松平忠固
日米和親条約の調印後、吉田松陰による密航事件が起こり、松陰とその師の佐久間象山が投獄された際、開国派の忠優は2人に同情し、何とか救済しようと尽力。国元蟄居という軽い罪で穏便に処理した。2度目の老中就任に際し、忠固は佐久間象山を赦免しようと動いた。安政4年7月、萩の松陰のもとを上田藩士の櫻井純蔵と恒川才八郎が訪れ、象山を赦免しようとしている忠固の意向を松陰に伝えている。松陰はその事実を知り、忠固を深く敬慕する共に、櫻井と恒川を通して象山の赦免を忠固に重ねて働きかけている。安政4年10月29日の桂小五郎宛ての書簡の中で、「而して僕獨り上田侯に眷々たる(思い慕うさま)ものは、櫻井・恒川二子の言猶耳に在るを以てなり」と記し、忠固を敬慕する心情を吐露している。
直弼が松平慶永に語ったところによれば、老中、若年寄、三奉行、海防掛の一同が揃った、調印当日の6月19日の午前中の城中評議の席上、直弼は「天意(孝明天皇の意志)をこそ専らに御評定あり度候へ」と、勅許を優先させることを訴えたが、忠固が「長袖(公卿)の望ミニ適ふやうにと議するとも果てしなき事なれハ、此表限りに取り計らハすしては、覇府の権もなく、時機を失ひ、天下の事を誤る」と即時条約調印を主張。若年寄の本多忠徳以外はみな忠固に賛成した。結局そのまま調印に至った。条約調印の最終段階において直弼は無力だったのであり、忠固こそが閣議をリードしていた様子が窺える。直弼は完全に孤立したため、翌日、慶永のもとを訪れ「貴兄初の援助を依頼するの他なし。伊賀(忠固)抔は小身者の分際として此頃は権威を誇り、傍若無人の有様、此度の事抔も我意に任せて京都を押付んと致す條、言語道断なり」と怒りをぶつけ、忠固と正睦を失脚させる事への協力を依頼した。忠固を失脚させるため、南紀派の直弼が一橋派と一時的に手を組んだのである。
条約調印から2日後の6月21日、老中5名の連署で、英仏連合軍が清国に打ち勝ち、そのまま日本に押し寄せてくる情勢なので、やむを得ずアメリカとの条約の調印に至った、という内容の奉書が京都に送られた。その奉書の中に大老・井伊直弼の名は無い。
条約の調印から4日後の6月23日、忠固は正睦と共に老中を免職、蟄居を命じられた。安政の大獄の始まりである。