アポリポプロテインE
APOEは、脂質や脂溶性ビタミン、コレステロールをリンパ系や血液へと輸送する。APOEは主に肝臓で合成されるが、脳や腎臓、脾臓など他の組織でも見られる。神経系では、非神経細胞であるアストロサイトやミクログリアが主にAPOEを産生する一方、ニューロンはAPOEに対する受容体を発現する。哺乳類ではこれまでに7種類のAPO受容体が同定されており、これらは進化的に保存されたLDLRファミリーに属する。
APOEは、まず始めにリポタンパク質の代謝と心血管疾患における重要性が認識された。APOEに異常が生じると、キロミクロン、VLDL、LDLの除去が障害された結果、血漿中のコレステロールとトリグリセリドが増加し、家族性異常βリポタンパク血症(別名:III型高リポタンパク血症)の原因となる。近年では、アルツハイマー病や認知機能、免疫調節など、リポタンパク質の輸送と直接は関係ない生化学的プロセスにおける役割も研究されている。 詳細なメカニズムはまだ不明だが、APOE4が機械的損傷後のカルシウムイオンの増加とアポトーシスに関与していると言われている。
免疫調節の分野では、炎症や酸化の調節に加え、T細胞の増殖抑制、マクロファージ機能の調節、CD1によるナチュラルキラーT細胞への脂質抗原提示の促進など多くの免疫プロセスにAPOEは関与している。 APOEはマクロファージによって産生され、APOEの分泌は末梢血単核細胞の単球に限定されており、その分泌は炎症性サイトカインにより抑制、TGF-βにより促進される。
アポリポタンパク質は、哺乳類に特有のものではなく多くの陸生や海生の脊椎動物にも存在する。機能の類似したタンパク質は襟鞭毛虫でも見つかっており、全ての動物の出現以前から存在する非常に古いタンパク質であることを示唆している。APOEは、4億年前に魚類と哺乳類が分かれるより前にAPOC-I遺伝子が複製されて生じたと信じられている。
ヒトの3種類の主要な対立遺伝子であるAPOE4、APOE3、APOE2は、霊長類とヒトが分かれた約750万年前に生じた。これらの対立遺伝子は非同義置換の副産物で、機能に変化が起こった。最初に生じたのはE4である。霊長類とヒトが分かれた後で、ヒトでは4アミノ酸の置換が起こったが、そのうちの3つ(V174L, A18T, A135V)はタンパク質の機能に影響を与えなかった。4つ目の置換であるスレオニンからアルギニンへの置換はタンパク質の機能に変化を与えた。この置換は、同じ置換がデニソワ人のAPOE遺伝子にも見られることから、霊長類とヒトが分かれてからデニソワ人とヒトが分かれるまでの600万年の間のどこかで起こったとされる。
約22万年前に、APOE4遺伝子の112番目のアルギニンがシステインに置換され、これによりAPOE3対立遺伝子が生じた。最終的に、8万年前に、APOE3の158番目のアルギニンがシステインに置換され、APOE2対立遺伝子が生まれた。