甲斐親直
一方で、同年9月に相良氏が島津氏の軍門に下り、島津氏はすぐさま当主・相良義陽に御船城攻略を命じる。義陽は宗運と誓詞を交わした盟友であったが、肥後の国人衆を分断する目的であえて両者を争わせようとしたのである。また、御船の田代城主田代快尊・宗傳父子は、宗傳が甲斐宗運の妹婿でもあり、相良勢と対峙した。同年12月に義陽は阿蘇領に侵攻したが、宗運の軍勢は濃霧に包まれた響野原の本陣を背後から奇襲し相良軍を撃破。義陽はあくまでも退却せず、床几に座したまま戦死した(響野原の戦い)。
義陽は島津氏と宗運との間で板挟みとなり、わざと敗北を招く布陣をしたとされ、義陽の首を見た宗運は落涙したといわれる。
相良氏との戦いには勝利したものの、阿蘇氏が相良氏の協力なしに島津氏と渡り合うことは困難であった。以降宗運は外交的駆け引きにより龍造寺・島津の二大勢力の間で阿蘇氏の命脈を保つことに腐心した。天正10年(1582年)冬に島津氏に和睦を申し入れるが、島津側が提示した条件を何一つ履行せず、逆に阿蘇氏旧領の返還を要求するなどの対応をし交渉を難航させた。
天正11年(1583年) 7月5日に病死。享年75。宗運の孫娘に毒殺されたという説もある。なお、戦国の終わりを察知した宗運は「島津には決してこちらから戦いを仕掛けず、矢部(阿蘇氏の本拠地)に篭って守勢に徹し、天下を統一する者が現れるまで持ちこたえるように」と言い残していた。しかし島津氏の内偵は名将宗運の死を察知し、天正15年(1585年)、親英は島津方が築いた花の山城を攻撃。これが島津軍の反撃を招くことになり親英は早々に降伏。わずか2歳の阿蘇家当主惟光は島津氏に降伏したのち、母親に連れられて逃走し、大宮司阿蘇氏は滅亡した。