ビタミンB12全合成
ビタミンB12(コバラミン)の分子の中心となるのはコバルトイオンを中心とするコリン構造(図中の赤い部分)である。異なるコバルト配位子が結合したビタミンがいくつかあるが、ビタミンB12の全合成で対象となるのはシアノイオンを配位子とするシアノコバラミンである。コリンの環のふちにはメチル基(8)とアミド基(6)がC1とC2の間をあけるようにつながっている。7個目のアミド基はイソプロパノール基、リン酸基、リボース基とジメチルベンズイミダゾール基によってN-アルキル化している。イミダゾール上の窒素原子の一つは、コバルトの5番目の配位子となる。全部で不斉中心となる炭素原子が9個あり、合成がより困難になっている。
西側の環AD(臭素とシアンの化合物37)と東側の環BC(プロピオン酸エステルが結合する不斉炭素原子に関してラセミ体になっているチオデキストロリン55)はカリウム tert-ブトキシドと反応させることで硫黄イオン中間体を経てスルフィド(チオエーテル)56となり、両者は結合する。
このチオエーテルには環BC内の二重結合の位置の違いによって3つの互変異性体があり、56(I型)がそのまま反応して次の過程に進むことはない。I型は容易に安定なII型に変化し、それ以上反応が進まなくなる。そしてI型と平衡状態にあるIII型もIII型のみを反応させた場合収率90%と非常に効率よくできるのだが、こちらもI型ほどではないもののII型に変性しやすいので、37と55からコリゲノリドを合成する際の収率でみると40%程度にしかならなかった。結果的に、エッシェンモーザーがI型をメチル水銀誘導体に変換しておくことで三フッ化ホウ素/トリフェニルリン/ベンゼン法でコリゲノリドに直接変換できることを発見した。
次に4.5当量のシアノエチルホスフィン(トリβ-シアノエチルリン)、5.3当量のトリフルオロ酢酸およびスルホランないしはニトロメタンの存在下、60°Cで20時間加熱すると硫黄縮合(英語版)が起こりシアノコリゲノリド57ができる。1968年夏の段階でここまで到達していた。このとき環Cのプロピオン酸エステル部分が結合する不斉炭素もラセミ体となっている。反応物の立体障害のため、合成はこの方法でしか進行しない。
ウッドワードはコリゲノリドを3Nメタノール性塩化水素中に16時間放置し、インコリゲン酸メチルエステルを合成した。
環Dの合成の出発物質は(S)-樟脳 8である。これをヒドロキシルアミンで酸化してオキシム 9に変換し、加水分解してアミド 10にする。それをカルボキシ基とアミドの間で脱水縮合させてラクタム11、ニトロソアミン化合物12、ジアゾ化合物13、そしてシクロペンテン14を合成する。(この反応にはカルベンが関わる。また13→14の反応ではメチル基の転位反応が起こっている)LiAlH4でこれを還元するとアルコール15が生成し、これをクロム酸で酸化するとアルデヒド16が得られる。ここでウィッティヒ反応を用い、カルボメトキシメチレントリフェニルホスホランと反応させてトランスのアルケン17を得る。これを加水分解するとカルボン酸18が生成する。