代謝性酸中毒

代謝性酸中毒（metabolic acidosis）是一種嚴重的電解質不平衡，其特徵為人體內的酸鹼平衡失調。代謝性酸中毒主要有三大根源，分別是酸性物質生成增加、碳酸氫根流失以及腎臟排泄過剩酸性物質的能力下降。代謝性酸中毒可能會導致酸中毒，定義為動脈血pH值低於 7.35。代謝性酸中毒（代表病理過程）與酸血症（代表血中pH值的最終狀態）屬於不同的醫學概念。由於血液的pH值與氫離子濃度取決於多種酸鹼紊亂的相互作用，當患者同時並存其他酸鹼失衡（如呼吸性鹼中毒）時，其pH值便可能被局部抵消。因此，代謝性酸中毒患者的動脈血pH值範圍可從低、正常甚至偏高，兩者並不具有必然的對應關係。

急性代謝性酸中毒的持續時間從幾分鐘到數天不等，通常發生於罹患重症或住院期間，且一般是由體內產生過量的有機酸所致（例如酮酸中毒中的酮酸，或是乳酸中毒中的乳酸）。慢性代謝性酸中毒的狀態則會持續數週至數年，可能是腎功能受損（慢性腎臟病）或碳酸氫根流失所造成的結果。急性與慢性代謝性酸中毒的不良影響也有所不同，急性代謝性酸中毒在臨床住院環境中主要會衝擊心血管系統，而慢性代謝性酸中毒則會影響肌肉、骨骼、腎臟以及心血管的健康。

## 症狀與徵象

急性代謝性酸中毒的症狀並不具特異性，除非患者表現出明確的血氣分析指徵，否則臨床診斷較為困難。其症狀可能包括心悸、頭痛、意識狀態改變（如缺氧引起的嚴重焦慮）、視力模糊、噁心、嘔吐、腹痛、食慾改變、體重增加、肌肉無力、骨頭以及關節疼痛。患者往往會表現出深而快的呼吸，即庫斯莫呼吸，這在臨床上是糖尿病酮酸中毒的典型表現。快速且深度的呼吸能增加二氧化碳的呼出量，進而降低血清二氧化碳水平，以此達到某種程度的代償。然而人體的代償反應絕不會過度到由呼吸性鹼中毒反轉引發鹼血症。

極端的酸血症還可能導致神經學與心臟的併發症，例如心肌收縮力減弱、惡性心律不整、對兒茶酚胺類藥物反應性降低，以及進行性神經抑制甚至是昏迷。

代謝性酸中毒患者的身體檢查結果通常無特異性，多數情況下並無明顯異常。然而，若酸中毒是由特定毒物或藥物引起，則可藉由特定身體檢查發現診斷線索；例如，乙二醇中毒患者可能表現出腦神經異常，而視網膜水腫則常為甲醇中毒的特徵性表現。

慢性代謝性酸中毒的臨床症狀同樣不具特異性，但作為全套代謝功能檢查的一部分，藉由檢測慢性腎臟病（CKD）患者的血清碳酸氫鹽水平便能輕易確診。對於CKD第G3至G5期的患者，應定期進行代謝性酸中毒的篩檢。

## 診斷方法與病因

代謝性酸中毒是由於代謝功能障礙而非呼吸問題，導致血清pH值下降的病理狀態。在臨床診斷上，患者的血清碳酸氫鹽濃度通常低於22至29毫克當量/升 的正常範圍，亦即小於22毫克當量/升。標準鹼剩餘（base excess）則小於-2毫克當量/升（即鹼缺乏（base deficit））。同時，為將pH值拉回正常範圍，患者會啟動過度換氣進行代償，導致二氧化碳分壓（pCO2）隨之下降。不過，若在混合性酸鹼平衡紊亂的情況下，且代謝性酸中毒並非主要的原發性疾病，患者的pH值也可能表現為正常甚至偏高。此外，在排除慢性呼吸性鹼中毒的前提下，臨床上僅憑血氣分析中計算出的血清碳酸氫鹽水平，亦可做出代謝性酸中毒的診斷。

## 病因

一般而言，當體內產生過多酸性物質（例如乳酸中毒，見下文章節）、血液中的碳酸氫鹽流失，或是腎臟無法從體內排出足夠的酸性物質時，就會發生代謝性酸中毒。

慢性代謝性酸中毒最常見的原發病因，在於腎臟無法透過腎臟氨生成作用以排出體內過剩的酸性物質。以典型的西方飲食而言，人體每日約會產生75至100毫克當量的內生性酸性負荷，腎功能正常者能藉由提高氨的合成量，將這些源自飲食的酸性物質全數排出。然而，隨著腎功能逐漸惡化，腎小管排酸的能力隨之喪失，導致體內酸性物質開始蓄積。此時機體便會消耗血清碳酸氫鹽，並動用骨骼與肌肉的儲備緩衝系統來進行中和。

由於急性代謝性酸中毒的病因眾多，臨床上通常根據陰離子隙（anion gap）正常與否進行分類，以利鑑別診斷。

陰離子間隙上升

高陰離子間隙代謝性酸中毒的病因有：

- 乳酸中毒
- 酮酸中毒（如糖尿病性、酒精性或飢餓性酮酸中毒）
- 慢性腎功能衰竭
- 5-氧脯胺酸血症（因長期攝入高劑量乙醯胺酚導致麩胱甘肽耗竭所致，常見於敗血症、肝衰竭、腎功能衰竭或營養不良的患者
- 水楊酸鹽、甲醇、乙二醇
- 有機酸、三聚乙醛、乙醇、甲醛
- 一氧化碳、氰化物、布洛芬、二甲雙胍
- 丙二醇（常作為加護病房內特定靜脈注射藥物的賦形劑，在體內會被代謝為L-乳酸與D-乳酸）
- 異菸肼、鐵劑、苯乙肼、反苯環丙胺、丙戊酸、維拉帕米
- 托吡酯
- 大規模橫紋肌溶解症
- 硫酸鹽蓄積

正常陰離子間隙

正常陰離子間隙的病因包括：

- 外源性無機酸攝入或輸注（如鹽酸、氯化銨）
- 胃腸道鹼基流失（如腹瀉
- 小腸瘻管或小腸引流
- 尿流改道至腸道的手術
- 腎臟鹼基流失或酸排泄障礙
- 近端腎小管酸中毒
- 遠端腎小管酸中毒
- 全靜脈營養輸注
- 愛迪生氏病
- 藥物誘導（如使用乙醯唑胺、螺內酯）
- 大量生理鹽水輸注

為區分代謝性酸中毒的主要類型，一項名為陰離子間隙的臨床工具非常實用。陰離子間隙的計算方法是從主要陽離子（鈉）的血清濃度中，減去主要陰離子（氯離子與碳酸氫根）的血清濃度總和。雖然也可將血清鉀離子濃度納入計算，但這僅會改變被視為正常陰離子間隙的參考範圍。

由於血清中的鈉離子濃度高於氯離子與碳酸氫根離子的總和，因而產生陰離子間隙。在生理狀態下，血清其實保持著電中性。這是因為體內還存在其他未納入公式計算的次要陽離子（如鉀、鈣、鎂）與陰離子（如白蛋白、硫酸鹽、磷酸鹽）。

陰離子間隙的正常值為8至16毫莫耳/升（12 ± 4毫莫耳/升）。當陰離子間隙升高（即大於16毫莫耳/升）時，表示體內存在過量未被測量的陰離子。常見原因為：組織缺氧引發無氧代謝所產生的乳酸，有毒酒精代謝後生成的羥基乙酸與蟻酸，當乙醯輔酶A（acetyl-CoA）未進入三羧酸循環（TCA cycle），而是進行酮體生成時所產生的酮酸，以及因腎功能受損而無法正常排泄的硫酸鹽與磷酸鹽等代謝廢物。

為釐清高陰離子間隙代謝性酸中毒的病因，臨床上常結合其他輔助性檢查。例如：檢測血清滲透壓間隙（osmolal gap）以評估是否存在有毒酒精中毒，測量血清酮體以確診酮酸中毒，以及安排腎功能檢查與尿液分析以評估是否存在腎功能障礙。

在蛋白質方面，血清蛋白質（如白蛋白、球蛋白）濃度升高在理論上雖可能增加陰離子間隙，但在臨床實務中極少遇到如此極端的數值。相反地，臨床上更常見的低白蛋白血症則會掩蓋陰離子間隙的升幅。根據經驗法則，血清白蛋白濃度每下降1克/分升，陰離子間隙便會降低約2.5微莫耳/升（若以國際標準單位換算，白蛋白每減少1克/升，陰離子間隙約降低0.25微莫耳/升）。

## 病理生理學

### 補償機制

代謝性酸中毒的特徵在於血清碳酸氫根濃度偏低。通常源於體內酸性物質產量增加（如酮酸或是乳酸）、胃腸道或腎臟流失過多碳酸氫根，或是腎臟無法生成足夠的碳酸氫根。生理學研究顯示維持體內酸鹼平衡對於維持細胞、組織與器官的最佳生理功能非常重要。

人體主要透過以下四種緩衝與調節機制來維持血液的酸鹼度：

- 碳酸氫鹽緩衝系統：作為細胞外液最主要的化學緩衝對（chemical buffer pair），能立即與過多的氫離子結合。
- 細胞內與骨骼緩衝：藉由細胞內的蛋白質、磷酸鹽以及骨骼中的碳酸鹽等分子吸收氫離子。
- 呼吸性補償：透過過度換加速排出二氧化碳，進而提高血液pH值。
- 腎臟補償：藉由增加氫離子排泄並重新吸收與製造碳酸氫根，進行長期的酸鹼調節。

### 碳酸氫鹽緩衝系統

因此，作為代謝性酸中毒特徵的碳酸氫根減少，是由兩個獨立的過程所致，分別是緩衝反應（來自水與二氧化碳）以及腎臟的額外生成。其緩衝反應式為：

$$H+ + HCO3- <=> H2CO3 <=> CO2 + H2O$$

亨德森-哈塞爾巴赫方程式從數學上描述血液 pH值與碳酸氫鹽緩衝系統各成分之間的關係：

$$p\ce{H}=pK_\text{a}+\operatorname{\mathrm{Log}}\frac{\left[\ce{HCO3^-}\right]}{\left[\ce{CO2}\right]}\text{,}$$。

其中pKa約為6.1。在臨床實務中，CO2濃度通常是根據亨利定律，從動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）計算而得：

$$[\ce{CO2}] = (0.03\text{ L}^{-1}/\text{mmHg})\times P_{\text{a}\ce{CO2}}\text{.}$$

例如，血氣分析儀通常是根據測得的pH值和PaCO2值來判定碳酸氫根濃度。在數學運算上，該演演算法將亨利定律公式代入亨德森-哈塞爾巴赫方程式中並進行移項重組：

$$\left[\ce{HCO3^-}\right]=(0.03\text{ L}^{-1}/\text{mmHg})P_{\text{a}\ce{CO2}}\cdot 10^{p\ce{H}-pK_\text{a}}$$。

在海平面高度下，正常數值可能為pH約7.4且PaCO2 約40毫米汞柱（mmHg），這些數值代入後即表示：

$$\begin{align} \left[\ce{HCO3^-}\right]&=(0.03\text{ L}^{-1}/\text{mmHg})(40\text{ mmHg})\cdot10^{7.4-6.1} \\ &=24\text{ L}^{-1}\end{align}$$

## 後果

### 急性代謝性酸中毒

急性代謝性酸中毒最常發生於住院患者與急重症病人。此病症通常與不良預後密切相關，若pH值降至7.20且未經治療，死亡率可高達57%。當pH值進一步下修時，急性代謝性酸中毒會導致循環系統功能受損，進而引發器官功能障礙。

### 慢性代謝性酸中毒

慢性代謝性酸中毒常見於預估腎絲球過濾率（eGFR）小於45毫升/分鐘/1.73平方公尺的慢性腎臟病（CKD）患者，且病情多屬輕度至中度。然而部分患者在CKD病程早期便可能出現代謝性酸中毒。多項動物與臨床研究已證實，由於其病程呈現慢性進展，CKD患者的代謝性酸中毒會對細胞功能產生深遠的不良影響，這也是導致患者各項併發症與發病率普遍上升的主因。

對慢性腎臟病（CKD）患者，特別是腎功能衰竭（ESRD）患者而言，慢性代謝性酸中毒最具破壞性的後果之一是引發骨骼與肌肉的病變。體內長期進行酸性物質的緩衝作用，會加速骨質流失，進而顯著增加骨折、腎性骨病以及其他骨骼疾病的風險。與此同時，全身性蛋白質分解代謝亢進，則會進一步導致肌肉萎縮。此外，代謝性酸中毒與eGFR的進行性下降密切相關，它不僅是CKD的主要併發症，更是加速CKD病程惡化的重要誘因。

## 治療

代謝性酸中毒的治療取決於潛在的病因，且治療目標應針對逆轉其主要病理生理過程。在考量治療方案時，區分急性與慢性形式非常重要。

### 急性代謝性酸中毒

碳酸氫鈉療法通常用於嚴重急性酸血症（pH值7.3為目標的碳酸氫鈉療法，對整體患者在第七天時的複合預後（由全因死亡率及至少一個器官衰竭組成）並無顯著影響。然而，在合併嚴重急性腎損傷的亞組分析中，碳酸氫鈉療法顯著改善主要複合預後並降低28天死亡率，同時減少患者對透析的需求。

### 慢性代謝性酸中毒

對慢性腎臟病（CKD）患者而言，治療代謝性酸中毒能有效延緩CKD的病程進展.

目前臨床上治療慢性代謝性酸中毒最常用的方法為口服碳酸氫鈉。美國國家腎臟基金會腎臟病預後品質倡議（NKF/KDOQI）指引建議，當血清碳酸氫根濃度小於22毫克當量/升時即應啟動治療，目標是將其維持在毫克當量/升或以上.相關臨床試驗顯示口服鹼性藥物能提升血清碳酸氫根水平，進而減緩腎功能惡化、減少蛋白尿，並降低發展為腎功能衰竭的風險。然而，口服鹼性藥物也伴隨著胃腸道不適、水腫惡化以及高血壓加重等副作用。此外，由於治療慢性代謝性酸中毒需要服用大劑量藥物，其帶來的服藥負擔往往會降低患者的服藥依從性。

非吸收性口服鹽酸結合聚合物（veverimer）（研發代號：TRC 101）是一種極具前景的研發中藥物，其設計目的在藉由與胃腸道中的酸性物質結合，並透過隨糞便排泄將其排出體外來治療代謝性酸中毒，進而減少體內的酸量並提高血液中的碳酸氫鹽水平。在罹患CKD與代謝性酸中毒患者中進行的一項第3期、雙盲、安慰劑對照且為期12週的臨床試驗結果顯示，Veverimer在短期內能有效且安全地糾正代謝性酸中毒。此外，該試驗中有項為期40週的延伸研究（採雙盲、安慰劑對照設計，以評估長期安全性）證實此藥物能持續改善患者的身體功能，並顯著降低由死亡、接受透析或eGFR下降50%所組成的複合終點發生率。

然而，後續目的為評估該藥物能否延緩慢性腎臟病惡化的關鍵第三期多中心隨機對照試驗（VALOR-CKD）結果卻不如預期。該試驗共納入1,480名伴隨代謝性酸中毒的慢性腎臟病患者，長期追蹤數據顯示，Veverimer組與安慰劑組在由eGFR持續下降至少40%、發展至末期腎病或因腎衰竭死亡所組成的臨床硬終點上，並無統計學上的顯著差異。由於未能證實其具備延緩腎功能惡化的臨床實質益處，該藥物最終未能取得美國食品藥物管理局（FDA）的上市批准，其原研藥廠亦隨之宣告破產。

## 基本資料

- 診斷方法：代謝性酸中毒（Metabolic acidosis）
- 醫學專科：腎臟科
- 類型：急性代謝性酸中毒、慢性代謝性酸中毒
- 併發症：急性:不良的發病率與死亡率後果、慢性: 對腎功能、肌肉骨骼系統的不良影響，以及潛在的心血管效應
- 病因：急性: 過量的有機酸、慢性: 腎臟功能受損
- diagnosis：測量血液中的碳酸氫根（HCO3-）水平
- 管理層：急性: 將代謝問題的根本原因減緩（例如針對糖尿病酮酸中毒給予短效胰島素，或針對乳酸中毒恢復有效的循環血容量）。雖然經由靜脈注射給予碳酸氫鹽在理論上看似合理，但臨床上極少有其適應症或需要施打。慢性: 膳食中多攝取蔬菜與水果，以及服用鹼性治療藥物。
- 患病率：急性: 在重症醫學或住院患者中最常發生，發生率介於14%至42%之間。慢性: 在慢性腎臟病患者中相當普遍，各階段的盛行率分別為：第3a期9.4%、第3b期18.1%、第4與第5期31.5%。