ビカルタミド
ビカルタミドは、前臨床研究において、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6を含む特定のシトクロムP450酵素の阻害薬または誘導薬として作用することが確認されているが、最大150mg/日の投与を受けたヒトにおいては、その証拠は見いだされなかった。また、in vitro では、CYP27A1(コレステロール27水酸化酵素)の強力な阻害剤として、また、CYP46A1(コレステロール24水酸化酵素)の阻害剤として同定されているが、in vivo またはヒトでの評価・確認はまだ行われておらず、臨床的意義は不明である。ビカルタミドは、P-糖タンパク質(ABCB1)阻害剤であることが判明している。他の第一世代のNSAAやエンザルタミドと同様に、in vitro でGABAA受容体を介した電気信号に対して弱い非競合的阻害剤として作用することが確認されている(IC50=5.2μM)。しかし、エンザルタミドとは異なり、ビカルタミドには痙攣などの中枢性の副作用は認められておらず、この知見の臨床的意義は不明である。
ビカルタミドは1987年に最初の第I相臨床試験が行われ、前立腺癌における最初の第II相臨床試験の結果が1990年に発表された。ICIの製薬部門は1993年にゼネカという独立した会社に分割され、1995年4月と5月にゼネカ(現在のアストラゼネカ、1999年にアストラABと合併後)が前立腺癌の治療のためにビカルタミドの米国での承認前マーケティングを開始した。1995年5月に英国で発売され、続いて1995年10月4日に米国FDAより、GnRHアナログと併用して50mg/日の用量で前立腺癌の治療薬として承認された。
GnRHアナログとの併用療法が導入された後、ビカルタミドは、前立腺癌の治療のために150mg/日の用量で単剤療法として開発され、1990年代後半から2000年代前半にかけて、ヨーロッパ、カナダおよびその他の多くの国でこの適応症で承認された。ビカルタミドのこの用途は、2002年に米国でもFDAによって審査されたが、最終的には承認されなかった。
古典的な核内ARに加えて、ビカルタミドは膜型アンドロゲン受容体(mAR)でも評価され、ZIP9(英語版)の強力なアンタゴニスト(IC50 = 66.3 nM)として作用することが判明したが、GPRC6A(英語版)とは相互作用しないと思われた。
ビカルタミドのARに対する親和性は、バイオアッセイにおいてテストステロンの2.5 - 10倍のARアゴニストであり、前立腺における主な内因性リガンドであるDHTの親和性の約30 - 100分の1と比較的低い値を示す。しかし、ビカルタミドの一般的な臨床投与量では、テストステロンやDHTの数千倍の血中濃度となり、これらが受容体に結合して活性化するのを強力に阻止することができる。これは、外科的または内科的な去勢を行った場合に特に顕著で、循環血液中のテストステロン濃度は約95%減少し、前立腺中のDHT濃度は約50 - 60%減少する。女性の場合、テストステロン濃度は男性に比べて大幅に低い(20 - 40倍)ため、より少量のビカルタミド(例えば、多毛症に対する臨床試験では25mg/日)が必要となる。
下垂体および視床下部のARをビカルタミドで遮断すると、男性の場合、アンドロゲンの視床下部-下垂体-性腺軸(HPG軸)への負のフィードバックが阻止され、その結果、下垂体の黄体形成ホルモン(LH)の分泌が脱抑制される。その結果、循環LHレベルが上昇し、性腺でのテストステロンの産生が活性化され、ひいてはエストラジオールの産生も活性化される。