头孢洛扎/塔唑巴坦

头孢洛扎/塔唑巴坦（Ceftolozane/tazobactam）以Zerbaxa品牌于市面上销售，是一种固定剂量复方抗生素药物，用于治疗成人复杂性泌尿道感染、复杂性腹腔内感染与呼吸器相关细菌性肺炎。

使用后最常见的副作用有恶心、头痛、便秘、腹泻和发烧。

头孢洛扎是一种头孢菌素抗生素，被开发用于治疗对常规抗生素具抗药性的革兰氏阴性菌感染。它属于更广泛，称为β-内酰胺类的抗生素类别。其作用是干扰细菌建构其细胞壁所需的分子，而导致细胞壁脆弱，容易崩溃，最终因而死亡。

塔唑巴坦可阻断称为β-内酰胺酶的细菌酵素作用。这类酵素能够分解β-内酰胺抗生素（如头孢洛扎），导致细菌对抗生素具抗药性。塔唑巴坦透过阻断这些酵素的作用，让头孢洛扎发挥作用。

头孢洛扎与塔唑巴坦（一种β-内酰胺酶抑制剂）结合使用，可防止头孢洛扎遭细菌分泌的β-内酰胺酶降解。

药物经由静脉输注方式给药。

此药物于2014年12月经美国食品药物管理局（FDA）核准用于医疗用途，并于2015年9月在欧盟被批准用于医疗用途，已被纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

## 医疗用途

头孢洛扎/塔唑巴坦适于治疗某些病原细菌引起的成人感染，例如：

- 复杂性腹腔内感染。
- 急性肾盂肾炎。
- 复杂性泌尿道感染。
- 院内感染性肺炎和呼吸器相关细菌性肺炎（HABP/VABP）

## 化学结构

头孢洛扎含有7-氨基噻二唑，可增强抗革兰氏阴性菌的活性，还含有烷肟基，为药物提供稳定性，使其不易被β-内酰胺酶分解。头孢洛扎还具有二甲基乙酸部分，有助于增强对抗绿脓杆菌的活性。

塔唑巴坦是一种青霉素类磺胺β-内酰胺酶抑制剂，可防止β-内酰胺酶对β-内酰胺分子酰胺键的水解。

## 作用机转

头孢洛扎透过抑制细菌所需的青霉素结合蛋白(PBP) 而发挥对易感革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的杀菌作用，前述PBP是细菌细胞壁合成肽聚糖交联所需，而能抑制细胞壁合成，最终导致细胞死亡。头孢洛扎是绿脓杆菌和大肠杆菌PBP的抑制剂。

塔唑巴坦是最常见，对A类和C类β-内酰胺酶的有效抑制剂。由于塔佐巴坦与青霉素结合蛋白的亲和力不高，因此几乎没临床相关的体外抗菌活性。然而它是一些β-内酰胺酶（某些青霉素酶和头孢菌素酶）的不可逆抑制剂，并可与一些染色体和质体介导的细菌β-内酰胺酶结合为共价键。

添加塔佐巴坦，可增强头孢洛扎的治疗活性，能够更广泛的针对细菌感染和抗药性细菌发挥作用。

## 药物动力学

### 吸收与分布

头孢洛扎和塔唑巴坦的组合可以2:1的固定形式配置（例如1.5克剂量的头孢洛扎/塔佐巴坦含有1克头孢洛扎和500毫克塔唑巴坦成分）。此药物经由静脉输注方式给药。输注60分钟后即会出现最大血药浓度。头孢洛扎与人类血浆蛋白的结合率约为16%至21%，而塔唑巴坦的结合率约为30%。健康成年男性单次接受1.5克剂量后，头孢洛扎的平均稳态分布容积为13.5升，塔唑巴坦的平均稳态分布容积为18.2升，与细胞外液体积相似。此药物的组织分布迅速，并且对肺部具有良好的渗透性，使其成为治疗细菌性肺炎的理想药物。

### 代谢与消除

头孢洛扎的代谢和排泄与大多数β-内酰胺类抗菌剂相似，它不会发生显著的代谢，主要以原形经由尿液排出。塔唑巴坦部分被转化为无活性代谢物，也经由尿液排出（其中80%为原形药物）。

头孢洛扎的生物半衰期为2.5-3.0小时，塔唑巴坦的约为1.0小时。两种药物的清除率与使用者的肾功能成正比。塔唑巴坦主要透过肾小管主动排泄。头孢洛扎主要透过肾小球滤过消除，导致头孢洛扎与塔唑巴坦两者间不会交互作用。

## 活性

五项针对欧洲和北美分离株的监测研究，检查头孢洛扎/塔唑巴坦的in vitro（生物体之外）活性，在这些研究中，药物有显著抗绿脓杆菌活性 - 绿脓杆菌菌是院内感染常见原因，通常具有多重抗药性。因此对感染多重抗药性绿脓杆菌，且对传统一线药物反应不佳的患者来说，头孢洛扎/塔唑巴坦是一重要选项。

## 不良反应

使用此药物，与单独使用头孢洛扎、头孢他啶或是美罗培南比较，显示人体对于头孢洛扎有较佳的耐受性。临床试验中最常见的副作用 (发生率达5%或以上) 包括恶心、腹泻、头痛和发烧。

## 禁忌症

使用此药物尚未发生既定的禁忌症。然而对于对青霉素类衍生产品、头孢菌素类抗生素或广谱β-内酰胺酶抑制剂过敏的患者，使用时需注意过敏反应的问题。

## 交互作用

根据先前的试验数据和正在进行的临床试验，没发现显著的药物-药物或食物-药物交互作用与头孢洛扎/塔唑巴坦给药有关。然而在进一步的药物交互作用得到完全阐明之前，与头孢菌素类抗菌剂和β-内酰胺酶抑制剂观察到的相似药物交互作用应被视为潜在的相互作用。此外，由于药物会在肾功能不全的使用者体内蓄积，因此在将头孢洛扎/塔唑巴坦与其他经肾脏消除的药物合用时能可能会发生肾毒性，应予谨慎。

## 化学合成

药业Cubist Pharmaceuticals（后被默克药业收购）的研究人员发现且开发一种基于硫酸钯偶联反应的头孢洛扎硫酸盐合成法，其中使用头孢菌素核心结构，此为一种化学制作头孢菌素抗生素的重大进展，这个化学反应适用于整个头孢菌素类抗生素家族的制作。偶联反应的关键要素是使用设计的缺电子亚磷酸酯配体，同时添加外源性氯化物清除剂，透过氯化钾的原位沉淀发挥作用。这项流程仅在专利文献中描述。

## 历史

头孢洛扎/塔唑巴坦合并甲硝唑用于治疗复杂性腹腔内感染 (cIAI) 的疗效是在一项有979名成人参与的临床试验所确定。参与者被随机分配接受头孢洛扎/塔唑巴坦加上甲硝唑，或是加上美罗培南治疗。结果显示与甲硝唑的联合使用可有效治疗cIAI。

使头孢洛扎/塔唑巴坦治疗复杂性泌尿道感染(cUTI) 的疗效是在一项包含1,068成人参与者的临床试验中所确定，患者被随机分配接受头孢洛扎/塔唑巴坦，或是左氧氟沙星治疗。结果证明前者可有效治疗cUTI。

在三项主要研究中显示此药物在治疗感染方面至少与其他抗生素一样有效。

在一项研究中的1,083名参与者，他们大多患有肾脏感染，其中一些也患有复杂的泌尿道感染。使用头孢洛扎/塔唑巴坦的患者，成功治愈的比例约为85%（340例中的288例），而在使用左氧氟沙星的抗生素的病例中，治愈比例为75%（353例中的266例）。

第二项研究包含有993名罹患复杂腹腔内感染的参与者，进行使用头孢洛扎/塔唑巴坦与使用美罗培南的疗效比较。两种药物共治愈94%的参与者（375名参与者中的353名使用头孢洛扎/塔唑巴坦，另外399名参与者中的375名使用美罗培南）。

第三项研究包含有726名罹患呼吸器相关细菌性肺炎的参与者。研究发现使用头孢洛扎/塔唑巴坦至少与使用美罗培南一样有效：在使用前者治疗7至14天后，54%的参与者（362人中的197人）的感染得到缓解，相较之下，使用后者有53%的参与者（362人中的194人）的感染得到缓解。

## 基本资料

- 目标：combo
- 头孢洛扎：头孢菌素抗生素
- 塔唑巴坦：β-内酰胺酶抑制剂
- 商品名：Zerbaxa
- MedlinePlus：a615010
- DailyMedID：Ceftolozane and tazobactam
- pregnancy_AU：B1
- 给药途径：静脉输注
- ATC码：J01
- ATC码：DI54
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 状态：Rx-only
- PubChem：53234134
- ChemSpiderID：25999973
- KEGG：D10577
- IUPAC_name：(6R,7R)-3-(3-Amino-4-(2-aminoethylcarbamoylamino)-2-methylpyrazol-1-ium-1-ylmethyl)-7-((2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetylamino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4.2.0oct-2-ene-2-carboxylate
- C：23
- H：30
- N：12
- O：8
- 硫化物（SO）：2
- 3D模型（JSmol）：CC(C)(C(=O)O)O/N=C(/c1nc(sn1)N)\C(=O)NC@H2C@@H3N(C2=O)C(=C(CS3)Cn+4cc(c(n4C)N)NC(=O)NCCN)C(=O)O-
- StdInChI：1S/C23H30N12O8S2/c1-23(2,20(40)41)43-31-11(15-30-21(26)45-32-15)16(36)29-12-17(37)35-13(19(38)39)9(8-44-18(12)35)6-34-7-10(14(25)33(34)3)28-22(42)27-5-4-24/h7,12,18,25H,4-6,8,24H2,1-3H3,(H7,26,27,28,29,30,32,36,38,39,40,41,42)/b31-11-/t12-,18-/m1/s1
- StdInChIKey：JHFNIHVVXRKLEF-DCZLAGFPSA-N