多発性硬化症
多発性硬化症は中枢神経系の脱髄性疾患でありその背景には2つの病態が存在することが知られている。一つは免疫介在性のメカニズムによる慢性炎症ともうひとつは神経変性である。多発性硬化症は炎症性疾患とされることが多いが、初期には炎症性病態が主に働いているものの、実は変性過程も病初期から存在し、疾患の経過とともに炎症性病態の占める割合が低下し、それにつれ変性過程が主になってくると考えられている。多発性硬化症の炎症性病変には2つのタイプがある。ひとつは血液脳関門の破綻により大量のT細胞とB細胞が脳内に流入し、活動性の脱髄病変をきたすものであり典型的な病理としてはCD8陽性細胞、CD20陽性細胞、少数の形質細胞が中心静脈周囲に炎症性細胞浸潤を形成し、マクロファージが大量に浸潤する。もうひとつのタイプは血液脳関門の破綻がないにもかかわらず、血管周囲やVirchow-Robin腔や髄膜の結合組織にT細胞やB細胞がゆっくり集積していくものである。前者は急性期多発性硬化症でみられるものでどちらかというとRRMSに特徴的なパターンであり、後者は初期にすでに認められるが罹病期間の長さや患者の年齢があがるにつれ徐々に増加していく、どちらかというとPMSに特徴的なパターンである。またRRMSでは少なからぬリンパ球浸潤が認められるのに対してPMSではミクログリア/マクロファージの介在する炎症が優勢になるという違いも存在する。
ミクログリアを活性化させる液性因子は明らかにはなっていないが、セマフォリンやセラミドなどが候補として挙げられている。辺縁の活性化したミクログリアはしばしば鉄を含んでおり、鉄を含むSELは拡大のスピードが速く、この病変を多く認める患者は認知機能障害や運動障害が若くして認められるなどのデータからこの鉄蓄積の病態への関与が疑われている。その他の病理学的特徴として髄膜の主にB細胞と形質細胞からなる白血球集積があり、これはときに三次リンパ濾胞様構造を成し、皮質性の脱髄に寄与している。
これらの病理学的基盤となる病態としてミトコンドリア機能異常が知られている。MS病変においてミトコンドリア呼吸鎖複合体IVの異常が報告されている。ミトコンドリア機能異常のさらなる原因として酸化ストレスの関与が疑われている。SEL病変で述べた鉄沈着は、炎症後にヘモグロビンの変性に伴い生じると考えられており深部灰白質や骨髄系細胞周囲にも認められており、活性酸素の産出を促進し、炎症性サイトカイン産出にむすびつくのではないかと考えられている。
根拠は不十分であるものの、免疫異常を疑わせる所見がいくつか見られる。以下にその一例を示す。 病巣の周囲にリンパ球やプラズマ細胞が集まっている 免疫グロブリンが沈着 サプレッサーT細胞が減少し、ヘルパーT細胞のTh1タイプが増加 免疫抑制剤が治療に有効
日本をはじめとするアジア地域では、視神経と脊髄を病変の主体とする比較的症状の重い視神経脊髄型多発性硬化症が多いとされてきたが、2004年に多くの視神経脊髄型多発性硬化症の血液中に特異的な自己抗体が存在することが発見された。その後、この自己抗体はアクアポリン4(AQP4)という水チャンネルを認識することがわかり、容易に測定可能となった。現在、視神経脊髄型多発性硬化症は欧米の視神経脊髄炎(Neuromyelitis optica)と同一病態と考えられている(下記項目も参照のこと)。
大阪大学微生物病研究所/免疫学フロンティア研究センターの研究グループは2015年、自己免疫疾患の全身性エリテマトーデスや多発性硬化症との関わりが知られているEBウイルスによる自己免疫疾患発症のメカニズムを分子生物学的に示した。
通常、胚中心B細胞(成熟段階にあるB細胞)の表面に、排除する抗原に合わないB細胞受容体や、自分の抗原に反応するB細胞受容体があれば、そのB細胞はアポトーシスにより排除される。
パターンIIIは髄鞘の最内層に発現するMAGやCNPの脱落が先行し、オリゴデンドロサイトのアポトーシス様変化に伴うdistal oligodendrogliopathy (DO)型脱髄が大きな特徴である。さらにパターンIIIの一部ではバロー病様の同心円状病巣が認められる。パターンIVは一次進行型多発性硬化症に例外的い認められ、DNA断片化を伴うオリゴデンドロサイトの脱落が際立つ点で区別される。これらによりパターンI、パターンIIはT細胞による細胞性免疫が主体で髄鞘を標的とした脱髄であり、パターンIIIとパターンIVはオリゴデンドロサイトが標的となりウイルス感染や毒素の関与が歌われる。さらにLucchinettiらは多発性硬化症の病理所見の経時的比較し、22例中21例(95%)で同一パターンの病理所見が得られたと報告した。これは一個体内での病理学的均一性(intraindividual pathological homogeneity)および個体間での不均一性(interindividual heterogeneity)を支持する。その一方でBarnettらはすべての多発性硬化症の病巣の極初期にはパターンIIIのオリゴデンドロサイトのアポトーシス様変化が認められ、その後パターンII様の脱髄変化と補体の活性化がみられたことを報告しており、病理学的な不均一性は個体ごとではなく病期によるものと結論付けている。
多発性硬化症(MS)は臨床症候やMRIによって炎症性脱髄によると判断される病変が時間的多発性(DIT:dissemination in time)と空間的多発性(DIS:dissemination in space)を呈する。急性増悪を繰り返す再発寛解型(RRMS)と発症時から急性増悪がなく1年以上にわたり徐々に病状が進行していく一次進行型(PPMS)はMcDonald基準によりMRI所見や髄液所見を考慮して高い精度で早期診断がすることが可能である。RRMSとして経過した後に慢性進行型に移行するSPMSはMcDonald診断基準では定義されていない。
診断基準は、1954年のAllisonの基準、1965年のSchumacherの基準、1983年のPoserの基準、1988年の旧厚労省の基準、2001年のMcDonald基準が知られており、McDonaldの診断基準は2005年と2010年に改訂がされているが、現在基本的にこの「McDonaldの診断基準」が広く用いられている。
再発寛解を繰り返すもの。ほとんど初期の場合の多くはこの症状を呈する。
海外では、カンナビノイドはナビキシモルス(商標名サティベックス:Sativex)として神経因性疼痛、痙縮、過活動膀胱、ほかの症状の緩和に用いられている。
日本ではカナビスの主要活性成分であるテトラヒドロカンナビノールが進行を遅くすることを示唆する研究結果が得られたため、臨床試験が行われている。