伊布替尼

依布替尼（INN：ibrutinib），商品名 Imbruvica，是一种小分子靶向共价抑制剂，可通过不可逆地结合布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 进而抑制B细胞的增殖和存活。阻断BTK可将B细胞受体通路抑制，该通路在B细胞癌症中通常会异常活跃。依布替尼因而被用来治疗此类癌症，包括被套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，也可能用于移植物抗宿主病。依布替尼还与C末端Src激酶家族结合。这些是BTK抑制剂的脱靶受体（非药物设计时所针对的特定分子）。依布替尼与这些受体结合并将激酶促进细胞分化和生长的过程抑制。但使用此药物后会导致许多不同的副作用，例如在治疗慢性淋巴细胞白血病期间出现左心房扩大和心房颤动。

依布替尼的给药方式为口服给药。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

## 医学用途

依布替尼被批准用于治疗被套细胞淋巴瘤 (MCL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症 (WM)、边缘区淋巴瘤 (MZL) 和慢性移植物对抗宿主疾病 (cGVHD)。

## 不良反应

用药后甚为常见的不良反应（发生频率 >10%）有肺炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、皮肤感染、嗜中性白血球低下、血小板减少症、头痛、出血、瘀伤、腹泻、呕吐、口腔和嘴唇发炎、恶心、便秘、皮疹、关节痛、肌肉痉挛、肌肉骨骼疼痛、发烧和水肿。

常见（1-10% 发生频率）的不良反应有：败血症、泌尿道感染、非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌、鳞状细胞癌）、白血球减少症、淋巴细胞减少症、间质性肺病、肿瘤溶解症候群、高尿酸血症、眩晕、视力模糊、心房颤动、硬膜下血肿、流鼻血、微血管破裂引起的瘀伤、高血压、荨麻疹、皮肤发红或潮红。孕期使用可能对胎儿有害。

## 药理学

在空腹状态下口服依布替尼的生物利用度为3.9%，在进食状态下为8.4%，在饮用葡萄柚汁后为15.9%。

### 作用机制

依布替尼是一种强效且不可逆的BTK抑制剂。依布替尼的丙烯酰胺基团与BTK活性位点上的半胱氨酸残基C481形成共价键，导致BTK酶活性持续受到抑制。BTK是B细胞抗原受体 (BCR) 通路的重要信号传导分子，该通路在包括被套细胞淋巴瘤 (MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)、滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 在内的几种B细胞恶性肿瘤的发病机制中发挥作用。临床前研究显示依布替尼可有效抑制恶性B细胞在体内（vivo）的增殖和存活，同时还能抑制细胞在体外（in vitro）的迁移和对基质的黏附。

在早期临床研究中，依布替尼的活性造成如淋巴结肿大的快速缩小，同时伴有暂时的淋巴细胞增多症，表示该药物可能对细胞归巢（定向迁移）或迁移至组织微环境中的因素能发生直接作用。

在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞的临床前研究中，据报导依布替尼可促进细胞凋亡，抑制增殖，并防止CLL细胞对微环境提供的生存刺激做出反应。这也导致恶性B细胞中MCL1水平（抗凋亡蛋白）降低。用依布替尼处理活化的CLL细胞可抑制BTK酪氨酸磷酸化，并有效消除由该激酶激活的下游生存通路，包括ERK1/2、PI3K和NF-κB。此外，依布替尼在体外抑制CLL细胞的增殖，有效阻断从微环境外部提供给CLL细胞的生存信号，包括可溶性因子（BAFF、白血球介素-6、白血球介素-4和肿瘤坏死因子）、纤连蛋白结合和基质细胞接触。

据报导依布替尼还能减少慢性淋巴细胞白血病细胞对趋化因子CXCL12和CXCL13的趋化性，并抑制B细胞受体 (BCR) 刺激后的细胞粘附。此外，依布替尼通过靶向CXCR4/SDF-1轴下调CD20（利妥昔单抗/奥法妥木单抗的靶点）的表达。这些数据共同支持一种机制模型，即依布替尼阻断BCR信号传导，而驱动细胞凋亡和/或破坏细胞迁移，及干扰癌细胞与保护肿瘤微环境之间的黏附。

## 历史

依布替尼是由塞雷拉基因组公司的科学家为研究BTK的功能而开发的一种反应物。它与其靶标形成牢固的共价键，这种特性对于研究用试剂来说极具优势，但在药物开发中却带来一些挑战。

Pharmacyclics公司于2006年收购塞雷拉基因组公司的小分子BTK抑制剂发现计划，并将该反应物命名为PCI-32765。娇生公司于2011年同意与Pharmacyclics公司共同开发PCI-32765，并支付大笔金钱予Pharmacyclics公司。而Pharmacyclics公司于2015年5月被艾伯维制药收购。艾伯维预测伊布替尼于2016年的全球销售额为10亿美元，到2020年为50亿美元。

依布替尼于2013年11月获得美国食品药物管理局 (FDA) 批准，用于治疗被套细胞淋巴瘤。FDA于2014年2月扩大依布替尼的医疗用途，包括慢性淋巴细胞白血病 (CLL)。然后再于2015年被批准用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

艾伯维制药与Pharmacyclics公司于2015年3月同意合并，由前者支付210亿美元收购后者，交易于当年5月完成。

依布替尼再于2016年3月获得FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的新适应症。

依布替尼于2016年5月获得FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的新适应症。

依布替尼于2017年1月获得FDA批准用于治疗需要全身治疗，且先前接受过至少一种抗CD20治疗的复发/难治性 (R/R) 边缘区淋巴瘤 (MZL) 的成人患者。

FDA再于2017年8月批准使用依布替尼治疗移植物对抗宿主疾病的新适应症。这是FDA所批准的第一种用于治疗该病症的药物。

FDA于2018年2月批准一种依布替尼片剂配方作医疗用途。

依布替尼与利妥昔单抗联合用于治疗成人瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（WM）于2018年8月获得FDA批准。WM是一种罕见且无法治愈的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。

依布替尼与奥妥珠单抗联合用于治疗先前未经治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 于2019年1月获得FDA批准。

FDA于2020年4月将依布替尼的适应症扩大，包括其与利妥昔单抗联合用于初治慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的成人患者。此项批准为根据E1912试验 （NCT02048813）的结果（一项2:1随机、多中心、开放标签、积极对照试验，比较依布替尼与利妥昔单抗联合，与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗 (FCR) 在治疗529名70岁以下、未曾接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者中的疗效)。

## 社会与文化

### 经济学

杨森制药和Pharmacyclics公司在2018年上半年推出一种新的单剂量片剂配方，采用统一的定价结构，并将胶囊剂型停产。此举引起强烈抗议，因为人们认为这将导致药物的平均成本增加3倍。

杨森制药和Pharmacyclics公司随后撤销停产胶囊剂型的计划。该药物目前在市面上有胶囊和片剂两种形式销售。

依布替尼于2018年被纳入澳大利亚药品福利计划之中。

依布替尼的通用名药物于2020年被纳入印度药品福利计划之中。

根据美国《2022年降低通胀法》，Imbruvica被选定为首批10种进行Medicare药价谈判的药物之一，这项决定将在2023年开始实施。

## 外部链接

- Ibrutinib , National Cancer Institute Drug Dictionary

## 基本资料

- image_class：skin-invert-image
- 商品名：Imbruvica及其他
- MedlinePlus：a614007
- DailyMedID：Ibrutinib
- pregnancy_AU：D
- 给药途径：口服给药
- ATC码：L01
- ATC码：EL01
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 血浆蛋白结合率：97.3%
- 药物代谢：肝脏酶 (CYP3A及CYP2D6)
- 生物半衰期：4–6小时
- 排泄途径：粪便 (80%), 尿液 (10%)
- CAS号：936563-96-1
- PubChem：24821094
- IUPHAR_ligand：6912
- 药物银行数据库：DB09053
- ChemSpiderID：26637187
- UNII：1X70OSD4VX
- KEGG：D10223
- ChEBI：76612
- ChEMBL：1873475
- PDB配体ID：1E8
- 异名：PCI-32765, CRA-032765
- IUPAC_name：1-(3R)-3-4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo3,4-dpyrimidin-1-ylpiperidin-1-ylprop-2-en-1-one
- C：25
- H：24
- N：6
- O：2
- 3D模型（JSmol）：C=CC(=O)N1CCCC@H(C1)N2C3=C(C(=N2)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5)C(=NC=N3)N
- StdInChI：1S/C25H24N6O2/c1-2-21(32)30-14-6-7-18(15-30)31-25-22(24(26)27-16-28-25)23(29-31)17-10-12-20(13-11-17)33-19-8-4-3-5-9-19/h2-5,8-13,16,18H,1,6-7,14-15H2,(H2,26,27,28)/t18-/m1/s1
- StdInChIKey：XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHBU