P-醣蛋白

P-醣蛋白1（P-glycoprotein，通透性醣蛋白，簡寫為P-gp或是Pgp）也稱為多重抗藥性蛋白1 (MDR1) 或ATP結合盒亞家族B成員1（ABCB1）或分化群243（CD243），是細胞膜上的一種重要蛋白質，可將許多外來物質泵出細胞。更正式地說，它是一種具有廣泛受質（底物）特異性的三磷酸腺苷依賴型外排泵。它存在於動物、真菌和細菌中，在演化上可能成為一種對抗有害物質的防禦機制。

P-gp廣泛分佈並表達於腸上皮細胞，它在那裡將異型生物質（也稱外源性化合物，如毒素或藥物）泵回腸腔，它在肝細胞中，將其泵入膽管，它在腎臟的近曲小管細胞中，將其泵入尿液濾液（位於近曲小管中），以及在組成血腦屏障和血睪屏障的微血管內皮細胞中，將其泵回微血管。

P-gp是一種醣蛋白，在人類中由"ABCB1"基因編碼。P-gp是MDR（多重耐藥性蛋白）/TAP（抗原處理相關轉運體）子家族中一種特徵明確的ABC轉運蛋白（負責跨細胞外膜和細胞內膜轉運多種受質）。P-gp將異型生物質正常排泄回腸腔，在藥物代謝動力學上降低某些藥物（被稱為P-gp受質）的療效。此外，某些癌症細胞也會表達大量的P-gp，進一步放大該效應，而導致這些癌症產生多重抗藥性。許多藥物會抑制P-gp，通常是偶然的，而非作為其主要的作用機制。某些食物也會產生抑制作用。任何此類物質有時皆可被稱為P-gp抑制劑。

P-gp於1971年由華裔加拿大籍林重慶博士發現。

## 基因

一篇於2015年發佈，關於"ABCB1"多型性的評論中指出："ABCB1的變異對各個組織（如肝臟、腸道和心臟）中P-醣蛋白表達（信使核糖核酸（mRNA）和蛋白質表達）及/或活性的影響似乎微乎其微。雖然ABCB1的多型性和單倍型與藥物分佈和藥物反應的變化有關，包括人類具有不同遺傳背景的群體中各種ABCB1受質的不良事件，但研究結果主要存在矛盾，臨床相關性有限。"

## 蛋白質

P-gp是一種分子量約170千道爾頓（kDa）的跨膜醣蛋白，其中包括10–15千道爾頓的N端糖基化。該蛋白質的N端一半包含六個跨膜螺旋，接著是一個具有ATP（三磷酸腺苷）結合位點的大型細胞質結構域，然後是第二個包含六個跨膜螺旋和一個ATP結合結構域的部分，其與多肽前半部分的胺基酸相似性超過65%。第一個哺乳動物P-醣蛋白的結構（3G5U）於2009年被解析。該結構源自在畢赤酵母（Pichia pastoris yeast）中異源表達的小鼠"MDR3"基因產物（將小鼠MDR3植入酵母菌中）。小鼠P-gp的結構與細菌ABC轉運蛋白MsbA（3B5W和3B5X）相似，採用向內呈現的構象，這被認為對於沿細胞膜內層結合受質非常重要。P-gp的其他結構（3G60和3G61）也被解析，揭示兩種不同環肽受質/抑制劑的結合位點。P-gp的多功能結合口袋周圍排列著芳香族胺基酸側鏈。

透過分子動力學 (MD) 模擬，證明該序列對轉運蛋白的結構穩定性（在核苷酸結合結構域中）有直接影響，並界定內部藥物結合口袋的下邊界。

## 物種、組織與亞細胞分布

P-gp主要表達於肝臟、胰臟、腎臟、結腸和空腸中的特定細胞類型。P-gp也存在於大腦微血管內皮細胞中。

## 功能

受質從細胞膜內層的開口或從蛋白質的細胞質側開口進入P-gp。ATP結合在蛋白質的細胞質側。兩者結合後，ATP水解會將受質推向被排出細胞的位置。磷酸基團（來自原始ATP分子）的釋放與受質排泄同時發生。ADP（二磷酸腺苷）被釋放，一個新的ATP分子結合到第二個ATP結合位點。水解並釋放ADP和磷酸分子後會重置蛋白質，讓該過程可重新開始。

此蛋白質（gp）屬於ABC轉運蛋白超家族。ABC蛋白質負責跨細胞外膜和細胞內膜轉運各種分子。ABC基因分為七個不同的子家族（ABC1、MDR/TAP、MRP、ALD、OABP、GCN20、White）。此蛋白質是MDR/TAP子家族中的一員。MDR/TAP子家族成員與多重抗藥性有關。P-gp是一種對異型生物質具有廣泛受質特異性的ATP依賴型藥物外排泵。它負責減少多重抗藥性細胞中的藥物蓄積，並經常介導對抗癌藥物抗藥性的發展。此蛋白質還在血腦屏障中發揮轉運蛋白的作用。此基因的突變與秋水仙素抗藥性和發炎性腸道疾病13型有關。該基因的表達具有高度靈活性，藉由選擇性剪接與替代啟動子的切換使用，可產生多種轉錄變異體。這種轉錄層次的多樣性，可能影響蛋白質在不同細胞環境下的穩定性與轉運效率。

跨細胞膜轉運各種受質，包括：

- 藥物：如秋水仙素、地氯雷他定、他克莫司及奎尼丁。
- 化療藥物：如拓撲異構酶抑制劑（即：依託泊苷、阿黴素）、微管標靶藥物（即：長春花鹼）以及酪氨酸激酶抑制劑（即：吉非替尼、舒尼替尼）。
- 脂質 / 類固醇 / 異型生物質 / 肽 / 膽紅素
- 強心苷（如地高辛）
- 免疫抑制劑
- 糖皮質激素（如地塞米松）
- 針對第一型人類免疫缺乏病毒的抗逆轉錄病毒藥，如蛋白酶抑制劑和非核苷酸反轉錄酶抑制劑

P-gp能轉運上述受質的能力讓其具備多重角色，包括：

- 調節藥物的分佈與生物利用度。
- 對抗腫瘤藥進行主動細胞轉運，導致對這些藥物產生多重抗藥性。
- 將有毒代謝物和異型生物質從細胞中移除，進入尿液、膽汁和腸腔。
- 跨越血腦屏障將異型生物質/內源性物質運出大腦。
- 地高辛攝取 / 防止伊維菌素和洛哌丁胺進入中樞神經系統。
- 樹突細胞的遷移 / 保護造血幹細胞免受毒素侵害。

P-gp受到多種藥物的抑制，例如：胺碘酮、阿奇黴素、卡托普利、克拉黴素、環孢素、胡椒鹼、槲皮素、奎尼丁、奎寧、利血平、利托那韋、塔立喹達 及維拉帕米。

## 癌症細胞中P-gp表達與功能的調節

P-gp的表達在轉錄水平部分已得到深入研究，已知多種轉錄因子和路徑參與其中。多種轉錄因子，如P53AIP1、YB-1和 NF-κB，透過與P-gp基因的啟動子區域結合，參與P-gp的直接調節。許多細胞信號傳送路徑也參與P-gp的轉錄調節。例如，據報PI3K/AKT編碼路徑 和Wnt信號通路能正向調節P-gp的表達。有絲分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信號則包含三條主要路徑：經典的MAPK/ERK路徑、有絲分裂原活化蛋白激酶路徑（p38MAPK路徑）和JNK路徑路徑，據報這些路徑均與P-gp表達的調節有關。研究顯示MAPK/ERK路徑參與P-gp的正向調節、p38MAPK 路徑負向調節P-gp基因的表達，而JNK路徑則同時參與P-gp的正向和負向調節。

小分子核糖核酸 (miRNA) 於2008年後被確定為在轉錄和轉錄後水平調節P-gp表達的新成員。特定miRNA會降低P-gp的表達，例如：據報"miR-200c" 可透過JNK路徑經由ZEB1和ZEB2下調P-gp的表達，而"miR-145"則藉由直接結合P-gp基因的3'非轉譯區來下調P-gp的mRNA，而抑制其轉譯。另一方面，某些miRNA則會增加P-gp的表達。例如"miR-27a"透過抑制Raf 激酶抑制蛋白 (RKIP) 來上調P-gp表達，此外，"miR-27a"也能直接結合P-gp基因的啟動子，其作用方式與轉錄因子的作用機制相似。

P-gp的表達亦受轉錄後事件調節，包括轉錄後修飾、蛋白酶解及細胞內運輸等機制。例如，Pim-1激酶能保護P-gp免於泛素，進而避免其隨後在蛋白酶體中被降解。此外，小GTP酶中的Rab5可下調P-gp的胞吞作用運輸，而增加細胞膜上功能性P-gp的水平。相反地，Rab4的作用機制則截然不同：它會下調P-gp從細胞內區室到細胞膜的胞吐作用運輸，因此降低細胞膜上功能性P-gp的水平。

## 臨床意義

### 藥物交互作用

常見的P-gp藥理學抑制劑有：胺碘酮、克拉黴素、環孢素、秋水仙素、地爾硫卓、紅黴素、非洛地平、酮康唑、蘭索拉唑、奧美拉唑及其他氫離子幫浦抑制劑、硝苯地平、帕羅西汀、利血平、沙奎那韋、舍曲林、奎尼丁、三苯氧胺、維拉帕米及度洛西汀。抗血吸蟲藥物吡喹酮是血吸蟲P-醣蛋白的抑制劑且可能是其受質。依拉奎達（Elacridar）和CP100356是其他常見的P-gp抑制劑。開發唑喹達和塔立喹達、也是基於此目的（強效且具選擇性的P-gp抑制劑）。最後，伐司樸達和利佛森（Reversan）也是此類藥劑的例子。"ABCB1"與維持國際標準化比值 (INR) 目標2.5所需的華法林每日劑量有關。具有2677G>T SNP之GT或TT基因型的患者每日需要使用多出約20%的華法林劑量。

常見的P-gp藥理學誘導劑有：卡馬西平、地塞米松、阿黴素、奈法唑酮、苯巴比妥、苯妥英、哌唑嗪、利福平、貫葉連翹（聖約翰草）、替諾福韋、替拉那韋、曲唑酮及長春花鹼。

P-gp的受質很容易受到藥物交互作用影響。當P-gp的抑制劑或誘導劑介入時，會改變這些受體的藥物動力學表現。這類受體包含：秋水仙素、環孢素、達比加群、地高辛、地爾硫卓、非索非那定、茚地那韋、嗎啡以及雷帕黴素。

### 非癌症疾病

根據研究，β澱粉樣蛋白在阿茲海默症中會聚集形成類澱粉斑，而P-gp扮演著將其運出大腦的關鍵角色。鑒於阿茲海默症患者普遍存在腦部P-gp表達降低的現象，學界提議將增強此轉運蛋白的功能，作為預防及治療該疾病的新方向。

P-gp功能異常與發炎性腸道疾病的病理過程密切相關。然而，其在腸道炎症中所扮演的角色具備雙重矛盾性，目前仍有諸多疑點待解：一方面，P-gp排出活性降低可能提升個體的患病易感性與藥物毒性，另一方面，活性過度增強則可能導致患者對治療藥物產生抗藥性。實驗模型顯示缺乏"MDR1A"基因的小鼠會自發性誘發慢性腸道炎症，其臨床表現與人類的潰瘍性結腸炎高度相似。

### 癌症

P-gp的外排活性能夠將原本有益的化合物（如化療藥物和其他藥物）的細胞內濃度降低至亞治療水平。因此P-gp的過度表達是人類多重抗藥性 (MDR) 癌症中，細胞內藥物蓄積減少和多重抗藥性發展的主要機制之一。

## 歷史

P-gp的特性首見於1976年的文獻紀錄。研究發現在對細胞毒性藥物產生耐受性的突變癌細胞株中，P-gp正是誘發多重抗藥性的核心機制。

研究人員於2009年利用X射線晶體學解析小鼠P-gp的結構，其序列與人類P-gp的相似性高達87%。至於人類P-gp的首個結構則於2018年問世，該結構呈現出與ATP結合且向外開放的構象。

## 研究

藉由執行正子斷層造影並使用放射性維拉帕米作為示蹤劑，可定量測定P-gp的轉運功能。

P-gp亦可用於區分過渡型B細胞與初級B細胞。臨床或實驗室常利用羅丹明123或nvitrogen品牌名稱的MitoTracker線粒體螢光染料來達成此辨識目的。

### 以P-gp為標靶的藥物研發

有研究建議P-gp抑制劑可能治療各種疾病，尤其是癌症，但在臨床試驗中表現均不理想。

## 單核苷酸多型性rs1045642

研究顯示，單核苷酸多態性rs1045642 (3435C>T，原本是C，而變成T) 對於P-gp泵的功能表現具有關鍵影響。此位點的基因型差異會直接導致P-gp轉運活性的改變，進而影響多種藥物在人體內的血藥濃度與療效。

在ABCB1/MDR1基因研究中，被鑑定為TT基因型的純合子受試者，通常具有較強的異型生物質外排能力。相較於雜合子個體，TT純合子基因型能促使藥物（或異型生物質）從血管中獲得更高的吸收，同時減少其排入腸腔的數量。而雜合子個體的異型生物質排出速率則相對較低。