利妥昔單抗

利妥昔單抗（INN:rituximab），以Rituxan等商品名稱於市場上銷售，是一種用於治療特定自體免疫性疾病與癌症的單株抗體藥物。此藥物用於治療非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節炎、肉芽腫併多發性血管炎、特發性血小板減少性紫癜、尋常型天皰瘡、重症肌無力以及人類疱疹病毒第四型（EB病毒）陽性之黏膜皮膚潰瘍。

給藥方式為緩慢靜脈輸注及皮下注射。

透過靜脈輸注時，最常見的副作用為輸注相關反應（例如發燒、寒顫與發抖），而最常見的嚴重副作用則有輸注反應、感染及心臟相關問題。採用皮下注射時，觀察到的副作用與靜脈輸注相似，唯一的例外是注射部位周圍的反應（如疼痛、腫脹與皮疹），這類反應在皮下注射時發生的頻率較高。

嚴重的副作用有：患者之前感染的B型肝炎病毒重新活化、進行性多灶性白質腦病、毒性表皮溶解症（TEN），以及死亡。目前尚不清楚個體在懷孕期間使用，對發育中的胎兒或新生兒是否安全。

利妥昔單抗是一種針對B細胞抗原（簡稱CD20）蛋白的融合型單株抗體，CD20蛋白（抗原）主要存在於免疫系統B細胞的表面。當抗體與此蛋白結合時，會引發細胞死亡，細胞表面的抗原也會失去作用。

利妥昔單抗於1997年獲准用於醫療用途。它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。在美國，Rituxan由生技製藥百健公司與基因泰克共同銷售。在日本、美國以外的地區由羅氏製藥銷售，而在日本則由中外製藥與日本全藥工業（NIPPON ZENYAKU KOGYO CO., LTD）共同銷售。

## 醫療用途

利妥昔單抗是一種針對CD20的融合型單株抗體，CD20是存在於B細胞表面的一種抗原。其作用機制是藉由清除正常與致病性的B細胞，同時保留不表達CD20表面抗原的漿細胞與造血幹細胞。

在美國，利妥昔單抗的適應症為：

- 非霍奇金氏淋巴瘤
- 慢性淋巴球性白血病
- 對一種或多種抗腫瘤壞死因子抑制劑（TNF抑制劑）反應不佳的類風濕性關節炎
- 血管炎，例如肉芽腫併多發性血管炎與顯微鏡下多血管炎
- 中度至重度尋常型天皰瘡
- 與化療聯用，治療先前未經治療且處於晚期的CD20陽性兒童患者（滿6個月至未滿18歲），包括：瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤 (BL)、類伯基特淋巴瘤 (BLL) 或急性成熟B細胞白血病(B-AL)

利妥昔單抗在歐盟被核准用於治療：

- 濾泡性淋巴瘤與瀰漫性大B細胞非霍奇金氏淋巴瘤（這是兩種非霍奇金氏淋巴瘤，屬於血液癌症的一種）
- 慢性淋巴球性白血病（CLL，血液癌症）
- 嚴重類風濕性關節炎
- 兩種稱為肉芽腫併多發性血管炎（GPA）與顯微鏡下多發性血管炎（MPA）的血管發炎疾病
- 中度至重度尋常型天皰瘡，這是一種自體免疫疾病，其特徵為皮膚與黏膜（內臟器官的襯裡）出現廣泛的水泡與糜爛現象。所謂自體免疫是指該疾病是由人體的免疫系統攻擊其自身的細胞所引起。

### 血液癌症

利妥昔單抗用於治療白血球系統的癌症，例如白血病與淋巴瘤，其中包括非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病，以及結節性淋巴球為主型的霍奇金氏淋巴瘤。也包括華氏巨球蛋白血症，這是一種非霍奇金氏淋巴瘤。利妥昔單抗與人類玻尿酸酶的組合劑型，以Mabthera SC與Rituxan Hycela等商品名稱銷售，用於治療濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤與慢性淋巴球性白血病。此外，它也與氟達拉濱及環磷醯胺聯用，治療先前未經治療或曾接受過治療的CD20陽性慢性淋巴球性白血病。

### 自體免疫疾病

利妥昔單抗經臨床試驗證實對類風濕性關節炎（RA）有效，現已獲准與胺甲蝶呤聯用，治療對抗TNF療法反應不佳的成人患者。此外，該藥亦廣泛作仿單標示外使用於多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡及自體免疫性貧血。雖有極罕見但致命的進行性多灶性白質腦病（PML）風險，但病例極少。

其他應用範圍涵蓋自體免疫性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫癜、特發性血小板減少性紫癜、血管炎、水泡性皮膚病（如天皰瘡，其康復率高達85%）、第1型糖尿病、乾燥症、抗NMDA受體腦炎、視神經脊髓炎譜系疾患及IgG4相關性疾病。然而，證據顯示其對免疫球蛋白A（IgA）介導之自體免疫疾病無效。

## 不良事件

可能導致死亡及失能的嚴重不良事件有：

- 嚴重的輸注反應
- 心搏驟停
- 細胞因子釋放症候群
- 腫瘤溶解症候群，並導致急性腎損傷
- 感染
- 由人類多瘤病毒2型（JC病毒）重新活化引起的進行性多灶性白質腦病
- B型肝炎重新活化
- 其他病毒感染
- 免疫毒性，在70%至80%的淋巴瘤患者中觀察到B細胞耗竭情況
- 肺毒性
- 腸阻塞與腸胃穿孔

## 作用機轉

利妥昔單抗能與B細胞表面的CD20蛋白結合。CD20廣泛表達於各階段B細胞（末期分化的漿細胞除外），CD20蛋白功能未明，可能與維持細胞內Ca2+濃度及B細胞活化有關。

對於CD20表達量低的細胞，藥物的療效較差。其作用特性是會附著於B細胞一側形成"帽狀結構（cap），增強自然殺手細胞（NK）摧毀B細胞的效率。研究顯示當NK細胞鎖定此帽狀結構時，殺傷成功率達80%。若缺乏此種不對稱蛋白質簇，成功率則降至40%。

已被證實的作用效應有：

- 利妥昔單抗的Fc片段能介導ADCC作用（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用，即一種細胞介導的免疫防禦機制）與補體依賴性細胞毒性作用（CDC作用）。
- 利妥昔單抗對細胞週期具有普遍的調節作用。
- 優先清除具備高濃度CD20水平與高B細胞受體（BCR）訊號傾向的惡性B細胞，在慢性淋巴球性白血病（CLL）中尤為顯著。
- 它會增加第二型主要組織相容性複合體（MHC II）以及黏附分子LFA-1與LFA-3（淋巴球功能相關抗原）的表達。
- 它會誘發CD23的脫落（對於癌症治療有利）。
- 它會下調B細胞受體。
- 它會誘導CD20陽性細胞凋亡。
- 利妥昔單抗還能誘導部分慢性淋巴球性白血病細胞從"免疫小生境" （immune niches）中釋放，這可能使它們對與抗CD20抗體聯用的化學療法更加敏感。

上述綜合效應導致體內B細胞（包括癌細胞）被清除，進而讓造血幹細胞能發育出一群新的健康B細胞。第167位與183位胺基酸間的二硫鍵發揮固定作用，將原本分散的兩段結合位點（第170–173位與182–185位）拉近並排列在一起。這種物理上的靠近不僅讓藥物抓得更牢，更有助於在細胞表面形成不對稱的帽狀結構，進而將自然殺手細胞的殺傷效率提升一倍。

## 歷史

利妥昔單抗是由百健公司的前身之一-IDEC Pharmaceuticals所研發，研發代號為IDEC-C2B8。該藥物的美國專利於1998年核准，並於2015年屆滿。

美國食品藥物管理局（FDA）基於臨床試驗展現的安全性和有效性，於1997年核准利妥昔單抗用於治療對其他化療方案具抗藥性的B細胞非霍奇金氏淋巴瘤。研究顯示在治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤及許多其他B細胞淋巴瘤時，利妥昔單抗結合CHOP化療方案的療效優於單獨使用CHOP方案。歐洲執行委員會於2010年授權將其用於濾泡性淋巴瘤初始治療後的維持治療。

此藥物已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。

利妥昔單抗最初採靜脈注射，歐盟於2016年核准其皮下注射劑型，用於治療B細胞慢性淋巴球性白血病/淋巴瘤。

FDA於2017年核准其與人類玻尿酸酶聯用，但僅限於惡性疾病。FDA於2019年首度核准其與醣皮質激素聯用於2歲以上兒童之罕見血管炎（GPA與MPA），預防嚴重的器官損害。

FDA於2021年根據Inter-B-NHL Ritux2010試驗（臨床試驗代碼NCT01516580，是一項國際性、多中心、隨機開放式第三期臨床試驗）結果，核准其與化療聯用於6個月至18歲之晚期CD20陽性B細胞淋巴瘤或急性白血病兒童。該研究將晚期定義為乳酸去氫酶（LDH）值倍增之III期或IV期，並證實於標準化療（含多種細胞毒性藥物及鞘內注射）中加入6次利妥昔單抗輸注可顯著提升療效。

## 社會與文化

### 法律地位

利妥昔單抗於1997年11月在美國獲准用於醫療用途。

#### 生物相似藥

生物相似藥已在美、歐、印、日、澳等國獲准使用。FDA先後於2018、2019及2020年核准商品名稱為Truxima、Ruxience及Riabni的製劑用於醫療用途。歐盟於2024年9月核准由Dr. Reddy's生化製藥研發的生物相似藥Ituxredi，其適應症涵蓋非霍奇金氏淋巴瘤、CLL、類風濕性關節炎、血管炎及尋常型天皰瘡。

印度早在2007年即已核准利妥昔單抗的生物相似藥作醫療用途。

### 經濟學

基因泰克於2014年將Rituxan重新歸類為特殊藥品，僅透過專科經銷商銷售，導致醫院因失去批發折扣與回扣而成本增加。目前該藥在美、歐專利均已屆滿。FDA已核准Truxima、Ruxience及Riabni等生物相似藥上市。在批發價格上，Truxima與Riabni比原廠藥低約10%，而Ruxience則低24%。而印度的生物相似藥Ituxredi售價僅約原廠藥的⅙。

#### 量身定製劑量

量身定製劑量的利妥昔單抗比固定劑量更具成本效益。這種給藥方式不僅效果更好，且費用更低。

## 研究

據報導，利妥昔單抗可能是一例淋巴瘤患者感染慢性E型肝炎的協同因子。E型肝炎通常屬於急性感染，此顯示該藥物與淋巴瘤的結合，可能削弱人體對抗該病毒的免疫反應。

### 慢性疲勞症候群

於2009年，一名因癌症治療接受胺甲蝶呤誘導B細胞耗竭的患者，其慢性疲勞症候群（ME/CFS）的症狀出現短暫緩解。雖然初期使用利妥昔單抗的試驗結果令人振奮，但於2019年發表的一項第三期臨床試驗，並未發現利妥昔單抗治療與ME/CFS症狀改善之間存在關聯。

### 鞘內注射

針對中樞神經系統疾病，利妥昔單抗可透過鞘內注射方式給藥，目前此種可能性尚在研究中。

### 其他抗CD20單株抗體

利妥昔單抗的療效與成功，促使其他幾種抗CD20單株抗體的研發：

- Ocrelizumab：一種人源化 (90%-95%為人類序列) 的B細胞耗竭劑。
- Ofatumumab (HuMax-CD20)：一種全人源化的B細胞耗竭劑。
- 第三代抗CD20藥物如Obinutuzumab，具有經過醣基工程改造的Fc片段，該片段可增強與Fc gamma受體的結合力，進而增加"抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用" （ADCC）。科學家發現抗體上的"Fc醣鏈"就像是一個調節開關，可控制抗體與免疫細胞受體之間的親和力。這項技術透過精密修改這些醣分子的排列，大幅增強抗體招募免疫細胞來執行"細胞毒性殺傷"的能力。

## 基本資料

- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：458438457
- 目標：mab
- 種類：mab
- 製造來源：xi/o
- 目標：CD20
- 商品名：Rituxan、Mabthera及其他
- MedlinePlus：a607038
- DailyMedID：Rituximab
- pregnancy_AU：C
- 給藥途徑：靜脈注射，皮下注射
- 藥物類別：單株抗體
- ATC碼：L01
- ATC碼：FA01
- 生物相似藥：rituximab-abbs, rituximab-pvvr, rituximab-arrx, Blitzima Ituxredi,Riabni, Rixathon, Riximyo, Ruxience, Truxima
- 合法狀態：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_CA_comment：/ Schedule D
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：100% (靜脈注射)
- 生物半衰期：30-400小時 (因劑量及治療時間長度而異)
- 排泄途徑：尚不明確：可能在單核吞噬細胞系統（MPS）中進行吞噬作用與分解代謝。
- CAS號：174722-31-7
- 藥物銀行資料庫：DB00073
- ChemSpiderID：none
- UNII：4F4X42SYQ6
- KEGG：D02994
- ChEMBL：1201576
- C：6416
- H：9874
- N：1688
- O：1987
- 硫化物（SO）：44