卡立普多

卡立普多（英語：Carisoprodol），也叫異丙基甲丁雙脲、卡利普多、異庚二酯等，品牌名為Soma，是一種用於肌肉骨骼疼痛的藥物。該最多只能使用三周。效果通常在半小時內開始，持續長達六個小時。該藥物是口服的。

常見的副作用包括頭痛、頭暈和嗜睡。嚴重的副作用可能包括成癮、過敏反應和癲癇發作。對於磺胺過敏的人，某些製劑可能會導致問題。懷孕和哺乳期間對該藥物的使用的安全性尚不清楚。該藥物的工作機制也還不清楚。它的一些作用被認為是在轉化為甲丙氨酯後發生的。

卡立普多於1959年在美國被批准用於醫療用途。它在歐盟的批准於2008年撤回。它可作為通用藥物使用。在2019年，它是美國第343位最常用的處方藥，有超過80萬張處方。在美國，它是附表IV受控物質。

## 醫療用途

卡立普多旨在與休息、物理治療和其他措施一起使用，以在拉傷、扭傷和肌肉損傷後放鬆肌肉。它有片劑形式，每天3次和睡前口服。

## 副作用

350毫克的常用劑量除了昏睡和輕度至顯著的欣快感或煩躁不安外不太可能產生明顯的副作用，但由於卡立普多快速代謝為甲丙氨酯和其他代謝物，這種欣快感通常是短暫的；根據新的研究，衍生的欣快感很可能是由於卡立普多固有的、有效的抗焦慮作用，這種作用遠強於其主要代謝物甲丙氨酯產生的效果，甲丙氨酯經常被錯誤地歸咎於與卡立普多相關的藥物尋求，因為卡立普多本身對中樞神經系統的影響比單獨的甲丙氨酯明顯更強烈。卡立普多與甲丙氨酯具有一系列性質不同的作用。該藥物耐受性良好，對大多數適用的患者沒有不良反應。然而，在一些患者中和/或治療早期，卡立普多可能具有全方位的鎮靜副作用，並可能損害患者操作槍枝、機動車輛和其他各種類型機械的能力，尤其是在服用含有酒精的藥物。在這種情況下，將考慮使用替代藥物。與許多其他藥物一樣，卡立普多的副作用強度會隨著治療的繼續而減輕。其他副作用包括：頭暈、笨拙、頭痛、心率加快、胃部不適、嘔吐和皮疹。

卡立普多與基本上所有阿片類藥物和其他中樞鎮痛藥的相互作用，但尤其是可待因，半合成類可待因衍生亞組的那些（乙基嗎啡、二氫可待因、氫可酮、羥考酮、煙醯可待因、苄基嗎啡、各種乙醯化可待因衍生物，包括醋氫可待因，二氫異可待因，煙醯二氫可待因等）允許使用較小劑量的阿片類藥物來產生給定的效果，通常是有用的，特別是在骨骼肌損傷和/或痙攣是問題的很大一部分的情況下。增強作用也可用於其他疼痛情況，並且對於開鏈類阿片類藥物也特別有用，例如美沙酮、左美沙酮、酮貝米酮、苯嗎庚酮等。在娛樂性吸毒者中，氫可酮和卡立普多的聯合劑量會導致死亡。濫用卡立普多和阿片類藥物的另一個危險是可能在失去知覺時誤吸。

在1950年代和60年代，甲丙氨酯和其他肌肉鬆弛藥物經常被濫用。早在1957年就有藥物過量病例的報導，此後多次報導。

卡立普多經肝臟代謝並經腎臟排泄，因此肝或腎功能受損的患者必須慎用該藥。由於可能產生更嚴重的副作用，這種藥物被列入老年人避免使用的藥物名單。

### 停用

卡立普多、甲丙氨酯和相關藥物如泰巴氨酯，在長期使用後有可能產生對巴比妥類藥物的物理性依賴。大量使用後停藥可能需要對身體狀況不佳的患者進行住院治療。在嚴重的情況下，戒斷可以模仿酒精戒斷的症狀，包括可能致命的癲癇持續狀態。

心理性依賴也與卡立普多的使用有關，儘管這沒有甲丙氨酯本身那麼嚴重（可能是由於效果起效較慢）。對卡立普多的心理性依賴在非醫學使用者和有物質使用史（特別是鎮靜劑或酒精）的人中更為常見。它可能在生理耐受性和依賴性發生之前達到臨床意義，並且（與苯二氮䓬類藥物一樣）已被證明在停藥後數月或數年內持續存在不同程度的嚴重性。

與所有GABA能藥物一樣，停用卡立普多可導致持續數周、數月甚至數年的認知變化，包括極大地增加焦慮和抑鬱、社交退縮、一觸即發的激越/攻擊、慢性失眠、新發或加重的（通常不合邏輯的）恐懼症、智商下降、短期和長期記憶喪失，以及許多其他後遺症。效果、嚴重程度和持續時間似乎略有劑量依賴性，但主要取決於患者的使用模式（按規定服用、大劑量服用、與其他藥物混合、上述藥物的組合等）、物質使用的遺傳性傾向和物質使用史都會增加患者出現持續性停藥症候群症狀的風險。

身體戒斷的治療通常包括將患者使用的藥物換成長效苯二氮䓬類藥物，如地西泮或氯硝西泮，然後緩慢滴定完全停用替代藥物，其速度既要使患者感到相當舒適，又要足夠快，以便管理醫師考慮可接受的進展速度（過快的劑量減少會大大增加患者不依從性的風險，例如使用非法獲得的替代鎮靜劑和/或酒精）。心理治療和認知行為療法在減少卡立普多停藥後導致的反彈焦慮方面取得了一定的成功，但只有在與定期和積極參加物質使用支持小組相結合時才有效。

卡立普多戒斷可能危及生命（尤其是高劑量使用者和那些試圖「冷火雞」戒菸的人）。建議進行醫療監督，逐漸減少卡立普多或其他鎮靜藥物常用的替代藥物的劑量。

### 非醫療用途

將卡立普多等肌肉鬆弛劑與阿片類藥物和苯二氮䓬類藥物結合使用被稱為「三位一體」，因為據報導它可以增加「快感」的力量。

卡立普多的休閒使用者通常尋求其潛在的鎮靜、鬆弛和抗焦慮作用。此外，由於其對麻醉劑的增強作用，它經常與許多阿片類藥物一起使用。它也不會在標準藥物測試螢幕上檢測到。在2010年3月26日，美國緝毒局發布了關於將卡立普多列入《受控物質法》附表IV的擬議規則制定聽證會通知。美國緝毒局最終將其歸類為附表IV。卡立普多有時會與約會強姦藥物混合使用。

許多藥物過量是由於消遣性使用者將這些藥物結合起來以結合其各自的作用而沒有意識到酶誘導誘導的增強作用。

## 藥物過量

與其他GABA能藥物一樣，與其他GABA能藥物（包括酒精）以及一般鎮靜劑聯合使用時，服用過量會對使用者造成重大風險。過量症狀與其他GABA能相似，包括過度鎮靜和對刺激無反應、嚴重共濟失調、健忘症、意識模糊、激動、中毒和不適當（可能是暴力）行為。嚴重過量可能會出現呼吸抑制（以及隨後的肺部誤吸）、昏迷和死亡。

卡立普多在所有毒理學測試中都未能檢測到，這可能會延誤藥物過量的診斷。與阿片類藥物合用的過量症狀相似，但以正常或瞳孔縮小的表現為特徵，這些瞳孔通常對光無反應。卡立普多（及其代謝物甲丙氨酯）與酒精合用特別危險。氟馬西尼（苯二氮䓬類解毒劑）在管理卡立普多過量時無效，因為卡立普多作用於巴比妥類藥物結合位點。治療反映了巴比妥類藥物過量的情況，並且通常是支持性的，包括給予機械呼吸和所涉及的升壓藥（在極少數情況下，給予貝美格）。恢復後完全失憶的情況並不少見。

在2014年，女演員斯凱·麥科爾·巴圖西亞克由於卡立普多、氫可酮和二氟乙烷的聯合作用而死於服藥過量。

## 藥理學

### 藥效學

卡立普多的化學結構類似於神經遞質穀氨酸和二甲基甘氨酸。經分析，該藥理學試劑似乎是NMDA受體的激動劑，具有未知的Km。因為過量的穀氨酸會引起興奮性毒性和神經細胞凋亡，卡立普多過量也可能導致N-甲基-D-天冬氨酸相關毒性，從而在高劑量時誘發癲癇發作，並在給藥後引起肌肉鬆弛。

卡立普多與甲丙氨酯的結構相似性表明GABA能活性，包括GABAA激動作用，類似於苯二氮䓬類藥物的作用機制。這將允許進一步的肌肉放鬆和焦慮減少。因此，低至中等劑量的卡立普多可能在臨床上適用於無癲癇發作，但會加劇強直－陣攣性發作。

### 藥代動力學

卡立普多可在30分鐘內迅速起效，上述效果持續約二至六小時。它在肝臟中通過細胞色素P450氧化酶同工酶CYP2C19代謝，由腎臟排泄，半衰期約為八小時。在CYP2C19水平低（代謝不良）的患者中，標準劑量可導致卡立普多濃度增加（最多增加四倍）。相當一部分卡立普多被代謝為甲丙氨酯，這是一種已知的成癮物質；這可能解釋了卡立普多的成癮潛力（服用後甲丙氨酯水平達到比卡立普多本身更高的血漿峰值水平）。如上所述，卡立普多本身似乎具有很強的抗焦慮作用；然而，它的很大一部分作用還來自於它被代謝為甲丙氨酯這一事實：至少有25%的卡立普多被轉化為甲丙氨酯，這意味著甲丙氨酯比卡立普多強3.25倍（儘管這個比率從人與人之間的差異取決於他們肝臟中CYP2C19酶的水平，有些人的水平相當高），或者換句話說，200毫克的甲丙氨酯（最低標準劑量）相當於650毫克的卡立普多。因此，甲丙氨酯被認為在卡立普多的作用中發揮重要作用，甲丙氨酯的長半衰期導致卡立普多長期給藥後的生物蓄積。

卡立普多微溶於水，易溶於乙醇、氯仿和丙酮。藥物的溶解度實際上與pH值無關。

## 歷史

在1959年6月1日，幾位美國藥理學家聚集在密西根州底特律的韋恩州立大學，討論一種新發現的甲丙氨酯結構類似物。在一個氨基甲醯氮上用異丙基取代一個氫原子旨在產生一種具有新藥理特性的藥物。它由華萊士實驗室的弗蘭克·伯傑開發並命名為卡立普多。

基於甲丙氨酯的藥理作用，卡立普多旨在具有更好的肌肉鬆弛特性、更少的成癮可能性和更低的過量風險。卡立普多的作用曲線確實與甲丙氨酯有顯著差異，卡立普多具有更強的肌肉鬆弛和鎮痛作用。

## 用途和法律地位

### 挪威

來自挪威的報告顯示卡立普多作為甲丙氨酯的前體藥物和/或氫可酮、羥考酮、可待因和類似藥物的增效劑具有成癮潛力。在2008年5月，它在挪威退出市場。

### 歐盟

在歐盟，歐洲藥品管理局發布了一份公告，建議成員國暫停該產品用於治療急性（非慢性）背痛的營銷許可。

截至2007年11月，卡立普多因依賴性和副作用問題已在瑞典退出市場。藥品監管機構認為，與卡立普多具有相同適應症的其他藥物具有相同或更好的效果，而且沒有該藥物的風險。

### 美國

直到2011年12月12日，美國緝毒局的行政人員發布最終裁決，將卡立普多物質列入《受控物質法》的附表IV時，卡立普多還不是受控物質。將卡立普多列入附表IV於2012年1月11日生效。

卡立普多一般有350毫克片劑，最近有250毫克片劑。還提供含有對乙醯氨基酚和可待因的複方藥片。

### 加拿大

在聯邦層面，卡立普多是一種處方藥（附表I，子附表F1），而各省的規定不同。該藥物不再容易獲得。

### 印度尼西亞

- 在2013年9月，卡立普多因轉移、依賴和副作用等問題下架。
- 在2017年9月，當肯達里的小學和初中將PCC（Paracetamol Caffeine Carisopradol，「撲熱息痛」「咖啡因」「卡立普多」）的混合進（可能是非法的）兒童飲料，導致一名兒童死亡和50人癲癇發作。

## 基本資料

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- IUPAC_name：(RS)-2(aminocarbonyl)oxymethyl2-methylpentyl isopropylcarbamate
- 商品名：Soma和其它
- MedlinePlus：a682578
- DailyMedID：Carisoprodol
- pregnancy_category：C
- legal_US：附表IV
- 給藥途徑：口服
- 車輛類別：氨基甲酸酯
- 血漿蛋白結合率：60%
- 代謝產物：甲丙氨酯
- 藥物代謝：肝（CYP2C19-介導的）
- 藥物代謝：快速（30分鐘）
- 生物半衰期：2.5小時 12小時體內至少25%的卡立普多通過肝臟轉化為甲丙氨酯，它是其主要活性代謝物，其半衰期為10小時。
- 排泄途徑：腎
- IUPHAR_ligand：7610
- CAS號：78-44-4
- ATC碼：M03
- ATC碼：BA02
- PubChem：2576
- 藥物銀行資料庫：DB00395
- ChemSpiderID：2478
- UNII：21925K482H
- KEGG：D00768
- ChEBI：3419
- ChEMBL：1233
- C：12
- H：24
- N：2
- O：4
- 3D模型（JSmol）：O=C(N)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C
- StdInChI：1S/C12H24N2O4/c1-5-6-12(4,7-17-10(13)15)8-18-11(16)14-9(2)3/h9H,5-8H2,1-4H3,(H2,13,15)(H,14,16)
- StdInChIKey：OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N