ミトリダテス6世
それでも不利な情勢にあるスッラに対し有利な条件で講和を結ぶよう手回ししたが、スッラは応じずミトリダテス6世は撤兵を余儀なくされた(第一次ミトリダテス戦争)。
紀元前83年、ローマ軍が先の戦争で結んだ講和を破り、カッパドキア及びポントス領へと侵攻。ミトリダテス6世はローマへ抗議の使者を送ると共に軍を率いて迎撃してローマ軍を撃破。その後の講和で若干ながら領土を得た(第二次ミトリダテス戦争)。
紀元前74年、ローマがビテュニアを併合(実際にはビテュニア王ニコメデス4世がローマへ領土を遺贈)したことに異を唱えアルメニアやボスポロスと結んでビテュニアを攻撃。ローマと再び戦端を開いた。最初にルキウス・リキニウス・ルクッルス、次にグナエウス・ポンペイウスと相対し、一時期は優位に戦況を進めるが最終的にミトリダテス6世の敗北に終わった(第三次ミトリダテス戦争)。
紀元前94年にニコメデス3世が死亡、後継として息子のニコメデス4世が即位したものの、ローマによる傀儡政権であったことから、ミトリダテス6世はニコメデス4世の打倒を企てた。ここに至り、ニコメデス4世はポントス王国に対して宣戦を布告(ローマによる煽動もあった)。ミトリダテス6世は軍を率いてマルマラ海を抜けてビテュニアへ侵攻した為、ニコメデス4世は即座に逃亡した。
ポントス王国はイオニア(ギリシア)系とアナトリア系の都市から構成されていたが、王族は首都がギリシア系住民の多く住むシノーペへ移されて以降は完全にギリシア化していたこともあって、ミトリダテスはキュロス2世、ダレイオス1世、セレウコス1世、アレキサンダー大王の如くギリシア世界とペルシアを含む東方世界の融合を目指すことを誇称、ミトリダテス6世自身もヘレニズム世界の王者を自称した。但し、結果的にはミトリダテス6世の持つ野心を実現する為のプロパガンダに過ぎなかった。
とは言え、ギリシア人にとってはミトリダテス6世の心の内が何であれ、黒海沿岸や東方世界、そしてローマといった「蛮族」からギリシアを守ると宣言したポントス軍に対しては、ロドス島でローマ軍を包囲した際にアテネを含むギリシア都市がミトリダテス6世の軍を歓迎したように、ミトリダテス6世に対して一定の支持を与えた。
また、同年にはポントスと隣接するアルタクシアス朝(アルメニア王国)のティグラネス2世へ娘のクレオパトラを嫁がせ、アルメニアとも同盟関係を締結した。