曲妥珠單抗

曲妥珠單抗（INN:trastuzumab），以商品名稱Herceptin（中國及香港譯名"赫賽汀"，台灣譯名"賀癌平"）等於市場上銷售，是一種用於治療乳癌與胃癌的單株抗體。此藥物專用於治療HER2/neu（人類表皮生長因子受體2）呈陽性的癌症。它可單獨使用，也可與其他化療藥物聯合使用。Trastuzumab 屬於人源化單克隆抗體，可以高親和力與 HER2 選擇性結合。Trastuzumab 具有抗腫瘤活性，可用於治療 HER2 陽性腫瘤。Trastuzumab 可以誘導細胞周期阻滯，介導細胞毒性，抑制 DNA 損傷修復。

曲妥珠單抗的給藥方式為靜脈慢速注射或是皮下注射。

使用後常見的副作用有發燒、感染、咳嗽、頭痛、睡眠障礙以及出現皮疹。嚴重的副作用有心臟衰竭、過敏反應以及肺部疾病。個體在懷孕期間使用可能會傷害胎兒。曲妥珠單抗的作用機制是透過結合至HER2/neu，並減緩細胞（主要指癌細胞，但它也會影響到少部分表現HER2/neu的正常細胞）複製。

曲妥珠單抗分別於1998年9月在美國，以及2000年8月在歐盟獲准用於醫療用途。此藥物已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。

## 醫療用途

曲妥珠單抗聯合療法（結合化療、激素阻斷劑或是拉帕替尼（一種雙酪氨酸激酶抑制劑））在治療HER2/neu陽性轉移性乳癌時，展現出臨床療效。研究顯示患者的總生存期（OS）與無惡化存活期（PFS）的風險比 (HR) 分別為0.82與0.61。由於多項試驗允許對照組病人在病情惡化後轉組（Cross-over），接受曲妥珠單抗治療，現有數據可能低估其對存活率的真實益處。

針對早期HER2/neu陽性乳癌，包含曲妥珠單抗的方案顯著改善總生存期 (HR = 0.66) 與無病生存期 (HR = 0.60)。然而，試驗中也觀察到心臟衰竭 (RR = 5.11) 及左心室射血分數 (LVEF) 下降 (RR = 1.83) 的風險增加。研究指出，短期療程的療效與長期療程無異，且能降低心臟毒性。

早期研究顯示曲妥珠單抗將晚期（轉移性）HER2/neu陽性乳癌的總生存期從20.3個月提升至25.1個月。該藥針對早期HER2/neu陽性乳癌，能降低術後復發風險。研究指出，三年內復發的絕對風險降低9.5%，死亡絕對風險則降低3%。然而它會使嚴重臟器問題的絕對風險增加2.1%，但在停止治療後，這些問題通常可得到緩解。

曲妥珠單抗對"HER2/neu陽性轉移性乳癌的治療具有重大影響"。臨床證明，曲妥珠單抗聯合化療，較單獨使用，能顯著提高存活率與治療反應率。臨床上可透過檢測腫瘤的"ErbB2（HER2/neu基因）狀態"來預測療效。若腫瘤過度表達ErbB2原癌基因，且患者無顯著心臟病史，則符合治療資格。

雖然曲妥珠單抗對HER2/neu具有極高親和力，且毒性低，但仍有70%的患者對治療無反應，且幾乎所有患者都會迅速產生抗藥性。其機制涉及細胞週期蛋白質p27Kip1下調失敗，以及該蛋白向細胞核易位的過程受阻，導致細胞週期蛋白質cdk2誘導細胞異常增殖。

美國食品藥物管理局（FDA）與2021年5月核准帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗及含氟尿嘧啶、鉑類抗腫瘤藥物之化療，用於局部晚期不可切除或轉移性HER2/neu陽性胃癌或胃食道結合部（GEJ）腺癌的第一線治療。

### 治療時程

目前針對早期乳癌進行手術後，使用曲妥珠單抗輔助治療的最佳時程尚無定論。根據臨床試驗顯示"治療一年" 的效果優於"不治療"，因此一年療程已成為普遍公認的標準。然而一項在芬蘭進行的小型研究發現僅治療九週的效果亦優於不治療。由於缺乏直接的對頭試驗（Head-to-head comparison），目前尚不清楚縮短療程是否能在減少副作用的同時，達到與一年療程相同的療效。

由於一年份的曲妥珠單抗費用極為昂貴，治療時程已成為公共衛生政策辯論的焦點。部分採行公費醫療體系的國家（如紐西蘭）曾一度僅限縮資助短期輔助療法，但隨後紐西蘭已修訂政策，目前已全面資助長達12個月的曲妥珠單抗療程。

## 不良反應

使用曲妥珠單抗常見的副作用有流行性感冒樣症狀（如發燒、畏寒與輕微疼痛）、噁心及腹瀉。

較嚴重的併發症為心臟受損，但罕見。約有2%至7%的病例會出現心臟功能障礙，包括充血性心臟衰竭。因此通常在治療期間需定期進行放射性核種血管攝影或是心臟超音波監測。研究顯示，其導致的射血分數下降通常為可逆。

在分子機制上，曲妥珠單抗會下調神經調節蛋白 1（NRG-1）的活性，該蛋白對心肌細胞的生存路徑及功能維持非常重要。NRG-1負責活化有絲分裂原活化蛋白激酶路徑、PI3K/AKT/mTOR訊息傳遞路徑及焦磷酸激酶 (FAK) 等維持心肌結構的關鍵路徑，其受抑制可能導致心臟功能障礙。此外，懷孕期間使用此藥可能會傷害胎兒。

## 作用機制

在20–30%的早期乳癌患者中，HER2/neu基因（亦稱ErbB2）會發生擴增。HER2/neu嵌入細胞膜，負責將胞外的絲分裂原（如表皮生長因子（EGF））訊號傳遞至胞內。當HER2/neu過度表達時（每細胞高達200萬個受體），會異常活化PI3K/Akt與MAPK路徑，進而啟動NF-κB（核因子活化B細胞κ輕鏈增強子）並促進血管新生與細胞無止盡增殖。在人類表皮生長因子受體ErbB家族中，ErbB2就像"萬能插座"，不需配體即可與成員結合。其形成的異型二聚體結構最穩固，能發射出最強大且持久的生長訊號，導致癌細胞無止盡增殖。

曲妥珠單抗是一種針對HER2/neu的單株抗體，主要結合於受體胞外段的第四結構域 (Domain IV) .其多重作用機制包括：

- 細胞週期調控：誘導細胞停滯於G1期，並藉由上調細胞週期抑制蛋白p27Kip1與p21Waf1來抑制cdk2誘導的細胞增殖。
- 訊號阻斷與降解：下調AKT活化並促進HER2的內吞與回收，同時抑制HER2胞外段的蛋白水解切割。
- 免疫介入：誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC)，召喚免疫細胞殺傷標靶癌細胞。
- 抑制血管新生：透過誘導抗血管生成因子並壓制促血管生成因子，切斷腫瘤養分供應。

## 療效預測與檢測技術

曲妥珠單抗僅對HER2/neu過度表達的乳癌具有療效。若患者未達此標準，治療將無益，甚至有害。臨床上常用的篩檢方法有免疫組織化學染色（immunohistochemical staining，IHC）以及原位雜交技術（如 FISH、CISH 或 SISH）。目前FDA核准的IHC商業套組主要為Dako HercepTest。與Ventana Pathway。

螢光原位雜交（FISH）被視為篩選適用患者的"黃金標準"，但因成本高昂且需螢光顯微設備而受限。相比之下，顯色原位雜交（CISH）不需特殊顯微鏡且切片可永久保存，研究顯示其與FISH具有極佳的相關性。早期CISH的缺點在於同一切片缺乏第17號染色體探針作為對照。

羅氏製藥旗下的Ventana醫療系統為解決此問題，研發出INFORM HER2雙色原位雜交（Dual ISH）技術，並於2011年獲得FDA核准。此項技術利用雙色/雙半抗原原位雜交（DDISH）原理，在同一組織切片上同時標定HER2與第17號染色體探針，並透過銀顯色（SISH）與紅色顯色（Red ISH）沉澱物進行觀測。此外，虛擬核型分析、PCR及微陣列數據亦可用於評估HER2基因擴增情況。

## 抗藥性

在治療乳癌患者時，對Herceptin（曲妥珠單抗）出現抗藥性的理解仍是臨床上的重大挑戰之一。醫學界在過去十年間已進行多項試驗，以探索單獨使用Herceptin或是聯合其他輔助藥物時，對此藥物產生抗藥性的機制。這些研究資訊在近期已被整合並編纂成名為HerceptinR的資料庫，便於研究人員深入檢索並開展後續的醫學研究。

## 歷史

此藥物最早由在美國加州南舊金山的基因泰克公司服務的科學家阿克塞爾·烏爾里希與H·邁克爾·謝潑德等人發現。美國癌症專家羅伯特·溫伯格主持的實驗室對HER2/neu原癌基因的早期發現，以及馬克·格林（Mark Greene）實驗室對識別該致癌受體之單株抗體的研發。皆為HER2/neu標靶治療的建立奠下基礎。美國醫師丹尼斯·史萊門隨後致力於曲妥珠單抗的開發工作。關於其研究歷程的著作曾被改編為電視影片"生命實證"，於2008年首映。

基因泰克與加州大學洛杉磯分校（UCLA）共同開發曲妥珠單抗，並於1992年展開首波15名女性參與的臨床試驗。試驗規模至1996年已擴大至900多名女性，但由於早期成效顯著而引發倡議團體（如Breast Cancer Action）強烈施壓，要求藥廠在正式上市前擴大供藥規模，以拯救那些因不符試驗標準而無法獲藥的垂死病患。基因泰克與FDA因此合作，建立一套抽籤系統，允許每季100名非試驗參與者的女性獲得該藥物。"Herceptin"隨後獲得FDA的快速審查（Fast-track），並於1998年9 月獲准上市。

總部設於印度的百康公司Biocon及其合作夥伴邁蘭製藥與2014年獲得銷售Herceptin的生物相似藥許可，但羅氏藥廠隨即對該核准的合法性提出訴訟。訴訟於2016年結束，百康與邁蘭隨後分別推出各自品牌的生物相似藥。

## 社會與文化

### 經濟學

曲妥珠單抗的全程療程費用約為70,000美元。澳大利亞政府經協商後將價格降至每療程50,000澳幣，並自2006年10月起透過藥物福利計劃 (PBS) 資助早期乳癌患者取得藥物，預計澳洲政府為供應4至5年的此種藥物將花費超過4.7億澳幣。

在印度市場，羅氏藥廠與當地的Emcure製藥達成協議，以新品牌名稱"Herclon"重新推出價格更親民的製劑（每劑440毫克，通常完成一個療程需要17-18劑，為時約一年），單劑的成本約為75,000印度盧比（約870美元）。

基因泰克公司於2014年9月通知美國醫院，自當年10月起僅能透過指定的特殊藥品分銷商（而非一般批發商）購買此藥物。此舉導致醫院失去大型批發商的折扣回饋，以及與批發商洽談成本減去折扣的議價能力。

### 生物相似藥

隨著羅氏與基因泰克的專利於2014年（歐洲）及2019年（美國）陸續到期，全球約有20家公司投入開發曲妥珠單抗的生物相似藥。俄羅斯BIOCAD製藥與2015年取得首個生物相似藥核准，伊朗亦於2016年給予品牌名稱為"AryoTrust"的生物相似藥核准，並計畫將其外銷。

在美國與歐盟市場，多款生物相似藥已獲得核准：

- Ogivri (MYL-1401O / Trastuzumab-dkst)：此相似藥於2016年經證實具備與"Herceptin"相當的療效與安全性。分別於2017年與2018年在美國及歐洲獲准用於治療HER2/neu陽性乳癌及胃癌。
- Ontruzant：由三星生物集體開發，2017年11月成為歐盟首個獲準的曲妥珠單抗生物相似藥。
- Herzuma：分別於2018年在歐州、美國獲准。其核准基於其與原廠藥在結構、功能及臨床免疫原性的高度相似性，但被標註為"生物相似"，而非"可互換"產品。
- 其他核准：包括Kanjinti (2018年)、Trazimera (2018年)、Zercepac (2020年) 等於歐盟獲准。加拿大亦於2019至2020年間陸續核准上述中多款藥物。

近期進展顯示市場持續擴張：2022年澳大利亞核准Trastucip與Tuzucip。2023年，山德士 的Herwenda在歐盟獲准。2024年，美國核准Hercessi，歐盟則核准Tuznue，加拿大則核准Adheroza。最新進展為2025年6月，由CuraTeQ公司開發的Dazublys獲得歐盟核准，該藥物被證實與參考產品"Herceptin"具有高度相似性。

### 相關接合物

曲妥珠單抗也是某些抗體藥物複合體（ADC，由一個抗體與具有細胞毒性的（抗癌）"載荷"（payload）或藥物連接而成）的組成成分，例如"恩美曲妥珠單抗"以及"德曲妥珠單抗"。

## 基本資料

- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：470612477
- 類型：mab
- 種類：mab
- 水源地：zu/o
- 目標：HER2/neu（人類表皮生長因子受體2）
- 商品名：Herceptin, Herceptin SC
- MedlinePlus：a699019
- DailyMedID：Trastuzumab
- pregnancy_AU：D
- 給藥途徑：靜脈注射, 皮下注射
- 車輛類別：抗腫瘤藥
- ATC碼：L01
- ATC碼：FD01
- 生物相似藥：trastuzumab-anns, trastuzumab-dkst, trastuzumab-dttb, trastuzumab-pkrb, trastuzumab-qyyp, trastuzumab-strf, Adheroza, Dazublys, Hercessi, Herzuma, Herwenda, Kanjinti, Ogivri, Ontruzant, Trastucip, Trazimera, Tuznue,Tuzucip, Zercepac
- 合法狀態：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_CA_comment：/ Schedule D
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 藥物代謝：尚不明確，可能經由網狀內皮系統
- 生物半衰期：2-12天
- CAS號：180288-69-1
- PubChemSubstance：46507516
- 藥物銀行資料庫：DB00072
- ChemSpiderID：none
- UNII：P188ANX8CK
- KEGG：D03257
- ChEMBL：1201585
- C：6470
- H：10012
- N：1726
- O：2013
- 硫化物（SO）：42