PMP22
CMT1AはPMP22遺伝子の重複によって生じる。PMP22の重複が原因とする根拠が3つあげられている。ひとつはPMP22のミスセンス変異で脱髄性ニューロパチーが起こる。二つ目にPMP22を過剰発現させた齧歯類でCMT1Aと同様の脱髄性ニューロパチーが生じる動物モデルが存在する。3つめはPMP22のナンセンス変異や欠損でもニューロパチーが生じることがあげられる。電気生理学的所見で認められるUniform slowingという所見と病理学的に確認される遠位部の軸索障害がCMT1Aで注目される所見である。
CMT1EはPMP22遺伝子の点突然変異で引き起こされるCMT1の稀なタイプである。CMT1全体の1~5%を占めると考えられている。かつてはPMP22の点突然変異によっておこる脱髄性ニューロパチーはCMT1Aと分類されていたが、PMP22の重複と点突然変異で病態が異なることが明らかになり区別されるようになった。PMP22のミスセンス変異でおこり、常染色体優性遺伝の遺伝形式をとることが多い。神経生検でCMT1A患者では認められなかったシュワン細胞内の凝集体がCMT1AとCMT1Eの病態に違いがあることを示している。
PMP22は他の膜タンパク質と同様の輸送経路を用いていると考えられている。新たに合成されたPMP22は小胞体やゴルジ体でグリコシル化など翻訳後修飾をうけて細胞膜に輸送される。
Tremblerマウス(トレンブラーマウス)やTrembler-JマウスがPMP22の変異をもつ本疾患のモデルマウスであり、同様の変異の例も報告されている。
常染色体優性遺伝の遺伝形式をとることが多い。
歴史的にはマウス線維芽細胞株NIH3T3から単離されたgas3と、ラットの神経から単離されたSR13という転写産物が高度の相同性をもち、同じ遺伝子ではないかと考えられた。両者とも末梢神経のミエリンに局在する同一の22kDの分子量の蛋白質をコードしておりPMP22と改名された。
ヒトではPMP22遺伝子は染色体の17p11.2に位置する。6つのエクソンからなる40kbの遺伝子である。この構造はヒトと齧歯類で保存されている。6つのエクソンはエクソン1A、エクソン1B、エクソン2、エクソン3、エクソン4、エクソン5の6つである。エクソン1Aとエクソン1Bで選択的スプライシングが起こり転写産物は1A-PMP22(別名はCD25)と1B-PMP22(別名はSR13)の2種類が知られる。PMP22のコード領域はエクソン2からエクソン5であり、 1A-PMP22と1B-PMP22の違いは3’UTRの配列だけであり翻訳産物は同じである。エクソン2がTM1、エクソン3がECL1、エクソン4がTM2全部とICLとTM3の半分、エクソン5がTM3の半分とECL2とTM4と3‘UTRをコードしている。
PMP22はP1とP2という二つのプロモーターがある。P1は1A-PMP22をP2は1B-PMP22の転写開始を行っている。これ以外にもPMP22の調節部位がプロモーターの周囲や上流に存在し、PMP22の発現量は調整されている。CREB(cAMP応答エレメント結合蛋白質)と相互作用する部位が上流にありPMP22のサイレンサーとして働くことが知られている。高濃度のビタミンCはアデニル酸シクラーゼを介して細胞内cAMP濃度を上昇させる。cAMP-PKA-CREB系が活性化する結果、PMP22の発現量が減少する。この発現調整はCMT1AのビタミンC投与の根拠になっている。
またミエリン関連蛋白転写因子であるEGR2(ealy growth response 2)やSOX10(sex determing region Y-box 10)などもPMP22の転写調節に影響する。EGR2やSOX10は胎生期の蛋白転写制御因子で、ミエリン構成蛋白の遺伝子発現に関与する。EGR2の異常はCMT1D、CMT4E、デジュリーヌ・ソッタス症候群、先天性髄鞘形成不全ニューロパチーの原因である。SOX10は先天性髄鞘形成不全ニューロパチーやワールデンブルグ症候群(ワールデンブルグ-ヒルシュスプルング病、ワールデンブルグ-シャー症候群)の原因となる。