自己免疫性小脳失調症
ホジキン病に随伴し小脳症状のみを示す。
小脳症状に加え多彩な神経症状がみられるもの
自己免疫性小脳失調症は症候性皮質性小脳萎縮症のひとつであるが治療可能である点が非常に重要である。脊髄小脳変性症が鑑別にあがる。40〜50歳代に発症し、歩行障害を呈するものの小脳の萎縮が軽度から正常であり、脳幹の萎縮が認められない場合は特に自己免疫性小脳失調症の可能性が高い。鑑別を行うには小脳症状の特徴、性別、全身症状、他の神経所見の組み合わせが重要である。眼振や眼球運動障害ではグルテン運動失調症では出現頻度が高いが橋本脳症では頻度が低い。抗GAD抗体陽性小脳失調症では女性の割合があ高く、臓器特異的な自己免疫性疾患の合併や家族歴を示すものが多い。高力価群では糖尿病を先行することが多く、抗グリアジン抗体陽性小脳失調症では吸収障害による下痢を合併することがある。また抗GAD抗体陽性小脳失調症では痙攣、stiff-person症候群を抗グリアジン抗体陽性小脳失調症では末梢神経障害、抗甲状腺抗体陽性小脳失調症では軽度の精神症状や認知機能障害を合併することがある。治療効果では高力価型抗GAD抗体陽性小脳失調症では治療抵抗性を示し、小脳が萎縮し運動失調が進行するが抗甲状腺抗体陽性小脳失調症はステロイドで軽快する。低力価抗GAD抗体陽性小脳失調症と抗グリアジン抗体陽性小脳失調症では両者の中間を示す。
well characterized onconeural antibodyとは免疫組織化学で患者髄液・血清の染色パターンとリコンビナント蛋白を抗原とする染色パターンが同一で特異性があること、腫瘍に関連して多数の報告があること、抗体に関連して特徴的な神経症状を発症すること、腫瘍のない症例での陽性率も知られていることの5つの条件を満たす抗体である。これに属する亜急性小脳変性症の抗体は抗Yo抗体、抗Ri抗体、抗Hu抗体、抗Ma2抗体、抗CRMP-5抗体である。ヨーロッパ神経学会のガイドラインでは亜急性小脳変性症は傍腫瘍性神経症候群のclassical syndromeとして位置づけられている。したがって亜急性に小脳症状を示しかつ小脳に萎縮を示した場合は、腫瘍を発見した場合(抗神経抗体の有無を問わず)に診断される。腫瘍が発見されなかった場合でもwell characterized onconeural antibodyが認められれば診断は確定される。予後は悪性腫瘍合併のため不良のことが多い。早期の腫瘍の除去と免疫療法を行う。しかし抗原が細胞内に存在する場合は免疫療法に抵抗性の場合が多い。
代謝調節型グルタミン酸受容体1型に対する抗体はホジキンリンパ腫に合併する傍腫瘍性小脳変性症とPACAに認められる。患者髄液のIgGによって培養細胞のイノシトールリン酸の合成は減少し、マウス髄腔に注入すると失調症様症状が再現された。また、患者髄液IgGはプルキンエ細胞での長期抑圧の誘導を阻害し、眼球運動の学習過程も障害する。
抗GAD抗体は小胞が開口してGABAを放出するときに小胞内に取り込まれる。開口時には小胞の外側に重合していたGAD65はなんらかの機序で小胞内に抗体結合部位が露出すると考えられており、このときにGAD65と抗GAD抗体が結合する可能性が考えられている。抗GAD抗体は、合成されたGABAの小胞へのpackagingとrelease sitesへの輸送の過程というGAD65の機能を障害し、これによりGABAの放出が減少する。
これらの作用はエピトープ特異的であり、糖尿病患者に認められる抗GAD抗体では発現しない。また、小脳性運動失調症、けいれん、スティッフパーソン症候群の抗GAD抗体間でもエピトープの差が示されておりエピトープ特異的に神経症状を発症する可能性が示唆されている。GABAはプルキンエ細胞への抑制性作用を示すのみならず、シナプス間隙から拡散し周囲の興奮性シナプスに作用しグルタミン酸の放出を抑制する。したがってGABAの放出が減少すると、抑制性シナプスの抑制のみならず、興奮性シナプスの増強が同時に起きてしまう。このGABAとグルタミン酸の著しい不均衡のため、プルキンエ細胞は顕著な興奮を示すことが予想される。剖検例ではプルキンエ細胞は広範に消失していた。機能障害から細胞死へ病期が変化する。