肝毒性

同义用语药物诱发性肝损伤 (DILI) 毒素诱发性肝炎 药物诱发性肝炎 药物诱发性肝坏死 药物诱发性肝纤维化 药物诱发性肝肉芽肿 伴随肝炎的毒性肝病 伴随胆汁滞留的毒性肝病中毒性肝炎 中毒性肝病毒素诱发性肝病药物诱发性肝病药物诱发性肝损害肝源性中毒

肝毒性（Hepatotoxicity）指的是化学物质驱动的肝脏损伤。药物诱发性肝损伤（Drug-induced liver injury, DILI）是一种特别由药物引起的急性与慢性肝病成因，也是导致药物在获准上市后被撤出市场的最常见原因。

肝脏在人体转化与清除化学物质过程中扮演有重要的角色，因此容易受到这些药剂的毒性影响。某些药物在药物过量的情况下使用时（例如对乙酰氨基酚，又称乙酰胺酚），甚至有时在治疗浓度范围内（例如氟烷）使用，也可能会损伤这个器官。

其他化学剂，例如实验室与工业中使用的化学品、天然化学物质（例如α-鹅膏蕈碱）以及草药（两个著名的例子是卡瓦醉椒 - 其因果机制尚未被了解，以及聚合草属，由其所含的吡咯里西啶生物碱成分导致）也可能诱导肝毒性。导致肝脏损伤的化学物质称为肝毒素。

已知有超过900种药物与引起肝损伤有关。（参见下方外部链接LiverTox），且此为已核准的药物被撤出市场的最常见原因。

有大量的化合物开发，由于成品中具有肝毒性而以失败收场，凸显对毒性预测模型（例如DTI）以及对药物筛选分析的需求，例如由干细胞衍生的类肝细胞，这类技术能在药物研发过程的早期就检测出其是否具有毒性。化学物质经常导致肝脏的亚临床损伤，可由异常的肝酵素测试结果显现。

药物性肝损伤占所有住院病例的5%，以及所有急性肝衰竭的50%。

## 原因

药物不良反应被分为A型（内源性或药理学性）或B型（特异质性）。A型药物反应占所有毒性发生案例的80%。

具有药理学（A型）肝毒性的药物或毒素，是那些具有可预测之剂量反应曲线（浓度越高导致越严重的肝损伤）以及特征明确的毒性机制的物质，例如直接损伤肝组织或阻断代谢过程。

正如对乙酰氨基酚过量的案例，这类损伤在达到某种毒性阈值后不久就会发生。四氯化碳常用于在动物试验模型中诱导急性A型肝损伤。

特异质性（B型）损伤会在毫无预警的情况下发生，当药剂在易感个体中引起不可预测的肝毒性时，这种损伤与剂量无关，且具有不定的潜伏期。这类损伤没有明确的剂量反应或时间关系，且通常缺乏预测模型。特异质肝毒性已导致数种药物在经过美国食品药物管理局（FDA）审批程序中的严格临床试验后，仍被下架。曲格列酮 和曲伐沙星 (Trovan) 是因具有特异质肝毒素而被撤出市场的的两个典型例子。

卡瓦醉椒已引起多起特异质肝损伤病例，范围从无症状到致命皆有。

口服抗真菌药 - 酮康唑与肝毒性有关，包括一些死亡案例，然而，此类影响似乎仅限于服用时间超过7天的剂量。

### 对乙酰氨基酚

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对乙酰氨基酚（也称扑热息痛），常见商品名为Tylenol（泰诺）与Panadol（普拿疼），通常人体在建议剂量下的耐受性良好，但过量摄取是全球药物诱发性肝病与急性肝衰竭的最常见原因。造成肝脏的损害并非由药物本身所引起，而是由肝脏中的细胞色素P450酵素产生的有毒代谢产物（N-乙酰对苯醌亚胺 (NAPQI)）所致。此代谢产物在正常情况下会经由第二相反应与麸胱甘肽结合而解毒。在过量情况下，由于产生大量的NAPQI，让解毒过程负荷过重，而导致肝细胞损伤。一氧化氮在诱发毒性中也扮演一定角色。肝损伤的风险受多种因素影响，如：摄入剂量、是否同时饮酒或服用其他药物、摄入与使用解毒剂之间的间隔等。对肝脏产生毒性的剂量因人而异，且通常认为长期酗酒者的毒性门槛较低。测量血中NAPQI的浓度对于评估预后非常重要，浓度越高表示预后会越差。给予乙酰半胱氨酸（麸胱甘肽的前驱物）可透过捕捉有毒的NAPQI来限制肝损伤的严重程度。发生急性肝衰竭的患者仍有可能自发性康复，但若出现脑病变或凝血病等不良预后征兆，则可能需要进行肝脏移植（参见国王学院标准）。

### 非类固醇抗发炎药

虽然个别镇痛药鲜少引起肝损害，但由于非类固醇抗发炎药（NSAIDs）的广泛使用，该类药物已成为引发肝毒性的主要药理族群。临床上已记录到剂量相关性以及特异质反应两种机制。乙酰柳酸（阿斯匹灵）和保泰松与内源性肝毒性有关。特异质反应则与布洛芬、舒林酸、保泰松、吡罗昔康、双氯芬酸和美洒辛有关。

### 糖皮质激素

糖皮质激素之所以如此命名，是因为它们对碳水化合物的代谢机制具有影响。它们促进肝脏中的肝糖储存。肝脏肿大是儿童长期使用类固醇的罕见副作用。成人和儿童长期使用糖皮质激素的典型影响是出现脂肪变性（脂肪肝）。

### 异烟肼

异烟肼 (简称INH) 是治疗肺结核最常用的药物之一。多达20%的患者会出现轻微的肝酵素升高，1-2%的患者会出现严重的肝毒性。

### 其他联胺衍生物药物

也有其他联胺衍生物药物（如 单胺氧化酶抑制剂抗忧郁药 - 异丙烟肼）出现与肝损伤相关的案例。苯乙肼与肝功能检查异常有关。抗生素（如阿莫西林克拉维酸钾也可能产生毒性作用。

### 天然产物

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相关的例子包含有α-鹅膏蕈碱的菇类、卡瓦醉椒和产生黄曲毒素的霉菌。存在于某些植物中的吡咯里西啶生物碱可能具有毒性。绿茶萃取物（高剂量的儿茶素有肝毒性）因被广泛添加于各类产品中，正日益成为导致肝衰竭的原因之一。

### 替代疗法

相关的例子包含有阿开木果实、八角莲、樟脑、巴豆藤（Copaltra）、苏铁素、藤黄果、卡瓦醉椒叶、吡咯里西啶生物碱、欧洲七叶树叶、缬草、聚合草属。中药中有：金不换（含延胡索乙素，存在引发药物性肝损伤的风险）、麻黄、何首乌片（可能含有导致特异质肝损伤的成分）、白鲜皮（可能含有导致特异质肝损伤的成分）。

### 工业毒素

相关的例子包含有砷、四氯化碳和氯乙烯。

### 作用机制

药物性肝毒性的影响因素

- 年纪
- 种族与族裔
- 性别
- 营养状况
- 潜在肝脏疾病
- 肾脏功能
- 妊娠
- 用药时长与剂量
- 酵素诱导
- 药物交互作用

许多药物因在临床后期被发现具备肝毒性，而陆续撤出市场。肝脏由于其独特的代谢功能，且与胃肠道关系密切，使其极易受到药物或其他物质的损害。进入肝脏的血液约有75%经由肝门静脉供应，直接自胃肠器官与脾脏汇集。使得药物及外源性物质在几乎未经稀释的情况下便直接进入肝脏。多种生化机制参与诱发肝损伤或进一步恶化受损的过程。

许多化学物质会损害线粒体（产生能量的细胞内胞器）。其功能障碍会释放过量的氧化剂，进而损害肝细胞。细胞色素P450酶中某些酵素（如 CYP2E1）的活化也会导致氧化压力。对肝细胞和胆管细胞的损伤会导致胆汁酸在肝脏内堆积，进一步促进肝脏损害。非实质细胞如库佛氏细胞、产生胶原蛋白的星形胶质细胞以及白血球（即嗜中性球和单核球）在该机制中也扮演一定角色。

### 肝脏中的药物代谢

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人体会对大多数（但非全部）化合物进行各种化学过程（即代谢），以使其适合排出。所涉及的化学转化以 (a) 降低脂溶性和 (b) 改变生物活性。虽然体内几乎所有组织都有一定的化学物质代谢能力，但肝脏中的平滑内质网是内源性化学物质（如胆固醇、类固醇激素、脂肪酸、蛋白质）和外源性物质（如药物、酒精）的主要"代谢清算中心"。

药物代谢通常分为两个阶段：第一相和第二相。一般来说，第一相反应是为第二相作准备。然而，许多化合物可直接由第二相代谢，或在不发生任何第二相反应的情况下排出。第一相反应涉及氧化、还原、水解、水合以及许多其他罕见的化学反应。这些过程倾向于增加药物的水溶性，并可能产生化学活性更强及/或具有潜在毒性的代谢产物。大多数第二相反应发生在细胞质中，涉及透过转移酶与内源性化合物结合。第一相产物通常更适合排出。

位于内质网的一组酵素，称为细胞色素P450，是肝脏中最重要的代谢酵素家族。细胞色素P450不是单一酵素，而是由50种同构 (isoforms) 组成的密切相关家族。其中六种可代谢90%的药物。细胞色素P450中的蛋白质酵素具有极大的多样性，这种异质性使肝脏能在第一阶段对广泛的化学物质（包括大多数药物）进行氧化作用。细胞色素P450有三个重要特征在药物诱发毒性中扮演关键角色：

- 遗传多样性：每一种蛋白质酵素都独一无二，在一定程度上说明个体间药物代谢的差异。当患者在正常剂量下对药物效应表现出异常的敏感性或抗药性时，应考虑P450代谢中的遗传变异（多型性）。这种多型性也是造成不同族群背景患者药物反应差异的原因。

强力诱导剂｜强力抑制剂｜基质

利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、贯叶连翘、｜胺碘酮、西咪替丁、环丙沙星、氟康唑、氟西汀、红霉素、异烟肼、地尔硫䓬｜咖啡因、氯氮平、奥美拉唑、氯沙坦、茶碱

许多物质都会影响P450酵素机制。药物与该酵素家族的交互作用方式多样。凡是能改变P450酵素活性的药物，皆被归类为"抑制剂"或是"诱导剂"。抑制剂会阻断一种或多种P450酵素的代谢活性，此作用通常会立即发生。另一方面，诱导剂则透过增加酵素产量来提升P450活性，或者以CYP2E1为例，透过防止酵素在蛋白质体中被降解来达成。酵素活性提升后通常会存在一段时间。

- 竞争性抑制：某些药物可能共用相同的P450专一性，而竞争性地阻断彼此的生物转化作用。而可能导致由该酵素代谢的药物在体内蓄积。此外，这类型的药物交互作用也可能降低毒性代谢产物的生成速率。

### 损伤模式

损伤模式:｜肝细胞｜胆汁滞留｜混合模式

ALT｜≥ 两倍上升｜正常｜≥ 两倍上升

ALP｜正常|≥两倍上升｜≥ 两倍上升

ALT: ALP 比例｜高, ≥5｜低, ≤2｜2–5

举例｜对乙酰氨基酚别嘌醇胺碘酮高效能抗反转录病毒疗法（HAART）非类固醇抗发炎药｜同化类固醇氯丙嗪 氯吡格雷红霉素荷尔蒙避孕法｜阿米替林,依那普利卡马西平磺胺类药物苯妥英

化学物质会产生多种临床和病理性的肝损伤。生化指标（如麸丙转胺酶 (ALT)、碱性磷酸酶 (ALP) 和胆红素）常被用来作肝损害的指标。肝损伤的定义为：(a) ALT 水平超过正常上限 (ULN) 的三倍，(b) ALP 水平超过ULN的两倍，或 (c) 当伴随ALT或ALP升高时，总胆红素水平超过ULN的两倍。肝损伤可进一步区分为肝细胞型（特征为初期ALT显著升高）及胆汁淤积型（初期ALP升高）。然而，这两者并非互斥，临床上经常会遇到混合型的受损。

以下将针对药物诱导肝脏受损的特定生物形态学模式进行讨论。

#### 带状坏死

这是药物诱发肝细胞坏死最常见的类型，损伤主要局限于肝小叶的特定区域。它可能表现为极高水平的ALT和严重的肝功能紊乱，进而导致急性肝衰竭。原因：对乙酰氨基酚、四氯化碳。

#### 肝炎

在此模式中是肝细胞坏死伴随着炎症细胞浸润。(a) 病毒型肝炎：氟烷、异烟肼、苯妥英。(b) 局部肝炎：阿斯匹灵。(c) 慢性肝炎：甲基多巴、双氯芬酸。

#### 胆汁淤积

肝损伤导致胆汁流动受阻，病例以瘙痒和黄疸为主。(a) 平缓型：口服避孕药、合成类固醇。(b) 炎症型：别嘌醇、阿莫西林克拉维酸钾。(c) 导管型：氯丙嗪、氟氯西林。

#### 脂肪变性

肝毒性可能表现为三酸甘油酯堆积。(a) 微泡性脂肪肝：阿斯匹灵（雷伊氏症候群）、酮洛芬、四环霉素。(b) 大泡性脂肪肝：对乙酰氨基酚、甲胺蝶呤。

#### 肉芽肿

药物诱发的肝肉芽肿通常与其他组织的肉芽肿相关。原因：别嘌醇、苯妥英、异烟肼、奎宁、青霉素类（盘尼西林）、奎尼丁。

#### 血管病变

由于血管内皮损伤所致。静脉阻塞性疾病：化疗药物。肝紫斑症：合成类固醇。肝静脉血栓：口服避孕药。

#### 赘生物

长期暴露于某些药物或毒素曾有产生生物（肿瘤）的描述。原因：氯乙烯、复合口服避孕药、合成类固醇、砷、二氧化钍。

## 诊断

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诊断肝毒性的影响在临床实务中仍是一项挑战，主因在于缺乏可靠的生物标记。由于许多疾病的临床与病理表现极其相似，因此在诊断时必须严谨地建立药物使用与肝损伤之间的因果关系。然而这类评估往往充满困难，特别是在怀疑属于特异质反应时。若患者同时并用多种药物，诊断的复杂程度将进一步提升。相较之下，如对乙酰氨基酚中毒这类具剂量依赖性的药理肝毒性，因其特性明确而较易辨识。为建立药物与肝损伤的因果关系，医界提出数种临床量表，如 CIOMS/RUCAM量表与Maria and Victorino标准（Causality assessment of adverse drug reactions）。以CIOMS/RUCAM量表为例，此系统透过评分将疑似程度分为"确定或极有可能"（>8分）、"有可能"（6–8分）、"可能"（3–5分）、"未必"（1–2分）及 "排除"（≤0分）。医师在实际诊疗中，会高度关注患者的生化特征是否与特定药物的已知毒性模式吻合（如阿莫西林克拉维酸钾常引发的胆汁滞留性损伤）。

## 治疗

在大多数情况下只要及早停药，肝功能多半能自行恢复，期间辅以支持性疗法即可。然而，对乙酰氨基酚中毒所引发的初期损伤往往非常剧烈，甚至有致命风险。若药物诱发的肝毒性进展为暴发性肝衰竭，患者可能必须接受肝脏移植才能保命。过去医界曾尝试利用糖皮质激素治疗伴随过敏症状的病例，或以熊去氧胆酸处理胆汁滞留问题，但目前仍缺乏足够的医学证据证实这些疗法的实际疗效。

## 预后

当血清胆红素值升高超过正常值上限（ULN）的2倍，并伴随麸丙转胺酶上升时，即显示存在严重的肝毒性。若未及时停用致病药物，这类患者约有10%至15%的死亡风险，此经验法则称为"海氏法则"。这是因为肝脏必须受到相当程度的损伤才会损及胆红素的排泄功能，因此在没胆管阻塞或吉尔波特症候群的情况下，轻微的受损通常不会引发黄疸。其他预后不良的预测因子还包括高龄、女性以及高水平的天门冬胺酸胺基转移酶(AST)。

## 撤市药物

主要由于肝毒性而从市场撤出的治疗药物有：曲格列酮、溴芬酸、曲伐沙星、依溴替丁、尼美舒利、奈法唑酮、希美加群与匹莫林。

## 外部链接

- LiverTox at the United States National Library of Medicine

## 基本资料

- 异名：如下表所列
- 医学专科：消化科, 毒理学
- 并发症：肝硬化, 肝脏衰竭