順鉑耳毒性

順鉑誘發耳毒性（cisplatin-induced ototoxicity）指抗腫瘤藥物順鉑在治療過程中引發的感覺神經性聽力損失及相關內耳損傷。這種耳毒性多半為雙側、對稱，主要影響高頻聽力，通常不可逆轉，且劑量愈高、累積愈久則愈嚴重，已成為癌症長期存活者常見的治療後遺症。

## 臨床表現

順鉑是一種常用的鉑類化療藥物，對多種實體腫瘤有效，但其耳毒性限制了臨床應用。順鉑造成的聽力損失通常不可逆，且隨累積劑量增加而惡化。臨床上，順鉑耳毒性多表現為雙側、對稱的高頻感音神經性聽力損失，常伴隨耳鳴。早期主要影響延伸高頻，隨著劑量累積，會逐漸波及語音頻率範圍。兒童及青少年患者對順鉑耳毒性尤其脆弱，即使起初僅為輕中度高頻聽損，也可能隨時間惡化，進而影響語言發展、學習表現與生活品質，因此在兒科腫瘤治療中需特別重視。

## 病理機制

耳蝸是內耳中負責將機械振動轉換為神經訊號的螺旋狀器官。耳蝸基底圈負責高頻聲音，頂端則負責低頻聲音，沿蝸旋形成機械與代謝負荷由基底向頂端遞減的音調拓撲梯度。

基底圈外毛細胞代謝需求高，又處於強烈的內淋巴電位環境，因此對氧化壓力與粒線體損傷特別敏感。這使得順鉑等耳毒性藥物傾向於先破壞基底Q111416834，造成高頻優先的聽力損失，進而可能累及內毛細胞、螺旋神經節神經元與耳蝸血管紋。

全身給藥後，順鉑會透過血–血管紋屏障及血–外淋巴屏障進入內耳，並在柯蒂氏器、螺旋神經節與血管紋中累積

在細胞膜層面，順鉑可透過有機陽離子轉運體有機陽離子轉運蛋白2（OCT2；或SLC22A2）、銅轉運蛋白銅轉運蛋白1（CTR1；或SLC31A1）、威爾森氏症蛋白（ATP7B），以及機械性感測傳導（MET；或稱機械電轉導）通道等途徑進入耳蝸細胞。不同轉運路徑在不同細胞類型與不同濃度下的相對貢獻有所差異。

耳蝸外植體研究顯示，抑制OCT2或CTR1可減少順鉑進入耳蝸細胞並降低耳毒性。基因性關閉 TMIE 亞基或藥理性抑制 MET 通道，也能減少螢光標記順鉑類似物在毛細胞內的累積，顯示 MET 通道在低濃度順鉑下也是一個重要的進入途徑。

OCT2抑制劑西咪替丁在小鼠耳蝸外植體中，可在不依賴機械電轉導的情況下降低低濃度順鉑所致的毛細胞損傷，顯示OCT2與MET通道可能為部分獨立的上游治療靶點。

順鉑進入細胞後會水合（aquation），形成高度反應性的活性白金複合物，並與細胞核內DNA形成單股與雙股交聯，造成DNA雙螺旋扭曲與複製壓力。這些DNA損傷會啟動ATM-Chk2-p53訊號軸，使p53磷酸化與穩定化，進而上調Bax、Bak、Bim等促凋亡Bcl-2家族蛋白，並下調Bcl-2、Bcl-xL等抗凋亡蛋白，導致Bcl-2/Bax比值下降，促使粒線體外膜通透化。

粒線體外膜通透化後，細胞色素c會從粒線體釋放到細胞質，與凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）及前胱天蛋白酶9形成凋亡小體，啟動胱天蛋白酶9與胱天蛋白酶3，構成典型的粒線體內在性凋亡途徑。多種順鉑耳毒性耳蝸模型均已證實此途徑。

在部分模型中，暫時性抑制p53可顯著減少毛細胞死亡，同時不影響順鉑抗腫瘤效力，顯示針對DNA損傷-p53-凋亡軸的選擇性調控具有潛在臨床應用價值。

耳蝸代謝旺盛，需要穩定的還原力與抗氧化系統來維持紅氧平衡，這些系統包括穀胱甘肽（GSH）、NADPH以及超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、穀胱甘肽過氧化酶與穀胱甘肽還原酶等酵素。順鉑可與抗氧化酵素上的巰基結合，並耗竭GSH與NADPH，削弱抗氧化防禦；同時活化NADPH氧化酶（特別是耳蝸特異性NOX3）和黃嘌呤氧化酶，顯著增加活性氧類（ROS）生成。過量ROS會促進脂質過氧化、蛋白氧化與過氧亞硝酸鹽形成，並進一步促使粒線體釋放細胞色素c，放大粒線體凋亡訊號。順鉑也會在粒線體內累積，干擾呼吸鏈複合體功能、降低ATP生成並誘發粒線體ROS，其特徵包括mtDNA損傷、呼吸鏈蛋白氧化與膜脂過氧化，形成自我強化的氧化傷害循環。

在此背景下，除了細胞色素c釋放外，粒線體釋放的凋亡誘導因子（AIF）會轉位至細胞核，造成胱天蛋白酶非依賴性的大規模DNA片段化，提供了超越p53-胱天蛋白酶軸的額外細胞死亡途徑。多項實驗證據顯示，強化抗氧化系統或保護粒線體呼吸鏈的介入，可部分減輕順鉑耳毒性。

在順鉑誘發耳毒性過程中，受損耳蝸細胞釋放的損傷相關分子模式（DAMPs）以及順鉑本身，會活化類鐸受體（特別是TLR4），進而啟動核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（NF-κB）、AP-1轉錄因子及干擾素調節因子3（IRF3）等轉錄因子。NF-κB活化後，耳蝸內腫瘤壞死因子α、白介素1與白介素6等促發炎細胞激素表達上升，形成持續性炎症微環境，並與ROS生成互相正回饋，加劇外毛細胞損傷。順鉑還會在耳蝸中上調STAT1並下調STAT3，導致環氧合酶-2(COX-2)與誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）等發炎與致損因子表達增加，同時削弱存活訊號，將發炎反應與氧化壓力及細胞死亡路徑緊密連結。動物模型中，抑制NF-κB、JNK、p38 MAPK等壓力激酶或下游發炎介質，可減輕毛細胞與螺旋神經節損傷，凸顯發炎訊號在順鉑耳毒性中的關鍵角色。

除了粒線體內在性凋亡，順鉑耳毒性還涉及多種非典型調控性細胞死亡，包括鐵死亡（ferroptosis）、壞死性凋亡（necroptosis）與焦亡（pyroptosis）等。在耳蝸模型中，順鉑誘導核受體共激活因子4（NCOA4）介導的鐵蛋白自噬（ferritinophagy），增加游離鐵池，並伴隨Nrf2-GPX4-SLC7A11抗氧化軸受抑，符合鐵死亡的典型特徵。藥理性活化Nrf2或增強GPX4活性，以及使用鐵螯合劑降低游離鐵，均可在動物或體外模型中減少順鉑誘發的毛細胞與螺旋神經節鐵死亡。此外，在順鉑處理的內耳組織與聽覺細胞中可觀察到壞死性凋亡與焦亡標記，顯示多種調控性細胞死亡程式會依情境而啟動，與典型凋亡共同造成耳蝸結構不可逆破壞。

## 危險因子

順鉑耳毒性風險與累積劑量、給藥方案、合併放射線或其他耳毒性藥物、年齡以及既有聽力狀況等臨床因素密切相關。兒童患者在相似累積劑量下的耳毒性發生率與嚴重度往往高於成人。除了臨床因素，核基因層面的遺傳易感性也很重要。例如，涉及藥物轉運、DNA修復與氧化壓力調控的基因變異（如ACYP2及其他位點）與順鉑耳毒性風險增加有關，但整體遺傳架構仍未完全釐清。

相較之下，與氨基糖苷類耳毒性密切相關的粒線體12S rRNA突變（如 m.1555A>G）在順鉑耳毒性中扮演的角色較小，顯示這兩類藥物在遺傳風險譜上存在顯著差異。未來透過更大規模的全基因體關聯研究與藥物基因組學整合，有望建立更精確的風險分層模型，以指導個別化耳毒性預防策略。

## 預防與治療

硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate, STS）是目前順鉑耳毒性領域中臨床發展最成熟、且已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）核准的藥理性耳保護劑。醫師使用STS來減少接受順鉑治療之局限性、非轉移性實體腫瘤兒科病人的聽力損失風險。STS具雙重作用機制：一方面作為抗氧化劑清除耳蝸組織中的ROS與活性白金物種；另一方面與水合順鉑形成不具細胞毒性的白金-硫代硫酸鹽複合物，並藉由腎臟排泄，降低內耳中活性順鉑的生物可利用度。

SIOPEL 6與COG ACCL0431兩項第三期隨機對照試驗顯示，在順鉑輸注結束約六小時後延遲靜脈注射STS，可顯著降低兒童患者的聽力損失發生率，同時不影響局限性腫瘤的抗腫瘤成效。基於這些結果，STS（商品名Pedmark；硫代硫酸鈉注射液）於2022年獲得FDA核准，成為順鉑耳毒性從基礎研究走向臨床實務的重要里程碑。

除了STS，多種抗氧化與抗凋亡策略也用於順鉑耳毒性的前臨床研究，包括N-乙醯半胱氨酸（N‑acetylcysteine, NAC）、D-甲硫胺酸（D‑methionine）等穀胱甘肽前驅物與自由基清除劑，以及抑制JNK訊號的胜肽D-JNKI-1（AM‑111）等。這些藥物在動物模型中多能減輕耳蝸功能與結構損傷，但臨床證據仍然有限，且如何兼顧耳保護與維持順鉑抗腫瘤效力仍是重要挑戰。

針對鐵死亡機制，新興研究聚焦於GPX4活化劑、Nrf2誘導劑與鐵螯合劑等，以抑制順鉑誘發的脂質過氧化與游離鐵累積。在小鼠模型中，這些方法已顯示可減少內耳鐵死亡相關聽力損傷。

此外，鼓室內（intratympanic）局部給藥（如地塞米松）可在動物模型中減輕順鉑導致的功能與組織損害。部分臨床研究也顯示其潛在效益，凸顯了局部高濃度給藥、低全身暴露的優勢。

## 監測

在目前臨床實務中，系統性的聽力監測仍是管理順鉑耳毒性的主軸。醫師使用延伸高頻純音聽力測試與失真產生耳聲發射（DPOAE）作為早期偵測內耳損傷的敏感工具。一旦發現聽力閾值惡化，臨床團隊可視腫瘤治療需求調整順鉑劑量、改用其他鉑類或非耳毒性替代方案，或加入耳保護策略，以平衡治療效益與長期聽力風險。

對於同時接受其他耳毒性藥物（如胺基醣類）或顱底放射線治療的患者，綜合考量多重危險因子更為重要。醫療團隊可輔以治療藥物濃度監測與個別化劑量調整，以減少累積性耳蝸暴露。未來若能結合藥物基因體學風險分層，有望事先辨識高風險個體，優先使用STS或其他保護策略，實現「精準耳保護」。

## 研究

現有關於順鉑耳毒性的機制研究多依賴嚙齒類耳蝸外植體與細胞系模型。這些模型與人類耳蝸在音調拓撲、毛細胞再生能力與藥物藥動學等方面存在差異，限制了結果的外推性。特別是鐵死亡、壞死性凋亡與焦亡等較新型態的細胞死亡途徑，目前大多仍停留在體外或動物層次，尚需更多接近臨床情境的證據來驗證其實際貢獻。

臨床研究方面，聽力結局的評估常因聽力檢查方案不一致、聽力損失定義不統一與追蹤期過短等問題而受到影響，可能低估順鉑耳毒性的長期與進展性負擔。未來研究方向包括：建構更精細的遺傳與表觀遺傳風險圖譜、開發耳蝸標靶奈米載體或水凝膠等局部給藥技術，以及將病人自述結果、生活品質與前庭功能納入整體耳毒性評估，以全面反映治療對感覺系統的影響。

## 基本資料

- 醫學專科：耳鼻喉頭頸外科