替諾福韋二吡呋酯

Below: 3D representation of a tenofovir disoproxil molecule

Drugs.com = monograph

P=1

泰諾福韋二吡呋酯（INN:tenofovir disoproxil），以商品名稱Viread（韋瑞德）等於市場上銷售，是一種用於治療慢性B型肝炎以及預防和治療愛滋病的藥物。通常建議與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用。它可用於高風險族群的'暴露前預防' (PrEP)，以及針刺傷害或其他潛在暴露後的預防。此藥物除單獨販售外，也有多種複方製劑，例如：恩曲他濱/替諾福韋、依法韋侖/恩曲他濱/替諾福韋，以及艾維雷韋/補益康定/恩曲他濱/替諾福韋。此藥物不能"治癒"愛滋病或是B型肝炎（它並非是能一次性清除病毒的"終結者"，而是一種極佳的"管理工具"，能讓患者帶病長期生存）。

給藥方式為口服（有片劑或藥粉形式）。

使用後常見的副作用有噁心、皮疹、腹瀉、頭痛、疼痛、憂鬱和乏力。嚴重的副作用則有乳酸性酸中毒（高乳酸血症）和肝腫大。此藥物沒有絕對的禁忌症。它通常可在個體於懷孕期間使用，對於所懷胎兒看來安全。泰諾福韋二吡呋酯屬於核苷酸反轉錄酶抑制劑（NtRTI），其原理是透過降低病毒的複製能力來發揮作用。

泰諾福韋二吡呋酯於1996年取得專利，並於2001年在美國獲准使用。它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。截至2017年，在美國已有其通用名藥物（學名藥）於市場上銷售。

## 醫療用途

泰諾福韋二吡呋酯用於治療HIV-1型愛滋病病毒感染以及慢性B型肝炎。此藥物針對HIV-1病毒感染適用於2歲及以上的患者，並需與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用。此藥物針對慢性B型肝炎則適用於12歲及以上的患者。

### 降低感染愛滋病風險

泰諾福韋二吡呋酯可用於預防具有高感染風險族群透過性行為或是注射毒品而傳播愛滋病。一項由考科藍合作組織發表的系統綜述，針對暴露前預防愛滋病的泰諾福韋二吡呋酯使用情況，發現無論是單獨使用，或是使用恩曲他濱/替諾福韋，都能降低高風險患者感染愛滋病的風險。美國疾病管制與預防中心 (CDC) 也與泰國公共衛生部合作進行一項研究，以確定非法注射毒品者每日服用泰諾福韋二吡呋酯作預防的有效性。結果顯示服用該藥物的實驗組感染病毒的發生率比服用安慰劑的對照組降低48.9%。

## 不良反應

人體對泰諾福韋二吡呋酯的耐受性通常良好，因此在愛滋病感染者與慢性B型肝炎族群中的停藥率較低。使用該藥物並無絕對禁忌症。最常通報的副作用有頭暈、噁心和腹瀉。其他不良反應則有憂鬱、睡眠障礙、頭痛、搔癢、皮疹以及發燒。美國食品藥物管理局（FDA）要求藥廠標示的黑框警告中提醒使用此藥物後可能出現乳酸性酸中毒或是肝損傷。

長期使用泰諾福韋二吡呋酯與腎毒性及骨質流失（導致骨質疏鬆症）相關。腎毒性會導致范康尼氏症候群、急性腎損傷或是腎絲球過濾率(GFR) 下降。腎功能受損的情況在停藥後可能獲得逆轉。腎毒性的成因可能是泰諾福韋二吡呋酯在'近端腎小管'積聚，進而導致血清中濃度上升的後果。

## 藥物相互作用

泰諾福韋二吡呋酯會與地達諾新及HIV-1蛋白酶抑制劑產生相互作用。泰諾福韋二吡呋酯會增加地達諾新的血中濃度，進而可能導致胰臟炎和周邊神經病變等不良反應。此外，泰諾福韋二吡呋酯也會與阿扎那韋等HIV-1蛋白酶抑制劑產生相互作用，而降低阿扎那韋的濃度，同時增加泰諾福韋二吡呋酯的濃度。此外，由於泰諾福韋二吡呋酯經由腎臟排泄，因此會損害腎功能的藥物也可能會引發問題。

## 藥理學

### 作用機制

泰諾福韋二吡呋酯是一種核苷酸反轉錄酶抑制劑。它能選擇性地抑制病毒的反轉錄酶（這是人類免疫缺陷病毒 (HIV) 等反轉錄病毒中的關鍵酶），而對人類自身的酶（如DNA聚合酶alpha、beta以及線粒體DNA聚合酶gamma）表現出有限的抑制作用。延胡索酸泰諾福韋二吡呋酯在體內會轉化為泰諾福韋二吡呋酯，這是一種去氧腺苷單磷酸（dAMP）的無環類似物。由於泰諾福韋二吡呋酯在對應dAMP 3'碳的位置缺少羥基，使得它無法形成DNA鏈延長所必需的5'到3'磷酸二酯鍵。一旦泰諾福韋二吡呋酯被整合進正在合成的DNA鏈中，它就會導致DNA轉錄提前終止，進而阻斷病毒複製。

### 藥物動力學

泰諾福韋二吡呋酯是一種前體藥物，在腸道被快速吸收並經由裂解釋放出泰諾福韋二吡呋酯。泰諾福韋二吡呋酯在細胞內部會被磷酸化為'泰諾福韋二磷酸' (tenofovir diphosphate)。由於泰諾福韋二吡呋酯本身已含有一個膦酸基團，因此其二磷酸形式的作用等同於三磷酸核苷酸。此即為透過'鏈終止'作用以抑制反轉錄酶的活性化合物。

該藥物在禁食狀態下的生物利用度為25%，且在1小時後達到最高血漿濃度。若與高脂肪食物一同服用，則在2小時後達到最高血漿濃度，且曲線下面積(AUC) 會增加40%。它也是細胞色素P4501A2 (CYP1A2) 的抑制劑。

泰諾福韋二吡呋酯主要經由腎臟排泄，排泄方式有腎絲球過濾以及透過轉運蛋白OAT1、OAT3與ABCC4進行的'腎小管排空'。

### 體液檢測

泰諾福韋二吡呋酯的血漿濃度可透過液相層析進行測定。此類檢測對於監測治療效果以及預防腎臟或肝臟功能不全者出現藥物蓄積與毒性反應非常有用。

## 化學合成

泰諾福韋二吡呋酯是腺嘌呤的衍生物，也是其首次發表合成路徑的起點。開發過程中，研究重點轉向膦酸酯衍生物'泰諾福韋二吡呋酯'，並經大量工藝研究確立可行的生產路線。

合成首步以氫氧化鈉為鹼，使腺嘌呤與R構型的'碳酸丙烯酯'反應，此步驟具'區域選擇性'。第二步在叔丁基鋰的作用下，使羥基與膦酸衍生物進行'選擇性 O-烷基化'以形成醚鍵。隨後，利用三甲基氯矽烷與溴化鈉將二乙基膦酸基轉化為酸，製得泰諾福韋二吡呋酯。最後透過與特定的氯甲基醚衍生物烷基化，完成泰諾福韋二吡呋酯二吡呋酯的合成，並可純化為其'延胡索酸鹽'。

## 歷史

泰諾福韋二吡呋酯最初由捷克科學家安東寧·霍利在布拉格合成。其在1986年取得的專利最初僅宣稱具備抗單純疱疹病毒的活性，未提及愛滋病治療。埃里克·德·克萊克（Erik De Clercq，比利時醫學博士與生物學家）與安東寧·霍利 (Antonín Holý, 1936–2012，捷克化學家）於1985年發現PMPA (即泰諾福韋二吡呋酯) 在細胞培養中具有抗愛滋病病毒活性。隨後美國吉利德科學啟動研發，並於1997年證實其對人體具有抗愛滋病病毒效果。

由於藥物的初期形式細胞滲透性差且無法口服，吉利德科學開發前體藥物版本'泰諾福韋二吡呋酯'。此版本遮蔽膦酸基團的負電荷，顯著提升口服吸收率。該藥物最終分別於2001年及2008年在美國獲准用於治療愛滋病與慢性B型肝炎。

## 藥物劑型

泰諾福韋二吡呋酯經由口服給藥，商品名有'韋瑞德' (Viread) 等。它是泰諾福韋膦酸酯的一種前藥形式，會在細胞內被釋放並轉化為活性形式'泰諾福韋二磷酸'。Viread由吉利德科學銷售（形式為其延胡索酸鹽，縮寫為TDF）。

泰諾福韋二吡呋酯也有與多種抗病毒藥物整合為單一劑量的複方藥錠。著名的合劑有法韋侖/恩曲他濱/替諾福韋（Atripla）、恩曲他濱/利匹韋林/替諾福韋（Complera）、恩曲他濱/艾維雷韋/補益康定/替諾福韋（Stribild）以及恩曲他濱/替諾福韋（Truvada）。

吉利德科學隨後開發第二種活性藥物的前藥形式，稱為'泰諾福韋艾拉酚胺' (Tenofovir alafenamide，簡稱'TAF')。它與'TDF'的不同之處在於其主要在'淋巴細胞'中被活化。使得活性代謝物能積聚在這些細胞中，進而降低全身性的藥物暴露量，並減少潛在的毒性反應。

## 基本資料

- image_class：skin-invert-image
- image_class2：bg-transparent
- 商品名：Viread及其他
- MedlinePlus：a602018
- DailyMedID：Tenofovir disoproxil
- pregnancy_AU：B3
- 給藥途徑：口服給藥
- ATC碼：J05
- ATC碼：AF07
- 合法狀態：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：25%
- 藥物代謝：酯水解
- 代謝產物：替諾福韋
- CAS號：201341-05-1
- PubChem：5481350
- 藥物銀行資料庫：DB00300
- ChemSpiderID：4587262
- UNII：F4YU4LON7I
- KEGG：C13480
- ChEBI：63717
- ChEMBL：1538
- NIAID_ChemDB：080741
- 異名：Bis(POC)PMPA

- C：19
- H：30
- N：5
- O：10
- 漢語拼音：1
- 3D模型（JSmol）：CC@H(Cn1cnc2c1ncnc2N)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C
- StdInChI：1S/C19H30N5O10P/c1-12(2)33-18(25)28-9-31-35(27,32-10-29-19(26)34-13(3)4)11-30-14(5)6-24-8-23-15-16(20)21-7-22-17(15)24/h7-8,12-14H,6,9-11H2,1-5H3,(H2,20,21,22)/t14-/m1/s1
- StdInChIKey：JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N
- drug_name：替諾福韋
- Watchedfields：changed
- verifiedrevid：461742056
- ATC碼：None
- 血漿蛋白結合率：< 1%
- 藥物代謝：磷酸化
- 代謝產物：泰諾福韋二磷酸 (活性代謝物)
- 生物半衰期：17小時
- 排泄途徑：Kidney
- CAS號：147127-20-6
- PubChem：464205
- 藥物銀行資料庫：DB14126
- ChemSpiderID：408154
- UNII：99YXE507IL
- KEGG：D06074
- ChEMBL：483
- ChEBI：63625
- 異名：9-(2-Phosphonyl-methoxypropyly)adenine (PMPA)

- C：9
- H：14
- O：4
- 3D模型（JSmol）：O=P(O)(O)COC@H(C)Cn1c2ncnc(c2nc1)N
- StdInChI：1S/C9H14N5O4P/c1-6(18-5-19(15,16)17)2-14-4-13-7-8(10)11-3-12-9(7)14/h3-4,6H,2,5H2,1H3,(H2,10,11,12)(H2,15,16,17)/t6-/m1/s1
- StdInChIKey：SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N