林奇症候群

林奇症候群（Lynch syndrome）是一種體染色體顯性遺傳的「癌症症候群」與多種癌症有關。它的特徵是顯著增加大腸直腸癌和子宮內膜癌的風險，以及增加其他幾種惡性腫瘤的風險，包括卵巢癌、胃癌、小腸癌、膽管癌、尿路上皮癌、腦癌和皮膚癌。

增加癌症風險的機轉是由於DNA錯配修復（MMR）基因產生突變而影響了修補功能。林奇症候群由於生殖系錯配修復基因有突變所以具遺傳性。林奇症候群一生中罹患大腸癌的風險為20%至60%。與林奇症候群有關的大腸癌約佔大腸癌總數的 2-5%，為「遺傳性非息肉性大腸直腸癌」(Hereditary nonpolyposis colorectal cancer)之主要類型。

林奇症候群主要是由五個基因其中之一有改變所引起，這五個基因分別是：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和 EPCAM。前四個基因參與DNA錯配修復。第五個基因EPCAM，其突變則會影響鄰近的MSH2基因失能。基因失能導致短串聯重複 DNA 序列（即微衛星序列）發生變化，形成所謂的微衛星不穩定性（microsatellite instability, MSI）表型；此一表現型為林奇症候群的代表性分子特徵。林奇症候群相關的大腸直腸癌病例中，約 90％ 可見到「高度微衛星不穩定性」（MSI-high）。

## 術語

林奇醫師於1966年對該症候群進行了描述，早期他稱之為「癌症家族症候群」。「林奇症候群」一詞是其他作者在1984年開創的；林奇本人則在1985年將該疾病命名為「遺傳性非息肉性大腸直腸癌」。此後，這兩個術語被交替使用，但後來該疾病關於遺傳學的認識不斷深入，導致遺傳性非息肉性大腸直腸癌這個術語逐漸棄用。

- 「林奇症候群」為遺傳性非息肉性大腸直腸癌患者中確診有基因突變者，為目前臨床與研究之標準用語。
- 「遺傳性非息肉性大腸直腸癌」則為一個臨床診斷用語、一種符合診斷標準之家族史名詞。遺傳性非息肉性大腸直腸癌之中部分患者，經生殖系基因檢測，確診為林奇症候群。
- 透克氏症（Turcot syndrome）為一較早期使用之名詞，原本用以描述家族性大腸直腸癌與腦瘤並存之臨床表現，腦瘤主要包括髓母細胞瘤與膠質瘤。
- Muir–Torre 症候群（Muir–Torre syndrome）為一早期使用之術語，用以描述林奇症候群患者同時出現皮脂腺腫瘤（sebaceous tumors）、皮膚角化棘皮瘤（cutaneous keratoacanthomas），目前視其為林奇症候群的一種表現型。

## 流行病學

約 20％ 的大腸直腸癌患者，在家族史中至少有一位一等親具有大腸直腸癌，並非都算是遺傳性病例。遺傳性的大腸直腸癌病例總數約佔 5到10％。林奇症候群是遺傳性病例之中最常見的遺傳性癌症症候群，約佔診斷大腸直腸癌病例總數的 3％，並佔子宮內膜癌病例總數的 2–3％。推估在一般族群中，估計約 每 279 人即有 1 人帶有 DNA 錯配修復（MMR）基因突變。在50 歲以下發生的大腸直腸癌病例中，林奇症候群約佔到 8％。一項研究顯示，其整體存活率與一般族群相近。

## 診斷

林奇症候群的診斷在透過基因檢測確定「DNA錯配修復」基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）或 「EPCAM」基因其中之一帶有生殖系突變。為了識別可能患有林奇症候群的家族及個人，以進行基因檢測則可以先透過臨床標準（例如阿姆斯特丹臨床標準或貝塞斯達指引）；或透過免疫組織化學 (IHC) 腫瘤分析；或微衛星不穩定性 (MSI) 檢測來選擇受試者。專業學會及臨床指引建議對所有大腸癌進行 MSI 或 IHC 檢測，以篩檢出林奇症候群。對於腫瘤呈現高度微衛星不穩定性，或在免疫組織化學檢測中顯示錯配修復蛋白表現缺失之個案，應進一步後續檢測。

### 臨床診斷標準

診斷標準如「阿姆斯特丹標準」和「貝塞斯達指引」是一套臨床準則，幫助識別，以建議可能患有林奇症候群的家族及個人進行後續如基因檢測、相關癌症的篩檢及追蹤。

最初的1990 年「阿姆斯特丹標準」如下：至少有 參 名親屬經組織學確診為大腸直腸癌，其中1名是其他2名患者的一等親，排除家族性腺瘤性息肉症至少有 貳 代連續罹病至少有 壹 例在50歲前確診癌症。

這些標準被認為過於嚴格，因此在1998年進行修訂，納入非大腸癌的相關癌症。稱為「林奇症候群家族的阿姆斯特丹II臨床標準」。

阿姆斯特丹II臨床標準滿足以下「所有」條件

- 至少有參名親屬經組織學確診為相關癌症（大腸直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管癌或腎盂癌），其中1名是其他2名患者的一等親，排除家族性腺瘤性息肉症。
- 至少有貳代連續罹病
- 至少有壹例在50歲前確診癌症。

阿姆斯特丹 II 標準在診斷方面具有極高度特異度約為 98%而敏感度約為 22%，偏低。

1997 年，美國國家癌症研究所發布了《貝塞斯達指引》（Bethesda guidelines）。2004 年作出修訂。

「貝塞斯達指引」修訂版如下滿足以下條件之一：

- 個人在50歲前確診大腸直腸癌
- 個人不論年齡，同時或異時有兩個林奇症候群相關腫瘤
- 個人（60歲以下）確診大腸直腸癌而具有「高度微衛星不穩定性」（MSI-H）組織學特徵
- 患者診斷為大腸直腸癌，且至少有一位一等親罹患林奇症候群相關之癌症，至少一例於 50 歲以前確診。
- 患者診斷為大腸直腸癌，且至少有兩位一等或二等親罹患林奇症候群相關之癌症，不限發病年齡。

符合阿姆斯特丹標準的人約有 35% 沒有 DNA 錯配修復基因的突變。稱之為家族性X型大腸直腸癌（FCCTX，familial colorectal cancer type X）。對於高風險個體和家族，貝塞斯達指引修訂版在識別林奇症候群方面比阿姆斯特丹II標準更為敏感。其敏感度約為 82%，特異度相對中等約為 77%。

最初制定貝塞斯達指引之目的，在於篩選大腸直腸癌之患者，以決定其是否應接受腫瘤之微衛星不穩定性檢測。但是現今已建議，對所有大腸直腸癌與子宮內膜癌進行錯配修復蛋白缺失之免疫組織化學檢測，或檢測微衛星不穩定性，以普篩策略提升偵測率，避免僅依賴臨床或家族史標準所造成的漏診。

### 免疫組織化學

免疫組織化學是檢測與林奇症候群相關的腫瘤中錯配修復 (MMR) 蛋白質表現喪失的方法。雖然它不能確診林奇症候群，但有助於篩選出需要基因檢測的人群。

林奇症候群相關之大腸直腸癌在組織學具有特徵。相較於散發性大腸直腸癌，其腫瘤較常呈現：

- 黏液性腺癌
- 印戒細胞癌
- 髓樣型組織型態
- 低分化（poorly differentiated）

### 微衛星不穩定性

DNA錯配修復系統的突變失能會導致DNA序列中稱為「微衛星」的區域難以修正錯配，這種情況稱為微衛星不穩定性（MSI）。微衛星，也稱為短串聯重複序列，是散佈在整個基因組中的小型（1-6 個鹼基對）重複的核苷酸片段，約佔人類基因組的 3%。由於其重複結構，微衛星極易發生突變。DNA 錯配修復 (MMR) 系統的缺陷造成的微衛星不穩定性，是一種獨特的分子改變和高突變表現型。可定義為出現長度不等的重複 DNA 序列，而在其相應生殖系的 DNA 中是不存在的。大約 15-20% 的大腸癌表現出微衛星不穩定性。

其檢測方法是從腫瘤組織樣本和正常組織樣本中做DNA提取，然後對微衛星區域進行聚合酶連鎖反應分析。可用於識別患有林奇症候群的可能人群，以進行進一步檢查。

高度微衛星不穩定性表現在林奇症候群相關癌症的組織學特徵為

- 腫瘤常伴隨顯著之腫瘤浸潤性淋巴球（TILs）
- 周邊可見免疫細胞聚集類Crohn 病樣、形成生發中心之淋巴樣反應。

## 癌症風險

林奇症候群相關的癌症中：大腸直腸癌約三分之二發生於右側大腸。符合阿姆斯特丹標準的家族成員中，大腸直腸癌的平均診斷年齡為44歲。子宮內膜癌的平均診斷年齡約為60歲。最常見的胃癌病理類型是腸型腺癌。在林奇症候群相關的小腸癌，約有 50% 發生於十二指腸。相關的卵巢癌患者約30%在40歲前確診。約有 7% 的林奇症候群患者在初次診斷時即同時存在不只一處的原發性癌症。隨著家族性大腸直腸癌之遺傳學機轉逐漸明朗，兩種主要的遺傳性大腸癌症候群之中，與家族性腺瘤性息肉症（FAP）相關的腦瘤，最常見為髓母細胞瘤，與林奇症候群相關的腦瘤，最常見則為膠質瘤。

林奇症候群相關的癌症｜終生風險 (%)｜診斷時平均年齡

大腸直腸癌｜52-58｜44-61

子宮內膜癌｜25-60｜48-62

胃癌｜6-13｜56

卵巢癌｜4-12｜42.5

癌症發生率會因不同基因的突變而有顯著差異。

林奇症候群以不同突變基因而患各種癌症的風險（統計到75 歲）

癌症部位｜MLH1｜MSH2、｜MSH6｜PMS2

女性｜男性｜女性｜男性｜女性｜男性｜女性｜男性

所有林奇症候群癌症｜80.2%｜68.5%｜83.4%｜80.5%｜55.2%｜28.5%｜40.1%｜57.3%

大腸直腸癌｜48.3%｜56.0%｜42.6%｜55.8%｜17.3%｜16.4%｜8.5%｜32.8%

子宮內膜癌｜37.2%｜44.1%｜45.7%｜21.2%

胃癌｜4.3%｜8.9%｜4.0%｜8.3%｜0.7%｜0.7%｜¶｜2.7%

卵巢癌｜8.0%｜13.4%｜6.3%｜2.5%

泌尿道癌症｜2.9%｜4.5%｜19.5%｜15.8%｜3.9%｜3.3%｜¶｜¶

膀胱癌｜4.8%｜5.6%｜9.4%｜13.1%｜2.6%｜9.0%｜¶｜¶

攝護腺癌｜15.6%｜24.0%｜7.0%｜3.3%

乳癌｜12.4%｜15.5%｜15.1%｜12.4%

腦瘤｜1.4%｜0.6%｜2.2%｜6.6%｜1.2%｜0.8%｜¶｜¶

小腸癌｜4.5%｜8.3%｜3.7%｜7.0%｜0.6%｜2.8%｜2.1%｜3.3%

胰臟癌｜3.7%｜3.1%｜3.5%｜3.3%｜2.2%｜1.2%｜¶｜¶

膽管癌｜1.5%｜4.0%｜2.4%｜4.6%｜¶｜¶｜¶｜¶

註：EPCAM的致病風險與MSH2基因變異的癌症風險相似。¶ 數據不足以做出判斷。Δ 關於乳癌是否屬於林奇症候群相關癌症，目前仍有爭議。

## 臨床特徵

### 大腸直腸癌

在林奇症候群中，終生罹患大腸直腸癌的風險約介於 8.5％ 至最高可達 56％，其差異主要取決於性別、發生突變的 DNA 錯配修復（MMR）基因之種類，以及該突變在患者本人與其家族中的外顯率。其中，以 MLH1 或 MSH2 突變的男性具有最高的風險。雖然大腸直腸癌的發病年齡會隨基因型不同而有所差異，但整體而言，林奇症候群相關大腸直腸癌的發生年齡通常較散發性大腸直腸癌為早。然而，亦需注意的是，相當比例的林奇症候群患者，其大腸直腸癌仍是在 50 歲以後才發生。

儘管多數與林奇症候群相關之大腸直腸癌被認為與散發性大腸直腸癌同樣源自腺瘤性病變，然而其特徵有所不同。相較於散發性腺瘤，林奇相關腺瘤通常：

- 體積較大
- 外觀較扁平
- 較常位於右側結腸
- 更常有高度異型增生或呈現絨毛狀組織型態

此外，林奇症候群中的「腺瘤－癌序列」進展的速度比起通常需10 至 15 年的散發性大腸直腸癌明顯較快，約為35 個月。在部分病例中，甚至可能沒有可辨識的腺瘤階段，癌症直接從顯微層級之大腸黏膜腺窩發生。然而，罹患大腸直腸癌的林奇症候群患者之整體預後長期存活相對良好。其十年存活率（大腸約為：88%、直腸乙狀結腸：70%）不低於甚至優於一般散發性大腸直腸癌。

對於患有林奇症候群或攜帶林奇症候群相關基因的個體，建議用大腸鏡檢查作為監測。具體而言，建議MLH1和MSH2基因突變者從20-25歲開始，MSH6和PMS2基因突變者從35歲開始，開始大腸鏡檢查。之後每1-2年進行一次大腸鏡檢查。

林奇症候群患者，發生第二個大腸直腸癌的累積發生率 (%)｜10 年｜20 年｜30 年

在首次大腸癌手術之後｜16｜41｜62

在首次直腸癌手術之後｜19｜47｜69

患有林奇症候群併發大腸直腸癌的患者可選擇部分大腸切除術或全大腸切除術合併迴腸直腸吻合術治療。但是由於部分結腸切除術後仍有大腸癌風險，因此尤其年輕患者可考慮全結腸切除術為治療方案。一種抗PD-1的單株抗體，免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗作為伴有高度微衛星不穩定性或DNA錯配修復功能缺陷的晚期或轉移性大腸直腸癌之第一線療法，有報告優於化療。

### 子宮內膜癌/卵巢癌

除了大腸直腸癌，林奇症候群最常見相關的惡性腫瘤為子宮內膜癌。約有 3% 的子宮內膜癌與林奇症候群相關。

建議每年進行經陰道超音波檢查（可選擇是否進行子宮內膜切片）以篩檢卵巢癌和子宮內膜癌。對於林奇症候群患者，每年進行一次 CA-125 血液檢查可篩檢卵巢癌，但降低死亡率的有效程度，目前尚缺乏相關數據。

對於停經或無生育需要者可考慮預防性切除子宮、輸卵管和卵巢，可以防止卵巢癌或子宮內膜癌發生。

## 遺傳學

林奇症候群是一種體染色體的顯性遺傳疾病。林奇症候群的標誌性特徵是DNA錯配修復基因之一發生生殖系突變，或因 EPCAM 基因發生缺失，導致 MSH2 喪失表現。造成單核苷酸改變率升高和高度微衛星不穩定性（MSI-H）。與林奇症候群相關的 MMR 基因包括：MLH1（MutL homolog 1）：位於第 3 號染色體短臂 22.2 區段（3p22.2）MSH2（MutS homolog 2）：位於第 2 號染色體短臂 21–16 區段（2p21–16）MSH6（MutS homolog 6）：位於第 2 號染色體短臂 16.3 區段（2p16.3）PMS2（postmeiotic segregation 2）：位於第 7 號染色體短臂 22.1 區段（7p22.1）。

在一般族群中，PMS2 基因突變的盛行率最高，其次依序為 MSH6、MLH1 與 MSH2；然而，MLH1 與 MSH2 突變所帶來的大腸直腸癌風險最高。

DNA 錯配修復功能的喪失必須兩個等位基因皆失活。一般而言，林奇症候群患者於某一 MMR 基因的一個等位基因帶有生殖系突變，而另一等位基因則在體細胞層級透過下列機制之一而失活：

- 體細胞突變
- 雜合性丟失
- 啟動子高甲基化所致的表觀遺傳性沉默

當單一細胞內的 MMR 基因發生雙等位基因失活後，DNA 錯配修復機制無法正常運作，導致在正常 DNA 合成過程中所產生的錯配無法被修復（約每 10⁶ 個鹼基即會出現一次錯配），進而造成突變率上升與基因組不穩定。

DNA 錯配特別容易發生於稱為「微衛星序列」的重複性核苷酸區段中。因此，MMR 功能缺失的腫瘤具有典型分子特徵，即為腫瘤組織中的微衛星區域相較於正常組織出現延長或縮短的變化。此類基因序列改變稱為微衛星不穩定性（microsatellite instability, MSI），為林奇症候群相關癌症的代表性分子標誌。微衛星不穩定性可能影響多種與腫瘤發生相關的基因。基因突變的持續累積，被認為是林奇症候群中驅動腫瘤發生與進展的核心機制。

## 基本資料

- 日語原文：林奇症候群