毛利輝元
尼子元知
小笠原元枝
長屋元和
長屋元加
長屋元忠
野上元雅 - 野上房忠の子
福原元俊
福原元房
福間元道
福間元之 - 福間元道の弟
三吉元高
山内元資
冷泉元満
大坂の陣の後、輝元は大坂の陣の軍役や江戸城などの手伝普請、江戸藩邸の建設でかさむ借財や、関ヶ原以後に生じた家中の分裂を解消すべく腐心した。
元和2年(1616年)7月19日、輝元は家中融和の策として、一人娘の竹姫を吉川広正と婚姻させた。
また、元和3年(1617年)11月には繁沢元景の媒酌により次男・就隆と秀元の長女・松菊子を婚約させ、元和7年(1622年)7月28日に正式に婚姻させた。
元和4年(1618年)8月25日、輝元は清水元親らに命じて、かねてから対立していた吉見広長を追討・殺害した。広長の死より、源範頼以来続いた源氏の名門・吉見氏が事実上滅亡した。
広長は毛利家中での処遇に不満を持ち、関ヶ原の戦い後に独立大名化や他大名への仕官を図って、慶長9年(1604年)から元和3年(1617年)までの13年間に渡って毛利氏を出奔していたが、大坂の陣の後に許されて帰参していた。
永禄8年(1565年) 2月16日: 元服に際し、室町幕府の将軍・足利義輝の諱一字を賜り、輝元と名乗る。また、屋形号を許される。
元亀元年(1570年) 3月23日: 右衛門督に任官、従五位下に叙位。
元亀4年(1573年) 2月9日: 右馬頭に遷任。
天正4年(1576年) 11月24日:足利将軍家の桐紋の使用を許可される。
天正16年(1588年) 7月25日: 豊臣輝元として従四位下に昇叙し、侍従に任官。28日、参議に転任。清華家の家格に列す。安芸宰相、あるいは羽柴安芸宰相と称せられる。
文禄4年(1595年) 1月6日: 従三位に昇叙し、権中納言に転任。安芸中納言、または羽柴安芸中納言と称される。 この年、豊氏五大老の一員となる。
慶長3年(1598年) 4月18日: 権中納言を辞任。
慶長5年(1600年) 10月: 出家し、幻庵宗瑞と称す。
元和9年(1623年) 9月10日: 正式に秀就へ家督譲渡。
大正14年(1925年) 3月16日: 贈従二位。
また、幸鶴期の輝元が福原就理に対して、「鳥もちでもずをとってきてほしい」と頼んでいる書状の写しがあり、11歳程度の少年に似つかわしい無邪気な興味が見て取れる内容である。
祖父の元就は輝元を溺愛し、早くして父をなくした輝元にとっては、父に代わる存在でもあった。輝元の元服に際して、元就は室町幕府に将軍の一字を拝領できるように働きかけ、元服を「こうづるいよいよ成人侯わんと、何よりめでたく、月星とこれのみ思い待ち入り侯」と祝い、その喜びの心情を輝元の実母・尾崎局や側室の中の丸に綴っている。また、元就は毛利氏の家系が酒に身心を害されやすい体質であることを危惧し、輝元が元服を済ますと、酒を小椀の冷汁椀に一杯か二杯ほど以上は飲ませないよう尾崎局に忠告している。
輝元もまた経験豊富な元就に全幅の信頼を置いており、元就が輝元の初陣後の永禄10年に隠居を考えたとき、輝元は「父・隆元は、40の歳まで祖父上に後見していただいたではないですか。(略)なのに、まだ15の私を、なぜ見捨てておしまいになるのですか」と説得して断念させ、元就は死ぬまでその後見にあった。
叔父の小早川隆景は輝元に対して極めて厳格に接し、時には輝元を折檻したこともあった。だが、それも隆景が毛利氏の将来を思う一念から出たもので、輝元を決して軽視したのではなく、常に輝元へは宗家の主人として仕え、尊敬していた。
月山富田城の戦いにおいて、輝元は4月17日に行われた総攻撃の際、初陣であるにもかかわらず自ら先陣を買って出た。だが、先陣を両叔父に反対されたばかりか、元就からも訓戒を受けたため、輝元はようやく断念したほどであった。
大坂の徳川方勢力の動きを封じ、秀頼を手中に収めることは西軍決起の計画の最重要行動の一つであったが、これは輝元の判断なしで秀元が行える行為ではなく、輝元は17日の時点で在坂していたか、あるいは事前に秀元に対して指示を出していたことになる。
また、この17日には、大坂方の諸将が「内府ちがひの条々」を全国の諸大名に発し、家康に対して宣戦布告した。輝元はこれに合わせ、宇喜多秀家と連署状を諸大名に発し、前田利長らを味方に誘った。この書状において、家康が誓詞に背いて恣の所業を行い、ほかの大老や奉行を次々倒そうとする中で、どう秀頼を守ることができようかと訴えた。
輝元は上坂すると、諸将より西軍の総大将に推挙され、盟主として全軍の指揮を執ることとなった。輝元は大坂城西の丸を拠点としたが、会津出兵以前に家康が居住していた西の丸に入城したことは、輝元が豊臣政権の事実上の第一人者の地位についたことを示していた。また、輝元は嫡子・秀就を豊臣秀頼のいる本丸に入れ、児玉元兼や国司元蔵らとともに侍らせた。これにより、輝元らの勢力は豊臣公儀の正当性を得た「公儀の正規軍」となった。
そして、輝元ら大阪の諸将は作戦を議して、輝元は大坂城で秀頼を擁護し、宇喜多秀家や石田三成らが近畿や伊勢、濃尾方面に軍を出陣させ、これらを平定することになった。また、家康が西上してきた際には、輝元が大坂より出陣し、西軍の全軍を指揮して迎撃すると定められた。だが、輝元は関ヶ原の戦いの終結まで、大坂城から出陣することはなかった。
輝元は関ヶ原の本戦に至るまで、四国から九州北部にかけて侵略を広範囲にわたり計画・実行し、軍勢を展開した。輝元は西国の統治者を自負しており、反徳川として決起するに際し、西国の大名らに自陣への参加を呼びかけ、従わない大名には懲罰権を発動する形で攻撃を企画したのであった。
九州に向けては、当時広島城に滞在していた大友吉統を、吉統の旧領である豊後国に派遣し、大友軍は東軍の黒田氏や細川氏の九州留守居軍と戦闘を行った。また、西軍方の毛利吉成(もとは森氏で、輝元の毛利氏とは別族)が伏見城の戦いでの損害により兵力を欠くこともあり、黒田方から防衛するためとして、輝元の旧領であった豊前国の吉成領を占領した。
四国では、蜂須賀至鎮が東軍に参陣したことから、その父・家政の身柄を押さえ、蜂須賀氏の領国・阿波に毛利氏の軍勢を差し向け、徳島城を占領させた。また、東軍方で領主不在であった伊予国の加藤嘉明領と藤堂高虎領では、故・小早川隆景の旧臣であった国人を促し、蜂起させる。加藤領には毛利軍が侵攻し、交戦した(三津浜夜襲)。藤堂領で蜂起した国人は、藤堂氏に鎮圧されている。
天正6年10月、摂津国を支配していた荒木村重が織田氏に反旗を翻した。輝元は6月の時点から村重に調略を進めており、それが成功したのであった。また、村重は信長から摂津の支配のみならず、播磨の諸勢力との取次も任されていた。
村重の離反は播磨の諸勢力が毛利氏に同調する契機となり、御着の小寺氏、志方の櫛橋氏、野間の在田氏、長水の宇野氏らが毛利氏側に付いた。村重のもとには黒田孝高が説得に赴いたが、逆に幽閉されている。これにより、輝元は播磨を混乱状態に追いやり、その影響力を播磨に浸透させた。
だが、輝元には宇喜多直家の存在という誤算もあった。播磨の諸勢力の中で、龍野の赤松広秀や置塩の赤松則房も毛利氏に味方したいと申し出たが、直家が反対したため、両者は宇喜多勢が攻略することとなった。直家が反対した理由に関しては、赤松氏の領土が宇喜多氏の領土に隣接しており、その支配下に置いておきたかったからだとされる。
11月4日、輝元と本願寺に対して、朝廷から信長と講和するよう正親町天皇の勅命が下された。信長としては村重を再三説得するための時間稼ぎであったが、両者はこの勅命による講和を拒否した。
11月6日、毛利水軍は本願寺に物資を運び入れるため、大坂に再び来援したが、九鬼嘉隆の鉄甲船を用いた織田水軍に敗北を喫した(第二次木津川口の戦い)。以後、毛利氏は淡路島以西の制海権は保持したままであったが、大阪湾は織田水軍に封鎖された。