開国
嘉永7年9月にはオランダ商館に蒸気船2隻を発注した。その内の一隻である咸臨丸は、安政7年1月(1860年2月)に木村芥舟、勝海舟らを乗せて横浜を出航、太平洋を渡った(米国軍艦で渡米した万延元年遣米使節の護衛が名目であった)。
安政3年(1856年)7月、アメリカ領事タウンゼント・ハリスが修好通商条約締結のため来日し、57年10月には江戸城へ登城。老中堀田正睦はこれを京都の朝廷に上奏したが勅許を得られず、13代将軍徳川家定の将軍継嗣問題とも関係して南紀派、一橋派の抗争となる。安政5年(1858年)に大老に就任した井伊直弼は、日米修好通商条約を締結、紀州藩主徳川慶福を14代将軍にした(安政の大獄、桜田門外の変参照)。同様の条約がイギリス、フランス、オランダ、ロシアとも結ばれた(安政五カ国条約)。
安政6年(1859年)には箱館、横浜、長崎(下田を閉鎖)が開港され、本格的な貿易が開始された。貿易相手国は主にイギリスであった。日本からは生糸や茶などが輸出され、毛織物、綿織物や艦船や武器などが輸入された。なお、続いて新潟、神戸、の開港、江戸や大坂などの開市も予定されていたが、攘夷運動の高まりにより、これらは大幅に延期された(両都両港開市開港延期問題、文久遣欧使節)。
安政五カ国条約は「領事裁判権」、関税自主権の放棄(協定関税率制)、片務的最恵国待遇など、日本にとって不利な内容を含む不平等条約であった(但し、条約調印時にその不利が十分認識されていたわけではない)。