時間生物學

時間生物學（chronobiology；字首來自希臘語chronos，指時間）又譯生物鐘學，廣為人知的生理時鐘。是一門科學，它的任務是研究生物體內與時間有關的周期性現象，或曰這些現象的時間機制。生物節律是憑經驗總結得出的，但有其生理學和分子生物學基礎。生物鐘學與所謂的生理節律無關。

## 概述

時間生物學的研究目的，是生物體內生理和行為的時間機制。在這種機制中，生物體內部的時鐘系統所產生的節律是主要的。

三大中心問題：

- 生物節律有哪些類型？它們是怎樣影響生物的生理過程的？
- 節律是內在的嗎？如果是，哪裡是產生節律的發生器，哪裡是起搏點，它們怎麼運作？
- 哪些是外源性的，周期性的因素，即是所謂的時間伺服器，它們又是怎樣作用於生物時鐘的？

生物時間機制對所有的生物都很重要，而且在目前所有被研究的生物裡科學家都找到了其時間節律現象。生物體內有很多過程雖然彼此相關，但在時間上都是有所區別的。還有一些過程不但受到內在因素制約，還會受到外界因素影響。時間上的區別之一就是各種行為各具其規律性——在一個大範圍內觀察這種規律性，就可以稱之為生物節律。周期的長度由毫秒到年不等。細胞分裂，呼吸，心跳和行為只是其中的一些例子。

生物鐘學對人的意義在近年來越來越重要，因為我們的生活越來越頻繁地逆這種生物鐘而行。在醫學方面已經確定，服藥時間對藥效影響甚大。在化療中，若因就節律給病人服用細胞抑制劑的話，調製藥物的濃度就可以比其他給藥時間所採用的濃度降低很多。

## 生物節律的例子

體溫在晚睡醒來之前就已經開始升高。就是說人體已經為快要到來的活動做準備。

就是在黃昏或夜行性的動物，甚至是植物，都存在這種「做準備」的現象。

植物在日出之前就會激活光合作用相關器官，為光合作用做準備，以最長時間的利用光能。

很多植物在日間某些時候會展開或合上其花朵。還有一些植物，在一段日子裡花朵相繼開放，只在特定的鐘點合成香料和花蜜。蟲媒如蜜蜂就在會恰在此時到訪。

## 生物節律的種類

根據周期長度，將生物節律分為四種：

- 超晝夜的（亞日的）節律（infradian rhythms），該詞源於拉丁語：「infra」為「底下」，「dies」為「日」，亦即周期比一天長的節律。例如鳥類的遷徙；季節性的（大概 365.25天長）冬眠；還有與退漲潮相關的半月周期，如在滿月、新月出現大潮，而半月時出現小潮（大概 14.25 天），銀漢魚只在漲潮時在岸上產卵；或者太陰日節律的，以28.5為周期（磯沙蠶屬）。
- 近潮汐節律（circatidal rhythms），跟隨12.5小時的潮汐節律。一些海岸線的動物有這種節律，例如水生的蟹類動物漲潮時才會活動，而生長在岸上的蟹則會在退潮時覓食。
- 次晝夜（超日）的節律（ultradian rhythms）源於拉丁語的「ultra」（超）和「dies」（天、日），其頻率超過日頻率，就是說一天出現兩次以上（嚴格來說是整數次，這是與近潮汐節律的區別）。這些短於24小時的節律的例子有蝙蝠的捕食周期、成人90分鐘睡眠循環、垂體的間歇性荷爾蒙分泌等。
- 近晝夜節律（circadian rhythms）來自拉丁語「circa」（大約）和「dies」，為接近24小時長的節律，如人類睡眠和甦醒、植物的葉運動等。

研究得最徹底的是近晝夜節律，當然有歷史的原因——近晝夜節律比周年節律更明顯，但更重要的是近晝夜節律對人類來說更有現實意義。以下講解若無特別說明，都是指近晝夜節律。

## 時間生物學歷史

在18世紀天文學家讓-雅克·多爾圖·德邁朗就描述了含羞草的日間葉運動。通過實驗他得知，即使在黑暗中葉子也會呈現這種節律。類似的報導也見於Georg Christoph Lichtenberg，Christoph Wilhelm Hufeland，林奈和達爾文。但直到20世紀人們才開始對該現象作科學研究。在該領域的先驅有：Wilhelm Pfeffer，Erwin Bünning，卡爾·馮·費舍爾，尤金·阿紹夫 (Jürgen Aschoff) 和Colin Pittendrigh。

對生物節律的一個重要的發現是，很多自然節律在持續的同等強度的實驗室條件下也能產生，就是說生物節律並不依賴於外部環境諸如每日光照和溫度的節律變化。內部時鐘的同步是通過時間變化的媒介完成的，如光和溫度。

## 生物鐘的位置

最近十幾年的生物鐘研究發現，生物體確實存在日常意義的晝夜「時鐘」，並可以告訴生物體的每日鐘點。它們的晝夜周期的誤差常常可以精確到數分鐘。研究發現具有晝夜生物鐘性質的組織按照調控機能等級可以分為：中央生物鐘（central clocks）和外周生物鐘（peripheral clocks）。從目前所知道的所有生物鐘模型研究得知，晝夜生物鐘是細胞自主的，也就是說，某些細胞就具有生物鐘的特性。雖然晝夜生物鐘受外界環境（比如光照溫度等條件）的調控，複雜生物的中央晝夜生物鐘往往並不存在於光感受器上。比如，哺乳動物的中央晝夜生物鐘存在於下丘腦的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）。

### 單細胞生物

從1940年代就已經知道，單細胞生物也有自己的生物鐘。所以從中可得知，生物鐘的運行並不一定需要一個網路作為硬體。

藻類如眼蟲屬或衣滴蟲有趨光性晝夜節律。

草履蟲有晝夜生理過程。

海生的腰鞭毛蟲，如多邊膝溝藻，也有自己的晝夜節律。它在日出前一個小時就會浮到水面，形成厚厚的一片，進行光合作用。在有利條件下它們會形成紅潮。在日落之前它們則會重新潛到海中。晚間它們藉助螢光素酶發出生物光，人們推測這是可以驅趕天敵橈足類的。

這些節律也可以在實驗室里通過施加持續的影響而發生。

同時原核生物（細菌，和藍藻）也有晝夜節律。

### 植物

直至今天在植物中仍沒找到生物鐘的中央控制部分或是起搏點。現在只能推測，光合作用以及與之聯繫的運動是由遍布植物體的多個時鐘共同控制的。

例如光合作用器官的新陳代謝，在實驗中可以觀察到是由於光照對基因表達產生影響引起的。

每天在葉綠體的類囊體膜上的光收集器（Lhc）都會進行光合作用。光會影響細胞核基因的轉錄和翻譯。番茄到目前為止已發現19個Lhc-基因。

目前在Lhc-基因的運作機制和其啟動子方面進行著很多的研究。

### 動物

在動物中起搏點位於中樞神經系統。

對於昆蟲如果蠅存在腦部的腹側的側邊小神經元（small ventral lateral neurons, s-LNv）中，這些神經元表達色素擴散因子（pigment dispersing factor, PDF）。不在光葉中。對黑脈金斑蝶來說，遷徙時較依靠觸鬚上的生物鐘。

對於軟體動物在視網膜的基底部對於脊椎動物在視交叉上核和松果體（pineal gland，epiphysis cerebri）中。松果體分泌褪黑激素（N-乙醯-5-甲氧基色胺）。

魚，兩棲類動物，爬行類動物和很多鳥類動物中松果體是對光敏感的，除此之外它還控制了除褪黑激素晝夜產生節律外的其他節律，如體溫和進食。從中可得知，松果體比視交叉上核更早掌管著生物節律。

### 哺乳類動物

哺乳類動物中松果體和視交叉上核共同控制了節律，但還有很多其他證據表明，還有其他起搏點的存在，如視網膜。但這些時鐘是如何運作的，還是一個未知數。

## 實驗

如上所述，動物和植物的周期性現象很早就為人所知。1759年就有人製作了第一張豆類植物葉運動的近晝夜節律圖表。首先植物的葉子會與槓桿的一端相連，槓桿的另一端放置在一個滾輪之上。若葉子下垂，槓桿會在滾輪上留下一條向上的線，相反當葉子向上提起的時候，就會得到一條向下的曲線。實驗為期數天。前三天每天光照12小時，第四天起停止光照。

若果這種光是葉運動的原因的話，人們應該會得到這樣的結果，就是葉子在沒有光照的後幾天會一直下垂。但事實並非如此。因此光照並不是葉運動的原因。

20世紀80年代有實驗，去觀察究竟外在因素會不會產生作用。太空實驗室1號將真菌 脈孢菌帶到太空，去看看離地後生物節律的變化。實驗結果卻與在Cape Canaveral對照組所得的結果相同。從此時起，人們在近晝夜節律，次晝夜（超日）節律和超晝夜（亞日）節律是內因產生的這一點上，達成了共識。

上世紀最重要的研究手段是基因的突變篩選。1970年Konopka首次在黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）上應用了這一技術。這種果蠅的成蟲破蛹行為有著明顯的近晝夜節律，接近24小時。就是說蠅破蛹的時刻不是隨機的，而是在一天的特定時刻。若一天已經過了這一時刻，那麼成蟲不會在當天，而是下一天出蛹。這種節律代代相傳。Konopka找到了三種特變品種並不斷培育其後代：第一種Pershort，並不遵循這種24小時節律，而是19小時，其後代也如是。第二種Perlong，其周期為29小時。第三種Per-，沒有節律。所有這些特變品種在基因的同一區段上出現了缺陷。90年代末在不同的哺乳類動物里科學家找到了這些「時鐘基因」（BMal, Clock, MPer1, Mper2, Mper3, Cry1, Cry2）。

20世紀90年代開始，生物鐘學開始了跨學科協作。該領域的研究不單止著眼於某種方法或是某種現象，而是去尋找其內在的聯繫。微生物學、生理學、生態學、心理學和數學為時間生物學提供了重要的支持。而時間生物學的研究對象包括植物和動物，還有人。

時間生物學對畜牧業，社會學和醫學有重要的意義，如輪班制、藥理學、精神病學都離不開時間生物學。行為生理學研究生物鐘的大腦機制，提供了生理學基礎。

## 對人類的影響

如上所述，生物鐘學對人類來說越來越重要。

第一，人類的生活模式越來越偏離生物鐘。輪班制越來越多。第二，人類越來越少去曬太陽。特別在冬天，人類在室內過上大部分的時間，光強度鮮有高於500勒克斯。在戶外即使是陰天最少有8000勒克斯，而太陽光則有100000勒克斯。因此就生物鐘系統來說人類大多生活在黑暗中。人類的晝夜節律其實每天都需要一次新的「校正」，但現在卻遇上了很大的困難。後果可能是失眠和飲食失調，精力不足直到深度抑鬱症。在北歐（如挪威)和加拿大北部等，在冬天光效率甚至直逼0。在當地，為治療季節性憂鬱症人們採取了光療法。第三，人類越來越頻繁的跨時區遷移（即從東向西，或從西向東），這是對人類晝夜節律一個重大挑戰。

時間利用的習慣分成兩類。一類晚睡晚起，睡眠時間長——「貓頭鷹型」，而「雲雀型」則是早睡早起。這個差別是基因因素引起的，所以要更改是困難的。這也意味著，人類大部分是逆節律生活的。青春期年輕人幾乎全是貓頭鷹型，因此推遲上課時間一個小時，特別是在冬天，無論對授課效果還是健康都是大有好處的。除了這兩種類型外，還有睡眠時間長短之分。這些類型可以相互組合。還有一種類型的人，他們對睡眠和日光同步束手無策。這種情況主要是光照不足或吸收光照的體力不足。

生物鐘學與人類的年齡有關。嬰兒時期次晝夜系統（短的活動時間）和長的睡眠交替，直到晝夜系統發展到能夠掌管生物鐘為止。但隨著年齡的增長它也會漸漸失效。這也是老年人睡眠和活動障礙的原因。通常人們過度腦體力消耗和興奮劑或激素類藥物的濫用是一個破壞生物節律的過程。

在一項安排人長時間居住在照不到太陽的地方的實驗裡，發現人類的生理時鐘週期是25小時。

目前的研究顯示，人體中存在一種名為褪黑激素的荷爾蒙物質，由腦中的松果體製造產生，一般情況下白天在腦中的濃度較低，在晚上的濃度較高，而且已經證實服用褪黑激素萃取物可以使人明顯感受到睡意，所以一般相信褪黑激素是掌控人類生理時鐘的關鍵。有些醫師會建議不要只用安眠藥調整時差，還要搭配褪黑激素。在夜間避免照射到太多人工光源（如日光燈、LCD螢幕），有助於人體生產褪黑激素，讓生理時鐘配合日照。

## 延伸閱讀

- Peter Spork: "Das Uhrwerk der Natur. Chronobiologie - Leben mit der Zeit"， Reinbek: Rowohlt Taschenbuch Verlag， (rororo: 61665)， 2004， ISBN 978-3-499-61665-5
- Arthur T. Winfree: "Biologische Uhren. Zeitstrukturen des Lebendigen" ISBN 3-925-0887-1
- G. Hildebrandt， M. Moser und M. Lehofer: "Chronobiologie und Chronomedizin"， Hippokrates Verlag 1998， ISBN 978-3-7773-1302-3
- "Vertebrate Circadian Systems"， Structure and Physiology， Ed. J. Aschoff， S. Daan， G.A. Groos， Spinger Verlag ISBN 978-3-540-11664-6 in englischer Sprache
- Björn Lemmer: "Chronopharmakologie. Tagesrhythmen und Arzneimittelwirkung." Stuttgart 2004. ISBN 978-3-8047-1304-8

## 相關

- 生物鐘
- 時間知覺
- 視交叉上核

## 外部連結

- Halberg Chronobiology Center at the University of Minnesota, founded by Franz Halberg, the "Father of Chronobiology"
- The University of Virginia offers an online tutorial on chronobiology.
- See the Science Museum of Virginia publication Can plants tell time?
- The University of Manchester has an informative Biological Clock Web Site
- S Ertel's analysis of Chizhevsky's work