順鉑

順鉑（INN：cisplatin）即順-二氯二氨合鉑(II)（cis-diamminedichloroplatinum(II)，CDDP），化學式為cis-Pt(NH3)2Cl2（cis有順式之意，參見順反異構），是一種含鉑的抗癌藥物，棕黃色粉末，屬於細胞周期非特異性藥物，對肉瘤、惡性上皮腫瘤、淋巴瘤及生殖細胞腫瘤都有治療功效。它是第一個合成鉑類抗癌藥物，結構簡單，機理明確，並引發了對鉑類藥物研究的熱潮，包括卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑及賽特鉑等。

順鉑是鉑的錯合物（配位化合物），作化療之用，針對多種癌症 - 包括睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌、頭頸癌、食道癌、肺癌、間皮瘤、腦瘤和神經母細胞瘤 - 進行治療。此藥物透過靜脈注射方式給藥。

用藥後常見的副作用有骨髓抑制、聽力減退（包括嚴重聽力損失）、腎毒性和嘔吐。嚴重的副作用有麻木、行走困難、過敏反應、電解質不平衡和心血管疾病。個體於懷孕期間使用會對胎兒造成傷害。順鉑屬於鉑類抗腫瘤藥物家族。它的部分作用是透過與DNA結合而抑制癌細胞的DNA複製。

## 歷史

順鉑首先在1845年由M.Peyrone合成，故也稱Peyrone鹽。阿爾弗雷德·維爾納在1893年研究了順鉑的結構，但並沒有發現它的用途。20世紀60年代，Rosenberg等人研究電場對細菌生長的影響時偶然發現用鉑電極電解時，產生的溶液對大腸桿菌的二分裂具有抑制作用。實驗證明是生成鉑化合物的緣故。進一步研究表明，在鉑的一系列配合物中，順鉑的抑制作用最強，從而首次報導了順鉑所具有的廣譜的抗癌活性。美國食品藥品監督管理局於1978年批准了順鉑的臨床應用，此時，很多對它的作用機理的光譜學和物理化學研究也在如火如荼地進行。順鉑的研發，帶動了金屬配合物在醫學領域的發展，對於癌症治療具有革命性的意義。

首次對順鉑的報導在1845年提出，並於1978年和1979年取得用於醫療用途的核准。它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。

## 醫療用途

將順鉑溶於生理食鹽水，透過靜脈推注（短時間）給藥，以治療固態腫瘤和血液惡性腫瘤。包含各種類型的癌症，如肉瘤、某些癌（例如小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌和卵巢癌）、淋巴瘤、膀胱癌、子宮頸癌和生殖細胞瘤。

順鉑被引入作為治療睪丸癌標準藥物後，將緩解率從1974年之前的5-10%提高到1984年的75-85%。

## 副作用

由於順鉑會產生許多副作用，因此使用受到限制：

- 腎毒性（腎臟損傷）是限制使用此藥物劑量的主要因素，會直接影響治療的成效。研究人員為降低腎毒性副作用，正在積極探索多種方法，包括增加水分攝取、使用阿米福斯汀等藥物、調整細胞內的物質運輸、以及利用抗氧化劑、抗發炎藥物，及環氧二十碳三烯酸（還有其類似物）等來保護人體。
- 透過在治療前後進行神經傳導測試可預測神經毒性（神經損傷）。順鉑常見的神經系統副作用包括視覺感知和聽力障礙，這些副作用可能在治療開始不久後發生。雖然透過干擾DNA複製而觸發細胞凋亡仍是順鉑的主要機制，但尚未發現這會導致神經副作用。順鉑會增加中樞神經系統中1-磷酸鞘氨醇的水平，導致個體的化療後認知異常發生。
- 噁心與嘔吐：順鉑是最會致吐的化療藥物之一，但這種症狀可使用預防性止吐藥（昂丹司瓊、格拉司瓊等）與皮質類固醇合併來控制。阿瑞匹坦合併昂丹司瓊和地塞米松已被證明對於高致吐性化療，比單獨使用昂丹司瓊和地塞米松效果更好。
- 順鉑會導致嚴重的耳毒性和聽力損失，往往會限制藥物的使用劑量。美國食品藥物管理局（FDA)）於2022年9月批准商品名為Pedmark的硫代硫酸鈉，用於降低接受順鉑治療的患者出現耳毒性和聽力損失的風險。目前正在研究注射乙醯半胱氨酸作為預防之用。
- 電解質不平衡：順鉑會引起低鎂血症、低血鉀和低鈣血症。順鉑所引發的低鈣血症，並非直接作用，而是間接透過誘發低鎂血症而產生。
- 使用順鉑幾個療程後可能會出現溶血性貧血。有人認為與順鉑-紅細胞膜反應的抗體是導致溶血反應的原因。

## 作用機理

順鉑進入體內後，一個氯緩慢被水分子取代，形成PtCl(H2O)(NH3)2+，其中的水分子很容易脫離，從而鉑與DNA鹼基一個位點發生配位。然後另一個氯脫離，鉑與DNA單鏈內兩點或雙鏈發生交叉聯結，如下圖下方路徑，抑制癌細胞的DNA複製過程，使之發生細胞凋亡；但亦可能在細胞外或是細胞核中，與血清白蛋白（細胞外）或穀胱甘肽（細胞核中）結合，使藥物去活性，如下圖上方路徑：

## 藥理學

順鉑進入人體後，最常見的結合方式是與兩個相鄰的嘌呤鹼基形成交聯。這種交聯會嚴重干擾DNA的正常功能，進而導致細胞死亡。此外，順鉑還可與細胞中的蛋白質結合，進一步干擾細胞分裂。而達到治療目的。

### 順鉑抗藥性

順鉑使用時間長時，大部分病人都會對順鉑產生抗性，從而疾病復發。對此有很多解釋，包括細胞對順鉑的解毒增強，對細胞凋亡的抑制，以及DNA修復能力增強，等等。臨床上一般多用紫杉醇聯合順鉑方案治療對順鉑產生抗性的病人，其機理目前尚不明確。

順鉑組合化療是治療多種癌症的重要手段，但隨著治療的進行，癌細胞常會對順鉑產生抗藥性，導致療效下降。研究發現癌細胞可能透過多種機制來抵抗順鉑的殺傷作用，這也是目前抗癌藥物研究的重要課題。奧沙利鉑是一種在實驗室研究中，顯示出對順鉑抗藥性癌細胞具有活性的藥物，但其臨床療效仍有待進一步證實。紫杉醇也是一種可能對順鉑抗藥性癌細胞有效的藥物，但其作用機制尚未被了解。這些發現為順鉑抗藥性癌細胞的治療提供新的潛在方向，但仍需要更多的臨床研究來驗證。

## 結構與異構體

順鉑的分子式是PtCl2(NH3)2，其中配體的構型為正方形結構，兩個氯和氨配體都處於鄰位，稱為「順式」，因此有極性。

反-二氯二氨合鉑(II)是順鉑的順反異構體，但兩個氯和氨配體都處於對位，稱為「反式」，因此與順鉑性質不同，有毒且無抗癌活性。它是淡黃色固體，沒有極性，在水中的溶解度小於順鉑。受空間位置影響，雙齒的草酸根離子無法與鉑反式配位，故它無法與草酸反應。順鉑加熱到170°C時可以轉化為反式的異構體。為了去除順鉑中的反式異構體，Woollins等人的方法是用硫脲處理樣品，反應產物可用高效液相層析儀法分離和檢測，該法用於分離和檢測兩種異構體的含量。

### 反鉑

反鉑（transplatin）是順鉑（Cisplatin）的反式異構體（參見"順反異構"），其化學式為trans-PtCl2(NH3)2（trans為反式之意），且未表現出相當有效的藥理作用。

## 作用機理

順鉑進入體內後，一個氯緩慢被水分子取代，形成PtCl(H2O)(NH3)2+，其中的水分子很容易脫離，從而鉑與DNA鹼基一個位點發生配位。然後另一個氯脫離，鉑與DNA單鏈內兩點或雙鏈發生交叉聯結，如下圖下方路徑，抑制癌細胞的DNA複製過程，使之發生細胞凋亡；但亦可能在細胞外或是細胞核中，與血清白蛋白（細胞外）或穀胱甘肽（細胞核中）結合，使藥物去活性，如下圖上方路徑：

## 合成

順鉑的合成以氯亞鉑酸鉀為原料，用氨取代配體中的氯。第一個氨可以取代任何一個氯，結果是等同的。第二個氨可以取代第一個氨的鄰位或反位，受所謂反位效應的影響，由於氯在反位引起取代反應的能力強於氨，故第二個氨取代一個氯的反位（即兩個氨配體處於鄰位），形成順鉑。由於碘的反位效應比氯更強，而且反應產物產率和純度都比較高，故一般先用過量的碘化鉀處理氯亞鉑酸鉀，反應完後再用硝酸銀和氯化鉀將碘除去。

## 歷史

化合物cis-Pt(NH3)2Cl2由義大利化學家Michele Peyrone於1845年首次提出描述，長期以來被稱為Peyrone鹽。化合物的結構由瑞士化學家阿爾弗雷德·維爾納於1893年推導而得。密西根州立大學研究人員巴涅特·洛森柏格、房·坎普（Van Camp）等人於1965年發現鉑電極的電解可抑制大腸桿菌繁殖，這項發現導致觀察到cis-PtCl2(NH3)2確實對消除大鼠身上的肉瘤非常有效。這項發現經證實，以及對其他腫瘤細胞系的測試，最終啟動順鉑的醫學應用。FDA於1978年12月19日核准順鉑用於治療睪丸癌和卵巢癌。於1979年在英國（以及其他幾個歐洲國家）取得核准。第一個被開發出來的此類藥物即為順鉑。小兒科腫瘤科醫師Roger Packer於1983年開始將順鉑納入輔助化療藥物，用於治療兒童成神經管細胞瘤，這種新方案（Packer Protocol）讓成神經管細胞瘤患者的無疾病存活率顯著提高（高達85%左右）。Packer Protocol從此成為成神經管細胞瘤的標準治療方法。同樣的，順鉑被發現對治療睪丸癌特別有效，將治癒率從原來的10%提高到85%。

## 合成

順鉑的合成從四氯鉑酸鉀開始。有多種程式可供選擇。

## 研究

研究顯示，結合奧傑療法（一種放射治療法）可增強順鉑的療效。由於順鉑的副作用而限制其在臨床的應用，因此迫切需要開發新型鉑基抗腫瘤藥物。研究者們將目光轉向結構新穎的鉑(II)和鈀(II)化合物，期望能找到具有更佳治療指數的候選藥物。由烷二胺鏈（alkandiamine chain）連接的順鉑類似物是一類備受關注的化合物，在癌症化療領域展現出潛力。

## 外部連結

- IARC Monograph: "Cisplatin"
- Wikiversity page for the International Ototoxicity Management Group: https://en.wikiversity.org/wiki/International_Ototoxicity_Management_Group_(IOMG)

## 基本資料

- Verifiedfields：changed
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- verifiedrevid：457790642
- IUPAC_name：(SP-4-2)-diamminedichloridoplatinum(II)
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- 商品名：Platinol及其他
- 異名：Cisplatinum、platamin、neoplatin、cismaplat及cis-diamminedichloroplatinum(II) (CDDP)
- MedlinePlus：a684036
- DailyMedID：Cisplatin
- pregnancy_AU：D
- pregnancy_US：N
- pregnancy_category：Contraindicated
- 合法狀態：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 給藥途徑：靜脈注射
- ATC碼：L01
- ATC碼：XA01
- 生物利用度：100% (靜脈注射)
- 血漿蛋白結合率：> 95%
- 生物半衰期：30–100小時
- 排泄途徑：腎臟
- CAS號：15663-27-1
- PubChem：2767
- 藥物銀行資料庫：DB00515
- ChemSpiderID：76401
- UNII：Q20Q21Q62J
- KEGG：D00275
- ChEBI：27899
- ChEMBL：2068237
- PDB配體ID：CPT
- 化學式：Pt(NH3)2Cl2
- N：2
- H：6
- 氯化物（Cl−）：2
- Pt：1
- 3D模型（JSmol）：NH3+Pt+2(Cl)(Cl)NH3+
- StdInChI：1S/2ClH.2H3N.Pt/h2*1H;2*1H3;/q;+2/p-2
- StdInChIKey：LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L