細胞凋亡

細胞凋亡（apoptosis，源自απόπτωσις，有「墮落、死亡」之意），是一種程序性細胞死亡，發生在多細胞生物和一些真核單細胞微生物（如酵母）中。在細胞凋亡過程中，一些生化事件導致特徵性的細胞形態變化，包括起泡、細胞收縮、核碎裂、染色質凝聚、DNA 碎裂和 mRNA 衰變，並最終導致細胞死亡。由於細胞凋亡，成年人平均每天會失去 500 億至 700 億個細胞，而8 至 14 歲的普通兒童每天大約會失去 200 億至 300 億個細胞。

與細胞壞死（一種由急性細胞損傷導致的創傷性細胞死亡）相比，細胞凋亡是一個受到嚴格調控的過程，能夠在生物體的生命周期中為其帶來優勢。例如，在人類胚胎的發育過程中，手指（或腳趾）之間的細胞凋亡，使得手指得以互相分離。與細胞壞死不同，細胞凋亡會產生細胞碎片，稱為凋亡小體。吞噬細胞能夠吞噬和清除這些凋亡小體，防止細胞內容物溢出並對周圍的細胞造成損害。

細胞凋亡是一個受到嚴格調控的過程，且一旦開始就無法停止。細胞凋亡可以通過兩種途徑之一啟動。一種是內在（內源性）途徑，即細胞因感知到細胞壓力而自殺，另一種是外在（外源性）途徑，即細胞因來自其他細胞的信號而自殺。微弱的外部信號也可能激活細胞凋亡的內在途徑。這兩種途徑都通過激活胱天蛋白酶等蛋白水解酶來誘導細胞死亡。在這兩條途徑中，啟動蛋白酶首先被激活，然後它激活執行蛋白酶，最後執行蛋白酶通過無差別地降解蛋白質來殺死細胞。

作為一種生物現象，細胞凋亡過程缺陷還被證明與多種疾病有關。細胞凋亡過多會導致機體萎縮，而細胞凋亡不足則會導致細胞增殖失控，例如癌症。Fas 受體和胱天蛋白酶等一些因子會促進細胞凋亡（稱為促凋亡因子），而 Bcl-2家族的一些成員會抑制細胞凋亡（稱為抑凋亡因子）。

## 出現

細胞凋亡是動物發育過程中的必經之路，已知的例子有：

- 從蝌蚪到蛙的變態發育
- 昆蟲的蛻變
- 高等哺乳動物指間蹼的消失，如人體胚胎發育中，胚胎長到第5周時出現扁盤狀的肢體萌芽，手指和腳趾之間的蹼消失，四肢才能順利形成其最終形態。
- 眼睛中玻璃體和晶狀體的細胞死亡，是眼睛對光通透重要的一步。

就算在成熟的個體中，細胞凋亡也是必不可少的：

- 細胞數目和組織大小的控制
- 組織的更新（如鼻的嗅表皮、皮膚表皮細胞的更替）
- 免疫系統對喪失功能的或是有潛在危險的細胞進行選擇和清除，如自然殺手細胞（NK）對癌細胞的非專一性胞殺作用。
- 清除壞變的細胞
- 賦予中樞神經系統可塑性。研究人員嘗試在胚胎期激活小鼠的bcl-2基因。該基因會阻止神經細胞的細胞凋亡過程。出生的小鼠腦部神經元數量因此比正常的小鼠多，容積變大。但在測試中顯得比正常小鼠遲鈍。
- 對生殖細胞進行選擇（大約95%的生殖細胞會在其成熟之前通過細胞凋亡被清除）

目前在細胞凋亡與癌症發生和各種自身免疫性疾病之間的關係有著很多研究。人們希望激發癌細胞的細胞凋亡，以達到消弭癌症的目的。另有為了維持人類大腦的體積，使細胞凋亡的基因在人類身上受到了抑制的說法。

細胞凋亡在神經退化性疾病中所扮演的角色（如阿爾茲海默氏症（失智症的類型之一）、亨丁頓舞蹈症（Huntington's disease）、帕金森病（Parkinson's Disease）、肌肉萎縮性側索硬化症（ALS），是目前熱門的研究話題，人們在這個領域也進行著很多研究。

## 過程細節

細胞凋亡一旦啟動即無法逆轉，因此細胞凋亡的啟動受到激活機制的嚴格調控。其中為人理解最深的兩種激活機制是內源性途徑（也稱為線粒體通路）和外源性途徑（也稱為死亡受體通路）。內源性途徑由細胞受到壓力時產生的細胞內信號激活，依賴於線粒體內外膜間隙中蛋白質的釋放。而外源性途徑中，細胞外配體與細胞表面的死亡受體結合，生成死亡誘導信號複合物 (DISC)，從而激活細胞凋亡。

細胞在受到刺激時會啟動細胞內凋亡信號，這可能導致細胞死亡。糖皮質激素與核受體的結合、熱、輻射、營養缺乏、病毒感染、缺氧、細胞內游離脂肪酸濃度升高和細胞內鈣濃度升高都可能觸發受損細胞釋放細胞內凋亡信號。許多細胞成分，如聚（ADP-核糖）聚合酶，也可能有助於調節細胞凋亡。在應激誘導的細胞凋亡的實驗研究中，已經觀察到單細胞波動。

外源性途徑：

關於哺乳動物凋亡機制的外源性途徑，目前已提出了兩種理論：TNF 誘導（腫瘤壞死因子）模型和 Fas-Fas 配體介導模型。二者都涉及TNF受體家族與外源信號的作用。

TNF-alpha 是一種主要由活化的巨噬細胞產生的細胞因子，是細胞凋亡的主要外源性介質。人體中的大多數細胞都具有兩種 TNF-alpha 受體：TNFR1 和 TNFR2。研究表明，TNF-alpha 與 TNFR1 的結合會啟動一條通路，該通路通過跨膜蛋白 TNF 受體相關死亡結構域蛋白 (TRADD) 和 Fas 偶聯死亡結構域蛋白 (FADD) 激活胱天蛋白酶活化。活化的半胱天冬酶8（Caspase 8）將會引發所謂的Caspase級聯反應。

TNF-alpha 和細胞凋亡之間的聯繫解釋了TNF-alpha 異常在多種人類疾病，尤其是在自身免疫性疾病中起到的根本性的作用。TNF-alpha 受體超家族還包括死亡受體 (DR)，例如 DR4 和 DR5。這些受體與蛋白質 TRAIL 結合併介導細胞凋亡。

內源性途徑：

內源性途徑又稱為線粒體途徑。線粒體對多細胞生命至關重要，沒有它們，細胞就會停止有氧呼吸並迅速死亡。這一事實構成了一些凋亡途徑的基礎。凋亡蛋白以不同的方式影響線粒體：它們可能通過形成膜孔引起線粒體腫脹，或者通過增加線粒體膜的通透性導致凋亡效應物洩漏。越來越多的證據表明，一氧化氮能夠促進線粒體膜電位的衰減，使其更具通透性，從而誘導細胞凋亡。

在細胞凋亡過程中，細胞色素c通過 Bax 和 Bak 蛋白的作用從線粒體中釋放出來。這種釋放的機制尚不明確，但似乎源於大量插入外膜的 Bax/Bak 同源和異源二聚體。一旦細胞色素c被釋放，它就會與凋亡蛋白酶活化因子-1 (Apaf-1)及ATP結合，然後再與胱天蛋白酶-9 前體結合，形成一種稱為凋亡小體的蛋白質複合物。凋亡小體將胱天蛋白酶-9前體切割成其活性形式的胱天蛋白酶-9，後者又切割並激活胱天蛋白酶-3前體，使其成為效應物胱天蛋白酶-3。

隨著線粒體膜通透性的增加，線粒體還會將稱為 SMAC（第二種線粒體衍生胱天蛋白酶激活劑）的蛋白質釋放到細胞的胞質溶膠中。SMAC 與抑制細胞凋亡的蛋白質 (IAP，其能夠抑制胱天蛋白酶的活性) 結合使其失活，防止 IAP 阻止細胞凋亡，從而允許細胞凋亡繼續進行。因此，細胞凋亡所需的蛋白酶是由線粒體通透性間接調節的。

Caspase級聯反應和效應caspase：

所謂的效應caspase,指的是Caspase 3, 6和7這些能引起細胞的程序性死亡的蛋白酶。一方面它們通過有限的蛋白質水解酶激活下游的目標蛋白（如Caspase激活的去氧核糖核酸酶, CAD,或是其他的Caspase）。另一方面它們參與核纖肽（在細胞膜上）和肌動蛋白（細胞骨架的成分）的分解過程。

另一方面，DNA的修復會為caspase介導的阻抗反應而受到抑制。

最後細胞慢慢地縮小為一小顆粒，並且為鄰近具有吞噬能力的細胞所吞噬（胞葬作用）。相對於細胞壞死，細胞膜在凋亡過程中保持完整。

細胞色素C從線粒體中溢出到細胞質，這是細胞凋亡的標誌之一。這在外始式途徑中是在凋亡過程後期才出現的，這裡它反而是凋亡的結果，而不再是在內始式途徑中所擔任的激發者的角色了。細胞物質內，細胞凋亡信號的傳播速度約每分鐘30微米。

在外始式途徑中，又分為主動（由受體的激活開始）和被動（由生長因子，如神經營養素的排出引起）兩種形式。

最重要的抑制細胞凋亡蛋白質有：Bcl-2家族中的抗細胞凋亡成員（Bcl-2和Bcl-xL），蛋白激酶B和Trk受體家族（參看神經營養素）還有IAP蛋白（inhibitor-of-apoptosis protein）。

## 獲諾貝爾獎的相關研究

科學家雪梨·布倫納（英國）、H·羅伯特·霍維茨（美國）和約翰·E·蘇爾斯頓（英國）在2002年因其研究發現對器官發育和程序性細胞死亡的基因調控所作的貢獻而獲得了諾貝爾醫學獎。

## 參考文獻

### 來源

- Hubert Hug: Apoptose: Die Selbstvernichtung der Zelle als Überlebensschutz. Biologie in unserer Zeit 30(3), S. 128 - 135 (2000),
- Stefan Grimm: Die Apoptose: Programmierter Zelltod. Chemie in unserer Zeit 37(3), S. 172 - 178 (2003),
- Fritz Höffeler: Die Maschinerie der Apoptose: Chronik eines angekündigten Todes. Biologie in unserer Zeit 34(1), S. 16 - 23（2004）

## 外部連結

- Nobelpreis für Medizin und Physiologie 2002
- Lawen, A. (2003): Apoptosis – an introduction. BioEssays 25, 888-896.
- 細胞凋亡的分子機理
- 綜述：細胞凋亡
- caspase蛋白酶家族

## 基本資料

- 日語原文：細胞凋亡（Apoptosis）