急性肝衰竭

急性肝衰竭（acute liver failure）是指在出現黃疸等肝臟疾病的初期症狀後，病情迅速惡化並引發嚴重併發症，表示肝細胞已遭受極為嚴重的損傷（有80%至90%失去功能）。此處的併發症具體表現為肝腦病變，以及蛋白質合成功能受損（臨床上可透過檢測血清白蛋白水平和血液中的凝血酶原時間來評估）。根據1993年的臨床分型標準，發病在1週內定義為"超急性"，8至28天內為"急性"，4至12週內則為"亞急性"。疾病惡化的速度以及潛在的致病病因，都會強烈影響患者的預後與治療結果。

## 症狀與體徵

急性肝衰竭的主要特徵有迅速出現的黃疸、虛弱，以及最終出現的精神狀態改變。這種精神狀態的變化可能始於輕微的意識混亂，隨後惡化至昏迷，即所謂的肝腦病變。

### 腦病變與腦水腫

在急性肝衰竭中，肝腦病變會導致腦水腫、昏迷、腦疝，最終造成死亡。監測是否出現腦病變是診斷急性肝衰竭的核心。腦病變嚴重程度不等，從高層次大腦功能的細微受損（例如第一級的異常情緒、注意力不集中）到深度昏迷（第四級）。表現為急性與超急性肝衰竭的患者，出現腦水腫及第四級腦病變的風險較高。其發病機制尚不明確，但可能是多種現象共同作用的結果。腦部會堆積氨、硫醇、血清素及色胺酸等有毒物質，進而影響神經傳導物質的水平與神經遞質受體的活化。此外，腦血流的自我調節功能受損，並與無氧糖解及氧化壓力有關。神經系統中的星形膠質細胞對這些變化非常敏感，並會因此腫脹，導致顱內壓升高。發炎介質在其中也扮演有重要角色。

臨床上，視乳頭水腫與瞳孔光感反射消失等顱內壓增高體徵並不可靠，且通常於病程晚期才出現。腦部電腦斷層掃描（CT）亦無助於早期腦水腫的診斷，但可用於排除顱內出血。針對顱內壓監測，常建議採取硬腦膜下腔的侵入式監測，惟須評估其潛在益處與併發症風險（致死性出血率約為1%）。相關治療方針以維持顱內壓低於25毫米汞柱（mm Hg）、腦灌注壓高於50毫米汞柱為目標。

### 凝血病

凝血功能障礙是急性肝衰竭的另一個核心特徵。肝臟在幾乎所有凝血因子，以及部分抗凝血因子與纖維蛋白溶解抑制劑的合成中扮演核心角色。肝細胞壞死會導致多種凝血因子及其抑制劑的合成功能受損。前者會造成凝血酶原時間（PT）延長，這在臨床上被廣泛用於監測肝損傷的嚴重程度。此外，患者會出現明顯的血小板疾病（包括數量與質量的缺陷）。幾乎所有患者都會出現進行性的血小板減少症，且體積較大、活性較強的血小板會優先耗竭。無論是否伴隨瀰漫性血管內凝血（DIC），血小板減少都會增加腦內出血的風險。

### 腎衰竭

腎衰竭相當常見，會在超過50%的急性肝衰竭患者出現。病因可能是原始損傷直接導致，例如對乙醯氨基酚（音譯""撲熱息痛""）中毒引發急性腎小管壞死，或是源於高動力循環引發的肝腎症候群或功能性腎衰竭。血尿素氮的數值由於尿素合成受損，並不能準確反映腎臟受損的程度。

### 發炎與感染

約有60%的急性肝衰竭患者無論是否存有感染，皆符合全身炎症反應症候群的標準。通常會促使多器官功能障礙症候群發生。由於抗體調理作用、趨化作用及細胞內殺傷功能受損，宿主的防禦機制功能下降，大幅增加敗血症的風險。臨床觀察顯示，高達80%的患者會出現細菌性敗血症（多由革蘭氏陽性菌引起），約30%的患者會出現真菌性敗血症。

### 代謝紊亂

由於水分滯留以及鈉鉀幫浦受到抑制，導致細胞內鈉離子運輸改變，低鈉血症幾乎是所有患者共有的特徵。此外，無論腎功能如何，患者常出現（源於肝糖耗盡及高胰島素血症）、低血鉀症、低磷血症以及代謝性鹼中毒。乳酸性酸中毒則主要見於對乙醯氨基酚過量中毒。

### 血流動力學與心肺功能受損

高動力循環伴隨全身血管阻力下降引發的周邊血管舒張，會導致低血壓，進而產生代償性的心輸出量增加。研究記錄顯示60%的急性肝衰竭病例存在腎上腺功能不全，可能是血流動力學受損的原因之一。此外，氧氣的運輸與利用也會出現異常。雖然輸送至組織的氧氣量充足，但組織對氧氣的攝取量下降，導致組織缺氧及乳酸中毒。

多達50%的患者會出現肺部併發症。嚴重的肺損傷與低血氧症會導致高死亡率。大多數嚴重肺損傷案例是由於急性呼吸窘迫症候群（ARDS）所致（無論是否伴隨敗血症）。肺出血、胸腔積液、肺塌陷及肺內分流也是造成呼吸困難的原因。

### 懷孕晚期

懷孕晚期個體的肝功能可能會顯著下降，這可透過血液檢查輕易得知。懷孕晚期急性肝衰竭的早期臨床表現包括體力衰弱、食慾下降、尿液顏色呈深琥珀色、深度黃疸、噁心、嘔吐及腹脹。在死於急性肝衰竭的妊娠晚期女性中，大多數在死亡前曾發生過自然分娩。

## 病因

導致急性肝衰竭的常見原因有：對乙醯氨基酚過量、藥物特異質反應（例如四環黴素、曲格列酮）、飲酒過度（嚴重的酒精性肝炎）、病毒性肝炎（常見於A型或B型，在C型中極為罕見）、妊娠急性脂肪肝，以及特發性（無明顯誘因）。雷伊氏症候群是指患有病毒感染（如水痘）的兒童出現急性肝衰竭，乙醯柳酸（阿斯匹靈）的使用似乎在其中扮演重要角色。威爾森氏症（遺傳性銅堆積）偶爾也會以急性肝衰竭的形式呈現。此外，中毒也是原因之一，包括誤食毒鵝膏或其他產生鵝膏毒素的真菌。某些蠟樣芽孢桿菌（一種常引起食物中毒的細菌）菌株會產生蠟樣芽孢桿菌致吐毒素，這種毒素會破壞受影響肝細胞中的粒線體並導致細胞死亡。雖然多數蠟樣芽孢桿菌感染可由人體免疫系統自行清除，且不影響肝臟，但導致肝損傷的嚴重病例若不立即治療，或是進行肝臟移植，可能會致命。

## 病理生理學

在大多數的急性肝衰竭（ALF）病例中，會出現廣泛的肝細胞壞死，這種壞死通常始於肝小葉中央區，並向肝門靜脈進展。實質組織發炎的程度不一，且與疾病的病程長短成正比。

第一區（肝門靜脈周圍區）的損害見於磷中毒或是子癇。第二區（中間帶）損害雖然罕見，但可見於黃熱病。第三區（小葉中央區）損害則發生於缺血性損傷、毒性效應、四氯化碳暴露或是攝入氯仿。在急性對乙醯胺基酚過量中，毒性作用主要發生在含有最高水平細胞色素P450微酶的第三區。這一特性結合第三區較低的含氧量，解釋為何該處往往是最先受損的部位。

## 診斷

所有具備中度至重度急性肝炎臨床或實驗室證據的患者，均應立即測量凝血酶原時間並仔細評估精神狀態。若凝血酶原時間延長約4–6秒或更多（INR ≥ 1.5），且有任何意識改變的證據，應高度懷疑是出現急性肝衰竭的診斷，須住院治療。初始檢查必須詳盡，以便評估病因與嚴重程度。

初始化驗室分析

- 凝血酶原時間 / 國際標準化比值
- 全血細胞計數
- 生化檢查
- 肝功能測試：AST、ALT、鹼性磷酸酶、GGT、總膽紅素、白蛋白
- 肌酸酐、尿素 / 尿素氮、鈉、鉀、氯、碳酸氫鹽、鈣、鎂、磷酸鹽
- 葡萄糖
- 澱粉酶與脂肪酶
- 動脈血液氣體分析、乳酸
- 血型與抗體篩檢
- 對乙醯胺基酚濃度、藥物測試
- 病毒性肝炎血清學：抗A型肝炎病毒免疫球蛋白M、B型肝炎表面抗原、抗B型肝炎核心抗原免疫球蛋白M、抗C型肝炎病毒抗體
- 自體免疫標記：抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗體水平
- 血漿銅藍蛋白水平（懷疑威爾遜氏症時）
- 妊娠試驗（女性）
- 氨（若可能則採動脈血）
- 愛滋病毒感染狀態（涉及器官移植|考量）

詢問病史時應包括仔細審查可能的病毒感染暴露史，以及藥物或其他毒素的接觸史。應根據病史與臨床檢查排除潛在慢性疾病的可能性，因為其治療管理方式會有所不同。

由於患者存在凝血障礙，除非懷疑有罕見的惡性腫瘤，否則通常不需進行經頸靜脈肝切片（transjugular liver biopsy）。隨著評估展開，臨床醫師須做出數項關鍵決策，包括是否將患者轉入加護病房（ICU），以及是否轉診至移植中心。鑒於急性肝衰竭病程進展極快，及早與移植中心照會是影響後續處置成敗的核心。

急性肝衰竭被定義為"在已知無先前肝臟疾病的患者中，迅速出現肝細胞功能障礙，特別是凝血障礙與精神狀態改變（肝腦病變）"。page 1557

### 定義

急性肝衰竭的診斷分別基於理學檢查、化驗室測試、患者病史及既往就醫記錄，以確認精神狀態改變、凝血障礙、發病速度以及是否存在已知的前期肝臟疾病。page 1557

"迅速"的確切定義尚存爭議，且存在多種根據首個肝臟症狀出現至腦病發作之間的時間所做的分類。一種方案將"急性肝衰竭"定義為在任何肝臟症狀出現後26週內發生腦病。進一步再細分為"暴發性肝衰竭"（在8週內出現腦病）與"亞暴發性"（指腦病在8週後但26週前出現）。另一種方案則將"超急性"定義為7天內發作，"急性"為7至28天之間發作，而"亞急性"則為28天至24週之間發作。page 1557

## 治療

- 國王學院醫院標準 因急性肝衰竭後的肝臟移植標準對乙醯胺基酚中毒患者 pH 100秒且血清肌酸酐水平 > 3.4毫克/分升 (> 300微莫耳/升) 若處於第III或IV級肝腦病變其他患者 凝血酶原時間 > 100秒或 "符合以下三項變量":
- 年齡 40歲
- 病因： B型肝炎或E型肝炎 氟烷肝炎 ** 特異質藥物反應
- 出現腦病變前的黃疸持續時間 > 7天
- 凝血酶原時間 > 50秒
- 血清膽紅素水平 > 17.6毫克/分升 (> 300微莫耳/升)

### 一般考量

由ALF通常伴隨意識狀態迅速惡化，以及多重器官衰竭的風險，患者應於加護病房接受治療。對於不在移植中心的患者，由於ALF的進展極快，儘早諮詢移植設施極為重要。因此一旦患者出現任何意識異常，就應啟動轉診至移植中心的計畫。及早使用解毒劑或特定療法可能有助於避免肝臟移植，並降低預後不良的可能性。臨床上針對不同病因（例如對乙醯氨基酚中毒）的具體措施，將在後文進一步提出。

### 神經系統併發症

第一至二級腦病變的患者應轉診至肝臟移植設施，並列入移植名單。可考慮進行腦部斷層掃描以排除其他導致意識改變，或是受損的原因。環境刺激與水分補給過多可能導致顱內壓升高，應予避免。對於無法控制的躁動，可使用低劑量的短效苯二氮䓬類藥物治療。此階段可考慮使用乳果糖。由美國國家衛生院下屬機構資助的"急性肝衰竭研究小組（ALFSG）"所發表的一份針對117名患者的初步報告，指出診斷後前7天使用乳果糖可略微增加存活時間，但在腦病變嚴重程度或整體預後方面沒差異。對於進展至第三至四級腦病變的患者，通常需要進行氣管插管以保護呼吸道。許多醫療中心使用異丙酚進行鎮靜，因為它有助於減少腦血流量。床頭應抬高30度，並密切監測電解質、血氣分析、血糖及神經系統狀態。

### 心血管併發症

心輸出量增加與全身血管阻力下降是ALF的特徵。應考慮進行肺動脈導管檢查。低血壓應優先以輸液治療，但若補液後平均動脈壓仍無法維持在50至60毫米汞柱，則應使用腎上腺素、正腎上腺素或多巴胺等全身性血管加壓藥物支援。應避免使用血管收縮藥物（特別是抗利尿激素（精胺酸血管加壓素））。

### 肺部併發症

患者常併發肺水腫或肺部感染，往往需要依賴機械通氣來維持呼吸。然而，呼吸機設定中的呼氣末期正壓雖能改善氧合，卻也可能阻礙血液回流，進而加重腦水腫的程度。

### 凝血功能障礙與消化道出血

ALF的典型表現包括肝臟合成凝血因子功能受損、輕度纖維蛋白溶解以及彌漫性血管內凝血。血小板減少症在臨床上十分常見，且往往伴隨功能障礙。補充治療僅建議用於活動性出血，或在進行侵入性醫療程序之前。無論患者的營養狀況如何，皆可給予維生素K來矯正異常的凝血酶原時間。使用重組活化第七因子雖展現出應用前景，但其療效仍有待進一步研究。此外，建議使用H2受體拮抗劑、質子幫浦抑制劑或硫糖鋁來預防消化道出血。

### 營養、電解質與代謝紊亂

對於第一或二級腦病變患者，應儘早啟動腸道營養。僅在有腸道營養禁忌症時才使用腸道外營養（經由靜脈給予）（因後者會增加感染風險）。過度限制蛋白質攝取並無益處，通常每日攝取60克蛋白質較為合理。輸液建議優先選擇膠體溶液（如白蛋白）而非晶體溶液（如生理鹽水）。所有溶液皆應含有葡萄糖以維持血糖穩定。電解質異常在ALF中非常普遍，矯正低鉀血症是治療核心，因為低血鉀會促進腎臟產氨，進而可能加重腦病變。低磷血症在對乙醯胺基酚誘發的ALF及腎功能正常的患者中尤為常見。由於肝醣耗盡與糖質新生受損，許多患者會出現低血糖，應監測血漿葡萄糖濃度並視需要給予高滲透壓葡萄糖。

### 感染

ALF患者併發細菌或真菌感染的情況極為普遍，研究顯示高達80%的患者經微生物培養後會確定感染。細胞與體液免疫缺陷，加上留置導管、昏迷、廣效性抗生素與免疫抑制劑的使用，皆使患者極易受到感染。臨床上，發燒或咳痰等局部感染症狀往往不明顯，腦病變或腎功能惡化甚至是感染唯一的警訊。因此，必須頻繁進行血、尿、痰液培養，並定期安排胸部X光及腹腔穿刺術進行檢驗。致病菌主要為經皮膚進入的鏈球菌與葡萄球菌。由於預防性投藥的成效有限，臨床上應改採積極的感染監控策略。在長期使用廣效性抗生素的情況下，真菌感染亦十分常見，而播散性真菌病通常預示著預後不良。

### 肝臟移植

肝臟移植技術問世後，將ALF患者的存活率從早期的15%大幅提升至現今的60%以上。許多ALF患者的病情在經評估後，皆符合肝臟移植的標準。在現代醫學支持下，這類患者接受換肝手術後的成效相當可觀，存活率約落在56%至90%之間。除移植外，加護醫療品質提升以及致病原因趨向良性（如對乙醯氨基酚中毒）皆有助於提高存活率。目前的自主存活率（不經移植）約為40%。然而ALF患者的移植率仍偏低，顯示此療法的潛力尚未完全發揮。能否及時獲得異種移植是決定移植成敗的主因。在美國進行的一項最大規模的研究，顯示僅29%的患者接受肝臟移植，而10%的患者（佔移植名單的四分之一）在等待期間死亡。其他研究顯示列入移植名單後的死亡率高達40%。根據ALFSG發佈的數據，自主存活率較低的組別其移植率較高，使得各組的總存活率趨於接近：對乙醯氨基酚組73%、藥物誘發組70%、不明原因組64%、其他病因組61%。在3週內死亡的101名患者中，死因有腦水腫、多重器官衰竭、敗血症、心律不整或是心跳驟停以及呼吸衰竭。入院後的中位死亡時間為5天。

### 乙醯半胱氨酸

研究發現，靜脈注射 乙醯半胱氨酸對對乙醯氨基酚中毒有效，但對非對乙醯氨基酚相關的急性肝衰竭並無顯著益處。

## 預後

史上因ALF導致的死亡率極高，曾超過80%。近年來隨著肝臟移植與多學科加護支援的發展，存活率已顯著提升。目前包含移植在內的整體短期存活率超過65%。

醫界在臨床上已開發有多種預後評分系統以預測死亡率，並識別需要儘早進行肝臟移植的患者，包括國王學院醫院標準、終末期肝病模型（MELD score）以及克利希標準。

## 專用名詞

由於各國醫學界對於病程進展的速度有不同見解，迄今為止，尚未有被全球普遍接受的命名法。目前最常見的分類方式，是根據患者從出現黃疸到發生肝性腦病的時間跨度，將其區分為超急性、急性及亞急性三類。兩位臨床醫學研究者Charles Trey與Charles S. Davidson於1970年提出"猛爆性肝衰竭（fulminant hepatic failure）"的用語，描述其為" ……一種潛在可逆的狀態，是嚴重肝損傷的後果，在無既往肝病的情況下，於首發症狀出現後8週內發生腦病變"。隨後有建議將"猛爆性"限定於黃疸出現後2週內發生腦病變的患者。發病時間介於2週至3個月與8週至24週者，則分別被稱為"亞猛爆性肝衰竭"與"晚發性肝衰竭"。目前本文採用的統稱 - 急性肝衰竭是由倫敦國王學院小組所提出。雖然超急性組別的病情進展最快，但弔詭的是，其預後反而是三組中最好的。這是因為該組患者的肝臟再生能力通常較強（常見於對乙醯胺基酚中毒），若能度過急性期併發症，自發痊癒的機會遠高於進展較慢、肝萎縮嚴重的亞急性患者。

## 基本資料

- 症狀：黃疸, 出血體質, 意識狀態改變, 高動力循環,肝臟細胞壞死, 低血壓
- 併發症：肝性腦病, 腎功能衰竭, 血小板減少症, 低血鈉症
- diagnosis：凝血酶原時間檢測, 全血細胞計數
- 管理層：肝臟移植