ヘテロ2本鎖核酸
HDOは強固に2本鎖形成をしており生体内でエキソヌクレアーゼ耐性を保っている。細胞内に取り込まれると、細胞内でRNase HによりcRNA鎖が切断される。cRNA鎖の切断によって1本鎖のギャップマー型アンチセンス核酸となった主鎖DNAは標的RNAに結合し、再びRNase Hが標的RNAを切断することでRNA抑制効果を発揮すると想定されている。アンチセンス核酸は細胞内で後期エンドソームで脱出するがHDOは早期エンドソームで脱出する。また。ANXA5、CA8、APEX1、FEN1というHDO結合タンパクが同定され、細胞内のHDOの活性に関与することが明らかになった。アンチセンス核酸とは異なる細胞内動態をもつと考えられている。
東京医科歯科大学の横田隆徳らは血液脳関門を通過して効率的に脳内に導入できるリガンド分子の検索を行った。コレステロールをヘテロ2本鎖核酸に結合することで血液脳関門通過性ヘテロ2本鎖核酸(Chol-HDO)を開発した。Chol-HDOは神経細胞やミクログリアなど中枢神経系で標的遺伝子を70% - 90%抑制した。Chol-HDOを用いて武田薬品工業と神経難病克服のための共同研究を行った。さらに横田隆徳らは多発性硬化症動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)に、CD40遺伝子を標的としたChol-HDOを全身投与した。Chol-HDOは活性化ミクログリアや中枢神経浸潤マクロファージに分布し、EAE臨床スコアの改善が認められた。またChol-HDOは血液脳関門が破壊されているEAEにおいても従来のアンチセンス核酸よりも効果が高かった。