X 染色體去活化，又稱 X 染色體失活或里昂化，是指雌性哺乳類細胞中兩條 X 染色體的其中一條失去活性的現象。X 染色體會被包裝成異染色質，進而因功能受抑制而沉默化。

里昂化可使雌性不會因為擁有兩個 X 染色體而產生兩倍的基因產物，因此可以像雄性般只表現一個 X 染色體上的基因。對胎盤類，如老鼠與人類而言，去活化的 X 染色體是以隨機方式選出；對於有袋類而言，則只有源自父系的 X 染色體才會去活化。



發現

大野乾團隊在 1959 年所發表的研究結果顯示，哺乳類體內有兩種不同的 X 染色體，一種相似於一般的體染色體；另一種則以濃縮化且異染色質化的型式存在。而英國遺傳學家瑪莉・里昂，也在 1961 年提出一項假說，認為有些異型合子的雌性老鼠之所以會有斑駁的毛色，是因為其中一條 X 染色體失去了活性，且毛色基因就位在此染色體上。此「里昂假說」同時也說明了為何雌性細胞內的其中一條 X 染色體是以濃縮型式存在，以及為何只有一條 X 染色體的雌性仍然擁有正常的生殖能力。另一方面，恩斯特・比尤特勒團隊以異型合子女性研究 G6PD 缺乏症（蠶豆症）時，也發現正常與不正常的兩種紅血球，發表於 1962 年。



去活化過程

所有老鼠細胞中的父系 X 染色體，都會在胚胎發育早期過程中的雙細胞到四細胞階段，經歷因銘印而失去活性的過程。其中屬於胚外組織（extraembryonic tissue，未來的胎盤）中的 X 染色體，將會持續保留此失活狀態，因此在此部位只有母系 X 染色體具有活性。

而屬於內細胞團（inner cell mass，未來的胚胎）的 X 染色體，將會在囊胚（blastocyst）時期再度恢復活性，此時這些部位內的兩條染色體皆有作用。之後兩條染色體的其中之一，將會獨立且隨機地失去活性，而且包括此細胞後代的 X 染色體在內，其活性將再也不會恢復。

因此，當雌性擁有異型合子性聯基因時，將會依據每個細胞保留活性染色體的不同，而產生不同性狀同時存在於同一個體上的「鑲嵌」（mosaic）現象，母三色貓的毛色為其中的例子。人類的第八號凝血因子的基因位於 X 染色體上，因此如果男性攜帶致病基因必然導致血友病；而女性兩條 X 染色體如果攜帶致病基因與不攜帶致病基因的各占一條，那麼她的一部分肝細胞不能合成第八號凝血因子，其他肝細胞能夠合成第八號凝血因子，所以她不會發病。無汗症也是受 X 染色體基因控制，因此攜帶此基因的女性會非常明顯地表現出部分皮膚無汗，其他皮膚有正常排汗功能的「鑲嵌」現象。

雌性生殖細胞中失活的 X 染色體則會恢復活性，因此卵子中的兩條 X 染色體皆有活性。



機制

正常的雌性擁有兩條 X 染色體，且在任何細胞中都會有一條保有活性，標記作 Xa；另一條則失活，標記作 Xi。研究顯示即使是多於兩條 X 染色體的細胞中，也只有一條染色體是 Xa，其他將一律失去活性。此現象顯示去活化才是預設狀態，且只有一個 X 染色體會被選出成為具活性者。

目前的假說認為，體染色體上有某個基因會製造出「阻礙因子」（blocking factor）來與 X 染色體結合，進而防止此染色體失去活性。而且阻礙因子能力有限，當此因子與某個 X 染色體結合之後，剩下其他的染色體將不受保護。由於含有多條 X 染色體的細胞中只會有一條 Xa；而且在體染色體數目為正常狀況兩倍的細胞中，也將會有兩條保留活性的 X 染色體。使得上述模型獲得支持。

X 染色體上存在一種稱為 X 去活化中心（X inactivation center，XIC）的序列，可調控 X 染色體的沉默化，是阻礙因子可能的結合位置。這些 XIC 序列是造成 X 染色體去活化的充要條件。當 X 染色體上含有 XIC 的部位與體染色體發生染色體易位時，將造成體染色體的去活化，同時失去 XIC 的 X 染色體將保留活性。XIC 序列上含有兩個非轉譯 RNA 基因，分別是 Xist 與 Tsix，此兩者參與了去活化作用。此外，XIC 上含有一些結合位置，分別可供一些已知和未知調控蛋白（regulatory protein）結合。

Xist 與 Tsix 基因

Xist 基因會轉錄出 RNA 分子，且此 RNA 將不會轉譯成蛋白質，Xist 是 X 去活化的主要影響因子，失活的 X 染色體外圍會被 XistRNA 包覆，而 Xa 則沒有這種現象。Xist 是唯一會由 Xi 表現的基因，缺乏 Xist 基因的 X 染色體將無法去活化。而若以人工方式將 Xist 基因表現於其他染色體，將導致此染色體的沉默化。

在去活化作用發生以前，每條 X 染色體上的 Xist 基因都會有微弱表現。而在去活化過程中，Xa 將會中止 Xist 的表現，同時 Xi 則會增強，使 RNA 產物增加。XistRNA 會從 XIC 位置開始，逐漸將 Xi 包覆起來，而且這些 XistRNA 並不會作用到 Xa 上。Xi 被 RNA 包覆過後不久就會發生基因沉默現象。

Tsix 基因同樣也會轉錄出一條無蛋白質產物的 RNA 分子。Tsix 基因是 Xist 基因的反義序列，也就是說，兩者實際上是來自同一段 DNA 上互補的兩股，而他們的產物 RNA 也因此具有互補性。這使 Tsix 成為 Xist 的負向調節因子，使沒有表現 Tsix 的 X 染色體比較容易被去活化。Tsix 在去活化作用發生以前，同樣會在每條染色體上微弱表現。當 X 去活化啟動之後，Xi 將會中止表現 TsixRNA；相較之下，Xa 上的 Tsix 將會繼續表現大約幾天的時間。

巴爾氏體與基因沉默作用

Xi 將不會表現其大多數的基因，原因在於 Xi 成為了受抑制的異染色質，其外圍被包覆起來以防止大部分基因的表現，這種過程稱為沉默作用（silencing）。包覆成異染色質的染色體 Xi，比起如 Xa 般的真染色質具有較高的濃縮程度。失活的 X 染色體會在細胞核內形成一種構造上不連續的巴爾氏體。這些構造主要分布於細胞核的邊緣地帶，在細胞週期中將會較晚進行複製。

與 Xa 相較之下，Xi 受到了高度 DNA 甲基化與組織蛋白 H3 離胺酸 - 9 甲基化；以及低度的組織蛋白乙醯化（histone acetylation）與 H3 離胺酸 - 4 [甲基化。這些作用皆與基因沉默作用有關。此外，有一種稱為 macroH2A 的變形組織蛋白只會出現在 Xi 中的核小體，而不會在一般的染色體上。



失活 X 染色體上的基因表現

即使遭受去活化的作用，Xi 上除了 Xist 基因以外，還是有一些其他基因可以表現。這些維持作用的基因通常是以叢集方式存在，在老鼠體內只佔有少量，在人類體內則佔有約 25%。許多得以在 Xi 上表現的基因，皆是一些同樣表現於 Y 染色體的基因。這些可表現的區域稱作假體染色體區（pseudoautosomal region），其中含有的基因不論是在哪一個性別，皆與體染色體一樣兩兩成對，而不是像一般性染色體基因一樣單獨存在。

假體染色體區不受一般作用於 Xi 上的修飾過程，也只有較低量的 Xist 表現。由於這些區域中的基因可維持兩倍表現，因此雌性不會因為 Xi 的失活而必須進行劑量補償（dosage compensation）。此外，某些基因可在 Xi 維持表現的現象，解釋了為何 X 染色體數量異常會造成健康上的缺陷。



參考文獻


* Carrel L, Willard H. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature. 2005, 434 (7031): 400–4. PMID 15772666.

* Chow J, Yen Z, Ziesche S, Brown C. Silencing of the mammalian X chromosome. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005, 6: 69–92. PMID 16124854.

* Lyon M. The Lyon and the LINE hypothesis. Semin Cell Dev Biol. 2003, 14 (6): 313–8. PMID 15015738.

* Okamoto I, Otte A, Allis C, Reinberg D, Heard E. Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early mouse development. Science. 2004, 303 (5658): 644–9. PMID 14671313.

* Plath K, Mlynarczyk-Evans S, Nusinow D, Panning B. Xist RNA and the mechanism of X chromosome inactivation. Annu Rev Genet: 233–78. PMID 12429693.

* LYON M. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature. 1961, 190: 372–3. PMID 13764598.



外部連結


* X-inactivation as a possible cause for autoimmunity （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）



參見


* 巴爾氏體

* X - 三體