シャープール2世
東方情勢の安定化と内乱の沈静化によって、シャープールは40年にわたる和平を破り、対ローマ戦争に踏み切った。337年にコンスタンティヌス1世の死を挟んだこともあって、2度の戦役に分けられる26年に及ぶ長い戦いが始まる。コンスタンティウス2世の時代、344年のシンガラの包囲戦(en:Siege of Singara)でも芳しい成果を上げられなかった。シャープールはニシビス(en:Nisibis)を3度にわたって攻囲したが落とせず、アナトリア半島南東部の城塞都市アミダ(en:Amida (Mesopotamia))も抜くことは出来なかった。
シャープール2世の時代に、歴史的な大事件であるフン族の移動が始まった。サーサーン朝の領内にもフン族、及び押し出された諸民族が流れ込んできた。彼らはキダーラ(en:Kidarites)、キオニテ、エフタルなどと呼ばれた。シャープール2世は353年から358年にかけて東方で彼らと戦い、その後に和を結んで東方に住まわせ、ローマ帝国と戦う同盟者とした。
サーサーン朝軍はシンガラ(en:Singara)においてローマ軍に敗れ、王子ナルセが戦死する被害を受けた。しかし359年、遊牧民の援軍を得たシャープール2世は73日間に及ぶ包囲の後、アミダを陥落させた。このアミダの攻略により、サーサーン朝の優勢は決定的なものとなる。