VHL (タンパク質)
VHLタンパク質のナンセンス変異や欠失変異は褐色細胞腫(副腎の腫瘍)のリスクの低い1型VHL病と関連付けられ、ミスセンス変異は褐色細胞腫のリスクの高い2型VHL病と関連付けられる。2型は腎細胞がんのリスクに基づいてさらに分類される。1型、2A型、2B型のVHL変異体はHIFを調節能を失っているのに対し、2C型の変異体ではプロテインキナーゼCの調節能が失われている。このような遺伝型ー表現型間の相関は、VHLのミスセンス変異体が「機能獲得型」のタンパク質である可能性を示唆している。
腎細胞がんにおけるVHLの関与は、腎細胞の持つ複数の特徴によって合理的に説明される。まず、腎細胞は他の細胞よりもHIFの下流の成長因子に対し感受性が高い。次に、上述したサイクリンD1との関係は腎細胞のみで見られる。最後に、腎臓の多くの細胞は通常は低酸素条件下で機能している。これらのことは腎細胞が他の細胞よりもVHLの喪失による発がん性の影響に対し感受性が高い可能性を示している。
VHLはHIFとの相互作用に加えて、チューブリンとも結合する。VHLとの結合によってチューブリンは安定化され、微小管は伸長する。この機能は、有糸分裂中の紡錘体の安定化に重要な役割を果たしている。VHLの欠失は、誤った方向を向いたり回転したりした紡錘体の劇的な増加を引き起こす。その機構は不明であるが、VHLは紡錘体チェックポイントの重要タンパク質であるMad2の濃度を増加させる。このように、VHLの喪失はチェックポイントの機能を弱め、その後の誤った分離や染色体の数的異常をもたらす。