MDC1
MDC1はN末端からC末端へ次の順にドメインが並んでいる。
FHAドメイン(英語版) - 54番から105番まで
SDTドメイン - 218番から460番まで
TQXFドメイン - 699番から768番まで
PSTドメイン - 1141番から1662番まで
BRCTドメイン(英語版) - 1891番から2082番まで
“Phosphopeptide binding specificities of BRCA1 COOH-terminal (BRCT) domains”. J. Biol. Chem. 278 (52): 52914–52918. (2004). doi:10.1074/jbc.C300407200. PMID 14578343.
“53BP1 and NFBD1/MDC1-Nbs1 function in parallel interacting pathways activating ataxia-telangiectasia mutated (ATM) in response to DNA damage”. Cancer Res. 63 (24): 8586–91. (2004). PMID 14695167.
“Mdc1 couples DNA double-strand break recognition by Nbs1 with its H2AX-dependent chromatin retention”. EMBO J. 23 (13): 2674–2683. (2005). doi:10.1038/sj.emboj.7600269. PMC 449779. PMID 15201865. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC449779/.
TQXFドメインは、スレオニン-グルタミン、そして+3位にフェニルアラニンという配列(TQXFリピート)が4つ存在することによって特徴づけられる。ATMはこのドメインをリン酸化し、RNF8への結合を可能にする。このMDC1-RNF8間の共役は、RNF168、53BP1(英語版)、BRCA1など他のDNA損傷修復因子のリクルートを促進する。TQXFドメインはG2/M期チェックポイントを適切に通過するために重要であるが、MDC1とRNF8がどのようにチェックポイントを調節しているかは未解明である。
MDC1は、がん抑制タンパク質p53のアポトーシス活性を直接阻害することで抗アポトーシス作用を示す。DNA損傷によってATMキナーゼとChk2によるp53のセリン15番と20番のリン酸化が引き起こされ、p53がE3ユビキチンリガーゼMDM2から解離して活性化・安定化されることでアポトーシスは誘導される。MDC1は2通りの方法でp53を阻害し、抗アポトーシス活性を示す。まず、MDC1はBRCTドメインを介してp53のN末端に結合し、p53のトランス活性化ドメインを遮断する。また、MDC1はp53のアポトーシス活性に必要なセリン15番残基のリン酸化レベルを低下させることで、p53を不活性化する。肺がん細胞株(A549細胞)で行われた研究では、siRNAによってMDC1タンパク質レベルを低下させることで、遺伝毒性物質に応答したアポトーシスが増加することが示されている。