核局在化シグナル
このタイプのNLSは、単節型(monopartite)と双節型(bipartite)に分類される。両者の主要な構造的差異は、双節型NLSでは2つの塩基性アミノ酸クラスターが比較的短いスペーサー配列で隔てられている一方、単節型は分離されていないという点である。最初に発見されたNLSはSV40ラージT抗原(英語版)の PKKKRKV という配列(単節型)である。ヌクレオプラズミン(英語版)のNLSである KRPAATKKAGQAKKKK は、2つの塩基性アミノ酸クラスターが約10アミノ酸のスペーサー配列で隔てられた、双節型NLSの典型例である。どちらのシグナルもインポーチンα(英語版)によって認識される。インポーチンα自体も双節型NLSを持っており、インポーチンβによって特異的に認識される。実際に核への輸送を媒介しているのはインポーチンβであると考えられている。
細胞のDNAを隔離する核膜の存在は、真核細胞の定義となる特徴である。核膜はDNAの複製やRNAの転写といった核内の過程と、細胞質で行われるタンパク質の産生の過程を隔てており、核内で必要とされるタンパク質は何らかの機構によって核内へ輸送されなければならない。核内タンパク質が核に蓄積する性質に対しての最初の直接的な実験は、ジョン・ガードンによって行われた。彼は、精製された核内タンパク質がアフリカツメガエルの卵母細胞の細胞質へ注入された後、核へ蓄積することを示した。この実験は、後に核のリプログラミングの研究へとつながり、幹細胞研究と直接関連することとなる一連の研究の一部として行われたものであった。
卵母細胞の核膜には数百万の核膜孔複合体が存在し、それらは多くの異なる分子(インスリン、ウシ血清アルブミン、金ナノ粒子)を通過させるように見えたため、核膜孔は開いたチャネルであり、核内タンパク質は核膜孔を通って自由に核内に進入し、DNAや核内の何らかの要素に結合することで核へ蓄積すると考えられた。言い換えれば、特異的な輸送機構は存在しないと考えられていた。
この考えは、 1982年にDingwallとLaskeyによって誤りであることが示された。彼らは、典型的な分子シャペロンであるヌクレオプラズミンと呼ばれるタンパク質を用いて、核内への進入のシグナルとして機能するドメインをタンパク質内に同定した。この発見によって研究分野は刺激を受け、2年後にはSV40ラージT抗原のNLSが初めて同定された。