達蘆那韋

達蘆那韋（英文：Darunavir，縮寫：DRV）以商品名Prezista銷售，是一種用於治療和預防愛滋病的抗逆轉錄病毒藥物。通常建議與其他抗逆轉錄病毒藥物一起使用。達蘆那韋通常與低劑量的利托那韋或考比司他一起使用，以提高達蘆那韋的水平。它可用於針刺傷害或其他潛在接觸後的預防。每天口服一次至兩次。

達蘆那韋常見的副作用包括腹瀉、噁心、腹痛、頭痛、疹和嘔吐。而嚴重的副作用包括過敏、肝病和皮疹，如中毒性表皮壞死松解症。雖然在懷孕期間對此藥物研究很少，但它似乎對嬰兒是安全的。達蘆那韋屬於蛋白酶抑制劑（PI）類，通過阻斷HIV-1蛋白酶起作用。

達蘆那韋由製藥公司Tibotec研製，並由在伊利諾伊大學芝加哥分校發現該分子的化學教授，Arun K. Ghosh命名。它於 2006年6月23日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准。它也在世界衛生組織基本藥物標準清單裡。固定劑量的組合藥物達蘆那韋/考比司他（商品名Rezolsta銷售）可作為單一藥丸使用。

## 醫療用途

達蘆那韋是Office of AIDS Research Advisory Council（DHHS）推薦給成人和青少年地治療方案，無論他們過去是否接受過愛滋病治療。在一項針對從未接受過愛滋病治療的患者的研究中發現，如果每天給藥一次，在96周時，達蘆那韋將與洛匹那韋/利托那韋一樣有效。2008年10月21日，FDA批准將達蘆那韋用於以前未接受過愛滋病治療的人。與其他抗逆轉錄病毒藥物一樣，達蘆那韋並不能治癒愛滋病。

當達蘆那韋與利托那韋和其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用時，適用於治療成人和三歲及以上兒童的人類免疫缺陷病毒（HIV-1）的感染。

## 負面影響

人們通常可以很好地耐受達蘆那韋的藥性。疹是最常見的副作用（7%的患者）。其他常見的副作用有腹瀉（2.3%的患者）、頭痛（3.8%的患者）、腹痛（2.3%的患者）、便秘（2.3%的患者）和嘔吐（1.5%的患者）。達蘆那韋也會引起過敏反應，對利托那韋過敏的人也會對達蘆那韋產生過敏。

據研究，服用蛋白酶抑制劑藥物（如達蘆那韋）的患者會出現高血糖、糖尿病或糖尿病惡化、肌肉疼痛、壓痛或虛弱，以及血友病患者出血量增加等症狀。一些服用抗愛滋病毒藥物的患者體內脂肪也發生了變化，包括腿部、手臂和面部脂肪減少，腹部和其他內臟器官脂肪增加，乳房增大，頸部後部出現脂肪塊。這些情況的發生原因和對長期的健康影響尚不清楚。

### 藥物相互作用

達蘆那韋可能與愛滋病患者常用的藥物（例如其他抗逆轉錄病毒藥物）和抗酸劑（例如質子泵抑制劑和H2受體阻抗劑）有相互作用。貫葉連翹可能通過代謝酶CYP3A增加達蘆那韋的分解來降低達蘆那韋的有效性。

## 作用機制

達蘆那韋是一種非肽蛋白酶抑制（PR），它利用許多氫鍵將自身固定在PR的活性位點。達蘆那韋的開發是為了增加與 HIV-1蛋白酶的相互作用，並對HIV-1蛋白酶突變具有更強的抵抗力。Kd（解離常數）為4.5 x 10−12M，達蘆那韋與PR的相互作用更強，並且其解離常數是其他蛋白酶抑制劑的百分之一至千分之一。這種強烈的相互作用來自達蘆那韋和PR活性位點的主鏈之間增加的氫鍵（圖2）。與FDA開發和批准的大多數蛋白酶抑制劑相比，達蘆那韋的結構使其能夠與PR活性位點形成更多的氫鍵。此外，HIV-1蛋白酶的主鏈在存在突變的情況下保持其空間構象。因為達蘆那韋與蛋白酶的這個穩定部分相互作用，所以PR-PI相互作用不太可能被突變破壞。

### 催化位點

HIV-1蛋白酶的化學活性取決於活性位點中的兩個殘基，即Asp25和Asp25'，每個同源二聚體拷貝中的一個。達蘆那韋通過氫鍵與這些催化性天冬氨酸和活性位點的主鏈相互作用，特別結合殘基Asp25、Asp25'、Asp29、Asp30、Asp30'和Gly27（圖3）。這種相互作用阻止了病毒複製，因為它競爭性地抑制病毒多肽進入活性位點並與該蛋白質的酶促部分強烈結合。

## 成本

在美國和英國，接受過治療的患者中，與研究人員選擇的對照蛋白酶抑制劑相比，加強型達蘆那韋的醫療保健成本估計更低。

## 歷史

達蘆那韋於2006年6月獲准在美國使用，並於2007年2月在歐盟使用。

第一代臨床抑制劑的開發建立在通過氫鍵和疏水相互作用產生更多蛋白酶-配體相互作用的基礎上。FDA批准的第一個HIV-1蛋白酶抑制劑是沙奎那維，它被設計用來靶向野生型HIV-1蛋白酶。然而，由於HIV-1蛋白酶結構上的耐藥性突變，導致該抑制劑不再有效。HIV基因組具有很高的可塑性，因此已經能夠對多種HIV-1蛋白酶抑制劑產生耐藥性。自沙奎那維以來，FDA已經批准了數個蛋白酶抑制劑，其中包括達蘆那韋。

## 基本資料

- Verifiedfields：changed
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- 商品名：Prezista, Prezcobix, others
- MedlinePlus：a607042
- 授權資訊：yes
- DailyMedID：Darunavir
- pregnancy_AU：B2
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- 給藥途徑：By mouth
- ATC碼：J05
- ATC碼：AE10
- 合法狀態：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 狀態：Rx-only
- 生物利用度：37% (without ritonavir), 82% (with ritonavir)
- 血漿蛋白結合率：95%
- 藥物代謝：hepatic (CYP3A4)
- 生物半衰期：15 hours (with ritonavir)
- 排泄途徑：Feces (80%), urine (14%)
- PDB配體ID：as salt
- CAS號：206361-99-1
- PubChem：213039
- 藥物銀行資料庫：DB01264
- ChemSpiderID：184733
- UNII：YO603Y8113
- KEGG：D03656
- KEGG2：D06478
- ChEBI：367163
- ChEMBL：1323
- NIAID_ChemDB：073035
- PDB配體ID：017
- 異名：TMC114, DRV, darunavir ethanolate
- IUPAC_name：(1R,5S,6R)-2,8-dioxabicyclo3.3.0oct-6-yl N-(2S,3R)-4- (4-aminophenyl)sulfonyl- (2-methylpropyl)amino-3-hydroxy-1-phenyl- butan-2-yl carbamate
- C：27
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- 硫化物（SO）：1
- 3D模型（JSmol）：O=S(=O)(c1ccc(N)cc1)N(CC(C)C)CC@@H(O)C@@H(NC(=O)OC@H2COC@H3OCCC@@H23)Cc4ccccc4
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- StdInChIKey：CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N