リガンドがどのようにして受容体複合体を他のタンパク質と相互作用するように変形させるかが明らかになった。ERのリガンド結合ドメインは、エストロゲン薬や抗エストロゲン薬の複合体の形状に基づいて、リガンドがどのように補助活性化因子の結合を促進したり阻止したりするかを示している。ERに結合する幅広いリガンドは、特定の標的部位で完全なエストロゲン作用から抗エストロゲン作用までを示す多彩なER複合体を作り出せる。ERにリガンドが結合すると、主にカルボキシ末端領域のAF-2にあるリガンド結合ポケットが構造的に再配置される。ERにリガンドが結合すると、補酵素や受容体の薬理作用を調節する疎水性ポケットが形成される。
この配位により、ERとエストロゲン応答要素との結合が可能となる。リガンド結合ドメインは、11本のヘリックスからなる球状の3層構造で、天然または合成のリガンドを入れるポケットがある。結合親和性に影響を与える因子は、主にフェノール部位の存在、分子の大きさと形状、二重結合、疎水性である。
リガンド結合ドメイン内の活性化機能2(AF-2)ヘリックス12が、結合したリガンドによってどのような位置関係になるかによって、そのリガンドが作動作用を持つか、遮断作用を持つかが決まる。作動薬が結合した受容体では、ヘリックス12はヘリックス3と5に隣接して配置される。また、ヘリックス3、5、12は、LXXLL(Lはロイシンまたはイソロイシン、Xは任意のアミノ酸を表す)という正規の配列を持つ補助活性化因子に含まれるNRボックスモチーフの結合面を形成している。アポ状態(リガンド非結合)の受容体や遮断薬リガンドと結合した受容体は、ヘリックス12をLXXLLの結合面から遠ざけ、補助抑制因子であるNCoR1(英語版)やSMRT(英語版)に存在するより長いロイシンリッチモチーフであるLXXXIXXX(I/L)と優先的に結合するようになる。さらに、いくつかの補酵素は、末端、DNA結合部位、または他の結合部位を介してERに結合する。このように、ある化合物は、補助活性化因子が多く存在する組織ではER作動薬となり、補助抑制因子が多く存在する組織ではER遮断薬となることがある。
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 “SERMs: evolutionary chemistry, revolutionary biology”. Current Pharmaceutical Design 8 (23): 2089–111. (2002). doi:10.2174/1381612023393404. PMID 12171520.
↑ Cameron, John L.; Cameron, Andrew M (20 November 2013). Current Surgical Therapy. Elsevier Health Sciences. pp. 582–. ISBN 978-0-323-22511-3. https://books.google.com/books?id=QwYyAgAAQBAJ&pg=PA582
1 2 Huang, Xianhai; Aslanian, Robert G. (19 April 2012). Case Studies in Modern Drug Discovery and Development. John Wiley & Sons. pp. 392–394. ISBN 978-1-118-21967-6. https://books.google.com/books?id=MvsSTJigQcMC&pg=PA392
↑ Nath, A.; Sitruk-Ware, R. (2009). “Pharmacology and clinical applications of selective estrogen receptor modulators”.