クレヨンしんちゃん
長い間日本国外に渡航していた徳郎が帰国してきた。ところが彼とまつざか先生の間にふとした誤解から軋轢が走り、まつざか先生は別の男性に婚約を申し込まれ、徳郎との間で揺れ動く。さらに、徳郎は尊敬する保根田教授からアフリカで新種の恐竜・ブタバナザウルスの骨を発掘することを持ちかけられ、2人の距離は開いていき、遂には破局してしまう。
その後、居酒屋で飲んだくれていたまつざか先生は、偶然居合わせた野原一家に本当はまだ徳郎を愛していることを打ち明け、それを聞いたかすかべ防衛隊は徳郎を説得しに行く。まつざか先生を取り戻す決意をした徳郎は、どうにかまつざか先生の婚約者から先生を取り戻す事に成功、2人は公園で互いの愛を確かめ合い、徳郎は帰国後にプロポーズすることを約束して旅立った。
しかしアフリカ(南ボボ・ザルマータという架空の国)へ渡った数日後、徳郎は保根田教授に誘われて行った現地のカフェで起きた無差別爆弾テロに巻き込まれて命を落としてしまう。ニュースでその事実を知ったまつざか先生は、幼稚園の関係者達や、自分が発掘に誘った事で徳郎を死なせる事になったと罪悪感に打ちひしがれる彼の恩師 保根田教授の前では気丈に振る舞うも、実際は自分の体を疲れさせ、その上で酒を暴飲し、内臓をボロボロにして死んで徳郎の後を追おうと考えるまでに精神的に追い詰められていた。
原作ではよしなが先生が産休を取る為代理として幼稚園に赴任するが、アニメではよしなが先生は妊娠していないので教育実習生として登場する。 アニメ版ではよしなが先生の妊娠・出産のエピソードは登場していない。それに伴って椎造の立場も上記のように変更されている。
その他、白猪天子等もアニメ未登場である。
石坂桃
アニメではよしなが先生は妊娠・出産をしていないので未登場。
埼玉紅さそり隊のお銀とマリーがふかづめ竜子を呼ぶ時、原作漫画では「竜子」と呼び捨てにしていたのに対し、アニメ版では「リーダー」と呼んでいる(ただし、一度だけ例外あり)。
行田徳郎は原作では一旦帰国した後、まつざか先生と破局の危機に陥る騒動を経て先生にプロポーズする。その後は教授に誘われ再び外国に赴任するが、そこで無差別テロに巻き込まれ死亡するという展開を迎える。アニメ版ではチリ赴任した以降では登場しておらず、2010年にはまつざか先生が婚活をしている等のエピソードがあり、徳郎の事並びに恋愛は不明のままになっている。
原作では四郎は受験勉強のため自動車免許を取得していないが、アニメでは取得している。
大原ななこ
原作とアニメでキャラクターが大きく異なっている。原作では茶髪でサバサバした性格であり、しんのすけを呼び捨てにする事が多い。アニメでは黒髪で容姿もかなり異なっており、性格はおしとやかで、しんのすけを一貫して「しんちゃん」と呼んでいる。しんのすけからは「ななこおねいさん」と呼ばれているが、「ななこちゃん」とも呼ばれる事もある(特に原作)。
川口
原作とアニメでは容姿が大きく異なっている。顔の形は原作では四角形だがアニメでは角張っており、頬骨が描かれている。眉毛も原作では細いが、アニメではしんのすけやひろしのような太眉。
ある日家の近くで怪しい女性を見かけたしんのすけ。それを聞いたみさえは慌てて警察に通報するが、実はその女性はみさえの妹・小山むさえであった。むさえはカメラマンを目指していたが、真っ当なカメラマンの道を挫折した師匠から「才能がない」と言われてクビにされた挙句、アパートを追い出されてニートになってしまったのだという。カメラマンの夢を諦め新しい仕事が見つかるまでの間、むさえは野原家に居候する事となった。
原作では、みさえだけではなく姉まさえや熊本から唐突にやってきた父・よし治に励まされ立ち直り、本当は今でもカメラマンを続けたいと本心を語った。それを聞いた父から「3ヶ月以内にカメラマンに復帰しなければならない」という条件をつきつけられ写真を撮る修行を開始。幼稚園を訪れた際に新たな師匠と出会い、撮影技術を見込まれてアシスタントに勧誘されそのまま弟子となって旅立っていった。アニメでも2008年1月18日放送の前後編で原作と同じく新たな師匠を見つけ、自ら弟子になりたいと懇願し、部屋を片付けないままに旅立って行った。撮影旅行から帰ってきた後は、野原一家が以前暮らしていたまたずれ荘で野原家が住んでいた部屋と同じ部屋に住み、春日部市内のバラクーダ写真館で働いている。アニメでは2006年4月 - 2008年1月の約1年半と、かなり長期間においてむさえが居候している設定が続いており、アニメオリジナル回も多い。むさえ編が終了してからも、アニメでは準レギュラーとして度々登場している。また「新クレヨンしんちゃん」ではアニメ版の設定が用いられ、旅から帰り、バラクーダ写真館で働いている(原作ではまたずれ荘とはまた別の場所に在住している模様)。
(Android版:2015年3月31日、iOS版:2015年4月6日、ネクソン) クレヨンしんちゃん 夢みる!カスカベ大合戦!!(Android版:2015年4月14日、iOS版:2015年4月16日、ネクソン) Shin Chan Kasukabe's Challenge(Android版・iOS版:2015年1月26日、Luk Internacional・Manduka Games・DoBCN) クレヨンしんちゃん 一致団ケツ! かすかべシティ大開発(Android版・iOS版:2017年4月27日、ポッピンゲームズジャパン・ブシモ) クレヨンしんちゃん お手伝い大作戦(Android版・iOS版:2017年3月1日(dキッズ版)、2017年7月30日(各ストア)、ネオス) クレヨンしんちゃん ちょ~嵐を呼ぶ 炎のカスカベランナー!! Z(Android版・iOS版:2020年3月26日、ブシロード) クレヨンしんちゃん 対ケツ!夢みる カスカベ大合戦(Android版・iOS版:2023年10月12日、FREAir)
キッズコンピュータ・ピコ クレヨンしんちゃんのオラといっしょにあそぼうよ!(1994年頃、バンダイ) クレヨンしんちゃんのおえかきノート(1995年頃、バンダイ)
CROSSO クレヨンしんちゃんオラとカラオケ大パニック(2010年4月12日、エクシング)
リアル脱出ゲーム クレヨンしんちゃん ふたば幼稚園改造計画からの脱出(全国7都市、2021年4月23日より順次開始・同年10月10日までに順次終了、SCRAP)
臼井儀人(原作) / 『映画クレヨンしんちゃん完全コミック』 双葉社〈アクションコミックス〉、既刊24巻(2022年11月30日現在)
ある日、ひろしは大阪へ単身赴任することになる。単身赴任のことを聞いたみさえはマレーシアに1年赴任するのかと思い動揺するが、赴任期間が1ヶ月と聞き安心する。以降の話はひろし抜きの野原一家の生活をメインに進行する。一度だけしんのすけとみさえが大阪のひろしのもとへ出かける話があるが、原作とアニメでは内容が異なる。アニメでは酔っ払いの女性が友達の家だと勘違いし、ひろしのマンションへ入ってきたところをみさえたちに見られてしまい、みさえたちはひろしが浮気をしているのだと勘違いした。そして、大阪のお好み焼き屋で夕食を取っていた野原一家は、ちょうど行われていた幼稚園の園長の会合で、偶然園長たちと同席することになる。その時しんのすけがチンピラ達に絡まれ、園長達がガンを飛ばしてチンピラを追い払いしんのすけを助ける。
1ヶ月後、ひろしの単身赴任が終わり、みさえとしんのすけはひろしを迎えに行ったが、入れ違いでひろしとは合流できず、迎えを期待していたひろしも迎えに行ったみさえもイライラがつのり険悪なムードに。しかしいざ再会し顔を見ると仲直り。
単身赴任編は、「クレヨンしんちゃんスペシャル シロ&もうすぐ4人家族編」に収録されている。
テレビ局の見学だゾ
ポンポコチン体操のお兄さんがアニメではお姉さんに変更されている、また原作と同様にしんのすけがお姉さんのズボンを誤って脱がしているが、原作ではお兄さんのズボンを下着ごと脱がしたが、アニメでは半ズボンのみにとどまっている。
ロード・オブ・ザ・イカリング
原作とアニメではストーリーが全く異なる。
原作では、しんのすけが大勢の仲間達と共に旅するが、アニメでは野原一家とかすかべ防衛隊を中心に物語が展開され、ラスボスもグレードひろしになっている。
結末も原作とアニメで大幅に異なり、原作ではラスボスを倒した後にアノヨー国へ旅立つ風間君をしんのすけが見送るのに対し、アニメではしんのすけ達がイカリングを火山の火口に落とした瞬間に火山が噴火し、そこからしんのすけ達が逃げる所で画面一杯に「完」の文字が大写しになって終わる。
じいちゃんと暮らすゾ
原作では話の最後でせましが銀の介を迎えに来るが、アニメではせましが登場する前だったためこの場面はカットされている。