雙硫侖

雙硫侖（Disulfiram），商品名戒酒硫、安塔布司（Antabuse），是一種通過產生對乙醇（飲酒）的急性敏感性來用於支持治療酒精成癮的藥物。雙硫侖的作用是抑制乙醛脫氫酶，導致飲酒後立即感受到宿醉的許多影響。即使是少量的酒精，也會產生臉紅、頭頸部跳動、跳動的頭痛、呼吸困難、噁心、大量嘔吐、出汗、口渴、胸痛、心悸、呼吸困難、換氣過度、心跳過速、低血壓、暈厥、明顯的不安、虛弱、眩暈、視力模糊和意識模糊。在嚴重反應中，可能出現呼吸抑制、心血管衰竭、心律失常、心臟病發作、急性充血性心力衰竭、無意識、抽搐和死亡。

因為對酒精有立即性反應而被使用於治療慢性酒精依賴。在體內，酒精被轉化為乙醛，然後被乙醛脫氫酶分解。當乙醛脫氫酶受到抑制時，乙醛就會積聚，引起令人不快的副作用，故應配合醫生處方使用。

已有研究表明，雙硫侖可能用於治療癌症、寄生蟲感染和潛伏的HIV感染。

## 酒精成癮

雙硫侖被用作治療酒精成癮的二線治療方法，僅次於阿坎酸和納曲酮。

在正常的代謝途徑中，酒內的乙醇會經由肝臟的乙醇脫氫酶作用轉化成乙醛，乙醛再經由乙醛脫氫酶作用變成無毒的乙酸衍生物（乙醯輔酶A）。而雙硫侖阻斷此代謝途徑的方法便是透過妨礙中間階段的乙醛脫氫酶。若在有雙硫侖的影響下攝取乙醇，則血液中的乙醛濃度可為原本（同樣的乙醇攝取量，不受雙硫侖影響的正常代謝途徑）的5至10倍，又乙醛為造成宿醉的主要原因之一，雙硫侖即因此造成酒精攝取後更立即且不舒服的反應。在攝取乙醇大約五到十分鐘後，患者便會經歷長達三十分鐘甚至數小時的「宿醉反應」，症狀包括：皮膚潮紅、心率加快、呼吸急促、噁心、嘔吐、劇烈頭痛、視覺障礙、精神錯亂、體位性暈厥以及循環衰竭。

雙硫侖不應在攝取乙醇後的十二小時內使用，此外，人們對於雙硫侖反應並不會隨著使用量、使用次數而有所減少，越長時間使用，雙硫侖的反應越強。當雙硫侖漸漸開始被消化道吸收，消失於體內時，雙硫侖所帶來的效果將會持續大約兩個星期，因此在醫學倫理中規定患者必須詳細了解雙硫侖對酒精的反應。

雙硫侖不能降低患者對於乙醇的渴望，所以與這種藥物有關的一個主要問題就是患者的低依從性。而改善依從性的方法有將雙硫侖植入真皮中，讓它持續在真皮中釋放12週，或在監督下的給藥方式，如藉由用藥者的配偶、家人定期給藥。

儘管直到20世紀末，雙硫侖仍然是治療酗酒的最常見藥物，但今天它經常被較新的藥物取代或伴隨使用，主要是納曲酮和阿坎酸的組合，試圖直接解決與酒精使用障礙有關的大腦生理過程。

## 無酒精情況下的副作用

在沒有酒精的情況下，最常見的副作用是頭痛和口腔中帶有含金屬或是大蒜的味道。但也可能出現更嚴重的副作用。色醇是在人體中會引發睡眠的化合物，會在雙硫侖的治療後在肝臟中形成。

不太常見的副作用包括性慾下降、肝臟問題、皮疹和神經炎症。肝臟毒性是一種不常見但潛在的嚴重副作用，應密切監測風險群體，例如肝功能已經受損的人。儘管如此，雙硫侖引起的肝炎發生率估計在1/25,000到1/30,000之間，而且很少成為停止治療的主要原因。

雙硫侖的神經毒性病例也有產生，會導致錐體外症候群和其他症狀。雙硫侖在低於通常推薦的500毫克的每日劑量下會產生神經病變，神經活檢顯示軸突變性，而且這種神經病變很難與酒精使用障礙相關的神經病變區分開來。雙硫侖神經病變在經過一段可變的潛伏期（平均為5到6個月）後發生，並穩步發展。停止使用藥物後可能會出現緩慢的改善；通常最終會完全恢復。

雙硫侖會破壞其他化合物的新陳代謝，包括撲熱息痛（對乙醯胺基酚）、茶鹼和咖啡因。然而在多數情況下，典型劑量的雙硫侖是溫和的，並且能使這些化合物會在半衰期時增加20-40%。

## 雙硫侖反應

在醫學中，雙硫侖反應（Disulfiram effect）指特定藥物對酒精的不良反應的作用，類似雙硫侖引起的作用。

例如：

- 抗生素（硝基咪唑類），如甲硝唑。
- 第一代磺醯脲類藥物，如甲苯磺丁脲和氯磺丙脲。
- 數種頭孢菌素藥物，包括頭孢哌酮、頭孢曼多和頭孢替坦，具有N-甲硫基四唑部分。
- 灰黃黴素，一種口服抗真菌藥物。
- 檸檬酸氰氨化鈣，和雙硫侖具有相同功能，但作用程度較弱，也較為安全。
- 鬼傘素，代謝成為1-胺基環丙醇，和雙硫侖有相同的代謝效果。它會自然地在其他可食用的墨汁鬼傘 （Coprinopsis atramentaria）產生, 因此他的口語名字就成為「tippler's bane」。相似的反應在Clitocybe clavipes和Suillellus luridus中也存在，但促使這些種類產生反應的媒介未知。

## 歷史

1881年首次報導了雙硫侖的合成，它最初被稱為二硫化四乙基秋蘭姆。到1900年左右，它被引入到橡膠的硫化工業過程中，並被廣泛使用。1937年，美國的一位橡膠廠醫生發表了一篇論文，指出接觸了雙硫侖的工人對酒精有不良反應，可以作為治療酒精成癮的藥物；瑞典橡膠靴廠的工人也注意到了這種效果。

在20世紀40年代初，它已被測試為疥瘡一種寄生性皮膚感染以及腸道寄生蟲的治療。

大約在那個時候，在德國占領丹麥時期，丹麥藥品公司Medicinalco的Erik Jacobsen和Jens Hald利用這項研究，開始探索使用雙硫侖來治療腸道寄生蟲。該公司有一群熱情的自我實驗者，他們自稱為「死亡營」，在對自己進行藥物試驗的過程中，意外地發現，當藥物還在他們體內時，喝酒會使他們產生輕微的不適。

他們在1945年有了這一發現，但沒有採取任何行動，直到兩年後，Jacobsen在一次即興演講中提到了這項自我實驗工作和Diatulflams與酒精結合時的噁心誘導作用，這次演講後來在當時的報紙上被討論，導致他們進一步探索將這種藥物用於基於厭惡反應的治療酒精成癮的方法。這項工作包括與從事酗酒者工作的醫生Oluf Martensen-Larsen進行的小型臨床試驗。他們從1948年開始發表他們的作品。

Medicinalco公司的化學家在試圖提純一批被銅污染的雙硫侖時發現了一種新的結構。這種結構被證明具有更好的藥理特性，該公司為其申請了專利，並將這種形式用於作為Antabus（後來被命名為Antabuse）推出的產品。

這項工作導致了對乙醇的人類代謝的重新研究。人們已經知道，乙醇主要在肝臟中代謝，它首先被轉化為乙醛，然後乙醛被轉化為乙酸和二氧化碳，但涉及的酶並不清楚。到1950年，這項工作使人們認識到，乙醇被乙醇脫氫酶氧化成乙醛，乙醛被乙醛脫氫酶（ALDH）氧化成乙酸，而雙硫侖的作用是抑制ALDH，導致乙醛的積聚，這就是會在體內造成負面影響的原因。

該藥物首先在丹麥上市，截至2008年，丹麥是該藥處方最多的國家。它於1951年被FDA批准。FDA後來批准了其他用於治療酒精使用障礙的其他藥物，即1994年的納曲酮和2004年的阿坎酸。

## 研究

二硫龍已被研究作為癌症、寄生蟲感染、焦慮症和潛伏HIV感染的可能治療方法。

二硫龍已顯示可逆轉大鼠視網膜色素變性。

### 癌症

當雙硫侖與金屬形成絡合物（二硫代氨基甲酸酯絡合物）時，它是一種蛋白酶體抑制劑，截至2016年，它已在體外實驗、模型動物和小型臨床試驗中被研究為可能治療肝轉移、轉移性黑色素瘤、膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌和前列腺癌。各種耗銅劑的臨床試驗已經展開。

### 寄生蟲感染

在體內，雙硫侖迅速代謝為二乙基二硫代氨基甲酸鹽（ditiocarb），與鋅或銅等金屬離子結合，形成二乙基二硫代氨基甲酸鋅或銅（zinc或copper ditiocarb）。雙硫侖的二乙基二硫代氨基甲酸鋅（Zinc-ditiocarb）代謝物對引起腹瀉和肝膿腫的寄生蟲溶組織內阿米巴具有極強的效力，並可能對其他致命的寄生蟲具有活性。

### HIV

通過系統的高通量篩選，雙硫侖還被確定為潛在的HIV潛伏期逆轉劑（LRA）。

重新激活患者的潛伏HIV感染是一種被稱為「休克和殺戮」的研究策略的一部分，它可能能夠減少或消除HIV儲庫。最近對接受抗逆轉錄病毒治療並得到控制的HIV患者進行的II期劑量遞增研究觀察到，隨著接觸雙硫侖及其代謝物的增加，細胞相關的未拼接HIV RNA也會增加。雙硫侖也正在研究與另一種正在研究的潛伏期逆轉劑伏立諾他聯合使用，以治療HIV。

### COVID-19

雙硫侖已被證明可以抑制MERS-CoV和SARS-CoV的木瓜蛋白酶。在一項小型的非結論性回顧性觀察研究中，它對COVID-19症狀的影響得到了檢驗，目前正處於第二階段的臨床試驗。

## 職業安全

儘管美國職業安全與健康管理局（OSHA）沒有為工作場所的雙硫侖設定允許接觸限值（PEL），但美國國家職業安全衛生研究所已經將建議接觸限值（REL）設定為2毫克/立方米，並建議工人避免同時接觸二溴乙烷。

## 參見

- 墨汁鬼傘，會產生鬼傘素的菌類，其在攝入時會表現出類似雙硫侖的效果
- 福美雙

## 外部連結

- emerg
- CDC - NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards

## 基本資料

- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：443704351
- IUPAC_name：1,1′-disulfanediylbis(N,N-diethylmethanethioamide)
- IUPAC_name_zh：1,1'-二硫二基雙(N,N-二乙基甲硫醯胺)
- 商品名：戒酒硫、安塔布司和其他
- MedlinePlus：a682602
- pregnancy_AU：B2
- pregnancy_US：N
- 合法狀態：S6 / S4
- legal_US：Rx-only
- legal_UK：POM
- 給藥途徑：口服、皮下植入
- 藥物代謝：肝臟
- 生物半衰期：60-120小時
- IUPHAR_ligand：7168
- CAS號：97-77-8
- ATC碼：N07
- ATC碼：BB01
- PubChem：3117
- 藥物銀行資料庫：DB00822
- ChemSpiderID：3005
- UNII：TR3MLJ1UAI
- KEGG：D00131
- ChEBI：4659
- ChEMBL：964
- NIAID_ChemDB：010293
- C：10
- H：20
- N：2
- 硫化物（SO）：4
- 3D模型（JSmol）：CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC
- StdInChI：1S/C10H20N2S4/c1-5-11(6-2)9(13)15-16-10(14)12(7-3)8-4/h5-8H2,1-4H3
- StdInChIKey：AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N
- 異名：二硫化四乙基秋蘭姆；tetraethyldisulfanedicarbothioamide；1-(Diethylthiocarbamoyldisulfanyl)-N,N-diethyl-methanethioamide