スペインによるアメリカ大陸の植民地化
征服活動が一段落したのちは漸次制圧地域の安定化が図られ、南アメリカのエンコミエンダ制やコレヒドール制、ミタ制といった植民地支配のための制度の整備は1569年から1581年まで着任したペルー副王フランシスコ・デ・トレド(スペイン語版、英語版)の統治によって完成した。ミタ制でかき集められ、ポトシの鉱山で強制労働に服したインディオは強制労働によって多数死亡し、「鉱山のミタ」はインディオから恐れられた。 ポトシ鉱山は1545年に現ボリビア共和国の南部に当たる地域に発見されたが、その豊富な銀を採掘するためにトレドの改革によって定められたミタ制によってティティカカ湖周辺やクスコから集められた人々は酷使されたのである。トレドは1572年に水銀アマルガム法を導入して銀生産量を上げたが、採掘のために酷使された先住民の多くは苦役の末に死亡し、その数は100万人とも言われる。このようにインディオは奴隷や農奴として搾取され、安価で酷使されるプロレタリアートとなってスペイン人の経済活動に奉仕させられた。
パラグアイやアルゼンチン北東部、ウルグアイ東部、ブラジル南部、ボリビア東部ではイエズス会によるカトリック布教村落が多数築かれ、グアラニー人やチキート人(ポルトガル語版、英語版)に対する布教が進められた。最初の布教村落は1610年に建設され、イエズス会伝道所はスペイン王権を受け入れない独自の世界を築きあげた。イエズス会の伝道所ではインディオの改宗事業と共に、グアラニー語が保護され、奴隷労働は禁止された。しかし、ポルトガル領ブラジル(ポルトガル語版、英語版)(1530年 - 1815年)のサンパウロを拠点としたバンデイランテス(奴隷狩りの探検隊)によって布教村落は度々襲撃され、その度にグアラニー人は奴隷化されてブラジルに連行された。
フアン・ロドリゲス・カブリリョは、1540年に死んだフランシスコ・デ・ウリョアの後任に着任し、1542年にバハ・カリフォルニア半島の探検に派遣されてサンフランシスコ湾の北まで行った。
しかし、これらの北アメリカの探険の全てが、黄金を発見するという目的としては失敗に終わった。
1513年にフアン・ポンセ・デ・レオンがフロリダ半島を探検したのを皮切りに、北アメリカの征服が始まった。
パナマ地峡には16世紀初頭にロドリーゴ・デ・バスティーダス(スペイン語版、英語版)やクリストファー・コロンブスが訪れていた。ディエゴ・デ・ニクエサ(スペイン語版、英語版)は1508年にティエラ・フィルメ王国(パナマ)を与えられると、1510年にサンタ・マリア・ラ・アンティグア・デル・ダリエン(スペイン語版、英語版)とノンブレ・デ・ディオス(スペイン語版、英語版)を建設。1513年にバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアの探検により、太平洋が「発見」された。パナマには総督府が置かれ、1519年にペドロ・アリアス・ダビラ(スペイン語版、英語版)によってシウダー・デ・パナマが建設された。
これに対し、1537年にローマ教皇パウルス3世が「新大陸の人間は真正の人間である」と宣言し、インディオへの非人道的対応を改めるようカトリック教会の立場を打ち出したが、人文主義者のファン・ヒネス・デ・セプルベダのように、教皇の宣言を認めない人物も現れた。これに対し、バルトロメ・デ・ラス・カサス神父のように、キリスト教の立場からインディオ文明を擁護したスペイン人も少数存在したが、植民地支配体制を揺るがすことは出来なかった。キリスト教の後に犯罪の思想的正当化の試みは啓蒙主義や自由主義によって行われ、フランシス・ベーコンやシャルル・ド・モンテスキュー、デイヴィッド・ヒュームらはインディオを「退化した人々」とし、ヨーロッパ人による収奪を正当化した。19世紀に入ると、「近代ヨーロッパ最大の哲学者」ことヘーゲルはインディオや黒人の無能さについて語り続け、近代哲学の立場から収奪を擁護した。19世紀後半には社会進化論などの様々な立場から、インディオやメスティーソ、黒人に対する収奪を近代科学によって正当化する試みが進んだ。