視神経脊髄炎
1894年にDevic(英語版)は「視神経炎を伴った亜急性脊髄炎」という1例を報告した。同じ年にDevicの弟子であるGaultは過去の症例報告とDevicの症例まとめて16例を集めて視神経脊髄炎(NMO)という名称を提唱した。その後、多発性硬化症(MS)、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)との異同が長らく議論されてきた。特にNMOはMSの亜型なのかそれとも独立した疾患なのかという点が長らく議論された。独立した疾患と考えられた根拠はオリゴクローナルバンドが陰性であること、急性増悪時の髄液細胞数が50/μL以上であったり、多形核白血球が有意に増加する症例があること。剖検例では脳病変が少ないこと、壊死性病変がしばしば認められるという点でMSと異なるという意見があった。またNMOでは単相性の経過をとることも知られていた。なお、東北大学などの検討では視神経と脊髄炎がともに1回のみエピソードであれば発症間隔にかかわらず単相性NMOとし、一方いずれかが2回以上の急性増悪があれば再発性NMOとしている。単相性NMOは男女ともにみられ感染後に発症する疾患であることが多く、再発性NMOは自己免疫の背景を持った女性に多い疾患という特徴がある。このような特徴が見出されていたが独立疾患として認識されにくかったのはバイオマーカーがなかったからである。
2004年にメイヨークリニックと東北大学からNMOに特異的な自己抗体NMO-IgGが発表された。
AQP4は中枢神経系では主にアストロサイトの足突起や上衣細胞に発現し、細胞膜上四量体を形成している。AQP4にはM1とM23の2種類のアイソフォームがあり、M23アイソフォームで構成される四量体はさらに重合して直交格子状配列(orthogonal arrays of particles、OAPs)を形成する。M1とM23の比率が主に直交格子状配列の大きさを規定し、AQP4の抗原性に関わっていると考えられている。この抗原性違いが視神経脊髄炎でAQP4が発現する、骨格筋、肺、腎などの組織が障害されないことのひとつの要因とされている。AQP4は水チャネルとしての機能の他、アストロサイトの移動や細胞接着に関与することも報告されているが発現制御機構や生理学的役割にはいまだ不明点も多い。マウス・ラットを用いた動物実験において、抗AQP4抗体陽性患者由来のNMO-IgGの投与によって視神経脊髄炎患者病理に類似したアストロサイト脱落を伴う中枢神経病変が再現され、抗AQP4抗体が病変形成に重要であることが確認された。抗AQP4抗体によって引き起こされるアストロサイト障害には補体が非常に重要な役割を果たしている。抗AQP4抗体により活性化された補体系が古典経路を介して膜侵襲複合体を形成しアストロサイトの破壊を生じると考えられている。視神経脊髄炎患者病理では特に急性期に活性化補体の沈着が認められ、急性期視神経脊髄炎患者の髄液においては膜侵襲複合体形成過程で産出される補体成分の一つであるC5aの上昇がみられる。また動物モデルにおいて視神経脊髄炎病変を引き起こすためには、NMO-IgGにより活性化される補体がNMO-IgGと同時に存在することが必要であり、補体を介した組織傷害が特に急性期病変形成において重要と考えられる。