ヨハン・サンタナ
しかしその後、左肘を痛めたため8月25日に故障者リスト入りして復帰せず、肘の手術を受けた。
2010年も2完封を記録するなど好調なシーズンを過ごしていたものの、秋に入ってまたしても左肩を痛め、9月2日の試合を最後に戦線離脱して手術。これでメッツ移籍後3年連続で、故障によって手術を受けることになった。
2011年シーズンはリハビリと静養に費やし、復帰する事はなかった。
2012年に左肩の手術から復活し、5月26日のサンディエゴ・パドレス戦で4安打完封勝利をあげると、続く6月2日のセントルイス・カージナルス戦で5四球を与えたものの9回134球を投げ切り、ノーヒットノーランを達成。6月30日のドジャーズ戦でも8回無失点に抑えるなど完全復活を印象づけたが、7月以降は一転不安定な投球が続き、5試合連続で6失点以上を喫すると、8月22日に腰の炎症を理由に故障者リスト入りしてそのままシーズンを終えた。
2013年は開幕を目前に控えた3月から肩の不調を訴えていたが、3月30日に肩の手術を受けることが発表され、3月31日に15日間の故障者リスト入りし、4月3日に手術を受けた。4月6日に60日間の故障者リストへ異動。同年中の復帰は絶望的となった。11月1日にFAとなった。
87(リーグ2位)という成績を残した。サイ・ヤング賞の投票では、2年連続受賞こそ逃したもののバートロ・コローンとマリアノ・リベラに次ぐ3位に入った。
2006年開幕前の3月に第1回WBCのベネズエラ代表に選出された。ドミニカ共和国戦とキューバ戦の2試合に先発したが2敗を喫した。
シーズンでは、19勝・防御率2.77・奪三振245と主要三部門すべてでリーグトップとなり(勝利数は王建民とタイ)、投手三冠を獲得。シーズン終了後には、2年ぶりにサイ・ヤング賞を受賞した。
オフの11月には、日本で開催される日米野球にMLB選抜の一員として参加する予定だったが、3月のWBCから投げ続けて例年以上に肩を酷使していることから、球団首脳陣がサンタナの参加に反対したためやむなく辞退した。
2007年は球速が低下気味だったことが影響して成績を落とし、リーグワーストの33本塁打を浴びて防御率が前年から0.50以上悪化、さらに自身初の2桁敗戦となる13敗を喫した。シーズン最終登板となった9月26日のタイガース戦では3回を投げきったところで降板。2004年5月29日以来続いていた連続試合先発・5イニング以上登板の記録が、過去50年では歴代3位となる123試合で途切れた。また、地区首位を争うインディアンスとの試合に6度先発して0勝5敗と、ツインズが地区連覇を逃した要因にもなった。それでもWHIPはリーグ最高、奪三振数もリーグ2位だった。8月19日のレンジャース戦では17奪三振を挙げ、1試合の奪三振数で球団記録を更新している。