急性肝衰竭

急性肝衰竭（acute liver failure）是指在出现黄疸等肝脏疾病的初期症状后，病情迅速恶化并引发严重并发症，表示肝细胞已遭受极为严重的损伤（有80%至90%失去功能）。此处的并发症具体表现为肝脑病变，以及蛋白质合成功能受损（临床上可透过检测血清白蛋白水平和血液中的凝血酶原时间来评估）。根据1993年的临床分型标准，发病在1周内定义为"超急性"，8至28天内为"急性"，4至12周内则为"亚急性"。疾病恶化的速度以及潜在的致病病因，都会强烈影响患者的预后与治疗结果。

## 症状与体征

急性肝衰竭的主要特征有迅速出现的黄疸、虚弱，以及最终出现的精神状态改变。这种精神状态的变化可能始于轻微的意识混乱，随后恶化至昏迷，即所谓的肝脑病变。

### 脑病变与脑水肿

在急性肝衰竭中，肝脑病变会导致脑水肿、昏迷、脑疝，最终造成死亡。监测是否出现脑病变是诊断急性肝衰竭的核心。脑病变严重程度不等，从高层次大脑功能的细微受损（例如第一级的异常情绪、注意力不集中）到深度昏迷（第四级）。表现为急性与超急性肝衰竭的患者，出现脑水肿及第四级脑病变的风险较高。其发病机制尚不明确，但可能是多种现象共同作用的结果。脑部会堆积氨、硫醇、血清素及色胺酸等有毒物质，进而影响神经传导物质的水平与神经递质受体的活化。此外，脑血流的自我调节功能受损，并与无氧糖解及氧化压力有关。神经系统中的星形胶质细胞对这些变化非常敏感，并会因此肿胀，导致颅内压升高。发炎介质在其中也扮演有重要角色。

临床上，视乳头水肿与瞳孔光感反射消失等颅内压增高体征并不可靠，且通常于病程晚期才出现。脑部电脑断层扫描（CT）亦无助于早期脑水肿的诊断，但可用于排除颅内出血。针对颅内压监测，常建议采取硬脑膜下腔的侵入式监测，惟须评估其潜在益处与并发症风险（致死性出血率约为1%）。相关治疗方针以维持颅内压低于25毫米汞柱（mm Hg）、脑灌注压高于50毫米汞柱为目标。

### 凝血病

凝血功能障碍是急性肝衰竭的另一个核心特征。肝脏在几乎所有凝血因子，以及部分抗凝血因子与纤维蛋白溶解抑制剂的合成中扮演核心角色。肝细胞坏死会导致多种凝血因子及其抑制剂的合成功能受损。前者会造成凝血酶原时间（PT）延长，这在临床上被广泛用于监测肝损伤的严重程度。此外，患者会出现明显的血小板疾病（包括数量与质量的缺陷）。几乎所有患者都会出现进行性的血小板减少症，且体积较大、活性较强的血小板会优先耗竭。无论是否伴随弥漫性血管内凝血（DIC），血小板减少都会增加脑内出血的风险。

### 肾衰竭

肾衰竭相当常见，会在超过50%的急性肝衰竭患者出现。病因可能是原始损伤直接导致，例如对乙酰氨基酚（音译""扑热息痛""）中毒引发急性肾小管坏死，或是源于高动力循环引发的肝肾症候群或功能性肾衰竭。血尿素氮的数值由于尿素合成受损，并不能准确反映肾脏受损的程度。

### 发炎与感染

约有60%的急性肝衰竭患者无论是否存有感染，皆符合全身炎症反应症候群的标准。通常会促使多器官功能障碍症候群发生。由于抗体调理作用、趋化作用及细胞内杀伤功能受损，宿主的防御机制功能下降，大幅增加败血症的风险。临床观察显示，高达80%的患者会出现细菌性败血症（多由革兰氏阳性菌引起），约30%的患者会出现真菌性败血症。

### 代谢紊乱

由于水分滞留以及钠钾泵受到抑制，导致细胞内钠离子运输改变，低钠血症几乎是所有患者共有的特征。此外，无论肾功能如何，患者常出现（源于肝糖耗尽及高胰岛素血症）、低血钾症、低磷血症以及代谢性碱中毒。乳酸性酸中毒则主要见于对乙酰氨基酚过量中毒。

### 血流动力学与心肺功能受损

高动力循环伴随全身血管阻力下降引发的周边血管舒张，会导致低血压，进而产生代偿性的心输出量增加。研究记录显示60%的急性肝衰竭病例存在肾上腺功能不全，可能是血流动力学受损的原因之一。此外，氧气的运输与利用也会出现异常。虽然输送至组织的氧气量充足，但组织对氧气的摄取量下降，导致组织缺氧及乳酸中毒。

多达50%的患者会出现肺部并发症。严重的肺损伤与低血氧症会导致高死亡率。大多数严重肺损伤案例是由于急性呼吸窘迫症候群（ARDS）所致（无论是否伴随败血症）。肺出血、胸腔积液、肺塌陷及肺内分流也是造成呼吸困难的原因。

### 怀孕晚期

怀孕晚期个体的肝功能可能会显著下降，这可透过血液检查轻易得知。怀孕晚期急性肝衰竭的早期临床表现包括体力衰弱、食欲下降、尿液颜色呈深琥珀色、深度黄疸、恶心、呕吐及腹胀。在死于急性肝衰竭的妊娠晚期女性中，大多数在死亡前曾发生过自然分娩。

## 病因

导致急性肝衰竭的常见原因有：对乙酰氨基酚过量、药物特异质反应（例如四环霉素、曲格列酮）、饮酒过度（严重的酒精性肝炎）、病毒性肝炎（常见于A型或B型，在C型中极为罕见）、妊娠急性脂肪肝，以及特发性（无明显诱因）。雷伊氏症候群是指患有病毒感染（如水痘）的儿童出现急性肝衰竭，乙酰柳酸（阿斯匹灵）的使用似乎在其中扮演重要角色。威尔森氏症（遗传性铜堆积）偶尔也会以急性肝衰竭的形式呈现。此外，中毒也是原因之一，包括误食毒鹅膏或其他产生鹅膏毒素的真菌。某些蜡样芽孢杆菌（一种常引起食物中毒的细菌）菌株会产生蜡样芽孢杆菌致吐毒素，这种毒素会破坏受影响肝细胞中的粒线体并导致细胞死亡。虽然多数蜡样芽孢杆菌感染可由人体免疫系统自行清除，且不影响肝脏，但导致肝损伤的严重病例若不立即治疗，或是进行肝脏移植，可能会致命。

## 病理生理学

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在大多数的急性肝衰竭（ALF）病例中，会出现广泛的肝细胞坏死，这种坏死通常始于肝小叶中央区，并向肝门静脉进展。实质组织发炎的程度不一，且与疾病的病程长短成正比。

第一区（肝门静脉周围区）的损害见于磷中毒或是子痫。第二区（中间带）损害虽然罕见，但可见于黄热病。第三区（小叶中央区）损害则发生于缺血性损伤、毒性效应、四氯化碳暴露或是摄入氯仿。在急性对乙酰胺基酚过量中，毒性作用主要发生在含有最高水平细胞色素P450微酶的第三区。这一特性结合第三区较低的含氧量，解释为何该处往往是最先受损的部位。

## 诊断

所有具备中度至重度急性肝炎临床或实验室证据的患者，均应立即测量凝血酶原时间并仔细评估精神状态。若凝血酶原时间延长约4–6秒或更多（INR ≥ 1.5），且有任何意识改变的证据，应高度怀疑是出现急性肝衰竭的诊断，须住院治疗。初始检查必须详尽，以便评估病因与严重程度。

初始化验室分析

- 凝血酶原时间 / 国际标准化比值
- 全血细胞计数
- 生化检查
- 肝功能测试：AST、ALT、碱性磷酸酶、GGT、总胆红素、白蛋白
- 肌酸酐、尿素 / 尿素氮、钠、钾、氯、碳酸氢盐、钙、镁、磷酸盐
- 葡萄糖
- 淀粉酶与脂肪酶
- 动脉血液气体分析、乳酸
- 血型与抗体筛检
- 对乙酰胺基酚浓度、药物测试
- 病毒性肝炎血清学：抗甲型肝炎病毒免疫球蛋白M、乙型肝炎表面抗原、抗乙型肝炎核心抗原免疫球蛋白M、抗丙型肝炎病毒抗体
- 自体免疫标记：抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗体水平
- 血浆铜蓝蛋白水平（怀疑威尔逊氏症时）
- 妊娠试验（女性）
- 氨（若可能则采动脉血）
- 艾滋病毒感染状态（涉及器官移植|考量）

询问病史时应包括仔细审查可能的病毒感染暴露史，以及药物或其他毒素的接触史。应根据病史与临床检查排除潜在慢性疾病的可能性，因为其治疗管理方式会有所不同。

由于患者存在凝血障碍，除非怀疑有罕见的恶性肿瘤，否则通常不需进行经颈静脉肝切片（transjugular liver biopsy）。随着评估展开，临床医师须做出数项关键决策，包括是否将患者转入加护病房（ICU），以及是否转诊至移植中心。鉴于急性肝衰竭病程进展极快，及早与移植中心照会是影响后续处置成败的核心。

急性肝衰竭被定义为"在已知无先前肝脏疾病的患者中，迅速出现肝细胞功能障碍，特别是凝血障碍与精神状态改变（肝脑病变）"。page 1557

### 定义

急性肝衰竭的诊断分别基于理学检查、化验室测试、患者病史及既往就医记录，以确认精神状态改变、凝血障碍、发病速度以及是否存在已知的前期肝脏疾病。page 1557

"迅速"的确切定义尚存争议，且存在多种根据首个肝脏症状出现至脑病发作之间的时间所做的分类。一种方案将"急性肝衰竭"定义为在任何肝脏症状出现后26周内发生脑病。进一步再细分为"暴发性肝衰竭"（在8周内出现脑病）与"亚暴发性"（指脑病在8周后但26周前出现）。另一种方案则将"超急性"定义为7天内发作，"急性"为7至28天之间发作，而"亚急性"则为28天至24周之间发作。page 1557

## 治疗

- 国王学院医院标准 因急性肝衰竭后的肝脏移植标准对乙酰胺基酚中毒患者 pH 100秒且血清肌酸酐水平 > 3.4毫克/分升 (> 300微莫耳/升) 若处于第III或IV级肝脑病变其他患者 凝血酶原时间 > 100秒或 "符合以下三项变量":
- 年龄 40岁
- 病因：乙型肝炎或E型肝炎 氟烷肝炎 ** 特异质药物反应
- 出现脑病变前的黄疸持续时间 > 7天
- 凝血酶原时间 > 50秒
- 血清胆红素水平 > 17.6毫克/分升 (> 300微莫耳/升)

### 一般考量

由ALF通常伴随意识状态迅速恶化，以及多重器官衰竭的风险，患者应于加护病房接受治疗。对于不在移植中心的患者，由于ALF的进展极快，尽早咨询移植设施极为重要。因此一旦患者出现任何意识异常，就应启动转诊至移植中心的计划。及早使用解毒剂或特定疗法可能有助于避免肝脏移植，并降低预后不良的可能性。临床上针对不同病因（例如对乙酰氨基酚中毒）的具体措施，将在后文进一步提出。

### 神经系统并发症

第一至二级脑病变的患者应转诊至肝脏移植设施，并列入移植名单。可考虑进行脑部断层扫描以排除其他导致意识改变，或是受损的原因。环境刺激与水分补给过多可能导致颅内压升高，应予避免。对于无法控制的躁动，可使用低剂量的短效苯二氮䓬类药物治疗。此阶段可考虑使用乳果糖。由美国国家卫生院下属机构资助的"急性肝衰竭研究小组（ALFSG）"所发表的一份针对117名患者的初步报告，指出诊断后前7天使用乳果糖可略微增加存活时间，但在脑病变严重程度或整体预后方面没差异。对于进展至第三至四级脑病变的患者，通常需要进行气管插管以保护呼吸道。许多医疗中心使用异丙酚进行镇静，因为它有助于减少脑血流量。床头应抬高30度，并密切监测电解质、血气分析、血糖及神经系统状态。

### 心血管并发症

心输出量增加与全身血管阻力下降是ALF的特征。应考虑进行肺动脉导管检查。低血压应优先以输液治疗，但若补液后平均动脉压仍无法维持在50至60毫米汞柱，则应使用肾上腺素、正肾上腺素或多巴胺等全身性血管加压药物支援。应避免使用血管收缩药物（特别是抗利尿激素（精胺酸血管加压素））。

### 肺部并发症

患者常并发肺水肿或肺部感染，往往需要依赖机械通气来维持呼吸。然而，呼吸机设定中的呼气末期正压虽能改善氧合，却也可能阻碍血液回流，进而加重脑水肿的程度。

### 凝血功能障碍与消化道出血

ALF的典型表现包括肝脏合成凝血因子功能受损、轻度纤维蛋白溶解以及弥漫性血管内凝血。血小板减少症在临床上十分常见，且往往伴随功能障碍。补充治疗仅建议用于活动性出血，或在进行侵入性医疗程序之前。无论患者的营养状况如何，皆可给予维生素K来矫正异常的凝血酶原时间。使用重组活化第七因子虽展现出应用前景，但其疗效仍有待进一步研究。此外，建议使用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂或硫糖铝来预防消化道出血。

### 营养、电解质与代谢紊乱

对于第一或二级脑病变患者，应尽早启动肠道营养。仅在有肠道营养禁忌症时才使用肠道外营养（经由静脉给予）（因后者会增加感染风险）。过度限制蛋白质摄取并无益处，通常每日摄取60克蛋白质较为合理。输液建议优先选择胶体溶液（如白蛋白）而非晶体溶液（如生理盐水）。所有溶液皆应含有葡萄糖以维持血糖稳定。电解质异常在ALF中非常普遍，矫正低钾血症是治疗核心，因为低血钾会促进肾脏产氨，进而可能加重脑病变。低磷血症在对乙酰胺基酚诱发的ALF及肾功能正常的患者中尤为常见。由于肝糖耗尽与糖质新生受损，许多患者会出现低血糖，应监测血浆葡萄糖浓度并视需要给予高渗透压葡萄糖。

### 感染

ALF患者并发细菌或真菌感染的情况极为普遍，研究显示高达80%的患者经微生物培养后会确定感染。细胞与体液免疫缺陷，加上留置导管、昏迷、广效性抗生素与免疫抑制剂的使用，皆使患者极易受到感染。临床上，发烧或咳痰等局部感染症状往往不明显，脑病变或肾功能恶化甚至是感染唯一的警讯。因此，必须频繁进行血、尿、痰液培养，并定期安排胸部X光及腹腔穿刺术进行检验。致病菌主要为经皮肤进入的链球菌与葡萄球菌。由于预防性投药的成效有限，临床上应改采积极的感染监控策略。在长期使用广效性抗生素的情况下，真菌感染亦十分常见，而播散性真菌病通常预示著预后不良。

### 肝脏移植

肝脏移植技术问世后，将ALF患者的存活率从早期的15%大幅提升至现今的60%以上。许多ALF患者的病情在经评估后，皆符合肝脏移植的标准。在现代医学支持下，这类患者接受换肝手术后的成效相当可观，存活率约落在56%至90%之间。除移植外，加护医疗品质提升以及致病原因趋向良性（如对乙酰氨基酚中毒）皆有助于提高存活率。目前的自主存活率（不经移植）约为40%。然而ALF患者的移植率仍偏低，显示此疗法的潜力尚未完全发挥。能否及时获得异种移植是决定移植成败的主因。在美国进行的一项最大规模的研究，显示仅29%的患者接受肝脏移植，而10%的患者（占移植名单的四分之一）在等待期间死亡。其他研究显示列入移植名单后的死亡率高达40%。根据ALFSG发布的数据，自主存活率较低的组别其移植率较高，使得各组的总存活率趋于接近：对乙酰氨基酚组73%、药物诱发组70%、不明原因组64%、其他病因组61%。在3周内死亡的101名患者中，死因有脑水肿、多重器官衰竭、败血症、心律不整或是心跳骤停以及呼吸衰竭。入院后的中位死亡时间为5天。

### 乙酰半胱氨酸

研究发现，静脉注射 乙酰半胱氨酸对对乙酰氨基酚中毒有效，但对非对乙酰氨基酚相关的急性肝衰竭并无显著益处。

## 预后

史上因ALF导致的死亡率极高，曾超过80%。近年来随着肝脏移植与多学科加护支援的发展，存活率已显著提升。目前包含移植在内的整体短期存活率超过65%。

医界在临床上已开发有多种预后评分系统以预测死亡率，并识别需要尽早进行肝脏移植的患者，包括国王学院医院标准、终末期肝病模型（MELD score）以及克利希标准。

## 专用名词

由于各国医学界对于病程进展的速度有不同见解，迄今为止，尚未有被全球普遍接受的命名法。目前最常见的分类方式，是根据患者从出现黄疸到发生肝性脑病的时间跨度，将其区分为超急性、急性及亚急性三类。两位临床医学研究者Charles Trey与Charles S. Davidson于1970年提出"猛爆性肝衰竭（fulminant hepatic failure）"的用语，描述其为" ……一种潜在可逆的状态，是严重肝损伤的后果，在无既往肝病的情况下，于首发症状出现后8周内发生脑病变"。随后有建议将"猛爆性"限定于黄疸出现后2周内发生脑病变的患者。发病时间介于2周至3个月与8周至24周者，则分别被称为"亚猛爆性肝衰竭"与"晚发性肝衰竭"。目前本文采用的统称 - 急性肝衰竭是由伦敦国王学院小组所提出。虽然超急性组别的病情进展最快，但吊诡的是，其预后反而是三组中最好的。这是因为该组患者的肝脏再生能力通常较强（常见于对乙酰胺基酚中毒），若能度过急性期并发症，自发痊愈的机会远高于进展较慢、肝萎缩严重的亚急性患者。

## 基本资料

- 症状：黄疸, 出血体质, 意识状态改变, 高动力循环,肝脏细胞坏死, 低血压
- 并发症：肝性脑病, 肾功能衰竭, 血小板减少症, 低血钠症
- diagnosis：凝血酶原时间检测, 全血细胞计数
- 管理层：肝脏移植