国道16号
国道1号(神奈川県横浜市西区桜木町・高島町交差点(起点) - 横浜市西区浜松町・浜松町交差点)
国道20号・甲州街道(東京都八王子市八日町・八日町交差点 - 八王子市・八幡町交差点)
国道254号(埼玉県川越市新宿町・新宿町北交差点 - 川越市小仙波・小仙波南交差点)
国道17号・新大宮バイパス(埼玉県さいたま市西区宮前町・宮前インターチェンジ - さいたま市北区吉野町・吉野町インターチェンジ)
町田街道、北野街道、甲州街道などの主要道路やJR中央線の踏切と交差するため、朝夕を中心に流れは悪い。甲州街道(片側二車線)と一部区間を共有したのち北側に進路を変え、浅川橋を渡り「稲荷坂」と呼ばれる丘陵を越える。この区間は八王子拡幅として2018年1月14日に4車線化の拡幅が完了した。谷野街道入口南交差点を通過すると、中央自動車道八王子ICと接続する。左入橋交差点でバイパスと接続するが、現道・バイパスそれぞれ二車線分(都合4車線分)の交通量が二車線に集約されるため付近はしばしば渋滞している。
左入橋交差点を抜けて坂を上がると多摩川が目前に広がり、拝島橋が横切っている。その先、堂方上交差点を左に曲がるが、小荷田交差点までの1.5 kmは新奥多摩街道(東京都道29号立川青梅線) との重複区間となっている。この区間は外回り(新奥多摩街道、下り)2車線、内回り(新奥多摩街道、上り)3車線の変則区間だが、道路幅はどちらも同じである。内回りは本来2車線のところを右折車対策として3車線にしてあるため車線幅が狭く、大型車は車線に余裕がない。
小荷田交差点から武蔵野橋を過ぎ、3000メートル級滑走路を持つ米軍横田基地を右に見ながらしばらく進むと旧道(現・東京都道166号瑞穂あきる野八王子線)と箱根ケ崎駅周辺を迂回する瑞穂バイパスの分岐に差しかかる。分岐のトンネルを抜けると青梅街道との立体交差がある。瑞穂バイパスを抜けると再び旧道と合流、すぐに埼玉県入間市となる。
バイパスのうち、神奈川県内の横浜新道・保土ヶ谷バイパス・横浜横須賀道路、神奈川県から東京都の八王子バイパス、千葉県内の京葉道路を除く。それぞれの接続路線については各記事を参照。