ヨハネス6世カンタクゼノス
内乱は終結したものの、この六年間の間に帝国は荒廃した。特に、マケドニア、テッサリア、エピロスといったバルカン西部の諸州は殆どがドゥシャンの手に渡り、彼は1346年にスコピエで「セルビア人とローマ人の皇帝」として戴冠し、今や東ローマを凌ぐ勢いを見せた。また、唯一残されたテッサロニキは相変わらず熱心党の支配下にあってカンタクゼノスの統治を拒否していた。府主教に任命された高名な神学者グレゴリオス・パラマスも彼らの反対で着任出来ないままであった。
また、カンタクゼノスは首都対岸のガラタス(ガラタ、別称ペラ)に拠るジェノヴァ人との間にも深刻な対立を抱えていた。その起源は1329年のジェノヴァ人によるキオス島不法占拠を巡る争いに遡るが、彼らは内乱に乗じて1346年再び同島を占拠してしまった。カンタクゼノスは新たに軍艦を建造し艦隊を編成してこれに戦いを挑んだが、練度の低さの為ジェノヴァ海軍に完敗を喫した(1349年)。
カンタクゼノスはジェノヴァとの戦争から一時手を引き、ヨハネス5世を伴ってテッサロニキに赴いた。市内ではセルビアに開城しようとする熱心党に対する反動クーデターが起きて政権が打倒され、カンタクゼノスは漸くこの都市に入城する事が出来た(1350年)。しかし、その後カンタクゼノスの様々な尽力にも拘わらず、帝国はセルビアに奪われた領土を殆ど回復する事は出来ず、どうにかテッサロニキと周辺地域を確保するに留まった。カンタクゼノスはここにヨハネス5世を統治者として据えた。彼はテッサロニキをはじめとして、縮小し外敵の脅威にさらされた帝国領土を保全する為、息子や血縁者に専制公などの称号を与えた上で地方行政官に任命した。
カンタクゼノス家は11世紀末に初めて歴史上に登場する帝国の名門で、マヌエル1世コムネノス帝の時代には皇帝の縁戚にも名を連ね、その他の帝国の名門とも婚姻関係を結んでいた。後に皇帝となるヨハネスの血統的出自に関しては不明なところが多いが、祖父と目されるミカエル・カンタクゼノスが東ローマ領ペロポネソス半島で対アカイア公国戦役に従事しており、父(奇妙な事にヨハネスは自分の父親の名前を自らの歴史書に記録していない)もペロポネソスの行政官を務めていた。また母テオドラ・パレオロギナ・カンタクゼネ(1342年没)はミカエル8世パレオロゴス帝の姉マリア=マルサ・パレオロギナ(1215年 - 1267年)の孫娘である。父は1294年頃、ヨハネスの誕生を前に死去した。ヨハネスは青年期にエイレーネー・アサニナを妻に迎えたが、彼女の祖父は第二次ブルガリア帝国の皇帝イヴァン・アセン3世で、その妻はミカエル8世の娘エイレーネーであった。