莫達非尼

莫達非尼（英文名Modafinil）是一種覺醒促進劑，被用於對發作性嗜睡病、輪班工作睡眠紊亂以及與阻塞性睡眠呼吸暫停相關的白天過度嗜睡等紊亂症的治療。莫達非尼也在適應症外被廣泛使用，作為一種認知增強劑。

雖然目前莫達非尼的作用機制尚不明確，但此物質似乎是一種選擇性的、相對較弱、非典型的多巴胺再攝取抑制劑。然而這可能並不是其唯一的作用機制。

因為莫達非尼可能具有的成癮性，其於中國大陸、台灣、美國、日本、俄羅斯等地被嚴格管制，在絕大多數的國家屬於處方藥。另有藥物阿莫達非尼，為從莫達非尼中提取的活性手性異構物。

## 用途

### 醫學用途

莫達非尼是一種覺醒促進劑，被用於對發作性嗜睡病、輪班工作睡眠紊亂以及與阻塞性睡眠呼吸暫停相關的白天過度嗜睡等紊亂症的治療。

因為其可能導致過敏反應以及精神障礙，歐洲藥品管理局建議新的莫達非尼處方應該僅在用於治療嗜睡相關的睡眠障礙時開出。

### 非適應症用途

莫達非尼也被發現用於治療多發性硬化症導致的疲勞感。在2000年，Cephalon公司進行了一項研究，以評估莫達非尼作為一種治療多發性硬化症導致的疲勞的可行性。72名患病程度不同的患者在9周內分別使用了兩種不同劑量的莫達非尼和安慰劑，由患者本人在參考標準上自我評估疲勞程度。使用低劑量的患者報告的疲勞度最低，且低劑量莫達非尼使用者與安慰劑使用者在疲勞程度的報告中具有具有顯著的統計學差異。沒有報告稱更高劑量的莫達非尼效果更強。

莫達非尼也被用於抵抗鎮靜劑的效果，以及很多情況下的疲勞狀態，包括抑鬱、纖維肌痛症候群、慢性疲勞綜合症、肌強直性肌營養不良、強直性營養不良、鴉片類藥物引發的睏倦、痙攣性腦癱以及帕金森病。莫達非尼還被用於改善白天的嗜睡狀況和原發性膽汁性肝硬化導致的疲勞。

### 軍事及航太用途

莫逹非尼在多個國家被用作安非他命類藥物的替代品，安非他命是傳統的在軍隊面臨睡眠剝奪的戰鬥情況下使用的藥物，例如在執行漫長的任務期間。例如伊拉克戰爭期間，美國曾經將沒經過臨床測試的莫達非尼給美軍士兵服用，以期在長時間的戰鬥中保持清醒。法國政府表示法國外籍兵團會在一些秘密行動中使用莫達非尼。英國國防部亦委託QinetiQ調查研究莫達非尼，並在一項研究上花費了30萬英鎊。2011年，印度空軍宣布將莫達非尼納入應急計劃。

在美國軍隊中，莫達非尼已被批准用於某些空軍任務中，且正在被研究其他方面的用途。截至2012年11月，莫達非尼是唯一被美國空軍認證為「疲勞管理藥片」的藥物。右旋安非他命不再被允許使用。

加拿大醫學協會雜誌還報導，莫達非尼被用於國際空間站的長期任務中，「可用於提升空間站人員在疲勞狀態下的表現」且能緩解晝夜節律的紊亂及睡眠不足造成的症狀。

## 禁忌症

過敏以及超敏反應是莫達非尼僅有的禁忌症，雖然如此，Cephalon公司發布的文件依然認為在使用它之前諮詢醫生是相當重要的，因為對於對片劑成分敏感、肝硬化（可能延遲藥物的代謝）或有心血管問題的人群而言，使用莫達非尼可能會引起問題。

## 副作用

根據梯瓦發布的文檔，三分之一的臨床試驗參加者報告了頭痛的副作用；11%報告了噁心；僅有不到10%的參與者報告了其他的副作用，例如緊張、腹瀉、失眠、焦慮、頭暈和胃腸道問題。

有罕見的報告稱莫達非尼可導致更嚴重的副作用，包括嚴重的皮疹和其他可能與過敏相關的症狀。從莫達非尼自1998年12月上市至2007年1月30日，美國食品和藥物管理局（FDA）總計收到過六起與莫達非尼相關的嚴重皮膚不良反應的案例，包括多形性紅斑、史蒂芬斯－強森症候群（SJS）、中毒性表皮壞死松解症（TEN）、DRESS綜合症，涉及成人與幼兒。FDA已經發布了相關警告。在同一警告中，FDA還指出，血管性水腫和多器官超敏反應在莫達非尼上市後也有過報導。2007年，FDA命令Cephalon公司修改Provigil（莫達非尼商品名）的說明，用粗體寫出可能導致嚴重後果以及潛在致命的莫達非尼使用後果，包括SJS、TEN、DRESS綜合症。

長期使用莫達非尼的安全性和效用尚未查明。

在停止使用莫達非尼後，可能最長在一個月內影響激素避孕的效果。

### 潛在的成癮性與依賴性

莫達非尼的成癮性與依賴性非常低。它與可上癮的興奮劑類藥物同是一種生化機制，一些研究稱其有相似的提升情緒的能力，但程度較輕。被訓練過自己使用古柯鹼的猴子也會自己使用莫達非尼。儘管對小鼠使用人類治療用的劑量的莫達非尼時，不會產生增強效果，但在劑量更高時卻會如此。有非常罕見的莫達非尼被濫用的案例。因此，莫達非尼被FDA分類為IV級管制物品，屬於可用於正規醫療用途的、低但存在成癮性的藥物。

在已有的案例中，對莫達非尼的心理依賴只在每日過量使用莫達非尼以求得更長的藥效時間時才存在。已報告的戒斷反應有快感缺失、嗜睡、焦慮和失眠。

### 耐藥性

大規模臨床研究發現，即使在治療推薦的劑量下長期使用（40周-3年）莫達非尼，也沒有任何耐藥性的證據。

## 濫用

在小鼠與大鼠的實驗中，莫達非尼的半數致死量（LD50）大約為或略大於1250mg/kg。狗的靜脈注射LD50為300mg/kg。大鼠的口服LD50值為1000-3400mg/kg。人類參與的臨床試驗中連續7-21天接受1200mg/d的用量和已知的事故導致的一次性4500mg的急性過量使用不會造成生命危險，雖然可以觀察到大量的負面效應，如激動、失眠、焦慮、易怒、攻擊性、神志不清、緊張、震顫、心悸、睡眠障礙、噁心和腹瀉。截至2004年，FDA沒有任何關於單獨使用莫達非尼致死的報導。

## 藥物相互作用

莫達非尼與鴉片類藥物如氫可酮、羥考酮與酚太尼枸椽酸鹽（芬太尼）共同給藥，以及與其他多種藥物共同使用，可能導致其血漿濃度下降。其原因是莫達非尼是一種CYP3A4酶的誘導劑。如果不密切監視，可能會降低其效果或出現戒斷反應。

## 歷史

莫達非尼最初由神經生理學家Michel Jouvet和Lafon實驗室研發。起源於1970年代一系列二苯甲亞硫醯基化合物的合成，其中包括阿屈非尼。1986年，阿屈非尼在法國被首先用於嗜睡症的試驗性治療。莫達非尼是阿屈非尼是主要代謝物，有相似的活性且使用更加廣泛。1994年法國以Modiodal為名開出處方，1998年在美國以Provigil為商品名銷售。2002年12月獲許在英國上市。在美國，莫達非尼由Cephalon公司銷售，它延續了Lafon的專利使用。2001年，Lafon最終被Cephalon收購。

## 化學

### 體液中測量

莫達非尼與/或其主要代謝物莫達非尼酸可以在血漿、血清或尿液中被測量，以以監測病人的用藥劑量，來確認住院患者的中毒情況或協助法庭調查交通事故。通常使用與氣相或液相色譜有關的儀器來進行檢測。截至2011年，莫達非尼不是常規藥物測試的項目（除反興奮劑篩查），也不可能造成檢測化學上不相關的物質如安非他命的假陽性。

可用相關試劑來確認樣品中莫達非尼的存在。

藥物｜甲醛硫酸試劑｜利伯曼試劑｜Froehde試劑

莫達非尼｜黃色/橙色 > 棕色｜變暗的橙色｜深橙色/紅色

## 藥理

睡眠和覺醒調節系統分別由眾多神經核團和遞質組成，彼此間形成相互制約的神經網路，調控睡眠、覺醒的發生與維持，同時也受內穩態和生物節律的影響。

據目前的研究表明，莫達非尼主要通過刺激多巴胺能神經產生覺醒作用。多巴胺能神經系統中，D1和D2受體是莫達非尼產生促覺醒作用的必要受體。推測莫達非尼可能激動黑質、中腦腹側背蓋區、伏隔核內多巴胺神經系統產生覺醒作用，但確切的作用部位和機制仍有待探討。莫達非尼影響GABA、去甲腎上腺素、Orexin和組胺能神經系統的遞質釋放，可能是覺醒作用的繼發效應。

## 管制

### 中國大陸

在中國大陸，莫達非尼曾屬於第一類精神藥品，2023年10月1日起調整為第二類精神藥品。

2017年11月，莫達非尼在中國被批准用於治療阻塞性睡眠呼吸暫停。

### 台灣

目前在台灣，莫達非尼依例為第四級管制藥品，僅批准用於治療發作性睡病，需醫生處方。

### 美國

根據聯邦法律，現時莫達非尼在美國是IV級管制物品，沒有DEA註冊資格的進口商在沒有授權時無權進口莫達非尼。然而可以提供處方的個人可以從其他國家攜帶莫達非尼入境，需要在入境處申報。

### 日本

在日本，莫達非尼屬於精神藥品（日語：向精神薬）和毒藥（日語：劇薬），管制狀況類似於哌甲酯等精神興奮劑，需醫生處方使用。

### 俄羅斯

此藥目前在俄羅斯境內屬於二級管制藥品，與嗎啡同級，受到嚴格管制。

### 不管制莫達非尼的國家

- 加拿大 （處方藥）
- 墨西哥
- 英國（處方藥）
- 南非（Schedule V）
- 澳大利亞（Schedule 4 處方藥）
- 德國（自2008年3月1日起取消管制，處方藥）
- 印度（以Modalert的商品名零售；印度公司不受1995年前專利的約束）

## 社會與文化

### 商品名

莫達非尼在全球以多種商品名銷售，最常見的商品名為Provigil，由Cephalon公司（泰衛醫藥子公司）銷售。

## 運動禁藥

莫達非尼被奧林匹克委員會運動禁藥管制組列為禁藥清單之一。

## 外部連結

- Provigil公司網站
- https://www.nootropic.com
- https://web.archive.org/web/20140804191504/http://www.cephalon.com/
- The New Yorker magazine December 3, 2001 "Eyes Wide Open" — (article about modafinil research by the U.S. military)
- "Brain Gain: The underground world of 'neuroenhancing' drugs" -(article about use of nootropics and other drugs in general)
- "Wake Up, Little Susie" article and reporter's diary on taking modafinil from March 7, 2003 Slate magazine
- "Get ready for 24-hour living" from 18 February 2006 New Scientist
- RxList Patient Information for modafinil users
- "My experiment with smart drugs" -(essay by Johann Hari; online version of an Evening Standard article)
- "Mayo Clinic Proceedings Publishes Study of NUVIGIL in Patients with Shift Work Disorder"
- http://abcnews.go.com/GMA/DrJohnson/story?id=128275
- U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal - Modafinil
- "Judge slams FTC in pay-for-delay generic drug case" -(Reuters)

## 基本資料

- Watchedfields：changed
- verifiedrevid：306562054
- IUPAC_name：(±)-244di(phenyl)methylsulfinylacetamide
- CAS號：68693-11-8
- ChemSpiderID：4088
- ATC碼：N06
- ATC碼：BA07
- PubChem：4236
- 藥物銀行資料庫：APRD00534
- 藥物銀行資料庫：DB00745
- IUPHAR_ligand：7555
- UNII：R3UK8X3U3D
- KEGG：D01832
- ChEBI：31859
- ChEMBL：1373
- 異名：CRL-40476; Diphenylmethylsulfinylacetamide
- C：15
- H：15
- N：1
- O：2
- 硫化物（SO）：1
- molecular_weight：273.35
- 3D模型（JSmol）：NC(=O)CS(=O)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1
- 熔點：164
- 熔點：166
- 水溶性：0.622
- 生物利用度：Not determined due to the aqueous insolubility
- 血漿蛋白結合率：60%
- 藥物代謝：肝代謝, including CYP3A4 and other pathways
- 生物半衰期：12–15 hours
- 排泄途徑：Urine (as metabolites)
- 授權資訊：Modafinil
- pregnancy_AU：B3
- pregnancy_US：C
- 合法狀態：S4
- legal_CA：rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Schedule IV
- legal_UN：未分類
- dependence_liability：非常低
- 給藥途徑：口服
- legal_CN：第二類精神藥品