蛋白酶體（Proteasomes）是一種巨型筒狀蛋白質複合體，主要作用是通過打斷肽鍵來實現降解細胞不需要的或受到損傷的蛋白質。能夠發揮這一作用的酶被稱為蛋白酶。

蛋白酶體是細胞用來調控特定蛋白質的濃度和除去錯誤摺疊蛋白質的主要機制。需要被降解的蛋白質會先被一個稱為泛素的小型蛋白質所標記（即連接上）。這一標記反應是被泛素連接酶所催化。一旦一個蛋白質被標記上一個泛素分子，就會引發其它連接酶加上更多的泛素分子；這就形成了可以與蛋白酶體結合的「多泛素鏈」，從而將蛋白酶體帶到這一標記的蛋白質上，開始其降解過程。經過蛋白酶體的降解，蛋白質被切割為約 7-8 個胺基酸長的肽段；這些肽段可以被進一步降解為單個胺基酸分子，然後被用於合成新的蛋白質。

目前所有已知的真核生物和古菌皆有蛋白酶體，在一些原核生物中也存在。在真核生物中，它位於細胞核和細胞質中。

從蛋白質結構看，蛋白酶體是一桶狀複合體，包括一個由四個堆積在一起的環所組成的「核心」（右圖中藍色部分），核心中空，形成一個空腔。其中，每一個環由七個蛋白質分子組成。中間的兩個環各由七個 β 亞基組成，並含有六個蛋白酶的活性位點。這些位點位於環的內表面，所以蛋白質必須進入到蛋白酶體的「空腔」中才能夠被降解。外部的兩個環各含有七個 α 亞基，可以發揮「門」的作用，是蛋白質進入「空腔」中的必經之路。這些 α 亞基，或者說「門」，是由結合在它們上的「帽」狀結構（即調節顆粒，右圖中紅色部分）進行控制；調節顆粒可以識別連接在蛋白質上的多泛素鏈標籤，並啟動降解過程。包括泛素化和蛋白酶體降解的整個系統被稱為「泛素 - 蛋白酶體系統」。

蛋白酶體降解途徑對於許多細胞過程是必不可少的，包括細胞周期，基因表現的調節，與氧化應激反應等。細胞內的蛋白酶體降解和泛素蛋白水解途徑的作用的重要性在 2004 年的諾貝爾化學獎得到承認，阿龍・切哈諾沃、阿夫拉姆・赫什科和歐文・羅斯三人分享該獎。



發現

在發現泛素 - 蛋白酶體系統之前，細胞中的蛋白質降解被認為主要依賴於溶體，一種膜包裹的囊狀胞器，內部為酸性環境且充滿了蛋白酶，可以降解並回收外源蛋白質以及衰老或損傷的胞器。然而，在對網織紅血球的研究中發現，在缺少溶體的情況下，ATP 依賴的蛋白質降解依然能夠發生；這一結果提示，細胞中存在另一種蛋白質降解機制。1978 年，一些研究者發現這一新的降解機制有多種不同的蛋白質參與，在當時被認為是新的蛋白酶。隨後在對組織蛋白修飾的研究工作中發現，組織蛋白發生了意外的共價修飾：組織蛋白上的一個離胺酸殘基與泛素蛋白 C - 端的甘胺酸殘基之間形成了共價連接，但其對應的功能未知。而後又發現先前鑑定的一個參與新的降解機制的蛋白質，ATP 依賴的蛋白質水解因子 1（ATP-dependent proteolysis factor 1，APF-1），實際上就是泛素。

這些早期的工作導致了 1970 年代末和 1980 年代初，泛素 - 蛋白酶體系統在以色列技術工程學院（Technion – Israel Institute of Technology）阿夫拉姆・赫什科的實驗室中發現，而阿龍・切哈諾沃是當時實驗室中的一名研究生。正是在福克斯詹士癌症中心（Fox Chase Cancer Center）歐文・羅斯的實驗室做訪問研究期間，赫什科提出了關鍵的概念性想法，而羅斯後來並沒有對自己在其中的貢獻加以強調。由於他們在發現泛素 - 蛋白酶體系統上的貢獻，這三人一起分享了 2004 年度的諾貝爾化學獎。

雖然 1980 年代中期，已經有電子顯微學資料顯示蛋白酶體的堆積環結構，但直到 1994 年，第一個蛋白酶體核心顆粒的原子解析度結構才通過 X 射線晶體學獲得解析。至 2000 年，研究者用酵母中的 20S 核心顆粒與錐蟲的 11S 調節顆粒構造了異源蛋白酶體複合物，並解析了這一複合物的結構。但截至 2007 年，還沒有獲得核心顆粒與真核生物中更為常見的 19S 調節顆粒的蛋白酶體複合物結構。



結構和組成

蛋白酶體的組分通常根據它們的斯維德伯格沉降係數（以「S」來標記）來命名。最普遍的蛋白酶體的形式是 26S 蛋白酶體，其分子量約為 2000kDa，包含有一個 20S 核心顆粒和兩個 19S 調節顆粒。核心顆粒為中空結構，將剪切蛋白質的活性位點圍在「洞」中；將核心顆粒的兩端敞開，目的蛋白質就可以進入「洞」中。核心顆粒的每一端都連接著一個 19S 調節顆粒，每個調節顆粒都含有多個 ATP 酶活性位點和泛素結合位點；調節顆粒可以識別多泛素化的蛋白質，並將它們傳送到核心顆粒中。除了 19S 調節顆粒外，還存在另一種調節顆粒，即 11S 顆粒；11S 調節顆粒可以以類似於 19S 顆粒的方式與核心顆粒結合；11S 顆粒可能在降解外源肽（如病毒感染後產生的肽段）上發揮作用。此外，PA200（酵母中為 Blm10）蛋白也可以單獨作為活化蛋白來調控 20S 顆粒的開啟。

20S 核心顆粒

不同的生物體中，20S 核心顆粒中亞基的數量和差異性都有所不同；就亞基數量而言，多細胞生物比單細胞生物要多，真核生物比原核生物多。所有的 20S 顆粒都由四個堆積的七元環所組成，這些環結構則是由兩種不同的亞基構成：α 亞基為結構性蛋白，而 β 亞基則發揮主要的催化作用。外部的兩個環，每個環都含有七個 α 亞基，一方面作為調節顆粒的結合部，另一方面發揮「門」的作用，阻止蛋白質不受調控地進入核心顆粒的內部。內部的兩個環，每個環都含有七個 β 亞基，且包含蛋白酶活性位點，用於蛋白質水解反應。蛋白酶體的大小在不同物種之間相當保守，其長和寬分別為約 150 Å 和 115 Å。其內部孔道寬為近 53 Å，而入口處則只有 13 Å 的寬度，這就提示蛋白質要進入其中，需要先被至少部分去摺疊。

在古菌（如 Thermoplasma acidophilum）中，所有的 α 亞基和所有的 β 亞基是等同的；而真核生物的蛋白酶體（如酵母）中，每個亞基都不相同，即 α 和 β 亞基都含有七種不同的亞基。在哺乳動物中，β1、β2 和 β5 亞基具有催化作用；雖然它們有著共同的催化機制，但它們具有不同的受質特異性，分別為類胰凝乳蛋白酶型、類胰蛋白酶型和肽麩胺醯基肽水解。在暴露於前炎症信號（如細胞因子，特別是 γ 干擾素）時，細胞應激反應會促使造血球表現另一些形式的 β 亞基，即 β1i、β2i 和 β5i。由這些替代亞基所組裝成的蛋白酶體又被稱為「免疫蛋白酶體」（_immunoproteasome_），相對於正常形式的蛋白酶體，其受質特異性發生了變化。

19S 調節顆粒

真核生物中的 19S 顆粒是由 19 個蛋白質體成的，並可以被分成兩個部分：一個由 10 個蛋白質體成的可以與 20S 核心顆粒上的 α 環直接結合的基底，和一個由 9 個蛋白質體成的結合多泛素鏈的蓋子。其中，10 個基底蛋白質中的 6 個具有 ATP 酶活性。19S 和 20S 顆粒的結合需要 ATP 先結合到 19S 顆粒上的 ATP 結合位點。ATP 的水解對於蛋白酶體降解一個連接泛素的緊密摺疊的蛋白質是必不可少的，而 ATP 水解所產生的能量主要是用於蛋白質的去摺疊、核心顆粒的孔道開放還是兩者皆有，則還不清楚。截止到 2006 年，26S 蛋白酶體的結構還沒有獲得解析。

19S 顆粒的每個組分都有它們自己的調控作用。一個近期鑑定出的癌蛋白 Gankyrin 是 19S 顆粒的組分之一，可以與細胞週期素依賴性激酶 CDK4 緊密結合，並且通過與泛素連接酶 MDM2 的結合，在識別泛素化的 P53 蛋白中發揮作用。Gankyrin 具有抗凋亡作用，其被發現在一些類型的腫瘤細胞（如肝癌細胞）中過表現。

11S 調節顆粒

20S 核心顆粒也可以與第二種調節顆粒，即 11S 顆粒相結合。11S 調節顆粒又被稱為 PA28 或 REG。它是七聚體結構，不包含任何 ATP 酶，能夠促進短肽而不是完整的蛋白質的降解。這可能是因為由 11S 顆粒與核心顆粒所組成的複合物無法將大的受質去摺疊。11S 顆粒的調控機制與 19S 顆粒的機制類似，是通過其亞基的 C 末端結合核心顆粒，並誘發 α 環發生構象變化，從而打開 20S 核心顆粒的「門」，使得受質蛋白質可以進入核心顆粒。11S 顆粒的表現受 γ 干擾素的誘導，並且負責與免疫蛋白酶體的 β 亞基一起生成結合到主要組織相容性複合體上的肽段。

PA200/Blm10

11S 和 19S 調節顆粒都是多亞基的複合物，而實際上真核生物中還存在著以單個蛋白結合 20S 顆粒的調節蛋白──PA200 或 Blm10（酵母中）。PA200 的分子量高達 200kDa，其主要定位於細胞核中，可以直接結合併活化 20S 顆粒。PA200 可能參與了 DNA 雙鏈斷裂的修復。



組裝機制

蛋白酶體的組裝是一個十分複雜的過程，這是因為必須將所有的數量眾多的亞基正確地結合到一起才能形成一個有活性的核心顆粒複合物。β 亞基被合成後，其 N 末端帶有「前肽」（propeptide）；在組裝 20S 顆粒的過程中，「前肽」通過轉譯後修飾作用以暴露出活性位點。整個組裝過程雖然複雜，卻也十分有序。首先，將 α 亞基組裝為七元環，為對應的前 β 環提供模板，然後完成前 β 環的組裝，這樣一個七亞基的前 β 環和一個七亞基的 α 環就形成了半個核心顆粒。對於 α 環的組裝機制，目前還沒有定論。接著，兩個半個核心顆粒之間的兩個 β 環相結合，並觸發蘇胺酸依賴的「前肽」的自降解，從而暴露出活性位點，這就組裝成了一個有活性的 20S 核心顆粒。β 環之間的這種相互作用主要是由保守的 α 螺旋殘基之間的鹽橋和疏水相互作用來介導的；而通過突變這些保守殘基，可以破壞蛋白酶體的組裝，從而從另一方面證實了這些殘基對於組裝的重要性。

對於 19S 調節顆粒的組裝和成熟過程的了解較少。目前的看法認為 19S 調節顆粒是由兩個不同的部分，即含 ATP 酶的基底部分和泛素識別的蓋子部分組裝而成。其中，基底部分中的六個 ATP 酶可以通過捲曲螺旋的相互作用以配對的方式結合在一起。調節顆粒中 19 個亞基的這樣的組裝順序很可能是一種調控機制，用於阻止在組裝完成之前將活性位點暴露出來。



蛋白質降解過程

步驟 1：泛素化和定靶

需要被蛋白酶體降解的蛋白質會先被連接上泛素作為標記，即蛋白質上的一個離胺酸與泛素之間形成共價連接。這一過程是一個三酶級聯反應，即需要有由三個酶催化的一系列反應的發生，整個過程被稱為泛素化信號通路。在第一步反應中，泛素活化酶（又被稱為 E1）水解 ATP 並將一個泛素分子腺苷酸化。接著，泛素被轉移到 E1 的活性中心的半胱胺酸殘基上，並伴隨著第二個泛素分子的腺苷酸化。被腺苷酸化的泛素分子接著被轉移到第二個酶，泛素交聯酶（E2）的半胱胺酸殘基上。最後，高度保守的泛素連接酶（E3）家族中的一員（根據受質蛋白質的不同而不同）識別特定的需要被泛素化的靶蛋白，並催化泛素分子從 E2 上轉移到靶蛋白上。靶蛋白在被蛋白酶體識別之前，必須被標記上至少四個泛素單體分子（以多泛素鏈的形式）。因此，是 E3 使得這一系統具有了受質特異性。E1、E2 和 E3 蛋白的數量依賴於生物體和細胞類型，人體中就存在大量不同的 E3 蛋白，這說明泛素 - 蛋白酶體系統可以作用於數量巨大的靶蛋白。

多泛素化後的蛋白質是如何被蛋白酶體所識別的，還沒有完全弄清。泛素受體蛋白的 N 末端具有一個類泛素結構域，以及一至多個泛素結合結構域。類泛素結構域可以被 19S 調節顆粒所識別，而泛素結合結構域可以通過形成三螺旋束來結合泛素。這些受體蛋白可能能夠結合多泛素化的蛋白質並將其攜帶到蛋白酶體，而關於這種結合的特異性和調控機制還不清楚。但最近有研究者發現，調節顆粒上的亞基 Rpn13 可以發揮泛素受體的功能。

泛素蛋白自身由 76 個殘基所組成，以「泛素」為名是因為它在生物體中廣泛存在：具有高度保守的序列並且存在於所有已知的真核生物體中。真核生物中編碼泛素的基因以串聯重複的方式排列，這可能是因為大量轉錄的需要，為細胞生產足夠多的泛素。有人提出泛素是目前發現的進化速度最慢的蛋白質。

步驟 2：去摺疊和移位

泛素化後的蛋白質（以下稱為受質蛋白）被 19S 調節顆粒所識別，這一過程是一個 ATP 依賴的結合過程。然後，受質蛋白必須進入 20S 核心顆粒的內部孔道，以便與位於其中的水解活性位點接觸。由於 20S 顆粒的孔道相對狹窄，而且兩端由 α 環中亞基的 N 末端控制開關，所以受質蛋白在進入核心顆粒之前必須至少部分去摺疊。將去摺疊的蛋白質傳遞進入核心顆粒的過程被稱為「移位」（_translocation_），而移位必須發生在去泛素化之後。但目前對於受質蛋白的去泛素化和去摺疊機制還不了解。在整個降解反應過程中，那一步是限速步取決於受質蛋白的類別；對於一些蛋白質，去摺疊過程是限速步，而對於另一些蛋白質，可能是去泛素化為限速因子。至於哪些受質蛋白在移位之前必須去摺疊，還未有結論，而牢固的三級結構和一些特殊的非局部相互作用，如二硫鍵，能夠抑制降解。

由 α 亞基所形成的「門」可以阻止長於四個殘基的多肽進入 20S 顆粒的內部。在識別步驟開始前結合上的 ATP 分子在移位發生前被水解，而對於水解產生的能量是用於蛋白質去摺疊還是「門」的打開還有爭議。26S 蛋白酶體在存在無法水解的 ATP 類似物（即無法獲得水解產生的能量）的情況下，依然可以降解去摺疊的蛋白質，但卻無法降解摺疊的蛋白質；這一結果說明 ATP 水解所產生的能量至少部分被用於蛋白質去摺疊。在 19S 帽子處於 ATP 結合狀態時，去摺疊的受質蛋白可以由促進擴散作用，傳遞通過開啟的「門」。

球蛋白去摺疊的機制是基本類似的，但在一定程度上也取決於蛋白質的胺基酸序列。研究者發現含有較長的甘胺酸或丙胺酸序列可以抑制去摺疊，從而降低蛋白酶體的降解效率；其結果是生成含有部分去摺疊蛋白質的混合物，這可能是由於 ATP 水解和去摺疊步驟之間的脫節所導致的。自然界中的一些蛋白質也有這樣的甘胺酸 - 丙胺酸重複序列存在，如蠶絲中的絲心蛋白；值得一提的是，特定的人類疱疹病毒基因的表現產物也含有這樣的序列，通過抑制蛋白酶體的作用，阻止了抗原呈遞到主要組織相容性複合體上，從而有助於病毒的繁殖。

步驟 3：蛋白質的降解

蛋白質的降解由 20S 核心顆粒中的 β 亞基進行，其機制被認為是蘇胺酸依賴的親核攻擊。這一機制可能需要有一個結合的水分子參與活性的蘇胺酸上羥基的去質子化。降解發生在核心顆粒中間的兩個 β 環內的孔道裡，一般不生成部分降解的產物，而是將受質蛋白完全降解為長度一定的肽段；肽段的長度一般為 7-9 個殘基，但根據生物體和受質蛋白的不同，長度範圍可以從 4-25 個殘基不等。決定分解產物中肽段長度的機制，目前還沒有完全弄清。雖然具有催化活性的三個 β 亞基具有共同的降解機制，但它們對於受質的特異性卻略有不同，分別為類胰凝乳蛋白酶型、類胰蛋白酶型和肽麩胺醯基肽水解型。這種對於受質特異性的差異是來自於靠近活性位點的局部殘基與受質之間的相互作用的不同。每一個具有催化活性的 β 亞基也都含有一個降解所必需的保守的離胺酸。

雖然蛋白酶體通常生成非常短的降解片斷，但在一些情況下，這些降解產物自身是具有生物學活性的功能分子。特定的轉錄因子，包括哺乳動物的 NF-κB 複合物中的一個組分，合成後是以無活性的前體分子存在，在經過泛素化和蛋白酶降解後，才轉變為活性分子。這種降解需要蛋白酶體剪切蛋白質的中間部分，而不是通常情況下的從蛋白質的一端開始的剪切。有人提出，需要被剪切的中間部分為一個長的環，位於蛋白表面，從而可以作為蛋白酶體的受質進入其內部孔道，而蛋白質的其他部分依然在孔道外，並不會被降解。在酵母蛋白中也發現了類似的現象；這種選擇性降解被稱為「受調控的泛素 - 蛋白酶體依賴的剪切」（_regulated ubiquitin/proteasome dependent processing_）。

補充：非泛素依賴的降解

雖然大多數的蛋白酶體的受質必須在降解之前被泛素化，但仍然有一些例外的情況，尤其是在蛋白酶體參與蛋白質的轉譯後處理過程中。一個主要的例子是蛋白酶體通過將 p105 蛋白剪切為 p50 蛋白來活化 NF-κB。一些由於存在無結構區域而被推測具有不穩定性的蛋白質也可以通過非泛素依賴的途徑被降解。鳥胺酸脫羧酶是最著名的非泛素依賴途徑中蛋白酶體的受質。對於關鍵的細胞周期調控因子，如 P53 蛋白的非泛素依賴的降解機制已經有報導，雖然 p53 蛋白也可以通過泛素依賴的途徑被降解。此外，在一定的細胞應激條件下，結構不正常、錯誤摺疊或者過度氧化的蛋白質也都會進入非泛素依賴的和非 19S 顆粒依賴的降解途徑。



蛋白酶體的進化

20S 蛋白酶體在真核生物中廣泛存在且必不可少。一些原核生物，包括許多古菌和細菌中的放線菌也含有 20S 蛋白酶體的同源體，即大多數細菌都含有的熱休克基因 _hslV_ 和 _hslU_，這兩個基因所編碼的蛋白質可以形成雙層環狀多聚體和 ATP 酶。一些研究者認為 HslV 蛋白很可能類似於 20S 蛋白酶體的祖先。一般來說，HslV 蛋白對於細菌不是必要的，且並非所有的細菌都含有這一蛋白，而原生生物同時含有 20S 蛋白酶體和 HslV 蛋白系統。

序列分析顯示，催化性的 β 亞基在進化過程中分化得比結構性的 α 亞基要早。表現 20S 蛋白酶體的細菌中，其 β 亞基與古菌以及真核生物的 β 亞基具有高度的序列相似性，而 α 亞基的序列相似程度則低得多。細菌中存在 20S 蛋白酶體可能是基因水平轉移的結果，而真核生物中各亞基的分化則應是多次基因重複的結果。



作用

細胞周期控制

細胞周期進程是由一系列細胞週期素依賴性激酶（CDK）來進行調控的，而 CDK 則是由細胞週期素（cyclin）來活化。有絲分裂的細胞週期素，在細胞中只有幾分鐘壽命，是所有已知的細胞內蛋白中壽命最短的。在 CDK-cyclin 複合物行使了它的功能之後，複合物中的 cyclin 就會被多泛素化並由蛋白酶體降解，從而保證了細胞周期的正常運轉。尤其是在細胞退出有絲分裂期時，作為調控組分的週期素 B 需要從有絲分裂促進因子上脫落下來，而這一解離過程依賴於蛋白酶體的參與。

細胞周期檢控點，如 G1 期和 S 期之間的後限制點檢查，也需要蛋白酶體降解週期素 A，而 cyclin A 的泛素化由一個名為後期促進複合物（anaphase promoting complex，APC）的 E3 泛素連接酶來進行。APC 蛋白和 Skp1/Cul1/F-box 蛋白複合物（即 SCF 複合物）是降解 cyclin 和控制檢控點的兩個關鍵調控因子；SCF 複合物自身則由 APC 蛋白來調控，由於 Skp2 蛋白（SCF 複合物中的轉接蛋白）可以在 G1 期到 S 期的過渡期中抑制 SCF 複合物的活性，因此通過泛素化 Skp2 蛋白，APC 蛋白就可以活化 SCF 複合物。

調控植物生長

在植物中，生長素或植物激素的作用是調控植物生長的方向和向性，它們通過細胞信號通路來誘導一系列轉錄因子抑制蛋白（Aux/IAA 蛋白）進入蛋白酶體降解途徑。這些抑制蛋白由 SCFTIR1 蛋白或者由與 auxin 受體蛋白 TIR1 結合的 SCF 蛋白進行泛素化。Aux/IAA 蛋白降解後，對 auxin 反應因子（ARF）家族的轉錄因子的抑制就被解除，從而誘導 ARF 基因的表現。ARF 被活化所導致的結果因植物類型和發育水平的不同而有所差異，但都參與了對根和葉脈生長的指導。ARF 蛋白和 Aux/IAA 蛋白之間配對的特異性被認為是 ARF 的去抑制作用具有反應特異性的原因。

細胞凋亡

細胞內外的信號都能夠誘導細胞凋亡或編程性細胞死亡。其結果是細胞內部的組分發生解構，這主要是由特定的蛋白酶半胱天冬酶來完成，但同時蛋白酶體也可能在細胞凋亡過程中扮演了多種重要角色。蛋白酶體參與細胞凋亡進程的推測是基於凋亡發生前，細胞中泛素化蛋白質以及 E1、E2、E3 在數量上的增加這一現象；並且，在細胞凋亡過程中，原本定位於細胞核的蛋白酶體被發現能夠移位到調亡小泡的外膜。

蛋白酶體的抑制作用可以影響不同類型細胞的凋亡誘導，在大多數已被研究的細胞類型中，抑制蛋白酶體可以促進細胞凋亡。但一般而言，蛋白酶體並非是細胞凋亡所必需的因子。而且，對於一些細胞系，特別是原代培養的靜止和分化的細胞，如胸腺細胞和神經元細胞，暴露於蛋白酶體抑制劑反而阻止了細胞的凋亡。這一作用機制目前還不清楚，但有人推測這種現象只特異性地發生於靜止狀態的細胞或者這是由於促細胞凋亡激酶 JNK 的活性差異所導致的。由於蛋白酶抑制劑可以誘發處於快速分裂中的細胞（如癌細胞）的凋亡，因此一些蛋白酶抑制劑已經被開發並作為化療藥品被用於治療癌症。



細胞應激反應

當細胞應激（如感染、熱休克以及氧化損傷）反應發生時，熱休克蛋白被大量表現，其作用是識別錯誤摺疊或去摺疊的蛋白質，並標記它們以供蛋白酶體降解。作為分子伴侶，熱休克蛋白 Hsp27 和 Hsp90 已經被發現可以提高泛素 - 蛋白酶體系統的活性，雖然它們並不直接參與這一系統的運行。另一個熱休克蛋白 Hsp70，可以結合到錯誤摺疊蛋白質表面的疏水區，並引導 E3 泛素連接酶（如 CHIP）將錯誤摺疊的蛋白質標記上泛素，使得蛋白酶體可以降解它們。CHIP 蛋白，全稱為 HSP70 的 C 末端相互作用蛋白（carboxyl terminus of Hsp70-interacting protein），其自身可以通過抑制與其對應的 E2 之間的相互作用而被調控。

對於氧化損傷的蛋白質，也有相似的機制可以促使它們被蛋白酶體系統降解。例如，定位於細胞核中的蛋白酶體是由 PARP 蛋白所調控，可以降解被不正確氧化的組織蛋白。被氧化的蛋白質往往會在細胞中形成巨大的兩性聚合物，而這種聚合物可以被 20S 核心顆粒直接降解，而不需要 19S 調節顆粒的參與，也不需要 ATP 水解和泛素標籤。但高水平的氧化損傷增加了蛋白片斷之間互相連接的程度，所形成的聚集物就能夠抵抗蛋白酶體的降解。這種高氧化度的聚集物的數量和大小與衰老程度相關。

一些晚發型神經退行性疾病（如帕金森氏症和老年痴呆症）中都以含有錯誤摺疊的蛋白質所形成的聚合物為共同特點，而蛋白酶體活力受損被認為是導致這類病症的重要因素。在這些疾病中，錯誤摺疊蛋白質可以形成的巨大的不可溶聚合物並導致神經中毒，但具體的致病機制還不清楚。在帕金森氏症中，蛋白酶體活性的降低被認為是導致蛋白聚集和路易體形成的原因之一。這一推測得到了一些實驗結果的支持；在對帕金森氏症的酵母模型進行研究後發現，當蛋白酶體的活性降低後，這種酵母對於來自 α－突觸核蛋白，路易體的主要成分）的毒性變得更加敏感。



在免疫系統中的作用

蛋白酶體直接參與了適應性免疫系統的運作，並在其中扮演著關鍵角色。肽類抗原是由主要組織相容性複合體（MHC）類型 I 蛋白傳遞到抗原呈現細胞表面。這些肽段是來自被蛋白酶體降解的侵入機體的病原體。雖然一般的蛋白酶體就可以參與這一進程，但實際上起主要作用的是一種特殊的複合物，其可以生成合適大小和成分的降解片斷以供 MHC 結合。這種複合物的組成蛋白的表現是由 γ 干擾素所誘導；當免疫反應發生時，這些蛋白質，包括 11S 調節顆粒（主要作用為調節 MHC 的結合肽段的產生）和特殊的 β 亞基（β1i、β2i、β5i，具有不同的受質特異性）的表現就會增加。這種由特殊的 β 亞基參與形成的複合物就被稱為「免疫蛋白酶體」。另一種有所變化的 β5 亞基，β5t，在胸腺中表現，能夠形成胸腺獨有的「胸腺蛋白酶體」（"thymoproteasome"），參與 T 細胞的發育調控。

MHC 類型 I 蛋白的配基結合強度取決於配基 C 末端的組成，因為肽段配基是通過氫鍵和與 MHC 表面的 "B pocket" 近接觸來結合的。許多 MHC 類型 I 蛋白趨向於結合疏水性殘基，而免疫蛋白酶體複合物就可以更多地生成具有疏水性 C 末端的肽段。

由於蛋白酶體參與生成活性形勢的 NF-κB（一種抗凋亡和促炎症調控因子，調控細胞因子的表現），因此，蛋白酶體被認為與炎症反應和自體免疫性疾病相關。蛋白酶體活性水平的提高與包括紅斑性狼瘡和類風濕性關節炎在內的自體免疫性疾病相關。

蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑對於人工培養的細胞具有有效的抗腫瘤活性，通過降解受調控的促生長細胞週期素來誘導腫瘤細胞的凋亡。這種可以選擇性地誘導腫瘤細胞凋亡的方法被證明在動物模型以及人體試驗中都非常有效。硼替佐米是第一種用作化學治療藥物的蛋白酶體抑制劑，由千年製藥公司開發，市場名稱為 Velcade。硼替佐米主要被用於多發性骨髓瘤的治療值得一提的是，多發性骨髓瘤會導致血清中蛋白酶體水平的提高，而成功的化療可以將蛋白酶體的水平恢復到正常範圍。動物研究顯示硼替佐米可能對死亡率極高的胰腺癌也有顯著的臨床效果。對於硼替佐米在治療 B 細胞相關癌症的臨床前和早期臨床研究已經開始，特別是一些類型的非霍奇金氏淋巴瘤。

利托那韋，市場名稱為 Norvir，是用於治療愛滋病的一種蛋白酶抑制劑。近期的研究發現，利托那韋不僅可以抑制蛋白酶，對蛋白酶體也有抑制作用，特別是對類胰凝乳蛋白酶型的蛋白酶體，但對類胰蛋白酶的蛋白酶體則有部分的促進作用。對於動物模型的研究表明利托那韋可能對神經膠質瘤細胞的生長有抑制作用。

將蛋白酶體抑制劑應用於自體免疫性疾病也大有前景。目前這一方面的研究主要是利用動物模型來進行。例如，在對植有人類皮膚的小鼠的研究中發現，用蛋白酶體抑制劑處理過後，原本因患牛皮癬而受損的皮膚所有減少；在一些齧齒動物模型中發現，蛋白酶體抑制劑對於哮喘也有一定的治療作用。

蛋白酶體的標記和抑制作用也被用於在實驗室中針對細胞中蛋白酶體活性所進行的「體外」（_in vitro_）和「體內」（_in vivo_）研究。實驗室中最常用的抑制劑為乳胞素，一種由鏈黴菌合成的天然產物。帶有螢光基團的抑制劑也已經被開發應用於特異性標記組裝好的蛋白酶體上的活性位點。



參考文獻



擴展閱讀



外部連結


* （英文）PLOS Primer：蛋白酶體與毀滅和拯救之間的精巧平衡 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）

* （英文）酵母 26S 蛋白酶體的亞基列表和圖片

* （英文）《_Cell Death and Differentiation_》雜誌對阿龍・切哈諾沃的採訪 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）

* （英文）《_Cell Death and Differentiation_》雜誌對阿夫拉姆・赫什科的採訪 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）

* （英文）《_Cell Death and Differentiation_》雜誌對歐文・羅斯的採訪 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）



參見


* 蛋白質複合體
  
* 外切體複合物

* 蛋白酶

* 泛素