NUMB (タンパク質)
ヒトの乳がんの約半数では、NUMBがユビキチン化によるプロテアソーム分解の標的となっており、NUMBを介したNotchシグナルの抑制が失われている。NUMBはがん抑制因子として機能し、Notchシグナルを抑制することで腫瘍細胞の増殖を阻害する。NUMBの活性が失われた腫瘍細胞ではNotchシグナルの増大が観察され、こうした腫瘍ではレトロウイルスによるNUMBの一過的過剰発現によってNotchシグナルは基底レベルとなり、コロニー形成能が大きく低下する。このように、多くの細胞系統で増殖と分化のバランスを制御しているNotchとNumbの生物学的拮抗作用は、乳がんの発生、そしておそらくその他の腫瘍の発生にも関与しているようである。Notchシグナルの薬理的阻害またはNumbシグナルの増強は将来的にはがん治療法となる可能性がある。
NUMBはNotchとp53を調節する能力を持つため、腫瘍抑制効果を持つと考えられている。NUMBはp53のユビキチン化と分解を担うE3リガーゼMDM2に結合して阻害する。細胞内のNUMBの除去はp53の減少をもたらし、アポトーシスや細胞周期チェックポイント応答の機能不全を引き起こす。NUMBを回復することでp53の発現や腫瘍抑制能力も回復する。
無脊椎動物と哺乳類の双方において、Numbは神経発生時にの末梢・中枢神経系における二者択一的細胞運命決定を制御している。細胞分裂時には、Numbは前駆細胞の一方の端に非対称的に局在して一方の娘細胞のみへ分離され、そこで運命決定を行う。Numbシグナルは、こうした非対称細胞分裂後の二者択一的細胞運命決定に重要な役割を果たしている。一方の娘細胞、一般的にはNumbを受け取った側の細胞は神経への運命が決定され、発生中の神経系へ分布することとなる。もう一方の娘細胞は前駆細胞となって親細胞の役割を引き継ぎ、増殖を維持する。増殖や分化における役割に加えて、Numbは腫瘍形成や、神経前駆細胞の遊走時の走化性シグナルへの応答にも関与していることが示されている。
哺乳類では、Numbタンパク質には選択的スプライシングによる4種類のアイソフォームが存在する。さらに、NumbのホモログであるNUMBL(英語版)(Numb-like)と呼ばれるタンパク質も存在する。哺乳類におけるNumbの役割に関する理解はショウジョウバエほどには進んでいないが、さまざまな形態のNumbが前駆細胞性促進機能や分化促進機能を持つことが知られている。こうしたさまざまな形態のNumbとそれらの機能との複雑な関係の理解には、さらなる研究が必要である。
細胞分化におけるNumbの主な機能は、幹細胞や前駆細胞の自己複製能の維持に必須なNotchシグナルの阻害因子としての機能である。Notchは膜貫通シグナル伝達受容体であり、DSL(Delta/Serrate/LAG-2)ファミリーのリガンドによって活性化される。ショウジョウバエでは、NotchはDeltaとSerrateを結合する。ヒトで対応するリガンドはそれぞれDelta-like、Jaggedと呼ばれる。これらのリガンド自体も膜貫通タンパク質である。Notch受容体にリガンドが結合すると、Notchの細胞内断片(NICD)は細胞質に放出されて核へ輸送され、そこでEP300(英語版)やヒストンアセチルトランスフェラーゼなどの結合パートナーと複合体を形成してNotch標的遺伝子に対する転写因子として機能する。Notchの標的遺伝子としてはHES、HEY遺伝子ファミリーがあり、これらの遺伝子のタンパク質産物は組織特異的転写因子に対するリプレッサーとして機能することで、細胞の自己複製能が維持される。