分裂促進因子
さらに、一部のがんは細胞表面の分裂促進因子受容体の過剰産生と関係している。こうした変異によって、細胞は非常に低レベルの分裂促進因子によっても分裂が刺激される。そうした例の1つが、EGFに応答する受容体型チロシンキナーゼのHER2である。HER2の過剰発現は乳がんの15–30%でみられ、極端に低い濃度のEGFでも細胞周期を進行させることができるようになる。これらの細胞でのキナーゼ活性の過剰発現は増殖を助ける。こうしたがんはホルモン依存性乳がんとして知られており、キナーゼの活性化は成長因子に対する曝露とエストラジオールに対する曝露のどちらとも関係している。
3番目に、がん細胞では分裂促進因子シグナル伝達の下流のエフェクターがしばしば変異している。ヒトにおける重要な分裂促進因子シグナルの伝達経路は、Ras-Raf-MAPK経路である。分裂促進因子シグナルは通常GTPアーゼであるRasを活性化し、その後RasがMAPKの残りの部分の活性化を行い、最終的には細胞周期の進行を促進するタンパク質の発現が行われる。すべてではないにしろ、大部分のがんでRas-Raf-MAPK経路にいくつかの変異が生じていると考えられており、最も一般的なのはRasの変異である。これらの変異は、分裂促進因子の存在に関係なく、経路を恒常的に活性化する。
細胞増殖は多くの場合、外来性の分裂促進因子だけでなく、G1期以降の細胞周期の進行を阻害する抗分裂促進因子によっても調節されている。正常な細胞では、DNA損傷による抗分裂促進シグナルは細胞の複製と分裂を防ぐ。抗分裂促進因子に対する抵抗性を獲得した腫瘍細胞では、抗分裂促進機構によって防がれるべき状況でも、細胞周期の進行が行われる。こうした抗分裂促進因子に対する抵抗性は、分裂促進因子による過剰刺激によって生じている場合がある。他のケースでは、腫瘍細胞の抗分裂促進経路の一部に機能喪失型変異が生じている。
良く知られた抗分裂促進因子であるトランスフォーミング増殖因子(TGF-β)は、細胞表面受容体に結合し、Smadタンパク質を活性化する。Smadはその後サイクリンD1を阻害するp15を増加させ、細胞周期の進行を防ぐ。多くのがんでは、Smadタンパク質に機能喪失型変異が生じており、抗分裂促進経路全体が無効となっている。