生物等效性

生物等效性或生物等效（英文：Bioequivalence，簡稱BE）是藥代動力學的術語，用於評估同一藥物的兩種製劑產品，其預期的體內生物活性是否等效。若兩種藥物製劑是生物等效的，則它們的所有治療意圖與治療作用一致。

藥劑等效性（Pharmaceutical equivalent），或稱藥學等效性是指：給予患者同一劑量的同一活性成分（非活性成分可不同），且使用同一劑型和相同的給藥途徑下，可滿足相同或與之相當的藥品標準。而生物等效性可定義為：若兩種藥品存在藥劑等效，給予了相同的摩爾劑量藥物後，因生物利用度（利用率和利用程度）相似以致兩者在療效與安全性上均相似，則認為兩種藥品是生物等效。

世界衛生組織（WHO）對生物等效性的定義為：若兩種藥品為藥學等效物或藥物替代物（Pharmaceutical alternative），則患者在相同條件下且等摩爾劑量給藥，其生物利用度包括藥代動力學速率（參數Cmax和tmax）和吸收程度（參數曲線下面積）等參數均一致，則藥物彼此間是生物等效的。

美國食品和藥物管理局（FDA）將生物等效性定義為：一項適當設計的研究中，在相似條件和等摩爾劑量給予藥學等效物或藥物替代物，其中的藥物活性成分作用於目標部位，且作用的速率和程度在統計學上不存在顯著差異。

## 生物等效

研究兩種產品是否存在生物等效性，需進行藥代動力學研究，如比較待審批仿製藥與已上市藥物之間是否存在生物等效性。其中藥代動力學研究可通過交叉研究試驗進行，即分別將讓志願受試者服用不同的製劑進行比較研究。此時受試者中通常為健康受試者，偶爾也會納入患者進行該項試驗。研究期間需定期採取受試者的血清或血漿樣本，測定母體藥物或藥物代謝物的濃度。若血藥濃度水平太低導致無法通過檢測比較，如吸入皮質類固醇藥物，則選擇藥效終點代替藥代動力學終點進行比較。藥代動力學涉及血漿濃度數據，以評估關鍵的藥代動力學參數如：曲線下面積（AUC）、血藥峰濃度（Cmax）、達峰濃度時間（Tmax）和吸收滯後時間（tlag）。應在幾種不同的劑量下進行測試，尤其當藥物表現出非線性藥代動力學時。

除生物等效性研究數據之外，還需提交滿足生物等效性的監管要求的其他數據，可能包括：

- 分析方法驗證數據
- 體內–體外相關性研究數據（IVIVC）

## 監管機構定義

### 世界衛生組織

世界衛生組織（WHO）定義：若多個來源的仿製藥產品與比較藥（Comparator），其AUC0–t和Cmax的比值的90%置信區間均位於80.00-125.00%的可接受範圍內，則兩種製劑為生物等效。對於高變量的成品藥，Cmax的可接受範圍為69.84-143.19%。

### 澳大利亞

澳大利亞的監管機構治療產品管理局（Therapeutics Good Administration，TGA）定義：若兩種製劑之間的Cmax和AUC比例的90%置信區間（90% CI）在 0.80-1.25範圍內，則認為製劑具有生物等效性。產品之間的Tmax也應相似。

對治療指數窄和/或代謝飽和的藥物，澳大利亞的監管有更嚴格的要求，因此澳市場上不允許地高辛或苯妥英等仿製藥上市。

### 歐洲

根據歐洲經濟區適用的法規：如若兩種藥品為藥物等效物或藥物替代物，在相同摩爾劑量給藥後，其生物利用度相似即療效和安全性均相同，則兩種藥品是生物等效的。這意味著，若兩種製劑的AUC0-t和Cmax比例的 90%置信區間（90% CI）在80-125%範圍內，則認為可證明為生物等效。

### 美國

美國FDA定義：若待測試藥物製劑（Test fomulation）如仿製藥與對照藥物製劑（Reference formulation）如原研藥，其Cmax、AUC(0–t)和AUC(0–∞)等參數的相對平均值的90% CI在空腹狀態下為80%至125%的範圍內，則認為兩種藥物生物等效。儘管有個別例外，但通常兩者的比較也需比較飲食前後對於給藥的影響，即所謂的「進食研究」或「食物效應研究」。食物效應研究需要與上述禁食研究進行相同的統計評估。

### 中國

中國在2016年前缺乏生物等效性的要求。2016年的《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》確立了生物等效性工作的基礎。2020年7月後的新仿製藥必須經過生物等效性評價；此前批准的，未經評價的藥物可以額外申請評價。2019年開始，國家集中帶量採購（集采）以通過「仿製藥一致性評價」作為投標標準之一。

2020年5月給出的「生物等效性」的條件為仿製藥和參照藥物的Cmax、AUC(0–t)和AUC(0–∞)等參數的幾何平均值在空腹和進食狀態下為80%至125%的範圍內。為了避免仿製藥以仿製藥作為參照，偏離原研藥的異常情況，國家藥監局要求首選原研藥作為參考藥物，如由於停產等原因無原研藥可用的則優先選擇發達國家批准的、國際公認的仿製藥，如無再使用中國批准的、國際公認的仿製藥。不能使用藥代數據的劑型（如口服不吸收的藥物）可以使用量效曲線比較。

Wei等(2022)發現，一致性評價導致藥企增加了研發投入，對私企和高收益企業更加如此。Liu等(2023)認為，仿製藥一致性評價系統提升了中國藥企的創新質量。

## 生物等效的諸多問題

### 等效標註不足

FDA堅持認為批准的仿製藥與原研藥等效，然而有許多案例報導了醫生與患者反映一些藥物存在生物等效性問題。某些類型藥物因特殊的化學性質而被特別關注是否存在問題，包括手性藥物、吸收差的藥物和細胞毒性藥物。此外，複雜的遞送機制可能會導致生物等效性存在差異。醫生在抗癲癇藥、華法林和左旋甲狀腺素開具處方時，會避免將原研藥換為仿製藥給予患者，或在不同製藥公司的仿製藥之間切換藥物。

由於FDA批准的多個仿製藥在療效和副作用性質方面不相同，導致一段時間的生物等效性驗證方面狀況頻發。2007年，兩家營養品和營養補充劑消費者資訊公司公布了不同品牌的安非他酮的比較測試結果。其中多份報告稱，安非他酮仿製藥的副作用較原研藥物增加且療效下降，這促使他們對有問題的產品進行比較測試。在實驗室中測試表明，某些仿製藥安非他酮（Wellbutrin XL）300 mg規格的藥物療效不及原研藥（Budeprion XL）。FDA對以上投訴進行調查並得出結論：安非他酮及其主要活性代謝產物羥基安非他酮的生物利用度方面，仿製藥相當於原研藥物。FDA還表示：當患者從仿製藥切換至原研藥時，抑鬱症惡化的情況，歸咎於自然情緒變化的某種巧合。然而經過幾年的否認患者報告，於2012年FDA推翻原論斷，宣布仿製藥Budeprion XL 300 mg未能證明與原研藥Wellbutrin XL 300 mg存在治療等效性。FDA未測試其他安非他酮仿製藥的生物等效性，但要求四家藥品製造商於2013年3月之前向FDA提交有關問題的數據。截至2013年10月，FDA已經對某些製造商生產的製劑產品做出了不具有生物等效性的決定。

### 藥廠數據作假

2004年，印度蘭伯西實驗室被揭露其生產的仿製藥數據存在偽造的事實。結果其30種相關產品從美國市場撤出，蘭伯西實驗室支付了5億美元的罰款。東窗事發後，FDA對多家印度藥廠進行了調查，導致至少有12家有關公司的藥品被禁止進入美國市場。

2017年，由於檢查發現印度微型治療研究實驗室（Micro Therapeutic Research Lab）的研究中存在虛假數據且文件和數據處理方面存在缺陷，歐洲藥品管理局建議暫停受理一系列由該公司進行生物等效性研究的相關國家批准藥物

### 原因不明

2025年1月中國上海市兩會期間，20位政協委員反映國家集采所用藥品藥效不穩定。全國各地的醫生都有這樣的感受。中國醫藥行業長期觀察者陳奇銳認為，企業生產環節把關不嚴、仿製藥一致性評價標準不高、監管處罰力度不夠等或是主要原因。1月17日，國家醫保局發函，要求上海醫保局協調調查，重點收集有臨床數據支撐、有統計學差異的質量和藥效問題線索。

## 外部連結

- Hussain AS, et al. The Biopharmaceutics Classification System: Highlights of the FDA's Draft Guidance Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration.
- Mills D (2005). Regulatory Agencies Do Not Require Clinical Trials To Be Expensive International Biopharmaceutical Association: IBPA Publications.
- FDA CDER Office of Generic Drugs – further U.S. information on bioequivalence testing and generic drugs
- Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms . WHO Technical Report Series, No. 937, 2006, Annex 8.
- Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (revision) . WHO Technical Report Series 996, 2016, Annex 9.
- General background notes and list of international comparator pharmaceutical products . WHO Technical Report Series 1003, 2017, Annex 5.
- WHO List of International Comparator products (September 2016)