代谢性酸中毒

代谢性酸中毒（metabolic acidosis）是一种严重的电解质不平衡，其特征为人体内的酸碱平衡失调。代谢性酸中毒主要有三大根源，分别是酸性物质生成增加、碳酸氢根流失以及肾脏排泄过剩酸性物质的能力下降。代谢性酸中毒可能会导致酸中毒，定义为动脉血pH值低于 7.35。代谢性酸中毒（代表病理过程）与酸血症（代表血中pH值的最终状态）属于不同的医学概念。由于血液的pH值与氢离子浓度取决于多种酸碱紊乱的相互作用，当患者同时并存其他酸碱失衡（如呼吸性碱中毒）时，其pH值便可能被局部抵消。因此，代谢性酸中毒患者的动脉血pH值范围可从低、正常甚至偏高，两者并不具有必然的对应关系。

急性代谢性酸中毒的持续时间从几分钟到数天不等，通常发生于罹患重症或住院期间，且一般是由体内产生过量的有机酸所致（例如酮酸中毒中的酮酸，或是乳酸中毒中的乳酸）。慢性代谢性酸中毒的状态则会持续数周至数年，可能是肾功能受损（慢性肾脏病）或碳酸氢根流失所造成的结果。急性与慢性代谢性酸中毒的不良影响也有所不同，急性代谢性酸中毒在临床住院环境中主要会冲击心血管系统，而慢性代谢性酸中毒则会影响肌肉、骨骼、肾脏以及心血管的健康。

## 症状与征象

急性代谢性酸中毒的症状并不具特异性，除非患者表现出明确的血气分析指征，否则临床诊断较为困难。其症状可能包括心悸、头痛、意识状态改变（如缺氧引起的严重焦虑）、视力模糊、恶心、呕吐、腹痛、食欲改变、体重增加、肌肉无力、骨头以及关节疼痛。患者往往会表现出深而快的呼吸，即库斯莫呼吸，这在临床上是糖尿病酮酸中毒的典型表现。快速且深度的呼吸能增加二氧化碳的呼出量，进而降低血清二氧化碳水平，以此达到某种程度的代偿。然而人体的代偿反应绝不会过度到由呼吸性碱中毒反转引发碱血症。

极端的酸血症还可能导致神经学与心脏的并发症，例如心肌收缩力减弱、恶性心律不整、对儿茶酚胺类药物反应性降低，以及进行性神经抑制甚至是昏迷。

代谢性酸中毒患者的身体检查结果通常无特异性，多数情况下并无明显异常。然而，若酸中毒是由特定毒物或药物引起，则可借由特定身体检查发现诊断线索；例如，乙二醇中毒患者可能表现出脑神经异常，而视网膜水肿则常为甲醇中毒的特征性表现。

慢性代谢性酸中毒的临床症状同样不具特异性，但作为全套代谢功能检查的一部分，借由检测慢性肾脏病（CKD）患者的血清碳酸氢盐水平便能轻易确诊。对于CKD第G3至G5期的患者，应定期进行代谢性酸中毒的筛检。

## 诊断方法与病因

代谢性酸中毒是由于代谢功能障碍而非呼吸问题，导致血清pH值下降的病理状态。在临床诊断上，患者的血清碳酸氢盐浓度通常低于22至29毫克当量/升 的正常范围，亦即小于22毫克当量/升。标准碱剩余（base excess）则小于-2毫克当量/升（即碱缺乏（base deficit））。同时，为将pH值拉回正常范围，患者会启动过度换气进行代偿，导致二氧化碳分压（pCO2）随之下降。不过，若在混合性酸碱平衡紊乱的情况下，且代谢性酸中毒并非主要的原发性疾病，患者的pH值也可能表现为正常甚至偏高。此外，在排除慢性呼吸性碱中毒的前提下，临床上仅凭血气分析中计算出的血清碳酸氢盐水平，亦可做出代谢性酸中毒的诊断。

## 病因

一般而言，当体内产生过多酸性物质（例如乳酸中毒，见下文章节）、血液中的碳酸氢盐流失，或是肾脏无法从体内排出足够的酸性物质时，就会发生代谢性酸中毒。

慢性代谢性酸中毒最常见的原发病因，在于肾脏无法透过肾脏氨生成作用以排出体内过剩的酸性物质。以典型的西方饮食而言，人体每日约会产生75至100毫克当量的内生性酸性负荷，肾功能正常者能借由提高氨的合成量，将这些源自饮食的酸性物质全数排出。然而，随着肾功能逐渐恶化，肾小管排酸的能力随之丧失，导致体内酸性物质开始蓄积。此时机体便会消耗血清碳酸氢盐，并动用骨骼与肌肉的储备缓冲系统来进行中和。

由于急性代谢性酸中毒的病因众多，临床上通常根据阴离子隙（anion gap）正常与否进行分类，以利鉴别诊断。

阴离子间隙上升

高阴离子间隙代谢性酸中毒的病因有：

- 乳酸中毒
- 酮酸中毒（如糖尿病性、酒精性或饥饿性酮酸中毒）
- 慢性肾功能衰竭
- 5-氧脯胺酸血症（因长期摄入高剂量乙酰胺酚导致麸胱甘肽耗竭所致，常见于败血症、肝衰竭、肾功能衰竭或营养不良的患者
- 水杨酸盐、甲醇、乙二醇
- 有机酸、三聚乙醛、乙醇、甲醛
- 一氧化碳、氰化物、布洛芬、二甲双胍
- 丙二醇（常作为加护病房内特定静脉注射药物的赋形剂，在体内会被代谢为L-乳酸与D-乳酸）
- 异烟肼、铁剂、苯乙肼、反苯环丙胺、丙戊酸、维拉帕米
- 托吡酯
- 大规模横纹肌溶解症
- 硫酸盐蓄积

正常阴离子间隙

正常阴离子间隙的病因包括：

- 外源性无机酸摄入或输注（如盐酸、氯化铵）
- 胃肠道碱基流失（如腹泻
- 小肠瘘管或小肠引流
- 尿流改道至肠道的手术
- 肾脏碱基流失或酸排泄障碍
- 近端肾小管酸中毒
- 远端肾小管酸中毒
- 全静脉营养输注
- 爱迪生氏病
- 药物诱导（如使用乙酰唑胺、螺内酯）
- 大量生理盐水输注

为区分代谢性酸中毒的主要类型，一项名为阴离子间隙的临床工具非常实用。阴离子间隙的计算方法是从主要阳离子（钠）的血清浓度中，减去主要阴离子（氯离子与碳酸氢根）的血清浓度总和。虽然也可将血清钾离子浓度纳入计算，但这仅会改变被视为正常阴离子间隙的参考范围。

由于血清中的钠离子浓度高于氯离子与碳酸氢根离子的总和，因而产生阴离子间隙。在生理状态下，血清其实保持着电中性。这是因为体内还存在其他未纳入公式计算的次要阳离子（如钾、钙、镁）与阴离子（如白蛋白、硫酸盐、磷酸盐）。

阴离子间隙的正常值为8至16毫莫耳/升（12 ± 4毫莫耳/升）。当阴离子间隙升高（即大于16毫莫耳/升）时，表示体内存在过量未被测量的阴离子。常见原因为：组织缺氧引发无氧代谢所产生的乳酸，有毒酒精代谢后生成的羟基乙酸与蚁酸，当乙酰辅酶A（acetyl-CoA）未进入三羧酸循环（TCA cycle），而是进行酮体生成时所产生的酮酸，以及因肾功能受损而无法正常排泄的硫酸盐与磷酸盐等代谢废物。

为厘清高阴离子间隙代谢性酸中毒的病因，临床上常结合其他辅助性检查。例如：检测血清渗透压间隙（osmolal gap）以评估是否存在有毒酒精中毒，测量血清酮体以确诊酮酸中毒，以及安排肾功能检查与尿液分析以评估是否存在肾功能障碍。

在蛋白质方面，血清蛋白质（如白蛋白、球蛋白）浓度升高在理论上虽可能增加阴离子间隙，但在临床实务中极少遇到如此极端的数值。相反地，临床上更常见的低白蛋白血症则会掩盖阴离子间隙的升幅。根据经验法则，血清白蛋白浓度每下降1克/分升，阴离子间隙便会降低约2.5微莫耳/升（若以国际标准单位换算，白蛋白每减少1克/升，阴离子间隙约降低0.25微莫耳/升）。

## 病理生理学

### 补偿机制

代谢性酸中毒的特征在于血清碳酸氢根浓度偏低。通常源于体内酸性物质产量增加（如酮酸或是乳酸）、胃肠道或肾脏流失过多碳酸氢根，或是肾脏无法生成足够的碳酸氢根。生理学研究显示维持体内酸碱平衡对于维持细胞、组织与器官的最佳生理功能非常重要。

人体主要透过以下四种缓冲与调节机制来维持血液的酸碱度：

- 碳酸氢盐缓冲系统：作为细胞外液最主要的化学缓冲对（chemical buffer pair），能立即与过多的氢离子结合。
- 细胞内与骨骼缓冲：借由细胞内的蛋白质、磷酸盐以及骨骼中的碳酸盐等分子吸收氢离子。
- 呼吸性补偿：透过过度换加速排出二氧化碳，进而提高血液pH值。
- 肾脏补偿：借由增加氢离子排泄并重新吸收与制造碳酸氢根，进行长期的酸碱调节。

### 碳酸氢盐缓冲系统

因此，作为代谢性酸中毒特征的碳酸氢根减少，是由两个独立的过程所致，分别是缓冲反应（来自水与二氧化碳）以及肾脏的额外生成。其缓冲反应式为：

$$H+ + HCO3- <=> H2CO3 <=> CO2 + H2O$$

亨德森-哈塞尔巴赫方程式从数学上描述血液 pH值与碳酸氢盐缓冲系统各成分之间的关系：

$$p\ce{H}=pK_\text{a}+\operatorname{\mathrm{Log}}\frac{\left[\ce{HCO3^-}\right]}{\left[\ce{CO2}\right]}\text{,}$$。

其中pKa约为6.1。在临床实务中，CO2浓度通常是根据亨利定律，从动脉血二氧化碳分压（PaCO2）计算而得：

$$[\ce{CO2}] = (0.03\text{ L}^{-1}/\text{mmHg})\times P_{\text{a}\ce{CO2}}\text{.}$$

例如，血气分析仪通常是根据测得的pH值和PaCO2值来判定碳酸氢根浓度。在数学运算上，该算法将亨利定律公式代入亨德森-哈塞尔巴赫方程式中并进行移项重组：

$$\left[\ce{HCO3^-}\right]=(0.03\text{ L}^{-1}/\text{mmHg})P_{\text{a}\ce{CO2}}\cdot 10^{p\ce{H}-pK_\text{a}}$$。

在海平面高度下，正常数值可能为pH约7.4且PaCO2 约40毫米汞柱（mmHg），这些数值代入后即表示：

$$\begin{align} \left[\ce{HCO3^-}\right]&=(0.03\text{ L}^{-1}/\text{mmHg})(40\text{ mmHg})\cdot10^{7.4-6.1} \\ &=24\text{ L}^{-1}\end{align}$$

## 后果

### 急性代谢性酸中毒

急性代谢性酸中毒最常发生于住院患者与急重症病人。此病症通常与不良预后密切相关，若pH值降至7.20且未经治疗，死亡率可高达57%。当pH值进一步下修时，急性代谢性酸中毒会导致循环系统功能受损，进而引发器官功能障碍。

### 慢性代谢性酸中毒

慢性代谢性酸中毒常见于预估肾丝球过滤率（eGFR）小于45毫升/分钟/1.73平方米的慢性肾脏病（CKD）患者，且病情多属轻度至中度。然而部分患者在CKD病程早期便可能出现代谢性酸中毒。多项动物与临床研究已证实，由于其病程呈现慢性进展，CKD患者的代谢性酸中毒会对细胞功能产生深远的不良影响，这也是导致患者各项并发症与发病率普遍上升的主因。

对慢性肾脏病（CKD）患者，特别是肾功能衰竭（ESRD）患者而言，慢性代谢性酸中毒最具破坏性的后果之一是引发骨骼与肌肉的病变。体内长期进行酸性物质的缓冲作用，会加速骨质流失，进而显著增加骨折、肾性骨病以及其他骨骼疾病的风险。与此同时，全身性蛋白质分解代谢亢进，则会进一步导致肌肉萎缩。此外，代谢性酸中毒与eGFR的进行性下降密切相关，它不仅是CKD的主要并发症，更是加速CKD病程恶化的重要诱因。

## 治疗

代谢性酸中毒的治疗取决于潜在的病因，且治疗目标应针对逆转其主要病理生理过程。在考量治疗方案时，区分急性与慢性形式非常重要。

### 急性代谢性酸中毒

碳酸氢钠疗法通常用于严重急性酸血症（pH值7.3为目标的碳酸氢钠疗法，对整体患者在第七天时的复合预后（由全因死亡率及至少一个器官衰竭组成）并无显著影响。然而，在合并严重急性肾损伤的亚组分析中，碳酸氢钠疗法显著改善主要复合预后并降低28天死亡率，同时减少患者对透析的需求。

### 慢性代谢性酸中毒

对慢性肾脏病（CKD）患者而言，治疗代谢性酸中毒能有效延缓CKD的病程进展.

目前临床上治疗慢性代谢性酸中毒最常用的方法为口服碳酸氢钠。美国国家肾脏基金会肾脏病预后品质倡议（NKF/KDOQI）指引建议，当血清碳酸氢根浓度小于22毫克当量/升时即应启动治疗，目标是将其维持在毫克当量/升或以上.相关临床试验显示口服碱性药物能提升血清碳酸氢根水平，进而减缓肾功能恶化、减少蛋白尿，并降低发展为肾功能衰竭的风险。然而，口服碱性药物也伴随着胃肠道不适、水肿恶化以及高血压加重等副作用。此外，由于治疗慢性代谢性酸中毒需要服用大剂量药物，其带来的服药负担往往会降低患者的服药依从性。

非吸收性口服盐酸结合聚合物（veverimer）（研发代号：TRC 101）是一种极具前景的研发中药物，其设计目的在借由与胃肠道中的酸性物质结合，并透过随粪便排泄将其排出体外来治疗代谢性酸中毒，进而减少体内的酸量并提高血液中的碳酸氢盐水平。在罹患CKD与代谢性酸中毒患者中进行的一项第3期、双盲、安慰剂对照且为期12周的临床试验结果显示，Veverimer在短期内能有效且安全地纠正代谢性酸中毒。此外，该试验中有项为期40周的延伸研究（采双盲、安慰剂对照设计，以评估长期安全性）证实此药物能持续改善患者的身体功能，并显著降低由死亡、接受透析或eGFR下降50%所组成的复合终点发生率。

然而，后续目的为评估该药物能否延缓慢性肾脏病恶化的关键第三期多中心随机对照试验（VALOR-CKD）结果却不如预期。该试验共纳入1,480名伴随代谢性酸中毒的慢性肾脏病患者，长期追踪数据显示，Veverimer组与安慰剂组在由eGFR持续下降至少40%、发展至末期肾病或因肾衰竭死亡所组成的临床硬终点上，并无统计学上的显著差异。由于未能证实其具备延缓肾功能恶化的临床实质益处，该药物最终未能取得美国食品药物管理局（FDA）的上市批准，其原研药厂亦随之宣告破产。

## 基本资料

- 诊断方法：代谢性酸中毒（Metabolic acidosis）
- 医学专科：肾脏科
- 类型：急性代谢性酸中毒、慢性代谢性酸中毒
- 并发症：急性:不良的发病率与死亡率后果、慢性: 对肾功能、肌肉骨骼系统的不良影响，以及潜在的心血管效应
- 病因：急性: 过量的有机酸、慢性: 肾脏功能受损
- diagnosis：测量血液中的碳酸氢根（HCO3-）水平
- 管理层：急性: 将代谢问题的根本原因减缓（例如针对糖尿病酮酸中毒给予短效胰岛素，或针对乳酸中毒恢复有效的循环血容量）。虽然经由静脉注射给予碳酸氢盐在理论上看似合理，但临床上极少有其适应症或需要施打。慢性: 膳食中多摄取蔬菜与水果，以及服用碱性治疗药物。
- 患病率：急性: 在重症医学或住院患者中最常发生，发生率介于14%至42%之间。慢性: 在慢性肾脏病患者中相当普遍，各阶段的盛行率分别为：第3a期9.4%、第3b期18.1%、第4与第5期31.5%。