纳曲酮

纳曲酮（INN：naltrexone）商品名有 Revia、Vivitrol 等，是一种阿片受体拮抗剂，主要用于阿片类药物成瘾（阿片类药物使用障碍）者的治疗，对酒精使用障碍亦有功效，经由减少物质使用障碍和其相关的欣快感来达到疗效。纳曲酮化学结构与纳洛酮相似，对μ受体、δ受体和κ受体均可拮抗，拮抗强度在人体中约为纳洛酮的2倍，作用持续时间可长达24h。

纳曲酮也被发现对治疗其他成瘾症有效，而被医界作仿单标示外使用。药物的给药途径有口服或是肌肉注射，药效在摄入后30分钟内开始发挥，但减少对阿片类药物的渴望将需要几周时间才能达成。

使用纳曲酮的副作用有：睡眠困难、焦虑、恶心和头痛。对于仍在使用阿片类药物的人，可能会引发阿片类物质戒断症状。不建议有肝功能衰竭者使用。目前尚不清楚个体于怀孕期间使用对于胎儿是否安全。纳曲酮是一种阿片类药物拮抗剂，其作用是透过阻断类阿片的效果，包括药物性的阿片类物质以及大脑自然产生的阿片类物质（内啡肽）。

纳曲酮于1965年首次制成，并于1984年在美国获准用于医疗用途。纳曲酮与安非他酮结合成为复方药（纳曲酮/安非他酮，品牌名称为Contrave），可用于治疗肥胖症。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。在2021年，纳曲酮是美国排名第254位最常被开立处方的药物，累积的处方笺数量超过100万张。

## 医疗用途

### 酒精使用障碍

纳曲酮作为治疗酗酒的药物方面，已历经充分的研究。研究显示纳曲酮能透过减少饮酒后大脑释放的多巴胺，来降低个体饮酒的量和频率。但它似乎不能让原本喝酒的人数减少。其整体治疗效益被形容为"温和"。

阿坎酸在消除酒精滥用方面可能比纳曲酮更有效，而纳曲酮则在更大程度上是减少对酒精的渴求。

### 阿片类药物使用障碍

长效注射式纳曲酮（品牌名称为Vivitrol）是一种阿片类药物拮抗剂，能够阻断海洛因及其他阿片类药物的效果，并能减少海洛因使用，效果优于安慰剂。纳曲酮与美沙酮和丁丙诺啡不同，不属于受管制药物。

纳曲酮可在使用数周后开始减少对阿片类药物的渴求，并能降低服药期间的过量风险。不过，对于停止治疗者，其过量的风险仍是一种隐忧。此药物的注射剂型（每月注射一次），在治疗阿片类药物使用方面，其遵从性和疗效优于口服剂型的。

### 其他用途

纳曲酮与伐尼克兰（品牌名称Chantix）不同，对于戒烟无效。此外，科学界也在研究使用纳曲酮以减少行为成瘾，例如赌博成瘾、非自杀性自伤疾患（NSSID）和窃盗癖，以及性冲动行为，无论是对性犯罪者或非犯罪者（例如：强迫性观看色情内容和自慰）。研究结果显示出前景看好。在一项研究中，大多数性犯罪者报告其性冲动和幻想显著减少，而一旦停药便会恢复到基线水平。病例报告也显示只要持续服药，赌博和其他强迫行为就会停止。

### 市售剂型

市面贩售最常见的纳曲酮剂型是口服锭剂（每锭50毫克）。此外，也有用于长效型注射的Vivitrol剂型，每瓶含有380毫克的药物。还有一种透过手术置入的皮下植入装置。这种植入装置在澳大利亚生产，但仅供出口，未获授权在该国境内使用。迄2009年，纳曲酮植入装置在治疗海洛因依赖方面，已显示出优于口服剂型的。

## 禁忌症

患有急性肝炎或肝功能衰竭的人禁用纳曲酮。此外，在近期（通常指7至10天内）使用过阿片类药物的人也不应使用。

## 副作用

使用纳曲酮最常出现的副作用是腹泻和腹部痉挛等肠胃道不适。这些不良反应类似于阿片类药物戒断症状，因为μ-阿片类受体经阻断后会增加肠胃蠕动。

副作用依发生率分类：

- 超过10%，出现睡眠困难、焦虑、神经紧张、腹痛/痉挛、恶心及/或呕吐、精力减退、关节/肌肉疼痛、头痛。
- 低于10%，出现食欲不振、腹泻、便秘、口渴/精力增加、情绪低落、烦躁、头晕、皮疹、迟泄、勃起功能障碍、发冷。
- 还有其他多种不良事件多种发生率（低于1%）。

### 阿片类药物戒断

纳曲酮应在患者戒断阿片类药物数天后（通常为7至10天）才可开始使用。这是因为如果患者体内仍有阿片类药物，服用纳曲酮将会使其从受体上移位，而引发急性戒断反应。具体的戒断时间可能短于7天，取决于患者所使用的阿片类药物生物半衰期。有些医生会使用纳洛酮测试来确认个案体内是否仍残留阿片类药物。这项测试是给予一剂纳洛酮，并监测是否出现阿片类药物戒断症状。如果出现，则不应开始使用纳曲酮。

### 不良反应

纳曲酮是否会引起烦躁不安、忧郁、失乐或其他令人不适的影响，已有大量研究和审查可供参考。在针对一般人和戒断阿片类药物者的早期研究中，纳曲酮的急性及短期使用据称会产生多种不良反应，包括疲劳、精力丧失、嗜睡、轻度烦躁不安、忧郁、头晕、晕眩、意识混乱、恶心、肠胃道不适、出汗以及偶尔出现的失实症。然而这些研究规模较小，多数未经对照组控制，且使用主观方式评估。后续针对纳曲酮治疗酒精或阿片类药物依赖的长期研究，并未报告有多数个案会出现烦躁不安或忧郁的状况。According to one source:

### 肝脏损伤

据报导，当纳曲酮使用剂量超过建议标准时，可能会导致肝脏损伤。美国食品药物管理局（FDA）对此罕见副作用发出黑框警告。一些医生因此可能会在开始使用纳曲酮之前，以及之后定期检查患者的肝功能。最初对肝毒性的担忧源于一项针对非成瘾性肥胖患者的研究，这些患者每天服用300毫克的纳曲酮。随后的研究则显示在其他患者群体中，以每日50至100毫克的典型建议剂量使用时，药物的毒性有限，或是没毒性。

## 过量

在临床研究中，每日使用纳曲酮剂量高达800毫克也未观察到有毒性作用。据报过量纳曲酮的最大剂量发生在一女性患者身上，她服用相当于一整瓶药物（30片50毫克药丸，达到1,500毫克），但并无不良后果。目前并没任何已知因纳曲酮过量而致死的案例。

## 药理学

### 药效学

#### 阻断阿片类药物受体

纳曲酮及其活性代谢物6β-那曲醇是阿片类药物受体的竞争性拮抗剂。纳曲酮是一种特别针对μ-阿片类药物受体 (MOR) 的拮抗剂，对κ-阿片类药物受体 (KOR) 的作用较小，而对δ-阿片类药物受体 (DOR) 的作用则更小。

#### 其他作用

纳曲酮除对阿片类药物受体之外，还会与阿片类生长因子受体和TLR4（类铎受体4）结合并发挥拮抗作用，同时与肌动蛋白结合蛋白 A中的高亲和力及低亲和力结合位点产生交互作用。

### 药代动力学

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#### 吸收

纳曲酮经口服后，人体的吸收快速且几乎完全（96%）。由于广泛的首渡效应，口服纳曲酮的生物利用度为5%至60%。单次口服100毫克后，纳曲酮的血中浓度峰值为19至44微克/升，而纳曲酮及其代谢物6β-那曲醇达到血中浓度峰值的时间皆在1小时内。

#### 分布

纳曲酮的血浆蛋白结合率在浓度范围0.1至500微克/升下约为20%。口服100毫克后，其表观分布容积在单次给药后为16.1升/公斤，在重复给药后则为14.2升/公斤。

#### 代谢

纳曲酮主要在肝脏中经由双氢二醇脱氢酶代谢成6β-那曲醇。

#### 排除

人体排除纳曲酮呈双指数曲线，在前24小时内快速，之后则以第三种极慢的速度下降。纳曲酮及其代谢物6β-那曲醇的快速生物半衰期分别约为4小时和13小时。

纳曲酮及其代谢物经由尿液排出人体。

### 药物遗传学

初步证据显示，对于有家族病史和"天冬酰胺酸40天冬氨酸"（Asn40Asp）多态性存在的个体，预示使用纳曲酮会有效。

## 化学

纳曲酮，又称N-环丙基甲基去甲羟吗啡酮 (N-cyclopropylmethylnoroxymorphone)，是羟吗啡酮 的衍生物。更具体地说，它是一种羟吗啡酮的衍生物，其中第三胺甲基取代基被甲基环丙烷取代。

## 历史

纳曲酮于1963年由一位在纽约市小型制药公司Endo Laboratories工作，名为Metossian的人员首次合成。它在1965年由Blumberg、Dayton和Wolf三位进行鉴定，发现是一种口服有效、作用时间长且非常强效的阿片类药物拮抗剂。该药物与早期的阿片类药物拮抗剂（如环佐辛、烯丙吗啡和纳洛酮）相比具有多项优点，包括可口服、作用时间长（每日仅给药一次）且无烦躁不安等副作用，因此被选定进行进一步开发。Endo Laboratories 1967年为其申请专利，开发代号为EN-1639A。该公司于1969年被杜邦收购。针对阿片类药物依赖的临床试验于1973年展开，杜邦于隔年（1974年）与美国国家药物滥用研究所展开合作，共同开发此适应症。FDA于1984年批准该药物用于口服治疗阿片类药物依赖，商品名为Trexan。在1995年，杜邦将商品名改为Revia后，FDA批准其用于口服治疗酒精依赖。一种用于肌肉注射的长效缓释剂型，商品名为Vivitrol，于2006年获FDA批准用于治疗酒精依赖，并于2010年获准用于治疗阿片类药物依赖。

## 社会与文化

### 通用名药物

Naltrexone是此药物的通用名，同时也是它的INN、USAN (美国采用名称)、BAN (英国核准名称)、DCF (法国通用名称) 以及DCIT (意大利通用名称)中的名称。

盐酸纳曲酮（naltrexone hydrochloride）则是它的USP(美国药典)和BANM (英国核准名称) 的名称。中的名称。

### 商品名称

纳曲酮目前或曾经以多种商品名贩售，包括Adepend, Antaxone、Celupan、Depade,、Destoxican、Nalorex、Narcoral、Nemexin、Nodict、Revia、Trexan、Vivitrex和 Vivitrol。它也与安非他酮合并，以复方形式贩售，商品名为Contrave，并曾与吗啡合并以复方形式贩售，商品名为Embeda。纳曲酮与丁丙诺啡 合并的复方制剂已完成开发，但尚未上市。

### 争议

FDA批准注射型纳曲酮（Vivitrol）用于阿片类成瘾治疗，其依据是一项由俄罗斯研究主管Evgeny Krupitsky在该国主导的研究。该研究在阿片类激动剂（如美沙酮和丁丙诺啡）不可得的国家（俄罗斯）进行，仅将纳曲酮与安慰剂比较，而引发"违反伦理规范"的批评。

在美国和挪威进行的后续试验，将纳曲酮注射剂与丁丙诺啡进行直接比较，结果发现，对于那些愿意经历戒断症状，以利后续接受纳曲酮治疗的患者而言，两者的治疗效果相似。在美国的试验中，将近30%的患者没有完成疗程起始阶段（表示在实际治疗中，患者可能因为难以忍受戒断症状或其他原因，而无法持续使用纳曲酮。）。在实际应用层面，一项针对超过四万名患者病历的审查发现，虽然美沙酮和丁丙诺啡能降低致命性用药过量的风险，但施打纳曲酮在降低过量风险或后续急诊护理方面的效果，并未比单纯的咨商更显著。然而制造商仍声称纳曲酮优于美沙酮和丁丙诺啡，并斥资向执法和刑事司法机构行销，导致美国有43个州的刑事司法系统采用长效纳曲酮。FDA曾就其未充分说明致命过量风险提出警告。

美国卫生与公众服务部部长 汤姆·普莱斯于2017年5月称赞Vivitrol为阿片类成瘾治疗的未来，引发近700位专家批评其言论"忽视广泛接受的科学"，并指出丁丙诺啡和美沙酮"更为便宜"、"使用更广泛"且"经过严格研究"。

### 电影

名为《One Little Pill》是一部2014年出品的纪录片，讲述使用纳曲酮治疗酒精使用障碍的案例。

一部2020年出品，名为《绝望者之歌》的电影，讲述一名吸毒成瘾的女性必须保持清醒四天，才能在戒毒机构注射纳曲酮的故事。这部电影的故事主轴，便是描述女主角和她的母亲在这四天内如何面对彼此的挣扎、信任问题，以及戒瘾过程中的种种挑战。它深入探讨成瘾对家庭关系造成的伤害，以及家人之间如何互相扶持，努力寻求希望。

## 研究

### 人格解体

纳曲酮有时被用于治疗解离症状，例如人格解体-现实解体障碍中的人格解体和失实症。一些研究表明它可能有帮助，但由于证据基础有限，所得结论仍有待商榷。纳曲酮和纳洛酮对κ-阿片类药物受体 (KOR) 的阻断作用被认为是其改善人格解体和失实症状的有效机制。由于这些药物在阻断κ-阿片类药物受体方面的效果较阻断μ-阿片类药物受体为差，因此其所需的剂量似乎比阿片类药物依赖治疗中使用的剂量更高。

### 低剂量纳曲酮

纳曲酮在低剂量下被用于化学依赖或中毒无关的病症，例如多发性硬化症。目前缺乏推荐使用低剂量纳曲酮的证据。此疗法在网络上受到关注。于2022年，有四项研究，使用纳曲酮针对治疗2019冠状病毒病长期症候群（涉及数百名患者）在进行中。

### 自我伤害

一项研究指出纳曲酮有时能改善发展障碍（包括自闭症）患者的自残行为。

### 行为障碍

一些研究指出纳曲酮可能对治疗冲动控制障碍有所助益，例如窃盗癖、病态性赌博和拔毛癖（强迫性拔毛）。但其对赌博成瘾的有效性证据却相互矛盾。于2008年发表的一份个案研究报告指出，使用纳曲酮来抑制和治疗网络色情成瘾有成功案例。

### 干扰素α

纳曲酮能有效抑制干扰素α疗法中，由细胞因子介导的不良神经精神作用。.

### 批判成瘾研究

一些历史学家和社会学家认为，纳曲酮这类抗瘾药物的意义与用途，会随着社会情境而有所不同。部分研究将在药物法庭或医疗复健中心使用纳曲酮的作法，视为一种"后社会控制"或"后训诫控制"。这代表管理犯罪者和成瘾者的策略，已从传统的监禁与监督，转变为更直接地介入和控制个体的生理过程。

### 性成瘾

小型研究显示纳曲酮能减少性成瘾和有问题的性行为。

## 兽医学用途

纳曲酮用于野生和动物园动物，以逆转卡芬太尼和依托啡的作用。纳曲酮在大多数物种中的作用时间比纳洛酮长，但狗除外，而让其比纳洛酮更受青睐，因为纳洛酮需更频繁给药。通常纳曲酮用于逆转卡芬太尼和依托啡等高效力阿片类药物的效力，但也可用于其他阿片类药物，并适合用来逆转猫科动物的强效阿片类药物剂量。

兽医界仍在研究一种四级铵盐化合物 - 甲基纳曲酮 (methlynaltrexone) 的应用。纳曲酮是μ-、κ-和δ-受体的拮抗剂，但甲基纳曲酮不与δ-阿片类药物受体结合，且与μ-阿片类药物受体的结合效力大于κ-阿片类药物受体。它无法穿过血脑屏障，因此甲基纳曲酮可在维持镇痛效果的同时，治疗阿片类药物引起的周边副作用，例如胃肠道麻痹。然而甲基纳曲酮可能无法治疗丁丙诺啡产生的副作用。

## 基本资料

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- 商品名：Revia、Vivitrol、Depade及其他
- MedlinePlus：a685041
- DailyMedID：Naltrexone
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- 给药途径：口服给药, 肌肉注射, 皮下植入
- ATC码：N07
- ATC码：BB04
- 合法状态：S4
- legal_BR：C1
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：5–60%
- 血浆蛋白结合率：20%
- 药物代谢：肝脏 (非细胞色素P450代谢)
- 代谢产物：6β-那曲醇及其他
- 药物代谢：30分钟
- 生物半衰期：口服 (Revia):、• 纳曲酮: 4小时、• 6β-那曲醇: 13小时、口服 (Contrave):、• 纳曲酮: 5小时、肌肉注射 (Vivitrol):、• 纳曲酮e: 5–10天、• 6β-那曲醇: 5–10天
- 作用时间：>72小时
- 排泄途径：尿液
- CAS号：16590-41-3
- PubChem：5360515
- IUPHAR_ligand：1639
- 药物银行数据库：DB00704
- ChemSpiderID：4514524
- UNII：5S6W795CQM
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- ChEBI：7465
- ChEMBL：19019
- 异名：EN-1639A; UM-792; ALKS-6428; N-cyclopropylmethylnoroxymorphone; N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydromorphinone; 17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one
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- H：23
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