脱分化

脱分化（Dedifferentiation）是细胞变得不那么特化、并返回同一谱系内更早期细胞状态的短暂过程。这意味着细胞潜能增加，即脱分化后的细胞可能比脱分化前具备更强的再分化能力，能够分化成更多细胞类型。这与分化形成对比——分化过程中细胞出现基因表达、形态或生理学差异，使其功能日益特化。

脱分化过程中特化性的丧失可以通过基因表达、生理机能、生物体内功能、增殖活性或形态学等方面的变化观察到。虽然这种过程可以在实验室环境中通过定向分化和诱导性多能干细胞生成等方式实现，但内源性脱分化过程同样存在，是伤口愈合机制的组成部分。

## 历史

早在1915年就有关于脱分化的记载，查尔斯·曼宁·蔡尔德将其描述为“返回或趋近胚胎或未分化状态”。虽然曼宁的研究针对植物，但为现代理解脱分化与细胞可塑性奠定了基础。正如植物细胞通过脱分化形成愈伤组织以应对损伤，某些动物模型在截肢后也会通过细胞脱分化形成芽基——这相当于植物的愈伤组织。

20世纪40年代，康拉德·哈尔·沃丁顿提出了“表观遗传景观”这一概念，用图示描绘细胞从低分化状态向高分化类型演变的命运轨迹。该模型以弹珠沿不同路径向下滚落，来象征细胞的决策过程与发育潜能，直观展现了细胞如何通过不同的分化路径最终抵达特定状态。在此框架下，脱分化则可理解为弹珠沿着已走过的路径向上逆行，最终停驻在比最下方位置更高的某个节点上。

在现代对脱分化的理解中，其定义边界仍存在一些争议。有观点认为脱分化严格限定于来源相同的细胞谱系之内。但也有观点认为，该术语可用于描述细胞潜能的普遍性增强。

## 机制

脱分化的发生机制尚未完全阐明。下文讨论的通路被发现与某些物种的脱分化和再生密切相关。由于尚未有任何一条通路被证实为所有脱分化和再生过程所必需，该机制在不同物种中可能存在功能差异。

### 脱分化的观察标记

在脱分化过程中，细胞外基质相关基因发挥着重要作用。例如，基质金属蛋白酶（MMP）在肢体再生的早期阶段活性显著上调。MMP负责降解非基质蛋白和基质蛋白，通过分解细胞外基质中的蛋白质成分，导致分化细胞特性的去稳定化。

然而，表征脱分化的标记物会因研究的组织和细胞类型而异。例如，在小鼠肌生成中，脱分化的标志是肌细胞生成蛋白（一种存在于分化肌管中的蛋白质）的表达下降。

### 涉及的通路

已有研究显示，同源盒蛋白MSX-1、Notch 1、骨形态发生蛋白以及Wnt/β-连环蛋白信号通路均参与脱分化过程的相互作用。

MSX1是同源框基因家族的成员，其编码的转录抑制子能够阻止上皮和间充质祖细胞类型的分化。这种抑制子在发育过程中可使细胞保持未分化状态。MSX1表达水平降低会导致蝌蚪尾部再生能力丧失。

骨形态发生蛋白（BMP）是一类信号分子群，参与骨骼形成、胚胎发生及稳态维持等多个系统的生长发育过程。BMP通路是蝌蚪脱分化和再生的必要条件。实验表明，BMP通路的下调会导致MSX1表达下调，进而使蝌蚪丧失再生能力。当BMP表达恢复后，MSX1表达也随之恢复，再生过程得以继续。类似的研究在小鼠指端再生实验中也获得了相同结论。

Notch 1通路已被证实对青蛙蝌蚪尾巴的再生具有重要作用。Notch 1属于Notch蛋白家族基因，该家族蛋白通过与其他Notch蛋白结合，构成负责调控相邻细胞间相互作用的胞间信号通路。降低Notch 1表达会导致蝌蚪尾部再生失败，而诱导Notch 1表达则能以脊索和脊髓的形式部分恢复尾部再生功能（但肌肉组织的再生能力非常有限）。

此外，Wnt/β-连环蛋白通路的激活在脱分化过程中展现出重要价值。在人类上皮细胞移植小鼠模型及体外上皮细胞模型中，均发现经典Wnt信号通路的激活是脱分化发生的必要条件。当与Nanog协同作用时，经典Wnt通路还能诱导斑马鱼内皮细胞发生部分脱分化，具体表现为细胞周期再入频率增加和细胞黏附丧失。

## 可塑性

细胞可塑性是指细胞能响应环境信号而转换表型的能力。在再生领域，这种环境信号即肢体损伤或受伤。细胞可塑性与脱分化密切相关，意味着具有“可塑性”的细胞能通过脱分化来改变表型。细胞可塑性表明细胞能在不完全脱分化的前提下发生表型微调，从而发挥更优功能。蝾螈晶状体再生便是这一机制的典型例证。

## 脊椎动物

在用于研究伤口愈合过程中细胞行为的多种脊椎动物模型中，脱分化始终表现为基因表达、形态学及增殖活性的变化，这些特征使其区别于先前的终末分化状态。

### 斑马鱼

研究发现，斑马鱼心肌细胞在损伤后能够发生分化并快速增殖，以此作为伤口愈合的响应机制。具体而言，切除高达20%的心室组织后，其再生过程依赖于已分化心肌细胞的增殖。通过细胞间连接的脱离以及形态学改变，可以观察到心肌细胞发生脱分化现象。

### 小鼠

在小鼠肌管中，通过抑制两个肿瘤抑制基因（编码视网膜母细胞瘤蛋白和选择性阅读框架蛋白）可诱导脱分化。这些小鼠原代肌管细胞随后表现出分化心肌细胞基因表达下降、增殖能力增强以及形态学改变。此外，研究表明小鼠施万细胞在MAPK/ERK通路激活时具有分化能力。该实验中，添加Ras蛋白会阻断施万细胞分化并诱导脱分化，施万细胞基因表达下降标志着这一转变。脱分化后，细胞通过重新进入细胞周期和增殖产生新细胞，再分化形成髓鞘以包裹小鼠神经元。

### 两栖动物

蝾螈（包括肋突螈亚科和美西螈）是已知再生能力最强的物种。

成年蝾螈能够再生肢体、尾巴、上下颌、脊髓、视网膜、晶状体、视神经、肠道以及部分心室组织。美西螈除视网膜和晶状体外具备相同的再生能力。这些动物对脱分化研究具有重要意义，因为它们通过脱分化产生新的祖细胞。这不同于哺乳动物的再生机制——哺乳动物利用预先存在的干细胞来替换受损组织。蝾螈的脱分化发生在截肢后4—5天，其特征是细胞周期再入和分化标记物下调。细胞分化取决于其表达的基因，而这类表达的下调将使细胞变得低分化或“未”分化。细胞周期再入使细胞能够进行有丝分裂，通过分裂产生更多细胞以提供新生组织。已有实验表明，放线菌素D能阻止蝾螈的脱分化过程。

## 无脊椎动物

在大多数无脊椎动物中，由于缺乏再生能力，脱分化的实例较为罕见。这里简要列举的实例概述了无脊椎动物物种中的脱分化现象，有趣的是该过程同样涉及Msx通路，如前文机制部分所述。

### 文昌鱼

截肢后，文昌鱼尾部愈合形成芽基结构，表明细胞通过脱分化为再生做准备。文昌鱼能够再生前后端结构，包括神经管、脊索、鳍和肌肉。形成的芽基表达PAX3和PAX7，这与肌肉干细胞的激活相关。这种特定无脊椎动物模型的脱分化能力似乎受体型和年龄限制：动物年龄越大、体型越大，其脱分化能力就越弱。

## 其他与脱分化相关的术语

### 逆行性生长

逆行性生长定义为细胞处于未分化状态，常与癌症相关。这种成熟细胞标志物或形态的丧失通常源于脱分化，但有时也用于指代呈现大小形态显著变异的不完全分化细胞。虽然其定义可能与脱分化存在重叠，但逆行性生长更常被视为导致异常细胞活动的分化缺失状态，这种异常包括但不限于癌变。而脱分化通常被理解为细胞为再生目的逆向转化为不同细胞类型的过程。逆行性生长细胞中常出现增殖加快和细胞结构异常，这些特征同样存在于脱分化细胞中。

### 未分化

未分化细胞尚未完成分化或特化过程，因此保留着细胞潜能且通常具有高度增殖活性。当细胞特化程度降低时，这种状态往往成为脱分化过程完成并维持后的最终细胞形态。

### 化生

化生并非脱分化的另一种定义，但这两个术语对细胞而言具有极为相似的含义。化生指完全分化的细胞类型向另一种类型的转变，这意味着细胞能够适应环境刺激，并且有可能逆转胚胎发育过程中确立的分化方向。化生的概念依赖于细胞脱分化的能力。在讨论脱分化时，必须考虑这一定义，因为这两个概念高度重叠——化生可能依赖于脱分化，或者二者共享相似的通路。不过，化生更接近分化转移，因其更侧重于表型转变的概念。

### 分化转移

分化转移指一种细胞表型向另一种表型的转换。这个术语概括了脱分化对细胞命运的作用全貌：首先，脱分化使细胞沿表观遗传景观回溯，随后细胞能“滚入”新的山谷，从而再分化为新表型。细胞从原始命运转变至新命运的整个过程即为分化转移。然而，分化转移还有第二种定义，即细胞可在不必然经历脱分化这一中间步骤的情况下，被直接诱导转化为新细胞类型。

## 当前研究及未来意义

目前，针对哺乳动物细胞是否具备类似脱分化能力的研究与实验正在开展，期望这些信息能为了解哺乳动物潜在的再生能力提供更深入的见解。脱分化可能为再生医学带来创新突破，因为它意味着同种移植能够改变细胞命运，从而消除使用异体细胞（即与患者基因不匹配的细胞）治疗时产生的免疫排斥风险。针对哺乳动物，研究人员已探索出“诱导性脱分化”这一概念，该方法能使天然不具备脱分化能力的细胞逆转为多能性或祖细胞样状态。其实现途径是在细胞内表达特定转录因子的同时抑制其他因子。关于此方法的更多信息及潜在风险可参见 相关文献。

## 参见

- 多莉,一只雌性芬兰多塞特羊，也是第一只由成年体细胞克隆的哺乳动物。
- 多能性