多重抗藥性結核病

多重抗藥性結核病（multidrug-resistant tuberculosis，簡稱MDR-TB）是一種對至少兩種最強效的第一線治療結核藥物 - 異煙肼與利福平 - 具有抗藥性的細菌所引起的結核病（TB）感染形式。某些形式的結核病也對第二線藥物具有抗藥性，則稱為廣泛耐藥結核（XDR-TB）。

結核病是由結核桿菌感染所引起。全球幾乎每四個人中就有一人感染有結核桿菌。只有當細菌變得活躍時，人們才會出現結核病症狀。任何能降低人體免疫力的因素，如人類免疫缺乏病毒（HIV）、高齡、糖尿病或其他導致免疫系統功能受損的疾病，都會讓細菌轉為活躍。結核病通常可用一個療程的四種標準（或稱第一線）抗結核藥物（即：異煙肼、利福平、吡嗪醯胺和乙胺丁醇）來治療。

然而人類自1943年首次使用抗生素治療結核病以來，某些結核桿菌株透過基因突變而對標準藥物產生抗藥性（參見本文章的==生成抗藥性機制==部分）。如果使用不正確或是不充分的治療，這一過程會加速，導致多重抗藥性結核病（MDR-TB）的發展與傳播。不正確或不充分的治療可能是由於使用錯誤的藥物、僅使用一種藥物（標準治療至少需要兩種藥物），或未持續服藥，甚或是未完成整個療程（整體需要數個月的時間）。

治療多重抗藥性結核病需要使用第二線藥物（即氟喹諾酮、胺基糖苷類抗生素等），這些藥物通常比第一線藥物療效較差、毒性較強且價格昂貴得多。治療方案可能長達兩年，而第一線藥物治療僅需六個月。如果這些第二線藥物被錯誤地處方或是使用（例如藥物組合不當、劑量不足或患者未規律服藥），可能會讓患者體內的結核菌進一步產生抗藥性，導致轉變為廣泛耐藥結核（XDR-TB）。

多重抗藥性結核病可直接從感染者傳播給原本健康的未感染者。若先前從未患病且未接受過治療的人因這種途徑被傳染，一發病即會成為新的多重抗藥性結核病病例。此情況下的患者稱為"原發性多重抗藥性結核病"（primary MDR-TB），佔所有病例總數的75%以上。獲得性多重抗藥性結核病（Acquired MDR-TB）則是在感染有非抗藥性結核病菌株的人所接受的治療不充分時，導致感染他們的結核桿菌產生抗藥性，發展而成。這些人進而可能讓其他原本健康的人感染多重抗藥性結核病。

多重抗藥性結核病估計在2016年造成全球60萬例新發結核病病例和24萬人死亡案例。多重抗藥性結核病佔全球所有新發結核病病例的4.1%，以及先前接受過治療病例的19%。全球大部分多重抗藥性結核病病例發生在南美洲、南部非洲、中國、印度以及後蘇聯國家。3

## 來源

研究人員假設結核桿菌的祖先大約在300萬年前起源於東非地區，而現代菌株則是在2萬年前突變後才出現。隨著人類遷出東非，疾病也隨之向外傳播，首先進入亞洲，隨後進一步擴散至西方國家與南美洲。多重抗藥性結核病有多種成因，但抗藥性通常源於治療失敗、藥物組合問題、合併感染、先前曾使用過抗結核藥物、藥物吸收不足、潛在疾病以及未遵醫囑服用抗結核藥物。

## 生成抗藥性機制

結核桿菌對某些藥物具有天然防禦能力，並能透過基因突變獲得抗藥性。結核桿菌不具備透過質體在生物體之間轉移抗藥基因的能力。其一些抗藥機制包括：

- 細胞壁：結核桿菌的細胞壁含有複雜的脂質分子，可作為阻止藥物進入細胞的屏障。結核桿菌為減少被藥物攻破的機會（降低其脆弱性），還能進一步採取手段阻止藥物滲透進細胞內部。例如利福平抗藥性與參與細胞壁形成的許多基因和蛋白質有關。維持結核桿菌細胞壁是PE11蛋白的主要功能。據假設，上調PE11蛋白的產量可減少進入結核桿菌的抗生素數量。在恥垢分枝桿菌中表達結核桿菌PE11蛋白，可使該菌對包括利福平在內的多種抗生素產生更高的抗藥性。
- 藥物修飾與去活化酶：結核桿菌基因組編碼的酶（蛋白質）會使藥物分子失活。這些酶通常會對藥物化合物進行磷酸化、乙醯化或腺苷化。
- 藥物外排系統：結核桿菌細胞含有能主動將藥物分子泵出細胞的分子系統。
- 突變：結核桿菌基因組中的自發性突變會改變作為藥物標靶的蛋白質，使細菌具有抗藥性。

以"rpoB"基因突變為例，此基因負責編碼RNA聚合酶的β亞基。在非抗藥性結核病中，利福平會與該亞基結合並中斷轉錄過程。但突變會改變亞基的空間構型，使利福平無法結合，細菌隨之產生抗藥性。其他突變則針對不同藥物，例如"katG"或"inhA"突變會導致異煙肼失效。前者使過氧化氫酶無法將異煙肼活化，後者則防止異煙肼抑制分枝菌酸（細胞壁成分）的生物合成。發現新分子靶點對於克服抗藥性非常重要。部分細菌的抗藥性源於DNA重組與修復機制的缺陷，這類突變會提高整體突變率，加速抗藥性累積。

## 廣泛耐藥結核

MDR-TB可能對主要的第二線藥物產生抗藥性，包括氟喹諾酮類（如莫西沙星）、貝達喹啉、利奈唑胺及注射類胺基糖苷類抗生素（如阿米卡星、鏈黴素）。當MDR-TB對其中至少兩種藥物產生抗藥性時，即歸類為廣泛耐藥結核（XDR-TB）。

世界衛生組織（WHO）於2021年修訂定義：準廣耐藥性結核（Pre-XDR-TB）指符合MDR/RR-TB（多重抗藥性結核及利福平耐藥結核）定義且對任何氟喹諾酮類藥物具有抗藥性。廣泛耐藥結核（XDR-TB）則指符合MDR/RR-TB定義，且對任何氟喹諾酮類及至少一種"A組藥物"（如貝達喹啉或利奈唑胺）具有抗藥性。研究顯示約43.7%的MDR-TB患者對至少一種第二線藥物有抗藥性，其中約9%演變為XDR-TB。

多國於2010年代報告對所有第一及第二線藥物皆具抗藥性的菌株，稱為完全抗藥性結核病（TDR-TB）。然而由於部分藥物的敏感性測試可靠性較差，WHO尚未正式採用此用語。隨著結核桿菌抗藥層級提升，全球結核病防治所面臨的風險日益嚴峻。隨然新藥研發在持續推進中，但當務之急仍在於檢測、診斷與治療技術能取得突破性的進展。

## 預防

要防範結核病，甚至是更廣泛的微生物抗藥性議題，目前已有數種應對策略。

- 快速診斷與治療:抗藥性結核病的最大風險因素之一在於治療和診斷，特別是在開發中國家。如果能儘早識別並治療，就可避免抗藥性產生。
- 完成治療:先前的結核病治療史是MDR-TB的一個指標。如果患者未完成抗生素療程，或者醫生未開立正確的抗生素方案，就可能產生抗藥性。此外，品質低劣或數量不足的藥物（特別是在開發中國家）也是導致MDR-TB的原因。
- 盡快識別並診斷愛滋病患者。他們缺乏對抗結核病感染的免疫力，有極高產生抗藥性的風險。
- 識別可能感染結核病的接觸者：家屬、密切接觸者等。
- 研究：在結核病和MDR-TB的診斷、預防和治療方面需要投入大量的研究工作和資金。

"有些人覺得花大錢幫所有窮人治療結核病不划算，但他們忽略病菌是不認身分的。結核桿菌會透過空氣隨處飄散，抗藥性菌株一旦產生，遲早會傳染給每一個人。短期內看似能省下醫藥費，未來將會演變成全球性的傳染病危機，讓每個人都付出慘痛代價。" - 保羅·法默（美國醫學人類學家、醫師）

### DOTS-Plus

以社區為基礎的治療計畫，例如針對多重抗藥性結核病（MDR-TB）設計的DOTS-Plus計畫（該計畫延伸自普及的直接觀察治療短程療程 (DOTS)），已在全球取得顯著成功。事實證明這類計畫是在貧窮農村地區妥善治療MDR-TB的理想選擇。其中一個成功案例發生於秘魯的利馬，在當地的治癒率已超過80%。

然而，在喬治亞執行的DOTS計畫採用的是"被動病例發現"模式，表示完全依賴患者主動向醫療機構求診，而非進行強制性的廣泛篩查。正如埃琳·科赫等醫學人類學家所指出的，這種執行模式並不適用於所有的文化結構。他們敦促相關機構應考量當地的行事模式、知識形式及日常生活背景，對DOTS方案進行持續性的在地化改良。

## 治療

通常，針對MDR-TB可透過長期使用第二線藥物治癒，但這些藥物比第一線藥物更昂貴，且副作用更多。治療方案可能需時相當漫長，且失敗率高於非抗藥性結核病的方案。在接受治療的情況下，MDR-TB的死亡率約為15%，進一步取決於多項因素，包括：cun

- 該病原體對多少種藥物具有抗藥性（越少越好）
- 患者接受多少種藥物治療
- 主治醫師的專業知識與經驗
- 患者對治療的配合程度
- 患者是否為HIV陽性（HIV合併感染與死亡率增加有關）。

MDR-TB的治療必須由具備相關經驗的專科醫師主持，因為在非專科中心治療的死亡率與發病率顯著較高。疑似患者應接受藥敏試驗，但在結果出爐前即可開始治療。若曾使用二線藥物超過一個月，應高度懷疑已產生抗藥性，留存詳盡的治療史非常重要。

WHO針對耐利福平結核病建議使用口服氟喹諾酮（如莫西沙星）、利奈唑胺、貝達喹啉，並搭配氯法齊明或是環絲氨酸，療程通常為18個月。對於符合條件的患者，BPaLM方案（貝達喹啉、普瑞瑪尼、利奈唑胺與莫西沙星四種）是另一種選擇，可將療程縮短至6個月，但14歲以下兒童與孕婦不適用。在某些國家，"rpoB"基因探針可作為MDR-TB的快速指標。雖然同類藥物通常存在交叉抗藥性，但利福布汀是個例外，利福平抗藥並不必然代表利福布汀抗藥，應另行檢測。

治療管理方面，直接觀察治療（DOT）是確保療效的核心。患者應盡可能隔離於負壓病房，且嚴禁與免疫功能低下者（如愛滋病感染者）共處。醫師須透過反覆的痰液培養（建議每月一次）與治療藥物監測（如監測胺基糖苷類抗生素的毒性）來評估反應與依從性。輔助治療方面，使用乙硫異煙胺的患者應補充維生素B6以預防神經毒性。其他如精氨酸或維生素D等補充劑雖有幫助，但在計算抗藥治療藥物數量時不予計入。

### 治療取得與療效

全球大多數MDR-TB患者因身處未開發國家或是極端貧窮而無法獲得治療。經濟弱勢者由於第二線藥物價格昂貴，而被排除在醫療體系之外，使得"治療權的剝奪"演變成一場嚴峻的全球人權危機。針對結核病防治的成本效益研究提出三項核心建議：首先，應將符合國際標準、經顯微鏡證實的肺結核治療作為所有防治計畫的基礎、其次，建議將未經顯微鏡證實及肺外結核病例納入WHO"遏止結核病"（STOP TB）的全球計畫中，最後，若要達成千年發展目標，必須在未來十年內大幅擴大所有干預措施的規模，以確保覆蓋率能普及至目前缺乏資源的人群。

結核病在已開發國家（例如美國）的回升、與愛滋病的共生現象，以及抗藥性菌株的擴散，深刻體現"結核病是窮人病"的論點。這顯示出結核病的死亡威脅並非源於缺乏醫療技術，而是源於患者因貧困而與現有有效療法完全隔絕。

全球治療成功率目前仍處於令人無法接受的低水準。WHO於2016年發佈的數據顯示，全球MDR-TB治療成功率僅為56%，其餘則包括：15%在治療期間死亡、15%失訪、8%治療失敗。其中，東地中海地區成功率最高（65%），而烏克蘭、莫三比克、印尼及印度等國則低於50%。此外，在回報XDR-TB治療成果的57個國家中（主要集中在印度、俄羅斯與烏克蘭），成功率僅為39%，死亡率高達26%。研究指出，採用較短療程的MDR-TB方案有助於提升治療成功率。

### 手術

對於極度抗藥的病例，通常最後的手段是將受感染肺部組織切除的手術。早期的外科療法在19世紀即存在，當時認為靜止的組織癒合較快，因此發展出人工氣胸（誘導肺部塌陷）以及胸廓成形術（透過移除肋骨或填充物質來縮小肺腔）。這些療法隨著抗結核藥物於20世紀中葉出現，大多已不再流行，且在MDR-TB時代並未復興，僅保留利用植入肌肉組織進行的胸廓成形術。

肺切除術在20世紀中葉因手術器械與技術的進步才成為現實。截至2016年，若其他藥物治療6至8個月仍無成效，通常會考慮採用手術。外科治療的成功率高達80%以上，但同時也存在超過10%的失敗率（包含死亡風險）。手術的首要目標是穩定由疾病引起的空洞或"毀損肺"，隨後切除結核瘤，並清除積聚的液體與膿液。結核病與肺癌可能同時存在，由於現代肺癌手術起源於早期的結核病療法，兩者的手術方式十分相似。

## 流行病學

- 1990年：早期監測階段的分布情況
- 2021年：現代抗藥性挑戰與全球監測現況

全球所有接受調查的國家均有MDR-TB的病例報告。這種抗藥性最常在治療過程中發展，主因在於醫師處方不當，或患者漏服藥物、未完成療程。由於結核桿菌屬空氣傳播病原體，活動性肺結核患者可透過咳嗽將抗藥菌株傳染給他人。雖然抗藥菌株的傳播力通常較弱，且疫情多爆發於免疫系統受損者（如愛滋病患者），但健康人群受感染的情況也偶有發生。

截至2013年，新發結核病例中約3.7%為MDR-TB，而曾接受過治療的結核病患者比例則高達20%。WHO估計全球於2011年約有50萬例新發MDR-TB，其中60%集中在巴西、中國、印度、俄羅斯和南非。在摩爾多瓦，由於當地醫療體系崩潰，導致抗藥性病例激增。而美墨邊境亦被視為抗藥性結核病的熱點地區。

研究顯示MDR-TB的傳播與社會環境密切相關。1990年代美國紐約市抗藥性結核病的高發與愛滋病的爆發有關，且80%的病例可追溯至監獄與遊民收容所。治療MDR-TB需要更長的療程，且必須使用效力較弱但毒性更強的第二線藥物，副作用涵蓋噁心、腹痛，甚至是精神病。在秘魯，曾有患者對多達12種藥物產生抗藥性，這類病例通常需要輔助外科手術才有治癒希望。

### 索馬利亞

MDR-TB在索馬利亞廣泛分佈，該國新發現的結核病例中有8.7%對利福平和異煙肼具抗藥性，而在先前接受過治療的患者中，這一比例高達47%。

來自索馬利亞的難民將一種當時尚不為人知的MDR-TB變體帶到歐洲。歐洲疾病預防控制中心認為發生在四個不同國家的少數病例不會對當地居民構成風險。

### 俄羅斯監獄

在俄羅斯，抗藥性結核病"熱點"之一是在該國的監獄系統內。傳染病研究人員Nachega和Chaisson共同撰寫的報告稱，該系統內100萬名囚犯中有10%患有活動性結核病。他們有項研究發現75%新診斷出結核病的囚犯對至少一種藥物具抗藥性，40%的新病例是多重抗藥性的。於1997年，結核病佔俄羅斯監獄所有死亡人數的近一半。如研究人員Bobrik等人在其公共衛生研究報告中指出，結核病發病率減90%促成1997年後幾年內囚犯死亡率的隨之下降。研究人員Baussano等人闡明，像這樣令人擔憂的統計數據會特別讓人焦慮，監獄中結核病發病率激增與周圍社區的相應疫情爆發有關。而入獄監禁率上升（特別是在俄羅斯及中亞和東歐國家）與平民人口中較高的結核病發病率呈相關性。雖然DOTS計畫已在整個俄羅斯監獄中推廣，但研究人員Shin等指出，大規模干預措施並未達到預期效果，特別是在抗藥性結核菌株的傳播方面。

#### 促成因素

導致俄羅斯監獄系統中的MDR-TB廣泛傳播有幾項促成因素。首先是擁擠的環境極其有利於結核桿菌散播。在監獄醫院中，每名囚犯平均僅有3平方公尺的空間，而在勞改營的更縮減至2平方公尺。雖然系統內設有專門隔離感染者的"結核病患專區"，但其數量不足以保護工作人員與其他囚犯。此外，多數牢房缺乏通風，加上食物短缺導致囚犯營養不良，進一步削弱其免疫防禦。

愛滋病的共病現象也顯著惡化患者的健康狀況。雖然愛滋病感染者對MDR-TB的易感性並未特別高，但一旦受到感染，其演變為嚴重臨床疾病的機率會大幅增加。俄羅斯監獄中的愛滋病盛行率高出平民人口75倍，使得囚犯在感染MDR-TB後更容易出現危重症狀。酗酒與物質濫用亦是關鍵因素；研究顯示吸毒者感染MDR-TB的風險是常人的三倍，而酗酒則與較差的治療預後直接相關。

治療依從性低是導致傳播與死亡的另一主因。在釋放後的感染者中，高達73.8%未前往社區診所繼續治療。獲釋後的環境變遷、藥物副作用（特別是在愛滋病患者身上）、經濟壓力、住房問題及對再次被捕的恐懼，均阻礙患者堅守療程。有研究者甚至指出，由於結核病患者能獲得較好的食物或免除勞動，這種短期利益可能降低囚犯追求治癒的動機。雖然不穩定的治療不會直接"創造"菌株，但患者體內的高細菌負荷會因突變而產生抗藥性。最後是防疫計畫的不完善被認為是導致MDR-TB出現的最強大驅動力。MDR-TB在防疫不力地區的盛行率高出2.5倍。傳統的俄式療法（非DOTS方案）被批評為不足以控制疫情。針對MDR-TB的第二線藥物治療同樣缺乏一致性，且在治療準則、基礎設施、人員培訓及釋囚的後續追蹤協議上均存在顯著缺失。

#### 政策影響

如研究人員Ruddy等人與報告中所指出的，俄羅斯於21世紀初的刑法改革可能會將監獄設施內的囚犯人數大幅減少，而增加融入平民人口的前科犯人數。由於MDR-TB的發病率與過去的監禁史密切相關，俄羅斯社會的健康將受到這一變化的極大影響。由於多重抗藥性結核病（MDR-TB）的發病率與監禁史密切相關，這波"回歸潮"將對俄羅斯大眾的健康產生深遠影響。這些曾在獄中接觸傳染病的人員在回歸平民生活後，極可能將病原體傳播給大眾。對此，研究人員Vivian Stern主張，為有效控制結核病及MDR-TB的擴散，國家必須將監獄醫療體系與公共衛生服務整合，以應對監獄人口帶來的防疫挑戰。

公共衛生專家保羅·法默根據其所率領的團隊在秘魯利馬治療MDR-TB的實戰經驗指出，雖然治療所需的第二線藥物成本遠高於標準的DOTS療程，但放任受感染群體（例如一般貧民或監獄囚犯）不接受治療，實為一種"錯誤的成本效益觀念"。他強調，抗藥性菌株若因此在平民人口中大規模爆發，最終將令整個社會付出更為沉重的代價。

## 外部連結

- Video: Drug-Resistant TB in Russia 2007-07-24, Woodrow Wilson Center event featuring Salmaan Keshavjee and Murray Feshbach
- MDR-TB (DOTS Plus) protocol followed under RNTCP in India (PDF)
- "The Strange, Isolated Life of a Tuberculosis Patient in the 21st Century" , Buzzfeed

## 基本資料

- 醫學專科：感染病學