ジェームズ・モリアーティ
演 - ジャレッド・ハリス / 日本語吹替 - 森田順平
イギリス国内の連続爆破テロ、ヨーロッパ各地の犯罪事件の黒幕とされている。映画の終盤、ライヘンバッハの滝でホームズと対決する。
モリアーティの人脈は多岐にわたる。作品内に登場した部下としては、ポーロック、セバスチャン・モラン大佐、フォン・ヘルダーの3人がいる。彼らはモリアーティに情報や殺人技量、武器などをそれぞれ提供する。情報網は緻密で、ホームズはそれを称して「千本もの糸を張り出したくもの巣の真ん中に動かないで坐っているよう」と言っている。その情報を以てモリアーティは判断をし、作戦を与えるのである。計画立案の見事さたるや、狙った獲物は必ず逃さないほどで、また、組織の巨大さにより計画が失敗しても、中心部にいるモリアーティらには全く嫌疑もかからなかった。
その才を発揮している例が、『恐怖の谷』のジョン・ダグラスの殺害である。モリアーティは、アメリカから渡って来た復讐者に案を授けて実行させるが、それが失敗したのを見ると、またもや逃亡するジョン・ダグラスを自らの手下に暗殺させた。この事件はモリアーティの手下の一人であるポーロックが、ホームズに殺人計画を手紙で告発しているが、この事件においても、モリアーティはホームズ以外の人物から嫌疑を掛けられることはなかった。
日本語吹替 - 土師孝也(劇場公開版)、石塚運昇(テレビ朝日版)
顔が見えないため配役は不明だが、アイリーン・アドラーを雇って暗躍していた事が終盤に彼女自身から語られている。