硝酸甘油 (藥物)

硝酸甘油 (INN:nitroglycerin)，又稱三硝酸甘油酯 (glyceryl trinitrate, GTN)，是一種血管舒張劑。可用於治療心臟衰竭、高血壓、肛裂、經痛，以及治療和預防因心臟血流減少引起的胸痛（心絞痛），或因娛樂性使用古柯鹼而引起的胸痛，也包括心臟病發作引起的胸痛。

此藥物可透過口服給藥、舌下含服、塗抹於皮膚（局部外用藥物）或靜脈注射等方式給藥。

使用後常見的副作用有頭痛和低血壓。其中低血壓可能會很嚴重。目前尚不清楚個體在懷孕期間使用對胎兒是否安全。由於存在導致低血壓的風險，不應將其與第五型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5抑制劑）家族的藥物（如西地那非）一起使用。硝化甘油屬於硝基血管舒張劑。雖然學界對其其作用機制尚未充分了解，據信它是透過擴張血管來發揮作用。

早在1846年就已有關於硝化甘油的記載，並於1878年開始用於醫療用途。醫用硝化甘油是炸藥級硝化甘油經稀釋後的製劑，稀釋後就不具爆炸性。此藥物在2022年是美國開立處方量排名第196位的藥物，處方箋累積數量超過200萬張。

## 醫療用途

硝化甘油用於治療心絞痛、急性心肌梗塞、嚴重高血壓和急性冠狀動脈痙攣。該藥物可透過靜脈注射、舌下噴劑/舌下錠或皮膚貼片等方式給藥。

### 心絞痛

硝化甘油有助於預防，以減少心絞痛發作的次數，效果可能比發作後再用來緩解會更好。這是因為它能補充血液中的一氧化氮濃度，一氧化氮也被稱為內皮細胞衍生舒張因子，但人們在過去尚不清楚它就是主要的活性物質。這也促成硝化甘油透皮貼片的開發，能24小時不間斷提供藥物進入人體。然而硝化甘油的療效受到耐受性的限制。人體在持續使用2-3週後會產生急速耐藥性。連續給藥和吸收（例如透過每日服藥，或特別是皮膚貼片）會加速耐受性產生，而限制該藥物發揮作用。硝化甘油在短期、脈衝式給藥時的效果最好。它也可用於心肌梗塞（心臟病發作）和肺水腫的治療，同樣地，在症狀發作的幾分鐘內迅速以脈衝劑量使用，效果最佳。此外，對於心絞痛發作，也可將其以舌下錠或口腔噴劑的形式給予。

### 其他用途

- 初步證據顯示，硝化甘油對於治療各種肌腱病變具有療效，不僅能緩解疼痛，還能加速軟組織修復。
- 硝化甘油也用於治療肛裂，但其濃度通常遠低於用於治療心絞痛的。
- 硝化甘油曾被用於減輕經痛。
- 研究人員曾在過去探討硝化甘油在預防和治療骨質疏鬆症上的潛力。然而，加拿大研究者索菲·賈邁勒後來被發現偽造研究結果，而成為該國醫界史上最嚴重的學術不端行為案件之一。硝化甘油迄今尚未被證明可用於治療骨質疏鬆症。

### 耐受性

長期使用硝酸鹽類藥物（例如硝化甘油）治療慢性疾病後，病患會產生耐藥性，進而降低藥效。耐受性於此處的定義是硝化甘油的症狀緩解和血流動力學作用喪失，或需更高的劑量才能達到相同的效果。這種現象在硝化甘油被引入心血管治療後不久就有描述。研究顯示硝酸鹽類藥物的耐受性與血管異常有關，而可能會使病患的預後惡化。這些異常包括內皮功能障礙和自主神經紊亂。

科學家們在過去30年一直研究硝酸鹽類藥物產生耐受性的機制，目前已提出多種假說來解釋，其中包括有：

- 血漿容積擴張
- 硝化甘油轉化為一氧化氮或其他相關物質的過程受損
- 神經激素活化，而反制硝化甘油的血管舒張作用
- 氧化壓力

## 不良反應

- 硝化甘油可能導致嚴重低血壓、反射性心跳過速和嚴重頭痛，需使用止痛劑來緩解。這種疼痛的性質可能會對病患的用藥依從性產生顯著的負面影響。
- 如果將硝化甘油與用於治療勃起功能障礙的血管擴張劑（如西地那非、他達拉非和伐地那非）一起使用，可能導致嚴重低血壓、循環衰竭，甚至是死亡。
- 在進行心臟除顫前，應移除硝化甘油透皮貼片，以防爆炸或灼傷的風險。不過已有研究，結論是除顫時發生硝化甘油貼片爆炸的原因，是某些貼片中金屬網的崩潰電壓所致。

## 作用機制

硝化甘油是一種前體藥物，它必須先經過反硝化反應（脫硝酸），其亞硝酸根陰離子或相關物質會進一步還原，產生具有活性的代謝物 - 一氧化氮。在體內經歷這兩個步驟的有機硝酸鹽被稱為硝基血管舒張劑，而脫硝酸與還原作用的過程則透過多種機制發生。目前關於這類硝酸鹽如何產生一氧化氮的機制仍存在廣泛爭議。一些人認為有機硝酸鹽是透過與硫氫基反應來產生一氧化氮，而另一些人則認為穀胱甘肽S-轉移酶、細胞色素P450和黃嘌呤氧化酶 等酵素才是硝化甘油生物活化的主要來源。

這個過程所產生的一氧化氮透過血紅素依賴性機制，是一種強效的鳥苷酸環化酶活化劑。這種活化作用會使鳥苷三磷酸(GTP) 轉化形成環磷酸鳥苷 (cGMP)。環磷酸鳥苷除其他作用外，也作為cGMP依賴性蛋白激酶的基質，此激酶會活化肌凝蛋白輕鏈磷酸酶。因此，由硝化甘油等外來物質產生的一氧化氮，會增加細胞內cGMP的水平，並刺激肌凝蛋白的去磷酸化，而啟動血管中平滑肌細胞的舒張。

## 製備方法

由甘油和濃硝酸：濃硫酸為1：3體積比的混酸硝化製得。此實驗具有爆炸危險性，硝酸甘油在室溫下或由桌面高度掉落地面即可引爆。

## 歷史

當義大利化學家阿斯卡尼奧·索布雷洛於1846年首次合成硝化甘油時，人們幾乎立刻發現接觸或品嚐硝化甘油後會導致突發性的劇烈頭痛，此暗示它具有血管擴張的作用。美國醫生康斯坦丁·海林於1847年開發一種形式的硝化甘油，並提倡將其作為多種疾病的治療方法。然而由於他深切關注順勢療法，而未將此藥物作為治療血壓和胸痛的特定藥物。

在英國醫生托馬斯·布倫頓發現亞硝酸異戊酯可用於治療胸痛之後，另一位英國醫生威廉·默雷爾開始實驗使用硝化甘油來緩解心絞痛和降低血壓，並證實伴隨的頭痛是劑量過高所致。默雷爾於1878年開始用小劑量的硝化甘油治療病人，在他1879年將研究成果發表在醫學期刊《刺胳針》後，此藥物開始受到廣泛採用。

當時的醫療機構使用"三硝酸甘油酯"(glyceryl trinitrate) 或"trinitrin"等名稱，以避免驚嚇到病人，因為大眾普遍知道硝化甘油是一種炸藥。

服用此藥物過量可能導致正鐵血紅蛋白血症。

## 基本資料

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- drug_name：Nitroglycerin
- 商品名：Nitrol及其他
- MedlinePlus：a601086
- 給藥途徑：舌下含服, 經皮給藥, 口服給藥, 靜脈注射
- ATC碼：C01
- ATC碼：DA02
- 合法狀態：S3
- legal_US：Rx-only
- legal_UK：P
- 生物利用度：`<1%`
- 藥物代謝：肝臟 (迅速), 紅血球, 血管壁
- 排泄途徑：尿液, 膽汁
- 生物半衰期：3分鐘
- IUPHAR_ligand：7053
- CAS號：55-63-0
- PubChem：4510
- 藥物銀行資料庫：DB00727
- ChemSpiderID：4354
- UNII：G59M7S0WS3
- ChEBI：28787
- 異名：Glyceryl trinitrate
- ChEMBL：730
- IUPAC_name：1,3-dinitrooxypropan-2-yl nitrate; 3-(nitrooxy)-2-(nitrooxy)methylpropyl nitrate; 1,2,3-trinitroxy propane
- C：3
- H：5
- N：3
- O：9
- 3D模型（JSmol）：C(C(CON+(=O)O-)ON+(=O)O-)ON+(=O)O-
- StdInChI：1S/C3H5N3O9/c7-4(8)13-1-3(15-6(11)12)2-14-5(9)10/h3H,1-2H2
- StdInChIKey：SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N