透明質酸酶

透明質酸酶（英語：Hyaluronidase，縮寫：HAase）也稱玻璃酸酶，是催化玻尿酸（Hyaluronic acid，HA）降解的酶家族。Karl Meyer於1971年將這些酶根據酶反應產物分為三個不同的組。透明質酸酶的三種主要類型是兩類真核內切糖苷酶水解酶和一類原核裂解酶型糖苷酶。

在人類中有六種透明質酸酶，其中五種是功能性透明質酸酶，即HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4和HYAL5（也稱為SPAM1或PH-20）；第六種是一個假基因，HYAL6（也稱為HYALP1）。HYAL1至HYAL3的基因都集中在3號染色體上，而HYAL4至HYAL6的基因則集中在7號染色體上。HYAL1和HYAL2是大多數組織中主要的透明質酸酶。GPI錨定的HYAL2負責裂解主要與CD44受體結合的高分子量HA。所產生的大小不一的HA片段在被內化到內溶酶體後被HYAL1進一步水解，這會產生HA寡糖。

透明質酸酶是一種酶促藥物，根據其酶促機制它被分類為透明質酸葡萄糖苷酶家族（Hyaluronoglucosidases），可裂解N-乙醯葡糖胺和葡萄糖醛酸之間的 (1->4)-鍵。另外，透明質酸酶這個術語也可以指透明質酸葡糖醛酸酶（Hyaluronoglucuronidases），可裂解 (1->3)-鍵。除此之外，細菌透明質酸裂解酶（Bacterial hyaluronate lyases）也可稱為透明質酸酶，儘管這種情況並不常見。

## 作為藥物使用

### 醫療用途

透明質酸酶催化HA（細胞外基質的一種成分）的水解，導致HA的粘度降低，從而增加組織通透性。因此，它在醫學上通常與其他藥物一起使用，這樣可以加速藥物的分散和輸送。透明質酸酶常見的應用是在眼科手術，與局部麻醉劑一起使用。它還能提高通過皮下注射給藥的腸外液的吸收率，並且是皮下腎盂造影的輔助工具，以改善不透射線製劑的吸收。透明質酸酶還可用於高滲溶液的外滲。此外，透明質酸酶是一種被推薦的解毒劑，用於長春花生物鹼過量或外滲。

注射透明質酸酶可以溶解透明質酸類皮膚填充物，是尋求溶解唇部填充物或處理相關併發症的患者的最佳治療選擇。Patrick Treacy被認為是世界上第一批在這些類型的皮膚填充物引起的血管閉塞期間使用透明質酸酶的醫生之一，並為其使用建立了協議。

### 純化和重組透明質酸酶

有四種不同的純化透明質酸酶已被批准在美國使用，其中三種是來源於動物的，而一種是重組的。在皮下腎盂造影術中，它們被用作皮下輸液的輔助劑，以實現水合作用，增加其他注射藥物的分散和吸收，或改善不透射線藥物的再吸收。

這三種天然來源的透明質酸酶是從睪丸製劑中獲得的人類HYAL5的同源物。它們以商品名Vitrase（源自綿羊，FDA於2004年5月批准）、Amphadase（源自牛，FDA於2004年10月批准）和Hydase（源自牛，FDA於2005年10月批准）出售。

重組人透明質酸酶（Hylenex）於2005年12月獲准在美國使用，它相當於人類HYAL5的可溶性片段，由含有編碼該酶的DNA質粒的基因工程中國倉鼠卵巢細胞（CHO）在培養物中產生。

### 組合療法

一種重組人透明質酸酶試劑盒，HyQvia，於2013年5月獲准在歐盟使用，並於2014年9月在獲准在美國使用。它是一個雙瓶單元，包含一瓶10%的抗體輸液（人）和一瓶重組人透明質酸酶。它是一種含有重組人透明質酸酶的抗體，在美國適用於治療成人原發性免疫缺陷症。這包括但不限於常見的變異型免疫缺陷、X-連鎖無丙種球蛋白血症、先天性丙種球蛋白血症、維斯科特·奧爾德里奇症候群和嚴重聯合免疫缺陷。

在歐盟，它被指定為成人、兒童和青少年（0-18歲）的替代療法：

- 抗體產生受損的原發性免疫缺陷症候群。
- 慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的低丙種球蛋白血症和復發性細菌感染，其中預防性抗生素無效或有禁忌症。
- 多發性骨髓瘤（MM）患者的低丙種球蛋白血症和復發性細菌感染。
- 同種異體骨髓移植前後患者的低丙種球蛋白血症。

使用Hylenex的皮下注射免疫球蛋白（SCIG）會使SCIG的注射量遠遠大於通常可能的皮下注射。這提供了一種可以按月來注射的SCIG形式，比其他形式的SCIG允許的時間更長。使用HyQvia的全身不良反應率高於傳統的SCIG，但低於靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）患者的典型不良反應。它也用於硬膜外粘連松解術以進行疼痛管理。

在美國，透明質酸酶可用於一些固定劑量組合藥物產品，例如：利妥昔單抗/透明質酸酶（Rituxan Hycela）、曲妥珠單抗/透明質酸酶-oysk（Herceptin Hylecta）、達雷妥尤單抗/透明質酸酶-fihj（Darzalex Faspro）和帕妥珠單抗/曲妥珠單抗/透明質酸酶-zzxf（Phesgo）。

2021年7月，FDA批准了達雷妥尤單抗/透明質酸酶-fihj與泊馬度胺/地塞米松聯合用於治療成人多發性骨髓瘤。這些患者之前至少接受過一線治療，包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑。

## 在癌症中的作用

由於觀察出的結果相互矛盾，透明質酸酶在癌症中的作用歷來存在爭議，即透明質酸酶（HYAL1/2）的水平在一些癌症中（結直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌和腦癌）增加，然而，HYAL1的低表達則與胰腺癌患者的生存率下降相關聯。這種明顯相互矛盾的原因是HA的積累（由於透明質酸合成酶（HAS）水平的增加和HYAL水平的降低），以及高HYAL水平將HA降解為HA寡糖，都會導致腫瘤惡性程度的增加。

HA和透明質酸酶的組織表達升高證實了HA-HAase尿液檢測對膀胱癌的有效性。有限的數據支持溶酶體透明質酸酶在惡性轉移中的作用，而其他數據則支持其在腫瘤抑制中的作用。其他研究表明，沒有獨立於酶活性的貢獻或影響。非特異性抑制劑（芹菜素、硫酸化糖胺聚糖）或粗酶提取物已被用於測試大多數假設，這使數據變得難以解釋。有人假設，通過幫助降解腫瘤周圍的細胞外基質，透明質酸酶幫助癌細胞從原發性腫瘤塊中逃脫。然而，研究表明，從腫瘤中去除HA能防止腫瘤入侵。透明質酸酶也被認為在血管生成過程中發揮作用，儘管大多數透明質酸酶製劑被大量的血管生成生長因子所污染。

## 在發病機理中的作用

有一些細菌，例如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和產氣莢膜梭菌，會產生透明質酸酶並使用HA作為碳源。通常推測鏈球菌和葡萄球菌病原體利用透明質酸酶作為毒力因子，破壞將動物細胞固定在一起的多糖，使病原體更容易通過宿主生物體的組織傳播，但沒有有效的實驗數據來支持這一假設。

透明質酸酶存在於某些蜥蜴、蛇以及蜜蜂的毒液中，它們被稱為「傳播因子」，並具有類似於細菌透明質酸酶的功能。

## 在免疫反應中的作用

白細胞產生透明質酸酶，以便更容易通過結締組織進入感染部位。

## 在受精中的作用

在哺乳動物的受精過程中，精子到達卵子後精子頂體會釋放透明質酸酶，通過消化放射冠中的HA，從而實現受孕。基因靶向研究表明，PH20等透明質酸酶並不是受精所必需的，儘管外源性HA可以破壞卵丘基質。

大多數哺乳動物的卵子被一層顆粒細胞所覆蓋，這些顆粒細胞交織在含有高濃度HA的細胞外基質中。當獲能的精子到達卵子時，它能夠在精子表面存在的透明質酸酶的幫助下穿透這層顆粒細胞。一旦發生這種情況，精子就能夠與透明帶結合。

## 基本資料

- drug_name：hyaluronoglucosaminidase
- 公共醫學中心（PMC）：3.2.1.35
- CAS號：37326-33-3
- IUBMB_EC_number：3/2/1/35
- 基因本體（GO）：0004415
- 貨幣符號：Hyaluronidase_1
- drug_name：Hyaluronidase protein (HylP)
- Pfam：PF07212
- InterPro：IPR009860
- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：461771405
- 讀音：h
- 商品名：Hylenex, HyQvia, Vitrase, others
- DailyMedID：Hyaluronidase
- pregnancy_AU：Exempt
- pregnancy_US：N
- 給藥途徑：皮下注射
- ATC碼：B06
- ATC碼：AA03
- 合法狀態：S4
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- CAS號：9001-54-1
- 藥物銀行資料庫：DB00070
- ChemSpiderID：none
- UNII：8KOG53Z5EM
- KEGG：D04456
- KEGG2：D04455
- ChEMBL：1201636
- 異名：hyaluronidase-fihj，hyaluronidase-oysk，hyaluronidase-zzxf、透明質酸酶I-S，透明糖酶，透明質酸酶IV-S，玻璃酸酶
- IUPAC_name：hyaluronidase
- C：2455
- H：3775
- N：617
- O：704
- 硫化物（SO）：21