北条氏政
鉢形城を素通りする上杉軍を氏康が見逃す筈がなく、11月27日に北条軍が上杉軍を奇襲、さらに氏康、氏政の本隊が突撃し、上杉軍は壊滅した。(生野山の戦い)松山城の攻略こそ失敗したものの、これは政虎に対する有効な反撃となった。
生野山の戦い以降、北条軍は各地で反撃を本格化させる。翌永禄5年(1562年)3月、小田原城の戦いの際に里見軍により占領されていた葛西城を奪い返すと、帰参させた千葉胤富との連絡を回復させた。さらに古河城に滞在していた関白近衛前久が上杉軍の各地での敗退に呆れて畿内に帰っていくと、6月に古河城に出陣、1万5000にも膨らんだ大軍で古河城を攻め落とし、関白と政虎により古河公方に就いていた足利藤氏を捕縛した。(第三次古河城の戦い)藤氏は後に氏康か氏政のどちらかに殺されている。北関東の国衆の北条方への帰参は相次ぎ、佐野昌綱、小山秀綱、結城晴朝などを配下に収めた。
一方で、東国の武家は源頼朝以来中央政権から自立するような志向が強く、そうした、「東国武家社会の伝統性」を、徹底抗戦の根拠とする見解もある。また、最初から秀吉は北条氏を殲滅させるつもりであった、という見解もある。黒田基樹は、「東国武家社会の伝統性」や、「氏政が暗愚であった」ことを徹底抗戦した根拠とするものに対して、徳川・長宗我部・島津と、有力大名達は概ね豊臣秀吉と武力対決しており、早めに恭順した上杉景勝と毛利輝元は、それ以前、織田政権と激しく争い追い詰められていたため、中央政権の強力さを知っていた故恭順したとして、「当主の資質の優劣」や「地方特有の伝統性」などが原因ではなく、「有力大名に普遍的にあるもの」こそが基盤にあるとして、これらの見解に反論している。その上で、島津氏や長宗我部氏は本拠地が攻撃される前に降伏しており、本拠地まで攻撃される最終段階に至るまで抗戦したために、北条氏は滅ぼされるのは当然であった、と指摘する。
後水尾天皇の勅撰と伝えられる『集外三十六歌仙』の32番に一首を採られている。
永禄9年(1566年)謙信は臼井城の戦いで手痛い敗戦を喫し、謙信を盟主としていた上野国の由良成繁が氏政に帰順した。これに連動して佐野昌綱・北条高広らも氏政に帰順し、上野国にも勢力を拡大する。更に氏政の従兄弟で下総国の古河公方・足利義氏の重臣・簗田晴助も一時的に氏政に和したため、謙信と同盟している常陸国の佐竹義重との直接対立が顕在化する。佐竹氏に協調する里見氏、佐竹氏の客将となった太田資正などと臨戦状況となる。
永禄10年(1567年)、里見義堯・義弘父子が上総奪還を目指して侵攻する。氏政はこれを撃退しようと上総東部の低山である三舟山(君津市)に着陣し、水軍もこの砦と向かい合う佐貫城を窺った。しかし、旧里見配下の国人が侵攻軍に内通、三崎水軍の侵攻も遅滞した状況で、義堯に敗退。上総国の支配権を失った(三船山合戦)。
この頃、駿河国の今川氏は永禄3年(1560年)の桶狭間の戦いで伯父である当主・義元が討死して以降領国の動揺を招いており、武田・今川間の関係も悪化していた。永禄11年(1568年)12月に甲駿関係は手切となり、信玄による駿河今川領国への侵攻が開始され(駿河侵攻)、義元の嫡男であり氏政の従兄弟かつ義弟でもある今川氏真(氏政の妹・早川殿の夫)は没落した。信玄は北条氏へも今川領国の割譲をもちかけていたが北条氏は駿相同盟を優先して氏真方に加担し、甲相同盟も破綻する。
家族思いの人物であったらしく、有能な弟達と常に良好な関係を維持していた。愛妻家でもあり、正妻の黄梅院とは武田の駿河侵攻を機に離婚させられているが、氏政本人は最後まで離婚を渋っており、氏康の死の直後に武田と和睦した際には真っ先に妻の遺骨を貰い受け手厚く葬っている。ただし、離婚の話そのものが1970年代に史料の誤読から作られた話で他の同時代史料からは確認できず、実際には黄梅院は最後まで氏政と一緒に暮らしていたとする説も出されている。
北条氏滅亡時の実権者とはいえ、父である氏康の時代以上に勢力を拡大したその治世や、良好な関係の兄弟と協力し合い、良き臣下に支えられて、合戦でも武功を挙げている点など、決して無能な武将というわけではない。秀吉に徹底抗戦したことについては、これまでは氏政が無能であり、時流、及び秀吉との圧倒的な国力の差を把握できていないことが原因という、氏政の暗愚な資質に原因を求める評価が主流であった。