三好之長
一方、危機は西から迫っていた。かつて義澄の従兄弟の10代将軍足利義稙(義材、義尹)は明応の政変で政元に将軍の座から追われたが、政元の横死やその後の内乱を知ると帰洛の好機ととらえ、亡命先の周防の大内義興に上洛を求めて中国・四国の兵を集めていたのである。澄元は出家して道空と号していた祖父や高国に義興との和平工作を行なわせ、義澄にも和平を求めた。だがこの頃、澄元は高国の謀反を疑い不仲になっており、之長からも忌避されていたため、永正5年(1508年)3月17日に高国は伊勢神宮参宮と称して従兄弟に当たる伊賀守護の仁木高長を頼って行ってしまった事により和平工作は決裂した。
摂津・丹波の国衆である伊丹元扶や内藤貞正、香川元綱、香西国忠らも高国が4月9日に上洛してくると呼応して挙兵したため、之長は澄元を連れて甲賀の山中為俊を頼って落ち延びた。義澄も近江へ逃亡、高国は義稙を奉じた義興と畠山尚順と合流して政権奪取を果たし、管領と京兆家当主に任じられ権勢を振るった。
京都から逃げた之長は奪回を計画、義稙と義興の仲がうまくいかず義興が周防に帰国しようという噂があったため、11月下旬には之長ら義澄方の軍勢が京都に攻め込んでくるという噂がしきりであったが、義興が帰国しなかったためこの時の京都攻撃は見合わされた。永正6年(1509年)6月17日には3000の兵力で之長は山城と近江の境目の東山の如意ヶ嶽に布陣したが、高国や義興の反撃を受けて敗北し、嫡男の長秀と次男の頼澄は伊勢山田において高国の婿である北畠材親に攻められて自殺した(如意ヶ嶽の戦い)。