自然リンパ球
逆に、NK細胞の発生は転写因子Eomes(英語版)の存在に完全に依存しているが、ILC1はEomesの存在とは無関係に発生することができる。つまり、Eomesは一般的にNK細胞のマーカーとして使用することができ、成熟したNK細胞はT-bet Eomesであり、ILC1はT-bet Eomesであることを示唆している。
ILC1とNK細胞には共通の表現型マーカーが存在する。ILC1とNK細胞は、マウスのNK1.1(英語版)、ヒトとマウスのNKp44(英語版)やNKp46(英語版)などのNK細胞受容体(NCR)などの表現型マーカーが共通している。一方で、ヒトのILC1にはCD127(英語版)が発現しているが、これは全てのNK細胞に存在する訳ではないなどの違いもある。さらに、ヒトのNK細胞のマーカーであるNKp80(ウクライナ語版)はILC1には発現していない。マウスでは、CD200RがNK細胞とILC1を区別することが示されている。特定の組織で、あるいは特定の感染症や炎症の後に、一部のNK/ILC1細胞にこれらの特徴的なマーカーが発現していないことから、ILC1とNK細胞の系統の関係はまだ曖昧である。これは組織特異的機能説を支持するものである。例えば、CD127はILC1の大部分で発現しているが、NK細胞の基本的特徴であるEomesを発現する能力も持っている唾液腺常在ILC1からは欠失している。
グランザイムやパーフォリンを産生することから、NK細胞は獲得免疫系である細胞傷害性CD8T細胞に対応する自然免疫系の機能であると考えられているが、ILC1は細胞傷害活性を伴わずIFN-γを単独で産生することから、ヘルパーT細胞に対応する自然免疫系機能と考えられている。
ILC2には、ナチュラルヘルパー細胞(NH細胞)、nuocytes、自然2型ヘルパー細胞(Ih2細胞)が含まれる。IL-25(英語版)、TSLP(英語版)、IL-33(英語版)に反応して、グループ2に属するIL-4、IL-5、IL-9(英語版)、IL-13(英語版)、アンフィレグリンのような2型サイトカイン群を産生する。
ILC2は、組織に常駐し、寄生虫に対する2型サイトカイン応答に決定的な役割を果たす。また、アレルギー性の肺炎症への関与が示唆されている。ILC2は、皮膚、肺、肝臓、腸などの組織に多く存在する。ILC2は特徴的な表面マーカーおよびケモカイン受容体(英語版)を発現しており、リンパ球の特定臓器への分配に関わる。ヒトでは、ILC2はCRTH2、KLRG1(英語版)、SST2(英語版)、CD161(英語版)、CD25(英語版)を発現している。マウスでは、ILC2はCD44を発現しているが、CD161は発現していない。
グループ3に属するILC3はIL-17AまたはIL-22を産生する能力により特徴付けられる。ILC3はNK細胞マーカーを発現しているにもかかわらず、NK細胞とは大きく異なり、転写因子RORγt(英語版)を必要とし、細胞傷害性因子を分泌せず、IFN-γやTNFを産生しない。
ILC3は細胞外の細菌や真菌に対する自然免疫反応に関与している。ILC3は、腸内細菌の恒常性とTh17細胞の応答の制御に重要な役割を果たしている。ヒト成人のILC3は、主に腸の粘膜固有層と扁桃腺に存在する他、脾臓、子宮内膜、脱落膜(英語版)、皮膚にも存在する。
ILC3は、その発生と機能が転写因子RORγtに依存しており、IL-1βやIL-23などの病原性シグナルに応答してRORγtを発現する。 IL-22はILC3が産生する主要なサイトカインであり、腸の恒常性維持に基本的な役割を果たしている。さらにILC3は、環境刺激に応じて、IL-17、IL-22、IFN-γ、GM-CSFなど、他のさまざまなサイトカインを産生する。
ILC3にはNCRとNCRの2つのサブセットがある。マウスのILC3のNCRはNKp46であるのに対し、ヒトのILC3のNCRはNKp44である。 NKp44 ILC3はIL-22の独占的供給源として扁桃腺や腸に非常に多く存在する。ILC3の中には、NKp30やCD56などの他のNK細胞マーカーを発現するものもある。NCR ILC3は主にIL-17AとIL-17Fを産生し、特定の状況下ではIL-22も産生する。NCR ILC3はT-betの発現量が増加するとNCRに分化できる。
ILCは、CLPから派生した自然リンパ球共通前駆細胞(CILP)に由来する。CILPは、T細胞やB細胞を含む多くの異なるリンパ系細胞に分化する能力を持つ。CILPはその後、ナチュラルキラー前駆細胞(NKP)や、より最近報告されたヘルパー様自然リンパ球共通前駆細胞(CHILP)に分化することができる。CHILPは、その後、リンパ組織誘導前駆細胞(LTiP)や自然リンパ球共通前駆細胞(ILCP)に分化する。微小環境に存在する因子は、ノッチリガンド、サイトカイン、概日リズム、転写因子の発現などであり、CLPがどのILCサブタイプに分化するかを決定する。
ILCのサブセットへの分類は単純化された枠組みを提供しているが、上記の分類システムにも拘わらず、幾つかの研究では、ILCの発生と表現型の維持は遥かに複雑で、サブセット間で高度な可塑性があることが示唆されている。幾つかのILCサブセットは、特定のサイトカインの存在下で異なるサブセットに変換する能力があることが確認されている。これはT細胞にも共通する特徴であり、この可塑性は、免疫系が多種多様な病原体に対する反応を微調整するために不可欠であると考えられている。ILCの可塑性には、サイトカイン受容体、その転写因子、および転写因子が特定のクロマチン領域にアクセスすることが必要であるが、生体内のどこでサイトカインが産生され、どこで分化が起こるのかはまだ不明である。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者に存在するILCは、ILCの可塑性の典型的な例である。ヒトやマウスを対象とした研究では、COPDになると肺に存在するILC2がILC1の表現型を獲得し、IFN-γの分泌が増加し、その結果、炎症が引き起こされることが知られている。タバコの煙などのさまざまな誘因により、IL-12やIL-18が分泌され、ILC2がILC1に分化する。