SMAD4
SMAD4はSMAD経路(TGF-β経路)に必要不可欠なエフェクタータンパク質である。SMAD4はTGF-βファミリーの細胞外成長因子とと細胞核内の遺伝子との間の媒介因子として機能する。SMAD4はco-SMADに分類されるSMADであり、"co"とは"common mediator"の略である。
TGF-β経路においては、TGF-β二量体はII型受容体と呼ばれる細胞表面膜貫通受容体によって認識される。TGF-βの結合によってII型受容体が活性化されると、II型受容体はI型受容体をリン酸化する。I型受容体も細胞表面受容体であり、この受容体はSMAD2やSMAD3などの細胞内のR-SMAD(receptor-regulated SMAD)をリン酸化する。そしてリン酸化されたR-SMADはSMAD4に結合する。このR-SMAD/SMAD4ヘテロ複合体は細胞質から核へ移行する。SMAD4とR-SMADはヘテロ三量体、ヘテロ六量体、ヘテロ二量体を形成する可能性がある。
SMAD4はERK/MAPKとGSK3の基質である。FGF経路の刺激は古典的MAPKであるERKによるSMAD4のThr277のリン酸化を引き起こす。このリン酸化はSMAD4の活性に対して2つの意味を持つ。
SMAD4の構造が変化した場合、細胞成長に関与する遺伝子の発現は調節を受けなくなり、いかなる阻害も受けない細胞増殖が行われる場合がある。細胞分裂の増加は腫瘍形成、そしてmultiploid大腸癌や膵癌をもたらす。SMAD4は膵癌の少なくとも50%で不活性化されている。
SMAD4は、常染色体優性遺伝疾患である若年性ポリポーシス症候群(JPS)においても変異が発見されている。JPSは消化管の過誤腫性ポリープによって特徴づけられる疾患である。こうしたポリープは通常は良性であるが、消化管がん、特に結腸がん発生のリスクが高くなる。JPSの原因となる約60種類の変異が同定されている。これらの変異は、R-SMADとの結合ならびにヘテロ複合体の形成が妨げられる、ドメインを欠く小さなタンパク質の産生と関連付けられている。
SMAD4の変異(大部分は置換)は、希少遺伝疾患であるMyhre症候群(英語版)の原因となる場合がある。この疾患は精神遅滞、低身長、特異な顔貌、骨のさまざまな異常によって特徴づけられる。