苯海索

苯海索（INN:trihexyphenidyl，簡稱THP，亦稱benzhexol、trihex），以Artane等商品名於市場上銷售，是一種抗痙攣藥，用於治療僵硬、震顫、痙攣及肌肉控制不良。它是一種抗膽鹼能藥物（蕈毒鹼拮抗劑）類藥物，常在帕金森氏症治療中使用。此藥物於1949年獲得美國食品藥物管理局（FDA）核准用於治療帕金森氏症。

給藥途徑為口服。

苯海索是世界衛生組織基本藥物標準清單中的一種治療替代方案。

## 醫療用途

苯海索可用於帕金森氏症的對症治療，可作單一療法，或是聯合療法。

苯海索也被處方用於治療原發性震顫與靜坐不能。

它在小兒科應用方面曾被用於治療因腦性麻痺引起的肌張力障礙。並用來控制流涎問題.

苯海索在有機磷酸酯中毒的情況下是比阿托品更為有效的解毒劑，能對抗膽鹼能危象、癲癇發作及周邊神經病變。

## 禁忌症

根據澳大利亞治療用品管理局於2022年發佈的規定，禁忌症包括如下：

- 對苯海索過敏
- 窄角型青光眼
- 腸阻塞（腸道正常推進能力受損）

注意：患有泌尿生殖道阻塞性疾病的人、有癲癇病史的人以及有潛在危險的心跳過快的人需要謹慎使用。

## 副作用

與使用劑量相關的副作用十分常見，但這些症狀隨著身體逐漸適應藥物，通常會隨著減輕。綜合考慮所有症狀，已證實此藥物能在為期五年的療程中，顯著且持續地改善16至86歲患者的神經功能缺損。高齡者，或是患有精神疾病的人士可能會出現意識混亂或發展出譫妄。副作用包括但不限於:

- 中樞神經系統-嗜睡、眩暈、頭痛及頭昏，相當常見。在高劑量下，會出現緊張、躁動、焦慮、譫妄及意識混亂。由於苯海索具有短效的提振情緒與欣快感，因此可能存在藥物濫用風險。正常的睡眠結構可能會因而改變（快速動眼期（REM）抑制）。此外，苯海索可能會降低癲癇發作閾值。
- 周邊副作用-口乾、排汗受損、腹部不適、噁心及便秘，相當常見。也可能觀察到心跳過速或是心悸。過敏反應雖屬罕見但仍可能發生。許多周邊症狀-特別是伴隨各種生理不適而急性加重的焦慮感，以及直立性低血壓與心跳過速的證據-皆可能是戒斷症狀的指標，尤其是在患有精神疾病的人士中。
- 眼部-苯海索會引起瞳孔放大，不論是否伴隨畏光症狀。它可能會誘發狹角性青光眼或導致視力模糊。
- 耐受性與肌肉-在治療期間可能會產生耐受性，因此需要調整劑量。此外還可能涉及骨骼肌影響及體重增加。

## 藥物過量

苯海索與其他抗帕金森氏症藥物皆已知具有濫用風險。這種現象不論是在其他物質濫用者，或是慢性思覺失調症患者中皆然，後者通常較少濫用其他藥物。

藥物過量的症狀與阿托品中毒相似，表現為黏膜乾燥、面部潮紅、腸道與膀胱麻痺，高劑量下則會出現體溫過高。對中樞神經系統造成的後果有躁動、意識混亂及幻覺。過量而未經治療，可能有致命風險，尤其是對兒童。臨終徵兆則包括呼吸抑制、心律不整及心臟驟停。

曾有報告，指出一宗長達24小時的心律不整，而醫療者使用維拉帕米（一種鈣通道阻滯劑）進行治療的案例。

過度的肌陣攣可能會併發橫紋肌溶解症。有一個案例，由於個體同時使用利培酮（一種非典型抗精神病藥物），導致此風險進一步增加。

## 藥物交互作用

- 其他抗膽鹼劑（例如：抗痙攣藥、抗組織胺、三環類抗抑鬱藥（TCAs））：可能增加苯海索的副作用。
- 奎尼丁：增加抗膽鹼作用（特別是對於房室傳導的影響）。
- 抗精神病藥：長期使用苯海索可能會掩蓋或增加遲發性運動障礙的風險。
- 哌替啶：可能增加哌替啶的中樞作用與副作用。
- 甲氧氯普胺：會降低甲氧氯普胺的藥效。
- 酒精：存在嚴重酒精中毒的風險。

## 藥理學

### 藥效學

苯海索是一種抗膽鹼劑。具體而言，它是一種抗蕈毒鹼藥，對五種蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體均具有非選擇性拮抗作用。其拮抗活性在M1型蕈毒鹼乙醯膽鹼受體與M4型蕈毒鹼乙醯膽鹼受體受體上最強，因此可被描述為對這兩種受體具有選擇性。

其在帕金森氏症候群中的確切作用機制尚未被完全瞭解，但已知苯海索能阻斷受副交感神經支配結構（如平滑肌、唾液腺及眼部）的傳出衝動，進而產生解痙、抑制液分泌及瞳孔放大作用。在高劑量下，對大腦運動中樞的直接中樞抑制作用可能也參與其中。而在極高劑量下，則會觀察到與阿托品過量相似的中樞神經毒性。

該藥物可能也會與多巴胺受體結合。

### 藥物動力學

苯海索能由胃腸道快速吸收。口服給藥後1小時內即可發揮作用，並在2至3小時後達到藥效高峰。單次劑量的藥效持續時間視劑量大小而定，約為6至12小時。藥物經由尿液排出，極可能是原形藥物的形式。目前尚無更精確的動物及人體相關數據。

## 化學

苯海索可透過兩種方式合成：一種為線性合成，另一種則為匯聚式合成。

在第一種路徑中，首先透過曼尼希反應，利用多聚甲醛（paraformaldehyde）與哌啶（piperidine）對苯乙酮（acetophenone）進行胺甲基化，合成出初始產物1-哌啶基苯丙酮（1-piperidino-propiophenone）。第二步則是讓1-哌啶基苯丙酮與環己基溴化鎂（cyclohexylmagnesium bromide）進行格氏反應。

### 立體化學

苯海索具有立體中心，由兩種對映異構組成。目前市售的藥物均為外消旋體：

苯海索的對映體

(R)-結構式，化學資料庫CAS編號: 40520-25-0｜(S)-結構式，化學資料庫CAS編號: 40520-24-9

## 歷史

苯海索自1949年開始在帕金森氏症的臨床試驗研究中，始終佔有重要的地位。

FDA於2003年6月核准Artane及其通用名藥物（學名藥）形式的鹽酸苯海索，用於所有類型帕金森氏症候群的臨床治療。

## 社會與文化

### 娛樂性使用

英國神經內科醫師奧利佛·薩克斯曾在1960年代對自己將此藥物用於娛樂目的的狀況提出報告。他回憶當時在完全清楚這種藥物是針對帕金森氏症患者的情況下，仍服用一次"大劑量"。關於薩克斯醫師更多經歷的敘述-包括對麥司卡林、賽洛西賓（裸蓋菇素）、麥角酸二乙醯胺（LSD），以及可能包含N,N-二甲基色胺（DMT）的實驗-都收錄在他的著作《幻覺》中，並對各種藥物進行比較。

苯海索（商品名稱為Parkan）在1970年代，是匈牙利最受歡迎的娛樂用處方藥。

在一份於2008年發佈的新聞報告中，提出伊拉克士兵與警察除使用其他處方藥外，也將苯海索用於娛樂目的。報告指出服用這些藥物是為緩解戰鬥壓力反應。雖然對某些人來說確實如此，但其他人則將Artane視為LSD的替代品，或是更強烈的製劑。根據《紐約客》雜誌中刊載的一份報導，這種現象在1960年代尤為盛行。使用此藥物的部分吸引力在於個人在受藥物影響期間仍能保有部分控制力，與伊拉克部隊中的情況類似。此藥物目前在法國海外省留尼旺仍被挪作他用（娛樂性用途），與其他藥物混合後使用。

## 基本資料

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- IUPAC_name：(RS)-1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-(1-piperidyl)propan-1-ol
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- 商品名：Artane, Parkin, Pacitane, Hexymer
- MedlinePlus：a682160
- DailyMedID：Trihexyphenidyl
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- 給藥途徑：口服給藥
- ATC碼：N04
- ATC碼：AA01
- 合法狀態：S8
- legal_BR：B1
- legal_US：Rx-Only
- 生物半衰期：3.3-4.1小時
- IUPHAR_ligand：7315
- CAS號：144-11-6
- PubChem：5572
- 藥物銀行資料庫：DB00376
- ChemSpiderID：5371
- UNII：6RC5V8B7PO
- KEGG：D08638
- ChEMBL：1490
- C：20
- H：31
- N：1
- O：1
- 3D模型（JSmol）：OC(c1ccccc1)(CCN2CCCCC2)C3CCCCC3
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