LRP5
LRP5の機能喪失変異が骨粗鬆症・偽性神経膠腫症候群を引き起こすことが判明したことで、Wntシグナル伝達経路は骨の発生と関連付けられた。その直後、LRP5の機能獲得型変異が骨量の増加を引き起こすることが2つの研究で報告された。多くの骨密度関連疾患がLRP5遺伝子の変異によって引き起こされる。LRP5を介した骨の成長が、骨で直接行われているのか、腸を介したものであるのかに関しては議論がある。現在のデータの大部分は、骨量は骨細胞を介してLRP5によって制御されているという考えを支持している。マウスにおいてもLrp5の同じ機能獲得型変異によって、骨量の増加がみられる。この高骨量は、変異が四肢または造骨系統細胞でのみ生じた場合に維持される。骨におけるメカノトランスダクション(英語版)はLRP5を介して行われ、骨細胞でのみLRP5が除去された場合には抑制される。LRP5に結合してWntシグナル伝達を阻害する骨細胞特異的タンパク質スクレロスチン(英語版)を標的とした骨粗鬆症の臨床試験では、有望な結果が得られている。マウスとヒトで検証されている他のモデルでは、LRP5は十二指腸の腸クロム親和性細胞において、骨形成を調節する分子であるセロトニンの生合成の律速段階酵素TPH1の発現を阻害することで骨形成を制御するとされ、血漿中の過剰なセロトニンは骨形成の阻害をもたらす。他の研究では、さまざまなTPH1阻害剤は血中や腸のセロトニン値を低下させるものの、骨量や骨形成マーカーには影響を与えないことが報告されている。
LRP5は網膜血管系の発生に必須である可能性があり、毛細血管の成熟に関与している可能性がある。LRP5遺伝子の変異は家族性滲出性硝子体網膜症(英語版)の原因ともなる。
PMID 9831343.
“Low-density lipoprotein receptor-related protein-5 binds to Axin and regulates the canonical Wnt signaling pathway”. Molecular Cell 7 (4): 801–9. (Apr 2001). doi:10.1016/S1097-2765(01)00224-6. PMID 11336703.
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