テロメラーゼ逆転写酵素
テロメラーゼ逆転写酵素(テロメラーゼぎゃくてんしゃこうそ、英: telomerase reverse transcriptase、略称: TERT、特にヒトのものはhTERTと略される)は、テロメラーゼの触媒サブユニットであり、テロメラーゼRNA構成要素(TERC)とともにテロメラーゼ複合体の重要なユニットを構成する。
テロメラーゼはRNA依存性ポリメラーゼのサブグループの1つであり、DNA鎖のテロメアを伸長する酵素である。通常、ヘイフリック限界に達した老化細胞は有糸分裂を終えアポトーシスが引き起こされるが、テロメラーゼの活性によってがん細胞でよく見られるような不死化が可能となる。TERTは、具体的には、染色体のテロメアの末端へTTAGGG配列のヌクレオチドの付加を触媒する。この反復DNA配列の付加によって、多数回複製を行った後の染色体末端の分解が防がれる。
hTERTの欠損(通常は染色体異常のため)は、Cri-du-chat症候群(英語版)(猫なき症候群、5p欠失症候群)と関係している。
hTERTプロモーター下のタンパク質としては、毒素、アポトーシス因子、ウイルスタンパク質が利用される。ジフテリアトキシン(英語版)などの毒素は細胞過程に干渉し、最終的にはアポトーシスを誘導する。アポトーシス因子としては、FADDなどがhTERT発現細胞での強制的なアポトーシス誘導に利用される。チミジンキナーゼなどのウイルスタンパク質は、薬剤の特異的な標的化のために利用される。こうしたウイルス酵素によってのみ活性化されるプロドラッグを投与することで、hTERTを発現している細胞への特異的な標的化が達成される。hTERTのプロモーターを利用することでhTERTを発現している細胞だけが影響を受けることとなるため、腫瘍細胞特異的な標的化が可能となる。
がんの治療の他に、hTERTの遺伝子は毛包の成長の促進にも利用される。治療法を模式的に示したアニメーションを下に示す。
hTERTの遺伝子は5番染色体に位置しする35 kbにわたる配列で、16のエクソンと15のイントロンから構成される。hTERTのコアプロモーター領域には、翻訳開始部位の上流330塩基対とエクソン2の37塩基対が含まれる。hTERTのプロモーターはGCに富みTATAボックスやCAATボックス(英語版)はみられないものの、転写因子の結合部位が多く含まれることから、さまざまな細胞状況に応じて複数の因子による高度な調節が行われていることが示唆される。hTERTを活性化する転写因子にはc-Myc、Sp1、HIF-1、AP2(英語版)など多くのがん遺伝子が含まれる一方、p53、WT1、MEN1(英語版)など多くのがん抑制遺伝子がhTERTの活性を抑制する。hTERTのアップレギュレーションの他の方法としてはプロモーター領域近傍のヒストンの脱メチル化によるものがあり、胚性幹細胞(ES細胞)で見られるトリメチル化ヒストンの低密度状態が模倣される。その結果、遺伝子の転写が行われるよう配列を巻き戻すためにヒストンアセチル化酵素がリクルートされる。
テロメラーゼの欠乏は多くの場合、加齢、がん、先天性角化異常症(英語版)、Cri-du-chat症候群と関係している。一方、hTERTの過剰発現は多くの場合がんと腫瘍形成に関係している。hTERTの調節は幹細胞やがん細胞の維持に極めて重要であり、再生医学の分野でも複数の方法で利用されている。