エピジェネティクス
複数かつ動的なヒストンの化学修飾による遺伝子制御の概念は、ヒストンコード(英語版)仮説と呼ばれる。この仮説は、「ヒストン化学修飾の特定の組み合わせが、あたかも暗号(コード)のように働くことにより、多種多様な反応を誘導してクロマチン機能を制御する」というものである。個別のヒストン修飾の影響が明らかになってきている一方で、複数の修飾が協調的あるいは対立的な影響を持ちながら共存する例や、同一の修飾が存在する条件によって異なる影響をもたらす例が知られている。このことから、数種類のヒストン修飾に制御されるエピジェネティックな過程の複雑さを理解するためには、ヒストンコード仮説が有効であると認める考え方もある。
doi:10.1016/j.tcb.2006.12.005. PMID 17194589. http://cromatina.icb.ufmg.br/biomol/seminarios/outros/grupo_open.pdf.
1 2 3 佐々木「ゲノムインプリンティング, X染色体不活性化とDNAメチル化」.
1 2 尼川, 佐渡「マウス胚発生におけるX染色体の不活性化と再活性化」.
1 2 石野「ゲノムインプリンティングとホ乳類の進化」.
↑ Kono T et al. (2004). “Birth of parthenogenetic mice that can develop to adulthood”. Nature 428 (6985): 860-4. doi:10.1038/nature02402. PMID 15103378.
↑ Reik W, Dean W, Walter J (2001). “Epigenetic reprogramming in mammalian development”. Science 293 (5532): 1089–93. doi:10.1126/science.1063443. PMID 11498579.
1 2 河野, 佐々木, 中辻「序論」.
1 2 3 アリスほか『エピジェネティクス』, pp. 485–90.
↑ アリスほか『エピジェネティクス』, pp. 494–5.
↑ 井上ら「体細胞クローンマウスの異常」.
↑ 角田, 加藤「クローンウシにおける核の初期化と頻発異常」.
1 2 下澤, 小野, 河野「クローンマウスの異常は子孫に伝達しない」.
真正細菌は、DNAメチル化をエピジェネティックな制御に利用しているが、シトシンよりむしろアデニンをメチル化の対象としている。DNAアデニンメチル化は、大腸菌・サルモネラ属・ビブリオ属・エルシニア属・ヘモフィルス属・ブルセラ属などの生物体内の細菌の病原性で重要となる。アルファプロテオバクテリアでは、アデニンのメチル化は、細胞周期を制御し、遺伝子転写をDNA複製と結びつける。ガンマプロテオバクテリアでは、アデニンメチル化は、DNA複製・遺伝担体分離・DNAミスマッチ修復・バクテリオファージのパッケージング・転移に関する酵素活性・遺伝子発現制御のための信号を提供する。
1007/s000180050127. PMID 9487389.
↑ Nottke A, Colaiácovo MP, Shi Y (2009). “Developmental roles of the histone lysine demethylases”. Development 136 (6): 879–89. doi:10.1242/dev.020966. PMC 2692332. PMID 19234061. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2692332/.
↑ Jenuwein T, Allis CD (2001). “Translating the histone code”. Science 293 (5532): 1074-80. doi:10.1126/science.1063127. PMID 11498575.
↑ 網代, Allis「ヒストンコード説」.
↑ アリスほか『エピジェネティクス』, p. 237.
↑ Hargreaves DC, Crabtree GR (2011). “ATP-dependent chromatin remodeling: genetics, genomics and mechanisms”. Cell Res 21 (3): 396-420. doi:10.1038/cr.2011.32. PMC 3110148. PMID 21358755. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3110148/.
1 2 3 4 今村「Noncoding RNAによるエピジェネティック制御」.
プリオンは感染可能なタンパク質の形態である。一般に、タンパク質は異なる細胞機能を受け持つ立体構造をとる。一部のタンパク質は、複数の立体構造をとるように変化でき、その一例としてプリオンがある。プリオンは多くの場合、感染症(伝達性海綿状脳症)の関連で言及される。しかしながら、より一般的には、同じアミノ酸配列のタンパク質を自然状態から感染性立体構造へ触媒的に変換するタンパク質をプリオンと定義する。この後者の意味合いにおいてプリオンは、ゲノムを変更せず表現型の変化を誘導することができるエピジェネティックな媒介物と見ることができる。
菌類のプリオン(英語版)は、引き起こされる感染性表現型がゲノムの変更なく継承されるため、エピジェネティクス的と考えられている。1965年と1971年に出芽酵母で発見されたPSI+(英語版)とURE3は、二つの最も研究されているこのタイプのプリオンである。プリオンは、凝集中のタンパク質の表現型を転換させる効果を持つことができ、オリジナル型のタンパク質の活性を低下させる。PSI+細胞では、翻訳終結に関与する正常型タンパク質Sup35pの消失が、リボソームの高率の終止コドンの読み飛ばしと他の遺伝子のナンセンス突然変異の抑制をする効果を引き起こす。Sup35がプリオンを形成する能力は、進化的に保存された形質かもしれない。これは、PSI+状態に切り替え、早期終止コドン変異させ、通常は機能していない遺伝的特徴を発現させる適応的優位性を酵母に与えている可能性がある。
しかしながら、細胞がどのように経歴を「記憶」するのか、個体間の表現型の差がどのように生じるかは、遺伝子機能の面からは明らかにされていない部分があった。
1942年にコンラッド・H・ウォディントン(英語版)は、「遺伝物質からはじまり最終的な生物を形づくるすべての制御された過程」言い換えると「遺伝子が表現型を作るために周辺環境とどのように相互作用するのか」を表現するために、「エピジェネティクス」という用語を作成した。その後、エピジェネティクスは、DNA塩基配列の変化を伴わない後天的な遺伝子制御の変化を主な対象とした研究分野となり、各種生物のゲノムの解読が進んだ2000年代以降、エピジェネティクス研究が盛んになってきている。
前述の通り「エピジェネティクス」の内容は普遍的に定義されたものではない。しかしながら、入門的な解説の場合、表1に示す各種の過程のうち染色体クロマチンを構成するDNAのメチル化およびヒストンの化学的修飾に重点を置いて説明される。
この場合、DNA塩基配列の変化つまり突然変異と、エピジェネティック(=エピジェネティクス的)制御とは独立である。それらは、同一個体内での組織の違いあるいは個体発生・細胞分化の時間軸上の違いで生じる変化である。しかしそれらと異なり、変化した表現型が個体の世代を超えて受け継がれる「エピジェネティック遺伝」の例も見出されており、研究が進められている。これは、ある生物におけるエピジェネティックな変化がそのDNAの基本構造を変えることができるかどうかというラマルキズム型の問題を提起する(後述のラマルキズムとの関連参照)。
エピジェネティクス的な過程は、DNA・RNA・タンパク質の各段階において作用するので、医学的応用において多くの潜在的な可能性を持っている。1989年にゲノムインプリンティングが片親性ダイソミーによって先天性遺伝子疾患(いわゆる遺伝病)に影響している例が報告され、エピジェネティックな過程と疾患とが初めて直接関連付けられた。その後、クロマチンの遺伝子制御異常を通して影響するレット症候群などの遺伝子疾患についても研究が進められている。他方で後天的な要因も影響するがん、アレルギー疾患、肥満などとのかかわりについても研究がなされている。それらの中には一卵性双生児を対象とした研究から得られた知見も数多い。
Cell 128 (4): 641–5. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867407001870.
↑ Jablonka E, Raz G (2009). “Transgenerational epigenetic inheritance: prevalence, mechanisms, and implications for the study of heredity and evolution”. Q Rev Biol 84 (2): 131–76. doi:10.1086/598822. PMID 19606595.
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1 2 アリスほか『エピジェネティクス』, p. 3.
↑ Nanney DL (1958). “Epigenetic Factors Affecting Mating Type Expression in Certain Ciliates”. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 23: 327-35.
クロマチンはヒストンにDNAが巻き付いたヌクレオソーム構造を持つ複合体である。もしDNAがヒストンに巻き付いている状態が変われば、 クロマチンリモデリング(再構築・再構成)がおき、遺伝子発現もまた変化する。ヒストンのメチル化は1964年に発見されたが、その生理的意義は長い間不明であった。その後の研究によって数多くの化学修飾が発見され、それら翻訳後修飾の役割は酵母・動物・植物で共通していることが多いことも判明してきている。ヒストン修飾はアミノ酸配列全体を通して発生するが、ヒストンのN末端(ヒストンテールと呼ばれる)が特に高頻度で修飾される(左図)。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、ユビキチン化、リン酸化およびSUMO化が含まれる(ヒストンの項参照)。
よく研究されている化学修飾としてアセチル化がある。たとえば、ヒストンアセチル基転移酵素 (histone acetyltransferase [HAT]) によるヒストンH3のテールのK9とK14のリジンのアセチル化は、一般的に高い転写能力と相関している(表3)。ヒストンのリジン残基は、正に荷電した窒素原子を含むアミノ基を側鎖に持ち、DNA骨格の負に帯電したリン酸基と結合しやすい。
線虫Caenorhabditis elegansでは、細胞可塑性(分化能)とリプログラミング・遺伝子量補償・トランスポゾンに対する遺伝子サイレンシングが調べられている。C. elegansの遺伝子量補償は、哺乳類と違って2本のX染色体双方の発現量を半減させることで実現されている。またC. elegansは、他の動物に存在するDNAメチル化酵素dmnt-2を進化の過程で失っているが、より祖先型に近い遺伝子を利用したRNA干渉によって遺伝子サイレンシングを行っていることが示唆されている。
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↑ Lacroute F (1971). “Non-Mendelian mutation allowing ureidosuccinic acid uptake in yeast”. J. Bacteriol. 106 (2): 519–22. PMC 285125. PMID 5573734. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC285125/.
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↑ True HL, Lindquist SL (2000). “A yeast prion provides a mechanism for genetic variation and phenotypic diversity”. Nature 407 (6803): 477–83. doi:10.1038/35035005. PMID 11028992.
↑ Shorter J, Lindquist S (2005). “Prions as adaptive conduits of memory and inheritance”. Nat Rev Genet 6 (6): 435–50. doi:10.
エピジェネティクスでは、DNAメチル化とヒストンの化学的修飾の重要性がまず最初に解説される傾向にあるが、その二つだけがエピジェネティックな機構である訳ではない(表1)。多くの生物でRNA干渉などの非翻訳性RNAによる制御も知られており(表2)、ヒストンバリアント(変異体)の関与やクロマチンリモデリング因子などのヒストン以外のタンパク質の関与も知られている。DNAメチル化・ヒストン修飾・非翻訳性RNAはそれぞれ別の事象として発見されたが、これら3種類の事象が互いに連携しあってクロマチン構造の変化・遺伝子発現制御に関わる例も多く、その典型としてX染色体不活化を挙げることができる。
エピジェネティックな遺伝子発現の制御は促進と抑制に大別され、抑制は遺伝子サイレンシングとほぼ同じ内容である。遺伝子サイレンシングは、さらに転写型遺伝子サイレンシング (transcriptional gene silencing) と転写後遺伝子サイレンシング (post-transcriptional gene silencing) に分けられる。一般的に、DNAメチル化は転写抑制(脱メチル化は転写促進)に、ヒストンの化学的修飾を中心としたクロマチン構造の変化は転写促進と転写型遺伝子サイレンシングに、非翻訳性RNAによる制御は転写型遺伝子サイレンシングおよび転写後遺伝子サイレンシングと関係している。