防芸引分
大内氏と抗争を繰り広げていた尼子晴久が、大内の支配下だった備後国に出陣すると、政変後の処理に追われる義長・晴賢に代わって元就と安芸国人衆が対抗。天文21年(1552年)7月から翌22年10月まで断続的に続いた攻防の末に尼子氏を撤退に追い込んだ。
一方で、尼子撃退後の安芸・備後周辺の戦後処理を巡って、元就と晴賢の間には確執が生まれ始める。10月19日夜に陥落した備後旗返山城(三次市)に関しては、この旗返城を毛利家が守りたいとする元就に対して、晴賢は陶家臣の江良房栄を城番とした。晴賢が元就の意見を蹴ったのは、毛利がこれ以上勢力を伸長することを快く思わなかったためとされ、江良には毛利の監視という役割も担っていたと考えられる。
その頃、義隆に恩義があった石見国三本松城主の吉見正頼が、陶晴賢打倒を目指して挙兵。正頼は既に5月には吉田郡山城に使者を使わしており、毛利の力添えを要請していた。一方、義隆の敵討ちという大義名分のある吉見軍に苦戦していた晴賢らは、天文23年(1554年)の春に大規模な石見遠征を計画、同年正月頃に毛利と安芸国人衆の出兵を元就に要請した。
吉見正頼と大内義長・陶晴賢の双方から来援を求められた元就だが、当初は自主独立は時期尚早として晴賢側への参陣を考えていた。しかし、隆元は「陶へ加勢はやむを得ないとしても、(吉見討伐の次には)父(元就)が拘束される恐れがある。毛利家存続のため、名代として自分(隆元)や元春が出陣すれば義理立てはできる」と主張し、謀反人としていつか天罰を受けるであろう晴賢のもとに元就自身が出陣することに強く反対(また、元就が吉田郡山城を空けると、背後の尼子氏が動き出す懸念もあった)。年明け後の書状には「毛利と陶はいずれ決裂するので、こちらが有利な時に断交するべき」とまで書き残している(毛利家文書)。
天文23年(1554年)3月1日、大内義長を総大将とする大内軍は、三本松城を目指して出陣(三本松城の戦い)。しかし、元就は参陣する気配を見せなかった。既に晴賢は、安芸国人衆の盟主である元就を通さずに安芸の国人たちに出陣を催促する書状を2月下旬より送っていた。国人らに直接指示を出して、毛利と他の国人たちを分断しようと画策したのである。
しかし3月に、密使が平賀弘保と広相に捕らえられてしまう。元就の働きで平賀氏再興を成し遂げることができた恩があり、毛利への忠誠を示す弘保らは、これまでの書状と共に密使の僧を元就に突き出したのである。これは、安芸・備後の国人領主たちを取りまとめる権限を元就に与えるとした約束に反することであり、元就も隆房との対決を最終的に決意する。5月11日、ついに元就は天野氏・平賀氏・阿曽沼氏などに対して、大内・陶と断交する旨を伝えた。