莱特勒-西韦病

莱特勒-西韦病（Letterer–Siwe disease），亦称为勒雪氏病或急性弥漫性组织细胞增生症，是一种现已被归类为兰格罕细胞组织球增生症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）的严重、多系统型亚型。LCH 是一组病因不明的罕见疾病，其特征是称为兰格罕细胞的树突状细胞异常增生和积聚，可侵犯身体多个器官。莱特勒-西韦病通常发生在婴儿和幼儿身上，病情发展迅速，若不治疗可能危及生命。

## 分类与历史

LCH 的发现历史悠久，最早的病例描述可追溯至 1893 年。过去，根据临床表现的差异，LCH 曾被分为三种主要综合症：局灶性的嗜酸性肉芽肿 (Eosinophilic granuloma)、涉及骨骼、皮肤和脑下垂体的汉德-许勒尔-克思琴病 (Hand–Schüller–Christian disease)，以及病情最严重、影响多个器官的莱特勒-西韦病。1953 年，Lichtenstein 观察到这些疾病具有相似的组织学特征，提出了“组织细胞增生症 X”(Histiocytosis X) 的统称。后来，随着在病变细胞中发现比尔贝克颗粒并确认其为兰格罕细胞来源，组织细胞学会 (Histiocyte Society) 于 1973 年将此病正式命名为兰格罕细胞组织球增生症 (LCH)。

目前，LCH 被视为一个具有广泛临床表现谱系的单一疾病实体，根据受累器官系统的数量分为单系统 LCH (Single-system LCH, SS-LCH) 和多系统 LCH (Multisystem LCH, MS-LCH)。莱特勒-西韦病则代表了 LCH 中侵袭性最强、影响范围最广的多系统型。

## 病因与发病机制

LCH 的确切病因至今仍未完全明了。一个长期的争论是 LCH 究竟是一种对未知刺激的反应性增生，还是一种真正的肿瘤性疾病。近年来的研究强烈支持后者。1994 年发现 LCH 细胞具有克隆性，即源自单一异常细胞。2010 年，研究人员在超过半数的 LCH 病例中发现了 BRAF 基因的 V600E 突变，这是一种已知的致癌基因突变。随后，在 BRAF 阴性的病例中也发现了 MAP2K1 (MEK1) 等其他 MAPK 信号通路相关基因的突变。这些发现表明 LCH 是一种由 MAPK 信号通路异常激活驱动的骨髓来源肿瘤。

尽管如此，关于免疫系统失调或病毒感染（如 EB病毒）是否在 LCH 发病中扮演角色的讨论仍在进行中，但证据尚不充分。值得注意的是，成人肺部 LCH 与吸烟有明确关联。

## 流行病学

LCH 是一种罕见病，年发病率估计约为每百万人口 5 例，其中超过半数发生在 15 岁以下的儿童。成人 LCH 更为罕见，约为每年百万分之一。莱特勒-西韦病作为 LCH 的严重形式，主要影响三岁以下的婴幼儿。

## 临床表现

莱特勒-西韦病因涉及多个器官系统，临床表现多样且严重。常见的症状和体征包括：

- 全身性症状：持续发烧、不明原因的体重下降或生长迟滞、食欲不振、易怒、苍白。
- 皮肤表现：典型的皮疹类似脂溢性皮炎，好发于头皮、耳后、面部、躯干及皮肤皱褶处（如腹股沟、腋窝），可表现为红色丘疹、脱屑、结痂，严重时可出现紫癜或溃疡。
- 肝脾肿大：是常见体征，严重时可导致肝功能损害（如黄疸、低蛋白血症、腹水）和脾功能亢进（导致血球减少）。肝脏受累也可能表现为硬化性胆管炎。
- 淋巴结肿大：可为全身性或局部性。
- 血液系统异常：骨髓受侵犯可导致全血细胞减少，包括贫血、血小板减少症（易出血或瘀伤）和白血球减少症（增加感染风险）。这些是判断预后不良的“风险器官”受累指标之一。
- 骨骼受累：虽然在多系统 LCH 中骨骼病变可能不如单系统 LCH 突出，但仍可发生。表现为溶骨性病变，可引起疼痛、肿胀，甚至病理性骨折。颚骨是常见的受累部位（约占 LCH 病例的 10-30%），尤以下颌骨后部多见。
- 口腔颌面部表现：颚骨病变在 X 光片上常呈边界不清的透光区，可为单房或多房。当牙槽骨受累时，可导致牙齿看似“漂浮”在骨缺损中、牙齿移位或过早脱落。口腔软组织也可能受累，常见于牙龈和硬腭，表现为牙龈肿胀、发红、溃疡、类似严重牙周炎的表现，或硬腭处出现溃疡性或肉芽肿样病变。
- 肺部受累：可引起咳嗽、呼吸困难、气胸等。肺部是另一个“风险器官”。
- 肠胃道受累：相对罕见，可能无症状（如偶然发现的息肉），或表现为慢性腹泻、腹痛、吸收不良、血便等。内窥镜检查可见从上消化道到结直肠的多发性息肉样、结节样或溃疡性病变，严重时可呈弥漫性结肠炎伴深大溃疡。
- 其他：脑下垂体受累可导致尿崩症（多饮多尿），内分泌异常也可能出现。中枢神经系统其他部位受累可能导致神经功能缺损或晚期出现神经退行性病变。

## 病理学

莱特勒-西韦病的病理诊断依赖于在受累组织（如皮肤、淋巴结、骨髓、肝脏、肠道黏膜等）的活体组织检查中发现异常增生的兰格罕细胞。这些细胞体积较大，呈圆形或卵圆形，细胞质丰富、嗜酸性，细胞核形态不规则，常有核沟、核折叠或核凹陷，呈所谓的“咖啡豆样”或肾形。

病变背景中通常混杂有不同数量的炎性细胞，嗜酸性粒细胞是常见且具提示性的成分，此外还可见淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等。在部分病例中，尤其是在疾病进展迅速或治疗后，可能出现坏死。肠道活检中，除了黏膜浸润，还可能看到隐窝结构破坏和明显的嗜酸性粒细胞浸润。

确诊必须借助辅助检查：

- 免疫组织化学染色 (IHC)：LCH 细胞特征性地表达 S-100蛋白 和 CD1a。CD207 (Langerin) 被认为是更具特异性的标记物，其阳性表达对确诊至关重要。部分病例中 CD68 也可能阳性，但其特异性不高。
- 电子显微镜检查：虽然现在较少常规使用，但在 LCH 细胞的细胞质中观察到特征性的棒状或球拍状结构——比尔贝克颗粒 (Birbeck granules)，仍是诊断的金标准之一。

## 诊断与分期

诊断莱特勒-西韦病（即多系统 LCH）需要结合典型的临床表现、影像学发现以及决定性的组织病理学证据（包括 IHC 或电镜）。

一旦通过活检确诊 LCH，必须进行全面的分期评估，以确定疾病累及的范围和严重程度，区分单系统还是多系统受累，并评估是否存在“风险器官”（肝、脾、骨髓、肺）的功能障碍。分期检查通常包括：

- 详细的病史询问和体格检查。
- 血液学检查：全血细胞计数、凝血功能、肝肾功能、电解质、血清蛋白等。
- 骨髓穿刺和活检：评估骨髓受累情况。
- 骨骼：全身骨骼 X 光片或低剂量 CT 扫描，或核素骨扫描。
- 胸部：胸部 X 光片和/或高分辨率 CT。
- 腹部：腹部超声波检查肝脾大小和质地；必要时行 CT 或 MRI。
- 中枢神经系统：根据临床症状考虑头颅 MRI，特别是评估脑下垂体。
- 正电子发射断层扫描 (PET-CT)：可用于评估全身病变的活动性和范围，以及监测治疗反应。
- 内窥镜检查：如有肠胃道症状，需进行胃镜和结肠镜检查并取活检。
- 基因检测：检测 BRAF V600E 或其他 MAPK 通路相关突变，有助于预后判断和指导治疗选择。

诊断和分期需要儿科血液肿瘤科、病理科、影像科等多学科团队的合作。

## 鉴别诊断

由于莱特勒-西韦病表现多样，需要与多种疾病进行鉴别：

- 全身性疾病：严重的感染（尤其是婴儿）、败血症、白血病、淋巴瘤、其他组织细胞增生症（如家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 FHL）、免疫缺陷病等。
- 皮肤病变：需与脂溢性皮炎、尿布疹、湿疹、银屑病、疥疮等鉴别。
- 骨骼病变：需与骨髓炎、良性骨肿瘤（如骨样骨瘤）、恶性骨肿瘤（如尤文氏肉瘤）、骨转移癌等鉴别。
- 口腔病变：颚骨病变需与牙源性囊肿或肿瘤、根尖周肉芽肿或囊肿、骨髓炎、中心性巨细胞肉芽肿、淋巴瘤等鉴别；牙龈病变需与严重牙周炎、坏死性龈口炎、白血病浸润、肉芽肿性疾病（如克罗恩病口腔表现、结核病）等鉴别。
- 肠道病变：需与炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）、感染性肠炎、淋巴瘤等鉴别。

## 治疗

莱特勒-西韦病（多系统 LCH）需要积极的全身性化学治疗。治疗目标是诱导疾病缓解、预防器官损伤和减少复发。

### 一线治疗

国际 LCH 研究组推荐的标准一线治疗方案是联合应用长春花碱 (Vinblastine) 和泼尼松龙 (Prednisolone)。治疗通常分为诱导期和维持期，总疗程至少 12 个月。

- 诱导期：通常为 6-12 周，给予每周一次的长春花碱静脉注射，同时口服泼尼松龙（初始连续服用 4 周，后逐渐减量或改为脉冲式给药）。
- 维持期：每三周给予一次长春花碱静脉注射和 5 天的口服泼尼松龙脉冲治疗。
- 对于伴有“风险器官”（肝、脾、骨髓）受累的患者，在一线治疗中还需加用每日口服的6-巯基嘌呤 (6-Mercaptopurine, 6-MP)。

治疗反应通常在最初 6-12 周内评估。

### 二线治疗

对于一线治疗无效或复发的患者，需要考虑二线治疗。选择取决于之前的治疗、疾病的严重程度和器官受累情况。常用的二线方案包括：

- 更强的化疗组合，如阿糖胞苷 (Cytarabine) 联合克拉屈滨 (Cladribine) 或单独使用。
- 对于高风险或难治性病例，可考虑造血干细胞移植 (HSCT)。

### 标靶治疗

随着 BRAF V600E 突变在 LCH 中的发现，针对性的标靶治疗成为新的研究方向。BRAF 抑制剂（如维罗非尼 Vemurafenib 或达拉非尼 Dabrafenib）和 MEK 抑制剂（如曲美替尼 Trametinib）在一些难治性或复发性 BRAF 突变阳性的 LCH 患者中显示出良好的疗效，能快速诱导疾病缓解。然而，目前的研究表明，标靶治疗的效果往往依赖于持续用药，停药后疾病容易复发，且长期使用的安全性及对最终预后的影响仍需更多研究来评估。

### 其他治疗

- 支持性治疗：对于并发症的处理至关重要，包括抗感染治疗、输血（红血球、血小板）、营养支持、疼痛管理等。
- 放射治疗：由于对儿童生长发育的潜在影响和诱发第二肿瘤的风险，放疗在 LCH 治疗中的应用已大大减少，尤其是在莱特勒-西韦病中。仅在少数特殊情况下（如危及重要结构的骨骼病变且对化疗无效）可能考虑低剂量放疗。
- 手术治疗：手术在多系统 LCH 中的作用有限，主要用于活组织检查以明确诊断。对于孤立的骨骼病变，刮除术可能有效，但应尽量保守。如前所述，脾切除术仅在处理严重脾脏并发症时考虑。

### 口腔病变处理

对于 LCH 引起的口腔病变，需要采取综合处理。首先是进行全身治疗控制 LCH 本身。局部处理包括：

- 保持良好的口腔卫生。
- 进行基础的牙周治疗，如洗牙、牙根刮治等。
- 对于因骨质破坏严重而松动的牙齿，只有在必要时（如伴有感染或严重影响功能）才考虑拔除。
- 颚骨病变的处理以保守为主，例如局部注射皮质类固醇可能对控制疼痛和促进愈合有帮助。

## 预后

莱特勒-西韦病（多系统 LCH）的预后具有很大差异性。总体而言，随着标准化疗方案的应用，预后已较过去显著改善。根据国际研究数据，多系统 LCH 患者的五年总生存率约为 75-100%。

然而，预后受到多种因素影响：

- 年龄：通常认为发病年龄越小（尤其小于 2 岁）预后越差。
- 器官受累范围和严重程度：涉及“风险器官”（肝、脾、骨髓、肺）并且伴有功能障碍是主要的负面预后因素。
- 对初始治疗的反应：早期对标准化疗反应良好者预后较佳；若在治疗 6-12 周后疾病仍在进展，则预后显著变差。
- 基因突变：有研究提示 BRAF V600E 突变可能与疾病的严重程度和对治疗的反应有关，但其确切的预后价值仍在研究中。

即使疾病得到控制，LCH 患者也可能面临长期的后遗症，包括骨骼畸形、牙齿脱落、尿崩症、生长发育迟缓、听力或视力障碍、神经系统问题（如共济失调、认知障碍）以及罹患第二恶性肿瘤的风险增加等。因此，所有 LCH 患者都需要长期的、多学科的追踪监测。

## 罕见并发症：脾脏梗塞

虽然脾脏肿大在 LCH 中相对常见（约 60%），但发展成巨大的脾脏肿大并伴有脾脏梗塞则非常罕见。Natsume 等人报告了一例 18 个月大的莱特勒-西韦病患儿，出现了重达 650 克（正常约 40 克）的巨大脾脏，并通过 CT、MRI 和镓闪烁扫描证实存在多发性脾脏梗塞。病理检查显示，梗塞是由于兰格罕细胞侵犯脾脏内的小动脉和髓样动脉，导致血管阻塞所致。此案例提示，虽然罕见，脾脏梗塞可以是莱特勒-西韦病的一种严重并发症，可能与全身性症状（如持续高烧、严重营养不良）的恶化有关，在此特定情况下，脾切除术可能带来临床改善。

## 基本资料

- 异名：勒雪氏病、急性弥漫性组织细胞增生症、多系统型兰格罕细胞组织球增生症
- 医学专科：儿科学、血液学、肿瘤学、病理学、肠胃学
- 症状：发烧、苍白、食欲不振, 皮疹 (类似脂溢性皮炎), 肝脾肿大, 淋巴结肿大, 骨骼病变 (疼痛、肿胀), 贫血, 血小板减少症；口腔表现 (牙龈肿胀/溃疡, 牙齿松动, 颚骨肿胀)；肠胃道症状 (罕见: 腹泻, 腹痛, 血便)
- 并发症：器官功能衰竭 (肝、肺、骨髓), 脾脏梗塞 (罕见), 尿崩症, 硬化性胆管炎, 牙齿脱落, 病理性骨折, 肠道溃疡/穿孔 (罕见)
- 药物代谢：通常在婴儿期或幼儿期 (3岁以下)
- 持续时间：慢性，需积极治疗
- 类型：兰格罕细胞组织球增生症 (LCH) 的一种严重亚型
- 病因：未明；涉及兰格罕细胞的异常增生，具有克隆性及BRAF等基因突变，支持其为肿瘤性疾病；免疫失调、病毒感染 (如 EBV) 等因素角色仍具争议
- 风险：未知；成人肺部 LCH 与吸烟有关
- diagnosis：活体组织检查 (受累组织)，组织病理学显示兰格罕细胞浸润，免疫组织化学染色 (S-100, CD1a, CD207/Langerin 阳性), 电子显微镜 (比尔贝克颗粒)；需进行血液检查、骨髓检查、影像学检查 (X光, CT, MRI, PET-CT, 骨扫描) 及 BRAF 基因检测以全面分期
- 鉴别诊断：严重感染, 白血病, 淋巴瘤, 其他组织细胞增生症, 免疫缺陷病；口腔病变需与牙周炎, 根尖周病变, 骨髓炎, 良性及恶性肿瘤鉴别；肠道病变需与炎症性肠病鉴别
- 预防：无法预防
- 管理层：全身性化学治疗 (标准方案: 长春花碱 + 泼尼松龙, 风险器官受累加用 6-巯基嘌呤)；二线化疗 (如阿糖胞苷)；标靶治疗 (如 BRAF 抑制剂 维罗非尼)；支持性治疗；放射治疗 (少用)；手术 (如刮除术、脾切除术) 仅用于特定情况
- 药物：化疗药物 (Vinblastine, Prednisolone, 6-Mercaptopurine, Cytarabine), 标靶药物 (Vemurafenib)
- 预后：多变；单系统 LCH 预后极佳；多系统 LCH 五年存活率约 75-100%；风险器官 (肝、脾、骨髓、肺) 受累且功能障碍、对初始治疗反应差者预后较差；可能出现长期后遗症
- 频率：罕见 (整体 LCH 约每年百万分之五，成人更少)
- 死亡：多系统 LCH 死亡率约 30-50% (尤其有风险器官受累者)；多因器官衰竭或治疗并发症导致