北条氏政
甲相同盟復活後、氏政と謙信の戦いが再び始まり、天正2年(1574年)に謙信が上野国に進出すると氏政も出陣し、利根川で対陣した。しかし謙信の関心は既に越中国に向けられており、決戦には至らなかった。閏11月には父が「一国に等しい城」とまで称した簗田晴助の関宿城を攻め落とし、翌天正3年(1575年)には小山秀綱の下野祇園城を攻め落とした。更に下総国の結城晴朝が恭順するなど氏政の勢力は拡大してゆき、上杉派の勢力を関東からほぼ一掃した。天正5年(1577年)には上総国に侵攻し、宿敵・里見義弘との和睦を実現した(房相一和)。なおこの戦いにおいて嫡男・氏直が初陣している。
天正6年(1578年)に謙信が死去すると、その後継者をめぐって謙信の甥・上杉景勝と氏政の弟で謙信の養子・上杉景虎の間で後継者争いである御館の乱がおこった。氏政はこの時、下野国において佐竹氏・宇都宮氏と対陣中であったため、5月に景虎援助のために氏照、氏邦らを越後国に派遣した。8月下旬には氏政自身も景虎援助のため、上野国の厩橋城まで出陣するが、すぐに小田原へ引き返している。
また、これと同時に同盟者で義弟(妹・桂林院殿の夫)の武田勝頼にも援軍を依頼した。
俗にこの際、1か月以上にわたり北条家家臣団の抗戦派と降伏派によって繰り広げられた議論が、小田原評定の語源になったと言われている。
秀吉は氏政らに切腹を命じ、氏直らを高野山に追放すると決めた。7月5日、氏直が自分の命と引き換えに将兵の助命を乞い、降伏した。氏直の舅である家康も氏政の助命を乞うが、北条氏の討伐を招いた責任者として秀吉は氏政・氏照及び宿老の松田憲秀・大道寺政繁に切腹を命じた。7月11日に氏政と氏照は切腹した。「寛政重修諸家譜」の江戸幕府奥医師の田村安栖家系譜などでは、侍医で京都紫野大徳寺の住職日新和尚の兄で笠原弥六郎(笠原越前守養子)の実父にあたる田村長傳(安栖)の宅で切腹したとされる。享年53。静岡県富士市の源立寺に首塚がある。墓所は神奈川県小田原市内(小田原駅東口)と同箱根町に存在する。
辞世は、
「雨雲の おほえる月も 胸の霧も はらいにけりな 秋の夕風」
「我身今 消ゆとやいかに おもふへき 空よりきたり 空に帰れば」。
ここに戦国大名としての後北条氏は滅んだ。
家康の親族(婿)であった氏直は助命され、生活費としての扶持が与えられていた。更に翌天正19年(1591年)8月には秀吉により1万石が与えられ、大名としての名跡復活の動きもあったとされるが、同年11月に死亡したため、後北条氏の系統は氏規が継承し、氏直の領地1万石の一部も継承、江戸時代に氏規の子・北条氏盛が河内狭山藩主となり、明治維新まで存続した。
17世紀前半の『甲陽軍鑑』(巻十一)(『甲陽軍鑑大成』)(汲古書院刊)に見える逸話で、氏政が農民が麦を収穫しているのを見て、あの採れたての麦で昼飯にしようと言ったというもの。それを伝え聞いた武田信玄が、収穫した麦が食べられるようになるまで、どれくらいの過程が必要なのかも知らないのかと、氏政をさげすむという話。氏政を低く評価する素地が生まれた可能性がある。
房総の安房国の大名である里見義堯は、これまで氏政の父氏康と何度も争い、小田原城の戦い直前には氏康によって本拠地久留里城にまで押し込まれていた。上杉輝虎が関東への侵攻を始めると、義堯は奪われた領土を次々と奪還し、千葉胤富が上杉に寝返ると北条軍の下総の重要拠点葛西城を奪うなど勢力を回復した。さらに永禄5年(1562年)6月に義堯は上総で未だに里見に抵抗する東金城、土気城の両酒井氏を攻め、降伏させると亡くなった里見の重臣正木時茂の嫡男正木信茂が下総に侵攻し、千葉の重臣で実権を握っていた原胤貞の居城生実城とその支城馬加城を攻め落とし、臼井城に逃げた胤貞を猛追して臼井城までを陥落させた。これにより千葉氏の領土は東西に分断された。
一方里見軍が奪っていた葛西城は永禄5年3月に再度北条軍が奪い返しており、里見軍は西下総へと軍を集中させる。翌永禄6年(1563年)には里見軍の攻勢は更に激化し、義堯とその嫡男里見義弘が出陣して国府台城、松戸城を陥落させた。これにより里見氏の勢力はかつての小弓公方に匹敵するほどとなった。同年11月、岩槻城主の太田資正は江戸城主の一人で北条一門衆ながら、かねてより氏康と氏政に不満を持っていた太田康資を調略して城を乗っ取る計画を立てる。しかしこの作戦は同じく江戸城主の富永直勝と遠山綱景により計画は防がれる。体制を立て直すため岩槻城に戻った資正、康資であったが、反北条を貫く父に不満を持っていた資正の嫡男太田氏資が北条に寝返り、岩槻城を封鎖、帰る地を失った二人は国府台城に入る里見義堯、義弘の元へ落ち延びていった。