ビザンツ帝国内乱 (1341年-1347年)
しかしながら、帝国の統治に関する発言力を維持しようとする強引な総主教、カンタクゼノスが自分の息子を排除するのではないかと恐れる皇太后、そして野心的なメガス・ドゥクス(英語版)(海軍総司令官)であり、官僚機構の頂点に立つアレクシオス・アポカウコス(英語版)の三人の周りにカンタクゼノスの反対派が集まり始めた。この三人のうち、アポカウコスはアンドロニコス3世の後見を受けて高官に出世した「新人」であり、1341年までには恐らく帝国で最も裕福な人物となっていたが、その一方で世襲貴族からは不信感を抱かれていた。カンタクゼノスが著した回想録とニケフォロス・グレゴラス(英語版)が著した歴史書はこの時代のもので唯一伝わっている物語形式の記録であるが、これらの記録は貴族側の視点に偏っており、アポカウコスについて非常に否定的な描写をしている。カンタクゼノスによれば、アポカウコスが総主教の陣営に固執したのは個人的な野心によるものである。アポカウコスはカンタクゼノスに対して帝位を宣言するように説得することでさらなる出世を目論んだが、カンタクゼノスがこれを拒否したために密かに忠義の対象を総主教に切り替えていた。
ドナルド・ニコルは、カンタクゼノスがコンスタンティノープルに留まっていたならばその権力は安泰であったかもしれないと述べている。しかしながら、メガス・ドメスティコスや摂政としての立場から、カンタクゼノスはアンドロニコス3世の死を利用しようとする帝国のさまざまな外敵に対処しなければならない義務を負っていた。ステファン・ドゥシャンはマケドニアに侵攻し、サルハン侯国のベイはトラキアの海岸を荒らし回り、ブルガリア帝国の皇帝イヴァン・アレクサンダルは戦争を仕掛けると脅していた。
1329年のオスマン帝国に対するアンドロニコス3世の最初の軍事行動はペレカノンの戦い(英語版)で壊滅的な敗北を喫するという結果に終わり、戦いの後にビテュニアにおけるビザンツ帝国の拠点は急速に失われた。それでもなお、その後のバルカン半島内における軍事作戦はアンドロニコス3世の不安定な領土を強化させることにつながった。第4回十字軍の到来後に帝国から分離していたテッサリアとエピロスの公国は、それぞれ1328年と1337年にほとんど流血を伴うことなく帝国の支配下に戻った。また、アンドロニコス3世は小規模な艦隊を再建した。この艦隊の存在は、経済的に繁栄していた戦略上の要衝であるヒオス島を1329年にジェノヴァのザッカリア家(英語版)から取り戻し、同様にジェノヴァ領であった小アジア本土のフォカイアを統治するアンドレオーロ・カッターネオに対し忠義を受け入れさせるのに役立った。しかしながら、アンドレオーロの息子のドメニコはジェノヴァの支援を得て1335年にレスボス島を占領した。皇帝は艦隊を率いてレスボス島とフォカイアを奪回し、さらにトルコのサルハン侯国とアイドゥン侯国のベイ(首長)に支援を要請した。サルハン侯国は軍隊と物資を送ったが、アイドゥン侯国を統治するウムル・ベイ(英語版)は自ら皇帝に会いに来た。この来訪中にカンタクゼノスとウムルは長期にわたる親交と同盟関係を築いた。
1331年から1334年にかけて続いたセルビア王国との戦争は、マケドニアのいくつかの都市が反乱を起こしたシュルギアネス・パレオロゴスに率いられたセルビア人によって占領されたため、アンドロニコス3世にとってあまり成功と呼べるものではなかった。
ヴァタツェスはカンタクゼノスの一部のトルコ人の同盟者とトラキアの数個の都市とともに離反しようとしたが、すぐに殺害された。そしてついにカンタクゼノスは最も重要な同盟者であったアイドゥン侯国のウムルによる支援を失い、ウムルはスミュルナで十字軍と対決するために軍隊とともに去って行った。カンタクゼノスはウムルに代わってサルハン侯国の首長と(そしてより重要なものになった)ビテュニアで台頭していたオスマン帝国を統治するオルハンとの同盟を結んだ。
セレスは長期に及んだ包囲戦の末、1345年9月25日にセルビア軍によって陥落した。今や1341年以前のビザンツ帝国領のおよそ半分を手にしたステファン・ドゥシャンは、この成功に促されてビザンツ帝国の帝位を主張するようになった。その結果、1346年4月16日の復活祭の日にスコピエで「セルビア人とローマ人の皇帝」として戴冠し、セルビア帝国を成立させた。この出来事は1341年に歓呼をもって皇帝に迎えられただけであったカンタクゼノスを刺激し、カンタクゼノスは5月21日にアドリアノープルで開かれたエルサレム総主教ラザロスが主宰する式典で正式に戴冠した。続いてラザロスはシノドを開催し、コンスタンティノープル総主教のカレカスを破門した。
結局、摂政政府とステファン・ドゥシャンの同盟はセルビアの支配者にのみ利益をもたらし、ステファン・ドゥシャンは略奪に加えてマケドニアとエピロスの全域を占領するための自由をも得ることになった。これらの地域では摂政政府に忠実であったセレスとその周辺地域、熱心党が掌握するテッサロニキ、そしてマヌエル・カンタクゼノスの下で依然として持ちこたえていたベロイアだけが1345年が終わる時点でセルビアの支配の外に留まっていた。このような状況の変化は摂政政府の立場を困難なものにした。アポカウコスの巧みな財政管理にもかかわらず、長引く戦争による荒廃で国庫は空となり、皇太后のアンナは1343年8月に30,000ドゥカートで王冠の宝石をヴェネチアに質入れせざるを得なくなった。さらに、トラキアにおけるトルコ人の略奪行為はコンスタンティノープルの食糧不足を招いた。西欧からの援助に望みをかけたアンナはローマ教皇に支援を訴え、自分とヨハネス5世、アポカウコス、さらには総主教までもが教皇の権威に服すると約束した。そしてカンタクゼノスを支持し、反西欧の立場であったゲオルギオス・パラマスの支持者への迫害を始めた。
摂政政府は1344年にブルガリアと同盟を結んだものの、フィリッポポリス(プロヴディフ)とトラキア北部のエヴロス川沿いの9つの町を明け渡すように要求された。しかしながら、イヴァン・アレクサンダルはこれらの町を占領したにもかかわらず、トラキア南部と東部で活動するカンタクゼノスの軍隊に対して直接行動に出ようとはしなかった。