沃爾夫-凱惜納-黃鳴龍還原反應

沃爾夫－凱惜納－黃鳴龍（Wolff-Kishner-Huang還原反應）是一類將羰基還原為亞甲基的還原反應。反應最初由Nikolai Kishner和Ludwig Wolff與1911和1912年分別報導。

一般認為，反應機理首先涉及肼與醛酮發生縮合，原位形成腙(然而，有時使用預先形成的腙作為底物更為有利)。反應的決速步是被烷氧基負離子作為鹼去質子化的腙，通過協同的，溶劑介導的質子轉移形成二亞胺陰離子的過程。隨後，烷基二亞胺陰離子脫去一分子氮氣，形成碳負離子，最後通過質子化得到產物。

由於Wolff-Kishner還原需要在強鹼性條件下進行，因此不適用於對鹼敏感的底物；與此同時，當羰基的空間位阻較大時，可能無法原位形成腙，使得反應無法進行。然而相較於Clemmensen還原，Wolff-Kishner反應在對於對酸敏感的底物（如吡咯）的還原方面有顯著的優勢。

## 歷史

反應最初由Nikolai Kishner和Ludwig Wolff與1911和1912年分別獨立報導。Kishner發現，將預先形成的腙添加到含有粉碎的鉑化多孔板的熱氫氧化鉀中，會生成相應的亞甲基化合物。

後來，Wolff發現，將半縮氨基脲或腙的乙醇溶液在封管中與乙醇鈉共熱至 180 °C，也能實現相同的轉化。

最初的Wolff-Kishner還原在醛酮、肼與金屬鈉或鉀在高溫加壓或封管中進行，而後黃鳴龍將方法作了改進，用高沸點溶劑代替封管，鹼金屬單質也被其他鹼（如甲醇鈉）所替代，使得反應的操作變得更加方便。

哈佛大學化學系費塞（Louise Fieser）教授在Topics in Organic Chemistry書中提到過此改進方法的發現經過：此改進純屬偶然。黃鳴龍當時從中央研究院跑美國做訪問學者，跟隨費塞做研究。費塞讓黃做一個Wolff-Kishner實驗，黃開始反應後臨時有事去紐約，臨行前讓隔壁一個黎巴嫩籍的同學幫忙照看反應。黃走後數日，處在回流中的燒瓶軟木塞逐漸鬆動，開了個口子。黎巴嫩同學因為只答應照看反應，從而沒有幫忙把軟木塞扶正。其結果是反應物中的肼和生成的水全跑光了。黃回來一看非常意外，但很快他發現產率很高。在他給費塞的實驗報告上寫道：反應未正常完成，但產率很好。於是黃鳴龍改進法就這樣被發現了。這個改進的意義在於使所需時間從50個小時縮短至3小時，產率從40%提高到90%，論文發表以後迅速成為標準方法。黃的改進之處在於令水和過剩的肼蒸發掉，然後反應混合物可以順利地升溫到所需的溫度。而反應使用的乙二醇並不是黃的獨創，而是Soffer的發明的。

## 改進

對原始Wolff-Kishner還原的改進主要集中於通過除水的方式提高形成腙中間體的效率，或通過升高溫度來加快腙的分解兩方面。一些較新的改進方法取得了顯著進步，使得反應能夠在顯著更溫和的條件下進行。下表總結了自反應最初發現以來開發的一些改進方法

原文獻｜黃鳴龍｜Barton｜Cram｜Henbest｜Caglioti｜Myers

試劑｜carbonyl compound, 100% H2NNH2, Na or NaOEt｜carbonyl compound, 85% H2NNH2, KOH｜carbonyl compound, anhydrous H2NNH2, Na｜preformed hydrazone, KOtBu｜preformed hydrazone, KOtBu｜tosylhydrazone, hydride donor｜carbonyl compound, 1,2-bis(tert-butyldimethylsilyl)- hydrazine, Sc(OTf)3, KOtBu

溶劑｜高沸點溶劑（如乙二醇）｜高沸點溶劑（如乙二醇）｜高沸點溶劑（如乙二醇）｜無水DMSO｜甲苯｜THF｜DMSO

溫度｜200 °C｜180–200 °C (需要除去過量的肼和水)｜210 °C｜25 °C｜111 °C｜66 °C｜25 °C

優勢｜單步反應｜更短的反應時間, 可提高溫度, 無需使用無水肼｜可以還原大位阻的底物｜室溫反應｜無需緩慢加入腙｜溫和的反應條件，可使用多種還原劑｜溫和的反應條件

缺點｜較長的反應時間 (50–100 h)｜需蒸餾｜反應條件較劇烈｜需分離腙並緩慢加入｜需分離腙｜需分離對甲苯磺醯腙，還原劑可能作為鹼被消耗｜需合成1,2-bis(tert-butyldimethylsilyl)- hydrazine

官能團兼容性｜不兼容酯,醯胺，鹵素，以及氰基，硝基化合物｜與原文獻相似｜與原文獻相似｜兼容醯胺｜對α位上可能發生消除的基團有更好的兼容性； α,β-不飽和酮會發生遷移｜當使用NaBH3CN作為氫源時，反應兼容酯，醯胺，以及氰基，硝基化合物。反應可以耐受氯但不兼容溴和碘

### 黃鳴龍

1946年, 黃鳴龍報導了一種改進的Wolff-Kishner反應還原酮的方法，該方法在腙形成後通過蒸餾除去過量的肼和水。由於即使在腙形成過程中使用無水肼，腙形成過程中產生的水的降溫作用通常也會阻礙反應。黃鳴龍的改進將羰基化合物在85%水合肼溶液中回流，並加入三當量氫氧化鈉，隨後蒸餾除去水和過量的肼，並將溫度提高到200℃，這一改進顯著降低了反應時間，並且讓反應產率有了進一步改進。在原始文獻中，黃鳴龍改進的方法使得其中一個底物的產率由48%提高至95%。

### Barton

在黃鳴龍發表最初改進的九年後, Barton通過嚴格除水，更高的反應溫度和更長的反應時間，並使用金屬鈉代替醇鹽鹼的條件，改進了反應對大位阻羰基的還原問題。例如，在Barton條件下，下圖所示甾體化合物中的C11羰基被成功還原，而黃鳴龍條件則無法實現該轉化。

### Cram

Cram等人發現，若將預先形成的腙緩慢加入到叔丁醇鉀的DMSO溶液中而非乙二醇溶液，則反應在低至23 °C下順利進行 Cram 認為叔丁醇鉀在DMSO中較強的鹼性是反應活性增強的主要原因。

由於需要分離預先形成的腙底物，並在幾個小時內將腙緩慢添加反應混合物中，因此這種改進在有機合成中沒有得到廣泛應用。

### Henbest

Henbest改進了Cram的方法，在乾燥甲苯中回流腙和叔丁醇鉀。該方法無需緩慢滴加腙，並且發現相較於Cram的改進方法，這一條件更適用於易發生鹼誘導副反應的羰基化合物。例如，在Henbest的條件下，α,β-不飽和烯酮中的雙鍵遷移和某些α-取代酮的官能團消除反應發生的可能性更小。

### Caglioti

使用氫源與對甲苯磺醯腙反應，從而得到對應烷烴的反應稱為Caglioti反應。原始報導的反應條件經過改進，現主要使用氰基硼氫化鈉，三乙酸硼氫化鈉或兒茶酚硼烷作為氫源，使得反應相較於原文獻能在較溫和條件下進行。使用氰基硼氫化鈉作為還原劑能夠兼容酯，醯胺，氰基，硝基並且能兼容氯取代基，但一級溴或碘取代基依然會被氫負所還原。

還原的具體歷程受pH，還原劑，以及底物共同控制。在酸性條件下，反應可能歷經質子化的對甲苯磺醯腙 1 直接被氫負供體進攻，生成的甲苯磺醯肼衍生物 2，隨後消去一份子亞磺酸，並通過二亞胺中間體 3 分解為相應的烷烴。 當誘導效應較強時，對甲苯磺醯腙可能發生互變異構化，使得機製發生略微改變。通過互變異構產生的偶氮肼 4 可被還原為對甲苯磺醯肼衍生物 2，隨後以類似於第一種方式的途徑生成烷烴產物。當使用相對較弱的氫負供體（例如氰基硼氫化鈉）時，反應可能通過這一機制進行。已知氰基硼氫化鈉的還原能力不足以還原亞胺，但可以還原亞胺離子。

當使用較強的氫負供體時，反應可能通過不同的機製發生，從而避免對酸性反應環境的依賴。氫負還原對甲苯磺醯腙得到中間體 5，隨後消除一分子亞磺酸鹽得到重氮中間體 6，隨後脫去一分子氮氣得到產物。若使用具有強鹼性的氫源（例如氫化鋁鋰）時，氫負可能會優先拔去對甲苯磺醯腙的質子得到中間體 7，隨後被親核進攻得到中間體 8，進一步脫去一分子氮氣得到產物。

如同Wolff–Kishner還原，若腙中間體無法形成，反應將無法順利進行。當酮的位阻較大時，這一問題較為常見，如下圖例所示：

### α,β-不飽和羰基化合物的還原

α,β-不飽和對甲苯磺醯腙的還原會導致雙鍵遷移，反應選擇性地得到(E)-構型的烯烴。

一類非常溫和的方法使用一當量的兒茶酚硼烷作為還原劑已通過同位素標記的方法研究了NaBH3CN對α,β-不飽和對甲苯磺醯腙的還原反應。反應首先由氫負對亞胺離子的還原啟動，隨後的雙鍵遷移和氮氣離去以協同機製發生。前手性的烯丙基二氮烯可通過氫遷移構建sp3-立體中心。在這個過程中，烷氧基上的立體中心誘導了非對映選擇性的氫遷移。