肝毒性

同義用語藥物誘發性肝損傷 (DILI) 毒素誘發性肝炎 藥物誘發性肝炎 藥物誘發性肝壞死 藥物誘發性肝纖維化 藥物誘發性肝肉芽腫 伴隨肝炎的毒性肝病 伴隨膽汁滯留的毒性肝病中毒性肝炎 中毒性肝病毒素誘發性肝病藥物誘發性肝病藥物誘發性肝損害肝源性中毒

肝毒性（Hepatotoxicity）指的是化學物質驅動的肝臟損傷。藥物誘發性肝損傷（Drug-induced liver injury, DILI）是一種特別由藥物引起的急性與慢性肝病成因，也是導致藥物在獲准上市後被撤出市場的最常見原因。

肝臟在人體轉化與清除化學物質過程中扮演有重要的角色，因此容易受到這些藥劑的毒性影響。某些藥物在藥物過量的情況下使用時（例如對乙醯氨基酚，又稱乙醯胺酚），甚至有時在治療濃度範圍內（例如氟烷）使用，也可能會損傷這個器官。

其他化學劑，例如實驗室與工業中使用的化學品、天然化學物質（例如α-鵝膏蕈鹼）以及草藥（兩個著名的例子是卡瓦醉椒 - 其因果機制尚未被了解，以及聚合草屬，由其所含的吡咯里西啶生物鹼成分導致）也可能誘導肝毒性。導致肝臟損傷的化學物質稱為肝毒素。

已知有超過900種藥物與引起肝損傷有關。（參見下方外部連結LiverTox），且此為已核准的藥物被撤出市場的最常見原因。

有大量的化合物開發，由於成品中具有肝毒性而以失敗收場，凸顯對毒性預測模型（例如DTI）以及對藥物篩選分析的需求，例如由幹細胞衍生的類肝細胞，這類技術能在藥物研發過程的早期就檢測出其是否具有毒性。化學物質經常導致肝臟的亞臨床損傷，可由異常的肝酵素測試結果顯現。

藥物性肝損傷佔所有住院病例的5%，以及所有急性肝衰竭的50%。

## 原因

藥物不良反應被分為A型（內源性或藥理學性）或B型（特異質性）。A型藥物反應佔所有毒性發生案例的80%。

具有藥理學（A型）肝毒性的藥物或毒素，是那些具有可預測之劑量反應曲線（濃度越高導致越嚴重的肝損傷）以及特徵明確的毒性機制的物質，例如直接損傷肝組織或阻斷代謝過程。

正如對乙醯氨基酚過量的案例，這類損傷在達到某種毒性閾值後不久就會發生。四氯化碳常用於在動物試驗模型中誘導急性A型肝損傷。

特異質性（B型）損傷會在毫無預警的情況下發生，當藥劑在易感個體中引起不可預測的肝毒性時，這種損傷與劑量無關，且具有不定的潛伏期。這類損傷沒有明確的劑量反應或時間關係，且通常缺乏預測模型。特異質肝毒性已導致數種藥物在經過美國食品藥物管理局（FDA）審批程序中的嚴格臨床試驗後，仍被下架。曲格列酮 和曲伐沙星 (Trovan) 是因具有特異質肝毒素而被撤出市場的的兩個典型例子。

卡瓦醉椒已引起多起特異質肝損傷病例，範圍從無症狀到致命皆有。

口服抗真菌藥 - 酮康唑與肝毒性有關，包括一些死亡案例，然而，此類影響似乎僅限於服用時間超過7天的劑量。

### 對乙醯氨基酚

對乙醯氨基酚（也稱撲熱息痛），常見商品名為Tylenol（泰諾）與Panadol（普拿疼），通常人體在建議劑量下的耐受性良好，但過量攝取是全球藥物誘發性肝病與急性肝衰竭的最常見原因。造成肝臟的損害並非由藥物本身所引起，而是由肝臟中的細胞色素P450酵素產生的有毒代謝產物（N-乙醯對苯醌亞胺 (NAPQI)）所致。此代謝產物在正常情況下會經由第二相反應與麩胱甘肽結合而解毒。在過量情況下，由於產生大量的NAPQI，讓解毒過程負荷過重，而導致肝細胞損傷。一氧化氮在誘發毒性中也扮演一定角色。肝損傷的風險受多種因素影響，如：攝入劑量、是否同時飲酒或服用其他藥物、攝入與使用解毒劑之間的間隔等。對肝臟產生毒性的劑量因人而異，且通常認為長期酗酒者的毒性門檻較低。測量血中NAPQI的濃度對於評估預後非常重要，濃度越高表示預後會越差。給予乙醯半胱氨酸（麩胱甘肽的前驅物）可透過捕捉有毒的NAPQI來限制肝損傷的嚴重程度。發生急性肝衰竭的患者仍有可能自發性康復，但若出現腦病變或凝血病等不良預後徵兆，則可能需要進行肝臟移植（參見國王學院標準）。

### 非類固醇抗發炎藥

雖然個別鎮痛藥鮮少引起肝損害，但由於非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）的廣泛使用，該類藥物已成為引發肝毒性的主要藥理族群。臨床上已記錄到劑量相關性以及特異質反應兩種機制。乙醯柳酸（阿斯匹靈）和保泰松與內源性肝毒性有關。特異質反應則與布洛芬、舒林酸、保泰松、吡羅昔康、雙氯芬酸和美灑辛有關。

### 糖皮質激素

糖皮質激素之所以如此命名，是因為它們對碳水化合物的代謝機制具有影響。它們促進肝臟中的肝醣儲存。肝臟腫大是兒童長期使用類固醇的罕見副作用。成人和兒童長期使用糖皮質激素的典型影響是出現脂肪變性（脂肪肝）。

### 異煙肼

異煙肼 (簡稱INH) 是治療肺結核最常用的藥物之一。多達20%的患者會出現輕微的肝酵素升高，1-2%的患者會出現嚴重的肝毒性。

### 其他聯胺衍生物藥物

也有其他聯胺衍生物藥物（如 單胺氧化酶抑制劑抗憂鬱藥 - 異丙煙肼）出現與肝損傷相關的案例。苯乙肼與肝功能檢查異常有關。抗生素（如阿莫西林克拉維酸鉀也可能產生毒性作用。

### 天然產物

相關的例子包含有α-鵝膏蕈鹼的菇類、卡瓦醉椒和產生黃麴毒素的黴菌。存在於某些植物中的吡咯里西啶生物鹼可能具有毒性。綠茶萃取物（高劑量的兒茶素有肝毒性）因被廣泛添加於各類產品中，正日益成為導致肝衰竭的原因之一。

### 替代療法

相關的例子包含有阿開木果實、八角蓮、樟腦、巴豆藤（Copaltra）、蘇鐵素、藤黃果、卡瓦醉椒葉、吡咯里西啶生物鹼、歐洲七葉樹葉、纈草、聚合草屬。中藥中有：金不換（含延胡索乙素，存在引發藥物性肝損傷的風險）、麻黃、何首烏片（可能含有導致特異質肝損傷的成分）、白鮮皮（可能含有導致特異質肝損傷的成分）。

### 工業毒素

相關的例子包含有砷、四氯化碳和氯乙烯。

### 作用機制

藥物性肝毒性的影響因素

- 年紀
- 種族與族裔
- 性別
- 營養狀況
- 潛在肝臟疾病
- 腎臟功能
- 妊娠
- 用藥時長與劑量
- 酵素誘導
- 藥物交互作用

許多藥物因在臨床後期被發現具備肝毒性，而陸續撤出市場。肝臟由於其獨特的代謝功能，且與胃腸道關係密切，使其極易受到藥物或其他物質的損害。進入肝臟的血液約有75%經由肝門靜脈供應，直接自胃腸器官與脾臟匯集。使得藥物及外源性物質在幾乎未經稀釋的情況下便直接進入肝臟。多種生化機制參與誘發肝損傷或進一步惡化受損的過程。

許多化學物質會損害線粒體（產生能量的細胞內胞器）。其功能障礙會釋放過量的氧化劑，進而損害肝細胞。細胞色素P450酶中某些酵素（如 CYP2E1）的活化也會導致氧化壓力。對肝細胞和膽管細胞的損傷會導致膽汁酸在肝臟內堆積，進一步促進肝臟損害。非實質細胞如庫佛氏細胞、產生膠原蛋白的星形膠質細胞以及白血球（即嗜中性球和單核球）在該機制中也扮演一定角色。

### 肝臟中的藥物代謝

人體會對大多數（但非全部）化合物進行各種化學過程（即代謝），以使其適合排出。所涉及的化學轉化以 (a) 降低脂溶性和 (b) 改變生物活性。雖然體內幾乎所有組織都有一定的化學物質代謝能力，但肝臟中的平滑內質網是內源性化學物質（如膽固醇、類固醇激素、脂肪酸、蛋白質）和外源性物質（如藥物、酒精）的主要"代謝清算中心"。

藥物代謝通常分為兩個階段：第一相和第二相。一般來說，第一相反應是為第二相作準備。然而，許多化合物可直接由第二相代謝，或在不發生任何第二相反應的情況下排出。第一相反應涉及氧化、還原、水解、水合以及許多其他罕見的化學反應。這些過程傾向於增加藥物的水溶性，並可能產生化學活性更強及/或具有潛在毒性的代謝產物。大多數第二相反應發生在細胞質中，涉及透過轉移酶與內源性化合物結合。第一相產物通常更適合排出。

位於內質網的一組酵素，稱為細胞色素P450，是肝臟中最重要的代謝酵素家族。細胞色素P450不是單一酵素，而是由50種同構 (isoforms) 組成的密切相關家族。其中六種可代謝90%的藥物。細胞色素P450中的蛋白質酵素具有極大的多樣性，這種異質性使肝臟能在第一階段對廣泛的化學物質（包括大多數藥物）進行氧化作用。細胞色素P450有三個重要特徵在藥物誘發毒性中扮演關鍵角色：

- 遺傳多樣性：每一種蛋白質酵素都獨一無二，在一定程度上說明個體間藥物代謝的差異。當患者在正常劑量下對藥物效應表現出異常的敏感性或抗藥性時，應考慮P450代謝中的遺傳變異（多型性）。這種多型性也是造成不同族群背景患者藥物反應差異的原因。

強力誘導劑｜強力抑制劑｜基質

利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、貫葉連翹、｜胺碘酮、西咪替丁、環丙沙星、氟康唑、氟西汀、紅黴素、異煙肼、地爾硫䓬｜咖啡因、氯氮平、奧美拉唑、氯沙坦、茶鹼

許多物質都會影響P450酵素機制。藥物與該酵素家族的交互作用方式多樣。凡是能改變P450酵素活性的藥物，皆被歸類為"抑制劑"或是"誘導劑"。抑制劑會阻斷一種或多種P450酵素的代謝活性，此作用通常會立即發生。另一方面，誘導劑則透過增加酵素產量來提升P450活性，或者以CYP2E1為例，透過防止酵素在蛋白質體中被降解來達成。酵素活性提升後通常會存在一段時間。

- 競爭性抑制：某些藥物可能共用相同的P450專一性，而競爭性地阻斷彼此的生物轉化作用。而可能導致由該酵素代謝的藥物在體內蓄積。此外，這類型的藥物交互作用也可能降低毒性代謝產物的生成速率。

### 損傷模式

損傷模式:｜肝細胞｜膽汁滯留｜混合模式

ALT｜≥ 兩倍上升｜正常｜≥ 兩倍上升

ALP｜正常|≥兩倍上升｜≥ 兩倍上升

ALT: ALP 比例｜高, ≥5｜低, ≤2｜2–5

舉例｜對乙醯氨基酚別嘌醇胺碘酮高效能抗反轉錄病毒療法（HAART）非類固醇抗發炎藥｜同化類固醇氯丙嗪 氯吡格雷紅黴素荷爾蒙避孕法｜阿米替林,依那普利卡馬西平磺胺類藥物苯妥英

化學物質會產生多種臨床和病理性的肝損傷。生化指標（如麩丙轉胺酶 (ALT)、鹼性磷酸酶 (ALP) 和膽紅素）常被用來作肝損害的指標。肝損傷的定義為：(a) ALT 水平超過正常上限 (ULN) 的三倍，(b) ALP 水平超過ULN的兩倍，或 (c) 當伴隨ALT或ALP升高時，總膽紅素水平超過ULN的兩倍。肝損傷可進一步區分為肝細胞型（特徵為初期ALT顯著升高）及膽汁淤積型（初期ALP升高）。然而，這兩者並非互斥，臨床上經常會遇到混合型的受損。

以下將針對藥物誘導肝臟受損的特定生物形態學模式進行討論。

#### 帶狀壞死

這是藥物誘發肝細胞壞死最常見的類型，損傷主要侷限於肝小葉的特定區域。它可能表現為極高水平的ALT和嚴重的肝功能紊亂，進而導致急性肝衰竭。原因：對乙醯氨基酚、四氯化碳。

#### 肝炎

在此模式中是肝細胞壞死伴隨著炎症細胞浸潤。(a) 病毒型肝炎：氟烷、異煙肼、苯妥英。(b) 局部肝炎：阿斯匹靈。(c) 慢性肝炎：甲基多巴、雙氯芬酸。

#### 膽汁淤積

肝損傷導致膽汁流動受阻，病例以瘙癢和黃疸為主。(a) 平緩型：口服避孕藥、合成類固醇。(b) 炎症型：別嘌醇、阿莫西林克拉維酸鉀。(c) 導管型：氯丙嗪、氟氯西林。

#### 脂肪變性

肝毒性可能表現為三酸甘油酯堆積。(a) 微泡性脂肪肝：阿斯匹靈（雷伊氏症候群）、酮洛芬、四環黴素。(b) 大泡性脂肪肝：對乙醯氨基酚、甲胺蝶呤。

#### 肉芽腫

藥物誘發的肝肉芽腫通常與其他組織的肉芽腫相關。原因：別嘌醇、苯妥英、異煙肼、奎寧、青黴素類（盤尼西林）、奎尼丁。

#### 血管病變

由於血管內皮損傷所致。靜脈阻塞性疾病：化療藥物。肝紫斑症：合成類固醇。肝靜脈血栓：口服避孕藥。

#### 贅生物

長期暴露於某些藥物或毒素曾有產生生物（腫瘤）的描述。原因：氯乙烯、複合口服避孕藥、合成類固醇、砷、二氧化釷。

## 診斷

診斷肝毒性的影響在臨床實務中仍是一項挑戰，主因在於缺乏可靠的生物標記。由於許多疾病的臨床與病理表現極其相似，因此在診斷時必須嚴謹地建立藥物使用與肝損傷之間的因果關係。然而這類評估往往充滿困難，特別是在懷疑屬於特異質反應時。若患者同時併用多種藥物，診斷的複雜程度將進一步提升。相較之下，如對乙醯氨基酚中毒這類具劑量依賴性的藥理肝毒性，因其特性明確而較易辨識。為建立藥物與肝損傷的因果關係，醫界提出數種臨床量表，如 CIOMS/RUCAM量表與Maria and Victorino標準（Causality assessment of adverse drug reactions）。以CIOMS/RUCAM量表為例，此系統透過評分將疑似程度分為"確定或極有可能"（>8分）、"有可能"（6–8分）、"可能"（3–5分）、"未必"（1–2分）及 "排除"（≤0分）。醫師在實際診療中，會高度關注患者的生化特徵是否與特定藥物的已知毒性模式吻合（如阿莫西林克拉維酸鉀常引發的膽汁滯留性損傷）。

## 治療

在大多數情況下只要及早停藥，肝功能多半能自行恢復，期間輔以支持性療法即可。然而，對乙醯氨基酚中毒所引發的初期損傷往往非常劇烈，甚至有致命風險。若藥物誘發的肝毒性進展為暴發性肝衰竭，患者可能必須接受肝臟移植才能保命。過去醫界曾嘗試利用糖皮質激素治療伴隨過敏症狀的病例，或以熊去氧膽酸處理膽汁滯留問題，但目前仍缺乏足夠的醫學證據證實這些療法的實際療效。

## 預後

當血清膽紅素值升高超過正常值上限（ULN）的2倍，並伴隨麩丙轉胺酶上升時，即顯示存在嚴重的肝毒性。若未及時停用致病藥物，這類患者約有10%至15%的死亡風險，此經驗法則稱為"海氏法則"。這是因為肝臟必須受到相當程度的損傷才會損及膽紅素的排泄功能，因此在沒膽管阻塞或吉爾波特症候群的情況下，輕微的受損通常不會引發黃疸。其他預後不良的預測因子還包括高齡、女性以及高水平的天門冬胺酸胺基轉移酶(AST)。

## 撤市藥物

主要由於肝毒性而從市場撤出的治療藥物有：曲格列酮、溴芬酸、曲伐沙星、依溴替丁、尼美舒利、奈法唑酮、希美加群與匹莫林。

## 外部連結

- LiverTox at the United States National Library of Medicine

## 基本資料

- 異名：如下表所列
- 醫學專科：消化科, 毒理學
- 併發症：肝硬化, 肝臟衰竭