西布曲明

西布曲明（INN：sibutramine），化學名(±)N-(1-(1-(4-氯苯基)環丁基)-3-甲基丁基)-N,N-二甲胺，化學式C17H26ClN，是一種作用於中樞神經系統的食慾抑制劑，其化學結構與安非他命有點關連，但作用機理不同。它在醫學上可作為一種口服的減肥藥，通常使用鹽酸西布曲明（C17H26ClN·HCl·H2O）生產藥品。變種有氯代西布曲明及氯代西戊曲明

該藥由美國雅培製藥研發，商品名Reductil（諾美婷）、Meridia。由於它有嚴重副作用（心血管事件），中美英等國已經禁止銷售。

## 藥理學

### 藥效學

西布曲明是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），它在人體中可減少去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取，進而從而增加突觸間隙中這些物質的水平，從而有助於增強飽腹感。尤其是對於5-羥色胺能系統作用，該系統被認為會影響食慾。先前常用的食慾抑制藥物，如苯丙胺與芬特明，其機制為迫使這些神經遞質釋放，而非抑制它們的再攝取。

西布曲明的作用機制類似於三環類抗抑鬱藥，在抑鬱症動物模型中已證實其具有抗抑鬱作用。

據報導，西布曲明為兩種活性代謝產物去甲基西布曲明(M1;BTS-54354) 和雙去甲基西布曲明(M2; BTS-54505)的前藥，而這兩種活性代謝產物具有更強的單胺再攝取抑制劑效力。進一步研究表明，各代謝物的(R)-對映體的食慾抑制效力明顯其強於(S)-對映體。

與芬特明等其他5-羥色胺能食慾抑制劑不同，西布曲明及其代謝物對5-HT2B受體的親和力很低。

化合物｜血清素轉運蛋白｜去甲腎上腺素轉運蛋白｜多巴胺轉運蛋白

西布曲明｜298–2,800｜350–5,451｜943–1,200

去甲基西布曲明｜15｜20｜49

(R)-去甲基西布曲明｜44｜4｜12

(S)-去甲基西布曲明｜9,200｜870｜180

二去甲基西布曲明｜20｜15｜45

(R)-二去甲基西布曲明｜140｜13｜8.9

(S)-二去甲基西布曲明｜4,300｜62｜12

單位值為Ki (nM)

### 藥代動力學

#### 吸收

西布曲明在口服後迅速從胃腸道吸收(Tmax1.2小時)，在肝臟進行廣泛的首次代謝(口服清除1750 L/h，半衰期1.1小時)，形成具有藥理活性的去甲基和二去甲基代謝物M1和M2。M1和M2的血漿濃度在3~4小時內達到峰值。根據質量平衡研究，平均而言，至少有77%的單次口服劑量的西布曲明被吸收。西布曲明的絕對生物利用度尚未確定。

#### 分布

在動物中進行的放射性標記研究表明，其在組織中分布迅速和廣泛：在消除器官、肝臟和腎臟中發現了最高濃度的放射性標記物質。在體外，西布曲明、M1和M2在治療劑量後的血漿濃度下與人血漿蛋白廣泛結合（分別為97%、94%和94%）。

#### 代謝

西布曲明在肝臟中主要由細胞色素P450(3A4)同工酶代謝，生成去甲基代謝物M1和M2。這些活性代謝物通過羥基化和結合到藥理活性代謝物M5和M6。口服放射性標記西布曲明後，血漿中所有放射性標記物質的峰值均為西布曲明（3%）、M1（6%）、M2（12%）、M5（52%）和M6（27%）。M1和M2的血漿濃度在給藥後的4天內達到穩定狀態，大約是單次給藥後的2倍。M1和M2的消除半衰期分別為14小時和16小時，在重複給藥後沒有變化。

#### 排泄

在15天的收集期間，大約85%（單次口服放射性標記劑量的範圍為68-95%）通過尿液和糞便排出，其中大部分劑量（77%）通過尿液排出。尿液中主要代謝產物為M5和M6，西布曲明、M1和M2未見改變。M1和M2的主要排泄途徑是肝代謝，M5和M6是腎臟排泄。

## 適應症

西布曲明在1997年獲美國食品藥物管理局批准推出市場，與低卡食品結合使用來減肥和維持體重，用於初始體重指數至少30的人，或體重指數大於等於27但有其它風險因素（如高血壓、糖尿病）的人。（另見下面停售一節）

## 禁忌症

西布曲明禁用於以下患者：

- 精神疾病，如神經性貪食症、神經性厭食症、嚴重抑鬱症或先前存在的躁狂症
- 有吸毒或酗酒史或有吸毒傾向的患者
- 對藥物或任何非活性成分過敏
- 18 歲以下和 65 歲以上的患者
- 與MAO 抑制劑、抗抑鬱藥或其他中樞活性藥物聯合治療，尤其是其他厭食藥
- 外周動脈疾病史
- 未得到充分控制的高血壓（例如，>145/90 mmHg），控制高血壓時要謹慎
- 現有肺動脈高壓
- 現有心臟瓣膜損傷、冠心病、充血性心力衰竭、嚴重心律失常、既往心肌梗塞
- 冠狀動脈疾病史（如心絞痛、心肌梗塞史）、充血性心力衰竭、心動過速、外周動脈閉塞性疾病、心律失常或腦血管疾病（中風或短暫性腦缺血發作 (TIA)）
- 中風或短暫性腦缺血發作(TIA)
- 甲狀腺功能亢進（甲狀腺過度活躍）
- 閉角型青光眼
- 癲癇症
- 前列腺肥大伴尿瀦留（相對禁忌症）
- 嗜鉻細胞瘤
- 孕婦和哺乳期婦女（相對禁忌症）

## 用法及用量

該藥在大多數地區（如不是所有的話）需經醫生處方供應。在醫生處方下，配合飲食控制及運動，該藥可作為控制過胖的輔助治療，但不宜服用超過一年，停藥後體重可能再增加。口服給藥時，初時每日早上服10毫克。如服用4星期後體重減輕不理想，劑量可加至每日15毫克，如再過4星期體重減輕仍不理想，應停止服用該藥。

18歲以下或65歲以上人士不建議服用該藥。

## 不良反應

常見的不良反應有口乾、加強食慾、失眠、便秘。其它不良反應有心跳加快、血壓上升等。

有部分人在使用西布曲明後可以引致高血壓及加快脈搏跳動，因此，所有服用者必須定期接受血壓及心跳檢查。另外，使用西布曲明可能會出現以下罕見的副作用：心律不整、皮膚感覺異常、情緒化（例如：過度興奮、迷失、傷心，激動極少數甚至會出現自殺念頭）。

## 停售

由於有增加心臟病的風險，美國、澳洲、加拿大、歐盟及台灣等國家或地區已陸續廢止該藥品的許可證，並令製藥廠回收。

2010年10月，雅培製藥同意在美國停售含西布曲明的藥品Meridia。

2010年10月30日，中國宣佈停產、銷售和使用西布曲明，撤銷其批准證明文件，已上市銷售的藥品由生產企業召回銷毀。

而在香港，藥劑業及毒藥管理局已取消所有含西布曲明的藥劑產品的註冊。

## 外部連結

- 國家食品藥品監督管理局網站所載的鹽酸西布曲明膠囊說明書
- Sibutramina 西布曲明（英文）
- Sibutramine: MedlinePlus Drug Information （英文）
- Reductil （英文）

## 基本資料

- Watchedfields：changed
- verifiedrevid：464390010
- IUPAC_name：1-(1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl)-N,N,2,2-tetramethylpropan-1-amine
- 商品名：Meridia, others
- MedlinePlus：a601110
- pregnancy_AU：C
- pregnancy_US：C
- pregnancy_category：No human data exists; inconclusive evidence of teratogenic potential in animal studies
- legal_CA_comment：Withdrawn from market
- legal_US：Schedule IV
- 給藥途徑：Oral (capsules)
- 生物利用度：Absorption 77%, considerable first-pass metabolism
- 血漿蛋白結合率：97%, (94% for its desmethyl metabolites, M1 & M2)
- 藥物代謝：Hepatic (CYP3A4-mediated)
- 生物半衰期：1 hour (sibutramine), 14 hours (M1) & 16 hours (M2)
- 排泄途徑：Urine (77%), feces (8%)
- CAS號：106650-56-0
- ATC碼：A08
- ATC碼：AA10
- PubChem：5210
- IUPHAR_ligand：2586
- 藥物銀行資料庫：DB01105
- ChemSpiderID：5021
- UNII：WV5EC51866
- KEGG：D08513
- ChEMBL：1419
- 異名：BTS-54524
- C：17
- H：26
- 氯化物（Cl−）：1
- N：1
- 3D模型（JSmol）：ClC1=CC=C(C2(CCC2)C(CC(C)C)N(C)C)C=C1
- StdInChI：1S/C17H26ClN/c1-13(2)12-16(19(3)4)17(10-5-11-17)14-6-8-15(18)9-7-14/h6-9,13,16H,5,10-12H2,1-4H3
- StdInChIKey：UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N