結核菌素

結核菌素（INN:tuberculin）的現代形式稱為"純化蛋白衍生物" (PPD)，由多種蛋白質組合，透過皮下注射，用於診斷受測試者是否已感染結核病。

使用後常見的副作用有注射部位紅腫、瘙癢及疼痛。偶爾可能發生過敏反應。個體於妊娠期間使用，對於胎兒屬於安全。

原始的結核菌素是結核分支桿菌的甘油萃取物，於1890年由德國醫生兼微生物學家羅伯·柯霍發現。柯霍以其對結核病原因論的研究而聞名，他制定多項嚴謹的準則，協助建立病原體與其所引發特定疾病之間的聯繫，這些準則後來被命名為柯霍氏法則。他最初認為結核菌素能治癒結核病，但後來被證明是錯誤的。PPD則是由美國生物化學家弗洛倫斯·B·塞伯特於1934年發明，大幅提高皮膚測試在診斷結核病上的可靠性。

使用PPD（純化蛋白衍生物）的試驗已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。

## 醫學用途

PPD結核菌素被注射進入皮膚，以進行結核菌素試驗。在經過一段時間後，可測量注射部位腫脹程度，以確定免疫系統對結核病的反應程度。高度腫脹被視為已感染結核病的證據。目前全球公認的方法是由法國醫生夏爾·曼圖於1907年率先開發的曼圖氏試驗 (Mantoux test)。然而這項實驗的可靠性一直要到1940年代PPD出現，取代粗製結核菌素後，才變得足夠。

採用曼圖氏試驗，會在48至72小時後測量注射部位腫脹情況。若注射區域腫脹的直徑超過5到10公釐，則被視為感染陽性。要可靠地執行皮膚試驗需要對醫護人員進行大量的培訓、監督與練習。對於先前接種過卡介苗 (BCG) 或是感染過其他類型分枝桿菌屬的人，可能會出現偽陽性的結果（參見偽陽性和偽陰性）。而在感染後十週內、年紀小於六個月大的嬰兒，以及已感染多年的患者中，試驗後則可能出現偽陰性的結果。

其他研發出的替代皮膚試驗方法包括有：

- 分叉刺入試驗（Tine test），這種方法使用一個帶有四到六根塗有結核菌素短針的"按鈕"來代替注射。此法更容易執行。如果將"可疑"的跡象視為陽性，其結果與其他方法具有可比性。雖然如前述，美國疾病管制與預防中心 (CDC) 和美國胸腔學會仍認為其可靠性較低，原因是進入皮膚的結核菌素量無法被準確判定。
- 希夫試驗（Heaf test），這是一項與分叉刺入試驗類似的試驗，曾在英國使用。此法使用一種帶有六根針的彈簧加壓儀器。由於製造商認為生產這種儀器不符合經濟原則，已於2005年停產。

## 標準

PPD結核菌素是從經過滅菌、濃縮的培養過濾液中取得的非物種特異性分子的沉澱物。為比較不同批次PPD的效價，目前已有一系列"標準"，讓其可使用稱為國際單位 (IU) 或是結核菌素單位 (TU) 的活性單位來衡量。IU是透過生物檢定法來定義：當用於相似的動物時，相同數量的國際單位應產生相同程度的反應。由於PPD主要用於曼圖氏試驗，做法的定義為經由皮下注射，其反應則以注射部位腫脹的大小來衡量。

第一個（也是目前的）PPD人類結核菌素國際標準是1939年建立的一批產品，稱為PPD-S。每個國際單位 (IU) 或結核菌素單位 (TU) 相當於PPD中0.02微克的蛋白質。由於學界一直擔心PPD-S的庫存最終會耗盡，因此已制定許多替代標準，並針對PPD-S進行校準，包括PPD-S2（目前的美國標準）、RT23（目前世界衛生組織（WHO）推薦用的標準）等。

除來自人類結核菌素（來自結核桿菌）的PPD之外，還製造牛（牛分枝桿菌）和禽（禽分枝桿菌）的PPD，用於針對其他物種的分枝桿菌進行檢測。

PPD由來自結核桿菌的數百種不同蛋白質組成，生物檢定法並未能涵蓋批次間的全部差異。即使是針對同一標準，校準為相同"強度"的產品，在接受試驗的人員身上產生的反應仍可能出現細微差異。也有觀點認為單點注射的校準結果無法轉化為分叉刺入試驗和希夫試驗等多點穿刺技術，因此應針對多點穿刺法進行單獨的校準。

## 歷史

### 具療效的希望

結核菌素最初由德國科學家羅伯·柯霍於1890年發明，是結核桿菌的甘油萃取物，目的在用作結核病的療法。當時將這種經培養，而後過濾收集的棕色透明液體透過皮下注射的路徑給予患者，希望因而能產生療效，但最終並未如預期將死亡率降低。

結核菌素在1891年首次進行臨床應用時，導致多數患者出現持續4至5小時的發燒反應，症狀為發燒，伴隨嘔吐、寒顫或其他全身症狀。由於這類反應反覆出現，柯霍觀察到隨時間增加劑量，會在輕症病例中產生較快療效，而在病情發展緩慢、但仍持續惡化的重症病例中，也產生治癒的跡象。

英國為窮困公民建"診療所"的嘗試取得佳績，"愛丁堡系統"協定涵蓋對結核病患者居所及所有接觸者的診治。奧地利醫生克萊門斯·馮·皮爾凱發現曾接種馬血清或是天花疫苗者對二次注射結核菌素反應更為迅速及劇烈，而創造"過敏" (allergy) 用語來描述這種超敏反應。他隨後在結核病感染者中發現相同反應，而研發出以結核菌素測試個體是否感染結核病的方法。在臨床實踐中，免疫系統尚能運作的活動性結核病患者，通常對結核菌素呈陽性反應。然而，許多病灶已廣泛彌漫且病情進展迅速的重症患者，卻因免疫系統崩潰或過載，反而無法產生局部的皮膚反應，導致檢測結果呈陰性。這種現象在當時引發嚴重的誤解：由於體力尚存的輕症或康復者多呈陽性，而瀕死重症者多呈陰性，使大眾錯誤地將結核菌素反應視為衡量結核病"免疫保護力"的指標，而非僅是感染過的證明。

#### 宣稱的療效

在羅伯·柯霍的時代，近七分之一的德國人死於結核病，因此在病原體被發現後，讓大眾對治癒充滿期待。當時唯一有效的傳染病藥物是治療瘧疾的奎寧。

柯霍於1890年柏林第十屆國際醫學大會上出人意料地推出名為"結核菌素"的療法。他未公開療法所用的成分，這在當時並不罕見，而當時藥品通常不申請專利（除安替比林（一種鎮痛藥）為例外）。大眾對這位名醫深信不疑，反應熱烈，柯霍為此獲頒普魯士王國的紅鷹勳章

德國社會衛生學家阿爾弗雷德·格羅特雅恩描述於格來斯瓦德進行首次結核菌素接種時的盛況：醫院舉行如奠基禮般的儀式，主任醫師身著黑色禮服在月桂樹背景前發表演說，眾人為羅伯·柯霍發出雷鳴般歡呼！

羅伯·柯霍嘗試從這項公共資金資助的研究中獲利，要求政府資助專門的生產機構，並估計年利潤達450萬馬克，甚至暗示美國已向其開價。當時尚無藥品測試規範。柯霍聲稱已進行動物實驗，卻無法交出據稱被治癒的豚鼠。他似乎無視人們對結核菌素有更劇烈的反應（如發燒、關節痛與噁心）。此外，他還在當時僅16歲的情人（後來的妻子）海德薇·弗賴堡身上進行測試，並告知其"可能會病得很重"，但"不太可能會死"。

#### 結核菌素並無療效

一項於1891年2月進行，針對1,769名患者的臨床試驗證實 結核菌素並非真正療法。試驗顯示其缺乏保護效力：僅1%康復，34%輕微改善，55%無顯著變化，另有4%因治療無效而死亡。

專業刊物與大眾媒體在最初產品上市時充斥成功案例的報導，隨後卻出現死亡報導。由於醫師當時是在重症患者身上進行實驗，負面的死亡消息一開始並未引起警覺。

德國醫生魯道夫·魏爾肖在對病患遺體進行驗屍後，證實結核菌素不僅無法殺死細菌，甚至會活化潛伏的病原體。當羅伯·柯霍被迫揭露其"祕密療法"的成分時，大眾發現他本人也無法精確掌握其內容。柯霍在公開發佈前，僅在自己身上測試毒性，此作法在現代已不再被視為建立藥物安全性的可靠方法。柯霍所用的物質實為結核病病原體的甘油萃取物，且證實含有死亡的病原體。

隨後柯霍向普魯士文化部請假前往埃及，被視為逃避德國輿論。普魯士議會於1891年5月對此展開激烈辯論。然而柯霍仍對其療法的價值深信不疑，並於1897年提出改良版，但仍無療效。顯示他並非蓄意策劃這場"結核菌素騙局"，而是陷入自我誤導。

#### 歷史觀點與後續影響

醫學史學家克里斯托夫·格拉德曼（Christoph Gradmann）將柯霍對結核菌素功能的看法進行重構：他認為該藥並非直接殺菌，而是引發結核組織壞死，進而"餓死"結核病病原體。這種觀念在當時與現代均不符合主流醫學理論。

結核菌素醜聞被視為藥物測試的警示。德國細菌學家埃米爾·阿道夫·馮·貝林於1893年推出白喉抗毒素前，進行過長期的臨床試驗，且在專家批判性討論下才緩步投入應用。德國細菌學家保羅·埃爾利希於1909年在推出首款合成化學療法藥物灑爾佛散（用於治療 梅毒）時，同樣採取了極度謹慎的態度。

### 作為檢測藥劑

克萊門斯·馮·皮爾凱於1907年將結核菌素進一步研發為診斷結核病的檢測藥劑，這是在羅伯·柯霍構想之外的成就。隨後，位於法蘭克福的赫斯特公司收購大量柯霍所產的結核菌素剩餘庫存，並在柯霍的學生阿諾德·利伯茨領導下重新生產。

醫學界在臨床觀察到結核菌素的反應差異後，隨即研發出多種基於相同原理的新型檢測法。這些方法的目的在減少注射部位局部反應所引發的全身症狀，其中包括皮爾凱皮膚試驗、摩洛經皮試驗、曼圖氏試驗以及卡爾梅特結膜試驗（Calmette test）。

科學界對結核病病因及預防的瞭解經由結核菌素試驗累積的經驗，得以深化。此法不僅啟發對其他分枝桿菌與真菌感染的認識，更推動對人類及動物免疫系統的深入研究，為現代診斷檢測奠定基礎。

## 外部連結

- Tuberculin Skin Tests

## 基本資料

- 商品名：Aplisol、Mantoux,、PPD及其他
- pregnancy_US：C
- legal_US：Rx-only
- 給藥途徑：皮下注射
- CAS號：92129-86-7
- ATC碼：V04
- ATC碼：CF01
- 藥物銀行資料庫：DB11601
- ChemSpiderID：none
- UNII：I7L8FKN87J