再取り込み
古典的なトランスポーターは、膜を挟んだイオン勾配と電位を利用して輸送を行う。典型的な神経伝達物質:ナトリウムシンポーター(NSS)はNaとClに依存しており、NaとClの双方の勾配を利用して膜の内側へ基質の輸送を行う。イオンは濃度勾配に従って移動するため電荷の移動を伴い、その効果は膜電位によって高められる。こうした力によって、神経伝達物質は自身の濃度勾配に逆らうこととなる場合でも細胞内へ引き込まれる。分子レベルの視点では、Naイオンは基質の結合を安定化するとともに、トランスポーターを外向きに開いたコンフォメーションに維持して基質結合を可能にする。共輸送系におけるClイオンの役割は、共輸送されたNaの電荷の安定化であると考えられている。
イオンと基質の結合後には、コンフォメーション変化が必要である。TM1–5とTM6–10のコンフォメーションの差異や、基質結合部位と細胞質との間の基質透過経路の同定により、タンパク質内でTM1、2、6、7からなる4ヘリックスバンドルの配向が変化するというコンフォメーション変化機構が提唱された。その後、内向きに開いたコンフォメーションのLeuTの構造が解かれ、ヘリカルバンドルの相対的移動がコンフォメーション変化の主な要因となっていることが実証された。
うつ病はシナプス中のセロトニンの減少が原因であることが示唆されているが、この仮説には1980年代初頭から異論が存在する。三環系抗うつ薬(デシプラミンなど)やSSRIの投与後に抑うつ症状の低減がみられることから、当初はこの仮説が支持されていた。三環系抗うつ薬はSERTとNETの双方に作用し、セロトニンとノルアドレナリンの双方の再取り込みを阻害する。SSRIはSERTに作用し、セロトニンの再取り込みを選択的に阻害する。その結果、シナプス中のセロトニンの量が増加し、セロトニンがシナプス後細胞のセロトニン受容体と相互作用する可能性が高まる。セロトニン自己受容体(英語版)の脱感作など他の機構も存在するが、正味の結果は同じである。セロトニンシグナルが増強によって、気分の改善、そして抑うつ症状の緩和がもたらされるとされている。しかしながら、トランスポーターの阻害は基本的に即時的に生じるのものであるため、再取り込み阻害薬の治療効果がみられるまで数週間から数か月かかることをこの仮説では説明することができない。
こうしたタンパク質の1つであるAquifex aeolicus(英語版)のアミノ酸トランスポーターLeuTタンパク質は結晶化と高分解能構造解析がなされており、タンパク質の中心付近に1分子のロイシンと2つのNaイオンが結合した構造が明らかにされている。このタンパク質の膜貫通ヘリックス(TM)1とTM6には膜内でヘリックスがほどけた領域が存在し、TM3、TM8、そしてこのほどけた領域周辺によって、基質とNaイオンの結合部位が形成されている。LeuTの結晶構造中には擬対称性がみられ、TM1–5とTM6–10は反転した関係にある。
このタンパク質の細胞外に位置するくぼんだ部分には、細胞外ループEL4によって形成されるヘリカルヘアピンが突き出している。このくぼみの底部に輸送体の細胞外側の「ゲート」、そしてTM1とTM8の細胞質側末端付近に内側の「ゲート」が位置しているが、どちらも負に帯電した残基と正に帯電した残基のペアによってゲートは閉じられている。TM1位置するアスパラギン酸残基は、こうしたアミノ酸トランスポーター(この位置はグリシンとなっている)とモノアミン神経伝達物質輸送体との区別となっている。