斑蝥素

斑蝥素（INN:cantharidin）是一种无色无味的类萜脂类物质，由许多种芫菁昆虫所分泌。目前其在药理学上的主要用途为局部外用，以治疗传染性软疣与疣。它是一种化学灼伤剂，在大剂量时具有毒性。它在史上曾被用作春药（以"西班牙苍蝇"的名称销售）。在自然界中，斑蝥素由雄性芫菁昆虫分泌，并在交配时作为"交配礼物"送给雌性。随后雌性昆虫会用它覆盖所产之卵，借此抵御掠食者的威胁。

斑蝥素中毒是兽医学中一项重要课题，尤其是在马匹身上。若不小心摄入（通常是有人为做实验或出于好奇而服下），对人类也有毒性。斑蝥素是一种强效的糜烂性毒剂（起泡剂），接触后会导致严重的化学灼伤。这些特性在正确的剂量与应用下，已用于医疗用途，例如治疗皮肤病 - 传染性软疣感染。

斑蝥素在美国被列为极度危险物质，生产、储存或大量使用此物质的设施均须遵守严格的申报规定。

## 化学面相

### 结构与命名

斑蝥素（Cantharidin源自希腊语"kantharis"，意为甲虫）是一种无色无味的天然产物，可溶于多种有机溶剂，但在水中的溶解度极低。呈三环结构，正式名称为三环-5.2.1.02,6癸烷骨架。其官能基包括其中一个环上的酸酐（−CO−O−CO−）亚结构，以及其双环系统中的桥接醚。

### 分布与取得

芫菁昆虫体内的斑蝥素含量差异极大。在美国科罗拉多州的豆芫菁属昆虫中，黑豆芫菁（E. pennsylvanica）每只含有约0.2毫克，斑点豆芫菁（E. maculata）含有0.7毫克，而无斑豆芫菁（E. immaculata）则高达4.8毫克。此外，雄虫体内的含量也高于雌虫的。

大短翅芫菁（Berberomeloe majalis）雄虫每只的斑蝥素含量更高：干重分别为雄虫的64.22 ± 51.28毫克/克与雌虫的9.10 ± 12.64毫克/克。雄虫血淋巴中的斑蝥素含量（80.9 ± 106.5微克/克）也同样高于雌虫的（20.0 ± 41.5 微克/克）。

### 实验室合成

斑蝥素在实验室中有数种合成路径。这些不同全合成方法的共同策略，皆是先透过狄耳士–阿尔德反应来构建其六元环。合成通常以呋喃作为二烯烃，借此形成双环结构。

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### 生物合成

斑蝥素的完整生物合成机制目前尚未被完全了解。虽然其结构形式上由两个异戊二烯单元组成，但喂食实验显示其合成过程更为复杂，并非如其表面上的单萜结构所示，只是简单源自焦磷酸香叶酯或相关的十碳母体。相反地，它是以法尼醇（十五碳）为前体，并在随后的合成步骤中切除特定的碳链片段而成。

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后续研究进一步证实以法尼醇为关键中间体的生物合成途径。研究人员利用RNA干扰技术，敲低该合成途径中预期参与转录的关键基因。在许多生物体内，法尼醇等类萜皆是由甲羟戊酸途径（MVA途径）所产生。实验显示，干扰参与MVA途径的两个基因 - 法尼酸甲酯环氧化酶（EcMFE）与保幼激素环氧化物水解酶（EcJHEH），会显著抑制雄性芫菁体内斑蝥素的生物合成。

## 历史

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### 春药制剂

自古以来，来自芫菁（特别是"西班牙苍蝇"）的制剂一直被用作春药。可能是因为此类制剂引起的生理反应，常被误认为是性兴奋的表现，且会导致男性勃起持久或是异常勃起。人们将这些制剂称为cantharides（斑蝥粉），字源为希腊语，意指"甲虫"。

历史文献中记载的相关应用实例包含有：

- 古罗马历史学家塔西陀叙述，罗马皇帝奥古斯都的妻子莉薇亚曾使用斑蝥制剂，借此诱使皇室成员或晚宴宾客做出失检的性行为，而掌握能威胁并控制他们的把柄。
- 据传神圣罗马帝国皇帝亨利四世（1050年 - 1106年）也曾服用过斑蝥粉。
- 法国外科医生安布鲁瓦兹·帕雷（1510年 - 1590年）于1572年记录一个病例：一名男子在服用由荨麻与斑蝥提取物调配的药水后，遭受极其可怕的性欲亢进折磨。这可能与帕雷讲述的另一个案例为同一人：一名交际花将斑蝥粉撒在该男子的食物中，导致他出现剧烈的异常勃起与肛门出血，随后死亡。帕雷还提到一名神父为增强性欲而吞服一剂斑蝥粉，最终死于血尿。
- 在17世纪的法国，斑蝥粉属于禁药，但在上流社会中仍被广泛使用。警方约于1680年在发生一连串投毒事件后，在搜查行动中起获许多收藏的"蓝色苍蝇"，而众人皆知这些昆虫会被用于调配催情药水。
- 据记载，法国女巫凯瑟琳，蒙瓦森（人称拉·瓦森，约1640年 - 1680年）在17世纪70年代曾调配过一种春药，其成分包括西班牙苍蝇、干燥的鼹鼠血和蝙蝠血。
- 18世纪的法国放荡主义者圈子中，流传着据信混有斑蝥成分的催情糖果。这些彩色药片被昵称为"黎塞留喉糖"（pastilles de Richelieu），其得名于臭名昭著的放荡主义者 - 黎塞留元帅（非其叔祖父黎塞留枢机），此人曾负责为法皇路易十五安排性交易。
- 法国作家唐纳蒂安·阿尔丰斯·弗朗索瓦（Donatien Alphonse François，即声名狼藉的萨德侯爵，1740年 - 1814年）据说在1772年的两场狂欢会中，将掺有西班牙苍蝇的茴香糖分发给妓女，导致她们严重中毒且几近丧命。他因此（以及被控㚻奸罪）被判处死刑，但随后在抗诉中获得减刑。

### 非催情用途

- 西班牙神职人员胡安·德·奥罗斯科·伊·科瓦鲁维亚斯（约1540年 - 1610年）曾记载芫菁作为毒药及催情药的用途。
- 干燥的芫菁制剂也曾被用于治疗天花。迟至1892年，骨科医学创始人安德鲁·泰勒·斯提耳仍极力反对接种疫苗，并推荐吸入斑蝥素酊剂来有效预防，及治疗天花。
- 日本忍者曾将芫菁与砒霜混合，用以制造有毒气体。

### 首次化学分离

法国化学家皮埃尔·罗比凯于1810年在巴黎首次分离出纯净结晶状态的斑蝥素。罗比凯从西班牙苍蝇制成的药剂中提取出斑蝥素，并证实其为主要的活性成分。这是人类历史上首次从成分复杂的天然药物中，成功鉴定并分离出单一活性成分的案例之一。

罗比凯发现斑蝥素在室温下是一种无色无味的固体。他证实该物质即是导致芫菁具有强烈起泡（糜烂）特性的关键成分，并进一步指出，斑蝥素的毒性与当时19世纪已知最剧烈的毒药（如番木鳖碱）相当。

### 纯化斑蝥素的其他用途

- 稀释后的斑蝥素溶液可作为局部外用药，用于去除疣与刺青，并治疗传染性软疣引起的小丘疹。
- 在萨泰里阿教（源自古巴、融合西非传统信仰与罗马天主教的非裔加勒比海宗教）的仪式中，斑蝥粉也被用作制香的原料（信徒相信其烟雾能产生神秘的精神能量，用以举行祈求爱情、增强吸引力或征服与支配他人意志的魔法仪式）。

### 兽医学问题

由豆芫菁属引起的斑蝥素中毒是兽医学上的一项重大课题，尤其是发在马匹身上的。侵害饲料原料的芫菁物种因地区而异 - 例如在美国中西部主要为黑豆芫菁，在美国西南部则为E. occidentalis、E. temexia与条纹豆芫菁（E. vittata）等物种，而各物种体内的斑蝥素浓度会存在显著差异。) 这些甲虫以杂草为食，偶尔会迁入用于生产牲畜饲料的农田（如紫苜蓿），并在其中聚集，进而混入打包的干草中（例如单片厚度约4至5英寸的干草包中可能含有数百只甲虫，也可能完全没有）。马匹对芫菁侵害产生的斑蝥素非常敏感：马匹的半数致死量（LD50）约为每公斤体重1毫克。当马匹被喂食混有芫菁的饲草包时，可能会因此中毒。

大鸨（一种典型的多配偶制鸟类类）对斑蝥素并无免疫力，摄入芫菁后仍会出现中毒迹象。然而，斑蝥素同时能有效杀灭寄生于大鸨体内的寄生虫。雄性大鸨可能会借由采食油芫菁属的毒性芫菁，来提高自身的性兴奋度。

## 人类医学问题

### 一般风险

斑蝥素具备糜烂性的特性，临床使用存在引发不良反应的风险，皮肤科与急诊人员已将其列入"高风险药物"清单。不过，这项风险主要针对来源未受监管的斑蝥素制品。美国食品药物管理局（FDA）于2023年7月批准一款用于治疗传染性软疣的斑蝥素外用涂剂（商品名称Ycanth）。

在人类经口摄入的情况下，其半数致死量（LD50）尚不明确，但文献记载的致死剂量介于10毫克至65毫克之间。其致死剂量中位数约为每公斤体重1毫克，但临床上也有患者在服用高达175毫克的剂量后依旧存活的记录。摄入斑蝥素最初会对胃肠道与尿路的黏膜造成严重损伤，并可能导致永久性肾脏受损。斑蝥素中毒的症状包括血尿、腹痛，以及罕见的异常勃起。

### 催情用途的风险

由于斑蝥素具有极高毒性，将其当作催情药使用非常危险。许多国家已明令禁止未经处方贩售或使用斑蝥素及其相关制剂。

## 研究

### 作用机制

外用斑蝥素会被表皮细胞的脂质膜吸收，进而促使丝氨酸蛋白酶（一类能水解肽键的酶）释放，而会导致参与细胞黏附的桥粒解体，使维持细胞连结的张力原纤维脱落。上述过程会使细胞失去连结（即棘层松解），最终导致皮肤起泡，且病变愈后不留疤痕。

### 药学应用

实验性药械组合产品VP-102，是由一次性涂药器与斑蝥素组成，曾被研究用于治疗传染性软疣、疣及尖锐湿疣。两项双盲、随机、安慰剂对照临床试验，已证实斑蝥素对于2岁及以上患者传染性软疣的疗效。该药目前已获FDA批准上市，商品名称为Ycanth，专用于治疗传染性软疣，由Verrica Pharmaceuticals负责销售。

### 毒性

在斑蝥素中毒的病例中，主要负责代谢与解毒的肝脏往往会受损。斑蝥素的肝毒性源于其抑制肝细胞增殖、诱导细胞凋亡与细胞自噬，以及加剧发炎反应。目前已有多项研究以阐明斑蝥素在肝脏中引起病理变化的分子机制。研究发现，该毒素会抑制蛋白激酶磷酸酶1（PP1）、蛋白激酶磷酸酶2A（PP2A）、TLR4（类Toll样受体4）、NF-κB（核因子-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（ERK）及 DFFA。同时会活化肿瘤坏死因子（TNF-α）、Fas配体、活性氧（ROS）、胱天蛋白酶4、胱天蛋白酶6、胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9、胱天蛋白酶12、类蛋白激酶R内质网激酶（PERK）、α-烯醇化酶、STAT6、ATF4、BH3-only蛋白(BID)、BAK1、BAX基因（BAX）、细胞色素c、MAP1LC3A、Dynactin、ATG7、磷酸肌醇3-激酶、真核起始因子2（eIF2α）及DNA损伤诱导转录本3（DDIT3）等路径。实验医学已发现斑蝥素在肝脏中具有多种不同的作用靶点，但其干扰这些结构的确切分子机制目前仍未被完全了解。

### 生物活性

动物模型实验显示，局部外用斑蝥素对治疗皮肤利什曼病具有一定疗效。斑蝥素及其类似物除局部医疗应用外，因具有抗癌细胞活性，在肿瘤学领域也备受关注。体外肿瘤细胞实验显示这种抗癌活性可能是透过抑制蛋白激酶磷酸酶2A（PP2A）所致。

近期研究在癌细胞中发现许多其他可能受斑蝥素干扰的路径。整体而言，斑蝥素的抗癌靶点涵盖多种转录因子、蛋白激酶、生长因子与发炎细胞激素。然而斑蝥素在癌细胞中普遍缺乏靶点特异性（去靶效应），且对健康细胞具有毒性，而极大地限制其在临床肿瘤学上的应用。

## 外部链接

- Cantharidin : origin and synthesis at Lycée Faidherbe de Lille

## 基本资料

- 商品名：Ycanth及其他
- DailyMedID：Cantharidin
- 给药途径：外用药物
- legal_NZ：Class A
- legal_US：Rx-only
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- 其他名称：Cantharidin、Spanish fly、Ycanth
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