長享・延徳の乱
しかし、六角高頼は永正4年(1507年)の永正の錯乱、永正5年(1511年)7月の足利義材の復権など二転三転する幕府の情勢の余波を受け、第11代将軍足利義澄・第12代将軍義晴父子を庇護するなど、細川京兆家の内訌および幕府の将軍職争いに巻き込まれるようになった。
時代が下って、永禄11年(1568年)、次期将軍を称していた足利義昭が尾張・美濃国を支配していた織田信長に擁されて上洛した際、これを拒んだ当時の六角義賢・義治父子(高頼の孫・曾孫にあたる)は織田軍と戦って敗北し、観音寺城を放棄して甲賀郡へと逃れた(観音寺城の戦い)。当時の社会認識では斯波氏の家臣筋である織田氏は有力な大名とみなされておらず、六角氏側も足利義昭による「3度目の六角征伐」として認識していたと推測され、甲賀への逃亡も高頼の時と同じように幕府軍とみなされていた織田軍が撤退するのを待つ戦略であったと考えられる。しかし、第15代将軍に就任した義昭は信長による南近江支配を認めて、六角領が織田氏の領国に編入されたことは想定外の事態であり、義賢父子は再び信長と戦うものの敗北し、六角氏の近江支配は終焉を迎えることになる。