タンパク質設計
これらのアルゴリズムは、タンパク質設計問題の最も基本的な定式化である式(1)のみに対応しているが、設計者がタンパク質設計モデルに改良や拡張を導入することで最適化の目標が変化した場合、例えば、許容される構造的な柔軟性(タンパク質の主鎖の柔軟性など)の改善や、洗練されたエネルギー項の追加などを含め、モデリングを改善するタンパク質設計の拡張機能の多くは、これらのアルゴリズムの上に構築されている。例えば、Rosetta Designでは、洗練されたエネルギー項や、最適化アルゴリズムとしてモンテカルロ法を用いた主鎖の柔軟性などが組み込まれている。OSPREYのアルゴリズムは、デッドエンド削除アルゴリズムとA*探索アルゴリズムをベースに、主鎖と側鎖の連続的な動きを取り入れている。このように、各アルゴリズムは、タンパク質設計に利用できるさまざまな種類のアルゴリズムについて、優れた展望を提供している。
2020年7月、科学者たちは、新規タンパク質の進化的設計の開発のために、ゲノムデータベース(英語版)を利用した人工知能(AI)ベースのプロセスを報告した。彼らはディープラーニングを用いて設計ルールを特定した。
主鎖非依存の回転異性体ライブラリは、すべての回転異性体を記述する。一方、主鎖依存型回転異性体ライブラリでは、側鎖周辺のタンパク質主鎖の配置に応じて、回転異性体がどの程度出現する可能性があるかを記述する。回転異性体ライブラリで記述される回転異性体は、通常、空間上の領域である。ほとんどのタンパク質設計プログラムでは、1つの立体配座(例えば、空間内の回転異性体二面角の再頻値)または回転異性体によって記述される領域内の複数の点を使用する。対照的に、OSPREYタンパク質設計プログラムは、連続領域全体をモデル化する。
合理的タンパク質設計では、タンパク質の一般的な骨格を維持する必要があるが、骨格の柔軟性をある程度確保することで、タンパク質の一般的な折りたたみを維持しながらその構造に折りたたまれる配列の数を大幅に増やすことができる。タンパク質再設計においては、配列変異は骨格構造に小さな変化をもたらすことが多いため、骨格の柔軟性は特に重要である。さらに、主鎖の柔軟性は、結合予測や酵素設計など、タンパク質設計のより高度な応用に不可欠である。タンパク質設計の主鎖の柔軟性のモデルには、小さくて連続的な大域的主鎖の動き、ターゲットフォールドの周りの離散的な主鎖サンプル、バックラブ(backrub)の動き、およびタンパク質ループの柔軟性などがある。
タンパク質設計の立体配座空間は、タンパク質残基を任意の順序で並べ、残基内の各回転異性体で木が分岐するような木構造で表現することができる。分枝限定アルゴリズム(branch and bound algorithms)は、この表現を用いて立体配座木を効率的に探索する。各分岐で、分枝限定アルゴリズムは、立体配座空間を結合し、有望な分岐のみを探索する。
タンパク質設計のための一般的な探索アルゴリズムは、A*探索アルゴリズム(A* search algorithm)である。A*は、各部分木のパスに対して、展開された各回転異性体のエネルギーを(保証付きで)下限とする下限スコアを計算する。おのおのの部分立体配座は優先キューに追加され、各反復において、最も低い下限値を持つ部分的パスがキューから取り出されて展開される。このアルゴリズムは、完全な立体配座が列挙されると停止し、その立体配座が最適であることを保証する。
タンパク質設計のA*スコア f は、 f=g+h の2つの部分から構成される。g は、部分立体配座ですでに割り当てられている回転異性体の正確なエネルギーである。