辛伐他汀

辛伐他汀（INN:simvastatin）為一種口服降血脂藥物，常見商品名Zocor（有"舒降之"及"素果"的中文譯名）。該品可與運動、飲食控制和減重併用，以避免發生血脂升高。此外辛伐他汀也可降低高心臟病風險者發作的機會。

嚴重副作用包含肌肉病變、肝臟傷害，以及血糖升高。常見副作用則有便祕、頭痛，和噁心。有腎臟問題者宜降低劑量。有證據顯示妊娠期間服用該藥物會對胎兒造成傷害，哺乳期間不得使用該品。辛伐他汀屬於HMG-CoA還原酶抑制劑，藉此抑制肝臟製造膽固醇

辛伐他汀是由土麴黴內提煉而得，最早是由默克藥廠所開發，並於1992年開始進入醫療用途。該藥列名於世界衛生組織基本藥物清單，屬於基礎醫療體系必備藥物之一。市場上已有此藥物的通用名藥物（學名藥）販售。2014年該品的批發價位於0.01至0.12元美金之間。在美國其價格則位於0.50至1.00美金之間。

此藥物於2023年是美國排名第22位最常開立的處方藥物，累計處方箋數量超過2,400萬張。

## 醫療用途

辛伐他汀的主要用途是治療血脂異常，並預防高風險族群發生與動脈粥狀硬化相關的併發症，例如中風和心臟病發作。建議將此藥物作為低膽固醇飲食的輔助手段。

辛伐他汀在心臟保護研究中展現降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL cholesterol) 約1.5 毫莫耳/升的能力，而顯著降低死亡率。此外，辛伐他汀也顯著減少心臟病發作、中風、血管再成形術以及心肌梗塞 (MI) 等其他事件的發生次數。

由英國醫學研究委員會與英國心臟基金會資助，所做的隨機對照試驗-心臟保護研究，評估辛伐他汀對於具備風險因子（包括既有心血管疾病、糖尿病或中風）但低密度脂蛋白膽固醇相對較低之人群的效果，在這項為期5.4年的試驗中，總體死亡率降低13%，心血管死亡率降低18%。服用辛伐他汀的人群中，非致命性心臟病發作減少38%，中風則減少25%。

一般而言，他汀類藥物被認為有助於減緩老年性黃斑部病變 (AMD) 的惡化。雖然已有多項觀察性研究分析使用他汀類藥物對延緩AMD進程的益處，但其結果存在矛盾。根據目前掌握的資訊，不應僅為治療AMD而推薦使用此藥物。

## 不良反應

常見的副作用（發生率 > 1%）包括消化不良與濕疹。有證據顯示，關節疼痛、記憶力減退以及肌肉抽搐等罕見副作用較常發生在服用較高劑量辛伐他汀的患者身上。在長期服用此藥物的患者中，曾有膽汁淤積性肝炎、肝硬化、橫紋肌溶解症（肌肉組織破壞並導致腎系統阻塞）以及肌肉發炎的案例報告。對辛伐他汀產生嚴重過敏反應的情況則相當罕見。

一種被稱為單核苷酸多態性 (SNP) 的DNA變異，可能有助於預測服用辛伐他汀時易患肌肉病變的個體。一項最終納入32,000名患者的研究，得到的結論是：特定SNP（編號rs4149056）中帶有一個或兩個風險等位基因的攜帶者，其風險分別增加至5倍或是16倍。臨床藥物遺傳學實施聯盟 (CPIC) 於2012年發佈關於利用rs4149056基因型來指導辛伐他汀劑量的指引，並於2014年將指引更新。

美國食品藥物管理局 (FDA) 於2012年3月更新針對他汀類藥物使用者的指引，以應對關於記憶力減退、肝臟損傷、血糖升高、發展為第2型糖尿病以及肌肉損傷的報告。新指引指出：

- FDA發現，與使用他汀類藥物相關的肝臟損傷雖然罕見，但確實可能發生。
- 關於記憶力減退、健忘以及意識混亂的報告涵蓋所有他汀類產品及所有年齡層。FDA表示這些經驗雖然罕見，但受影響者經常描述在思考時感到"模糊"或無法集中注意力。
- 使用他汀類藥物後，血糖水平升高以及發展為第2型糖尿病的風險有輕微增加的報告。於2010年發表的一項統合分析，提出每255名服用他汀類藥物達4年的患者中，會增加一例糖尿病案例，但同時能預防5.4起重大冠狀動脈事件。
- 某些藥物與他汀類藥物會產生交互作用，進而增加肌肉損傷（稱為肌肉病變）的風險，其特徵為不明原因的肌肉無力或疼痛。

FDA於2010年3月19日針對辛伐他汀發佈另一份聲明，指出當高劑量服用或以低劑量與其他藥物併用時，會增加肌肉損傷的風險。最高劑量導致肌肉損傷的比例為每10,000人中有610人。相比之下，較低劑量則為每10,000人中僅有8人。FDA於2011年6月8日再次發佈警告，建議高劑量的"辛伐他汀應僅用於已服用此劑量達12個月或更久，且無肌肉損傷證據的患者"，且"不應對新患者（包括已在服用低劑量該藥的患者）開始使用高劑量"。

## 供應

自辛伐他汀出現以來，已出現關於它對於血脂異常治療和改善動脈粥樣硬化的代價的爭論。雖然這也影響到其它他汀類藥物，但是作為他汀類藥物中的首選，辛伐他汀因而被廣泛應用於臨床實踐中。

一些大型流行病學研究意圖發現哪一類病人將從他汀類藥物中受惠最多。大多數研究將辛伐他汀包括其中。最有影響力的研究分別是《斯堪地那維亞辛伐他汀生存研究》和英國的心臟保護研究。

目前已經很清楚，如果病人有一個或多個與心血管疾病（如糖尿病、高血壓或明確的家族病史），即使他的膽固醇水平不是很高，服用辛伐他汀對他也是有益的。

辛伐他汀出現於1980年代末，現在在許多國家，辛伐他汀已經成為一個非專利製劑。這使大部分他汀類藥物的價格大為降低，以及重新評估對預防他汀類治療的衛生經濟學。

## 藥理學

所有他汀類都有抑制HMG-CoA還原酶而起作用、限制HMG-CoA還原酶通路效率以及限制體內產生膽固醇的代謝途徑的作用。

相對其他血脂調節劑，他汀類藥物對於降低低密度脂蛋白的濃度具有強勁效能，但它們對於降低三酸甘油脂濃度的效能則未及Fibrate類藥物；但不論總膽固醇濃度有多少，他汀都能有效降低因血脂濃度高而患上致命心血管疾病的風險。

藥物以一種攝入後水解並產生活性劑的非活性內酯的形式存在。它是一個白色不吸水的結晶性粉末，它幾乎不溶於水，但是完全溶於氯仿，甲醇和乙醇。

### 相互作用

葡萄柚及柚子含有黃酮類化合物柚皮素和呋喃香豆素類化合物佛手柑素，它可以抑制腸道細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)，這將會減慢辛伐他汀和大量的其他藥物的代謝，造成血漿藥物濃度大為提升。為防止藥物濃度超出安全範圍，患者服用辛伐他汀應限制葡萄柚和含有葡萄柚的食品攝入量。

FDA於2008年8月8日發出警告指出辛伐他汀與胺碘酮共同服用將增加橫紋肌溶解症的風險，此症嚴重可引致腎衰竭並死亡。這個藥物相互作用會否發生，取決於辛伐他汀的劑量（超過20毫克），因此辛伐他汀與胺腆酮共同服用時，要避免前者的劑量過高。

2010年3月19日，FDA指出高劑量（80毫克）的辛伐他汀，或低劑量的辛伐他汀與其它藥物共同服用，能增加患上肌肉損傷的風險。此乃根據《對於進一步減低膽固醇與高半胱氨酸水平的效用研究》（Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)）作出的結論。

2010年FDA指出辛伐他汀的其它藥物相互作用，此藥不應與伊曲康唑、酮康唑、紅黴素、克拉黴素、泰利黴素、HIV-1蛋白酶抑制劑或奈法唑酮共服。10毫克辛伐他汀不應與吉非羅齊、環孢素或達那唑（danazo）共服。20毫克辛伐他汀不能與胺碘酮或維拉帕米共服。40毫克則不能與地爾硫卓共服。以上藥物都屬CYP3A4抑制劑，它們能減低辛伐他汀的代謝，增加辛伐他汀的血漿濃度和患上肌肉損傷的風險。

## 禁忌

辛伐他汀並不適合小孩和年輕人服用。孕婦、準備懷孕、母乳餵養者或患有肝病的人忌服辛伐他汀。孕婦服用此藥能導致畸胎；母乳餵餔者服用此藥，藥物成份能幹擾嬰兒脂質代謝。此藥忌與氨氯地平（amlodipine）共服。

## 歷史

辛伐他汀的發展與洛伐他汀的研究與發展緊密相關。在1950年代初，默克公司的生物化學家傑西·哈弗（Jesse Huff）與他的同事們在開始研究膽固醇的生物合成。在1956年，卡爾·福克斯（Karl Folkers）和卡爾·霍夫曼（Carl Hoffman）以及其他在默克公司的研究人員在酵母提取物中分離出了甲瓦龍酸（又名「甲羥戊酸」）；而哈弗的團隊證實，甲瓦龍酸是膽固醇生物合成的中間產物。1959年，馬克斯普朗克研究所的研究人員發現了在體內膽固醇生成中起了重要作用的物質——羥甲戊二醯輔酶A還原酶（HMA-CoA reductase）。這項發現使得世界各地的科學家們積極尋找一種有效抑制這種酶的抑制劑。

在1973年，日本生物化學家遠藤章在日本三共製藥公司第一次從橘青黴中分離出了一種抑制劑美伐他汀。1979年，霍夫曼和他的同事從土麴黴中分離出洛伐他汀。在開發與研究洛伐他汀的過程中，默克公司的科學家們從土麴黴的發酵產物中合成衍生出一個更有效的HMG-CoA還原酶抑制劑，並命名定為MK-733，這便是後來的辛伐他汀。

## 社會與文化

### 經濟學

辛伐他汀在美國專利到期之前，穩居默克藥廠銷量冠軍的寶座。

根據美國《患者保護與平價醫療法案》(PPACA) 規定，保險公司必須為40至75歲的成人提供辛伐他汀（10毫克/20毫克及40毫克劑量）的免自負額（免費）給付，這項政策是依據美國預防服務工作小組(USPSTF)的專業建議所制定。

Zocor的專利原定於2005年12月到期，但經美國專利商標局 (USPTO) 核准而延展至2006年6月。

### 品牌名稱

辛伐他汀最初由默克藥廠以品牌名稱Zocor進行銷售，但在專利到期後，於大多數國家均有學名藥販售。辛伐他汀與依折麥布組合而成的複方製劑（Ezetimibe/simvastatin）以品牌名稱Vytorin（有中文譯名"維妥力"）銷售，並由默克與先靈葆雅製藥共同行銷。

品牌名稱有：由默克藥廠銷售的Zocor與Zocor Heart Pro、在印度稱為Simlup、Simvotin、Simcard、在德國稱為Denan、在義大利稱為Liponorm、Sinvacor、Sivastin、在日本稱為Lipovas、在法國稱為Lodales、在奧地利與瑞典稱為 Zocord、在澳大利亞稱為Zimstat、Simvahexal、在澳大利亞與紐西蘭稱為Lipex、在以色列稱為 Simvastatin-Teva、Simvacor、Simvaxon、Simovil，而在泰國則以Bestatin（由Berlin Pharmaceutical Industry Co Ltd.製造）等品牌銷售。

Zocor Heart Pro 10毫克於2004年7月在英國開始作為非處方藥販售。這項決定受到科學月刊《藥物與治療通報》的抨擊，認為此舉在療效與安全監測上存在疑慮。

## 外部連結

- Simvastatin - RxList.com
- Simvastatin - Drug information portal 美國國家圖書館

## 基本資料

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- 商品名：Zocor及其他
- MedlinePlus：a692030
- DailyMedID：Simvastatin
- pregnancy_AU：D
- 給藥途徑：口服給藥
- ATC碼：C10
- ATC碼：AA01
- 合法狀態：S4
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：5%
- 血漿蛋白結合率：95%
- 藥物代謝：肝臟 (CYP3A4)
- 生物半衰期：2小時（辛伐他汀），1.9小時（辛伐他汀酸）
- 排泄途徑：腎臟 13%, 糞便 60%
- IUPHAR_ligand：2955
- CAS號：79902-63-9
- PubChem：54454
- 藥物銀行資料庫：DB00641
- ChemSpiderID：49179
- UNII：AGG2FN16EV
- KEGG：D00434
- ChEBI：9150
- ChEMBL：1064
- IUPAC_name：(1S,3R,7S,8S,8aR)-82-(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-ylethyl3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate
- C：25
- H：38
- O：5
- 3D模型（JSmol）：O=C(OC@@H1C@H3C(=C/C@H(C)C1)\C=C/C@@H(C@@H3CCC@H2OC(=O)CC@H(O)C2)C)C(C)(C)CC
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