CYP2E1

细胞色素P450 2E1 （缩写为 CYP2E1，1.14.13.n7 化学式为：C2636H4053O709N691S20Fe）。它是细胞色素P450混合功能氧化酶系统的一员，该系统参与体内外源物质的代谢。这类酶可细分为多个子类别，包括CYP1、CYP2和CYP3，作为一个群体，它们主要负责哺乳动物体内外来化合物的分解。

虽然CYP2E1本身进行的这类反应相对较少（约占已知P450介导的药物氧化反应的4%），但它和相关酶CYP1A2及CYP3A4负责分解进入体内的许多有毒环境化学物质和致癌物，此外还承担基本的代谢反应，如脂肪酸氧化。

CYP2E1蛋白定位于内质网，并可被乙醇、糖尿病状态和饥饿所诱导。该酶代谢多种内源性底物，如乙醇、丙酮和乙醛，以及外源性底物，包括苯、四氯化碳、乙二醇和亚硝胺（香烟烟雾中的前诱变剂）。由于其底物众多，该酶可能参与多种不同的过程，如糖异生、肝硬化、糖尿病和癌症。

## 功能

CYP2E1是一种膜蛋白，在肝脏中高水平表达，占总肝脏细胞色素P450 mRNA的近50%和肝脏细胞色素P450蛋白的7%。因此，肝脏是大多数药物通过CYP2E1直接失活或通过促进排泄从体内清除的主要场所。

CYP2E1酶主要代谢小型极性分子，包括有毒实验室化学品，如二甲基甲酰胺、苯胺和卤代烃（见下表）。虽然这些氧化反应通常对身体有益，但某些致癌物和毒素会被CYP2E1生物活化，这意味着该酶与某些类别药物引起的肝毒性的发生有关（见下文疾病相关性部分）。

CYP2E1还在几个重要的代谢反应中发挥作用，包括在人体内将乙醇转化为乙醛和进一步转化为乙酸，在此过程中它与乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶协同工作。在乙酰辅酶A转化为葡萄糖的序列中，CYP2E1将丙酮通过羟基丙酮转化为丙二醇和甲基乙二醛，它们是丙酮酸、乙酸和乳酸的前体。

CYP2E1还负责代谢内源性脂肪酸，例如对花生四烯酸等脂肪酸进行ω-1羟基化，使其参与重要的信号通路，这可能将其与糖尿病和肥胖联系起来。因此，它作为单加氧酶将花生四烯酸代谢为19-羟基二十碳四烯酸（19-HETE）（参见20-羟基二十碳四烯酸）。然而，它也通过环氧化酶活性将二十二碳六烯酸代谢为环氧化物，主要是19R,20S-环氧二十碳五烯酸和19S,20R-环氧二十碳五烯酸异构体（称为19,20-EDP），并将二十碳五烯酸代谢为环氧化物，主要是17R,18S-环氧二十碳四烯酸和17S,18R-环氧二十碳四烯酸异构体（称为17,18-EEQ）。19-HETE是20-HETE的抑制剂，20-HETE是一种具有广泛活性的信号分子，例如，它能收缩小动脉、升高血压、促进炎症反应并刺激多种肿瘤细胞的生长；然而，19-HETE在体内抑制20-HETE的能力和重要性尚未得到证实。EDP（环氧二十二碳五烯酸）和EEQ（环氧二十碳四烯酸）代谢物具有广泛活性。在各种动物模型以及动物和人体组织的体外研究中，它们能降低高血压和痛觉；抑制炎症；抑制血管生成、内皮细胞迁移和内皮细胞增殖；并抑制人乳腺癌和前列腺癌细胞系的生长和转移。有人认为，EDP和EEQ代谢物在人体内的功能与其在动物模型中的作用相同，并且作为omega-3脂肪酸（二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸）的产物，EDP和EEQ代谢物有助于实现膳食omega-3脂肪酸的许多有益效果。EDP和EEQ代谢物是短命的，在形成后几秒或几分钟内就会被环氧水解酶（特别是可溶性环氧水解酶）失活，因此仅在局部起作用。CYP2E1不被认为是形成上述环氧化物的主要贡献者，但可能在特定组织中局部发挥作用。

### 底物

以下是选定的CYP2E1 底物列表。如果列出了某类药物，该类别中可能存在例外情况。

底物· 麻醉药：氟烷 恩氟烷 异氟烷 甲氧氟烷 七氟烷 · 扑热息痛（对乙酰氨基酚）- 用作镇痛药、解热药 - 由CYP2E1进行毒性激活 · 乙醇（精神活性物质） · 工业潜在有毒物质 苯胺 苯 二甲基甲酰胺 · 茶碱（兴奋剂，咖啡因的活性代谢物） · 氯唑沙宗（肌肉松弛剂） · 佐匹克隆和艾司佐匹克隆（镇静剂/安眠药） · 维拉帕米（次要/中度敏感底物）

## 结构

CYP2E1展现出与其他人类膜结合细胞色素P450酶常见的结构基序，由12个主要α-螺旋和4个β-折叠组成，两者之间散布着短的中间螺旋。与该类别的其他酶一样，CYP2E1的活性位点包含一个由血红素中心结合的铁原子，该中心介导了底物氧化所需的电子传递步骤。CYP2E1的活性位点是观察到的所有人类P450酶中最小的，其容量小部分归因于在第115位引入了异亮氨酸。该残基的侧链突出于血红素中心之上，与在该位置具有较小体积残基的相关酶相比，限制了活性位点的容积。同样突出到活性位点中的T303对于底物在反应性铁中心上方的定位特别重要，因此被许多细胞色素P450酶高度保守。其羟基的位置非常适合向底物上的潜在受体提供氢键，其甲基基团也被认为与脂肪酸在活性位点内的定位有关。活性位点附近的一些残基，包括L368，有助于形成一个狭窄的疏水通道，该通道可能对于确定酶对小分子的特异性以及脂肪酸的ω-1羟基化也很重要。

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## 调控

### 遗传调控

在人类中，CYP2E1酶由CYP2E1 基因编码。该酶已在胎肝中被发现，被认为是主要的乙醇代谢酶，并可能与乙醇介导的致畸作用有关。在大鼠中，出生后一天内，肝脏CYP2E1基因在转录水平被激活。

CYP2E1的表达易于诱导，并且可在其多种底物存在时发生，包括乙醇、异烟肼、烟草、异丙醇、苯、甲苯、和丙酮。具体就乙醇而言，似乎存在两个诱导阶段：在低水平乙醇时，通过翻译后机制增加蛋白质稳定性；在高水平乙醇时，则额外进行转录诱导。

### 化学调控

CYP2E1被多种小分子抑制，其中许多以竞争性方式起作用。两种这样的抑制剂，吲唑和4-甲基吡唑，与活性位点的铁原子配位，并于2008年与重组人CYP2E1共结晶，首次得到了该酶的真实晶体结构。其他抑制剂包括二乙基二硫代氨基甲酸酯（用于癌症治疗）和双硫仑（用于酒精中毒治疗）。

## 疾病相关性

CYP2E1在肝脏中高表达，负责清除体内的毒素。在此过程中，CYP2E1对多种常见麻醉剂进行生物活化，包括扑热息痛（对乙酰氨基酚）、氟烷、恩氟烷和异氟烷。这些分子被CYP2E1氧化后可能产生有害物质，例如氟烷产生的三氟乙酰氯或扑热息痛（对乙酰氨基酚）产生的NAPQI，这是它们在患者中观察到肝毒性的主要原因。

CYP2E1和其他细胞色素P450酶在催化不协调时，可能会在其活性位点无意中产生活性氧（ROS），导致潜在的脂质过氧化以及蛋白质和DNA氧化。与其他P450酶相比，CYP2E1特别容易出现这种现象，这表明其表达水平可能对许多疾病状态下观察到的负面生理效应至关重要。

CYP2E1的表达水平与多种饮食和生理因素相关，例如乙醇摄入、糖尿病、禁食和肥胖。细胞内酶的水平似乎可能由分子伴侣HSP90控制，HSP90与CYP2E1结合后，允许其转运至蛋白酶体进行降解。乙醇和其他底物可能破坏这种结合，从而导致在其存在下观察到更高的表达水平。因此，伴随这些健康状况而增加的CYP2E1表达，可能通过增加体内ROS的产生速率而促进其发病机制。

根据Y Hu等人1995年发表的一项研究，在大鼠中的研究表明，仅禁食就可使CYP2E1水平升高8至9倍，而在禁食并连续3天摄入大量乙醇的大鼠中，酶水平增加了20倍，总催化能力增加了16倍。饥饿似乎上调肝细胞中CYP2E1 mRNA的产生，而酒精似乎在翻译后稳定酶本身，从而保护其免受正常细胞蛋白水解过程的降解，两者产生了独立的协同效应。

## 应用

通过基因工程改造，使树木过表达兔CYP2E1酶。这些转基因树木已被用于去除地下水中的污染物，这一过程称为植物修复。

## 参见

· 细胞色素· 代谢· 细胞色素P450调节剂列表

## 进一步阅读

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