修饰释放剂型

修饰释放剂型（modified-release dosage）是一种与常规速释剂型相对的给药机制。这种剂型能在给药之后延迟药物的释放（迟释剂型）、甚至是延长药物在体内释放的时间（缓释剂型 有ER、XR、XL的简称，请参考本文中下表），或者是将药物精准传递至体内的特定目标部位（标靶给药剂型）。

持续释放剂型（Sustained-release dosage forms）是以预定速率释放药物的剂型，目的是在特定时间内维持使用者体内恒定的药物浓度，并将副作用降至最低。有多种配方可达到目的，包括脂质体和药物-聚合物结合物（例如水凝胶）。"持续释放"的定义其实更趋近于"受控释放"，而非仅为"持续"而已。

缓释剂型（Extended-release dosage）由持续释放（sustained-release，SR）或是控释剂型（controlled-release，CR）组成。SR在持续期间内维持药物释放，但并非以恒定速率进行，CR则是在持续期间内以近乎恒定的速率维持药物释放。

这些用语有时被视为同义字，但美国食品药物管理局（FDA）实际上对其中大多数概念都建立不同的定义。此外，这类剂型有时会被拿来与随时间缓慢释放药物的注射剂作类比，因而出现"长效片剂"（depot tablet）的说法，但这个用语在医学或药学上并非口服药物的标准用法。

修饰释放剂型及其变体主要用于片剂（药丸）和胶囊。这种机制是透过随时间缓慢溶解药物，得以更稳定地释放至血液中，其最大优点是给药频率能低于同种药物的常规速释（IR）配方。例如，口服缓释吗啡能让某些慢性疼痛患者每天只需服用1至2锭，而不必像传统标准释放片剂那样，每隔4至6小时就得再次给药。

最常见的情况是指口服剂型中的时间依赖性释放。定时释放机制有几种不同的变体，例如以延长释放为目的的持续释放、脉冲释放、迟释（例如针对胃肠道的不同区域）等。控释剂型的独特之处在于它不仅可延长作用时间，还试图将药物水平维持在治疗窗口（therapeutic window，参见治疗指数）内，以避免摄取或注射后可能产生危险的药物浓度峰值，并达到疗效最大化目的。

此机制除用于药丸之外，也可应用于胶囊和注射用药物载体（通常具有额外的释放功能）。受控释放药物的形式有凝胶、植入物和装置（例如阴道环和避孕植入物，以及微针贴片。

在化妆品、个人护理用品和食品科学的应用中，通常是集中在气味或是风味的释放。

修饰释放技术在科学界与工业界中，主要由受控释放协会（CRS）作为代表。CRS是一个专注于传递科学与技术的全球性学会，为来自50多个国家的1,600多名会员提供服务。在CRS的会员结构中，有三分之二是工业界代表，其余三分之一则来自学术界和政府机构。协会亦与《受控释放期刊（Journal of Controlled Release）》及《药物传递与转化研究（Drug Delivery and Translational Research）》等科学期刊保持隶属合作关系。

## 相关缩写列表

下表所列的缩写并无行业标准，有时在开立处方时，会因为混淆和误读而发生错误。如为手写，务求字迹清楚。对于某些具有多种剂型的药物，建议以括号明确加注其具体剂型。

Abbreviation｜Meaning｜Notes

CD｜控释剂型（Controlled Delivery）

CR｜受控释放（Controlled Delivery）

CC｜持续控制、恒定控制 （Continuous Control, Constant Control）

DR｜延迟释放（Delayed Release）

ER｜延时释放（Extended Release）

IR｜速释（Immediate Release）

ID｜初始储库剂型（Initial Depot）

LA｜长效（Long-Acting）

LAR｜长效释放（Long-Acting Release）

MR｜修饰释放（Modified Release）

PR｜延时释放（Prolonged Release）

SA｜持续作用（Sustained Action）｜定义含糊，有时可指短效（Short-Acting）

SR｜持续释放（Sustained Release）

TR｜定时释放（Timed Release）

XL｜超长效（Extra Long）

XR｜延长/额外释放（Extended/Extra Release）

XT｜延长/额外时效 （Extended/Extra Time）

LS｜较低强度（Lesser/Lower Strength）

DS｜双倍强度（Double Strength）

DA｜双重作用（Double Action）

ES｜加强强度（Extra Strength）

XS｜加强强度（Extra Strength）

另有一些缩写虽然同样作为后缀使用，但它们指的是药物剂量而非释放速率，例如代表"加强锭"（Extra Strength）的"ES"和"XS"。

## 作用方式

如今，大多数缓释药物都是将活性成分嵌入不溶性基质中，这些基质材料种类繁多（通常拥有专利，例如某些丙烯酸基树脂，甚至是几丁质），限制溶解后的药物必须通过其中微孔排出。

在某些缓释（SR）配方中，药物则会溶解于特定的基质中，该基质吸水后会出现物理膨胀，并形成凝胶，进而让药物通过凝胶的外表面释放。

此外，微囊化包埋技术被视为调控复杂溶解曲线更为成熟的技术。借由将活性药物成分包覆在惰性核心周围，并与不溶性物质分层包裹以形成微球，而能稳定获得更一致且可复制的溶解速率。这种微球形式相当便利，能直接与其他速释药物成分混合搭配，装入任何两件式明胶胶囊中。

形成缓释配方有一些特定的考量因素：

- 若活性化合物的药理活性与其血药浓度无关，那么除了在某些特殊情况下（如安非他酮）是为减少潜在的副作用之外，采用缓释剂型便失去实际意义。
- 如果活性化合物的吸收需要透过人体的主动运输机制（也就是药物必须依赖细胞表面数量有限的"载体专车"才能被身体吸收），那么研发缓释产品就可能会面临瓶颈。因为缓释剂型会拉长药物释放的时间，一旦这些载体在特定部位满载，后续缓慢释出的药物就可能因无法被输送而难以被身体有效吸收。

药物的生物半衰期是指药物在血液中被代谢或排泄（如随尿液排出）并减少一半所需的时间。如果药物本身的半衰期很长（超过6小时），药效自然就能持久。相反地，如果药物的半衰期很短，就必须提高剂量才能拉长维持疗效的时间。但在这种情况下，药物必须具备宽广的治疗窗口（即安全范围要大），否则一次吞下大剂量很容易导致中毒。若风险过高，临床上便会改为推荐其他的给药途径（如静脉注射）。一般来说，最适合做成缓释剂型的药物半衰期通常为3至4小时。此外，若药物单次所需剂量超过0.5克，做成缓释锭剂后的体积会太大，不利患者吞咽。

治疗指数也是决定药物是否适合做成缓释剂型的关键因素。凡是治疗窗口窄或治疗指数小的药物，通常会被判定不适合采用缓释机制，主要是因为担心发生剂量突释（即药物不正常地在短时间内大量释放），这在安全范围极窄的情况下很可能引发致命危险。对于这类设计为随时间缓慢释放的药物而言，其核心目标就是让血药浓度依据治疗需求，尽可能长时间稳定地维持在治疗窗口之内。

目前已有许多不同的方法来达到缓释效果。

### 扩散系统

扩散系统的释放速率取决于药物溶解并穿过屏障（通常是一种聚合物）的速率。扩散系统可分为两个子类：储库型装置和基质型装置。

- 储库型装置是在药物表面包覆聚合物，为让储库型装置具有缓释效果，聚合物必须不溶解，并让药物通过扩散的方式释放。储库型释放系统的释放速率可透过更换不同的聚合物来进行调整，且有可能达到零级释放动力学（药物在体内释放的速度是恒定不变）。然而分子量较大的药物通常难以穿透这层聚合物薄膜。
- 基质型装置则形成一个基质（药物与胶凝剂混合），药物溶解或分散于其中。然后通过扩散释放。然而为使该装置中的药物达到缓释（SR），药物在基质中的溶解速率需要高于其释放速率。基质型装置无法达到零级释放，但适用于较高分子量的分子。基质型扩散剂型通常更易生产，且能有效保护药物免受胃肠道环境变化的影响，不过食物等外在因素仍可能改变其释放速率。

### 溶解型系统

溶解控制型剂型必须随时间缓慢溶解，以达到药物缓释的效果。在实务上可透过采用适当的盐类或是衍生物，或是在药物表面包覆慢溶性材料来实现。它用于在水中具有高溶解度的药物化合物。当药物被某种缓慢溶解的包衣覆盖时，最终会释放药物。药物释放并非依靠扩散，而是取决于包衣的溶解度和厚度。在此机制下，溶解过程便成为控制药物释放速率的限速步骤。溶解系统可以细分为储库型装置和基质型装置的子类。

- 储库型装置在药物表面包覆一层会缓慢溶解的材料。它也可用于以一组具有不同厚度的微珠进行给药，让药物多次释放而达到缓释（SR）效果。
- 基质型装置则是将药物均匀分散于基质当中，并透过基质本身，而非包衣的的溶蚀来释放药物。在实际应用上，此类设计可制成载药微球或是载药片剂等剂型。

### 渗透压系统

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渗透压控释口服给药系统 (OROS) 的形式为带有半透性外膜的刚性药片，外膜上有一或多个激光钻孔。当药片通过人体时，水分会通过渗透作用穿过半透膜而被吸收，由此产生的渗透压被用来将活性药物推过药片上的开孔。OROS是ALZA制药拥有的商标名称，该公司开创将渗透泵用于口服给药的先河。

渗透压释放系统较其他控释机制具有多项显著优势。这类系统受人体内pH值、摄取食物、胃肠蠕动及不同肠道环境等因素的影响极小。利用渗透泵进行给药，在控制药物释放速率上拥有独特的内在优势，能在延长的时间段内实施更精确的给药，而达到更可预测的药代动力学表现。然而渗透压释放系统的结构相对复杂、制造难度较高。这类药片的外层包裹着一层坚硬且无法被身体溶解的半透膜外壳，药物完全释放后，这个空壳会以原形随粪便排出。然而这种设计也带来两大风险：第一，若药片本身具有刺激性，当它随肠胃蠕动缓慢移动时，其释放孔会对局部黏膜进行长时间的高浓度刺激，容易引发发炎或是溃疡；第二，对于本身患有肠道狭窄（如肠沾黏或克隆氏症）的患者而言，这颗无法变形的硬药片在通过狭窄处时极易卡住，进而引发严重的肠阻塞。

### 离子交换树脂

在离子交换方法中所用的树脂是交联的水不溶性聚合物，其中含有可电离的官能团，这些官能团形成聚合物的重复图案，而建立起聚合物链。药物附着在树脂上，当离子与离子交换基团发生适当的相互作用时就会释放。药物释放的区域和长度以及交联聚合物的数量决定药物释放的速率，而决定缓释（SR）效果。

### 胃漂浮给药系统

胃漂浮给药系统是一种因剂型自身密度低而能飘浮在胃液之上的传递系统。由于胃液的密度大约为1克/毫升，因此服用的药片必须具备更低的密度，才能借由浮力使系统漂浮于胃腔顶部，并以较慢的速率释放药物，且不至于过早随胃排空而移出。此系统的运作通常需要人体内有足够的胃液与食物支持。目前许多类型的药物剂型都采用这种方法，例如粉剂、胶囊及片剂等。

### 生物黏附系统

生物黏附系统的核心目的在于让给药系统黏附于体内的黏膜上。由于口腔区域的黏液分泌较为丰富，因此这类系统相当有利于口腔黏膜给药，但在应用于消化道其他部位时难度则大幅增加。此外，亦可在药物中加入磁性材料，借由体外对应的磁铁产生吸引力，来协助将给药系统固定在特定部位。然而这种方式在实际临床应用上，患者的用药依从性通常较低。

### 基质系统

基质系统是材料与药物的混合物，而药物释放速度减慢。然而此系统有几个子类：疏水性基质、脂质基质、亲水性基质、生物降解性基质和矿物基质。

- 疏水性基质是药物与疏水性聚合物混合，而引起缓释，因为药物在溶解后，必须通过亲水性聚合物形成的通道才能释放。
- 亲水性基质将回到之前讨论过的基质，其中基质是一或多种药物与胶凝剂的混合物。此系统因其成本和已得到广泛的认可而广受欢迎。所使用的聚合物可以细分为：纤维素衍生物、非纤维素天然聚合物和丙烯酸聚合物。
- 脂质基质型剂型是利用蜂蜡或植物蜡等脂质材料来包裹药物。当药物进入体内后，一方面会透过这层蜡质缓慢向外扩散，另一方面，蜡质本身也会随着消化液的侵蚀而逐渐溶解，进而释放出药物。由于这种机制完全仰赖体内的消化液来溶解蜡质，因此其药物释放速率往往极易受到消化液分泌状况的影响。
- 生物降解性基质由不稳定的、相互连接的单体制成，这些单体会被酶和蛋白质等生物化合物侵蚀，而达到缓释的效果。
- 矿物基质通常表示所用的聚合物是从海藻中取得。

### 刺激诱导释放

可用于引发释放的刺激因素有pH值、酶、光、磁场、温度、超音波、渗透压、细胞牵引力以及微机电系统和奈米电机系统 的电子控制。

具有三维交联聚合物结构的微米级（直径50–600微米）球形水凝胶，可用作控制药物释放的药物载体，这类水凝胶被称为微凝胶。它们可以带有负电荷，例如DC-beads（药物洗脱微球）。透过离子交换机制，这类微凝胶内部能载入大量带有相反电荷的药物；随后，便可借由特定的触发因素（如pH值、离子强度或温度）来精确控制药物的释放。

## 药物分割

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某些缓释配方（如具备控释包衣的药片）一旦被分割或是磨碎，便会失去原有的控释功能。而其他采用微胶囊包埋技术的配方，只要能确保内含的微胶囊完整随药片吞服，则依然能有效发挥作用。

在药剂师使用的医疗资讯技术（HIT）中，设有可用于管理此类问题的用药安全工具。例如，系统可整合美国安全用药规范研究院（ISMP）的"不可研碎"清单，在处方调剂时自动打印警示标签，并贴于药瓶上。

制药公司若不提供半剂量或四分之一剂量等各种低剂量规格的缓释药片，可能会让患者难以缓慢减少使用药物的剂量。

## 历史

最早的缓释药物起源于1938年的一项专利，该专利由专精于药剂学与工业制药的波兰裔犹太人伊斯雷·利波夫斯基（Israel Lipowski，1871–1950年）所取得。他首创对丸剂进行包衣，进而发展出微粒包衣技术。到1940年代后期与1950年代初期，随着更多口服缓释产品问世，控释科学取得进一步发展。这项技术随后也被拓展至其他领域：1950年代研发出海洋防污剂的控释技术、1970年代则发展出控释肥料，使土壤能在单次施肥后持续且稳定地释放养分。在原理上，这类控释技术通常是透过配方中辅料的溶解、降解或是崩解来释放活性成分。以医药领域为例，利用肠溶衣与其他封装技术，便能进一步优化药物在人体内的释放曲线。

## 外部链接

- Controlled Release Society
- United Kingdom & Ireland Controlled Release Society
- Controlled Release Technology 5-day short course at MIT with Professor Robert Langer.
- A review of medicines with sustained release March 2023, World Journal of Biology Pharmacy and Health Sciences