阿糖胞苷

阿糖胞苷（cytosine arabinoside，ara-C；INN：cytarabine），是胞嘧啶與阿糖形成的糖苷化合物，屬於一種嘧啶類抗代謝藥。作為化學治療藥物，一般用於治療急性骨髓性白血病（AML）、急性淋巴性白血病（ALL）、慢性骨髓細胞性白血病（CML）和非霍奇金氏淋巴瘤。

給藥方式有靜脈注射、皮下注射或鞘內注射。此藥物還有脂質體形式製劑，初步證據顯示其在腦脊膜淋巴瘤的治療中可能有較好的療效。

用藥後常見的副作用有骨髓抑制、嘔吐、腹瀉、肝臟問題、皮疹、口腔潰瘍及出血等。其他較嚴重的副作用有意識喪失、肺部疾病及過敏反應。個體於懷孕期間使用，可能會對胎兒造成傷害。阿糖胞苷屬於抗代謝物以及核苷類似物藥物。此藥物以競爭性抑制DNA聚合酶的運作，可有效抑制癌細胞DNA生物合成與分裂而發揮作用。

阿糖胞苷於1960年取得專利，並在1969年獲准用於醫療用途。此藥物已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。

阿糖胞苷簡稱 ara-C，其來源於英文全稱 "ara"binofuranosyl "c"ytidine 兩詞的開頭。

## 醫療用途

阿糖胞苷主要應用於急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病以及淋巴瘤的治療，它是針對前述疾病的核心誘導性化療藥物。阿糖胞苷亦具備抗病毒活性，曾被用於治療全身性疱疹病毒科感染。然而在此應用情境下，阿糖胞苷的選擇性較差，容易對其他非目標細胞產生顯著的副作用（如引發骨髓抑制等）。因此並不適合當作人類的抗病毒藥物。

阿糖胞苷亦應用於神經系統研究，以調控培養環境中神經膠質細胞的增生。神經膠質細胞數量對神經元有顯著影響。近期研究顯示，阿糖胞苷可於NSC-34運動神經元相似細胞株中，促使穩健且持續的神經元分化。在NSC-34細胞的神經突起始及機械性分離後的再生過程中，阿糖胞苷扮演著許可、非必要，且多數情況下不可逆的角色。

阿糖胞苷具有抗病毒作用，並被用來治療各種疱疹病毒的感染。但是由於阿糖胞苷的抗病毒選擇性較差且能夠引起骨髓抑制及其他嚴重的不良反應，它主要仍被用於惡性血液病。

阿糖胞苷經靜脈注射進入人體後，會迅速被去胺化，成不活化狀態，而迅速從人體清除，所以需要在5到7天內持續性的輸注才有效果。

## 副作用

阿糖胞苷的其中一種獨特副作用是大劑量時其對於小腦的毒性。

其他不良反應有：貧血、血小板減少症、白細胞減少症、胃炎、結膜炎、皮膚炎、發熱和痛風。

曾有高劑量或高頻率阿糖胞苷給藥引起脊髓炎的報導，不過十分罕見。

## 藥理學

### 作用機理

阿糖胞苷能夠干擾DNA的合成，同時也是一種抗代謝物。它能夠在人體內被脫氧胞苷激酶迅速轉化為三磷酸阿糖胞苷，其被認為是主要產生細胞毒性代謝物，會在細胞周期S期中，三磷酸阿糖胞苷會競爭性的去抑制DNA聚合酶 (包括DNA polymerase-α和DNA polymerase-β，前者的抑制效果影響到DNA的合成，後者則是影響到DNA的修復)。此外，三磷酸阿糖胞苷還會嵌合進RNA和DNA，干擾到長鏈的延長和新合成DNA的連接，其皆可達到細胞毒性的效果。所以，需要DNA的複製來進行有絲分裂的快速分裂的細胞（如癌細胞和骨髓細胞）受到的影響最大。阿糖胞苷還能夠影響DNA聚合酶、RNA聚合酶及核苷酸還原酶這些DNA合成中的重要酶類的工作。

當用作抗病毒藥物時，阿糖胞苷的機理是阻止脫氧胞苷的作用。

在人體內阿糖胞苷會迅速脫氨基化形成無藥效的尿嘧啶衍生物，因此該藥物通常以持續靜脈注射的方式給藥。

這種藥物的化學結構是胞嘧啶與阿拉伯糖結合成的核苷，因此得名「阿糖胞苷」。正常情況下，胞嘧啶與另一種糖類（脫氧核糖）結合，形成DNA的成分之一脫氧胞苷。然而有些多孔動物門生物能用阿拉伯糖與胞嘧啶結合成另一種化合物（不是DNA的成分），人們在這些生物體中發現了此化合物，即阿糖胞苷。阿糖胞苷與脫氧胞苷十分類似以至於能夠代替後者併入人類DNA，然而結構上的不同又使得DNA無法複製，進而殺死受影響的細胞。用藥時，阿糖胞苷以這種作用機理被殺死癌細胞。它是第一種以改變核苷本身而作用的化療藥物——其他更早期的類似藥物（如5-氟尿嘧啶）改變的是鹼基。

### 藥代動力學

口服時，僅有少於20％的阿糖胞苷被消化系統吸收，效果很差。口服後會因首關效應，迅速被肝臟的胞嘧啶脫氨酶代謝為無活性的尿嘧啶阿糖胞苷（氟達拉濱）。而皮下或肌肉注射時，經過氚標記的阿糖胞苷在給藥20到60分鐘之間產生血漿放射性峰濃度遠比靜脈注射的低。至於連續靜脈注射則能夠產生的相對恆定的血漿藥物水平。

靜脈注射的阿糖胞苷在人體內表現為兩相代謝：初級代謝半衰期約10分鐘，在這段時間裡，大部分的阿糖胞苷在肝臟中轉化為為無藥效的代謝物尿嘧啶阿糖胞苷；二級代謝（即尿嘧啶阿糖胞苷的代謝）半衰期較長，約為1至3個小時。代謝也發生在腎臟，胃腸道黏膜，粒細胞和其他組織。

任何給藥方式的阿糖胞苷主要通過腎臟排泄——24小時內70%至80%的給藥劑量會出現在尿液中；其中約90%為代謝產物，10%為原藥。

## 合成路徑

阿糖胞苷可由D-阿拉伯糖為起始，與氰胺形成2-氨基-D-阿糖噁唑啉，再與2-氯-丙烯腈合環，脫氯化氫製得。

## 歷史

自加勒比海海綿隱秘海綿（Cryptotheca crypta，現歸類為Tectitethya crypta中分離出含有阿拉伯糖的核苷酸，且發現這些化合物能作為DNA合成鏈的終止劑，而促使人們開始研究這些新穎的核苷酸，將其視為潛在的抗癌藥物。阿糖胞苷最早在1959年由加州大學伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker合成。

美國食品藥品監督管理局（FDA）在1969年6月批准阿糖胞苷進入市場。它最初由Upjohn公司以Cytosar-U的商品名出售。

## 商品名

- Cytosar-U（中文：賽德薩）
- Tarabine PFS（輝瑞）
- Depocyt（能長期存放的脂質體藥物）
- AraC

## 外部連結

- MedlinePlus 上阿糖胞苷的介紹
- ADAP drugs上阿糖胞苷的介紹
- BC Cancer network上阿糖胞苷的介紹
- Chembank上阿糖胞苷的介紹
- Sea to Ara C：阿糖胞苷的歷史

## 基本資料

- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：460111587
- IUPAC_name：4-amino-1-(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl)oxolan-2-yl pyrimidin-2-one
- MedlinePlus：a682222
- 狀態：Rx-only
- pregnancy_category：D (USA); D (Aus)
- 給藥途徑：注射（靜脈注射、鞘內注射或皮下注射）
- 生物利用度：20% （如經口服的結果，但並非表示是一種可行的治療方法）
- 血漿蛋白結合率：13%
- 藥物代謝：肝臟
- 生物半衰期：兩相分別為10分鐘與1-3小時
- 排泄途徑：腎臟
- CAS號：147-94-4
- ATC碼：L01
- ATC碼：BC01
- PubChem：6253
- 藥物銀行資料庫：APRD00499
- ChemSpiderID：6017
- UNII：04079A1RDZ
- KEGG：D00168
- ChEBI：28680
- ChEMBL：803
- C：9
- H：13
- N：3
- O：5
- 3D模型（JSmol）：O=C1/N=C(/N)\C=C/N1C@@H2OC@@H(C@@H(O)C@@H2O)CO
- InChI：1/C9H13N3O5/c10-5-1-2-12(9(16)11-5)8-7(15)6(14)4(3-13)17-8/h1-2,4,6-8,13-15H,3H2,(H2,10,11,16)/t4-,6-,7+,8-/m1/s1
- InChIKey：UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUBQ
- StdInChI：1S/C9H13N3O5/c10-5-1-2-12(9(16)11-5)8-7(15)6(14)4(3-13)17-8/h1-2,4,6-8,13-15H,3H2,(H2,10,11,16)/t4-,6-,7+,8-/m1/s1
- StdInChIKey：UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N