紡錘体チェックポイント
セキュリンは、APC/Cの活性化サブユニットであるCdc20がAPC/Cのコアに結合している場合にのみ、APC/Cに認識される。セキュリン、Cdc20、E2酵素がすべてAPC/Cに結合すると、E2酵素はセキュリンをユビキチン化し、セキュリンは選択的に分解される。セキュリンの分解によってセパラーゼが放出され、セパラーゼは2つの姉妹染色分体を連結しているコヒーシンのリングを分解し、姉妹染色分体の分離が促進される。Polo/Cdc5キナーゼがScc1の切断部位に隣接するセリン残基をリン酸化し、このリン酸化が切断活性を促進することも示されている。
この装置は進化の過程を通じて保存されているが、脊椎動物では大部分のコヒーシン分子はAPC/Cの存在とは無関係に前期に放出される。この過程はポロ様キナーゼPLK1とオーロラBに依存している。しかし、ヒト細胞では少量のScc1は中期までセントロメアに結合したままであり、同程度の量が後期に切断されてセントロメアから消失する。一方で一部の実験からは、姉妹染色分体の腕部の接着は姉妹セントロメアの分離後に徐々に失われることで、姉妹染色分体が細胞の反対側の極へ向かって移動することも示されている。
染色体の腕部のコヒーシンの一部とセントロメアのコヒーシンはタンパク質シュゴシン(Sgo1)によって保護されることで、前期での放出を回避している。Sgo1がセントロメアの接着の保護因子として機能するためには、Pds1と同様に後期の初めに不活性化される必要がある。事実、脊椎動物ではPds1とSgo1はどちらもAPC/Cの基質である。
この研究分野の進展によって、紡錘体形成の欠陥を標的とした治療法の開発が始まっている。ビンカアルカロイドやタキサンなどの古い治療法は紡錘体形成に加わる微小管を標的とし、微小管のダイナミクスを破壊することでSACによって細胞周期を停止させ、最終的に細胞死を引き起こすものである。パクリタキセルとドセタキセルはどちらも現在でも乳がん、卵巣がんや他の上皮性がんの治療に用いられている。しかし、こうした治療法は多くの場合、副作用や薬剤抵抗性が高いという特徴がある。
SACに影響を与える調節因子ネットワーク内の他の標的の探索も行われており、オーロラキナーゼタンパク質に高い関心が寄せられている。オーロラAは増幅された場合、SACを無効化するがん遺伝子として作用し、正常でない後期の開始と異数性、そしてパクリタキセルに対する抵抗性も示す。オーロラAの低分子阻害剤はin vivoモデルでの抗腫瘍効果が示されており、さらなる臨床開発の良い標的である可能性が示唆される。オーロラBの阻害剤も臨床開発が行われており、異常なキネトコア-微小管間接着をもたらし、同様にチェックポイントを無効化する。サバイビンも複数の経路の主要なノードとして機能するため臨床的な治療法開発の魅力的な分子標的であり、紡錘体形成とチェックポイントの制御もサバイビンが関与する経路の1つである。さらに、KSPのような有糸分裂関連モータータンパク質の阻害も検討されている。近年臨床試験が開始されたこれらの阻害剤は、SACによって有糸分裂の停止を引き起こし、アポトーシスを誘導する。
一方、多発性骨髄腫ではMAD2などの主にSACで機能するタンパク質の欠陥も特徴づけられている。
また、大部分の固形腫瘍は主に異数体となっている。大腸がんに関しては、BUB1とBUBR1、そしてSTK15の増幅が、がんに至るゲノム不安定性への関与が示唆されている主要な調節因子である。乳がんでは、BRCA1遺伝子によって特徴づけられる遺伝性のがんは散発性がんよりも高いレベルのゲノム不安定性を示す。BRCA1ヌル変異マウスは、重要なSACタンパク質であるMAD2の発現が低下することが実験的に示されている。他のがんに関しては、異数性の原因を同定するためにはさらなる研究が必要である。
Mad2やBubR1などのタンパク質の生理的レベルの変化は明らかに異数性や腫瘍形成と関係しており、このことは動物モデルを用いて実証されている。しかし、近年の研究ではそのシナリオより複雑なものであることが示されている。異数性は、組織でのSACの特定の構成要素のレベルの変化(低下または過剰発現のいずれか)によって腫瘍素因となる他の欠陥、すなわち、DNA損傷の増加、染色体再編成、細胞死の低下などが誘導されているときにのみ、高い腫瘍発生率をもたらす。また、SACの一部の構成要素は有糸分裂外での機能、Mad1は核内移行、Bub3は転写抑制、BubR1は細胞死、DNA損傷応答、老化、巨核球産生への関与が示唆されている。このことはすべて、腫瘍形成の増加が異数性だけではない他の欠陥とも関連していることを支持するものである。