BRAF
BRAF遺伝子の変異は2つの方法で疾患の原因となる。遺伝性の変異は先天性の欠陥の原因となり、よりのちの段階で獲得された変異はがんの原因となる。
この遺伝子の遺伝性変異はCFC症候群の原因となる。この疾患は、心臓の欠陥、精神遅滞、特徴的顔貌によって特徴づけられる。
この遺伝子の変異は、非ホジキンリンパ腫、大腸がん、メラノーマ、甲状腺乳頭がん(英語版)、非小細胞肺がん(英語版)、肺腺がん(英語版)、膠芽腫や多形黄色星細胞腫(英語版)などの脳腫瘍といったがんや、エルドハイム・チェスター病などの炎症性疾患でみられる。
BRAF遺伝子のV600E変異は有毛細胞白血病と関係していることが多くの研究で示されている。また、この変異はリンチ症候群の診断の際にMLH1遺伝子のシーケンシングを行う必要性のある患者の数を減らすためのスクリーニング検査への利用が提案されている。
BRAFの理解は進んでおり、また効果の大きい標的であるため、抗がん薬としての利用を目的として変異型BRAFの特異的阻害剤が開発が行われている。ベムラフェニブ(RG7204、PLX4032)は、第III相臨床試験の結果に基づいて2011年8月に転移性メラノーマに対する治療がFDAによって認可された。生存率の改善が観察され、また治療の奏効率も53%と、それまで最善の化学治療薬であったダカルバジンの7–12%から改善した。こうした高い有効性の一方で、腫瘍の20%は治療に対する抵抗性を獲得した。マウスでは、腫瘍の20%が56日後に抵抗性を獲得する。この抵抗性の機構には議論があるが、BRAFの過剰発現による高濃度のベムラフェニブに対する補償や上流の成長シグナルのアップレギュレーションといった仮説が立てられている。
D594、F595、G596は、不活性状態と活性化状態の双方でB-Rafの機能に中心的な役割を果たすモチーフを構成している。不活性状態では、F595はヌクレオチド結合ポケットを占拠し、ATPの進入を防ぐことで酵素触媒の可能性を低下させている。活性化状態では、D594は二価マグネシウムカチオンをキレートし、ATPのβ-、γ-リン酸基を安定化するとともに、γ-リン酸基を転移に適した配向にする。
活性化ループ
活性化ループの596–600番残基は不活性状態でPループと強力な疎水的相互作用を形成しており、リン酸化されるまでキナーゼを不活性状態に固定する役割を果たしている。リン酸化による負電荷の導入によってこうした相互作用は不安定化され、キナーゼの活性化状態への遷移が開始される。具体的には、活性化ループのL597とV600はPループのG466、F468、V471と相互作用しており、リン酸化されるまでキナーゼドメインを不活性状態に維持している。