顺铂耳毒性

顺铂诱发耳毒性（cisplatin-induced ototoxicity）指抗肿瘤药物顺铂在治疗过程中引发的感觉神经性听力损失及相关内耳损伤。这种耳毒性多半为双侧、对称，主要影响高频听力，通常不可逆转，且剂量愈高、累积愈久则愈严重，已成为癌症长期存活者常见的治疗后遗症。

## 临床表现

顺铂是一种常用的铂类化疗药物，对多种实体肿瘤有效，但其耳毒性限制了临床应用。顺铂造成的听力损失通常不可逆，且随累积剂量增加而恶化。临床上，顺铂耳毒性多表现为双侧、对称的高频感音神经性听力损失，常伴随耳鸣。早期主要影响延伸高频，随着剂量累积，会逐渐波及语音频率范围。儿童及青少年患者对顺铂耳毒性尤其脆弱，即使起初仅为轻中度高频听损，也可能随时间恶化，进而影响语言发展、学习表现与生活品质，因此在儿科肿瘤治疗中需特别重视。

## 病理机制

耳蜗是内耳中负责将机械振动转换为神经讯号的螺旋状器官。耳蜗基底圈负责高频声音，顶端则负责低频声音，沿蜗旋形成机械与代谢负荷由基底向顶端递减的音调拓扑梯度。

基底圈外毛细胞代谢需求高，又处于强烈的内淋巴电位环境，因此对氧化压力与粒线体损伤特别敏感。这使得顺铂等耳毒性药物倾向于先破坏基底Q111416834，造成高频优先的听力损失，进而可能累及内毛细胞、螺旋神经节神经元与耳蜗血管纹。

全身给药后，顺铂会透过血–血管纹屏障及血–外淋巴屏障进入内耳，并在柯蒂氏器、螺旋神经节与血管纹中累积

在细胞膜层面，顺铂可透过有机阳离子转运体有机阳离子转运蛋白2（OCT2；或SLC22A2）、铜转运蛋白铜转运蛋白1（CTR1；或SLC31A1）、威尔森氏症蛋白（ATP7B），以及机械性感测传导（MET；或称机械电转导）通道等途径进入耳蜗细胞。不同转运路径在不同细胞类型与不同浓度下的相对贡献有所差异。

耳蜗外植体研究显示，抑制OCT2或CTR1可减少顺铂进入耳蜗细胞并降低耳毒性。基因性关闭 TMIE 亚基或药理性抑制 MET 通道，也能减少萤光标记顺铂类似物在毛细胞内的累积，显示 MET 通道在低浓度顺铂下也是一个重要的进入途径。

OCT2抑制剂西咪替丁在小鼠耳蜗外植体中，可在不依赖机械电转导的情况下降低低浓度顺铂所致的毛细胞损伤，显示OCT2与MET通道可能为部分独立的上游治疗靶点。

顺铂进入细胞后会水合（aquation），形成高度反应性的活性白金复合物，并与细胞核内DNA形成单股与双股交联，造成DNA双螺旋扭曲与复制压力。这些DNA损伤会启动ATM-Chk2-p53讯号轴，使p53磷酸化与稳定化，进而上调Bax、Bak、Bim等促凋亡Bcl-2家族蛋白，并下调Bcl-2、Bcl-xL等抗凋亡蛋白，导致Bcl-2/Bax比值下降，促使粒线体外膜通透化。

粒线体外膜通透化后，细胞色素c会从粒线体释放到细胞质，与凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）及前胱天蛋白酶9形成凋亡小体，启动胱天蛋白酶9与胱天蛋白酶3，构成典型的粒线体内在性凋亡途径。多种顺铂耳毒性耳蜗模型均已证实此途径。

在部分模型中，暂时性抑制p53可显著减少毛细胞死亡，同时不影响顺铂抗肿瘤效力，显示针对DNA损伤-p53-凋亡轴的选择性调控具有潜在临床应用价值。

耳蜗代谢旺盛，需要稳定的还原力与抗氧化系统来维持红氧平衡，这些系统包括谷胱甘肽（GSH）、NADPH以及超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶与谷胱甘肽还原酶等酵素。顺铂可与抗氧化酵素上的巯基结合，并耗竭GSH与NADPH，削弱抗氧化防御；同时活化NADPH氧化酶（特别是耳蜗特异性NOX3）和黄嘌呤氧化酶，显著增加活性氧类（ROS）生成。过量ROS会促进脂质过氧化、蛋白氧化与过氧亚硝酸盐形成，并进一步促使粒线体释放细胞色素c，放大粒线体凋亡讯号。顺铂也会在粒线体内累积，干扰呼吸链复合体功能、降低ATP生成并诱发粒线体ROS，其特征包括mtDNA损伤、呼吸链蛋白氧化与膜脂过氧化，形成自我强化的氧化伤害循环。

在此背景下，除了细胞色素c释放外，粒线体释放的凋亡诱导因子（AIF）会转位至细胞核，造成胱天蛋白酶非依赖性的大规模DNA片段化，提供了超越p53-胱天蛋白酶轴的额外细胞死亡途径。多项实验证据显示，强化抗氧化系统或保护粒线体呼吸链的介入，可部分减轻顺铂耳毒性。

在顺铂诱发耳毒性过程中，受损耳蜗细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）以及顺铂本身，会活化类铎受体（特别是TLR4），进而启动核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）、AP-1转录因子及干扰素调节因子3（IRF3）等转录因子。NF-κB活化后，耳蜗内肿瘤坏死因子α、白介素1与白介素6等促发炎细胞激素表达上升，形成持续性炎症微环境，并与ROS生成互相正回馈，加剧外毛细胞损伤。顺铂还会在耳蜗中上调STAT1并下调STAT3，导致环氧合酶-2(COX-2)与诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）等发炎与致损因子表达增加，同时削弱存活讯号，将发炎反应与氧化压力及细胞死亡路径紧密连结。动物模型中，抑制NF-κB、JNK、p38 MAPK等压力激酶或下游发炎介质，可减轻毛细胞与螺旋神经节损伤，凸显发炎讯号在顺铂耳毒性中的关键角色。

除了粒线体内在性凋亡，顺铂耳毒性还涉及多种非典型调控性细胞死亡，包括铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）与焦亡（pyroptosis）等。在耳蜗模型中，顺铂诱导核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy），增加游离铁池，并伴随Nrf2-GPX4-SLC7A11抗氧化轴受抑，符合铁死亡的典型特征。药理性活化Nrf2或增强GPX4活性，以及使用铁螯合剂降低游离铁，均可在动物或体外模型中减少顺铂诱发的毛细胞与螺旋神经节铁死亡。此外，在顺铂处理的内耳组织与听觉细胞中可观察到坏死性凋亡与焦亡标记，显示多种调控性细胞死亡程式会依情境而启动，与典型凋亡共同造成耳蜗结构不可逆破坏。

## 危险因子

顺铂耳毒性风险与累积剂量、给药方案、合并放射线或其他耳毒性药物、年龄以及既有听力状况等临床因素密切相关。儿童患者在相似累积剂量下的耳毒性发生率与严重度往往高于成人。除了临床因素，核基因层面的遗传易感性也很重要。例如，涉及药物转运、DNA修复与氧化压力调控的基因变异（如ACYP2及其他位点）与顺铂耳毒性风险增加有关，但整体遗传架构仍未完全厘清。

相较之下，与氨基糖苷类耳毒性密切相关的粒线体12S rRNA突变（如 m.1555A>G）在顺铂耳毒性中扮演的角色较小，显示这两类药物在遗传风险谱上存在显著差异。未来透过更大规模的全基因体关联研究与药物基因组学整合，有望建立更精确的风险分层模型，以指导个别化耳毒性预防策略。

## 预防与治疗

硫代硫酸钠（sodium thiosulfate, STS）是目前顺铂耳毒性领域中临床发展最成熟、且已获美国食品药品监督管理局（FDA）核准的药理性耳保护剂。医师使用STS来减少接受顺铂治疗之局限性、非转移性实体肿瘤儿科病人的听力损失风险。STS具双重作用机制：一方面作为抗氧化剂清除耳蜗组织中的ROS与活性白金物种；另一方面与水合顺铂形成不具细胞毒性的白金-硫代硫酸盐复合物，并借由肾脏排泄，降低内耳中活性顺铂的生物可利用度。

SIOPEL 6与COG ACCL0431两项第三期随机对照试验显示，在顺铂输注结束约六小时后延迟静脉注射STS，可显著降低儿童患者的听力损失发生率，同时不影响局限性肿瘤的抗肿瘤成效。基于这些结果，STS（商品名Pedmark；硫代硫酸钠注射液）于2022年获得FDA核准，成为顺铂耳毒性从基础研究走向临床实务的重要里程碑。

除了STS，多种抗氧化与抗凋亡策略也用于顺铂耳毒性的前临床研究，包括N-乙酰半胱氨酸（N‑acetylcysteine, NAC）、D-甲硫胺酸（D‑methionine）等谷胱甘肽前驱物与自由基清除剂，以及抑制JNK讯号的胜肽D-JNKI-1（AM‑111）等。这些药物在动物模型中多能减轻耳蜗功能与结构损伤，但临床证据仍然有限，且如何兼顾耳保护与维持顺铂抗肿瘤效力仍是重要挑战。

针对铁死亡机制，新兴研究聚焦于GPX4活化剂、Nrf2诱导剂与铁螯合剂等，以抑制顺铂诱发的脂质过氧化与游离铁累积。在小鼠模型中，这些方法已显示可减少内耳铁死亡相关听力损伤。

此外，鼓室内（intratympanic）局部给药（如地塞米松）可在动物模型中减轻顺铂导致的功能与组织损害。部分临床研究也显示其潜在效益，凸显了局部高浓度给药、低全身暴露的优势。

## 监测

在目前临床实务中，系统性的听力监测仍是管理顺铂耳毒性的主轴。医师使用延伸高频纯音听力测试与失真产生耳声发射（DPOAE）作为早期侦测内耳损伤的敏感工具。一旦发现听力阈值恶化，临床团队可视肿瘤治疗需求调整顺铂剂量、改用其他铂类或非耳毒性替代方案，或加入耳保护策略，以平衡治疗效益与长期听力风险。

对于同时接受其他耳毒性药物（如胺基糖类）或颅底放射线治疗的患者，综合考量多重危险因子更为重要。医疗团队可辅以治疗药物浓度监测与个别化剂量调整，以减少累积性耳蜗暴露。未来若能结合药物基因体学风险分层，有望事先辨识高风险个体，优先使用STS或其他保护策略，实现“精准耳保护”。

## 研究

现有关于顺铂耳毒性的机制研究多依赖啮齿类耳蜗外植体与细胞系模型。这些模型与人类耳蜗在音调拓扑、毛细胞再生能力与药物药动学等方面存在差异，限制了结果的外推性。特别是铁死亡、坏死性凋亡与焦亡等较新型态的细胞死亡途径，目前大多仍停留在体外或动物层次，尚需更多接近临床情境的证据来验证其实际贡献。

临床研究方面，听力结局的评估常因听力检查方案不一致、听力损失定义不统一与追踪期过短等问题而受到影响，可能低估顺铂耳毒性的长期与进展性负担。未来研究方向包括：建构更精细的遗传与表观遗传风险图谱、开发耳蜗标靶奈米载体或水凝胶等局部给药技术，以及将病人自述结果、生活品质与前庭功能纳入整体耳毒性评估，以全面反映治疗对感觉系统的影响。

## 基本资料

- 医学专科：耳鼻喉头颈外科