氟化二氨銀

氟化二氨銀（Silver diammine fluoride，簡稱SDF），在大多數牙科文獻中也被稱為"silver diamine fluoride"（從化學命名法的嚴謹角度來看，此稱呼並不正確），是一種用於治療與預防齲齒及緩解牙本質過敏症的局部塗抹藥物。它是一種無色（大多數）或帶藍色（如商品名稱為Advantage Arrest、SilverSense SDF的製劑）且無味的液體，由銀離子、銨離子和氟離子組成，其pH值為10.4（大多數產品）或13（如商品名稱為Riva Star的製劑）。氨化合物降低SDF的氧化電位，增加其穩定性，並有助於在一段時間內維持恆定的濃度，讓其可安全地在口腔內使用。銀離子與氟離子具有抗菌特性，並被用於牙齒琺瑯質與牙本質的再礦化，以預防及抑制齲齒。

SDF也被稱為雙氨氟化銀（Diammine silver fluoride）、氟化銀（Silver fluoride）及氟化氨銀（Silver ammonium fluoride）。它經常被拼寫為"silver diamine fluoride"（只有一個m）。然而這是一個命名錯誤，因為SDF含有兩個氨基（Ammine，NH3）官能基，而非胺基（Amine，NH2）官能基。

依據現有的最佳證據，持照牙科專業人員得施用SDF。在英國，由於其註冊適應症為治療牙本質過敏，因此將其應用於遏止齲齒為屬於藥劑的仿單標示外使用。SDF的臨床療效已獲得堅實且詳盡的證據支持。在具備實證支持且缺乏其他核准替代藥物的情況下，臨床上准予使用。

SDF已獲得美國食品藥物管理局（FDA）核准，作為治療牙本質過敏的"第二類醫療器材"（Class II medical device）上市銷售，並在2009年被美國國家醫學院與世界衛生組織（WHO）的千年發展目標歸類為"有效、快速、公平且安全的齲齒預防藥劑"。

此藥物因有顯著的齲齒療效，於2021年被收錄於世界衛生組織基本藥物標準清單中。

## 品牌名稱

- 阿根廷： 38%SDF溶液，品牌名稱Fluoroplat（TEDEQUIM製藥出品）。另有一種品牌名稱為FAgamin的38%SDF溶液。
- 日本： 38%SDF溶液，品牌名稱Saforide（東洋製薬化成株式會社（Toyo Seiyaku Kasei Co., Ltd）出品。
- 泰國： 38%SDF溶液：品牌名稱Topamine（Dentalife Australia出品，PharmaDesign Thailand代理），品牌名稱e-SDF（印度Kids-e-dental LLP出品，Caliham Group代理）。
- 美國： 38%SDF溶液，品牌名稱Advantage Arrest（Elevate Oral Care LLC出品），品牌名稱SilverSense SDF（Centrix公司出品）。
- 印度： 38%SDF溶液，品牌名稱e-SDF（印度Kids-e-dental LLP出品）。
- 澳大利亞： 38%SDF溶液，品牌名稱Riva Star（單劑裝，SDI出品）、品牌名稱TOPAMINE（Dentalife Australia出品）。
- 阿根廷與巴西另有提供30%、12%及10%的SDF溶液。如品牌名稱為CarieStop等產品。

## 適應症與禁忌症

### 適應症

建議在下列臨床情境時使用SDF。

#### 患者

- 因口乾（唾液流量減少導致的口腔乾燥）而面臨嚴重齲齒風險者。
- 患有嚴重的早期幼兒齲齒（通常無法透過手術治療解決者）。
- 患有早期幼兒齲齒的嬰兒與幼童。
- 尚未具能力以配合治療的幼童，先在正式治療前用以減緩病情的發展。
- 患有身體或認知障礙，或具有牙科恐懼症，而不適合進行侵入性醫療程序者。
- 無法執行或無法核准進行會產生氣霧程序（簡稱AGPs）的情況下。
- 由於SDF易於使用且對設備要求極低，因此適用於無法或難以獲得牙科醫療設施服務的患者。

#### 牙齒狀況

- 經放射線（X光）影像顯示已接近脫落時間的乳牙齲齒。
- 無法修復且無症狀的牙齒，但臨床上不建議（有禁忌症）進行拔牙手術時。
- 患有出現症狀的臼齒切齒礦化不全（簡稱MIH），用以緩解牙本質過敏並減緩病程發展。
- 具有活動性根管表面齲齒病灶者。
- 無不可逆性牙髓發炎（牙神經發炎）症狀的牙齒。

### 禁忌症

在下列情境中禁用SDF：

#### 患者

- 對銀或含銀化合物過敏者。
- 患有潰瘍性牙齦炎或口腔炎者。真的需使用SDF時，會對黏膜造成疼痛，可透過謹慎覆蓋黏膜來進行管理。
- 無法耐受治療者。

#### 牙齒狀況

- 患有不可逆性牙髓炎或牙髓直接暴露者。
- 無法對牙齒及口腔組織進行適當隔離的情況。

## 作用模式

SDF的作用模式已有詳盡的文獻記載，但仍存在爭議。研究人員Rosenblatt等人 總結SDF中的各個成分如何在抑制引起齲齒的微生物中發揮作用。化合物中氟化物的濃度越高，其抑制細菌生物薄膜形成機制的效果就越好。氟化物能抑制與糖分吸收及碳水化合物代謝相關的酵素反應，而強化牙齒表面，使其具備更高的抗酸蝕能力。

同樣地，SDF中的銀透過與DNA及細胞蛋白質交互作用，而導致細胞代謝停止，進而阻斷細菌細胞壁的合成、DNA合成以及三磷酸腺苷的產生，而導致齲細菌死亡。這些作用會破壞牙菌斑生物薄膜，隨後抑制齲齒發展。

SDF能讓齲齒處的牙本質硬化，其硬度可達健康牙本質的兩倍。

### 對致齲細菌的影響

為檢測SDF對致齲細菌的作用，研究者進行菌落形成單位（簡稱CFU）計數以及多物種齲齒生物薄膜的研究。在對變形鏈球菌、內氏放線菌、嗜酸乳桿菌、表親鏈球菌及鼠李糖乳桿菌（以上皆與致齲過程密切相關）進行CFU計數時，結果顯示：經SDF處理過的牙本質表面及脫礦牙本質，其細菌計數均比塗抹清水顯著較低。SDF同樣能抑制變形鏈球菌附著於牙齒表面。

研究人員Targino等人（2014年）發表的報告指出SDF對於變形鏈球菌的最小殺菌濃度（MBC）與最小抑菌濃度（MIC）分別為50.0微克/毫升與33.3微克/毫升。顯示出SDF的殺菌效果優於硝酸銀氨溶液（silver ammonium nitrate）以及常存在於牙膏中的氟化鈉。

### 對牙本質有機成分的影響

牙齒中受影響的齲齒牙本質層，可透過完整膠原蛋白纖維的存在與否來辨識。研究顯示經SDF處理過的牙本質表面（垂直於琺瑯質與牙本質交界處）比塗抹清水可保留數量更多的完整膠原蛋白纖維。

SDF會抑制蛋白質分解活動，例如由基質金屬蛋白酶（簡稱 MMP-2、8及9）對膠原蛋白纖維造成的酵素降解。此外，SDF也能阻止半胱氨酸組織蛋白酶的降解作用，這類酶同樣是導致牙本質膠原蛋白降解的原因。

### 建議濃度

由研究人員Contreras等人於 2017年進行的一項系統性回顧，結論為：30%與38%濃度的 SDF溶液對於抑制齲齒最為有效。該回顧中的一項臨床試驗發現38%的SDF在預防乳齒致齲方面顯著更為有效，能減少乳齒80%的新病灶，並減少第一恆大臼齒65%的新病灶。研究人員Yee等人（2009 年）將38%與12%SDF溶液在使用或不使用還原劑的情況下抑制齲齒效果進行比較，經過24個月的觀察，結論顯示使用38%SDF（無論有無使用還原劑）比用12%SDF的處理的牙齒具有更高的病灶抑制率。

### 使用頻率

由研究人員Zhi等人（2012年）進行的一項隨機臨床試驗發現，將SDF的使用頻率從每年一次增加到兩次，能提高齲齒抑制率。美國兒童牙科醫學會（AAPD）建議在接受SDF治療後進行2至4週的追蹤，以評估齲齒病灶的抑制情況。如果病灶看起來尚未停止發展（即未呈現黑色且觸感未變硬），學會建議再次塗抹。在塗抹SDF後可能需要對齲齒病灶進行後續修復（填補），以恢復美觀。AAPD建議如果SDF塗抹後未再進行復形治療，就每年塗藥兩次。研究指出，這比每年塗藥一次更能有效遏止齲齒惡化。

### 最大劑量

經口服給藥於小鼠及大鼠的平均半數致死量（LD50）為520毫克/公斤，而經皮下注射給藥則為380毫克/公斤。這裡將風險最高的皮下注射路徑，當作評估安全性的最嚴格標準。一滴32.5微克的藥量足以治療5顆牙齒，含有12.35毫克的氟化二氨銀。假設患有齲齒的最小體重兒童約為10公斤，則劑量為每公斤體重1.235毫克。加州大學舊金山分校基於此點建議每次就診的劑量上限為每10公斤體重使用1滴。

FDA根據所有證據，針對由美國國家衛生研究院（NIH）與FDA資助、並由密西根大學、紐約大學及愛荷華大學執行的全美多中心臨床試驗，重新審核劑量限制，並為研究開始時年齡在12至59個月間的任何患者，設定260微升的劑量上限。臨床試驗編號為：NCT03649659。

## 預防措施與不良反應

SDF的主要副作用不在醫學性質，而是齲齒組織在塗抹藥液後會出現顯著的黑色。

SDF會將其接觸到的大多數物品染色，包括皮膚、黏膜、衣物及牙齒表面。研究人員Chu等人針對SDF的首個現代臨床試驗報告指出，這種染色普遍可接受，且"約有7%的家長提到牙齒變黑的情況"。

另一個副作用是強烈的苦澀金屬味，這會在幾分鐘內消失。

在科學文獻中，尚未有嚴重不良反應（例如：危及生命的反應、住院、毒性或死亡）的報導。目前已針對兒童進行兩項安全性研究。

成人藥物動力學研究發現並無不良反應，且證實血液中的氟化物並無任何增加。但觀察到血清中銀含量會增加。

系統性回顧提出使用SDF後的不良反應，為口腔黏膜上的小型白色病灶，會在48小時內癒合。此外，由研究人員Seifo 等人（2020年）進行的一項傘幅式回顧（Umbrella review，針對系統性文獻回顧進行的系統性文獻回顧）並未報告任何嚴重的不良反應。

## 抑制齲齒進展

- 研究人員Chibinski等人於2017年進行的一項系統性回顧與統合分析，對12個月期間乳齒致齲的抑制情況。結果顯示SDF抑制齲齒的成功率比任何其他活性材料高出66%（95%信賴區間 CI 41-91%，p < 0.00001），且比安慰劑高出154%（95% CI 67-85%,p < 0.00001）。該研究的結論是整體上：SDF的齲齒抑制率任何其他活性材料或安慰劑高出89%（95% CI 49-138%,p < 0.00001）。
- yanjiurenyuan1Trieu等人（2019年）進行的另一項系統性回顧與統合分析，結論是：SDF在抑制牙本質齲齒方面比高濃度氟化鈉製劑（例如"Duraphat"氟漆）效果更佳。該統合分析提供的證據被認為強而有力。
- 研究人員Gao等人（2016年）回顧19 項研究，其中16項針對乳齒，3項針對恆齒。相關的統合分析納入8項研究，結果顯示38%的SDF（含44,800ppm氟化物）在乳齒牙本質齲齒病灶中，於6個月間隔時達到86%的抑制率（95% CI 47%-98%，P = 0.06），12個月時為81%（95% CI 59% -93%，P = 0.01），而24個月時則為65%（95% CI 35%-86%,P = 0.32）。總體而言，81%的活動性齲齒病灶在接受SDF治療後已停止發展。
- 研究人員Horst（2018年）回顧針對兒童與成人的10項臨床試驗，並建議"由於已證實其對幼兒的安全性，可省略沖洗步驟。針對疾病嚴重程度較高的患者，應在最初幾週開始進行多次塗抹，並依照先前的建議持續給予每半年一次的維持劑量"。
- 研究人員Seifo等人（2019年）的一項傘幅式回顧發現在抑制與預防"根管齲齒" （Root caries）病灶方面，SDF是較受青睞的治療選擇。至於"牙冠齲齒" （Coronal caries）病灶，研究針對 SDF、氟漆、玻璃離聚物水泥及安慰劑等治療方式進行比較。結果發現SDF具有最高的齲齒抑制率。
- 一項針對兒童使用SDF預防齲齒的系統性回顧，設定較低的納入門檻（即任何具有對照組或安慰劑組的比較性臨床研究），結果發現其預防分率（Preventive fraction）為61%。
- 另一項系統性回顧的結論是：有一項系統性文獻回顧指出，SDF或許能作為預防第一恆大臼齒齲齒的治療選項，但目前的證據強度仍不足以給出定論。

## 歷史

- 硝酸銀在牙科的使用首先在出現在公元1000年左右的日本，當時用於染黑牙齒，作美容用。在氟SDF問世前，塗抹硝酸銀後再施以氟漆，是唯一可行的非侵入性治療齲齒的手段。使用硝酸銀處理以抑制齲齒病灶的案例可追溯至19世紀。當時的一項醫學研究顯示在142個受過治療的齲齒病灶中，有87個成功停止發展。
- 在硝酸銀中加入氨，可形成"雙氨銀"，使其變得穩定且能作為有效的抗菌劑，應用於齲齒病灶與受感染的根管。
- SDF是由山賀禮二（Reichi Yamaga）、西野瑞穗（Misuho Nishino）及其同事於1960年代在日本研發，並在1970年正式獲得日本厚生勞動省核准上市（商品名為 Saforide），用於預防與治療齲齒。
- SDF自1980年以來已在澳大利亞與巴西廣泛使用，並在這些國家進行活體（In vivo）研究。
- FDA於2014年核准SDF作為治療牙本質過敏的醫療器材。
- 自2016年1月起，美國透過新設的CDT代碼D1354，讓診所得以為SDF的臨床應用申請費用。SDF被定位為一種用於遏止齲齒發展的過渡性藥劑，但仍屬於仿單標示外使用。
- 加拿大於2017年核准將其用於治療齲齒。

## 基本資料

- 商品名：Fagamin、Advantage Arrest及其他
- ATC碼：None
- legal_US：Rx-only
- legal_US_comment：and 510(k) cleared class II medical device
- CAS號：34445-07-3
- UNII：DDU19UEV1Y
- ChemSpiderID：142121
- 異名：Diammine Silver Fluoride, Diamine silver fluoride
- IUPAC_name：Diamminesilver(I) fluoride
- Ag：1
- F：1
- N：2
- H：6
- 3D模型（JSmol）：FAg(NH3)NH3
- StdInChI：InChI=1S/Ag.FH.2H3N/h;1H;2*1H3/q+1;/p-1