耳毒性

耳毒性（Ototoxicity）是指对耳朵（尤其是耳蜗或听神经，有时也包括前庭系统）产生毒性作用的特性，如作为药物的副作用出现。这一现象自19世纪起就已被认知。

临床上使用的许多药物被公认具有耳毒性，但尽管这些药物存在引发听力障碍的风险，医生仍会为治疗严重的疾病而开具这些药物。常见的耳毒性药物包括氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素、链霉素和妥布霉素）、袢利尿剂（如呋塞米）及铂类化疗药物（如顺铂和卡铂）。此外，许多非甾体类抗炎药也被认为具有一定的耳毒性。一些环境和职业化学品也会影响听觉系统，并与噪音产生协同作用。

## 征候与症状

耳毒性可导致耳蜗、前庭功能障碍，或二者兼有，具体症状包括感觉神经性耳聋、耳鸣、眩晕、听觉过敏、平衡障碍；这些症状在发作次数、发作时间、严重程度以及是否可逆方面各不相同，其可能是暂时且可逆的，也可能是永久且不可逆的。

### 听觉症状

#### 听力损失

耳毒性诱发的听力损失通常是影响在高频范围，在波及低频范围之前，会先影响8000赫兹（Hz）以上的频率。关于衡量耳毒性诱发听力损失严重程度的方法，尚无全球共识，目前有多种标准可用于定义和衡量这种症状。对儿童与成人所用的指南与标准会有不同。

目前至少有13种针对耳毒性分级 (听力损失) 的分类法。包括有美国国家癌症研究所的常见不良事件评价标准 (CTCAE)、Brock氏听力损失分级（Brock's Hearing Loss Grades）、Tune分级系统（Tune grading system）及Chang分级系统（Chang grading system）。

国家癌症研究所的常见不良事件评价标准（根据2009年美国听力学学会耳毒性监测指南)：

- 第1级：相对于基准值，在至少一只耳中，两个或多个连续频率的平均阈值偏移或损失为15–25分贝（dB）
- 第2级：在至少一只耳中，两个连续测试频率的平均阈值偏移或损失 >25-90分贝
- 第3级：听力损失足以指示需要进行听力复健，如助听器及/或语言治疗服务
- 第4级：符合人工耳蜗植入指征

Brock氏听力损失分级 (根据2009年美国听力学学会耳毒性监测指南)：

- 第0级：所有频率的听力阈值 <40分贝
- 第1级：8000赫兹处的阈值为40分贝或更高
- 第2级：4000-8000赫兹处的阈值为40分贝或更高
- 第3级：2000-8000赫兹处的阈值为40分贝或更高
- 第4级：1000-8000赫兹处的阈值为40分贝或更高

Chang分级系统（根据研究人员Ganesan等人于2018年发表的报告)：

- 0：在1、2和4赫兹处 ≤ 20分贝
- 1a：在6到12赫兹处的任何频率 ≥ 40分贝
- 1b：在4赫兹处 > 20且 < 40分贝
- 2a：在4赫兹处及以上频率 ≥ 40分贝
- 2b：在4赫兹处以下的任何频率 > 20且 < 40分贝
- 3：在2或3赫兹处及以上频率 ≥ 40分贝
- 4：在1赫兹处及以上频率 ≥ 40分贝

Tune分级系统 (根据研究人员Ganesan等人于2018年发表的报告)：

- 0：无听力损失
- 1a：8, 10, 和12.5处的阈值偏移 ≥ 10分贝
- 1b：1, 2, 和4赫兹处的阈值偏移 ≥ 10分贝
- 2a：8, 10, 和12.5赫兹处的阈值偏移 ≥ 20分贝
- 2b：1, 2, 和4赫兹处的阈值偏移 ≥ 20分贝
- 3：1, 2, 和4赫兹处 ≥ 35分贝听力级（HL）
- 4：1, 2, 和4赫兹处 ≥ 70分贝听力级

#### 听觉过敏

听觉过敏是指对于通常被视为正常，或可忍受的音量，在感官上对其强度产生异常剧烈的敏感反应。

### 前庭症状

由耳毒性导致的前庭症状包括一般的头晕、眩晕、不平衡及视物显振症。

### 具耳毒性的物质

#### 抗生素

胺基糖苷类抗生素，如庆大霉素和妥布霉素，可能透过尚未被完全了解的机制产生耳蜗毒性。可能是由于抗生素结合到耳蜗中的N-甲基-D-天门冬氨酸受体，并透过兴奋性毒性去损害神经元所致。胺基糖苷类抗生素诱发而产生的活性氧也可能损伤耳蜗细胞。每日给药一次及并用乙酰半胱氨酸可预防这类药物诱发的耳毒性。胺基糖苷类化合物的抗菌活性是由于抑制核糖体功能，且由于粒线体是由细菌祖先演化而来，这些化合物也会同样抑制粒线体核糖体的蛋白质合成。因此，氨基糖苷类对活性氧产生的影响以及细胞钙离子稳态失调可能是由于线粒体功能受干扰所致。庆大霉素的耳毒性可用于治疗某些梅尼尔氏症患者，透过破坏内耳来停止眩晕发作，但会导致永久性耳聋。由于这类药物会干扰粒线体功能，某些患有遗传性粒线体疾病的个体会对胺基糖苷类的毒性作用表现出更高的敏感性。

巨环内酯类抗生素，包括红霉素，与可逆的耳毒性作用相关。耳毒性的潜在机制可能是耳蜗管血管纹中的离子运输蛋白受损。诱发因素包括肾功能受损、肝功能受损及近期所做的器官移植。

### 环利尿剂

某些类型的利尿剂与不同程度的耳毒性风险相关。环利尿剂和噻嗪类利尿剂具有此副作用。环利尿剂 - 呋塞米与耳毒性有关，特别是当剂量超过每小时240毫克时。相关化合物依他尼酸与耳毒性的关联更高，因此仅能用于对磺胺类药物过敏的患者。利尿剂被认为会改变耳蜗管血管纹内的离子梯度。布美他尼的耳毒性风险较呋塞米为低。

### 化疗药物

含铂化疗药物，包括顺铂和卡铂，与耳蜗毒性相关，其特征为渐进性的高频听力损失，伴随或不伴随耳鸣。相关化合物奥沙利铂较少见到耳毒性。顺铂诱发耳毒性的严重程度取决于给药的累积剂量和患者的年龄，其中幼童最易受到影响。顺铂耳毒性的确切机制尚未被了解。已知该药会损害耳蜗的多个区域，导致外部毛细胞死亡，并损害螺旋神经节神经元和耳蜗管血管纹细胞。顺铂在耳蜗中长期滞留可能会增加药物的耳蜗毒性潜力。顺铂被认为一旦进入耳蜗，会透过多种不同机制引起细胞毒性，包括透过产生活性氧。奥沙利铂耳毒性发生率较低，归因于耳蜗细胞对该药的吸收减少。曾有使用氨磷汀来预防顺铂诱发的耳毒性的尝试，但美国临床肿瘤学会建议不要常规使用。

长春花生物碱类，包括长春新碱，也与可逆性耳毒性相关。

### 消毒剂与除菌剂

外用皮肤制剂如氯己定和乙醇 (酒精)，如果透过圆窗膜进入内耳，具有耳毒性的潜力。这种潜力最初是在一小部分接受早期鼓膜成形术的患者经历严重的感音神经性耳聋后而被注意到。研究所有涉及此并发症的手术中，发现术前消毒皆使用过氯己定。氯己定的耳毒性透过动物模型研究得到进一步证实。

其他几种皮肤制剂在动物模型中也被证明具有潜在的耳毒性。这些制剂包括乙酸 (醋酸)、丙二醇、季铵化合物以及任何醇类制剂。然而很难将这些结果外推到人类耳毒性，因为人类的圆窗膜比任何动物模型都要厚得多。

### 其他医用耳毒性药物

使用高剂量的奎宁、乙酰柳酸（阿斯匹灵）和其他水杨酸盐也可能引起高音耳鸣和双耳听力损失，通常在停药后可逆。治疗勃起功能障碍的药物可能具有引起听力损失的潜力。然而勃起功能障碍药物与听力损失之间的联系仍不确定。

研究并未发现先前的噪音暴露史会加剧药物引发的耳毒性听力损失。美国听力学学会（American Academy of Audiology）在他们的立场声明中提到，在接触胺基糖苷类的同时，又暴露于噪音，可能会加剧耳毒性。美国听力学学会建议接受耳毒性化疗药物治疗的人在治疗期间以及停药后的几个月内避免曝露于过度噪音。阿片类药物结合过度噪音水平也可能对耳毒性听力损失产生加乘效应。

### 环境与职场中的耳毒性物质

奎宁、农药、溶剂、窒息气体以及汞和铅等重金属也具耳毒性。当结合多种耳毒性物质时，听力损失的风险会变得更大。由于这些暴露情况十分普遍，许多职业与行业的劳工可能因而会受到听力受损的影响。这种风险可能一直受到忽视，因为对工人进行的个别听力测试（纯音听力检查）无法让人确定听力影响是噪音，还是化学暴露的后果。

经常同时暴露于噪音和溶剂的活动案例有：印刷、绘画、建筑、车辆和飞机加油、消防、枪炮射击、喷洒农药。

环境中 (来自受污染的空气或水) 或职场中的耳毒性化学物质会以不同方式与噪音引起的耳蜗毛细胞机械压力相互作用。对于含有有机溶剂 (如甲苯、苯乙烯或二甲苯) 的混合物，与噪音共同暴露会以协同效应的方式增加职业性听力损失的风险。当伴随脉冲噪音一同暴露时，风险最高。一氧化碳已被证明会增加噪音导致听力损失的严重程度。正因为这些化学物质与噪音结合后会大幅拉高听力受损的几率，日常应严格限制对燃料、溶剂及废气等产品的暴露与接触。噪音暴露应保持在85分贝以下，化学暴露应低于监管机构标示的建议暴露限值。

药物暴露结合噪音可能会导致耳毒性听力损失风险增加。噪音暴露结合化疗药顺铂会使个人面临更高的耳毒性听力损失风险。85分贝声压级（SPL）或以上的噪音增加栗鼠耳蜗高频区域毛细胞的死亡数量。

化学物质引起的听力损失可能与过度噪音引起的听力损失非常相似。美国职业安全与健康管理局 (OSHA) 和美国国立职业安全与健康研究所 (NIOSH) 于2018年发布的一份资讯公告介绍此问题，提供耳毒性化学物质的案例，列出有风险的行业和职业，并提供预防资讯。关于暴露于耳毒性化学物质对工人的健康管理的相关资讯相关资讯已于2025年发布在维基学院的网页上。

## 耳毒性监测/管理

世界各地大多数发布的指南都集中在药物的耳毒性上，但对于一个全球统一认可的方案尚未达成共识。

已发布的指南有：

- 美国听力语言学会 (ASHA) 于1994年发布指南。其中根据年龄和反应能力，对不同监测程序的时程表有详细说明。
- 美国听力学学会 (AAA) 于2009年发布指南。其中详细说明可使用的测试种类。
- 南非健康专业委员会 (HPSCA) 于2018年发布的指南。

### 听觉测试

涉及药物耳毒性监测/管理 (OtoM) 的听觉测试通常包括一般听力学评估、高频听力检查 (HFA) 和耳声传射（OAEs）。因为传统检查只测到8000赫兹，会漏掉药物最先破坏的高频区域，所以要改用测得更广的HFA。且为确认损伤确实是由药物造成，必须在使用药物前先建立基准值作为比较的标准。

#### 显著变化标准

关于听力显著变化的认定已有相关指南可循，这些标准能作为后续处置的指标，例如评估是否需进行听力复健，或是调整化疗等耳毒性暴露源的治疗方案。使用纯音听力检查时，ASHA认为如果出现以下情况，则表示发生显著变化：

- 在任何测试频率下，纯音阈值下降 ≥ 20分贝，或
- 在两个相邻频率下下降 ≥ 10分贝，或
- 在先前获得反应的三个连续测试频率下无反应。

若使用失真产物耳声传射 (DPOAEs) 进行检测，在耳毒性敏感频率范围内，观察到振幅较基准值减少6分贝或更多，即代表出现具有临床意义的偏差，足以判定为听力功能受损。

### 前庭测试

专门针对前庭毒性的测试包括前庭冷热试验、旋转椅测试、前庭诱发肌电位 (VEMPs) 以及电脑化动态平衡检查 (CDP)。然而，目前国际间对于耳毒性治疗期间或治疗后的前庭功能监测与管理，尚无统一公认的临床指南。

## 外部链接

- OSHA-NIOSH 2018. Preventing Hearing Loss Caused by Chemical (Ototoxicity) and Noise Exposure Safety and Health Information Bulletin (SHIB), Occupational Safety and Health Administration and the National Institute for Occupational Safety and Health. SHIB 03-08-2018. DHHS (NIOSH) Publication No. 2018-124. https://doi.org/10.26616/NIOSHPUB2018124
- The Ear Poisons, The Synergist, American Industrial Hygiene Association, 2018.
- World Report on Hearing, World Health Organization, 2021.
- International Ototoxicity Management Group.
- Wikiversity page for the International Ototoxicity Management Group:https://en.wikiversity.org/wiki/International_Ototoxicity_Management_Group_(IOMG)

## 基本资料

- 医学专科：耳鼻喉头颈外科