SGLT2阻害薬
SGLT2阻害薬の構造活性相関(SAR)は、完全には解明されていない。
最も一般的なグリフロジンは、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジンである。構造の違いは比較的小さい。一般的な構造としては、グルコース糖のアノマー炭素のβ位に芳香族基を持つ。グルコース糖部分とβ-異性体のアリール置換基に加えて、アリール基はジアリールメチレン構造で構成されている。
グリフロジンの合成は、一般的に3つのステップを経て行われる。まず、アリール基の構築、次にアリール基の糖への導入またはグルコシル化、最後に糖のアリール化アノマー中心の脱保護と修飾である。
フロリジンは最初のグリフロジンであり、SGLT2/SGLT1に対して非選択的であった。D-グルコースと芳香族ケトンからなる天然のO-アリール配糖体である。しかし、フロリジンは非常に不安定で、小腸のグルコシダーゼによって急速に分解されるため、糖尿病治療の経口投与薬として使用することはできない。この不安定性の問題を克服するために、構造的な改良が行われてきた。
生殖器感染症は、グリフロジンの最も一般的な副作用と考えられる。臨床試験では、真菌感染症、尿路感染症、浸透圧利尿がグリフロジン投与患者で高くなった。
2015年5月、米国FDAはグリフロジンが糖尿病性ケトアシドーシス(DKA)のリスクを高める可能性があるとの警告を発した。グルコースの血中循環を減少させることにより、グリフロジンは内因性インスリン分泌の刺激を少なくし、または外因性インスリンの投与量を減少させ、糖尿病性ケトアシドーシスを引き起こす。特に、ケトン体が腎尿細管で吸収されるため、正常血糖糖尿病性ケトアシドーシス(euDKA)を引き起こすことがある。特にケトアシドーシスのリスクが高いのは周術期である。SGLT2阻害薬は手術前に中止する必要がある場合があり、体調が悪くなく、十分な水分補給ができ、通常の食事が摂取できる場合にのみ推奨される。
2015年9月、FDAは、カナグリフロジンおよびカナグリフロジン・メトホルミンに関連して、骨密度の低下とそれに関連する骨折リスクの増加を警告した。グリフロジンをメトホルミンと併用することにより、スルホニル尿素やインスリンなどの他の抗糖尿病薬よりも低血糖のリスクを低下させることができる。
“Concise and Stereodivergent Synthesis of Carbasugars Reveals Unexpected Structure-Activity Relationship (SAR) of SGLT2 Inhibition”. Scientific Reports 7 (1): 5581. Bibcode: 2017NatSR...7.5581N. doi:10.1038/s41598-017-05895-9. PMC 5514135. PMID 28717146. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514135/.
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