KRAS基因

KRAS是製造K-Ras蛋白質的基因。是1960年代沃納·克爾斯滕在柯氏鼠類肉瘤病毒（Kirsten RAt Sarcoma virus）中發現的，故名「KRAS」。KRAS基因也稱為「柯氏鼠類肉瘤病毒基因」或「克爾斯滕大鼠肉瘤基因」。人類的KRAS基因位於12號染色體短臂12p12。

於1982年傑佛瑞·庫珀與 羅伯特·溫伯格在癌細胞中發現了活化形式，為第一次在人類確認的致癌基因。KRAS基因屬「原致癌基因」。此原癌基因是哺乳動物 Ras 基因家族中 「Kirsten ras 致癌基因」的同源物。

KRAS 基因編碼的K-Ras蛋白質屬於Ras超家族中的一種P21/Ras水解酶，是一種小分子量的 GTP 酶（鳥苷三磷酸水解酶）。

正常的K-Ras 蛋白質在活化態與非活化態間交替。結合GTP（鳥苷三磷酸）的K-Ras 蛋白質為活化態，一旦GTP轉為GDP（鳥苷二磷酸）時為非活化態。活化態的KRAS-GTP複合物參與早期訊號傳導路徑。訊號鏈將細胞表面受體的訊號一路傳遞到細胞核內，指示細胞增殖（生長和分裂）以及分化（成熟並承擔專門的功能），調控基因表達、調控細胞生長、分化和凋亡等過程。K-Ras 蛋白具GTP 酶性質，會將結合的 GTP轉化為 GDP而去活化。

KRAS基因突變會導致變異的K-Ras蛋白持續結合GTP，保持活化不受控，持續引發一系列的蛋白激酶，造成更多細胞核轉錄因子的磷酸化，促使細胞成長分裂。即使細胞表面受體沒有接到訊號，細胞內也會出現過度活躍的訊號傳遞導致細胞不受控制的增殖，造成癌細胞的異常增殖和存活。

在所有人類惡性腫瘤中，有20 %存在 Ras基因的突變，尤其是KRAS。KRAS是所有腫瘤中突變頻率最高的致癌基因。

三種最常見會有 KRAS 突變的腫瘤分別為胰臟癌 (90%)，大腸直腸癌 (50%)，非小細胞肺癌(17%)。

有 KRAS 突變的腫瘤預後較差，在治療中容易產生抗藥性。

作為一個在人類癌症中高頻率突變的基因，KRAS基因是標靶治療的主要研究目標。

## 正常功能

K-Ras蛋白就像一個開關，由GTP和GDP分子控制。它必須與GTP分子結合才能活化傳遞訊號。當K-Ras蛋白將GTP轉化為GDP時，它就處於關閉狀態。當K-Ras蛋白與GDP結合時，不會傳遞訊號。

人類的 KRAS基因位於12 染色體上(位址 12p12.1)，它有一個5′非轉譯區的外顯子和四個編碼外顯子，共有188-189

個胺基酸編碼。

K-Ras蛋白的分子量為 21千道爾頓，位於細胞膜的內面，以C-末端的法尼基化（Farnesylation）與細胞膜相連。

承接上游受體酪氨酸激酶的刺激，向下結合反應蛋白(如Raf和PI3K)傳遞訊息，促使細胞的週期進展，以及細胞分化生長，改變細胞骨架。

當表皮生長因子與細胞膜上的表皮生長因子受體（EGFR）結合，會促使K-Ras蛋白質結合GTP而活化，進而引發一系列的訊息傳遞

到細胞核內，活化細胞核轉錄因子，調控細胞成長及分化。當 KRAS基因突變時會導致其編碼的蛋白質持續結合GTP而異常的活化，即不受生長因子受體的調控，也造成「EGFR」之標靶治療無效。

人類的 RAS 基因家族包含 KRAS、HRAS 與NRAS。這些蛋白的調控方式相同，但它們在細胞內的作用位點似乎有所不同。

在基因正常未突變的情境，RAS 家族（KRAS、NRAS 和 HRAS）中的RAS蛋白質在非活化態（與 GDP 結合）與活化態（與 GTP 結合）之間循環。

K-Ras蛋白與 GTP 結合成活化狀態。它具有內在的酶活性，能夠將 GTP轉化為 GDP而去活化。GTP轉化為 GDP通常很慢，但可以透過 GAP類輔助蛋白(GTP 酶活化蛋白，例如 RAS p21 protein activator 1 ) 顯著加速轉化到非活化態。又K-Ras蛋白如果與GEF類蛋白(鳥嘌呤核苷酸交換因子，如 SOS1 ) 結合，則可以加速釋放GDP進入下一輪結合胞質溶膠中的 GTP成活化態的 K-Ras蛋白-GTP複合體，接著釋放 GEF，進入下一輪轉化 GTP為 GDP的循環。

K-Ras蛋白質以蛋白質動力學作為一個分子開關。一旦被異位調節活化，它就能招集並活化傳播生長因子信號，以活化其他細胞信號傳送受體所需的蛋白質例如 c-Raf 和 磷酸肌醇3-激酶（PI3K）。KRAS 有正調控（Upregulation）GLUT1 葡萄糖轉運蛋白，會促進癌細胞中的瓦氏效應。

## 突變的臨床影響

KRAS 基因突變會導致 K-Ras蛋白持續活化，進而促進腫瘤的發生和發展。這種突變是人類癌症中最常見的主驅動基因突變之一。KRAS的過度表現也與癌細胞轉移能力有關。

KRAS基因屬哺乳動物Ras基因家族中「柯氏鼠類肉瘤病毒致癌基因」的同源物。

KRAS基因的突變常為點突變，即單一胺基酸替換，特別是單一核苷酸替換，導致K-Ras蛋白功能不正常，GTP水解功能受損。這些變異的蛋白質在沒有「配體與表皮生長因子受體結合」的訊號下持續活化。KRAS突變有不同類型，致癌突變點最常見的位置是位於第一外顯子12號密碼子（如G12C, G12D, G12V）、其次13號（如G13D）、再其次第二外顯子61號（如Q61R/H/K）。KRAS基因的突變發生於癌變的早期，然而單獨KRAS突變並不足以啟動「腺瘤一腺癌序列

」（Adenoma-Carcinoma Sequence）。

KRAS基因的突變與多種惡性腫瘤有關，包括肺腺癌、黏液性腺瘤、胰臟管腺癌和大腸直腸癌。有幾種生殖細胞系的KRAS突變則與努南氏症候群和心臉皮膚症候群有關。在白血病、大腸直腸癌、胰臟癌和肺癌中的KRAS突變則是發生在體細胞。

### 抗藥性

當突變 KRAS 被抑制，部分癌細胞會「喚醒」其他 KRAS 家族成員，重新啟動細胞增殖；部分癌細胞則啟動 DNA 修復基因，加速修補受損基因。這些改變讓癌細胞有抗藥性，甚至衍生新基因突變。抗藥性癌細胞通常會更依賴 DNA 修復機制。尤其 CDK12 與 CDK13 兩種蛋白激酶。研究顯示，使用 蛋白激酶抑制劑，如 SR‑4835，可導致抗藥性癌細胞無法順利細胞分裂，最終癌細胞死亡。同時使用KRAS抑制劑與蛋白激酶抑制劑，可能增加副作用與交互作用風險，可能波及正常細胞。

突變後的 KRAS 蛋白也會影響癌細胞對標靶治療和化學治療等的反應。

### 大腸直腸癌

在大腸直腸癌約 50% 可發現KRAS基因突變，90%的KRAS突變位於第12位和13位密碼子，90%中約70%發生於第12位, 30%發生於13位密碼子。少部分發生於第61、63位密碼子。

KRAS的突變會導致「表皮細胞生長因子受體」單株抗體的標靶療法無效。KRAS突變後影響之程度受突變發生的順序影響很大。原發的 KRAS 突變通常只會導致自限性、增生型或邊緣型之病變，但如果 KRAS突變發生在 APC基因突變之後，則往往會進展為癌症（腺瘤一腺癌序列）。KRAS基因突變發生在結直腸癌症發生的早期階段。盲腸比其他部位的大腸直腸癌有更高的 KRAS突變率。在大直腸癌肝臟轉移的術後復發中，具G12V、G12C 或 G12S 突變者與較差的存活期有相關。

研究顯示, 原發大腸直腸癌和轉移癌的KRAS基因狀態保持高度一致。KRAS基因狀態也不會因治療而改變。

#### EGFR 標靶治療

隨著 irinotecan （伊立替康）、 oxaliplatin （奧沙利鉑）等化療藥物以及「EGFR」單株抗體標靶療法，大腸癌的中位存活期已延長至20個月以上。

表皮生長因子受體(EGFR)的單株抗體，能與細胞膜表面EGFR結合, 阻擋了表皮生長因子的信號下傳。對於轉移性結直腸癌的患者，若 KRAS基因沒有突變，則化療合併標靶治療會比單獨化療更有效。「表皮細胞生長因子受體」單株抗體的標靶藥品，有 bevacizumab（商品名 維必施®， Vectibix®，帕尼單抗）和 cetuximab（爾必得舒®，Erbitux®，西妥昔單抗）。

K-ras蛋白是EGFR訊號路徑下的傳遞者。患者若有 KRAS基因突變，K-ras蛋白可持續活化不受控，持續訊號傳遞，即使給了單株抗體阻止EGFR，仍然不能阻止訊號傳遞，癌細胞仍舊持續生長。所以RAS基因若有突變，則預測 EGFR標靶藥物無效。

對於使用「EGFR單株抗體」標靶藥物的大腸直腸癌患者，預測藥物反應的最可靠方法是檢測 KRAS基因中是否有特定突變。在 50% 的結直腸癌中有KRAS突變，這些患者對維必施或爾必得舒的治療會無效。

在治療期間發生 KRAS突變是標靶治療出現抗藥性的常見因素。研究建議將早期啟動MEK抑制劑當作治療的策略之一，以延緩或逆轉抗藥性的發生。

臨床研究表明，癌細胞若有KRAS突變表示對「EGFR」單株抗體的治療會有抗藥性，因此，美國國家綜合癌症網路、美國臨床腫瘤學會和歐洲藥品評估機構制定的結腸癌和直腸癌醫學指南，規範只限沒有KRAS突變的患者才適合接受EGFR抗體之標靶治療。

#### KRAS 擴增

KRAS基因擴增（amplification，基因的拷貝數增加）可導致其蛋白質過度表達，進而促進癌症生長。

帶有這種 KRAS 基因擴增的腫瘤對「表皮細胞生長因子」單株抗體的標靶治療沒有反應。儘管 KRAS擴增在結直腸癌中並不常見，但可能是部分患者對EGFR標靶治療無效的原因。在卵巢癌、胃癌、子宮癌和肺癌中也可發現野生型 KRAS的擴增。

### 肺癌

KRAS 突變是非小細胞肺癌 (NSCLC) 中最常見的致癌基因突變。KRAS突變狀態在非小細胞肺癌的預後上仍有爭議

KRAS基因和EGFR基因(表皮生長因子受體)的突變通常是互斥的。對於有 KRAS突變而 EGFR為野生型的肺癌患者來說，使用 EGFR拮抗劑，例如 Erlotinib（得舒緩®，厄洛替尼）或 Gefitinib（艾瑞莎®，吉非替尼）的反應率低，估計為 5% 或更低。而患者若有「表皮生長因子受體 (EGFR)」基因突變，則可以預測對得舒緩或艾瑞莎的反應較好。有報告患者有EGFR突變，其對得舒緩的反應率為 60%，延長了幾乎一倍的存活期。

Sotorasib (洛滿舒®，Lumakras)針對 KRAS基因在 G12C 的突變，是首個核准用於 KRAS 突變癌症患者的標靶療法。KRAS 突變約佔非小細胞肺癌突變的 25%，G12C 突變發生於約 13% 的非小細胞肺癌患者。

美國食品藥物管理局及歐洲聯盟核准「sotorasib」用於接受過一線治療且具有 RAS G12C 基因突變，無法開刀或已轉移的非小細胞肺癌病人，當作第二線治療。

### 胰臟癌

超過 90% 的胰臟管腺癌有KRAS基因的突變。

雖然 KRAS G12 突變，例如G12C、G12D、G12V等，在胰臟癌中很常見，但只有 1-2% 的胰臟癌患者為 G12C 突變，這限制了針對 KRAS G12C 突變的「sotorasib」在胰臟癌的應用。而另一種 KRAS 抑制劑 「MRTX1133」則針對 G12D 突變，該突變存在於超過 40% 的胰臟管腺癌中，目前正在進行包括胰臟腺癌在內的實體腫瘤治療的臨床試驗。

## KRAS 檢測

KRAS突變並非單一形式，而是存在多種亞型，其中最常見的包括 G12C、G12D、G12V 和 G13D 等。不同亞型的 KRAS 突變可能具有不同的生物學特性和對治療的反應。例如，KRASG12C突變在非小細胞肺癌中發生率為13-15%，而在大腸直腸癌中，只佔 3%~5%。針對G12C突變的標靶藥物已獲得批准上市。然而，KRASG12C並不是常見的突變亞型。

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G12D 是最常見的突變，佔 28%。G12V 是第二常見的突變，佔 22%。G12C 佔突變總數的 15%<ref></ref>。
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KRAS基因突變最好用腫瘤組織進行檢測,其次使用切片標本, 或(週邊血)（液態切片）檢測血液中的癌細胞或DNA片段（循環腫瘤DNA，ctDNA），來評估癌細胞的基因組特徵。液體活檢可以用於檢測 KRAS 突變，監測腫瘤的治療反應，以及腫瘤的復發。大腸直腸癌原發腫瘤及轉移腫瘤其 KRAS基因狀態基本上相同, 所以可以二者之一測定。基因檢測的方法很多

,各有優缺點。

KRAS 突變與結直腸癌的預後有關。一般而言，KRAS 突變的結直腸癌患者對傳統化療的反應較差，生存期也較短。檢測結直腸癌細胞中KRAS基因的突變。也有助於識別轉移性大直腸癌患者是否受益「表皮細胞生長因子受體」的單株抗體標靶治療，如 Erbitux。如果檢測到 KRAS基因突變，則表示 EGFR標靶治療無益。

EGFR的單株抗體標靶治療是用於治療轉移性結直腸癌。2009年7月，美國食藥局更新了兩種藥物－ Vectibix和 Erbitux的藥品說明書。

明確指出，由於此類藥物對 KRAS突變的患者無效，因此要求對所有轉移性大腸直腸癌患者在使用 Vectibix和 Erbitux前必須先進行RAS（KRAS/NRAS）基因檢測，以確認屬野生型不存在突變，從而確保治療有效並避免無謂的副作用。

### 全 RAS 基因檢測

KRAS基因檢測最早僅於12和13密碼子，後續則逐漸增加了其他突變位點

檢測。目前，NRAS基因的12、13、59、61、117和146密碼子也作為使用EGFR單株抗體的標靶治療之前檢測的項目，也就是所謂的全RAS基因檢測（All-RAS Gene Testing）。

目前用於轉移性大腸直腸癌的標靶藥物有二類,血管新生因子受體（VEGF）及表皮細胞生長因子受體（EGFR）的單株抗體。如果RAS基因出現了變異，那麼EGFR單株抗體的標靶藥物會沒有效。只能選擇 VEGF受體的單株抗體。所以轉移性的結直腸癌患者聯合使用EGFR單株抗體標靶治療與化學治療之前，先確認KRAS基因和NRAS基因均為野生型。

## 作為治療標靶

KRAS基因突變致使KRAS蛋白過度活化是20%的人類癌症發病的基礎機制，使得KRAS成為癌症治療研發的標靶。然而，進展一直緩慢，長久以來被認為是「不可成藥」（Undruggable），因為KRAS蛋白表面光滑、缺乏明確結合位點、功能機制隱蔽，難以設計小分子藥物進行靶向。此外，它 GTP的親和力高，使得競爭性抑制劑的開發困難。KRAS 突變不僅影響腫瘤細胞的生長，還會影響腫瘤微環境的組成和功能。KRAS 突變可以促進腫瘤血管的生成，抑制免疫細胞的浸潤，從而促進腫瘤的生長和轉移。因此，針對 KRAS 突變的標靶治療需要考慮腫瘤微環境的影響，開發能夠調節腫瘤微環境的聯合治療策略。

標靶療法之設計：直接抑制突變的KRAS蛋白、抑制 KRAS蛋白轉活化（KRAS-off 抑制劑）、抑制活化態的 KRAS蛋白（KRAS-on 抑制劑）。

治療策略包括

- 合併組合療法

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為了提高療效，將各種療法做組合，如合併 EGFR/MAPK 途徑上的其他標靶藥物，合併免疫檢查點抑制劑，合併化療。KRAS G12C 抑制劑是首先上市的針對KRAS致癌基因突變之藥物。因其副作用是可接受的，因此使得合併其他療法來增進療效變的可行，目前有許多臨床試驗正在進行。
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不可逆共價結合突變位點的[[殘基]]（如 G12C），使 RAS-GDP凍結在非活化態。目前核准上市的KRAS抑制劑共有五款，皆為KRAS G12C 的位點特異性共價抑制劑，分別是Sotorasib（2021年美國<ref name="FDA PR 20210528"/>）、Adagrasib（2022/2024年美國<ref> </ref>）、Glecirasib（2025年中國<ref></ref>）、氟澤雷塞（2024年中國<ref></ref>）、格索雷塞（2024年中國<ref></ref>）<ref name=时代财经/>。
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針對 G12D 等突變開展結構導向的非共價抑制劑。可作用於活化或非活化狀態。
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- 針對 KRAS 的下游信號通路

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抑制 KRAS的下游信號通路，例如 SHP2 抑制劑阻斷 SHP2 的活性，抑制 RAS-MAPK 信號通路的傳導。MEK 抑制劑和 ERK 抑制劑等藥物已在臨床試驗中顯示出一定的療效，但單獨使用往往會產生抗藥性。因此，研究將這些藥物與其他療法聯用，以提高療效。
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- 針對 KRAS 的輔助蛋白

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SOS1 是一種名為「鳥嘌呤核苷酸交換因子」（Guanine Nucleotide Exchange Factors, GEFs）的 KRAS 活化輔助蛋白，催化非活性KRAS-GDP複合物解離GDP，結合GTP轉為活性KRAS-GTP複合物。而SOS1 抑制劑，如BI 1701963，將 KRAS蛋白保持在非活性狀態，阻斷下游信號傳導。其治療策略的前景，是與 KRAS 抑制劑聯用，以克服抗藥性並增強療效。 
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- 泛 KRAS 抑制劑

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目前上市的KRAS<sup>G12C</sup>的抑制劑對其他更常見的 KRAS 突變點無效。因此研究開發能夠抑制所有 KRAS 突變體的“泛KRAS抑制劑”（Pan-KRAS）。
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- 利用「合成致死」

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兩個別非致死基因在同時被抑制時可導致細胞死亡的現象為「合成致死」。臨床應用有BRCA基因突變與PARP抑制劑的例子。研究尋找與 KRAS 突變具有合成致死性的基因搭檔以開發藥物。例如，一些研究表明，KRAS 突變的癌細胞對某些 DNA 修復抑制劑更加敏感。
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- 合併免疫療法

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免疫療法利用患者的免疫系統來攻擊癌細胞。具有 KRAS突變的腫瘤，其表面有較多的腫瘤新生抗原 (neoantigen)，再加上 KRAS G12C 抑制劑，會引起 CD8<sup>+</sup> T cell，巨噬細胞，樹突狀細胞聚積，這些都有利於合併使用{le|免疫檢查點|Immune checkpoint}}抑制劑<ref></ref><ref></ref>。
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- KRAS 蛋白降解靶向嵌合體

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[[蛋白降解靶向嵌合體]](PROTACs)是雙功能小分子藥物。它利用細胞自身的「泛素-蛋白酶體系統」(UPS) 來標記並徹底降解致病蛋白，而非僅抑制其功能。具有潛力能克服傳統抑制劑的抗藥性並涵蓋更多KRAS突變類型。其結構包含一個結合目標蛋白的配體、一個結合泛素連接酶(E3 ligase)的配體，由一個連接子(linker)相連，形成一個三元複合物，將目標致病蛋白“拉”向E3連接酶，使其被泛素化並送入蛋白酶體被分解。
```

### G12C 突變型

KRASG12C突變發生在約 13% 的非小細胞肺癌，但在胰腺癌中只有1-2%左右。在大腸直腸癌患者中，約佔 3%~5%。

2021年，美國食藥局批准了Sotorasib (洛滿舒®，Lumakras，安進)，用於治療 KRASG12C 突變的非小細胞肺癌，這是首個上市的 KRAS 抑制劑。第二個上市的是adagrasib（Krazati®，Mirati Therapeutics）。這兩個KRASG12C「位點特異性共價抑制劑」具親電性可與 KRAS 蛋白上G12C 突變位點殘基（第12位置突變為半胱氨酸）的親核硫原子形成不可逆的共價鍵，從而選擇性鎖定 KRASG12C於非活化狀態，而不會影響野生型 KRAS。臨床試驗顯示，這些藥物可以顯著縮小腫瘤，並延長患者的生存期。然而，KRASG12C僅佔 KRAS 突變的一小部分，而且在使用這些藥物後，往往會產生抗藥性。抗藥性的產生是多因素的，最主要是基因組的多變性和腫瘤的異質性。

另外 JNJ-74699157 則獲得研究性新藥許可，可以開始臨床試驗。

另一種 KRAS G12C 抑制劑 divarasib，在 G12C 突變的非小細胞肺癌、結直腸癌和其他實體腫瘤中，完成 Ia/Ib 期劑量遞增試驗。現進行 I期和 II期研究中。

### G12D 突變型

G12D是最常見的KRAS突變型，估計37%的胰臟癌和超過12%的大腸直腸癌中有此突變。有幾種針對G12D突變的藥物正在進行臨床或臨床前試驗，包括Zoldonrasib、INCB161734、LY3962673、AZD0022和PROTAC ASP3082。

化合物 MRTX1133 以非共價鍵結的方式，佔據K-Ras蛋白的 swith II pocket使構形改變，抑制結合下游的蛋白質，有進行實體腫瘤的 1/2 期臨床試驗，然而，該研究已於2025年第一季終止。

2021年，由美國國家癌症研究所贊助的首個針對KRAS G12D突變的基因治療開始臨床試驗招募病患。一篇病例報告中，在作過胰十二指腸切除術、放療和多藥聯合化療之後使用針對G12D突變和HLA等位基因的工程化T細胞治療。一位患者的腫瘤持續消退，另一名患者則死於癌症。

### G12V突變

藥物RMC-5127以G12V突變作為標靶，至2025年10月正在進行臨床試驗。

### 泛KRAS

同時抑制正常型（野生型）或任一突變型 KRAS 的藥物。不只針對單一型突變，而是直接鎖定活化狀態的 KRAS 蛋白，阻斷傳遞生長訊號。

防止腫瘤在突變型 KRAS 被抑制後，改用正常 KRAS 或其他相關路徑重新啟動訊號。藥物如 RMC-7977。

一種針對KRAS的反義寡核苷酸（Antisense therapy）AZD4785已完成I期臨床研究，但由於標靶基因敲落效果不佳，於2019年終止了後續研發。

其他研發中的泛KRAS標靶藥物，包括daraxonrasib、JAB-23E73、KO-2806、AMG410和胜肽抑制劑LUNA18。

## 外部連結

- KRAS Reference Standards - 了解KRAS參考值更多相關
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Cardiofaciocutaneous Syndrome Gene Reviews 上的心臉皮膚症候群
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Noonan syndrome Gene Reviews 上的努南氏症候群
- KRAS2+protein,+human 美國國家醫學圖書館的醫學主題詞表 (MeSH)
- P01116 (蛋白質資料庫中可用結構資訊的概述)