兴奋性毒性

兴奋性毒性（excitotoxicity）指的是原本必要且安全的神经传递物质（例如麸胺酸）达到病理性高浓度时，会导致细胞表面受体受到过度刺激，进而造成神经细胞受损或是死亡。例如，当麸胺酸受体（如NMDA受体或是AMPA受体）接触到过高浓度的兴奋性神经传递物质麸胺酸时，便可能随之发生严重的神经元损伤。多种不同的机制都可能导致细胞外麸胺酸浓度增加，例如麸胺酸转运体 (EAATs) 的摄取量减少、神经细胞突触过度活跃，或是由不同类型的神经细胞异常释放。过量的麸胺酸会使高浓度的钙离子（Ca2+）进入细胞内。钙离子涌入细胞后，会活化许多酶，包括磷脂酶、核酸内切酶，以及如钙蛋白酶之类的蛋白酶。这些酶会进而破坏细胞结构，例如细胞骨架的成分、细胞膜和DNA。在生物体等演化出的复杂适应系统中，必须理解其机制极少（如果有的话）是简单而直接的。例如，亚毒性剂量的N-甲基-D-天门冬胺酸（NMDA）可阻断麸胺酸毒性并促进神经元存活。除异常高的神经传递物质浓度外，细胞外钾离子浓度的升高、酸化和其他机制也可能促使兴奋性毒性出现。

兴奋性毒性可能参与癌症、脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、听力减退（透过过度暴露于噪音或耳毒性），以及中枢神经系统的神经退化性疾病，例如多发性硬化症、阿兹海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS)、帕金森氏症、酒精中毒、酒精戒断症候群或是高氨血症，特别是过于快速的苯二氮䓬类药物戒断症候群，以及亨丁顿舞蹈症病理过程。另一种会导致神经元周围麸胺酸浓度过高的常见状况是低血糖。血糖是清除NMDA受体和AMPA受体位点突触间隙中麸胺酸的主要能量来源。在兴奋性毒性休克期间，应给予患者含5%葡萄糖液体的静脉滴注，以避免麸胺酸危险地积聚。当无法进行此种葡萄糖滴注时，则经口服给予高剂量的果糖。针对兴奋性毒性休克的急性阶段，目前的临床治疗策略是在此关键时期并用NMDA受体拮抗剂，以阻断过量的钙离子持续涌入细胞，进而减缓神经元的进一步损伤。应避免患者脱水，因为这也会增加突触间隙中的麸胺酸浓度，且癫痫重积状态也可能由突触间神经元周围麸胺酸的积聚所引发。

## 历史

麸胺酸对中枢神经系统的有害影响最早由日本科学家林 鹤一于1954年观察到，他指出直接施用麸胺酸会引发癫痫发作，然而这份报告在好几年间并未受到重视。英国的神经科学与眼科学研究学者大卫·R·卢卡斯（David R. Lucas）与合作研究员J·P·纽豪斯（J. P. Newhouse）在注意到"人类单次静脉注射 20–30克的麸胺酸钠 ... 并未造成永久性的不良影响"后，于1957年观察到以一种被描述为"略低于致死量"的皮下注射剂量，会将新生小鼠视网膜内层的神经元摧毁。在美国乔治·华盛顿大学医院任教的约翰·奥尔尼于1969年发现，这种现象并不局限于视网膜，而会发生在整个大脑中，并据此创造"兴奋性毒性"（excitotoxicity）一字。他进一步证实，神经损伤仅发生在具有麸胺酸受体的突触后区域，而负责释放讯号的突触前轴突末梢则不受影响。此外，麸胺酸促效剂的神经毒性与其活化麸胺酸受体的效率成正比，而使用麸胺酸拮抗剂则能阻断这种神经毒性。

德国医生及神经科学家希尔玛·巴丁与其同事于2002年发现兴奋性毒性是由位于突触接触区外的NMDA受体活化所引起。有毒的突触外NMDA受体信号传递的分子基础于2020年被揭示，当时希尔玛·巴丁及其同事描述一个由突触外NMDA受体和瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员 4组成的死亡信号复合物。使用NMDAR/TRPM4界面抑制剂阻断该复合物，可使突触外NMDA受体失去毒性。

## 病理生理学

兴奋性毒性可由体内产生的物质（内源性兴奋性毒素）引起。麸胺酸是大脑中兴奋性毒素的一个典型例子，它也是哺乳动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经传递物质。在正常情况下，突触间隙中的麸胺酸浓度可增加至1毫莫耳/升，并在数毫秒内迅速降低。当突触间隙周围的麸胺酸浓度无法降低，或甚至达到更高水平时，神经元会透过一种称为细胞凋亡的过程自我毁灭。

这种病理现象也可能发生在大脑损伤和脊髓损伤之后。病变位点受损的神经细胞在脊髓损伤后的几分钟内，会将麸胺酸溢出到细胞外空间，此时麸胺酸可刺激突触前麸胺酸受体，进而增强额外麸胺酸的释放。脑创伤或中风可能导致缺血，即血流量减少至不足的水平。麸胺酸和天门冬胺酸在缺血后会在细胞外液中蓄积，导致细胞死亡，且缺氧和葡萄糖缺乏会加剧这种情况。由缺血引起并涉及兴奋性毒性的生化连锁反应称为缺血连锁反应。由于缺血和麸胺酸受体活化所导致的事件，脑损伤患者可能会被诱导进入深度药物诱导昏迷，以降低大脑的代谢率（及其对氧气和葡萄糖的需求），并节省能量用于主动清除麸胺酸。（诱导昏迷的主要目的是降低颅内压，而非大脑代谢。）。

细胞外麸胺酸水平增加会导致髓鞘和寡突胶质细胞上对Ca2+具通透性的NMDA受体活化，使寡突胶质细胞容易受到Ca2+涌入及随后的兴奋性毒性影响.细胞质中过量钙造成的破坏性结果之一，是透过活化后的胱天蛋白酶处理程序，启动细胞凋亡。细胞质中过量钙的另一个破坏性结果是粒线体通透性转换孔（MPTP）的开启，这是粒线体膜上的一个孔道，当细胞器吸收过多钙时就会开启。孔道开启后会导致粒线体肿胀，并释放活性氧类（ROS）及其他可导致细胞凋亡的蛋白质。该孔道还可能导致粒线体释放更多钙。此外，三磷酸腺苷（ATP）的产生可能会停止，且ATP合酶实际上可能开始水解细胞内的ATP，而非产生它，这种严重的细胞能量枯竭现象，被认为是导致脑部代谢功能异常的核心因素之一，并在临床研究中被发现与忧郁症的发病机制具有显著关联。

脑创伤导致的ATP产量不足会消除某些离子的电化学梯度。麸胺酸转运体需要维持这些离子梯度才能从细胞外空间清除麸胺酸。离子梯度丧失后不仅导致麸胺酸摄取停止，还导致转运体的反向运作。神经元和星形胶质细胞上的钠-麸胺酸转运体可反转其麸胺酸转运，并开始分泌足以诱导兴奋性毒性浓度的麸胺酸。而导致麸胺酸的积聚以及随后对麸胺酸受体的破坏性活化。

钙离子涌入在分子层面上并非诱导兴奋性毒性细胞凋亡的唯一因素。最近有研究注意到，由麸胺酸暴露或缺氧/缺血条件引发的突触外NMDA受体活化，会启动cAMP反应元件结合蛋白关闭机制，进而导致粒线体膜电位丧失和细胞凋亡。另一方面，突触内NMDA受体的活化仅启动CREB路径，进而活化脑源性神经营养因子（BDNF），而不启动细胞凋亡。

### 外源性兴奋性毒素

外源性兴奋性毒素是指同样作用于突触后细胞，但通常不存在于体内的神经毒素。这些毒素可能透过伤口、摄取食物、空气扩散等方式从环境进入生物体内。常见的兴奋性毒素有麸胺酸类似物，它们在AMPA和NMDA等受体处模仿麸胺酸的作用。

### BMAA

β-甲胺基-L-丙胺酸 (BMAA) 与神经退化性疾病的关联，最早源于对关岛查莫罗人的一项医学调查。第二次世界大战结束后，科学家发现当地居民患有一种特殊的混合型神经退化疾病，称为肌萎缩性侧索硬化症/帕金森氏症-失智综合症 (ALS/PDC)，其发病率竟然高出全球平均值百倍以上。研究人员经过长年的生态追踪，终于解开这场致命疾病背后的"生物放大作用"链条：

- 生存在苏铁植物变态根中的蓝菌门（蓝绿藻）会产生BMAA。
- 苏铁种子吸收这些毒素，而当地的狐蝠因为长期食用苏铁种子，导致BMAA在其脂肪组织中有极高浓度的累积。
- 查莫罗人视狐蝠为美味的传统节庆佳肴，在食用狐蝠的过程中摄入大量的BMAA。

这项发现震惊科学界，因为它揭示环境毒素如何透过复杂的食物链层层富集，最终诱发严重的神经病理特征。虽然狐蝠如今已濒临灭绝，且当地饮食习惯已改变，使得发病率大幅下降，但这段历史已让BMAA成为研究ALS与阿兹海默症等疾病时，不可忽视的环境因素。

BMAA在自然界中的源头是广泛分布的蓝绿藻，这种藻类在面临氮压力时，会透过复杂的生化反应产生BMAA。

研究显示兴奋性毒性似乎是BMAA的主要作用模式。它能充当麸胺酸促效剂来活化AMPA和NMDA受体，即使在10微莫耳/升的相对低浓度下，也会对细胞造成损害，随后引发不受控制的Ca2+涌入，进而导致上述的病理生理过程。MK-801等NMDA受体拮抗剂能够有效阻断BMAA的作用，进一步证实BMAA具有兴奋性毒素的特性。最近的证据还发现BMAA会在人体蛋白质合成过程中被错误地并入，而取代L-丝胺酸，这会导致蛋白质发生错误折叠与聚集。

虽然相当一部分关于BMAA毒性的研究是在啮齿动物身上进行，但2016年发表的一项针对加勒比海圣克里斯多福岛绿猴的研究带来新发现。这些对apoE4 (APOE-ε4) 等位基因呈纯合子的猴子（该基因型在人类中是阿兹海默症的已知危险因子），在经口给予BMAA后，大脑中出现阿兹海默症的典型组织病理特征，包括β淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结的蓄积。相对地，试验中喂食较低剂量BMAA的受试猴，其上述病理特征也出现相关性的减轻。这项研究证明BMAA作为一种环境毒素，可透过基因与环境的交互作用引发神经退化性疾病。然而虽然在已故 ALS/PDC患者的脑组织中检测到BMAA，但要将人类的神经退化性病理确切归因于BMAA，仍需要更深入的研究与实证支持。