センナケリブ
前705年、恐らく60代だったサルゴン2世は、中央アナトリアのタバル(英語版)の王グルディ(Gurdî)に対してアッシリア軍を率いて遠征した。この遠征は悲惨なものだった。アッシリア軍は打ち破られ、サルゴン2世は戦死し、彼の遺体はタバルに持ち去られた。サルゴン2世が死亡したことにより、この敗北はより深刻なものとなった。アッシリア人は、サルゴン2世が過去に犯したいくつかの悪行のために、神々が彼を罰したのだと考えた。メソポタミアの神話では、戦場に倒れ埋葬されなかった者の死後の世界は悲惨であり、永遠に物乞いの如く苦しむ運命にあった。センナケリブは前705年8月にアッシリア王位を継承した時には35歳前後であり、王太子として長く勤めていたため帝国を如何に統治すべきについて十分な経験があった。父の運命に対するセンナケリブの反応はサルゴン2世から距離を取ることであり、彼は父の身に起こったことを認めて対処することを拒否し否定しようとしていたように思われる。サルゴン2世の偉大な首都ドゥル・シャルキンは速やかに放棄され首都はニネヴェに遷された。他の主たるプロジェクトに先立ってセンナケリブが王として最初に行ったことは、タルビスの町にあった死・災害・戦争と結びつけられた神ネルガルの神殿を再建することであった。
このネズミの大量発生の物語はアッシリアの野営地を襲った何らかの疫病、恐らくは敗血症性ペスト(英語版)の暗喩であるかもしれない。この戦いがアッシリアの完全なる敗北に終わったとは考え難い。これは特に、アッシリアの失敗に言及することに熱心であった同時代のバビロニアの年代記がこの出来事について沈黙しているためである。
イェルサレムの封鎖が完遂されなかったと思われるにもかかわらず、レヴァントへの遠征は概ねアッシリアの勝利であった。アッシリアがユダの重要な城塞都市の占領に成功し、いくつもの町と村を破壊した後、ヒゼキヤは自らの反アッシリア活動が軍事的・政治的な大失敗であることを認識し、アッシリアに再び服属した。ヒゼキヤは恐らく重い罰を受け、前705年から前701年にかけてニネヴェに送らなかった貢納も納めるとともに、以前よりも重い貢納を払うことを余儀なくされた。彼はまた、幽閉していたエクロンの王パディの解放を強要され、この遠征の結果としてユダはかなりの範囲の領土を失った。センナケリブはユダから奪った領土の一部をガザ、アシュドド、エクロンといった周辺の国々に与えた。
サルゴン2世の戦死と遺体の喪失はアッシリア帝国各地での反乱を引き起こした。前722年のシャルマネセル5世(サルゴン2世の前の王)の死後、バビロニアの支配権を握っていたカルデア人の首長メロダク・バルアダン2世を破ったサルゴン2世は前722年以来バビロニアを統治していた。サルゴン2世同様にセンナケリブは王となった時、アッシリアとバビロニア双方の称号を用いたが、彼の治世中のバビロニアは不安定であった。バビロンの都市神マルドゥク(この神はバビロンの正式な「王」であると見做されていた)に敬意を払いバビロンのシャッカナック(shakkanakku、副王)を名乗ったサルゴン2世やそれ以前の王と異なり、センナケリブは自身がバビロンの王であると明確に宣言した。さらに、センナケリブは伝統的なバビロンの戴冠式を経てマルドゥク神に敬意を表すことをしなかった。彼はマルドゥク神の物的な象徴である神像の「手を取ら」なかったのである。
この不敬による怒りから、前704年または前703年には毎月反乱が発生し、バビロニアにおけるセンナケリブの支配は覆された。最初はマルドゥク・ザキル・シュミ2世(英語版)がバビロン王位を手中にした。しかし、僅か2週間 か4週間でメロダク・バルアダン2世によって廃位された。