氟化二氨银

氟化二氨银（Silver diammine fluoride，简称SDF），在大多数牙科文献中也被称为"silver diamine fluoride"（从化学命名法的严谨角度来看，此称呼并不正确），是一种用于治疗与预防龋齿及缓解牙本质过敏症的局部涂抹药物。它是一种无色（大多数）或带蓝色（如商品名称为Advantage Arrest、SilverSense SDF的制剂）且无味的液体，由银离子、铵离子和氟离子组成，其pH值为10.4（大多数产品）或13（如商品名称为Riva Star的制剂）。氨化合物降低SDF的氧化电位，增加其稳定性，并有助于在一段时间内维持恒定的浓度，让其可安全地在口腔内使用。银离子与氟离子具有抗菌特性，并被用于牙齿珐琅质与牙本质的再矿化，以预防及抑制龋齿。

SDF也被称为双氨氟化银（Diammine silver fluoride）、氟化银（Silver fluoride）及氟化氨银（Silver ammonium fluoride）。它经常被拼写为"silver diamine fluoride"（只有一个m）。然而这是一个命名错误，因为SDF含有两个氨基（Ammine，NH3）官能基，而非胺基（Amine，NH2）官能基。

依据现有的最佳证据，持照牙科专业人员得施用SDF。在英国，由于其注册适应症为治疗牙本质过敏，因此将其应用于遏止龋齿为属于药剂的仿单标示外使用。SDF的临床疗效已获得坚实且详尽的证据支持。在具备实证支持且缺乏其他核准替代药物的情况下，临床上准予使用。

SDF已获得美国食品药物管理局（FDA）核准，作为治疗牙本质过敏的"第二类医疗器材"（Class II medical device）上市销售，并在2009年被美国国家医学院与世界卫生组织（WHO）的千年发展目标归类为"有效、快速、公平且安全的龋齿预防药剂"。

此药物因有显著的龋齿疗效，于2021年被收录于世界卫生组织基本药物标准清单中。

## 品牌名称

- 阿根廷： 38%SDF溶液，品牌名称Fluoroplat（TEDEQUIM制药出品）。另有一种品牌名称为FAgamin的38%SDF溶液。
- 日本： 38%SDF溶液，品牌名称Saforide（东洋制薬化成株式会社（Toyo Seiyaku Kasei Co., Ltd）出品。
- 泰国： 38%SDF溶液：品牌名称Topamine（Dentalife Australia出品，PharmaDesign Thailand代理），品牌名称e-SDF（印度Kids-e-dental LLP出品，Caliham Group代理）。
- 美国： 38%SDF溶液，品牌名称Advantage Arrest（Elevate Oral Care LLC出品），品牌名称SilverSense SDF（Centrix公司出品）。
- 印度： 38%SDF溶液，品牌名称e-SDF（印度Kids-e-dental LLP出品）。
- 澳大利亚： 38%SDF溶液，品牌名称Riva Star（单剂装，SDI出品）、品牌名称TOPAMINE（Dentalife Australia出品）。
- 阿根廷与巴西另有提供30%、12%及10%的SDF溶液。如品牌名称为CarieStop等产品。

## 适应症与禁忌症

### 适应症

建议在下列临床情境时使用SDF。

#### 患者

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- 因口干（唾液流量减少导致的口腔干燥）而面临严重龋齿风险者。
- 患有严重的早期幼儿龋齿（通常无法透过手术治疗解决者）。
- 患有早期幼儿龋齿的婴儿与幼童。
- 尚未具能力以配合治疗的幼童，先在正式治疗前用以减缓病情的发展。
- 患有身体或认知障碍，或具有牙科恐惧症，而不适合进行侵入性医疗程序者。
- 无法执行或无法核准进行会产生气雾程序（简称AGPs）的情况下。
- 由于SDF易于使用且对设备要求极低，因此适用于无法或难以获得牙科医疗设施服务的患者。

#### 牙齿状况

- 经放射线（X光）影像显示已接近脱落时间的乳牙龋齿。
- 无法修复且无症状的牙齿，但临床上不建议（有禁忌症）进行拔牙手术时。
- 患有出现症状的臼齿切齿矿化不全（简称MIH），用以缓解牙本质过敏并减缓病程发展。
- 具有活动性根管表面龋齿病灶者。
- 无不可逆性牙髓发炎（牙神经发炎）症状的牙齿。

### 禁忌症

在下列情境中禁用SDF：

#### 患者

- 对银或含银化合物过敏者。
- 患有溃疡性牙龈炎或口腔炎者。真的需使用SDF时，会对黏膜造成疼痛，可透过谨慎覆盖黏膜来进行管理。
- 无法耐受治疗者。

#### 牙齿状况

- 患有不可逆性牙髓炎或牙髓直接暴露者。
- 无法对牙齿及口腔组织进行适当隔离的情况。

## 作用模式

SDF的作用模式已有详尽的文献记载，但仍存在争议。研究人员Rosenblatt等人 总结SDF中的各个成分如何在抑制引起龋齿的微生物中发挥作用。化合物中氟化物的浓度越高，其抑制细菌生物薄膜形成机制的效果就越好。氟化物能抑制与糖分吸收及碳水化合物代谢相关的酵素反应，而强化牙齿表面，使其具备更高的抗酸蚀能力。

同样地，SDF中的银透过与DNA及细胞蛋白质交互作用，而导致细胞代谢停止，进而阻断细菌细胞壁的合成、DNA合成以及三磷酸腺苷的产生，而导致龋细菌死亡。这些作用会破坏牙菌斑生物薄膜，随后抑制龋齿发展。

SDF能让龋齿处的牙本质硬化，其硬度可达健康牙本质的两倍。

### 对致龋细菌的影响

为检测SDF对致龋细菌的作用，研究者进行菌落形成单位（简称CFU）计数以及多物种龋齿生物薄膜的研究。在对变形链球菌、内氏放线菌、嗜酸乳杆菌、表亲链球菌及鼠李糖乳杆菌（以上皆与致龋过程密切相关）进行CFU计数时，结果显示：经SDF处理过的牙本质表面及脱矿牙本质，其细菌计数均比涂抹清水显著较低。SDF同样能抑制变形链球菌附着于牙齿表面。

研究人员Targino等人（2014年）发表的报告指出SDF对于变形链球菌的最小杀菌浓度（MBC）与最小抑菌浓度（MIC）分别为50.0微克/毫升与33.3微克/毫升。显示出SDF的杀菌效果优于硝酸银氨溶液（silver ammonium nitrate）以及常存在于牙膏中的氟化钠。

### 对牙本质有机成分的影响

牙齿中受影响的龋齿牙本质层，可透过完整胶原蛋白纤维的存在与否来辨识。研究显示经SDF处理过的牙本质表面（垂直于珐琅质与牙本质交界处）比涂抹清水可保留数量更多的完整胶原蛋白纤维。

SDF会抑制蛋白质分解活动，例如由基质金属蛋白酶（简称 MMP-2、8及9）对胶原蛋白纤维造成的酵素降解。此外，SDF也能阻止半胱氨酸组织蛋白酶的降解作用，这类酶同样是导致牙本质胶原蛋白降解的原因。

### 建议浓度

由研究人员Contreras等人于 2017年进行的一项系统性回顾，结论为：30%与38%浓度的 SDF溶液对于抑制龋齿最为有效。该回顾中的一项临床试验发现38%的SDF在预防乳齿致龋方面显著更为有效，能减少乳齿80%的新病灶，并减少第一恒大臼齿65%的新病灶。研究人员Yee等人（2009 年）将38%与12%SDF溶液在使用或不使用还原剂的情况下抑制龋齿效果进行比较，经过24个月的观察，结论显示使用38%SDF（无论有无使用还原剂）比用12%SDF的处理的牙齿具有更高的病灶抑制率。

### 使用频率

由研究人员Zhi等人（2012年）进行的一项随机临床试验发现，将SDF的使用频率从每年一次增加到两次，能提高龋齿抑制率。美国儿童牙科医学会（AAPD）建议在接受SDF治疗后进行2至4周的追踪，以评估龋齿病灶的抑制情况。如果病灶看起来尚未停止发展（即未呈现黑色且触感未变硬），学会建议再次涂抹。在涂抹SDF后可能需要对龋齿病灶进行后续修复（填补），以恢复美观。AAPD建议如果SDF涂抹后未再进行复形治疗，就每年涂药两次。研究指出，这比每年涂药一次更能有效遏止龋齿恶化。

### 最大剂量

经口服给药于小鼠及大鼠的平均半数致死量（LD50）为520毫克/公斤，而经皮下注射给药则为380毫克/公斤。这里将风险最高的皮下注射路径，当作评估安全性的最严格标准。一滴32.5微克的药量足以治疗5颗牙齿，含有12.35毫克的氟化二氨银。假设患有龋齿的最小体重儿童约为10公斤，则剂量为每公斤体重1.235毫克。加州大学旧金山分校基于此点建议每次就诊的剂量上限为每10公斤体重使用1滴。

FDA根据所有证据，针对由美国国家卫生研究院（NIH）与FDA资助、并由密歇根大学、纽约大学及爱荷华大学执行的全美多中心临床试验，重新审核剂量限制，并为研究开始时年龄在12至59个月间的任何患者，设定260微升的剂量上限。临床试验编号为：NCT03649659。

## 预防措施与不良反应

SDF的主要副作用不在医学性质，而是龋齿组织在涂抹药液后会出现显著的黑色。

SDF会将其接触到的大多数物品染色，包括皮肤、黏膜、衣物及牙齿表面。研究人员Chu等人针对SDF的首个现代临床试验报告指出，这种染色普遍可接受，且"约有7%的家长提到牙齿变黑的情况"。

另一个副作用是强烈的苦涩金属味，这会在几分钟内消失。

在科学文献中，尚未有严重不良反应（例如：危及生命的反应、住院、毒性或死亡）的报导。目前已针对儿童进行两项安全性研究。

成人药物动力学研究发现并无不良反应，且证实血液中的氟化物并无任何增加。但观察到血清中银含量会增加。

系统性回顾提出使用SDF后的不良反应，为口腔黏膜上的小型白色病灶，会在48小时内愈合。此外，由研究人员Seifo 等人（2020年）进行的一项伞幅式回顾（Umbrella review，针对系统性文献回顾进行的系统性文献回顾）并未报告任何严重的不良反应。

## 抑制龋齿进展

- 研究人员Chibinski等人于2017年进行的一项系统性回顾与统合分析，对12个月期间乳齿致龋的抑制情况。结果显示SDF抑制龋齿的成功率比任何其他活性材料高出66%（95%信赖区间 CI 41-91%，p < 0.00001），且比安慰剂高出154%（95% CI 67-85%,p < 0.00001）。该研究的结论是整体上：SDF的龋齿抑制率任何其他活性材料或安慰剂高出89%（95% CI 49-138%,p < 0.00001）。
- yanjiurenyuan1Trieu等人（2019年）进行的另一项系统性回顾与统合分析，结论是：SDF在抑制牙本质龋齿方面比高浓度氟化钠制剂（例如"Duraphat"氟漆）效果更佳。该统合分析提供的证据被认为强而有力。
- 研究人员Gao等人（2016年）回顾19 项研究，其中16项针对乳齿，3项针对恒齿。相关的统合分析纳入8项研究，结果显示38%的SDF（含44,800ppm氟化物）在乳齿牙本质龋齿病灶中，于6个月间隔时达到86%的抑制率（95% CI 47%-98%，P = 0.06），12个月时为81%（95% CI 59% -93%，P = 0.01），而24个月时则为65%（95% CI 35%-86%,P = 0.32）。总体而言，81%的活动性龋齿病灶在接受SDF治疗后已停止发展。
- 研究人员Horst（2018年）回顾针对儿童与成人的10项临床试验，并建议"由于已证实其对幼儿的安全性，可省略冲洗步骤。针对疾病严重程度较高的患者，应在最初几周开始进行多次涂抹，并依照先前的建议持续给予每半年一次的维持剂量"。
- 研究人员Seifo等人（2019年）的一项伞幅式回顾发现在抑制与预防"根管龋齿" （Root caries）病灶方面，SDF是较受青睐的治疗选择。至于"牙冠龋齿" （Coronal caries）病灶，研究针对 SDF、氟漆、玻璃离聚物水泥及安慰剂等治疗方式进行比较。结果发现SDF具有最高的龋齿抑制率。
- 一项针对儿童使用SDF预防龋齿的系统性回顾，设定较低的纳入门槛（即任何具有对照组或安慰剂组的比较性临床研究），结果发现其预防分率（Preventive fraction）为61%。
- 另一项系统性回顾的结论是：有一项系统性文献回顾指出，SDF或许能作为预防第一恒大臼齿龋齿的治疗选项，但目前的证据强度仍不足以给出定论。

## 历史

- 硝酸银在牙科的使用首先在出现在公元1000年左右的日本，当时用于染黑牙齿，作美容用。在氟SDF问世前，涂抹硝酸银后再施以氟漆，是唯一可行的非侵入性治疗龋齿的手段。使用硝酸银处理以抑制龋齿病灶的案例可追溯至19世纪。当时的一项医学研究显示在142个受过治疗的龋齿病灶中，有87个成功停止发展。
- 在硝酸银中加入氨，可形成"双氨银"，使其变得稳定且能作为有效的抗菌剂，应用于龋齿病灶与受感染的根管。
- SDF是由山贺礼二（Reichi Yamaga）、西野瑞穗（Misuho Nishino）及其同事于1960年代在日本研发，并在1970年正式获得日本厚生劳动省核准上市（商品名为 Saforide），用于预防与治疗龋齿。
- SDF自1980年以来已在澳大利亚与巴西广泛使用，并在这些国家进行活体（In vivo）研究。
- FDA于2014年核准SDF作为治疗牙本质过敏的医疗器材。
- 自2016年1月起，美国透过新设的CDT代码D1354，让诊所得以为SDF的临床应用申请费用。SDF被定位为一种用于遏止龋齿发展的过渡性药剂，但仍属于仿单标示外使用。
- 加拿大于2017年核准将其用于治疗龋齿。

## 基本资料

- 商品名：Fagamin、Advantage Arrest及其他
- ATC码：None
- legal_US：Rx-only
- legal_US_comment：and 510(k) cleared class II medical device
- CAS号：34445-07-3
- UNII：DDU19UEV1Y
- ChemSpiderID：142121
- 异名：Diammine Silver Fluoride, Diamine silver fluoride
- IUPAC_name：Diamminesilver(I) fluoride
- Ag：1
- F：1
- N：2
- H：6
- 3D模型（JSmol）：FAg(NH3)NH3
- StdInChI：InChI=1S/Ag.FH.2H3N/h;1H;2*1H3/q+1;/p-1