柏金逊症的成因

柏金逊症的不同阶段。到了后期可严重影响行动及自理能力

柏金逊症是一种神经退行性障碍，随着时间推移而进展，特征包括运动迟缓(动作缓慢)、颤抖(有节奏的颤动) 和僵硬。随着病情恶化，患者可能会经历姿势不稳，难以保持平衡和直立姿势。有估计指全球约有3%的65岁以上人群受到柏金逊症的影响。柏金逊症的发病率和流行率在地理区域之间差异很大，并显示出空间聚集现象，包括北美和欧洲的发病率高于亚洲和非洲。

柏金逊症涉及位于黑质、产生多巴胺的神经元逐渐退化，以及脑干中其他相关细胞群的退化。这伴随着错误折叠的蛋白质的积累，如α-突触核蛋白。α-突触核蛋白通常存在于神经元的突触前末端。如果α-突触核蛋白错误折叠且未被细胞降解系统清除，则会积聚形成称为路易小体和路易神经突的蛋白质团块。积累刺激小胶质细胞释放促炎分子，这是一种保护性反应，但如果变得慢性，则可能导致炎症和神经损伤。神经炎症使血脑屏障(BBB) 变得更具通透性，允许危险物质和炎症细胞进入大脑，干扰代谢功能。线粒体功能失调，这是细胞能量生产的核心，增加了氧化压力和细胞死亡。蛋白质聚集、炎症和溶酶体、内体和线粒体系统中的代谢失调是相互关联的机制，形成了柏金逊症中的炎症、细胞压力和损伤的循环。

柏金逊症没有单一的原因：相反，遗传和环境因素相互作用，影响关键的细胞过程，形成复杂的相互关系。在遗传上，15%到25%的柏金逊症患者报告有家族成员患有柏金逊症，10%–20%报告有一级亲属患有柏金逊症。柏金逊症的风险因特定基因的变异而增加，其中许多已与特定的神经机制相关联。家族性柏金逊症涉及常染色体显性或隐性模式，通常导致早发性柏金逊症。研究表明，柏金逊症的风险因编码丰富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）、柏金逊症相关去糖酶（PARK7）、PRKN、PINK1和SNCA（α-突触核蛋白）的基因突变而增加。

剩余的80-90%的柏金逊症病例被归类为散发性或特发性，这意味着尚未确定明确的单一原因或机制。众多不同环境暴露的累积效应与潜在的遗传因素相互作用，影响柏金逊症的发展和进程。已知风险因素和保护因素与柏金逊症有关。接触农药、金属、溶剂、其他有毒物质和空气污染越来越被视为柏金逊症发展的主要风险因素。大脑特别容易受到能够穿越血脑屏障的化学物质的影响。柏金逊症的身体优先和大脑优先模型提出，环境有毒物质可以通过两条不同的途径进入神经系统：(1) 通过肠道摄入并影响肠神经系统（身体优先），或 (2) 通过鼻子吸入并影响嗅球（大脑优先）。世界卫生组织（WHO）建议减少接触与柏金逊症相关的环境因素，包括农药、三氯乙烯（TCE）和空气污染。创伤性脑损伤 和2型糖尿病是其他风险因素。运动、咖啡消费，以及富含水果、蔬菜、全谷类和鱼类的饮食是与降低柏金逊症风险相关的保护因素。

## 环境风险因素

接触农药、金属、溶剂(三氯乙烯), 其他毒物(二硫化碳), 以及空气污染是已知的柏金逊症发展因素。

世界卫生组织（WHO）建议减少接触与柏金逊症相关的环境因素，包括农药、三氯乙烯（TCE）和空气污染。

三氯乙烯、农药和一些空气污染物似乎通过其对线粒体功能障碍、氧化压力和神经炎症等关键机制的影响来触发柏金逊症病理。许多不同环境暴露的累积效应（即exposome）与潜在的遗传因素相互作用，影响神经退行性疾病的发展和进展。大脑对能够穿越血脑屏障的化合物特别脆弱。柏金逊症的身体优先和大脑优先模型显示已知环境风险因素与柏金逊症机制之间可能存在联系。农药、工业化学品和空气污染等有毒物质通常是通过吸入、摄入或两者同时进入体内。在鼻腔和肠道中，它们直接与可能发生炎症的黏膜表面接触。能够将炎症和毒素从嗅觉系统和肠道运送到大脑的通路已经得到充分建立。关键机制正日益被揭露。

### 溶剂

自2019年起，运动障碍学会（Movement Disorder Society, MDS）已将“职业性溶剂暴露”纳入MDS早期柏金逊症研究标准中的风险因子。溶剂包括三氯乙烯（TCE）和四氯乙烯（PCE）。

三氯乙烯（TCE）为有机溶剂及1级致癌物，是装修工程中常用的化学品、脱脂剂。它亦是一种挥发性有机化合物（VOC），属于碳基化学物质，易于挥发。作为化学溶剂，主要用作除油剂及制造冷媒。它也被用于纺织生产、干洗、地毯清洁、汽车护理产品、喷涂涂层、咖啡去咖啡因处理，以及曾被用作产科麻醉剂。

TCE是一种天然无色液体，易挥发且在土壤和地下水中持久存在。TCE可从土壤或地下水蒸发成蒸气进入建筑物，并可能污染室内外空气。在美国，TCE已被检测出存在于多达三分之一的饮用水中。

TCE能轻易穿透生物膜。人们可能透过吞食受污染的食物或水、吸入受污染的空气，以及皮肤接触而暴露于TCE。

TCE已被确认为多种疾病的成因或风险因子。TCE的作用与线粒体功能障碍、氧化压力及神经发炎有关，这些机制均促成柏金逊症的发生。

TCE是北卡罗来纳州海军陆战队基地Camp Lejeune水污染事件中主要涉及的化学物质之一。数十年来，化学物质被不当处理，污染了水源。暴露于TCE污染水源的人，数十年后罹患柏金逊症的风险比在其他地点训练的退伍军人高出70%。

2023年1月9日，美国环境保护署（EPA）结论指出，TCE对人体健康构成不合理的风险。2024年12月，EPA发布最终规定，禁止使用三氯乙烯。然而2025年此禁令的实施被延迟。

### 金属

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重金属，如铅（Pb）、锰（Mn）、铁（Fe）、铜（Cu）、汞（Hg）、铝（Al）、铋（Bi）、锌（Zn）和硒（Se）与柏金逊症有关。它们能穿越血脑屏障，并可能扰乱细胞机制，导致神经发炎、氧化压力和线粒体功能障碍。虽然某些金属如锰在小量下对健康的细胞功能是必要的，但其他金属如铅在任何暴露水平下都被视为有毒。烧冥镪在某些亚洲地区颇为普遍。纸钱灰烬样本的分析（以及后者的雨水化学成分分析）显示，焚烧纸钱会释放出许多对空气质量有害的污染物，灰尘烟雾与底灰中含有大量重金属，例如铝、铁、锰、铜、铅、锌与镉。

铅被认为是“对人类健康最有害的污染物之一”。美国的铅基油漆在1978年被禁止。四乙基铅在美国的汽油中添加至1990年代。因此，铅作为车辆排放的一部分被释放到空气中。铅管仍然会将铅污染物引入水源和家庭用水。接触后，铅会被吸收到体内，并在血液、骨骼、牙齿及如大脑、肝脏和肾脏等软组织中积累。铅在体内持续存在，并可能导致急性和慢性铅中毒。铅已知以多种方式损害中枢神经系统，儿童尤其脆弱。人口研究表明，骨骼和血液中较高的铅水平与柏金逊症风险增加相关。铅可能通过氧化压力和线粒体功能障碍与柏金逊症相关。自1970年代以来，监管行动和公共卫生措施已显著降低美国人口中测得的铅暴露水平。

人们可以通过吸入来自采矿、焊接、冶炼或其他职业使用的灰尘、森林火灾和火山爆发、地下水和空气中的污染、摄入受污染的食物或水，以及使用掺有锰的非法药物来接触锰（Mn）。在非常低的水平下，Mn对健康的能量代谢和抗氧化功能是必需的。然而，过度接触Mn是神经毒性的。高水平的Mn会干扰线粒体呼吸，并引起氧化压力和其他影响。Mn的过度接触会导致运动和认知功能障碍，显示出与柏金逊症症状的相似性。锰中毒（manganism）、锰相关的柏金逊症和柏金逊症（神经退行性疾病）之间的相似性和差异是研究和辩论的课题。锰的浓度和暴露的时间（急性或慢性）可能与不同的机制、影响和诊断有关。急性暴露于高浓度的锰主要影响淡白球。终生低浓度的慢性暴露可能更广泛地影响大脑区域，包括黑质。

病人的职业史对于区分毒性病例与神经退行性疾病，以及识别适当的治疗方法非常重要。

### 农药

农药包括各种化学化合物，广泛用于农业和非农业领域。

全球约有4,000种化学化合物被正式登记为设计用于生物活性的农药。

农药大致可分为用于对抗害虫和疾病的植物保护产品，以及可用于家庭控制有害生物的生物杀灭产品，如消毒剂。农业农药进一步分为除草剂（用于对抗植物）、杀真菌剂（用于对抗真菌和孢子）和杀虫剂（对抗昆虫）。农药针对的特性通常在预期目标和其他非目标物种（包括人类）之间共享。接触农药的人和生活在施用区域附近的人都面临更高的风险。

来自流行病学、动物和体外研究的证据表明，接触农药会增加柏金逊症的风险。许多综合分析和流行病学研究报告显示接触农药的风险比或比值比增加。柏金逊症的流行率与当地农药使用相关。

农药接触的持续时间与柏金逊症风险增加相关，而高接近度和频繁的农药接触则与较早的发病年龄相关。诊断后的农药接触可能加速疾病进展。

如巴拉刈、二氟草、罗腾农和草甘膦等除草剂是与柏金逊症最明确相关的环境毒物，并可能是其致病原因。二硫氨基甲酸盐杀真菌剂也与增加的柏金逊症风险相关。

有机氯农药如DDT于1972年在美国被禁用；如dieldrin的农药也与柏金逊症风险增加有关，并且仍可能在其他地方使用。有机磷农药如氯吡脲和噻嗪农与柏金逊症风险增加有关，并已在欧洲联盟禁止。对于拟除虫菊酯农药如赛灭芬的使用引发了关注，这些农药在全球范围内被广泛应用于农业和家庭，通常作为有机磷农药的替代品。

农村生活、饮水和农业都与柏金逊症有关，这可能部分是由于当地农药的接触，包括直接接触和受污染的空气或地下水。这些因素与许多社区相关，包括巴西 和南亚人群。有机氯农药在亚洲仍然与柏金逊症的风险增加有关。

在法国，柏金逊症于2012年被正式认定为农业工人的职业病。承认农药与柏金逊症之间因果关系的法令于2013年5月7日生效。

在2024年3月，德国正式采纳了一项类似的建议，将“由农药引起的柏金逊症”纳入职业病类别，不再使用“特发性”柏金逊症的术语。根据德国神经学会的指导方针，柏金逊症的定义和诊断已经更新。自2019年以来，运动障碍学会（MDS）已将“定期接触农药”列为MDS研究标准中前驱性柏金逊症的风险因素。

许多农药是线粒体毒素。巴拉圭，例如，结构上类似于代谢的MPTP，它通过抑制线粒体复合体1选择性地杀死多巴胺能神经元。它被广泛用于模型柏金逊症。巴拉圭是一种广泛使用的除草剂，流行病学研究显示它与较高的柏金逊症风险相关，并且鼠类研究显示它会导致线粒体功能障碍、氧化压力和多巴胺能神经元的丧失。

罗滕农，一种天然衍生的杀虫剂，抑制线粒体复合体 1，并选择性地损害黑质中的多巴胺能神经元。鼠类研究显示，无论是短期还是长期接触都可能产生类柏金逊症的病理变化，包括肠神经系统的变化。二硫氨基酸类杀菌剂曼克，是巴西第二常用的农药，干扰线粒体呼吸。

#### 环境–遗传因素

有关CYP450基因多态性与农药代谢之间存在关系。几种CYP450酶，包括CYP3A4、CYP2B6、CYP2D6 (G1934A)、CYP1A1和CYP1A2，能够改变农药的解毒或生物活化过程。

CYP2D6基因主要在肝脏中表达，负责酶细胞色素 P450 2D6。CYP2D6 参与农药的代谢，并与因职业使用农药而暴露于农药的人群中柏金逊症的风险增加有关。

### 其他毒物

二硫化碳是一个风险因素，已在工业工人的案例研究中被识别，并在小鼠中引发了柏金逊症。它主要用于生产人造丝和橡胶。二硫化碳已与四氯化碳混合，用于谷物的熏蒸。

### 空气污染

根据世界卫生组织的定义，空气污染是“任何化学、物理或生物因子对室内或室外环境的污染，这些因子改变了大气的自然特征。” 污染的空气是混合物，由气体和悬浮微粒组成，其成分随当地条件和污染源而变化。污染物的浓度、悬浮微粒的成分以及暴露的持续时间和时间，因地点和时间而异，在区域和季节上都有变化。室内和室外（环境）空气都可能受到污染。

悬浮微粒（PM）包含固体和液体，并根据其颗粒大小进行定义：PM10，直径<10 μm；PM2.5， < 2.5 μm；或超细颗粒，<0.1 μm。PM2.5或更小的颗粒可以穿过血气屏障进入肺部，并穿过血脑屏障进入嗅觉系统，这些途径使它们能够进入大脑。

悬浮微粒可以由多种成分组成，其中一些与特定类型的来源相关。这些包括黑碳（燃烧过程）、氨（农业）、NO2（交通相关污染）、二次有机气溶胶（长距离运输）以及铁、锰和铅等金属（例如矿物尘埃）。农药中的化学物质可以释放到空气或水中，有些可以从水中蒸发到空气中，从而促进空气污染。

多环芳香烃(PAHs) 是由木材、化石燃料和石油产品的不完全燃烧释放出来的，包括露天焚烧、吸烟和烹饪时产生的。

长期暴露于空气污染可能增加罹患柏金逊症的风险。成分包括悬浮微粒（PM2.5）及气体如二氧化氮（NO2），氮氧化物一般，臭氧（O3）及一氧化碳（CO）与柏金逊症的风险增加有关。更高的 PM2.5 水平与柏金逊症住院率的增加相关，无论是短期还是长期暴露。

空气污染与柏金逊症透过氧化压力的机制相关。PM2.5、NOx和多环芳香烃（PAHs）可以导致活性氧物种（ROS）的形成。如果活性氧物种（ROS）的产生与身体的解毒能力之间存在不平衡，这可能导致神经元损伤。长期接触空气污染物可能导致慢性氧化压力，并促进柏金逊症的进展发展。

空气污染也与柏金逊症的风险增加有关，这是通过全身性炎症、神经炎症和神经元丧失的机制实现的。空气污染的成分，特别是较小的颗粒，能直接到达大脑，并通过直接的神经毒性效应或神经炎症促进柏金逊症的病理。接触空气污染还可能导致肺部和其他组织的周边炎症，这可能引发全身性炎症、削弱血脑屏障（BBB）以及增加神经炎症。

## 医学风险因素

### 发炎

神经炎症被认为是柏金逊症的一个促成机制。研究显示，受疾病影响的脑部区域中，脑的免疫细胞小胶质细胞持续活化，这表明炎症可能在多巴胺产生神经元的逐渐丧失中发挥作用。虽然免疫反应在短期内可以提供保护，但慢性炎症可能随着时间损害神经元。在炎症条件下，多巴胺能神经元似乎特别脆弱。正常的多巴胺产生与分解已经使这些细胞承受比其他神经元更高的压力。当炎症存在时，这可能会增加神经元受损的易感性并加速退化。多巴胺信号的变化可能会影响大脑中的免疫活动，形成反馈回路，进一步加剧神经元的丧失。

### 脑部受伤

在柏金逊症和创伤性脑损伤（TBI）后，脑内发生的情况随着时间的推移有相似之处。柏金逊症是一种进行性疾病，而TBI是一个急性事件，可能会伴随短期和长期的变化。两者共有的机制包括蛋白质调节的变化、蛋白质错误折叠的增加、蛋白质聚集、炎症和神经退行性变。有创伤性脑损伤病史为发展柏金逊症的风险因素，但机制如何相互作用，以及TBI是否影响柏金逊症的发作、发展或进程仍不清楚。

### 第二型糖尿病

第二型糖尿病(T2DM) 和柏金逊症 可能涉及共同的疾病机制，例如线粒体功能障碍、胰岛素抵抗和氧化压力。T2DM 与柏金逊症的风险增加及疾病进展加快有关，特别是运动能力下降。

## 遗传因素

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传统上，柏金逊症被认为是一种非遗传性疾病。然而，15%到25%的柏金逊症患者报告有家族成员也患有柏金逊症，并且10%到20%的人有一位一级亲属患有柏金逊症。

没有单一基因突变会导致柏金逊症，但多重遗传因素可以增加易感性及发展家族性或散发性柏金逊症的风险。更具穿透性的柏金逊症突变，虽然发展成疾病的风险较高，但往往较为罕见，且通常与家族性柏金逊症（例如，罕见的SNCA变异）相关。第二组变异（包括GBA和LRRK2变异）不常见，并在相当一部分柏金逊症病例中携带中等风险。第三组基因变异则经常出现，但风险较低。

已发现至少六个基因的突变与柏金逊症发病机制有明确的联系：LRRK2、SNCA 和 VPS35（显性形式）以及 PRKN/Parkin、PINK1 和 PARK7/DJ1（隐性形式）。最广泛研究的与柏金逊症相关的基因是 LRRK2 和 SNCA。

至少有16个基因显示出与遗传易感性相关的“因果”变异，这些变异通过更高的家族性柏金逊症遗传或早发性柏金逊症症状的发展而表现出来。此外，还有44个新的风险位点与散发性柏金逊症相关联。

两种基因突变，常染色体显性和常染色体隐性，都与柏金逊症的发展有关。常染色体显性基因包括SNCA（PARK1, PARK4, NCAP）和VPS35（PARK17, MEM3），这些基因虽然罕见但具有高度渗透性，还有CHCHD2。LRRK2（PARK8, DARDARIN）和GBA（GBA1）是致病性的，但渗透性变异。与柏金逊症相关的显性基因，但现在被认为不太可能是致病性的包括HTRA2、UCHL1（PARK5）、GIGYF2（PARK11）和EIF4G1。

常染色体隐性基因包括PRKN(PARK2, PARKIN)、PINK1 (PARK6)、PARK7 (DJ-1)、ATP13A2 (PARK9)、PLA2G6 (PARK14, IPLA2)、FBXO7 (PARK15, FBX7)、DNAJC6 (PARK19, DJC6)、SYNJ1 (PARK20) 和 VPS13C (PARK23)。

最常见的风险基因（如 GBA）对两性影响相同。整体的柏金逊症遗传风险在男性和女性之间似乎相似。然而，男性和女性在 柏金逊症临床特征、疾病发展和治疗反应方面存在性别相关的差异。研究发现，男性的柏金逊症发病率始终较高，估计在所有年龄段中，男性的患病率是女性的 1.5 倍。这些差异似乎反映了荷尔蒙、基因调控以及其他生物学、环境和社会文化因素之间的复杂相互作用。

一些性联系因素可能会以不同方式影响大脑活动和多巴胺通路。在成年男性中，SRY基因（Y染色体上的性别决定区域）参与多巴胺的调节，而SRY的过度活跃可能会增加柏金逊症的风险。在女性中，像雌激素这样的激素被认为对柏金逊症有保护作用，但相关研究很少。

### 常染色体显性基因

SNCA 基因

SNCA基因编码alpha-synuclein。SNCA基因在柏金逊症中的角色非常重要，因为alpha-synuclein蛋白是路易小体的主要成分，路易小体是该疾病的主要生物标志物。该基因的Missense mutation（即单一nucleotide发生变化），以及包含该基因的重复和三重复的基因座，已在不同的家族性柏金逊症群体中被发现。α-突触核蛋白的表达水平与疾病的发作和进展相关，SNCA基因的三倍体比重复更早且更快地进展。SNCA中的错义突变是罕见的。另一方面，SNCA位点的多倍体约占家族病例的2%。在无症状携带者中发现了多倍体，这表明渗透率是不完全或依赖于年龄的。

LRRK2基因

LRRK2基因（PARK8）编码蛋白质亮氨酸丰富重复激酶2（LRRK2/dardarin）。

LRRK2基因的突变占大多数常染色体显性柏金逊症病例。这些突变是已知的家族性和散发性柏金逊症的最常见原因，约占有家族病史的个体的5%和明显散发病例的1%。

许多携带LRRK2突变的个体不会发展为柏金逊症，且不同突变发展柏金逊症的可能性估计差异很大。据报导，LRRK2有超过100种遗传编码变异。其中，只有六种（G2019S、I2020T、R1441C/G/H和Y1699C）已被可靠地证明是致病的，基于柏金逊症家族分组，另外三种（I1372V、R1628P和G2385R）被怀疑是柏金逊症的遗传风险因素。LRRK2变异的出现根据人群和民族的不同而有所不同。G2019S在大多数国家都有发现，在阿什肯纳兹犹太人和柏柏尔人群中频率较高。R1628P和G2385R出现在亚洲人群中。

LRRK2参与内溶酶体系统的蛋白质摄取、运动和清除活动，该系统降解和去除不需要的蛋白质，防止毒性积累。LRRK2与α-突触核蛋白相互作用。一些LRRK2突变与功能失调的蛋白质降解和清除有关。例如，G2019S突变似乎降低了清除α-突触核蛋白的能力，该蛋白质形成路易小体。G2019S也可能与tau病理有关。

VPS35

VPS35（PARK17，MEM3）参与细胞运输机制，如内体运输、细胞中蛋白质的分类和回收。这种回收对正常细胞功能至关重要。正常情况下，VPS35调节控制线粒体融合和分裂的蛋白质的分类和运输。VPS35的缺失或突变可能导致线粒体碎片化、受损线粒体在细胞内的积累和功能受损。VPS35 D620N突变进一步干扰PINK1和PRKN在回收受损线粒体中的活性。VPS35突变与多种涉及正常线粒体和回收体活动中断的疾病有关，包括柏金逊症。与VPS35相关的柏金逊症极为罕见。

GBA 基因

GBA基因与溶酶体储存和自噬有关。GBA编码的酶葡萄糖腺苷酶（GCase）对于分解葡萄糖基神经酰胺（GlcCer）是必要的。GBA的突变可能导致GCase的蛋白质结构改变、GCase活性和蛋白质水平下降，以及GlcCer在细胞中的积累。

大约5–15%的柏金逊症患者有GBA基因的突变。

在柏金逊症中，GBA突变并不严格遵循孟德尔遗传学。功能获得和功能丧失的GBA突变均与柏金逊症风险增加有关。

GBA是多个具有多重效应的基因之一，与柏金逊症风险有关。GBA1的突变可能导致完全的功能丧失和溶酶体疾病高雪氏病，或部分功能丧失并增加柏金逊症的风险。

EPG5的突变与一系列功能障碍有关，从严重的（维奇综合症）、中度的（非典型柏金逊症）到轻度的（典型柏金逊症）。

22q11.2的微缺失与柏金逊症、精神分裂症和迪乔治综合症有各种联系。

### 常染色体隐性基因

PINK1, PARK7, PRKN

PINK1（PARK6）、PARK7（DJ-1）和PRKN（PARK2, PARKIN）均参与线粒体活动。

这些基因的突变可能导致线粒体功能障碍，这是特发性和家族性柏金逊症的要素。

此外，PRKN基因编码E3泛素连接酶，参与通过泛素降解受损蛋白质。许多不同的PRKN相关突变发生，导致蛋白质的缺失或与蛋白质相关的功能丧失。PRKN是自体隐性柏金逊症最常见的原因，占典型早发性柏金逊症的近50%。PRKN突变占青少年柏金逊症病例的77%。

PINK1编码PTEN诱导的假定激酶1，是自体隐性柏金逊症的第二常见原因。

PARK7基因位于1p36染色体上，编码DJ-1蛋白。DJ-1蛋白参与细胞对氧化压力的感知。与DJ-1相关的柏金逊症较为罕见，发生在0.4%-1%的早发性柏金逊症患者中。

### 家族性柏金逊症的基因

HGNC符号｜基因｜基因座｜功能｜突变｜临床表现｜神经病理学｜发病年龄｜遗传方式

PARK1/PARK4｜SNCA (α-突触核蛋白)｜4q21｜未知的突触功能｜重复｜特发性柏金逊症；某些姿势颤抖；缓慢进展｜LBs｜20多岁至30岁｜显性

SNCA｜4q22｜制作一种名为α-突触核蛋白的小蛋白质的指示 可能在维持突触小泡在突触前末端的供应中发挥作用；可能调节多巴胺的释放｜三倍体｜PD（柏金逊症）；伴有痴呆的柏金逊症；弥漫性LBs病；侵袭性病程；可能发展为认知功能障碍、自主神经功能衰竭和肌阵挛｜LBs 和路易小体；± 脊髓胶质细胞包涵体；海马CA2和CA3的丧失｜20多岁至30多岁

A53T, A30P E46K｜特发性柏金逊症；早发性柏金逊症和弥漫性LBs｜LBs 和 LNs；±tau包涵体；淀粉样斑块｜30–60

PARK2｜Parkin｜E3 ubiquitin ligase｜200+ possible mutations including: - 失活的体细胞突变 - 频繁的基因内缺失｜早发性柏金逊症；缓慢进展的柏金逊症｜LBs的变异存在｜青少年至40岁｜隐性

PARK5｜UCHL1｜去泛素化酶｜错义突变：Ile93Met｜柏金逊症；晚发性柏金逊症｜未知；各种异常蛋白聚集｜30–50｜显性

PARK6｜PINK1｜线粒体Ser-ThrKinase｜40+ 突变 - 主要是点突变 -删除在C末端激酶区域｜柏金逊症｜未知｜30–50｜隐性

PARK7｜DJ-1｜氧化压力反应？｜-10 点突变，包括 C46A、C53A、C106 及 WT 区域 - L166P 的大删除｜早发性柏金逊症｜未知｜20–40｜隐性

PARK8｜LRRK2(达达林)｜12q12｜未知蛋白激酶｜G2019S 最常见｜晚发性柏金逊症｜扩散性 LBs; LNs; ± tau 包涵体; ± 淀粉样斑块｜40–60｜显性

## 生活方式保护因素

运动和咖啡因摄取被认为有助于降低柏金逊症的风险。饮食也会影响风险水平：富含水果、蔬菜、全谷类和鱼类的饮食模式与降低柏金逊症风险相关，而高红肉和加工食品的饮食则与增加风险相关。

### 锻炼

虽然许多环境因素可能加剧柏金逊症，但运动被认为是神经退行性疾病（包括柏金逊症）的主要保护因素之一。运动的可以降低风险或延迟柏金逊症的发展（初级预防）。较高水平的中等到剧烈身体活动与降低柏金逊症的风险相关联。还有迹象表明，运动可能会减缓或停止柏金逊症的进展（次级预防）。例如，增加的身体活动水平与日常生活活动减慢恶化有关。这一点无论人们最初的身体活动水平如何都得到了证实。最后，运动可能有助于减少一些柏金逊症的症状（三级预防）。潜在的保护机制尚未被拆解。

被研究过的运动类型包括有氧运动、抗阻运动以及平衡和步态运动。它们分别改善有氧能力、肌肉力量和姿势稳定性/平衡。有氧运动包括增加心率的身体活动。抗阻训练使用像是重物、弹力带或自体重的工具来挑战肌肉，随着时间的推移增加力量和功能。以目标为基础的运动通常在物理治疗师的指导下进行，以针对特定的结果，如平衡和步态。建议在运动计划中包含多种类型的运动，并尽早制定运动计划，以在药物之外获得规律、长期活动的好处。

对于柏金逊症的有氧和抗阻训练运动，建议每周进行3–5天的有氧训练（以中等强度进行20–60分钟）和每周进行2–3天的抗阻训练（进行1-3组，每组8-12次，强度在最大1次重复的40%-50%之间）。一般认为运动是安全的，柏金逊症相关的研究报告显示没有严重的不良事件，且其他事件如酸痛、关节炎、疲劳、头晕或跌倒的风险并不高。运动和非运动对照组的退训率相当，且运动的坚持率普遍较高。

### 咖啡

流行病学研究显示，喝咖啡与死亡率降低及某些神经疾病的发病率降低有关，包括柏金逊症和2型糖尿病。咖啡豆和烘焙咖啡可以含有数百种个别化合物，包括咖啡因、氯原酸（CGA）、槲皮素、三甲基黄嘌呤、咖啡酸和苯基茚。潜在机制有待查明。

### 饮食

新兴研究表明，饮食可能影响罹患柏金逊症的风险。2023年的一项研究发现，遵循西方饮食模式——以多吃红肉和加工肉类、油炸食品、高脂乳制品和精制谷物——与罹患柏金逊症的风险上升有关。遵循这一饮食模式的个体，其罹患该疾病的几率显著更高——约为七倍。相反，富含水果、蔬菜、全谷类和瘦蛋白的饮食与降低柏金逊症的风险有关。目前与可能的认知保护效应相关的生物机制尚不清楚。

### 吸烟

科学家至少50年前已发现吸烟者患柏金逊症的风险较低，而且吸烟时间越长频率越高相关性越大，不过截至2024年背后的机制尚未查明，科学界对降低风险的说法仍有争议。亦有研究指日益下降的吸烟率可能是令柏金逊症发病率上升的其中一个因素。