選択的エストロゲン受容体修飾薬
タモキシフェンは、肝臓のシトクロムP450によって4-ヒドロキシタモキシフェンに変換され、ERβよりもERαサブタイプに選択的な遮断薬となる。4-ヒドロキシタモキシフェンは、17β-エストラジオールを認識するのと同じ結合ポケット内でERに結合する。4-ヒドロキシタモキシフェンの受容体認識は、4-ヒドロキシタモキシフェンの2つの構造的特徴、すなわちフェノールA環と嵩高い側鎖によって制御されているようである。フェノールA環は、ERのArg-394、Glu-354の側鎖と、構造的に保存されている水に水素結合を形成する。嵩高い側鎖は、結合腔から突出しており、ヘリックス12をリガンド結合ポケットから移動させ、補助活性化因子結合ポケットの一部を覆っている。ERと4-ヒドロキシタモキシフェンの複合体形成により、補助活性化因子タンパク質が接近不能となる。これにより、DNA合成が減少し、エストロゲン活性が阻害される。クロミフェンとトレミフェンは、タモキシフェンと同様の結合親和性を示す。従って、この2つの薬剤は、ERβよりもERαサブタイプに対してより選択的な遮断薬である。
SERMは、ERに結合する際に4つの特徴的な様式を持つことが知られている。それらの特徴の一つは、(1)リガンドとERαのArg-394とGlu-353との間の強い水素結合であり、これは「Aリングポケット」に並んでおり、リガンドがERの結合ポケットに留まるのを助ける。これは、17β-エストラジオールが「Dリングポケット」のHis-524と水素結合しているのとは異なる。リガンド結合ポケットへの結合の他の特徴は、(2)17β-エストラジオールのA環およびB環に相当する縮合芳香環(場合により複素環)からなるほぼ平面的な「コア」構造、(3)17β-エストラジオールのB環に相当するビアリール構造からの嵩高い側鎖、(4)C環およびD環に相当し、通常は芳香族である第2の側基がリガンド結合ポケットの残余の容積を埋めること、である。
ERの2つのサブタイプ間の小さな違いは、ER修飾薬の開発目標となっていたが、2つのサブタイプ間の相同性は高く、開発は非常に難しい。リガンド結合ドメインのアミノ酸は2箇所異なり、ERαではLeu-384とMet-421、ERβではMet-336とIle-373であるが、両者の疎水性および占有体積はほぼ等しい。
最初のSERMはスチルベンの類縁物質であるトリフェニルエチレン誘導体である。スチルベン骨格(非ステロイド系エストロゲン(英語版)であるジエチルスチルベストロールに類似)は17β-エストラジオールのエストラトリエン骨格を模倣でき、トリフェニルエチレン誘導体ではステロイド骨格の11位から側鎖が伸びているように見える。ステロイド骨格3位に該当する部分のフェノール系水酸基の水素結合能が、ERとの結合に重要な役割を果たす。
最初の医薬品であるクロミフェン(2-[4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy]-N,N-diethylethanamine)は、2つのフェニル基に挟まれたエチレン基が1箇所塩素置換されており、それが後に開発されたタモキシフェンと同等の親和性をもたらしている。クロミフェンはエストロゲン薬であるシス型(Z 型)と抗エストロゲン薬であるトランス型(E 型)の混合物である。この場合のシス型・トランス型は非置換フェニル基の位置関係で見ると解り易い。クロミフェンの2つの幾何異性体の薬理学的特性は異なり、トランス型はタモキシフェンに近く、シス型は17β-エストラジオールに近い。シス型はトランス型の10倍強力であるが、トランス型の方が上皮細胞の増殖誘導能力が強いので、混合体のクロミフェンは低用量で拮抗薬として、高用量で作動薬として作用する。
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