瀰漫性泛細支氣管炎

瀰漫性泛細支氣管炎（Diffuse panbronchiolitis，縮寫：DPB）是一種病因尚未明確的進行性炎性肺部疾病，以細支氣管為主要受累部位。當疾病累及整個肺部時稱為「瀰漫性」；「泛細支氣管炎」則指呼吸性細支氣管及其周圍結構均發生了炎症改變。

本病的主要病理特徵包括終末細支氣管周圍的慢性炎症及結節樣改變，並可伴隨慢性鼻竇炎和大量伴黏痰的咳嗽等症狀。

目前認為，該病可能與宿主對特定細菌或病毒的易感性或免疫應答異常有關，部分遺傳因素可能也參與其發病機制，相關基因多見於東亞人群。其患病率以日本最高，其次為韓國，男性發病率較高，大多於約40歲起病。本病於20世紀60年代初被確認為獨立疾病，並於1969年正式命名為「瀰漫性泛細支氣管炎」。

未經治療時，本病可進展為支氣管擴張症，表現為不可逆的呼吸道擴張及黏液瀦留。臨床上常採用大環內酯類抗生素（如紅黴素）進行長期治療，以減輕症狀並延緩病程進展，但目前尚無根治方法。疾病晚期可發展為呼吸衰竭以及相關的心臟併發症。

## 分類

「細支氣管炎」泛指發生於細支氣管的炎症性疾病。瀰漫性泛細支氣管炎屬於原發性細支氣管炎，即病變主要起源於細支氣管，或病變主要局限於細支氣管。其他原發性細支氣管炎還包括閉塞性細支氣管炎、濾泡性細支氣管炎、呼吸性細支氣管炎間質性肺病及礦物粉塵類呼吸道疾病等。與之相對的，繼發性細支氣管炎通常繼發於較大呼吸道的疾病，如慢性支氣管炎等。

## 體徵與症狀

瀰漫性泛細支氣管炎的典型表現包括慢性鼻竇炎、持續性咳嗽伴大量咳痰、呼吸困難、喘鳴和囉音（由呼吸道內痰液等分泌物引起的異常呼吸音）。痰液可帶膿，部分患者伴有發熱。

隨著疾病進展，可出現低血氧症和細支氣管擴張。若未經治療，最終可發展為支氣管擴張症，其特徵為細支氣管不可逆性擴張、管壁增厚、呼吸性和終末細支氣管持續發炎，以及呼吸道內有黏液瀦留。再進一步可導致慢性呼吸衰竭和高碳酸血症，並可繼發肺動脈高壓及肺心病。

## 成因

瀰漫性泛細支氣管炎為一種特發性疾病，其具體病因仍未完全明確，但遺傳易感性等原因被認為在發病中起主要作用。

目前研究主要集中於人類白細胞抗原（HLA）系統。HLA屬於主要組織相容性複合體，位於6號染色體中，與機體免疫應答和抗原呈遞密切相關。抗原呈遞過程中，感染細胞可通過HLA分子將病原體的抗原片段呈遞於細胞表面，從而激活細胞毒性T細胞介導的免疫清除反應。

遺傳研究顯示，瀰漫性泛細支氣管炎與特定的HLA單倍型存在關聯，並具有明顯種族差異。在日本人群中，HLA-B54與本病相關；在朝鮮人群中，則主要與HLA-A11相關。進一步研究得出，6號染色體的6p21.3區域（HLA基因座附近）存在致病相關基因或易感性位點，但確切致病基因仍在研究中。

此外，曾有研究通過定位克隆法探索候選基因，並提出一種類似黏液素的基因可能參與疾病過程。與此同時，瀰漫性泛細支氣管炎與裸淋巴細胞綜合症（致病基因區域與瀰漫性泛細支氣管炎相似）在臨床表現及治療反應上存在一定相似性，例如慢性鼻竇炎、細支氣管炎以及對大環內酯類抗生素的部分反應等，這些現象提示了HLA的確切致病基因位置。

除遺傳因素外，目前尚無明確證據支持吸菸或毒性氣體暴露為致病因素，但感染或其他未明確環境因素仍未被排除。

此外，囊性纖維化因其同樣表現為慢性呼吸道炎症與黏液高分泌，並具有種族分布差異（主要見於歐洲人群），常被用於對比研究瀰漫性泛細支氣管炎的遺傳機制。儘管囊性纖維化明確由囊性纖維化跨膜傳導調節因子突變導致，但在部分無相關疾病的亞洲人群中亦可觀察到相關的基因多態性，因此其與瀰漫性泛細支氣管炎之間的潛在聯繫仍在進一步研究中。

## 病理生理學

在瀰漫性泛細支氣管炎中，中性粒細胞介導的炎症反應廣泛發生於細支氣管區域，可伴隨感染性或非感染性因素。流感嗜血桿菌與銅綠假單胞菌常可作為繼發感染的病原體，加重局部炎症和呼吸道損傷。然而，即使在未檢測到明確病原體的病例中，炎症過程仍可持續存在。

在疾病進展過程中，炎症可導致細支氣管壁內炎性細胞浸潤及結節樣改變，同時誘發大量黏液分泌。黏液瀦留與慢性咳痰等原因共同構成了呼吸道阻塞的基礎，並進一步加重呼吸困難。

白三烯系統在本病中具有部分作用。白三烯B4作為一種類花生酸，可通過趨化性強烈促進中性粒細胞的募集與活化，並參與呼吸道黏液分泌的調控。該機制在多種中性粒細胞性呼吸道疾病中均有觀察。此外，趨化因子巨噬細胞炎性蛋白-1α及其相關的CD8⁺T細胞反應被認為參與了炎症的過程。在存在銅綠假單胞菌感染的情況下，呼吸道炎症還可能受到β-防禦素等抗微生物肽的調節。

另有研究提示，若合併人類嗜T淋巴細胞病毒一型感染，則會通過影響輔助性T細胞功能及其抗原識別能力，從而改變宿主對感染及炎症刺激的免疫應答模式。

## 診斷

瀰漫性泛細支氣管炎的診斷主要依賴影像學與病理學，通常使用肺組織活檢或高解析度電腦斷層掃描等方式。

組織學上，其特徵為呼吸性細支氣管壁全層均有炎症，並可見雙肺的呼吸性和終末細支氣管周圍出現結節樣病灶。

在胸部X線檢查中，上述結節表現為雙肺瀰漫性的不透明影，這些結節可導致氣道阻塞，並在肺功能測試中表現為阻塞性通氣功能障礙。此外，X線也可提示細支氣管擴張等改變。

高解析度CT典型表現包括「樹芽征」，這表示支氣管被黏液阻塞。

動脈血氣分析可顯示低氧血症以及不同程度的二氧化碳瀦留。部分患者血液和肺泡灌洗液中可見中性粒細胞及巨噬細胞增多，並可檢測到流感嗜血桿菌及銅綠假單胞菌，後者會隨著疾病進展而越發明顯。

實驗室檢查方面，可見白細胞計數和炎症指標升高，部分患者免疫球蛋白G、免疫球蛋白A和類風濕因子水平也會升高。支氣管肺泡灌洗液分析常顯示中性粒細胞增多，並可檢測到β-防禦素、白三烯和多種趨化因子。

### 鑑別診斷

瀰漫性泛細支氣管炎需與多種慢性阻塞性肺病鑑別，包括哮喘、慢性支氣管炎及肺氣腫。上述疾病均可表現為喘鳴、咳嗽、咳痰和氣促，並在肺功能測試中呈阻塞性通氣障礙。

囊性纖維化也可表現為慢性肺部感染及黏液分泌增多，但通常伴有胰腺功能障礙及電解質紊亂，可與本病鑑別。

本病需與同為原發性細支氣管炎的閉塞性細支氣管炎鑑別。兩者均可表現為慢性咳嗽、咳大量膿痰、慢性鼻竇炎和影像學的結節，但病變分布不同：瀰漫性泛細支氣管炎主要累及呼吸性細支氣管，而閉塞性細支氣管炎多累及膜性和較近端的細支氣管。

此外，閉塞性細支氣管炎為全球分布，而瀰漫性泛細支氣管炎具有明顯地區聚集性，主要見於東亞人群。

在廣泛的臨床識別之前，本病曾被誤診為慢性阻塞性肺病、支氣管擴張症、特發性肺纖維化、粟粒性結核病、結節病和細支氣管肺泡癌等疾病。

## 治療

長期規律使用大環內酯類抗生素（如紅黴素）是目前瀰漫性泛細支氣管炎的標準治療方案，可有效改善症狀並延緩疾病進展。克拉黴素和羅紅黴素也常用於臨床治療。大環內酯類藥物在本病中的療效主要與其免疫調節作用相關，而非單純抗菌作用。低劑量長期應用可調節呼吸道炎症反應，從而減少黏液分泌與炎症損傷。

通常推薦每日口服紅黴素治療，療程約為2–3年。多項研究表明，該療程可顯著改善臨床症狀和肺功能指標。治療效果良好的患者通常表現為支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞比例下降，以及動脈血氣分析結果恢復至接近正常範圍。

在部分病情穩定且指標改善的患者中，可考慮暫停治療。然而，由於本病具有復發傾向，停藥後仍需密切監測，一旦症狀復發應重新啟動大環內酯治療。

儘管大環內酯治療對多數患者有效，但在合併嚴重呼吸道損傷或晚期呼吸衰竭時療效有限。此外，若繼發感染耐藥菌（如銅綠假單胞菌），治療將更為複雜。

### 作用機制

大環內酯類藥物通過多種途徑發揮作用，包括抑制中性粒細胞的趨化與活化、降低白細胞介素-8和白三烯B4等趨化因子水平，從而減少炎症細胞向呼吸道聚集。此外，這類藥物會降低細胞黏附分子的表達，減弱中性粒細胞與細支氣管上皮的黏附作用，並減少黏液的分泌，從而改善細支氣管阻塞及通氣功能。

大環內酯在本病中的作用劑量通常低於其抗菌劑量，其療效主要來源於抗炎及免疫調節作用，而非抗感染效應，這一點也可體現在耐大環內酯菌感染下其仍可改善炎症表現上。

## 預後

未經治療的瀰漫性泛細支氣管炎可逐漸進展為支氣管擴張、呼吸衰竭，最終甚至導致死亡。1983年的一項研究顯示，未經治療患者的5年生存率為62.1%，10年生存率僅為33.2%。

長期應用大環內酯類抗生素（如紅黴素）治療後，患者的症狀、疾病進展及繼發感染（尤其是銅綠假單胞菌感染）均可獲得明顯改善，因此長期預後顯著提高。接受治療患者的10年生存率可達約90%。

治療通常需持續至少2年才能取得最佳療效。部分病情穩定且改善顯著的患者可在醫生監測下暫停治療，但由於該病容易復發，因此停藥期間應定期隨訪；一旦症狀復發，應及時恢復大環內酯抗生素治療。儘管長期治療已顯著改善患者預後，但目前本病仍無法根治。

## 流行病學

瀰漫性泛細支氣管炎主要見於東亞人群，其中日本的患病率最高，約為每10萬人11例。在朝鮮、中國和泰國中也有確診病例，提示東亞人群具有較高的遺傳易感性。

本病男性多於女性，男女患病比例約為1.24–2∶1（約合5∶3）。平均發病年齡約40歲，約三分之二患者為非吸菸者，因此目前認為吸菸並非本病的致病因素。攜帶HLA-Bw54的人群患病風險約增加13.3倍。

歐美地區報導的病例明顯少於東亞，包括當地居民、亞洲移民及其後代，以及非亞洲人群。另一方面，儘管西方國家擁有數量可觀的東亞裔人口，但確診病例仍較少，這提示除遺傳因素外，環境因素也可能參與本病的發生；此外，部分病例較少也可能與漏診或誤診有關。

## 歷史

20世紀60年代初，日本學者首次描述了一種此前未被認識的慢性肺部疾病。為了與慢性支氣管炎、肺氣腫、肺泡炎等其他炎症性阻塞性肺疾病相區別，該病於1969年正式命名為瀰漫性泛細支氣管炎。

1978年至1980年，日本厚生省開展了全國流行病學調查，共發現1000餘例疑似病例，其中82例經肺組織病理檢查確診。20世紀80年代，本病逐漸獲得國際醫學界認可，被確立為一種獨立的疾病。

在20世紀80年代以前，瀰漫性泛細支氣管炎的預後較差，死亡率較高，尤其是合併銅綠假單胞菌感染的患者。在長期大環內酯治療普及之前，氧療主要用於緩解症狀，但難以改變疾病進程。1985年，長期低劑量紅黴素治療逐漸成為標準治療方案，此後患者預後得到顯著改善。1990年，研究首次提出本病與HLA基因存在相關性。

## 基本資料

- DiseasesDB：3804
- 人類孟德爾遺傳學在線：604809