北条氏康
氏康は元亀元年(1570年)8月頃から中風とみられる病を得ており、8月初旬には鎌倉仏日庵で、氏康の病気平癒祈願の大般若経の真読が行われている。その頃、小田原城に滞在していた大石芳綱は、「風聞としてではあるが氏康の様子を、呂律が回らず、子供の見分けがつかず、食事は食べたいものを指差すような状態で、意志の疎通がままならず、信玄が豆州に出たことも分からないようだ」と記し伝えている。その後、12月には信玄の深沢城攻めの対応を指示ができるほどには快方に向かったが、明けて元亀2年に入ると氏康発給の文書は印判だけで花押が見られなくなる。そして元亀2年(1571年)5月10日を最後に文書の発給は停止されている。
そして10月3日、氏康は小田原城において死没した。享年57。戒名は大聖寺殿東陽宗岱大居士。
同年から、氏康は、かつて武田氏に通じていた北条高広を介して、武田信玄との和睦・同盟を模索していたといい、最後の務めとして氏政をはじめとする一族を集め、「上杉謙信との同盟を破棄して、武田信玄と同盟を結ぶように」と遺言を残したとされているが真偽は不明。また、死の半年前の4月には武田との再同盟の噂を危惧した謙信の詰問に対して、丁寧に弁明した上で再同盟はあり得ないことを伝えたとされている。氏康死後の12月27日、北条・武田は再同盟している。そして北条氏は再び謙信との抗争に突入していく。
北条包囲網に形だけ参加している里見義堯は、12月には大戸城、久留里城、小田喜城などを攻略して次々と上総侵攻を進めていたが、一旦は氏康は義堯を無視することにした。第二次河東一乱の後、小田原城に帰還した氏康は敗戦により失った名声と傷の回復に注力していた。年を越えて天文15年(1546年)になっても河越城という一代拠点が大軍に包囲されている状況でありながら、一向に出陣の気配を見せない氏康の行動に、上杉軍は油断していった。そんな中、両上杉の軍は一旦所領に撤退していった。駿河を片付けた北条軍の主力が武蔵にやってくると知り、決戦に備えるためであった。
一方、氏康の義兄弟(妹婿)であり、これまでは北条と協調してきた古河公方・足利晴氏が連合軍と密約を結び、3月に河越城の包囲に加わった。これは氏康と晴氏との間で何らかの確執があったためとされる。およそ8万(諸説あり、一説には25000とも)の連合軍に包囲された河越城は約半年に渡って籠城戦に耐えるものの、今川との戦いを収め関東に転戦した氏康の北条本軍は1万未満しかなく、圧倒的に劣勢だった。氏康は両上杉・足利陣に「これまで奪った領土はお返しする」との手紙を送り、長期の対陣で油断を誘った。上杉軍は氏康に降伏を呼び掛け、河越城に誘き出そうとした。
12歳の頃、武術の調練を見ていて気を失った。気を取り戻すと「家臣の前で恥を曝した」として自害しようとしたが、家老の清水某が「初めて見るものに驚かれるのは当然で恥ではございません。むしろあらかじめの心構えが大切なのです」と忠言した。以後、氏康は常に心構えをわきまえて堂々としていたという(三浦浄心『北条五代記』)。
「三世の氏康君は文武を兼ね備えた名将で、一代のうち、数度の合戦に負けたことがない。そのうえに仁徳があって、よく家法を発揚したので、氏康君の代になって関東八ヶ国の兵乱を平定し、大いに北条の家名を高めた。その優れた功績は古今の名将というにふさわしい」と評価されている(『北条記』)。
後世成立の軍記の逸話としてであるが、夏に氏康が高楼で涼んでいると狐が鳴き、これを聞いた近習が「夏狐が鳴くを聞けば、身に不吉が起る」と告げたため、即興で歌を詠み、「きつね」を句によって分けた歌で凶を返したため、狐は翌朝に倒れて死んでいたという。
また古河城に進軍、簗田晴助を寝返らせて城を奪還し、さらに北上して館林城の赤井文六を攻め滅ぼし、唐沢山城の佐野昌綱、小山城、祇園城の小山秀綱、結城城の結城晴朝を降伏させ、北条方の諸城を攻略して北関東をあっという間に席巻した。この永禄六年の上杉軍の動きに対し、氏康は五男氏邦に厩橋城を攻略させるなどしたが、すぐに謙信に奪還されている。。
この永禄六年の合戦で氏康は松山城を攻略し、扇谷上杉を再び滅亡させることには成功したが、北関東の多くの国衆を失い、氏康が謙信に対し有効な反撃を取れなかったため、北条方の国衆には不満が広がっていった。さらに謙信はこの年厩橋城で越年しており、翌年も関東で軍事行動をとることは明白であった。謙信は常陸国で急速に勢力を伸ばす佐竹義昭と、安房の里見義堯、太田資正と連携をとり小田氏治の小田城、葛西城を落とし江戸城を陥落させて東武蔵一帯を制圧する計画を立てていた。氏康は再び危機に陥ることになったのである。
永禄6年頃、弟の北条氏堯を葛西城攻めで失っている。もう1人の弟である北条為昌も既に天文11年(1542年)に失っており、後世の系譜では氏康の子供と記録されている種徳寺殿(小笠原康広に嫁ぐ)および氏忠・氏光兄弟について、実際にはそれぞれ為昌と氏堯が実の父親で、氏康が養子女として引き取ったものが忘れられたとみられている。