無義介導的 mRNA 降解（英語：Nonsense-mediated mRNA Decay，常簡寫為 NMD 機制或 NMD）是一種存在於所有真核生物中的遺傳糾錯機制。這一機制透過降解含有提前終止密碼子的異常 mRNA 轉錄子以減少基因表現上的錯誤。如果沒有這一機制，這些異常的 mRNA 可能會轉譯出有害的功能獲得性或具有顯性抑制效應的蛋白質，可能損害人體正常的生理機制。

NMD 機制在 1979 年幾乎同時於人類和酵母菌細胞中發現，顯現出這一機制在廣泛種系間的保守性，體現了這一機制重要的生物學意義。無義突變導致了終止密碼子的提前出現，使得正常的蛋白質合成提前終止，而丟失的胺基酸片段可能導致蛋白質失去功能。而細胞總是只含有極少量的帶無義突變的等位基因所產生的 mRNA 這一異乎尋常的事實，促成了 NMD 機制的發現。NMD 機制的發現是人類遺傳學重要而嶄新的突破， 這一機制可以限制異常蛋白的轉譯表現，但是有時也會對特定的遺傳突變產生不良後果。



介導方式

儘管大量 NMD 機制中的蛋白在物種間並不保守，但有 3 個 NMD 因子在 NMD 機制通路中處於保守的核心地位，包括酵母 _Saccharomyces cerevisiae_ 中的 UPF1 和 UPF2、人體中發現的 UPF3（含 UPF3A 和 UPF3B）。這三者都是被稱為上游移碼蛋白（英語：up-frameshift proteins）的反式作用因子。在哺乳動物中，UPF2 和 UPF3 為外顯子連接複合體（英語：exon-exon junction complex）與在 RNA 剪接（英語：RNA Splicing）後 mRNA 連接的部分。其它諸如 eIF4AIII、MLN51、Y14/MAGOH 異質二聚體等蛋白也處於該結合處，並且參與了 NMD 機制。UPF1 的磷酸化由 SMG-1、SMG-5、SMG-6、SMG-7 蛋白所控制。

異常轉錄子的檢出發生於 mRNA 的轉譯期間。普遍認為，在轉譯的第一輪，核糖體除去與 mRNA 接連的外顯子 - 外顯子連接複合體，若此後檢出與 mRNA 接連的蛋白複合體，NMD 機制就會被啟動。發生無義突變後，如果外顯子 - 外顯子連接複合體位於終止密碼子下游，過早停止的轉譯就會導致該複合體無法被核糖體除去。轉譯終止後，UPF1、SMG1 和釋放因子 eRF1、eRF3 在 mRNA 上形成複合體，如果這一複合體檢出外顯子 - 外顯子連接複合體仍然留存在 mRNA 上，UPF1 將和 UPF2、UPF3 接觸使得 UPF1 磷酸化。在脊椎動物中，最後一個外顯子 - 外顯子剪接位點與終止密碼子的相對位置往往決定了 NMD 機制是否介入轉錄子與否：如果終止密碼子在任意外顯子 - 外顯子連接複合體上游 50 個核苷酸之外，轉錄子就會被 NMD 機制下調；反之，如果終止密碼子在最後一個外顯子 - 外顯子剪接位點下游，或者位於最後一個外顯子 - 外顯子剪接位點上游 50 個核苷酸及以內，則 NMD 機制不會被活化，轉錄子仍會被正常轉譯。磷酸化的 UPF1 隨後接觸 SMG-5、SMG-6、SMG-7 等蛋白，這些蛋白可以促進 UPF1 的去磷酸化。 SMG-7 常常累積於處理小體中，處理小體是 mRNA 講解的細胞質位點，故而 SMG-7 也被認為是終止效應器（英語：the terminating effector）。在酵母和人類細胞中，主要的 mRNA 降解通路都是通過核糖核酸外切酶 XRN1 降解後 5′端帽的切除觸發的，但亦有透過 3』-5' 的多腺苷酸化降解的。

NMD 機制不僅針對異常轉錄子，也可能針對含有 3' 端非轉譯區內內含子的轉錄子，例如 Arc 蛋白等；這也說明 NMD 機制可能與生理活動直接相關。



NMD 機制基因突變

儘管 NMD 機制可以減少無義密碼子，但基因突變及其後果並不能完全避免。

提前終止的無義密碼子的轉譯可以導致顯性負性或者有害獲得性功能突變。鑑於 NMD 機制對於基因表現有著包括阻止提前終止的無義密碼子的轉譯等廣泛調節，故而其對表型的調節作用愈發顯著。β 地中海貧血便是其中一例。該病為遺傳病，由編碼 β 球蛋白基因區域上游的突變造成。突變基因的雜合子只會產生極少量的突變 β 球蛋白 mRNA；更加嚴重的中度地中海型貧血中，突變體的轉錄子產生了縮短的 β 鏈，從而引起雜合體中的嚴重病症。
類似情況發生於馬凡氏症候群：該病由 FBN1 基因突變，而該突變引起突變型和野生型 FBN 基因異常的顯性負性互動。



參見


* Yeast mRNA catabolism Archive.is 的存檔，存檔日期 2012-12-28

* Nonsense-Mediated Decay RNA Surveillance Pathway

* Uses in Clinic

* Erroneous Gene Expression

* Decay in Health and Disease Archive.is 的存檔，存檔日期 2014-11-17

* Complex Pathway Figure （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）

* Simplified Pathway Figure （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）



參考書目


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