合成致死性
合成致死性(ごうせいちしせい、英: synthetic lethality)は、2つの遺伝的イベントの組み合わせによって細胞死または個体死が引き起こされるような遺伝的相互作用の一種として定義される。ただし、2つ以上の遺伝子の欠損の組み合わせによって細胞死(アポトーシスやその他の機構による)が引き起こされるが、各欠損単独では細胞死が引き起こされないような状況を意味することが一般的である。合成致死性スクリーニングにおいては、その影響によって異なる表現型(成長の遅れなど)が生じるものの、細胞死を引き起こすことはないような変異をまず導入し、その後に他の遺伝子座を系統的に試験することで、発現の低下や停止が最初の変異と組み合わさることで細胞死が引き起こされるようなものが同定される。
合成致死性は、がんの分子標的治療の目的においても有用である。合成致死アプローチを利用した最初の分子標的治療はがん抑制遺伝子(BRCA1、BRCA2)の不活性化を利用したものであり、2016年にFDAの承認を受けたPARP阻害薬(英語版)による治療法である。合成致死性の一部には、がん抑制遺伝子ではなくパッセンジャー遺伝子の欠失によって脆弱性が出現する、付随的致死性(collateral lethality)と呼ばれるものがある。
二本鎖切断の相同組換え修復には2つの経路が存在する。主要な経路はBRCA1、PALB2、BRCA2に依存しており、一方で代替的経路はRAD52に依存している。エピジェネティックな変化または変異によるBRCA欠損細胞(培養細胞またはマウスへの注入)を用いた前臨床研究では、RAD52の阻害とBRCA欠損との合成致死性が示されている。
DNAミスマッチ修復(MMR)に関わる遺伝子の変異は、変異率の上昇を引き起こす。腫瘍では、こうした高頻度の変異によって「非自己」型の免疫原性抗原が産生されることが多い。41人の患者を対象とした第II相臨床試験では、MMRの欠陥を持つ腫瘍と持たない腫瘍で合成致死性アプローチの評価が行われている。評価が行われた散発性腫瘍の症例では、大部分はMMR遺伝子のエピジェネティックな抑制のためにMMRに欠陥が生じていると考えられた。この第II相試験では、通常は細胞傷害性免疫応答を抑制しているPD-1の薬理的阻害が行われたが、MMRに欠陥を有する腫瘍の患者では、腫瘍へのPD-1阻害剤の曝露によって67% - 78%の患者で免疫関連無増悪生存がみられた。対照的に、MMRの欠陥を持たない患者では、PD-1阻害剤による免疫関連無増悪生存は11%でしかみられなかった。このように、PD-1の阻害は主にMMRの欠陥との合成致死性を示す。