TCF/LEFファミリー
Wnt経路の核内構成要素としてのTCF/LEF遺伝子群の発見は、Wntシグナル伝達研究の大きなブレイクスルーであった。この発見はこれまでの知識の重要なギャップを埋めるものであり、その後のWnt標的遺伝子の転写調節、特に胚発生やがんにおける調節に関する理解をもたらすものであった。
この発見以前には、上流のWntシグナル伝達機構がβ-カテニンタンパク質の細胞質存在量を調節し、その結果としてβ-カテニンが細胞核へ移行することのみが知られていた。しかしながら、β-カテニンにはDNA結合ドメインが存在せず、核内でどのようにWnt標的遺伝子を調節しているのかは不明であった。この発見を受けて、Wntシグナルによって調節されたβ-カテニンは細胞核でTCF/LEF型DNA結合タンパク質に結合し、TCF/LEFが'CTTTG'からなるコア周辺のコンセンサス配列(Wnt応答エレメント [Wnt response element, WRE])を認識しているというモデルが確立された。
しかしながら、このDNA上でのβ-カテニン/TCF相互作用によってWnt標的遺伝子の発現が調節されているという原則は、TCF/LEFタンパク質のWntやβ-カテニン非依存的な機能(ゼブラフィッシュの中枢神経系の発生など)や、β-カテニンとSOX、FOXO、TBXなど他のDNA結合転写因子との機能的結合といった例外も発見されている。現在ではDNA上でのβ-カテニン/TCF相互作用は、Wntエンハンセオソーム(Wnt enhanceosome)と呼ばれる、より大きな転写調節複合体のコアとして存在していることが明らかにされている。また、リン酸化やSUMO化など、TCF/LEFタンパク質の機能を調節する他の機構も発見されている。