タンパク質構造予測
三次構造とは、ポリペプチド鎖の二次構造が折り重なってできた立体的な構造または球状の構造のこと。
タンパク質の比較モデリングでは、最初に構造モデリングの出発点として、既に解明されているタンパク質構造もしくはテンプレート(鋳型)を使う。この方法が有効である理由は、タンパク質の種類は膨大であるが、タンパク質の多くがもつ三次構造の構造モチーフの種類は少ないとみられているからである。現在、実際に存在するタンパク質フォールディングのパターンは2000種類程度と考えられている。タンパク質の比較モデリングは、構造予測における進化的共分散と組み合わせることができる。
比較モデリングの手法は次の2種類に分類することができる。。
相同性モデリング(英語版)は、相同性の高い2つのタンパク質は非常に似通った構造をもっているという合理的な前提に基づいている。タンパク質のフォールディングはアミノ酸配列よりも進化的に保存されているため、配列アライメントによってターゲット(構造が未知のタンパク質)とテンプレートの関係が識別できる場合には、非常に遠い関係にあるテンプレート上でターゲット配列を合理的な精度でモデル化することができる。
1990年代にシークエンシングが一般的になると、いくつかのグループがタンパク質の配列アライメントを利用して相関突然変異を予測し、これらの共進化残基を利用して三次構造を予測できるのではないかと期待された(NMRなどの実験的手法による距離制約との類似性を利用)。この仮定は、単一残基の突然変異がわずかに有害である場合、残基-残基間の相互作用を回復させるために代償性突然変異が起こる可能性があるとするものである。この初期の研究では、タンパク質の配列から相関突然変異を計算するために、いわゆる個別メソッドを用いていたが、各残基のペアを他のすべてのペアから独立したものとして扱うことから生じる間接的な偽相関に悩まされていた。
2011年には、これまでとは異なるグローバルな統計的アプローチにより、十分な配列があれば(1,000以上の相同配列が必要)、共進化残基を予測するだけでタンパク質の3Dフォールドを予測できることが実証された。このEVfold法は、相同性モデリング、スレッディング、3D構造フラグメントを使用せず、数百残基のタンパク質に対しても標準的なパーソナルコンピュータで実行することができる。この手法や関連するアプローチを用いて予測された接触の精度は、実験的に未解明の膜貫通タンパク質の予測を含め、多くの既知の構造やコンタクトマップ(英語版)で実証されている。