抗Rh因子免疫球蛋白

抗Rh因子免疫球蛋白 (INN:Rho(D) immune globulin，简称RhIG) 是一种用于预防Rh血型系统（RhD）阴性母亲产生"RhD同种免疫" （RhD isoimmunization，指当RhD阴性的母体暴露于RhD阳性的红血球（通常来自胎儿）时，母体的免疫系统将其视为"外来入侵者"，进而产生针对RhD抗原的特异性抗体（即Anti-D）的生理过程），并用于治疗RhD阳性患者的特发性血小板减少性紫癜(ITP)的药物。RhIG通常被称为"anti-D"（抗D因子）。它通常在个体于怀孕期间及分娩后施打。当RhD阴性者被输入RhD阳性血液时，也可使用此药物。该药物目前仍主要是由人类血浆制成，但逐渐已有细胞培养技术研发的替代方案上市。

药物的给药途径为肌肉注射，或是静脉注射。单次剂量的效力可维持12周。

使用后常见的副作用有发烧、头痛、注射部位疼痛以及红血球分解（溶血反应）。其他副作用则有过敏反应、肾脏问题，以及极低几率的病毒感染风险。在特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 患者中，红血球分解的情况可能会相当严重。个体在进行母乳哺育期间使用，对于婴儿属于安全。抗Rh因子免疫球蛋白是由针对部分红血球上存在的Rho(D)抗原之抗体所组成。其作用原理被认为是透过阻断人体免疫系统对该抗原的识别而发挥作用。

抗Rh因子免疫球蛋白于1960年代投入医疗使用，归功于澳大利亚医师约翰·格兰特·高曼的开创性研究。高曼因其在Rh血型系统（意为恒河猴血型系统）方面的先驱贡献，与共同参与研究者一起获得拉斯克-德贝基临床医学研究奖。

RhIG已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

## 医疗用途

### 预防RhD同种免疫

#### 机制与时机

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即使在正常的怀孕过程中，仍会有少量的胎儿血球进入母体血液循环（胎儿母体出血）。若母亲为RhD阴性，但胎儿为RhD阳性，母亲的免疫系统可能会对来自胎儿的陌生RhD抗原产生免疫反应（产生抗体）。这个过程称为"RhD同种免疫"。同种免疫通常对第一胎的影响微乎其微。但在第二胎RhD阳性的情况下，母体内既有的RhD IgG抗体会大量穿过胎盘，足以破坏胎儿的红血球。这种状况称为"胎儿红血球母细胞增多症（erythroblastosis fetalis）"，可能会对胎儿致命。

胎儿的RhD状态是由遗传决定。在母亲为RhD阴性，且父亲为RhD阳性的怀孕案例中，胎儿具备RhD阳性血液的几率，取决于父亲是RhD同型合子（即拥有两个RhD等位基因）还是异型合子（即仅拥有一个RhD等位基因）。若父亲为同型合子，胎儿必然为RhD阳性，因为父亲一定会遗传一个RhD阳性等位基因给下一代。若父亲为异型合子，胎儿则有50%的几率为RhD阳性，因为父亲会随机遗传RhD阳性等位基因或不具该基因的等位基因 .并非所有RhD阴性的患者都会对RhD抗原产生免疫反应，有些母亲可能要经过多次怀孕后才会产生免疫化。若母亲过去曾接受过RhD阳性血液的输血，则发生溶血性疾病（包括由RhD引起的）风险会显著增加.

可能导致RhD同种免疫的胎儿血球暴露，会于正常怀孕与分娩、流产、羊膜穿刺术、脐带血采样、绒毛取样术、胎位外转术或外伤的情况下发生。在怀孕期间产生抗Rh因子的女性中，有92%是在妊娠28周或之后发生的。

RhIG对于RhD阴性母亲可暂时防止母体免疫系统对RhD抗原产生致敏反应，每100微克的抗D因子约能中和4毫升的胎儿血液。随着RhIG的广泛应用，胎儿及新生儿的Rh疾病在已开发国家中已几乎消失。透过适当施打RhIG，RhD阴性母亲被RhD阳性胎儿诱发同种免疫的风险，从约16%降低至0.1%以下。根据由加拿大社群所收集的数据，若不进行治疗，受影响的胎儿中有高达14%为死产，30%的活产婴儿若不治疗，几乎必死无疑，另有30%会伴随严重黄疸，若不治疗则有因核黄疸（胆红素脑病变）而导致脑损伤的风险。在有效的输血疗法出现前，溶血性疾病的死亡率高达70-80%。随着小量输血技术的引入降至30-50%。在RhIG疗法问世前，采取更积极的输血手段则可将死亡率降至13-33%。

### 使用建议

美国妇产科医学会（ACOG）建议，不论胎儿血型为何，所有RhD阴性的母亲皆应在怀孕约28周时接受RhIG注射。若分娩后确认胎儿为RhD阳性或血型不明，则应再次对母体进行追加注射。当母体可能暴露于胎儿的Rh阳性血液时，应在3天（72小时）内给药，此类情况包括：第二及第三孕期的流产、羊膜穿刺术、脐带血采样、绒毛取样术、胎位外转术、外伤或分娩。此药物采肌肉注射给药，作为现代常规产前护理的一环。虽然此药物的临床效果极佳，但目前在美国食品药物管理局（FDA）怀孕分级中仍维持为C级（动物实验显示有风险，缺乏人体研究资料，使用时需要权衡）。

英国建议在发生可能导致"胎儿母体出血"的产前病理事件后施打RhIG。适用的病理事件包括：可能诱发胎儿母体出血的事故（如车祸、跌倒、腹部外伤）、怀孕期间的产妇/妇科处置后，以及不论妊娠周数为何-在先兆流产、自发性流产或人工流产时。此外，正常分娩后也建议施打RhIG。

目前尚无充分证据显示自发性流产后必须使用抗Rh因子免疫球蛋白，考科蓝合作组织发布的评论建议应遵循当地临床惯例。

由于抗Rh因子免疫球蛋白是由IgG抗体组成，可穿过胎盘。在极少数情况下，若母亲接受多次剂量的RhIG，可能会因胎儿细胞受到致敏，导致新生儿的直接抗球蛋白试验（DAT）呈现弱阳性。然而由于其临床过程属良性，因此不需任何治疗。

### 分娩后

早期的预防方案主要专注于产后，因为分娩是发生重大胎儿母体出血的主要来源。若RhD阴性母亲尚未对RhD抗原产生同种免疫，在分娩RhD阳性婴儿后，亦应接受适当剂量的RhIG。（在旧有的建议中，婴儿的Rh状态仅能在分娩时透过脐带血检测得知。）若婴儿为RhD阳性，母亲应进行产后血液样本筛检，以侦测胎儿母体出血量，进而决定应施打的RhIG适当剂量。（产前施打RhI所残留的抗D因子，并不代表能提供持续的同种免疫保护，因而必须再次施打RhIG。）

产后RhIG应在分娩后72小时内施打。若延迟预防，防止同种免疫的可能性将会降低。然而美国妇产科医学会仍建议补打RhIG，因为部分保护作用依然存在。若新生儿或死产儿的RhD血型不明或无法确定，亦应施打RhIG。

### 特发性血小板减少性紫癜

特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种后天性的免疫媒介疾病，其特征为孤立性血小板减少（定义为周边血液血小板计数小于100 x 109/升，且无任何明显引发或潜在的血小板减少病因。ITP的症状包括因血小板计数减少而导致的异常出血与瘀青。静脉注射型抗D因子免疫球蛋白人类来源抗D因子适用于：未切除脾脏的RhD阳性急慢性ITP儿童患者、慢性ITP成人患者，以及续发于艾滋病感染的ITP儿童与成人患者。在临床上需要增加血小板计数的情况下，抗Rh因子免疫球蛋白必须经由静脉途径给药。医界尚未完全了解抗抗Rh因子的作用机制。然而于给药后，抗Rh因子与红血球复合物会占据并填满巨噬细胞表面所有的Fc受体位点，导致巨噬细胞因满载而暂时丧失功能，无法再捕捉并破坏血小板。抗D因子与皮质类固醇及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）并列为ITP的第一线疗法。WinRho SDF是一种由Cangene公司在美国制造、分销与销售的抗D因子药物。由于WinRho SDF在治疗ITP时具有潜在致命的血管内溶血风险，因此在使用说明上附有黑框警告。

## 禁忌症

以下女性不适合使用RhIG：

- 胎儿已知为RhD阴性的女性。
- 先前已对RhD产生同种免疫的RhD阴性女性（即体内已形成抗D因子同种抗体者）。
- 任何RhD阳性的女性。
- 经分子检测（DNA检测）证实为"弱D"突变之一的女性，应视为RhD阳性，不应接受RhIG。
- 经分子检测证实为"部分D"（partial D）突变之一的女性，应视为RhD阴性，并根据临床指示接受RhIG。

## 历史

第一款抗Rh因子免疫球蛋白治疗药物RhoGAM，是由娇生公司旗下的Ortho Clinical Diagnostics所推出。居住于新泽西州提内克市的玛丽安·卡明斯（Marianne Cummins）于1968年5月29日成为全球首位接受此药物注射的人。

ZLB Bioplasma公司（现为德国CSL Behring公司旗下的公司）于1996年获得批准在欧洲销售商品名为Rhophylac的制剂。其疗效于2003年的临床试验中得到证实，随后于 2004年正式在美国获得批准上市。

## 社会与文化

### 制造与安全性

RhIG萃取自人类血浆。由于仅有RhD阴性者能产生抗D抗体，其来源极为稀缺，需透过特殊的"anti-D donation programs"来召集及安排不具受孕能力的志愿者接受D抗原注射，以诱发或提升其体内抗体浓度。

传统产品在制造技术上多采用1950年代开发的"Cohn cold ethanol fractionation process"。但此法易残留免疫球蛋白聚集物，若采静脉注射可能引发问题，故多数产品仅限肌肉注射。相较之下，采用经FDA批准之非Cohn制造技术（如 "ChromaPlus process"）的产品则可经由静脉给药。虽然生产过程经过严格筛检与处理以消除细菌与病毒，但理论上仍无法完全排除小型病毒或克雅二氏病朊毒体的感染风险。此外，使用时亦须留意过敏反应。

### 细胞培养

为解决传统血浆来源的不稳定与感染风险，医学界正转向利用细胞培养技术研发替代方案。单株抗体传统产品不需依赖人类捐赠，且具备更高产能与批次一致性。

目前印度已领先全球核准单株配方"Rhoclone" ,并推出利用CHO细胞表达的重组版"Trinbelimab"。后者目前正透过大规模真实世界研究（计划招募20,000名RhD阴性母亲）来验证其疗效。

其他如"Roledumab"（单株IgG）与由25种抗体组成的重组混合配方"Rozrolimupab"亦在研发进程中。这些创新技术有望彻底取代现有的血浆提取制剂，提升全球母婴医疗的安全性。

### 给药途径

根据不同种类的RhIG制剂，可透过肌肉注射或是静脉注射给药。仅限肌肉注射的制剂绝不可进行静脉注射，以免发生激活人体先天免疫系统补体系统（complement system）的风险。若需施打多次肌肉注射剂量，应在72小时的时限内于不同部位或不同时间进行给药。或者，亦可根据产品说明书的指示，进行多次静脉注射。

### 名称

AntiD (Recombinant) 与Rhoclone是目前全球市场上唯二的单株抗Rh因子免疫球蛋白，两者均由总部位于印度的国际性药业BSV公司（Bharat Serums and Vaccines Limited，简称BSV Ltd.）制造、Rhophylac由CSL Behring旗下公司制造、RhoGAM与MICRhoGam是总部位于意大利的药业Kedrion Biopharma公司出品。其他品牌名称还有：BayRHo-D、Gamulin Rh、HypRho-D Mini-Dose、Mini-Gamulin Rh、Partobulin SDF（百特国际生产）、Rhesonativ（Octapharma生产）以及RhesuGam（NBI生产）。KamRho-D I.M. 则是Kamada公司的品牌名称。

WinRho SDF（另一品牌名称）在美国的分销权于2010年从百特国际移交回制造商Cangene公司。WinRho SDF的分销权自2005年起为百特国际持有，但销量逐年下降，外界推测这是因为百特国际倾向于销售自家产品（Partobulin SDF）而非WinRho。一位分析师则提出，"对于像百特国际这样的大公司来说，销售重点不会放在像WinRho SDF这个代理品牌上"。

## 参见

- Rh血型系统
- 血型
- 免疫学
- 恒河猴病（即Rh病）
- 约翰·格兰特·高曼，澳大利亚医生，率先使用抗Rh因子免疫球蛋白来治疗，或是预防恒河猴病。
- 詹姆斯·哈里森，其血浆中含有一种特殊成分可用于治疗恒河猴病。

## 外部链接

- Rho(D)+Immune+Globulin

## 基本资料

- drug_name：Rho(D) immune globulin
- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：477162599
- 异名：Rh0(D) immune globulin, anti-D (Rh0) immunoglobulin, immunoglobulinum humanum anti–D
- 商品名：AntiD, Rhoclone, RhoGAM, others:
- pregnancy_category：C
- 给药途径：肌肉注射,静脉注射
- ChemSpiderID：none
- ATC码：J06
- ATC码：BB01
- 药物银行数据库：DB11597
- UNII：48W7181FLP