脫分化

脫分化（Dedifferentiation）是細胞變得不那麼特化、並返回同一譜系內更早期細胞狀態的短暫過程。這意味著細胞潛能增加，即脫分化後的細胞可能比脫分化前具備更強的再分化能力，能夠分化成更多細胞類型。這與分化形成對比——分化過程中細胞出現基因表達、形態或生理學差異，使其功能日益特化。

脫分化過程中特化性的喪失可以通過基因表達、生理機能、生物體內功能、增殖活性或形態學等方面的變化觀察到。雖然這種過程可以在實驗室環境中通過定向分化和誘導性多能幹細胞生成等方式實現，但內源性脫分化過程同樣存在，是傷口癒合機制的組成部分。

## 歷史

早在1915年就有關於脫分化的記載，查爾斯·曼寧·蔡爾德將其描述為「返回或趨近胚胎或未分化狀態」。雖然曼寧的研究針對植物，但為現代理解脫分化與細胞可塑性奠定了基礎。正如植物細胞通過脫分化形成愈傷組織以應對損傷，某些動物模型在截肢後也會通過細胞脫分化形成芽基——這相當於植物的愈傷組織。

20世紀40年代，康拉德·哈爾·沃丁頓提出了「表觀遺傳景觀」這一概念，用圖示描繪細胞從低分化狀態向高分化類型演變的命運軌跡。該模型以彈珠沿不同路徑向下滾落，來象徵細胞的決策過程與發育潛能，直觀展現了細胞如何通過不同的分化路徑最終抵達特定狀態。在此框架下，脫分化則可理解為彈珠沿著已走過的路徑向上逆行，最終停駐在比最下方位置更高的某個節點上。

在現代對脫分化的理解中，其定義邊界仍存在一些爭議。有觀點認為脫分化嚴格限定於來源相同的細胞譜系之內。但也有觀點認為，該術語可用於描述細胞潛能的普遍性增強。

## 機制

脫分化的發生機制尚未完全闡明。下文討論的通路被發現與某些物種的脫分化和再生密切相關。由於尚未有任何一條通路被證實為所有脫分化和再生過程所必需，該機制在不同物種中可能存在功能差異。

### 脫分化的觀察標記

在脫分化過程中，細胞外基質相關基因發揮著重要作用。例如，基質金屬蛋白酶（MMP）在肢體再生的早期階段活性顯著上調。MMP負責降解非基質蛋白和基質蛋白，通過分解細胞外基質中的蛋白質成分，導致分化細胞特性的去穩定化。

然而，表徵脫分化的標記物會因研究的組織和細胞類型而異。例如，在小鼠肌生成中，脫分化的標誌是肌細胞生成蛋白（一種存在於分化肌管中的蛋白質）的表達下降。

### 涉及的通路

已有研究顯示，同源盒蛋白MSX-1、Notch 1、骨形態發生蛋白以及Wnt/β-連環蛋白信號通路均參與脫分化過程的相互作用。

MSX1是同源框基因家族的成員，其編碼的轉錄抑制子能夠阻止上皮和間充質祖細胞類型的分化。這種抑制子在發育過程中可使細胞保持未分化狀態。MSX1表達水平降低會導致蝌蚪尾部再生能力喪失。

骨形態發生蛋白（BMP）是一類信號分子群，參與骨骼形成、胚胎發生及穩態維持等多個系統的生長發育過程。BMP通路是蝌蚪脫分化和再生的必要條件。實驗表明，BMP通路的下調會導致MSX1表達下調，進而使蝌蚪喪失再生能力。當BMP表達恢復後，MSX1表達也隨之恢復，再生過程得以繼續。類似的研究在小鼠指端再生實驗中也獲得了相同結論。

Notch 1通路已被證實對青蛙蝌蚪尾巴的再生具有重要作用。Notch 1屬於Notch蛋白家族基因，該家族蛋白通過與其他Notch蛋白結合，構成負責調控相鄰細胞間相互作用的胞間信號通路。降低Notch 1表達會導致蝌蚪尾部再生失敗，而誘導Notch 1表達則能以脊索和脊髓的形式部分恢復尾部再生功能（但肌肉組織的再生能力非常有限）。

此外，Wnt/β-連環蛋白通路的激活在脫分化過程中展現出重要價值。在人類上皮細胞移植小鼠模型及體外上皮細胞模型中，均發現經典Wnt信號通路的激活是脫分化發生的必要條件。當與Nanog協同作用時，經典Wnt通路還能誘導斑馬魚內皮細胞發生部分脫分化，具體表現為細胞周期再入頻率增加和細胞黏附喪失。

## 可塑性

細胞可塑性是指細胞能響應環境信號而轉換表型的能力。在再生領域，這種環境信號即肢體損傷或受傷。細胞可塑性與脫分化密切相關，意味著具有「可塑性」的細胞能通過脫分化來改變表型。細胞可塑性表明細胞能在不完全脫分化的前提下發生表型微調，從而發揮更優功能。蠑螈晶狀體再生便是這一機制的典型例證。

## 脊椎動物

在用於研究傷口癒合過程中細胞行為的多種脊椎動物模型中，脫分化始終表現為基因表達、形態學及增殖活性的變化，這些特徵使其區別於先前的終末分化狀態。

### 斑馬魚

研究發現，斑馬魚心肌細胞在損傷後能夠發生分化並快速增殖，以此作為傷口癒合的響應機制。具體而言，切除高達20%的心室組織後，其再生過程依賴於已分化心肌細胞的增殖。通過細胞間連接的脫離以及形態學改變，可以觀察到心肌細胞發生脫分化現象。

### 小鼠

在小鼠肌管中，通過抑制兩個腫瘤抑制基因（編碼視網膜母細胞瘤蛋白和選擇性閱讀框架蛋白）可誘導脫分化。這些小鼠原代肌管細胞隨後表現出分化心肌細胞基因表達下降、增殖能力增強以及形態學改變。此外，研究表明小鼠施萬細胞在MAPK/ERK通路激活時具有分化能力。該實驗中，添加Ras蛋白會阻斷施萬細胞分化並誘導脫分化，施萬細胞基因表達下降標誌著這一轉變。脫分化後，細胞通過重新進入細胞周期和增殖產生新細胞，再分化形成髓鞘以包裹小鼠神經元。

### 兩棲動物

蠑螈（包括肋突螈亞科和美西螈）是已知再生能力最強的物種。

成年蠑螈能夠再生肢體、尾巴、上下頜、脊髓、視網膜、晶狀體、視神經、腸道以及部分心室組織。美西螈除視網膜和晶狀體外具備相同的再生能力。這些動物對脫分化研究具有重要意義，因為它們通過脫分化產生新的祖細胞。這不同於哺乳動物的再生機制——哺乳動物利用預先存在的幹細胞來替換受損組織。蠑螈的脫分化發生在截肢後4—5天，其特徵是細胞周期再入和分化標記物下調。細胞分化取決於其表達的基因，而這類表達的下調將使細胞變得低分化或「未」分化。細胞周期再入使細胞能夠進行有絲分裂，通過分裂產生更多細胞以提供新生組織。已有實驗表明，放線菌素D能阻止蠑螈的脫分化過程。

## 無脊椎動物

在大多數無脊椎動物中，由於缺乏再生能力，脫分化的實例較為罕見。這裡簡要列舉的實例概述了無脊椎動物物種中的脫分化現象，有趣的是該過程同樣涉及Msx通路，如前文機制部分所述。

### 文昌魚

截肢後，文昌魚尾部癒合形成芽基結構，表明細胞通過脫分化為再生做準備。文昌魚能夠再生前後端結構，包括神經管、脊索、鰭和肌肉。形成的芽基表達PAX3和PAX7，這與肌肉乾細胞的激活相關。這種特定無脊椎動物模型的脫分化能力似乎受體型和年齡限制：動物年齡越大、體型越大，其脫分化能力就越弱。

## 其他與脫分化相關的術語

### 逆行性生長

逆行性生長定義為細胞處於未分化狀態，常與癌症相關。這種成熟細胞標誌物或形態的喪失通常源於脫分化，但有時也用於指代呈現大小形態顯著變異的不完全分化細胞。雖然其定義可能與脫分化存在重疊，但逆行性生長更常被視為導致異常細胞活動的分化缺失狀態，這種異常包括但不限於癌變。而脫分化通常被理解為細胞為再生目的逆向轉化為不同細胞類型的過程。逆行性生長細胞中常出現增殖加快和細胞結構異常，這些特徵同樣存在於脫分化細胞中。

### 未分化

未分化細胞尚未完成分化或特化過程，因此保留著細胞潛能且通常具有高度增殖活性。當細胞特化程度降低時，這種狀態往往成為脫分化過程完成並維持後的最終細胞形態。

### 化生

化生並非脫分化的另一種定義，但這兩個術語對細胞而言具有極為相似的含義。化生指完全分化的細胞類型向另一種類型的轉變，這意味著細胞能夠適應環境刺激，並且有可能逆轉胚胎發育過程中確立的分化方向。化生的概念依賴於細胞脫分化的能力。在討論脫分化時，必須考慮這一定義，因為這兩個概念高度重疊——化生可能依賴於脫分化，或者二者共享相似的通路。不過，化生更接近分化轉移，因其更側重於表型轉變的概念。

### 分化轉移

分化轉移指一種細胞表型向另一種表型的轉換。這個術語概括了脫分化對細胞命運的作用全貌：首先，脫分化使細胞沿表觀遺傳景觀回溯，隨後細胞能「滾入」新的山谷，從而再分化為新表型。細胞從原始命運轉變至新命運的整個過程即為分化轉移。然而，分化轉移還有第二種定義，即細胞可在不必然經歷脫分化這一中間步驟的情況下，被直接誘導轉化為新細胞類型。

## 當前研究及未來意義

目前，針對哺乳動物細胞是否具備類似脫分化能力的研究與實驗正在開展，期望這些資訊能為了解哺乳動物潛在的再生能力提供更深入的見解。脫分化可能為再生醫學帶來創新突破，因為它意味著同種移植能夠改變細胞命運，從而消除使用異體細胞（即與患者基因不匹配的細胞）治療時產生的免疫排斥風險。針對哺乳動物，研究人員已探索出「誘導性脫分化」這一概念，該方法能使天然不具備脫分化能力的細胞逆轉為多能性或祖細胞樣狀態。其實現途徑是在細胞內表達特定轉錄因子的同時抑制其他因子。關於此方法的更多資訊及潛在風險可參見 相關文獻。

## 參見

- 多莉,一隻雌性芬蘭多塞特羊，也是第一隻由成年體細胞克隆的哺乳動物。
- 多能性