下丘腦—垂體—腎上腺軸

下視丘-垂體-腎上腺軸 (HPA或HTPA軸)，也被叫做邊緣系統-下視丘-垂體-腎上腺軸（LHPA軸），是一個直接作用和反饋互動的複雜集合，包括下視丘（腦內的一個中空漏斗狀區域），腦垂體（下視丘下部的一個豌豆狀結構），以及腎上腺（腎臟上部的一個小圓椎狀器官）。這三者之間的互動構成了HPA軸。HPA軸是神經內分泌系統的重要部分，參與控制應激的反應，並調節許多身體活動，如消化，免疫系統，心情和情緒，性行為，以及能量貯存和消耗。從最原始的有機體到人類，許多物種，都有HPA軸。它是一個協調腺體，激素和部分中腦（特別是參與介導一般適應症候群 (GAS)的中腦區域）相互作用的機制。

解剖結構

HPA軸主要包括以下三個部分：

- 下視丘室旁核。室旁核有可以進行神經內分泌的神經元，該神經元可以合成並分泌抗利尿激素和促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）。這兩種多肽激素可以作用於以下這種種組織器官：
- 垂體前葉。具體來說，促腎上腺皮質激素釋放激素和抗利尿激素可以促進促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，又作corticotropin，ACTH）的釋放。促腎上腺皮質激素進而作用於腎上腺皮質。
- 腎上腺皮質在ACTH的作用下可以合成糖皮質激素（主要是皮質醇）。糖皮質激素可以反饋作用於下丘腦和垂體（分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌），形成反饋調節環路。

促腎上腺皮質激素和抗利尿激素從一些特殊神經元的末端釋放出來。這些神經元位於下視丘正中隆起，可以進行神經內分泌活動。這些多肽激素通過血液，經由垂體束中的門脈系統運輸到垂體前葉。在垂體前葉，促腎上腺皮質激素和抗利尿激素協同作用，刺激促皮質激素細胞釋放儲存促腎上腺皮質激素。促腎上腺皮質激素通過血液到達腎上腺的皮質區域，促進腎上腺迅速合成皮質激素，如：利用膽固醇合成皮質醇。皮質醇是一種主要的應激激素，可以作用於身體的多種組織器官，包括大腦。當作用於大腦時，皮質醇可以結合鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體這兩種受體。這兩種受體存在於許多不同種類的神經元中。例如：糖皮質激素的一個重要靶組織就是腦中的海馬核團，而海馬區正是HPA軸的一個主要的調控中心。

抗利尿激素可以看作是一種「保水激素」，同時又被稱作「血管升壓素」。當身體缺水時，抗利尿激素釋放，並作用於腎臟產生保存水分的效果。抗利尿激素也是一種潛在的血管收縮藥物。

HPA軸的重要功能在於它的反饋調節通路：

- 腎上腺皮質合成分泌的皮質醇可以對下視丘和垂體進行負反饋調節，減少CRH和抗利尿激素的分泌，同時直接抑制切割阿黑皮素原（POMC），得到ACTH和β-內啡肽的生化過程，也即ACTH的合成過程。
- 交感神經的刺激和皮質醇的作用（上調相關合成酶）可以促進腎上腺髓質合成分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。這兩種激素正反饋地作用於垂體，促進阿黑皮素原分解為ACTH和β-內啡肽。

## 功能

下視丘釋放CRH受到多種因素影響，包括緊張刺激——指神經衝動對於下丘腦的作用、血液中皮質醇含量和晝夜節律。對於健康人來說，睡醒後皮質醇水平迅速升高，在30-45分鐘內就可以達到血濃度峰值。然後，在一天中皮質醇含量逐漸下降，在接近傍晚時又再次升高。到了晚上，皮質醇含量又再度下降，大約在午夜時到達最低值。研究發現，不正常的皮質醇周期性波動與各種疾病有一定聯繫，比如：慢性疲勞症候群（chronic fatigue syndrome） (MacHale, 1998)，失眠（insomnia） (Backhaus, 2004)和倦怠（burnout） (Pruessner, 1999)。

從解剖結構上看，大腦的杏仁核、海馬等核團與下視丘存在物理上的聯繫，這種連接使得大腦核團可以刺激HPA軸。感受器發出的神經衝動經傳入神經到達杏仁核側面區域，經過處理與其他資訊一併匯總到大腦皮層，中樞系統可以將諸如恐懼等衝動投射到大腦的不同區域。在下視丘，恐懼的神經衝動既可以激活交感神經系統，又可以調節下視丘-垂體-腎上腺軸。

機體受到緊張刺激後，皮質醇合成增加，這種激素水平的升高可以造成一種準備狀態，身體的一些「警戒」反應，如免疫應答，會暫時減弱，使得機體隨時應對潛在的危險。

糖皮質激素有許多重要的作用，例如調節緊張程度；但是過量的糖皮質激素可能造成一定程度的傷害。下視丘萎縮會使人或動物處於一種極度緊張、焦慮的狀態，一般認為這種現象就是由於長時間高水平的糖皮質激素刺激導致的。下視丘的缺陷減弱了機體正確應對緊張刺激的能力。

HPA軸與神經學及心理學所涉及的情緒紊亂（mood disorders）和官能性疾病都有一定關係，比如焦慮症(anxiety disorder), 躁鬱症(bipolar disorder), 失眠(insomnia), 創傷後心理壓力緊張症候群(post-traumatic stress disorder), 注意力不足過動症(ADHD), 抑鬱症(major depressive disorder), 倦怠(burnout), 慢性疲勞症候群(chronic fatigue syndrome),纖維肌痛(fibromyalgia), 過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome），和酗酒（alcoholism）。抗抑鬱藥（Antidepressants）就是主要針對HPA軸，調節其功能的藥物，這也是治療許多疾病的常規、常用藥物。

## 研究進展

通過實驗，科學家已經深入研究了多種不同的緊張刺激，以及在不同環境下他們對於HPA軸的影響。緊張源可以有許多不同的類型——在以大鼠為對象的實驗中，經常用到兩種緊張刺激：社群性緊張和物理性緊張。通過不同的通路機制，這兩種緊張源都能夠激活HPA軸的功能。許多單胺類神經遞質在對HPA軸的調控中起著重要的作用，特別是多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素。中藥中的適應原藥物（如人參、靈芝等）就可以通過調節HPA軸發揮作用。

哺乳動物和其他脊椎動物也有HPA軸。例如：生物學家通過研究魚類發現下層社會地位會引發慢性緊張，表現為缺乏攻擊性行為，缺乏支配能力和長期受到處於統治地位的魚的威脅。5-羥色胺（5HT）可能是調節緊張反應的激活性神經遞質，5-羥色胺水平的升高可以提高細胞質中α-黑素細胞刺激素的濃度，使得皮膚變暗（這是鮭魚群體的一種社會性信號）、激活HPA軸，同行抑制進攻性行為。在虹鱒魚的飼料中加入胺基酸L-色氨酸（5-羥色胺的前體）使得鮭魚的進攻性行為和對刺激的反應減弱。但是，研究結果同時指出胞質中皮質醇的含量不受這種食源L-色氨酸的影響。

## 腎上腺危象

HPA軸出現問題可能導致腎上腺危象，根據成因可分為第一級、第二級、第三級因素。

- 第一級因素（又稱原發性腎上腺功能不全），可以看成是直接影響腎上腺導致的腎上腺危象，最常見的因素是艾迪森氏症(Addison's disease)。其他因素像是手術移除腎上腺、天性腎上腺疾病、雙側腎上腺出血、腎上腺神經性病變、腎上腺白質營養不良、以及結核分枝桿菌及愛滋病的感染。腦膜炎雙球菌感染造成的Waterhouse-Friderichsen Syndrome也可能導致腎上腺危象。
- 第二級因素（又稱續發性腎上腺功能不全），是因為腦下腺功能損傷，導致無法刺激腎上腺生成腎上腺皮質素，最常見的原因是因為長期使用外源性的糖皮質激素，負迴饋抑制腦下腺所導致。其他原因像是腦下垂體的腫瘤、轉移至腦下腺的腫瘤、之前曾動過腦下腺手術或接受過放射線治療、淋巴性腦下腺炎、Sheehan syndrome、Empty-Sella syndrome等。
- 第三級因素是下視丘損傷，進而影響整個HPA軸的運作。

## 參考資料

### 一般資料

- Merali Z. et al. (1998) Aversive and appetitive events evoke the release of corticotropin-releasing hormone and bombesin-like peptides at the central nucleus of the amygdala J Neurosci 18:4758-99

### 關於疾病

- Backhaus J et al. (2004) Sleep disturbances are correlated with decreased morning awakening salivary cortisol Psychoneuroendocrinology 29:1184-91
- Pruessner JC et al. (1999) Burnout, perceived stress, and cortisol responses to awakening Psychosom Med 61:197-204
- MacHale SM et al.(1998) Diurnal variation of adrenocortical activity in chronic fatigue syndrome Neuropsychobiology 38:213-7
- Patacchioli FR et al. (2001) Actual stress, psychopathology and salivary cortisol levels in the irritable bowel syndrome (IBS) J Endocrinol Invest 24:173-7
- Winston, David & Maimes, Steven. 「Adaptogens: Herbs for Strength, Stamina, and Stress Relief，」 Healing Arts Press, (2007)

## 外部連結

- NeuroWiki page on HPA axis
- Mind-Body-Health.net page on HPA axis