シクロオキシゲナーゼ2
COX-2(PTGS2)は、アラキドン酸をプロスタグランジンH2(PGH2)に変換する。COXはNSAIDの標的であり、COX-2特異的阻害薬はコキシブ(coxib)と呼ばれる。COX-2は二量体を形成し、各単量体にはペルオキシダーゼとシクロオキシゲナーゼの活性部位が存在する。COXはアラキドン酸からプロスタグランジンへの変換を2段階で触媒する。まず、アラキドン酸の13位の炭素から水素が引き抜かれ、その後2分子の酸素が付加されてプロスタグランジンG2(英語版)(PGG2)が形成される。続いて、PGG2はペルオキシダーゼ活性部位でPGH2に還元される。合成されたPGH2は組織特異的イソメラーゼによって、プロスタグランジン(PGD2(英語版)、PGE2、PGF2α)、プロスタサイクリン(PGI2)またはトロンボキサンA2(英語版)へ変換される。
COX-2はアラキドン酸を主にPGG2へ代謝するが、少量は15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(英語版)(15-HETE)のラセミ混合物へも変換される。この混合物は、約22%が15(R)-HETE、約78%が15(S)-HETEであり、11(R)-HETEも少量含まれる。2つの15-HETE立体異性体自体にも生物学的活性は存在するが、リポキシン(英語版)への代謝がおそらくより重要性が高いものである。アスピリン処理されたCOX-2はアラキドン酸をほぼ15(R)-HETEのみに代謝し、代謝産物はさらにエピリポキシン(epi-lipoxin)へと代謝される。
COX-2はカルシトリオール(活性型ビタミンD)によって阻害される。
Curr Probl Cancer 28 (5): 287–306. (2004). doi:10.1016/j.currproblcancer.2004.05.005. PMID 15375805.
“Cox and mesothelioma: an overview”. Histol. Histopathol. 20 (4): 1267–74. (October 2005). PMID 16136507.
“Relationship between aromatase and cyclooxygenases in breast cancer: potential for new therapeutic approaches”. Minerva Endocrinol. 31 (1): 13–26. (March 2006). PMID 16498361.
“Role of cyclooxygenase-2 in the carcinogenesis of gastrointestinal tract cancers: a review and report of personal experience”. World J. Gastroenterol. 12 (9): 1336–45. (March 2006). doi:10.3748/wjg.v12.i9.1336. PMC 4124307. PMID 16552798. https://www.ncbi.nlm.nih.
COX-2は正常条件下では大部分の細胞では発現しておらず、炎症時に発現が上昇することが知られている。COX-1は多くの組織で構成的に発現しており、胃粘膜と腎臓における主要なCOXである。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、COX-1とCOX-2によるプロスタグランジンの産生を阻害する。COX-1の阻害は胃で細胞保護作用を有するPGE2やPGI2の基底レベルの産生を低下させ、胃潰瘍に寄与している可能性がある。COX-2は一般的にプロスタグランジンがアップレギュレーションされている細胞(炎症時など)でのみ発現するため、COX-2を選択的に阻害する薬剤候補ではこうした副作用は少ないと考えられているが、一方で心不全、心筋梗塞、脳卒中などの心血管イベントを引き起こす可能性がある。
低用量のアスピリンはCOX-1を遮断してトロンボキサンA2と呼ばれるプロスタグランジンの形成を防ぐことで、心臓発作や脳卒中から保護する。トロンボキサンA2は血小板を凝集させ、血液凝固を促進する。一方、COX-2選択的阻害薬(コキシブ)は心血管イベントを引き起こす可能性がある。ヒトの薬理学や遺伝学、遺伝子操作された齧歯類や他の動物モデル、ランダム化試験での研究からは、COX-2選択的阻害薬によって引き起こされる心血管イベントは、COX-2依存的に心臓を保護するプロスタグランジン、特にプロスタサイクリンの抑制によるものであることが示唆されている。