ミシシッピ川
その後、1832年にはヘンリー・スクールクラフトによって再探検が行われ、カス湖の近傍にあるイタスカ湖がミシシッピ川の源流であると突き止められた。
ミシシッピ川両岸がアメリカ合衆国領となると、沿岸にはアメリカ東部から次々と開拓者が押し寄せ、一定の開拓が進んだ土地は続々と州に昇格していった。1812年に旧フランス領ルイジアナの南端にあたるオーリンズ準州の大半がルイジアナ州として連邦に加盟したのを皮切りに、ミシシッピ州(1817年)、イリノイ州(1818年)、ミズーリ州(1821年)、アーカンソー州(1836年)、アイオワ州(1846年)、ウィスコンシン州(1848年)が成立していき、1858年のミネソタ州加盟をもってミシシッピ川本流沿いはすべてアメリカの州に属することとなった。
ミシシッピ川は植民初期から輸送路として活用されてきたが、ミシシッピ川は流れが強く、沿岸の曳舟道も整備されていなかったために船を上流へ引き上げることは困難だったため、フラットボート(平底船)などの簡易な船を上流で作り、下流まで荷物を運搬したのち荷物を売却し、船も材木として下流で分解し売却するといった片道利用が主流だった。ミシシッピ川の利用が格段に拡大したのは蒸気船の開発以降のことである。外輪の蒸気船が航行する姿は、アメリカ発展史における象徴的存在で、1811年にはミシシッピ川初の蒸気船であるニューオーリンズ号がオハイオ川からミシシッピ川へと就航し、以後急速に蒸気船の利用が進んだ。動力付きの船である蒸気船によって、船舶が遡行できないという難点が解消されたためである。初期の蒸気船は外輪船であり、波の影響を受けないミシシッピ川では外洋と違って外輪船が効果を発揮しやすいこともこの急速な普及の理由の一つだった。
ミシシッピ川はアメリカ文化にも大きな影響を与えている。アメリカ最大の作家のひとりであるマーク・トウェインはミシシッピ川沿いのミズーリ州ハンニバルで少年期を過ごし、『トム・ソーヤーの冒険』や『ハックルベリー・フィンの冒険』といった彼の代表作はこの少年期の経験をもとにして描かれている。マーク・トウェインとのペンネーム自体、ミシシッピ川を行き交う蒸気船の水先人への合図「by the mark, twain」(水深二尋)からとられている。
音楽においても、ミシシッピ川沿岸地方は大きな役割を果たしてきた。特に南部において、黒人が持っていた音楽文化と白人の音楽文化が融合し、都市という場を得て花開いたのである。ブルースはメンフィスやセントルイスが本場であり、またジャズもニューオーリンズが発祥の地であり、ここから世界中に広まっていった。
ミシシッピ川沿岸には多くの都市が存在し、アメリカ中央部を南北に貫くひとつの都市軸を形成している。これらの都市のほとんどは河港をもち、ミシシッピ川の水運を起点として発展を遂げた。ミシシッピ川沿岸の最大の都市圏は、上流部に位置しミシシッピ川最北の大都市であるミネアポリスとセントポールである。滝を基盤とする工業都市であるミネアポリスと河港を基盤とする港湾都市であるセントポールは近接しており、双子都市の典型の一つとされ、ミネアポリス・セントポール都市圏としてひとつの大都市圏を形成している。ミネアポリスはまた、ミシシッピ川の渡河地点としても重要であった。また、ミネアポリスは周辺の農作物の集散地ともなっている。それに対し、ミネソタ州の州都のあるセントポールは行政都市としての性格も強い。これに次ぐ大都市圏は流路のほぼ中央部にあるセントルイスであるが、ここは西のミズーリ川、北のミシシッピ川、北東のイリノイ川および五大湖、さらには東のオハイオ川の合流点からも遠くなく、水運の一大結節点となっていた。1840年代以降、セントルイスを拠点として鉄道が全方位に四通八達するようになり、鉄道のミシシッピ川の渡河地点としても、さらに鉄道などの陸路と水路の結節点として成長してきた。メンフィスは周辺の綿花の集散地、そして鉄道と水路の要衝として栄えた町である。そして、これらの水路と海路の結節点となっているのが、河口に位置し海港を持つニューオーリンズである。人口100万人を超える大都市圏はこの4つであるが、これに次ぐものとして大きな河港をもち、また周辺の石油開発の基地やルイジアナ州の州都として行政都市の面を持つバトンルージュがある。