流加培養
この発酵プロセスないし操作法で、一番古く(第1次世界大戦後、ドイツの特許が、1925年に出願され、1933年に公開されている)また一番よく知られている例は、パン酵母製造においてアルコールの生成をできるだけ抑えるために、低糖濃度を維持するように糖を間欠的に逐次添加する方法であろう。流加法によるパン酵母の製造は、その後いろいろ改良が加えられており、工業的に重要な流加発酵プロセスである。
歴史上、次いで現われたのは、ペニシリン発酵において、エネルギー源(たとえば、グルコース、ラクトースなど)とペニシリンの前駆体(たとえばフェニル酢酸)とを逐次添加する方法である。
次に、1956年グルタミン酸発酵から始まった、日本が世界に誇るアミノ酸発酵において、いくつかのアミノ酸発酵に流加法が用いられた。
さらに、遺伝子工学の発展後、組換え体(主として大腸菌の組換え体)の高密度培養に流加法が採択された。組換え酵母による異種タンパク質生産にも適用されている。
最近では、動物細胞(主としてチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞)の高密度液体培養による抗体医薬製造に適用されている。
今日では、微生物や細胞の培養工学では、回分培養、流加培養、連続培養 (batch, fed-batch, and continuous cultures) が3点セットで記述されている。
流加培養において、どのような物質を流加基質とし、どのように流加するかは、企業のノウハウに属する極秘技術であり、工業的流加培養の詳細を知ることは困難であるが、相当数の工業的発酵がこの方法で行われている。
流加培養の利点は、培養液中の流加基質濃度を任意に制御できることである。すなわち、回分培養では、必要な培地成分はすべて、一度に前もって加えられ、それらの濃度はまったく制御されないで微生物まかせである。これに対して流加培養では流加基質(類)は目的に応じて少しずつ供給されるので、培養液中のそれらの濃度を最適に制御できる(ほとんどの場合、低濃度に制御される)。一方、連続培養(ケモスタット)では、増殖制限基質も含めてすべての培地成分が一定の値に維持される。したがって、微生物の置かれている環境制御という視点からすると、流加培養は回分培養と連続培養との中間に位置する培養であると言えよう。現在、雑菌汚染、ファージ汚染、あるいは突然変異などの問題により、工業的な連続培養は、いくつかの限られた発酵以外は実施されていない。ゆえに、回分培養の改良という観点から流加培養はますます重視される。