博來黴素

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博來黴素（Bleomycin，又名博萊黴素、爭光黴素）是用於治療癌症的藥物。治療範圍包含霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、睪丸癌、卵巢癌及子宮頸癌等，有時也被外用於疣，及用於胸膜粘連術。通常會與其他癌症化療藥物一起使用。它可以靜脈注射、肌肉注射，或是從皮下注射。也可以用於胸腔，以防止癌症引起的肋膜積液復發，然而滑石粉對此有更好的效果。

常見副作用包含發燒、體重減輕、嘔吐和起皮疹，可能發生嚴重的過敏反應。它也可能引起肺部炎症，導致肺纖維化，因此建議每隔幾週就使用胸部X光進行檢查。如果在懷孕期間使用博來黴素，可能會對胎兒造成傷害。此藥物被認為透過和DNA結合而起作用。

博來黴素提煉自輪枝鏈黴菌（Streptomyces verticillus）產生的糖肽類，於1962年被發現。本品列名於世界衛生組織的基本藥物清單中，是對於基礎公衛體系必備藥物之一，本品屬於學名藥。每劑的批發價約介於14至78美元之間。

## 歷史

1966年，日本科學家梅沢浜夫在甄別輪枝鏈黴菌（Streptomyces verticillus）的培養濾液時發現了博來黴素的抗癌活性，隨後他發表了這一發現。它在1969年由日本化藥投入使用。在美國，FDA則於1973批准了臨床使用博來黴素。它在美國最早由百時美施貴寶前身之一的百時美以Blenoxane的商品名銷售。

中國科學家於1969年從浙江省平陽縣土壤分離出產生菌（輪枝鏈黴菌平陽變種），由此發現的平陽黴素於1978年進入臨床，1982年獲得國家發明獎二等獎。日本的博來黴素是含有13種組分的複合物，其中主要為A2，占55-70%，其次為B2，占25-32%，而A5隻占1%左右。平陽黴素為單一A5組分的製品。

## 作用機理

博來黴素通過與DNA結合引起核酸鏈斷裂而起作用。它同時也能抑制胸苷參入DNA。研究者認為博來黴素能夠螯合金屬離子（主要為鐵離子）形成一種類似酶的螯合物，後者與氧反應產生破壞DNA的超氧自由基與氫氧自由基。除此之外，這種螯合物還能促進脂質過氧化及其他細胞內分子的氧化。因此博來黴素常與阿黴素合用於霍奇金氏淋巴瘤的治療——阿黴素能夠嵌入DNA及抑制拓撲異構酶II的活性，與博來黴素起到了很好的互補作用。

## 臨床使用

此藥主要治療睪丸癌（與依託泊苷、潑尼松組成首選的BEP聯合療法）及各種惡性淋巴瘤（包括網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金氏淋巴瘤），同時對頭頸部、子宮頸和皮膚的鱗狀細胞癌亦有效。除此之外，博來黴素還被用於肺癌、食管癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌及銀屑病。

同時，由於博來黴素並無大多數化療藥物的骨髓抑制作用，臨床上常與其他抗癌藥合用於聯合化療。臨床上也用於患處直接注射治療良性血管瘤、舌淋巴管瘤（巨舌症）、尖銳濕疣、尋常疣、跖疣等。

博來黴素的局部應用可能可以降低眼科臨床常見的眼表疾病翼狀胬肉的術後復發率，且不引起嚴重的併發症，如術後角膜上皮不癒合和鞏膜缺血溶解等，可以代替絲裂黴素及5-氟尿嘧啶等中或術後局部應用抗代謝藥物。博來黴素在細胞中與鐵離子結合形成復合物嵌入DNA分子中，引起DNA分子斷裂，起到抑制DNA合成的作用，其抑制細胞增殖的作用與絲裂黴素相近。此外，博來黴素在臨床使用時可行皮下局部注射給藥來治療皮膚的血管瘤，局部刺激反應較少，可見其局部作用較絲裂黴素溫和。

## 副作用

雖然博來黴素對骨髓或免疫系統的抑制程度很小，但它會傷害肺部造成肺纖維化或嚴重的間質性肺病（即肺毒性），唯這種傷害與總用量有關：應用400mg治療的患者的肺功能失常機率為約10%左右，而1%~2%死於肺纖維化；應用量在500mg以上患者死亡率可達3%~5%。科學家認為博來黴素會增加肺部對氧中毒的敏感性，而最近的研究支持了促炎細胞因子白細胞介素-18和白細胞介素-1β在博來黴素引起的肺損傷中的作用。因此，主治醫生必須在患者接受輸氧（尤其是高壓氧療法）或全身麻醉之前了解其博來黴素的過去應用史。肺毒性是博來黴素的劑量限制性毒性，在出現肺部異常時即須停止給藥。臨床研究與小鼠試驗表明，博來黴素的A5組分比A2組分具有顯著更小的肺毒性，更好的抑制腫瘤作用。

其他不良反應包括噁心、嘔吐、口腔潰瘍和發熱。皮膚的病變亦十分常見，其中包括脫皮、脫髮、色素沉積、雷諾氏病、浮腫、發癢性紅斑、皮膚劃痕症及表皮硬化等，特別是在手背及肘部等易受壓之處。同時，由於分子龐大之故，此藥極易引發過敏反應（約20～50%），尤其是淋巴瘤的病人。

## 生物合成

博來黴素是一種具有肽-聚酮結構的非核糖體多肽天然產物。它的糖苷配基的肽/聚酮/肽骨架是由博來黴素合成酶組合成的，後者包括了非核糖體多肽合成酶（NRPS）和聚酮合成酶（PKS）。在合成中，NRPS和PKS分別使用了胺基酸和羧酸。NRPS和PKS的數量及合成順序決定了產物博來黴素的結構類型。

博來黴素的糖苷配基的生物合成分為三步：

- NRPS由絲氨酸、天冬醯胺、組氨酸和丙氨酸合成P-3A
- PKS通過丙二醯輔酶A和S-腺苷甲硫氨酸延長P-3A得到P-4
- NRPS通過蘇氨酸延長P-4得到P-5，後者進一步由NRPS通過β-丙氨酸和兩分子半胱氨酸延長得到P-6m

由此可以得到糖苷配基肽/聚酮/肽骨架的一個由9個胺基酸和1個醋酸酯組成的線性模型。

## 供應商

百時美施貴寶目前仍生產博來黴素。APP Pharmaceuticals公司、Bedford Laboratories公司、Gensia Sicor（梯瓦製藥工業有限公司）、Hospira公司和西普拉公司也在生產它的學名藥。

## 基本資料

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- IUPAC_name：(3-{(2'-{(5S,8S,9S,10R,13S)-156-amino-2- (1S)-3-amino-1(2S)-2,3-diamino-3-oxopropylamino3-oxopropyl -5-methylpyrimidin-4-yl13-{(2R,3S,4S,5S,6S)-3- {(2R,3S,4S,5R,6R)-4-(carbamoyloxy)-3,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy} -4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy} (1H-imidazol-5-yl)methyl-9-hydroxy-5-(1R)-1-hydroxyethyl-8,10-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazapentadec-1-yl}-2,4'-bi-1,3-thiazol-4-yl)carbonylamino}propyl)(dimethyl)sulfonium
- 商品名：Blenoxane
- MedlinePlus：a682125
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- 給藥途徑：靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、胸腔內注射、瘤內注射
- 生物利用度：吸收容易
- 藥物代謝：?
- 生物半衰期：2小時
- 排泄途徑：腎臟（60-70%）
- CAS號：11056-06-7
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