全力投球!!妹尾和夫です。サンデー
CM前のジングルは、MALTA『Sexy Galaxy』。12月はクリスマスまでピアノバージョンが流れる。
当番組が放送されない週末に、番組オリジナルのツアー企画で、妹尾・安井がリスナーとともに海外へ行くことがあった。過去には、台北(2010年)やソウル・板門店(2012年)へ赴いたほか、2016年10月には大阪から新潟県内へのバスツアーを実施している。
安井は2011年8月11日(木曜日)、妹尾は2012年8月6日(月曜日)〜11日(金曜日)に、朝日放送ラジオの『おはようパーソナリティ道上洋三です』でパーソナリティ代理を担当。同番組への出演期間中には、当番組のリスナーからも多数のメッセージが寄せられた。 2012年の妹尾の出演期間中には、当番組で多用されている前述の効果音を、トークの合間に随時挿入。8月7日(火曜日)には、妹尾が同番組に続いて当番組にも出演した。
2013年には、妹尾が自宅である分譲マンションの一室のローンを完済したことを明かしたうえで、「年に4回のペースでリスナーさんに自腹でプレゼントを用意する」と宣言。
朝日放送ラジオで2009年7月3日まで5年9ヶ月にわたって放送された平日帯のワイド番組『全力投球!!妹尾和夫です』(以下『全力投球!!』と略記)のテイストを、週1回の生放送で継承。劇団パロディフライに所属する女優の安井牧子が、『全力投球!!』の金曜日に続いて、妹尾のパートナーを務めた。
オープニングテーマ曲、オープニングでの口上(後述)、番組スタッフが妹尾へのツッコミに効果音を使う趣向、一部コーナーの構成などは『全力投球!!』と共通(効果音の内容は全力投球!!妹尾和夫です#よく使われた効果音を参照)。ただし、番組開始当初は、スタッフが生放送に登場する機会や効果音が流れる頻度は少なかった。スタッフが交代した2012年以降は、徐々に増えていた。
放送2年目の2011年4月に、一部コーナーの入れ替えを実施。また、リスナーからの提案を基に、番組スタッフを「ムサクルーズ」と総称するようになった。2012年・2013年には、『全力投球!!』時代に続いて、山崎製パンとのコラボレーションによる地域・期間限定商品「ふわふわメロンパンサンド」を発売した(後述)。
朝日放送ラジオが参加する『radiko.jp』プレミアムの運用開始日(2014年4月1日・火曜日)には、運用開始時刻(12:00)が当番組のスタートと重なったことから、朝日放送ラジオ制作の番組では最も早く『radiko.jp』プレミアム経由で日本全国への同時配信も開始した。 その一方で、2016年9月27日放送分からは、コーナーを大幅に変更した。
2013年1月1日(火曜日)には、「2013年新春スーパーワイド」第2部として『今年も全力投球!!妹尾和夫です』が11:00 - 16:30(途中中断あり)に放送された。
こどもの日の振替休日と重なった2013年5月6日(月曜日)には、「ABCパワフルアフタヌーン」月曜日のレギュラー番組『上沼恵美子のこころ晴天』の放送枠で、『桑原征平粋も甘いも』との合同特別番組『桑原征平・妹尾和夫のこころ晴天』を朝日放送本社(大阪市福島区)敷地内のABCリバーデッキから公開生放送。当番組と『桑原征平粋も甘いも』のレギュラー出演者が勢揃いしたほか、「晴天はなまるトーク」(『上沼恵美子のこころ晴天』との共通コーナー)に大泉洋(TEAM NACS)がシークレットゲストとして登場した。また、当番組からの持ち込み企画である「和夫と合体!ソッパーマン」「かけこみ説教寺」では、桑原も「ゲーハーマン」「征平和尚」というキャラクターで参加した。
2014年には5月6日(火曜日)に、「ABC感謝祭2014 マイドほたるまち!」のステージ企画として、当番組単独での公開生放送を実施。「和夫と合体!ソッパーマン」には、道上がサプライズゲストとして出演した。通常はラジオショッピングコーナーに充てている14時台前半には、前週(4月29日)のレギュラー放送でのリスナーによる提案を基に、妹尾による「1分間でギネス記録(マシュマロやバナナの早食い)に挑戦」という趣旨の特別企画を実施した。