結節性癢疹

結節性癢疹（Prurigo Nodularis, PN）是一種慢性、發炎性且伴隨劇烈瘙癢的皮膚病，其特徵為皮膚上對稱分布、質地堅硬的丘疹或結節。PN的核心病理機制涉及原發性表皮屏障缺損、第二型免疫發炎及神經結構重塑三個階段，三者環環相扣。

臨床上，PN的診斷依賴特徵性的皮損形態、特殊的解剖分佈以及慢性劇癢模式。流行病學數據顯示，PN的全球患病率約為0.083%，主要好發於成年人與高齡長者，女性及黑人族群具有較高的發病風險。

在治療方面，PN的管理採取多模式階梯式策略，從外用類固醇、光療，到針對第二型發炎路徑的生物製劑。由於PN常伴隨系統性疾病（如糖尿病、腎病）、周邊神經病變及精神共病（焦慮症、抑鬱症），臨床管理應同時處理皮膚病灶、神經症狀及心理社會因素，方能有效中斷頑固的癢-抓閉環。

## 疾病分級

臨床上，結節性癢疹的嚴重程度主要根據患者全身上下的病灶數量來進行簡化分級：

- 輕度：全身病灶數量少於 20 粒
- 中度：全身病灶數量介乎 20 至 99 粒之間
- 嚴重：全身病灶數量達 100 粒或以上

實際臨床評估亦需綜合考量病灶數量、痕癢程度及病灶活躍程度。

## 臨床特徵

結節性癢疹的診斷主要依賴特徵化的皮損形態、特殊的解剖分佈，以及特有的慢性劇癢模式。

核心病灶表現為對稱分佈、質地堅硬的角化性丘疹或結節，直徑自數毫米至數公分不等，臨床統計常以直徑 ≥ 0.5 公分的獨立硬結為標準。結節多呈暗紅、紅褐或灰褐色。因患者長期劇烈搔抓，結節頂端常有顯著的過度角質化、粗糙厚皮或火山口狀中央凹陷；急性期則伴隨新鮮抓痕、出血點、血痂或滲出液。病程後期，數個鄰近結節可融合成邊界清楚、異常肥厚的慢性苔蘚化斑塊。

結節的分佈與抓撓範圍直接相關，最常對稱出現於四肢伸側，即最易抓到的手臂外側及腿部外側，上背、臀部及軀幹亦常受累，手掌、腳掌及面部則極少波及。其中，背部兩側肩胛骨中央是雙手難以觸及的死角，該處皮膚通常完好無損，與周圍佈滿結節的皮膚形成強烈對比，臨床上稱為「蝶翼征」（Butterfly Sign），是重要的鑑別診斷依據。此外，結節之間的皮膚常因慢性摩擦而表現出顯著的乾燥、色素沉澱或萎縮。

本病引發的慢性劇癢具破壞性與頑固性，常呈陣發性猛烈襲來，伴隨燒灼、針刺或蟲爬感，夜間靜止時尤為加劇，導致嚴重睡眠障礙。此種劇癢無法透過輕揉緩解，患者常須用力摳抓、抓破出血或利用工具造成痛感方能暫時緩解，因而臨床上極易陷入癢和抓的惡性循環。

## 流行病學

根據流行病學統計，結節性癢疹在全球的患病率存在明顯差異。一項涵蓋12項研究、逾4.3億人的系統性回顧與統合分析顯示，全球一般人口的合併患病率約為0.083%。該分析所納入的研究主要來自歐洲與美國，目前仍缺乏非歐美地區的臨床檢查數據，因此全球實際患病率可能被低估。

在本病的風險群體與人口統計學特徵方面，結節性癢疹主要好發於成年人與高齡長者，其疾病負擔尤為顯著。此外，性別與種族亦是影響發病率的關鍵因素：臨床數據顯示女性的患病率相對較高；而在種族差異上，黑人患者的發病率表現出明顯的易感性，其發病率可能高出其他族裔高達三倍之多。

## 病理生理學

結節性癢疹的病理生理學涉及原發性表皮屏障缺損、第二型免疫發炎及神經結構重塑三個環節，且三者環環相扣。

### 原發性屏障缺損

PN患者的皮膚本身存在結構性缺陷—角質層脂質薄片（Lipid Lamellae）減少、絲聚蛋白下降、水分含量降低而經皮水分散失增加。即使在從未搔抓的非病灶皮膚，這些異常依然可測。換言之，PN患者的皮膚在搔抓開始前已乾燥脆弱，為後續發炎與搔抓循環提供了基礎。

### 第二型發炎反應的驅動與放大

屏障若受損，角質細胞便會釋放「警報素」，包括胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、白血球介素-33（IL-33）及白血球介素-25（IL-25）。一旦第二型輔助T細胞（Th2）被激活，便透過JAK-STAT訊號通路，大量釋放白血球介素-4（IL-4）、白血球介素-13（IL-13）及白血球介素-31（IL-31）等核心發炎介質。

這些細胞激素會直接破壞皮膚屏障的結構完整性，具體表現為抑制絲聚蛋白的表現、減少神經醯胺的合成、並破壞緊密連接蛋白。此過程最終導致角質層變薄、細胞間黏合鬆散，進而加劇經皮水分流失增加。同時直接使感覺神經元致敏：IL-4上調神經元表面的IL-31受體，IL-31則與受體結合將強烈癢訊直送中樞，驅動搔抓衝動。嗜酸性粒細胞釋放的神經毒素（嗜酸性陽離子蛋白及嗜酸性白血球神經毒素）更直接損傷神經末梢，加劇神經源性發炎。PN 皮損中亦見中性粒細胞增加，使得搔抓與Th2發炎互為因果，形成「愈抓愈癢」的惡性循環。

### 非組織胺神經傳導路徑

此慢性痕癢的神經傳導主要依賴非組織胺介導路徑，即 IL-31 直接激活感覺神經元，而非經由組織胺刺激神經末梢。這解釋了為何傳統抗組織胺藥物對 PN 的止癢效果有限—它們針對的是「組織胺－癢」路徑，卻無法阻斷「IL-31－神經元」這條主幹道。臨床上，患者即使服食高劑量抗組織胺，劇烈痕癢依然持續，正是因為搔抓信號的傳遞根本上繞過了組織胺系統。

### 神經結構重塑與疼痛

長期搔抓對神經系統造成雙重影響：一方面，感覺神經元受刺激後釋放神經生長因子，驅動真皮神經異常芽生；另一方面，反覆的機械性搔抓直接損傷表皮神經，使其密度減少。此消彼長之下，神經系統的興奮－抑制平衡被打破。真皮中異常增生的神經末梢對刺激閾值大幅降低，即使發炎消退，仍可獨立維持低閾值癢感。PN 皮膚中默克爾細胞 數量增加，此為 PN 有別於其他類似皮膚病的重要組織學特徵。IL-4/13誘導的骨膜蛋白沉積與纖維化進一步重塑組織微環境，鞏固此一神經敏感化狀態。

綜合而言，PN的病理進程可分為三階段：起始（原發性屏障缺損）、放大（Th2免疫發炎與搔抓循環）、固化（神經結構重塑與非組織胺依賴性慢性癢）。此最終階段解釋了為何單靠抗組織胺或抗發炎治療難以根治—必須同時針對神經敏感化與中樞調控干預，方能有效打破頑固的癢-抓閉環。

## 治療方法

目前臨床上針對結節性癢疹主要採取多模組、階梯式的治療策略，並依據患者的病情嚴重程度逐步升級治療手段。

### 傳統治療

在傳統藥物治療方面，外用類固醇藥膏或局部注射類固醇針主要用於輕度或範圍較小的局部病灶。雖然此類藥物能夠在短期內改善痕癢並減少皮膚厚度，但若長期使用，則會帶來皮膚變薄、脆弱以及微細血管擴張等局部副作用。當皮損範圍較大且急性發作時，醫生可能會考慮讓患者短期口服類固醇，作為一種過渡治療。然而，長期使用此類藥物會引發全身性的嚴重副作用，例如高血壓、糖尿病、白內障、青光眼及骨質疏鬆症等全身系統性的嚴重副作用，因此不建議長期服用。對於範圍廣泛且頑固的中度至重度病情，則會進一步考慮使用口服免疫抑制劑。此療法的原理是透過抑制全身免疫系統來紓緩皮膚發炎和減少結節厚度，但相應的代價是會損害人體正常的免疫功能，從而增加嚴重感染與罹患癌症的風險，同時對患者的肝腎功能和血壓也可能造成不良影響。

### 物理治療

除了藥物之外，物理治療亦是臨床上常用的輔助方案。紫外光燈治療（又稱光療）利用紫外線的能量來調節皮膚免疫系統並減輕發炎反應，適用於皮損範圍廣泛的患者。不過，光療的缺點在於長期照射會加速皮膚衰老並增加罹患皮膚癌的風險，且由於光線的穿透力有限，對於高度角質化、質地過於肥厚的結節，其療效通常不甚理想。

另一種物理選擇則是冷凍治療，通常在傳統外用藥膏效果不彰、且病灶範圍較小時使用。其原理是利用極低溫的液態氮破壞結節處的異常組織，以緩解發炎與痕癢感，但治療過程中患者會有明顯的刺痛感，且術後患處有可能出現紅腫水疱、傷口感染，並留下色素沉澱或疤痕。

### 生物製劑

隨著第二型發炎機制的突破，單株抗體生物製劑已成為中重度 PN 的新型標準療法。目前FDA核准上市的藥物主要有兩款，臨床實務上可依據患者的核心症狀表型進行個體化選擇。

第一款獲批的藥物為杜匹魯單抗（商品名：達必妥）。該藥物主要靶向 IL-4R alpha 受體，藉此阻斷白血球介素-4（IL-4）與白血球介素-13（IL-13）的下游訊號傳導。根據其大型臨床三期試驗的數據顯示，在接受治療至第 24 週時，約有 57.7% 至 60.0% 的患者能夠達到痕癢症狀的明顯改善；同時，更有 44.9% 至 48.0% 的患者達到了結節病灶的明顯清除。臨床實證指出，該藥物對於病程較長、全身伴隨大面積結節的病灶平復效果相當優異。

另一款新型藥物則為 en（商品名：Nemluvio）。其作用機制為靶向 IL-31R alpha 受體，從而精準阻斷被稱為痕癢核心的白血球介素-31（IL-31）痕癢訊號。在其臨床三期試驗中，Nemolizumab 展現出極為迅速的止癢起效速度，最早在治療第 4 週時，就有 41.4% 至 56.3% 的患者迅速達到止癢標準；此外，到了治療第 16 週，該藥能顯著改善超過 50% 患者因劇癢所導致的睡眠障礙問題。因此，在臨床應用上，該藥物更傾向適用於以急性劇烈痕癢、嚴重睡眠中斷為核心痛苦症狀的患者群體。

### 新興療法與未來方向

隨著對結節性癢疹神經免疫機制的深入了解，多款靶向JAK-STAT信號通路的小分子藥物與新型生物製劑正積極研發中。JAK 抑制劑方面包括外用Ruxolitinib霜劑、口服Povorcitinib，以及Abrocitinib、Upadacitinib等。其他生物製劑則有抗OX40單株抗體Rocatinlimab及抗KIT 單株抗體Barzolvolimab等。目前研發管線中有超過 5 款候選藥物，涵蓋多重作用機制。治療選擇仍應依患者核心症狀、共病與安全性進行個體化決策。

### 日常護理與預防

除了接受醫學上的藥物與物理治療外，患者在日常生活中保持適當的皮膚行為與專業護理，是防止結節性癢疹病情進一步惡化的關鍵基石。

在行為限制方面，患者必須在日常生活中嚴格避免摳抓或摩擦皮膚。由於搔抓會破壞皮膚屏障，限制搔抓行為不僅能防止傷口破皮而引發進一步的細菌感染，更能有效阻斷發炎訊號，防範新的結節病灶持續形成。在日常的洗澡管理上，患者應盡量縮短洗澡的時間，並切忌使用過熱的水清洗。因為過高的水溫會過度洗去皮膚表面脆弱的天然油脂，導致皮膚水分加速流失，進而加劇皮膚乾燥並引發更嚴重的反跳性劇烈痕癢。

密集的保濕護理對於重建皮膚屏障至關重要。患者需在患處頻繁且均勻地塗抹潤膚霜或潤膚膏，且選用產品時應以不含香料、防腐劑或其他刺激性成分的溫和配方為最佳選擇，以維持並修復皮膚屏障功能的健全。最後，積極避開生活中各種容易誘發痕癢發作的因素亦是預防的核心。患者在日常中應避免長時間逗留在容易引發炎熱流汗或過於乾燥的環境中，衣物著裝上宜選擇寬鬆的棉質衣物並盡量避免穿著羊毛成分的衣料。在飲食與作息方面，應避免食用辛辣刺激性食物與飲酒，同時維持定時規律的作息，並學會適度紓緩精神壓力，方能全面穩定免疫系統，減少疾病復發的機率。

## 共病

結節性癢疹的共病可歸為系統性疾病、神經病變及精神疾患三類，均與PN核心病理形成雙向影響。

PN常由節肢動物叮咬、藥物或皮膚乾燥等外在因素觸發，並與糖尿病、周邊神經病變及末期腎臟病顯著相關。感染方面，PN 可與結核、幽門螺旋桿菌、帶狀皰疹及類圓線蟲等病原體相關。值得注意的是，PN患者族群中體重過重的比例較高，可能與潛在代謝疾病有關，亦可能源於長期劇癢、睡眠剝奪及社交孤立所誘發的情緒性進食。

周邊神經病變與PN的「神經結構重塑」機制互相呼應—PN的神經生長因子過度表達可惡化既有神經病變，反之神經受損亦可加重搔抓行為，形成雙向循環。

精神層面上，長期睡眠剝奪與慢性疼痛使PN患者罹患焦慮症與抑鬱症的機率顯著高於一般人。機制上，患者體內IL-6水平升高及血清素減少—前者為促發炎細胞激素，可直接影響中樞情緒調控；後者不足則與抑鬱、失眠及癢覺敏感化密切相關。此「發炎→神經敏感化→睡眠障礙→情緒失調→壓力荷爾蒙上升→惡化發炎」的閉環，使精神共病不僅是心理後果，更是推動病情持續的結構性因素。

臨床管理須同時處理皮膚病灶、神經症狀及精神共病，方能有效中斷此多層次惡性循環。

## 預後

結節性癢疹的預後在生物製劑時代已顯著改善，但這份改善僅限於能夠負擔昂貴治療費用的少數患者。

在理想情況下，接受en治療三年的患者中，超過70%達到皮損清除或幾乎清除，超過85%獲得具臨床意義的瘙癢緩解，超過半數患者生活品質完全不受疾病影響。杜匹魯單抗的長期研究亦驗證了持續的疾病控制效果。

然而，在多數地區的醫療體系中，這類生物製劑普遍價格高昂，且多數未被納入常規給付或僅在極嚴格的臨床條件下提供補助。因此，臨床上大部分患者仍依賴傳統治療——強效外用類固醇、光療、口服免疫抑制劑或神經調節劑（如加巴噴丁）。這些療法雖能部分控制病情，但對許多中重度患者而言療效有限，且長期使用伴隨顯著的副作用風險。在此現實下，PN仍是一種慢性、頑固的皮膚病，皮損可持續多年，治療反應個體差異極大，且常遺留顯著色素沉澱。

預後亦受共病影響。若由糖尿病、腎病、感染或惡性腫瘤等基礎疾病觸發，積極處理原發病是改善預後的關鍵。該病常伴發的焦慮、抑鬱及睡眠障礙，亦會透過神經免疫途徑加重病情，須在治療中一併處理。

總括而言，生物製劑的長期數據展現了PN治療的理想願景，但在多數患者仍無法負擔的現實下，PN的預後實際上仍受制於傳統治療的局限，呈現出醫學進展與臨床現實之間的巨大落差。

## 外部連結

- 美國國家罕見疾病組織（NORD）- 結節性癢疹頁面
- ClinicalTrials.gov
- 慈善組織 - Nodular Prurigo International

## 基本資料

- 異名：Hyde's disease
- 醫學專科：皮膚科
- 併發症：焦慮症、抑鬱症、睡眠障礙、繼發性細菌感染
- 病因：原發性表皮屏障缺損、第二型免疫發炎及神經結構重塑三個環節的交互作用
- 風險：高齡、女性、黑人族裔、糖尿病、周邊神經病變、慢性腎臟病
- 鑑別診斷：皮膚炎、扁平苔蘚、類天疱瘡、疥瘡
- 頻率：全球患病率約0.083%
- 症狀：皮膚出現質地堅硬、對稱分佈的結節或丘疹，並伴隨陣發性的劇烈慢性瘙癢
- 藥物代謝：成年期或高齡期
- 持續時間：慢性，具頑固性且易反覆發作
- 類型：依病灶數量分為：輕度（<20粒）、中度（20-99粒）、嚴重（≥100粒）
- diagnosis：皮膚損害形態（如質地、大小）、分佈規律（如四肢伸側、蝶翼征）
- 預防：避免搔抓與摩擦、密集溫和保濕、避開各種誘發因子。
- 管理層：傳統藥物、物理治療與生物製劑
- 藥物：類固醇、免疫抑制劑、生物製劑