医薬品設計
configuration(構造) - リガンドを「活性」配座にするために必要な配座ひずみエネルギー
interaction(相互作用) - リガンドとその受容体との「再溶解」のためのエンタルピー利得
基本的な考え方は、全体的な結合自由エネルギーは、結合プロセスにとって重要であることが知られている独立した成分に分解できるということである。各成分は、リガンドとその標的受容体との間の結合プロセス中に、特定の種類の自由エネルギーの変化を反映している。マスター方程式は、これらの成分の線形結合である。ギブス自由エネルギー方程式に従って、解離平衡定数Kdと自由エネルギーの成分との関係が構築された。
マスター方程式の各成分を推定するために、様々な計算手法が使用される。例えば、リガンド結合時の極表面積の変化は、脱溶媒和エネルギーを推定するために使用できる。リガンド結合時に凍結した回転可能な結合の数は、運動項に比例する。構成エネルギーやひずみエネルギーは、分子力学計算を使用して推定できる。最終的に、相互作用エネルギーは、非極性表面の変化平均力、統計的に導出された平均力ポテンシャル、形成された水素結合の数などの方法を使用して推定することができる。実際には、マスター方程式の構成要素は、多重線形回帰を用いて実験データに適合させる。これには、より正確ではないがより一般的な「グローバル」モデルを生成するために、多くのタイプのリガンドおよび受容体を含む多様なトレーニングセットを用いて行うか、または、より正確ではあるがより一般的ではない「ローカル」モデルを生成するために、リガンドおよび受容体のより限定された集合を用いて行うことができる。
構造ベース医薬品設計 (または直接医薬品設計) は、X線結晶構造解析やNMR分光法などの方法で得た生物学的標的の3次元構造の知識に依存している。標的の実験的構造が得られない場合は、関連するタンパク質の実験的構造に基づいて標的のホモロジーモデル(英語版)(相同性モデル)を作成することも可能である。生物学的標的の構造を利用して、標的に高い親和性と選択性で結合すると予測される候補薬物を、対話的グラフィックスと薬理化学者の直感を用いて設計することができる。あるいは、様々な自動化された計算手順を用いて新薬候補を提案することもできる。
構造ベース医薬品設計のための現在の手法は、大きく3つのカテゴリーに分けられる。第一の方法は、低分子の三次元構造の大規模データベースを検索し、高速近似ドッキングプログラムを用いて受容体の結合ポケットに適合するリガンドを見つけることにより、所定の受容体に対する新規リガンドを同定する方法である。この方法はバーチャルスクリーニングとして知られている。第二のカテゴリーは、新規リガンドの新規設計である。この方法では、段階的に小片を組み立てることで、結合ポケットの制約内でリガンド分子が構築される。これらの断片は、個々の原子または分子フラグメントのいずれかである。このような方法の主な利点は、どのデータベースにも含まれていない新規な構造を提案できることである。第三の方法は、結合空洞内で提案されたアナログ(類似体)を評価することによる既知のリガンドの最適化である。
医薬品設計における最も基本的な目標は、特定の分子が標的に結合するかどうか、および結合する場合にはどの程度の強さで結合するかの予測である。分子力学法や分子動力学法は、低分子とその生物学的標的との間の分子間相互作用の強さを推定するためにしばしば使用される。これらの方法は、低分子のコンホメーションを予測したり、低分子が標的に結合したときに起こるかもしれない標的の構造変化をモデル化するためにも使用される。半経験的分子軌道法、非経験的分子軌道法、または密度汎関数理論は、分子力学計算のための最適化されたパラメータを提供するためにしばしば使用され、また、結合親和性に影響を与える薬物候補の電子特性 (静電ポテンシャル、分極率など) の推定値を提供するためにも使用される。
結合親和性の半定量的な予測を提供するために、分子力学的手法を用いることもできる。また、結合親和性の予測値を提供するために、知識ベースのスコアリング関数を使用してもよい。これらの方法は、線形回帰、機械学習、ニューラルネット、または他の統計的手法を使用して、実験的親和性を低分子と標的との間の計算上導き出された相互作用エネルギーに適合させることにより、予測的な結合親和性式を導出する。
コンピュータの利用は、化合物を合成する前に親和性を予測できるため、理論的には1つの化合物のみを合成する必要があることから、理想的には膨大な時間とコストを節約することができる。
ΔGhb - 水素結合による寄与
ΔGionic - イオン相互作用による寄与
ΔGlip - 親油性相互作用からの寄与で、|Alipo|はリガンド-受容体間での親油性接触の表面積
ΔGrot - リガンド結合時に回転可能なリガンドを凍結させることによるエントロピーペナルティ
より一般的な熱力学的「マスター」方程式は次のようになる。
Δ G bind = − R T ln  K d K d = [ Ligand ] [ Receptor ] [ Complex ] Δ G bind = Δ G desolvation + Δ G motion + Δ G configuration + Δ G interaction {\displaystyle {\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{bind}}=-RT\ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]K_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{Ligand}}][{\text{Receptor}}]}{[{\text{Complex}}]}}\\[1.3ex]\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{desolvation}}+\Delta G_{\text{motion}}+\Delta G_{\text{configuration}}+\Delta G_{\text{interaction}}\end{array}}}
ここで:
desolvation(脱溶媒) - 溶媒からリガンドを除去するためのエンタルピーペナルティ
motion(運動) - リガンドが受容体に結合したときの自由度を低下させるエントロピーペナルティ