中国攻め
城の周囲に築かれた堤防は、5月8日に造成工事が始まり、19日に終え、作戦は、堤防内に城の西側を南流する足守川の流れを引き込もうというものであった。秀吉は、救援に駆けつけた吉川元春、小早川隆景らを将とする5万の毛利軍主力と全面的に対決することとなったが、折からの梅雨で城の周囲は浸水し、毛利軍は手が出せない状況となった。こうしたなか、秀吉は主君信長の出陣を請い、信長は明智光秀の援軍派兵を決めたほか、自らも中国・四国平定のために出陣しようとしたが、その矢先の天正10年6月2日(ユリウス暦1582年6月21日)、京都本能寺において明智光秀の謀反によって自害した(本能寺の変)。
この報を得た秀吉は、信長の死を秘匿しつつ、急遽、高松城主清水宗治の切腹と毛利領国のうち備中・美作・伯耆の3か国の割譲を条件に、毛利氏とのあいだで講和を結び、兵を明智光秀追討に向けるために撤収した。秀吉側は内藤広俊、輝元側は安国寺恵瓊を講和の使者に立てた。秀吉のこの時の撤兵は、きわめて迅速かつ大規模であったために、後世「中国大返し」と称せられている。
本能寺の変を伝える報せが毛利方にもたらされたのは秀吉撤退の日の翌日で、紀伊の雑賀衆からの情報であったことが、吉川広家の覚書(案文)から確認できる。この時吉川元春は秀吉軍への攻撃を主張したが、弟の小早川隆景がこれを制し、交戦には至らなかった。