生物化學史

生物化學史，可以說從那些對生命的組成和變化感興趣的古希臘人就已經萌芽，但是生物化學作為一個特定的科學學科要從19世紀初談起。有些人認為，生物化學誕生的標誌應該是在1833年，安塞姆·佩恩發現了第一個酶，即澱粉酶。而另一些人認為愛德華·比希納第一次對一個複雜的生物化學進程（細胞提取物中的酒精發酵）的闡釋，是生物化學的起點。有些人可能也會指出1842年，尤斯圖斯·馮·李比希關於新陳代謝的頗有影響力的化學理論，甚至更早到18世紀安托萬·拉瓦錫對發酵和呼吸的研究。

英語中的生物化學（biochemistry）一詞本身就是由詞根bio-（意為「生命」）和chemistry（化學）組合而成。這個詞在英語中第一次出現是在1848年，而在1877年，Felix Hoppe-Seyler在Zeitschrift für Physiologische Chemie（生理化學期刊）第一卷的序言中把這個詞的德語形式（Biochemie）作為「生理化學（Physiological Chemistry）」的同義詞使用，並呼籲建立這個領域的專業研究機構。然而，也有文獻表明是德國化學家Carl Neuberg在1903年為這個新學科造出了這個詞，還有人將之歸功於科學家Franz Hofmeister。

生物化學研究的對象是生物體體內的化學過程。這個學科的歷史則是由對生物體複雜組分的發現與理解，以及對生化路徑的闡明組成。主要可以分為以下幾個部分：

在許許多多不同的生物分子之中，很大一部分是複雜的大分子（稱為聚合物），是由許多相似的小亞基（稱為單體）組合在一起構成的。每一類聚合物對應著一套不同的亞基，例如，蛋白質就是一類聚合物，它們的亞基則是二十種（或更多）胺基酸；糖類則是由單糖、雙糖和多糖組成；脂肪由脂肪酸和甘油醇組成；核酸是由核苷酸單體組成。生物化學研究這些重要生物分子的化學性質，尤其是酶促反應的化學機理。關於細胞代謝和內分泌系統的生化機理也有很詳盡的研究。生物化學的其他方面還包括遺傳密碼（DNA、RNA）、蛋白質合成、跨膜運輸以及信號轉導。

## 原始的生物化學

從某種意義上來說，生物化學的研究從古代就已經開始。例如在生物學第一次引起人們興趣的時候——古中國從原始的鍊金術和生物學，發展出了一套基於陰陽和五行的醫學系統；古印度則發展出了一套類似於古希臘的四種體液的關於三種體液的概念（參見體液學說），他們也提出了身體由組織構成的概念；古希臘人的想法則與他們對物質和疾病的認識相關，即健康被認為是由人體內的四種元素和四種體液的平衡達到的。如同大多數早期科學的歷史，伊斯蘭世界對於這一方面也有顯著的貢獻，特別是伊本·西那在《醫典》（The Canon of Medicine）中對於臨床試驗和臨床藥理學的引入。從化學方面來說，最初，鍊金術的推動作用功不可沒，此外還包括了冶金學、科學方法和早期的原子論。隨著歷史的發展，近代化學研究的重要里程碑包括了門捷列夫的元素周期表、道爾頓的原子模型、以及質量守恆定律。而質量守恆定律在三個之中最為重要，因為它在一定程度上將化學與熱力學聯繫在了一起。

## 酶

早在18世紀末和19世紀初，胃液對肉的消化作用、以及唾液把澱粉分解為小分子糖的能力已經為人所知。然而，這些現象背後的機理在當時還尚未被確定。

在19世紀，路易斯·巴斯德在研究酵母通過發酵把糖類轉化為酒精的過程中，總結出這種發酵作用是由酵母細胞內一種稱為酵素（ferments）的生命力催化發生，並且認為這種發酵只能在活的生命體體內進行。他寫道「酒精發酵與酵母細胞的生命與組織有關，而不是與細胞的死亡或腐敗相關。」

Anselme Payen在1833年發現了第一種酶，即澱粉酶。在1878年，德國生理學家威廉·屈內創造了酶（enzyme，來自於希臘語ενζυμον，意為「發酵」）這個詞來描述這種現象。之後，酶用於專指像胰蛋白酶這樣的非生命物質。

在1897年，愛德華·比希納開始研究酵母細胞的提取物對於糖類的發酵作用。在柏林大學進行了一系列實驗之後，他發現即使混合物中不包含活的酵母細胞，糖依然會發酵。他把這種可以發酵蔗糖的酶命名為「Zymase（發酵酶）」。在1907年，他「因為其生物化學領域的研究以及對無細胞發酵的發現」被授予諾貝爾化學獎。在比希納之後，酶一般就根據它催化的反應來命名。

發現了酶可以在生物體體外發揮作用之後，下一步就是要確定它們的化學本質。許多早期工作者都注意到了酶促反應與蛋白質的相關性，但是一些科學家（比如諾貝爾獎得主理察·維爾施泰特）認為蛋白質只是酶的載體，而蛋白質自身事實上沒有催化能力。然而，在1926年，詹姆斯·B·薩姆納證明了脲酶是一種純蛋白質並且製成了蛋白質晶體，1937年薩姆納對過氧化氫酶也做了類似的實驗。諾斯洛普和斯坦利在消化酶上的工作（1930）則徹底證明了純蛋白質可以發揮酶的作用。這三位科學家因此獲得了1946年的諾貝爾化學獎。

發現了蛋白質可以被結晶，意味著科學家終於可以通過X射線晶體學來解析它們的結構了。第一個被解析的是溶菌酶，這是一種在眼淚、唾液以及蛋清中發現的酶，可以溶解某些細菌的細胞壁。它的結構被大衛·奇爾頓·菲利浦斯帶領的團隊解出，並於1965年發表。溶菌酶的高解析度結構標誌著結構生物學領域，以及嘗試從原子層面理解酶的工作機制之努力的開端。

## 新陳代謝

### 早期對於新陳代謝的興趣

英語中metabolism一詞來自於希臘語Μεταβολισμός，意為「改變」或者「瓦解」。對代謝的科學研究已經有800多年的歷史，最早可以追溯到13世紀（1213-1288）穆斯林學者伊本·納菲斯（Ibn al-Nafis）提出的「身體和它的各個部分是處於一個分解和接受營養的連續狀態，因此它們不可避免地一直發生著變化」。雖然納菲斯是第一個在文獻中表示出新陳代謝概念的醫學家，第一個關於人體代謝的實驗則是由義大利人桑托里奧·桑托里奧（Santorio Santorio）於1614年完成並發表在他的著作《醫學統計方法》（Ars de statica medecina）中。在書中，他描述了他如何在進食、睡覺、工作、性生活、齋戒、飲酒以及排泄等各項活動前後對自己的體重進行秤量；他發現大多數他所攝入的食物最終都通過他所稱的「無知覺排汗」被消耗掉了。

### 代謝研究：20世紀至今

在現代生物化學家中，漢斯·克雷布斯是最多產的研究者之一，他對代謝的研究做出了重大的貢獻。克雷布斯曾是德國著名生理學家奧托·瓦爾堡的學生，並為他寫作傳記。克雷布斯發現了尿素循環，隨後又與漢斯·科恩伯格（Hans Kornberg）合作發現了三羧酸循環和乙醛酸循環。這些重大發現讓克雷布斯與發現了輔酶A的德國生物化學家弗里茨·阿爾貝特·李普曼一同獲得了1953年的諾貝爾生理學或醫學獎。

#### 葡萄糖吸收

在1960年，生物化學家Robert K. Crane發現了小腸中葡萄糖吸收採用的鈉離子共轉運機制。這是第一次發現被轉運物質與離子流動偶聯在一起的實例，被視為是生物學史上的一次革新。然而，如果沒有之前對於葡萄糖分子結構與化學組成的了解，這項發現是不可能完成的。而這些基礎工作很大程度上早在60多年前就被德國化學家，諾貝爾化學獎得主埃米爾·費歇爾完成。

### 糖酵解

既然新陳代謝關注的是大分子的分解代謝和小分子重新組裝為大分子的合成代謝，葡萄糖的利用以及它在三磷酸腺苷（ATP）合成過程中所扮演的角色是其中最為基礎的部分。體內最常見的糖酵解類型是所謂的EMP途徑，由古斯塔夫·恩伯登、奧托·邁爾霍夫和Jakob Karol Parnas共同發現。這三位科學家發現了糖酵解在人體能量代謝中的決定性地位，這個代謝通路的重要性體現在一旁的圖示中，一旦其中某一個步驟出現問題，就有可能導致嚴重的代謝失調（如丙酮酸激酶缺陷，表現為重度貧血）。

## 儀器上的進步（20世紀）

在20世紀中葉，隨著新技術的發展，例如色譜、X射線衍射、核磁共振、放射性同位素標記、電子顯微鏡以及分子動力學模擬技術，生物化學取得了長足的發展。這些技術使得對細胞內的許多小分子以及代謝途徑的發現和進一步研究（例如糖酵解和三羧酸循環）成為可能。

### 聚合酶鏈式反應

聚合酶鏈式反應（PCR）是一項在現代生物化學引起革命的基因擴增技術，由美國生物化學家凱利·穆利斯在1983年發明。這項技術可以把一份基因的單拷貝複製為幾百甚至上百萬份相同的基因片段，是任何想要與細菌和基因表達打交道的科學家的必備工具。PCR不僅可以用於基因表達的研究，也適用於幫助實驗室檢測特定的疾病，例如淋巴瘤、某些類型的白血病、以及其他一些容易讓醫生頭疼的惡性疾病。如果沒有這項技術，很多在這方面的研究將很難進行。聚合酶鏈式反應的理論十分重要，但是熱循環儀（PCR儀）的發明也具有同樣的地位，因為如果沒有這種儀器，PCR的流程將十分麻煩。這又是技術發展與科學理論緊密聯繫的一個例子。

## 拓展閱讀

- Fruton, Joseph S. Proteins, Enzymes, Genes: The Interplay of Chemistry and Biology. Yale University Press: New Haven, 1999.
- Kohler, Robert. From Medical Chemistry to Biochemistry: The Making of a Biomedical Discipline. Cambridge University Press, 1982.