プトレマイオス5世
紀元前200年のパニオンの戦い(英語版)において、エジプト軍は大敗して多くの領土を失い、東方貿易の中継地点である南シリアの喪失は王朝の経済に大きな痛手を与えた。収入の低下によって農民に課された重税は反乱の原因となり、紀元前188年から紀元前184年にかけて発生した農民反乱はエジプトのほぼ全域に及ぶものとなった。
紀元前193年にシリアとの間に和平が成立し、プトレマイオスはアンティオコス3世の娘クレオパトラ1世と結婚する。婚資として南シリアの支配権がエジプトに返還されたが名目のみに過ぎず、アンティオコス3世が事実上の南シリアの所有者であり続けた。クレオパトラとの結婚によってエジプトはシリアからの内政干渉を受けるようになり、プトレマイオス5世は東地中海に進出しつつあったローマに支援を求めた。また、エジプトを破ったシリアとマケドニアはローマとの戦争に敗北し、地中海世界東部におけるローマの影響力が増していく。
クレオパトラ1世との間にはプトレマイオス6世フィロメトルら2人の息子と1人の娘が生まれた。彼の死後、クレオパトラ1世が摂政に就任し、シリアとの友好関係構築に努めた。