多重抗药性结核病

多重抗药性结核病（multidrug-resistant tuberculosis，简称MDR-TB）是一种对至少两种最强效的第一线治疗结核药物 - 异烟肼与利福平 - 具有抗药性的细菌所引起的结核病（TB）感染形式。某些形式的结核病也对第二线药物具有抗药性，则称为广泛耐药结核（XDR-TB）。

结核病是由结核杆菌感染所引起。全球几乎每四个人中就有一人感染有结核杆菌。只有当细菌变得活跃时，人们才会出现结核病症状。任何能降低人体免疫力的因素，如人类免疫缺乏病毒（HIV）、高龄、糖尿病或其他导致免疫系统功能受损的疾病，都会让细菌转为活跃。结核病通常可用一个疗程的四种标准（或称第一线）抗结核药物（即：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）来治疗。

然而人类自1943年首次使用抗生素治疗结核病以来，某些结核杆菌株透过基因突变而对标准药物产生抗药性（参见本文章的==生成抗药性机制==部分）。如果使用不正确或是不充分的治疗，这一过程会加速，导致多重抗药性结核病（MDR-TB）的发展与传播。不正确或不充分的治疗可能是由于使用错误的药物、仅使用一种药物（标准治疗至少需要两种药物），或未持续服药，甚或是未完成整个疗程（整体需要数个月的时间）。

治疗多重抗药性结核病需要使用第二线药物（即氟喹诺酮、胺基糖苷类抗生素等），这些药物通常比第一线药物疗效较差、毒性较强且价格昂贵得多。治疗方案可能长达两年，而第一线药物治疗仅需六个月。如果这些第二线药物被错误地处方或是使用（例如药物组合不当、剂量不足或患者未规律服药），可能会让患者体内的结核菌进一步产生抗药性，导致转变为广泛耐药结核（XDR-TB）。

多重抗药性结核病可直接从感染者传播给原本健康的未感染者。若先前从未患病且未接受过治疗的人因这种途径被传染，一发病即会成为新的多重抗药性结核病病例。此情况下的患者称为"原发性多重抗药性结核病"（primary MDR-TB），占所有病例总数的75%以上。获得性多重抗药性结核病（Acquired MDR-TB）则是在感染有非抗药性结核病菌株的人所接受的治疗不充分时，导致感染他们的结核杆菌产生抗药性，发展而成。这些人进而可能让其他原本健康的人感染多重抗药性结核病。

多重抗药性结核病估计在2016年造成全球60万例新发结核病病例和24万人死亡案例。多重抗药性结核病占全球所有新发结核病病例的4.1%，以及先前接受过治疗病例的19%。全球大部分多重抗药性结核病病例发生在南美洲、南部非洲、中国、印度以及后苏联国家。3

## 来源

研究人员假设结核杆菌的祖先大约在300万年前起源于东非地区，而现代菌株则是在2万年前突变后才出现。随着人类迁出东非，疾病也随之向外传播，首先进入亚洲，随后进一步扩散至西方国家与南美洲。多重抗药性结核病有多种成因，但抗药性通常源于治疗失败、药物组合问题、合并感染、先前曾使用过抗结核药物、药物吸收不足、潜在疾病以及未遵医嘱服用抗结核药物。

## 生成抗药性机制

结核杆菌对某些药物具有天然防御能力，并能透过基因突变获得抗药性。结核杆菌不具备透过质体在生物体之间转移抗药基因的能力。其一些抗药机制包括：

- 细胞壁：结核杆菌的细胞壁含有复杂的脂质分子，可作为阻止药物进入细胞的屏障。结核杆菌为减少被药物攻破的机会（降低其脆弱性），还能进一步采取手段阻止药物渗透进细胞内部。例如利福平抗药性与参与细胞壁形成的许多基因和蛋白质有关。维持结核杆菌细胞壁是PE11蛋白的主要功能。据假设，上调PE11蛋白的产量可减少进入结核杆菌的抗生素数量。在耻垢分枝杆菌中表达结核杆菌PE11蛋白，可使该菌对包括利福平在内的多种抗生素产生更高的抗药性。
- 药物修饰与去活化酶：结核杆菌基因组编码的酶（蛋白质）会使药物分子失活。这些酶通常会对药物化合物进行磷酸化、乙酰化或腺苷化。
- 药物外排系统：结核杆菌细胞含有能主动将药物分子泵出细胞的分子系统。
- 突变：结核杆菌基因组中的自发性突变会改变作为药物标靶的蛋白质，使细菌具有抗药性。

以"rpoB"基因突变为例，此基因负责编码RNA聚合酶的β亚基。在非抗药性结核病中，利福平会与该亚基结合并中断转录过程。但突变会改变亚基的空间构型，使利福平无法结合，细菌随之产生抗药性。其他突变则针对不同药物，例如"katG"或"inhA"突变会导致异烟肼失效。前者使过氧化氢酶无法将异烟肼活化，后者则防止异烟肼抑制分枝菌酸（细胞壁成分）的生物合成。发现新分子靶点对于克服抗药性非常重要。部分细菌的抗药性源于DNA重组与修复机制的缺陷，这类突变会提高整体突变率，加速抗药性累积。

## 广泛耐药结核

MDR-TB可能对主要的第二线药物产生抗药性，包括氟喹诺酮类（如莫西沙星）、贝达喹啉、利奈唑胺及注射类胺基糖苷类抗生素（如阿米卡星、链霉素）。当MDR-TB对其中至少两种药物产生抗药性时，即归类为广泛耐药结核（XDR-TB）。

世界卫生组织（WHO）于2021年修订定义：准广耐药性结核（Pre-XDR-TB）指符合MDR/RR-TB（多重抗药性结核及利福平耐药结核）定义且对任何氟喹诺酮类药物具有抗药性。广泛耐药结核（XDR-TB）则指符合MDR/RR-TB定义，且对任何氟喹诺酮类及至少一种"A组药物"（如贝达喹啉或利奈唑胺）具有抗药性。研究显示约43.7%的MDR-TB患者对至少一种第二线药物有抗药性，其中约9%演变为XDR-TB。

多国于2010年代报告对所有第一及第二线药物皆具抗药性的菌株，称为完全抗药性结核病（TDR-TB）。然而由于部分药物的敏感性测试可靠性较差，WHO尚未正式采用此用语。随着结核杆菌抗药层级提升，全球结核病防治所面临的风险日益严峻。随然新药研发在持续推进中，但当务之急仍在于检测、诊断与治疗技术能取得突破性的进展。

## 预防

要防范结核病，甚至是更广泛的微生物抗药性议题，目前已有数种应对策略。

- 快速诊断与治疗:抗药性结核病的最大风险因素之一在于治疗和诊断，特别是在开发中国家。如果能尽早识别并治疗，就可避免抗药性产生。
- 完成治疗:先前的结核病治疗史是MDR-TB的一个指标。如果患者未完成抗生素疗程，或者医生未开立正确的抗生素方案，就可能产生抗药性。此外，品质低劣或数量不足的药物（特别是在开发中国家）也是导致MDR-TB的原因。
- 尽快识别并诊断艾滋病患者。他们缺乏对抗结核病感染的免疫力，有极高产生抗药性的风险。
- 识别可能感染结核病的接触者：家属、密切接触者等。
- 研究：在结核病和MDR-TB的诊断、预防和治疗方面需要投入大量的研究工作和资金。

"有些人觉得花大钱帮所有穷人治疗结核病不划算，但他们忽略病菌是不认身份的。结核杆菌会透过空气随处飘散，抗药性菌株一旦产生，迟早会传染给每一个人。短期内看似能省下医药费，未来将会演变成全球性的传染病危机，让每个人都付出惨痛代价。" - 保罗·法默（美国医学人类学家、医师）

### DOTS-Plus

以社区为基础的治疗计划，例如针对多重抗药性结核病（MDR-TB）设计的DOTS-Plus计划（该计划延伸自普及的直接观察治疗短程疗程 (DOTS)），已在全球取得显著成功。事实证明这类计划是在贫穷农村地区妥善治疗MDR-TB的理想选择。其中一个成功案例发生于秘鲁的利马，在当地的治愈率已超过80%。

然而，在乔治亚执行的DOTS计划采用的是"被动病例发现"模式，表示完全依赖患者主动向医疗机构求诊，而非进行强制性的广泛筛查。正如埃琳·科赫等医学人类学家所指出的，这种执行模式并不适用于所有的文化结构。他们敦促相关机构应考量当地的行事模式、知识形式及日常生活背景，对DOTS方案进行持续性的在地化改良。

## 治疗

通常，针对MDR-TB可透过长期使用第二线药物治愈，但这些药物比第一线药物更昂贵，且副作用更多。治疗方案可能需时相当漫长，且失败率高于非抗药性结核病的方案。在接受治疗的情况下，MDR-TB的死亡率约为15%，进一步取决于多项因素，包括：cun

- 该病原体对多少种药物具有抗药性（越少越好）
- 患者接受多少种药物治疗
- 主治医师的专业知识与经验
- 患者对治疗的配合程度
- 患者是否为HIV阳性（HIV合并感染与死亡率增加有关）。

MDR-TB的治疗必须由具备相关经验的专科医师主持，因为在非专科中心治疗的死亡率与发病率显著较高。疑似患者应接受药敏试验，但在结果出炉前即可开始治疗。若曾使用二线药物超过一个月，应高度怀疑已产生抗药性，留存详尽的治疗史非常重要。

WHO针对耐利福平结核病建议使用口服氟喹诺酮（如莫西沙星）、利奈唑胺、贝达喹啉，并搭配氯法齐明或是环丝氨酸，疗程通常为18个月。对于符合条件的患者，BPaLM方案（贝达喹啉、普瑞玛尼、利奈唑胺与莫西沙星四种）是另一种选择，可将疗程缩短至6个月，但14岁以下儿童与孕妇不适用。在某些国家，"rpoB"基因探针可作为MDR-TB的快速指标。虽然同类药物通常存在交叉抗药性，但利福布汀是个例外，利福平抗药并不必然代表利福布汀抗药，应另行检测。

治疗管理方面，直接观察治疗（DOT）是确保疗效的核心。患者应尽可能隔离于负压病房，且严禁与免疫功能低下者（如艾滋病感染者）共处。医师须透过反复的痰液培养（建议每月一次）与治疗药物监测（如监测胺基糖苷类抗生素的毒性）来评估反应与依从性。辅助治疗方面，使用乙硫异烟胺的患者应补充维生素B6以预防神经毒性。其他如精氨酸或维生素D等补充剂虽有帮助，但在计算抗药治疗药物数量时不予计入。

### 治疗取得与疗效

全球大多数MDR-TB患者因身处未开发国家或是极端贫穷而无法获得治疗。经济弱势者由于第二线药物价格昂贵，而被排除在医疗体系之外，使得"治疗权的剥夺"演变成一场严峻的全球人权危机。针对结核病防治的成本效益研究提出三项核心建议：首先，应将符合国际标准、经显微镜证实的肺结核治疗作为所有防治计划的基础、其次，建议将未经显微镜证实及肺外结核病例纳入WHO"遏止结核病"（STOP TB）的全球计划中，最后，若要达成千年发展目标，必须在未来十年内大幅扩大所有干预措施的规模，以确保覆盖率能普及至目前缺乏资源的人群。

结核病在已开发国家（例如美国）的回升、与艾滋病的共生现象，以及抗药性菌株的扩散，深刻体现"结核病是穷人病"的论点。这显示出结核病的死亡威胁并非源于缺乏医疗技术，而是源于患者因贫困而与现有有效疗法完全隔绝。

全球治疗成功率目前仍处于令人无法接受的低水准。WHO于2016年发布的数据显示，全球MDR-TB治疗成功率仅为56%，其余则包括：15%在治疗期间死亡、15%失访、8%治疗失败。其中，东地中海地区成功率最高（65%），而乌克兰、莫桑比克、印尼及印度等国则低于50%。此外，在回报XDR-TB治疗成果的57个国家中（主要集中在印度、俄罗斯与乌克兰），成功率仅为39%，死亡率高达26%。研究指出，采用较短疗程的MDR-TB方案有助于提升治疗成功率。

### 手术

对于极度抗药的病例，通常最后的手段是将受感染肺部组织切除的手术。早期的外科疗法在19世纪即存在，当时认为静止的组织愈合较快，因此发展出人工气胸（诱导肺部塌陷）以及胸廓成形术（透过移除肋骨或填充物质来缩小肺腔）。这些疗法随着抗结核药物于20世纪中叶出现，大多已不再流行，且在MDR-TB时代并未复兴，仅保留利用植入肌肉组织进行的胸廓成形术。

肺切除术在20世纪中叶因手术器械与技术的进步才成为现实。截至2016年，若其他药物治疗6至8个月仍无成效，通常会考虑采用手术。外科治疗的成功率高达80%以上，但同时也存在超过10%的失败率（包含死亡风险）。手术的首要目标是稳定由疾病引起的空洞或"毁损肺"，随后切除结核瘤，并清除积聚的液体与脓液。结核病与肺癌可能同时存在，由于现代肺癌手术起源于早期的结核病疗法，两者的手术方式十分相似。

## 流行病学

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- 1990年：早期监测阶段的分布情况

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- 2021年：现代抗药性挑战与全球监测现况

全球所有接受调查的国家均有MDR-TB的病例报告。这种抗药性最常在治疗过程中发展，主因在于医师处方不当，或患者漏服药物、未完成疗程。由于结核杆菌属空气传播病原体，活动性肺结核患者可透过咳嗽将抗药菌株传染给他人。虽然抗药菌株的传播力通常较弱，且疫情多爆发于免疫系统受损者（如艾滋病患者），但健康人群受感染的情况也偶有发生。

截至2013年，新发结核病例中约3.7%为MDR-TB，而曾接受过治疗的结核病患者比例则高达20%。WHO估计全球于2011年约有50万例新发MDR-TB，其中60%集中在巴西、中国、印度、俄罗斯和南非。在摩尔多瓦，由于当地医疗体系崩溃，导致抗药性病例激增。而美墨边境亦被视为抗药性结核病的热点地区。

研究显示MDR-TB的传播与社会环境密切相关。1990年代美国纽约市抗药性结核病的高发与艾滋病的爆发有关，且80%的病例可追溯至监狱与游民收容所。治疗MDR-TB需要更长的疗程，且必须使用效力较弱但毒性更强的第二线药物，副作用涵盖恶心、腹痛，甚至是精神病。在秘鲁，曾有患者对多达12种药物产生抗药性，这类病例通常需要辅助外科手术才有治愈希望。

### 索马里

MDR-TB在索马里广泛分布，该国新发现的结核病例中有8.7%对利福平和异烟肼具抗药性，而在先前接受过治疗的患者中，这一比例高达47%。

来自索马里的难民将一种当时尚不为人知的MDR-TB变体带到欧洲。欧洲疾病预防控制中心认为发生在四个不同国家的少数病例不会对当地居民构成风险。

### 俄罗斯监狱

在俄罗斯，抗药性结核病"热点"之一是在该国的监狱系统内。传染病研究人员Nachega和Chaisson共同撰写的报告称，该系统内100万名囚犯中有10%患有活动性结核病。他们有项研究发现75%新诊断出结核病的囚犯对至少一种药物具抗药性，40%的新病例是多重抗药性的。于1997年，结核病占俄罗斯监狱所有死亡人数的近一半。如研究人员Bobrik等人在其公共卫生研究报告中指出，结核病发病率减90%促成1997年后几年内囚犯死亡率的随之下降。研究人员Baussano等人阐明，像这样令人担忧的统计数据会特别让人焦虑，监狱中结核病发病率激增与周围社区的相应疫情爆发有关。而入狱监禁率上升（特别是在俄罗斯及中亚和东欧国家）与平民人口中较高的结核病发病率呈相关性。虽然DOTS计划已在整个俄罗斯监狱中推广，但研究人员Shin等指出，大规模干预措施并未达到预期效果，特别是在抗药性结核菌株的传播方面。

#### 促成因素

导致俄罗斯监狱系统中的MDR-TB广泛传播有几项促成因素。首先是拥挤的环境极其有利于结核杆菌散播。在监狱医院中，每名囚犯平均仅有3平方米的空间，而在劳改营的更缩减至2平方米。虽然系统内设有专门隔离感染者的"结核病患专区"，但其数量不足以保护工作人员与其他囚犯。此外，多数牢房缺乏通风，加上食物短缺导致囚犯营养不良，进一步削弱其免疫防御。

艾滋病的共病现象也显著恶化患者的健康状况。虽然艾滋病感染者对MDR-TB的易感性并未特别高，但一旦受到感染，其演变为严重临床疾病的几率会大幅增加。俄罗斯监狱中的艾滋病盛行率高出平民人口75倍，使得囚犯在感染MDR-TB后更容易出现危重症状。酗酒与物质滥用亦是关键因素；研究显示吸毒者感染MDR-TB的风险是常人的三倍，而酗酒则与较差的治疗预后直接相关。

治疗依从性低是导致传播与死亡的另一主因。在释放后的感染者中，高达73.8%未前往社区诊所继续治疗。获释后的环境变迁、药物副作用（特别是在艾滋病患者身上）、经济压力、住房问题及对再次被捕的恐惧，均阻碍患者坚守疗程。有研究者甚至指出，由于结核病患者能获得较好的食物或免除劳动，这种短期利益可能降低囚犯追求治愈的动机。虽然不稳定的治疗不会直接"创造"菌株，但患者体内的高细菌负荷会因突变而产生抗药性。最后是防疫计划的不完善被认为是导致MDR-TB出现的最强大驱动力。MDR-TB在防疫不力地区的盛行率高出2.5倍。传统的俄式疗法（非DOTS方案）被批评为不足以控制疫情。针对MDR-TB的第二线药物治疗同样缺乏一致性，且在治疗准则、基础设施、人员培训及释囚的后续追踪协议上均存在显著缺失。

#### 政策影响

如研究人员Ruddy等人与报告中所指出的，俄罗斯于21世纪初的刑法改革可能会将监狱设施内的囚犯人数大幅减少，而增加融入平民人口的前科犯人数。由于MDR-TB的发病率与过去的监禁史密切相关，俄罗斯社会的健康将受到这一变化的极大影响。由于多重抗药性结核病（MDR-TB）的发病率与监禁史密切相关，这波"回归潮"将对俄罗斯大众的健康产生深远影响。这些曾在狱中接触传染病的人员在回归平民生活后，极可能将病原体传播给大众。对此，研究人员Vivian Stern主张，为有效控制结核病及MDR-TB的扩散，国家必须将监狱医疗体系与公共卫生服务整合，以应对监狱人口带来的防疫挑战。

公共卫生专家保罗·法默根据其所率领的团队在秘鲁利马治疗MDR-TB的实战经验指出，虽然治疗所需的第二线药物成本远高于标准的DOTS疗程，但放任受感染群体（例如一般贫民或监狱囚犯）不接受治疗，实为一种"错误的成本效益观念"。他强调，抗药性菌株若因此在平民人口中大规模爆发，最终将令整个社会付出更为沉重的代价。

## 外部链接

- Video: Drug-Resistant TB in Russia 2007-07-24, Woodrow Wilson Center event featuring Salmaan Keshavjee and Murray Feshbach
- MDR-TB (DOTS Plus) protocol followed under RNTCP in India (PDF)
- "The Strange, Isolated Life of a Tuberculosis Patient in the 21st Century" , Buzzfeed

## 基本资料

- 医学专科：感染病学