Rasタンパク質
Rasはさまざまなシグナル伝達に関わっているが、Rasが活性化する主なものとして、RafとPI3KとRal-GEFの3つが知られている。
Rafの過程は蛋白質のリン酸化が中心の経路であったが、PI3Kの経路ではPIP3(ホスファチジルイノシトール三リン酸)という蛋白質でないセカンドメッセンジャーを介して行うのが特徴である。この経路はアポトーシスの抑制や細胞の大きさの成長で重要である。まず、PI3キナーゼ(PI3K)がRasと会合すると細胞膜上のリン脂質の中のPIP2(ホスファチジルイノシトール二リン酸)をリン酸化することでPIP3を生じる。PIP3はプレックストリン相同性ドメイン(PHドメイン)をもつAkt(プロテインキナーゼB)やRho-GEF(RhoのGDPをGTPに交換する分子)を活性化する。
Aktはアポトーシスを促進するBadや、増殖を抑えるGSK-3β、細胞の成長を抑えるTsc2などを阻害することで細胞の増殖・成長を助ける。
RhoはRasスーパーファミリーに属する分子でRasと同様GTPによって活性化された後、細胞骨格の立体配置の変換や細胞の周囲環境との物理的接着に関与する。RasはRho-GEFに働きかけRhoのGDPをGTPに交換し細胞の運動性を変化させる。
PIP3の濃度は通常、その脱リン酸酵素であるPTENにより低く抑えられており、PI3Kの経路が過剰に活性化されないようになっている。
正常なRasは受容体型チロシンキナーゼにより必要に応じて活性化されるが、上流からのシグナルがなくてもRasが常に活性化されるようなことがあるとがん化を引き起こしうる。Rasのアミノ酸配列のうちGTPが結合する窪みにあるGly13とGln61に別のアミノ酸と入れ替わるミスセンス変異があると、そのような変異型RasはGTPと結合できるものの、GTPを加水分解できなくなり、常に活性化することになる(一方で、Rasのナンセンス変異はがん化に寄与しない。というのもそのような変異型Rasは機能を失い下流のシグナル経路を活性化できないからである)。これに加えて、下流の分子に変異が起こるとがん化するリスクがさらに高くなる。