長春鹼

長春鹼（INN:vinblastine），以Velban等品牌名稱於市場上銷售，是一種化療藥物，通常與其他藥物合用以治療多種癌症 - 包括霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤及睪丸癌。

此藥物的給藥路徑為靜脈注射。

大多數使用者會出現一些副作用。常見的副作用有感覺改變、便秘、虛弱、食慾不振及頭痛。嚴重的副作用有血球計數過低及呼吸急促。已罹患細菌感染的人不應使用。個體於妊娠期間使用，可能會傷害所懷胎兒。長春鹼透過阻斷細胞分裂而發揮醫療作用。

長春鹼由科學家於1958年從長春花萃取而得。此藥物是一種將天然草藥醫學材料開發成為常規藥物的範例。目前它已列入世界衛生組織基本藥物清單之中。

## 醫療用途

長春鹼是多種化療組合藥物中的一種成分，例如治療霍奇金淋巴瘤的ABVD方案（阿黴素+博來黴素+長春鹼+達卡巴嗪），以及與甲胺蝶呤聯合，以治療侵襲性纖維瘤病（硬纖維瘤）。它還根據組織細胞增生症協會（Histiocytosis Association）建立的方案，用於治療組織細胞增多症。

## 副作用

使用長春鹼而出現的不良反應有脫髮、白血球及血小板減少、胃腸道問題、高血壓、過度出汗、抑鬱、肌肉痙攣、眩暈及頭痛。長春藤是一種糜爛性毒劑，如果因給藥不當而導致藥物從靜脈洩漏，可能會造成廣泛的局部組織發炎反應與水疱形成。

## 藥理學

長春鹼是一種長春花中的生物鹼成分，且是長春新鹼的化學類似物。它會結合微管蛋白，而抑制微管的組裝。長春鹼會透過破壞微管組裝，以及有絲分裂中紡錘體和著絲點的正常形成，導致M期（有絲分裂 - 細胞開始進行物理上的分裂）特異性細胞週期停滯。而這些結構對於有絲分裂後期染色體的分離為不可或缺。

此藥物的毒性會導致骨髓抑制（有劑量限制性 - 指某種毒性反應的嚴重程度，足以阻止臨床醫生進一步增加藥物劑量）、胃腸道毒性、強效的糜爛性毒性以及外滲損傷作用（形成深層潰瘍）。長春鹼副晶體可能由緊密堆積的未聚合微管蛋白或微管組成，而導致細胞分裂停止（抗癌），並引發神經傳輸受阻（毒性）。

據報長春鹼是某些化療方案的有效成分，特別是與博來黴素和甲胺蝶呤合用於VBM化療方案（長春鹼+博來黴素+甲胺蝶呤），以治療IA期或IIA期霍奇金淋巴瘤。加入長春鹼後可使用較低劑量的博來黴素，並在化療週期之間增加休息時間，而將整體毒性降低。

### 作用機制

據報像長春鹼、秋水仙醯胺和諾考達唑這類破壞微管的藥物，是透過兩種機制發揮作用：它們在極低濃度下會抑制微管動力學，而在較高濃度下則會減少微管聚合物的總量。最近的研究結果顯示，它們還會刺激微管從微管組織中心的負端脫離，進而產生微管斷裂現象。劑量反應研究進一步證實，微管從紡錘體極脫離的程度，與其產生的細胞毒性最為相關。但對機制的研發仍在進行中，因為最近的研究還顯示長春鹼在某些白血病中會誘導與週期相位無關的癌細胞凋亡。

### 藥物代謝動力學

長春鹼表現出明顯的外周選擇性，主因在於其會與P-醣蛋白結合，使藥物難以穿透血腦屏障進入大腦，限制腦部對藥物的攝取，而保護大腦免受化學干擾或毒素的侵害。

## 分離與合成

長春鹼可從長春花 - 目前已知的唯一生物來源 - 以及它的幾種前驅物：長春花質和文多靈中分離而得。雖然已有避免自動氧化並提高產量的快速分離程序，但提取成本仍然高昂，且長春鹼及其前體的產率較低。

由於從天然異構物混合物中提取具生物活性的長春鹼（需具備特定的C16'S與C14'R立體構型）並不符合經濟效益，因此對映選擇性合成在近年備受重視。目前主流的合成路徑初步依賴夏普萊斯不對稱環氧化反應，藉此精確建構出C20位點的立體化學配置。長春鹼在這一路徑中透過一系列環化反應與偶聯反應構建而成，並藉此產生所需的立體化學結構。其總產率可高達22%，而使得該合成方法比從天然來源提取（總產率約10%）更具吸引力。立體化學是透過手性池合成（夏普萊斯不對稱環氧化反應催化）以及反應條件（如溫度和選定的對映體純藥物）的綜合運用來控制。由於在全合成過程中難以克服立體化學的限制，其他利用前體長春花質與文多靈進行的半合成方法仍在持續開發中。

## 歷史

長春鹼最初由羅伯特·諾布爾和查爾斯·托馬斯·比爾在西安大略大學從長春花中分離出來。其作為化療藥物的效用最初是透過研究長春花對身體的影響而發現。當時為研究這種植物所謂的抗糖尿病作用（由長春花製成的茶是治療糖尿病的一種民間療法）而將提取物注射到兔子體內。最終兔子死於細菌感染，原因是其白血球數量減少所致，兩位科學家因而推論長春鹼可能對白血球癌症（如淋巴瘤）具有療效。

此藥物於1965年獲得美國食品藥物管理局（FDA）批准而導入醫療用途。

## 基本資料

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- 商品名：Velban、Velbe及其他
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- DailyMedID：Vinblastine
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- 給藥途徑：靜脈注射
- ATC碼：L01
- ATC碼：CA01
- 合法狀態：S4
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- 狀態：Rx-only
- 生物利用度：n/a
- 藥物代謝：肝臟 (由CYP3A4介導)
- 生物半衰期：24.8小時 (末端消除半衰期)
- 排泄途徑：膽汁（糞便）和腎臟（尿液）
- CAS號：865-21-4
- PubChem：241903
- 藥物銀行資料庫：DB00570
- ChemSpiderID：211446
- UNII：5V9KLZ54CY
- KEGG：D08675
- ChEBI：27375
- ChEMBL：159
- NIAID_ChemDB：002673
- 異名：VBL, vincaleukoblastine
- IUPAC_name：dimethyl (2β,3β,4β,5α,12β,19α)-15-(5S,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2H-3,7-methanoazacycloundecino5,4-bindol- 9-yl-3-hydroxy-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydroaspidospermidine-3,4-dicarboxylate
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