罗塞-朵夫曼病

罗塞-朵夫曼病（Rosai-Dorfman disease, RDD)，亦称为罗塞-朵夫曼-德东贝病（Rosai-Dorfman-Destombes disease）或窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病（Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy, SHML），是一种罕见的组织细胞增生性疾病。此病最早由 Destombes 于 1965 年描述，后于 1969 年由 Rosai 和 Dorfman 详细阐述并命名为 SHML。过去，组织细胞学会 (Histiocyte Society) 将其归类为非兰格罕细胞组织细胞增生症。基于近年对其病理、遗传和分子特征的新认识，该学会在 2016 年重新分类，将典型的 RDD（包括家族性、散发性及其他非皮肤、非兰格罕组织细胞增生症）归入“R 组”组织细胞增生症。而皮肤型RDD则因其独特的临床和流行病学特征，被单独归入“C 组”。

RDD 最典型的表现是儿童或年轻成人出现双侧颈部淋巴结无痛性肿大，但也可能影响淋巴结以外的器官（结外 RDD）。虽然过去认为 RDD 是一种反应性、非肿瘤性的疾病，但近年的研究发现部分病例存在克隆性基因突变，提示其可能具有肿瘤性质。RDD 与 IgG4 相关疾病 (IgG4-related disease, IgG4-RD) 之间的关联性仍存在争议。

## 病因及发病机制

RDD 的确切病因和发病机制尚未完全阐明。过去普遍认为这是一种反应性的、非肿瘤性的组织细胞增生过程，缺乏克隆性证据，因此未被纳入 2017 年世界卫生组织的造血与淋巴组织肿瘤分类中。然而，近年来越来越多的证据显示，至少一部分 RDD 病例具有克隆性。

研究发现，在淋巴结型和结外型 RDD（而非皮肤型RDD）中存在激酶突变，涉及的基因包括 ARAF、MAP2K1、NRAS 和 KRAS。一项研究显示，高达 33% 的 RDD 病例带有 KRAS 或 MAP2K1 突变。另一项针对 17 例 RDD 的研究利用标靶 DNA/RNA 测序和全外显子组测序，发现了涉及 KRAS (4/17)、MAP2K1 (2/17)、NRAS (1/17)、ARAF (1/17) 和 CSF1R (1/17) 的驱动突变。此外，还发现了涉及细胞内运输 (SNX24)、转录调控 (CIC, INTS2, SFR1, BRD4, PHOX2B)、细胞周期调控 (PDS5A, MUC4)、DNA 错配修复 (ERCC2, LATS2, BRCA1, ATM) 和泛素蛋白酶体途径 (USP35) 的基因变异。

BRAF V600E 突变常见于其他组织细胞肿瘤如兰格罕细胞组织球增生症 和埃尔德海姆-切斯特病 (Erdheim-Chester disease, ECD)，但在 RDD 中则较为罕见。多项研究检测了大量 RDD 病例，均未发现 BRAF V600E 突变。然而，近期有零星报导发现了 BRAF 突变。Fatobene 等人利用高灵敏度的数字 PCR 技术在一个淋巴结 RDD 病例中检测到 BRAF V600E 突变。Mastropolo 等人则在一个同时患有 RDD 和 LCH 的病例中，通过检测外周血单核细胞发现了 BRAF V600E 突变。Richardson 等人则在一个中枢神经系统 RDD 病例中发现了 BRAF 基因第 12 外显子的一个罕见缺失突变 (见表 1)。

尽管 RDD 细胞表达 S100 蛋白（通常见于树突状细胞），但目前认为其来源细胞更可能是活化的巨噬细胞而非树突状细胞。研究人员曾试图寻找可能的病毒诱因，如人类疱疹病毒第六型 (HHV-6)、微小病毒 B19 和 EB 病毒，但未能证实其致病关联。

## 分类

根据 2016 年组织细胞学会的分类，RDD 主要分为以下几类：

- 散发性RDD(Sporadic RDD)：这是最常见的形式。
- 典型淋巴结型RDD(Classic nodal RDD)
- 结外型RDD(Extranodal RDD)
- 与肿瘤相关的RDD(Neoplasia-associated RDD)：可伴随淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤 及非霍奇金淋巴瘤如滤泡性淋巴瘤、T 细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、大细胞免疫母细胞性淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤 等）-、白血病（如急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病）-、恶性组织细胞增生症、LCH 和 ECD 等（见表 2）。
- 与免疫疾病相关的RDD(Immune disease-associated RDD)：可伴随系统性红斑狼疮 (SLE)、幼年特发性关节炎 (idiopathic juvenile arthritis)、自身免疫性溶血性贫血(autoimmune haemolytic anaemia) 和HIV感染等。
- H综合症(H syndrome / Faisalabad histiocytosis)：由 SLC29A3 基因突变引起的体染色体隐性遗传病，约 20% 的患者会出现 RDD（淋巴结和/或结外，如皮肤、鼻腔）。其特征包括皮肤色素沉着过度、多毛症、肝脾肿大、听力丧失、心脏异常、性腺功能低下、身材矮小、高血糖和拇趾外翻等。
- FAS缺乏或自身免疫性淋巴增生综合症(ALPS)相关的RDD：由 TNFRSF6 基因的胚系突变引起。一项研究发现 41% 的 ALPS 患者有淋巴结 RDD。仅有一例涉及脾脏的结外 RDD 在此背景下被报导。
- 皮肤型RDD(Cutaneous RDD)：被认为是独立的疾病实体，归类于皮肤组织细胞增生症中的非黄色肉芽肿家族。

## 临床表现

### 典型RDD

典型RDD最常见的表现是双侧、无痛性颈部淋巴结显著肿大，常伴有发烧、体重减轻和盗汗等全身症状。此病好发于儿童和年轻成人，平均发病年龄约 20.6 岁，在非洲裔人群中较常见，男性略多于女性（男女比例约 1.4:1）。除了颈部淋巴结，腹股沟、腹膜后和纵膈腔的淋巴结也可能受累。

### 结外型RDD

超过 40% 的 RDD 患者会出现淋巴结以外的器官受累（结外 RDD）。少数情况下，结外 RDD 可能在没有淋巴结肿大的情况下单独发生，这类患者通常年龄较大，且人口统计学特征与典型 RDD 不同。常见的结外受累部位包括：

- 皮肤 (10%)
- 鼻腔 (11%)
- 骨骼 (5%–10%)
- 眼眶组织 (11%)
- 中枢神经系统 (5%，主要影响脑膜)-

骨骼受累在 X 光片上通常表现为边界清晰、伴有硬化边缘的溶骨性病灶，约 10% 的骨骼 RDD 患者同时有淋巴结受累。中枢神经系统受累在临床上可能类似脑膜瘤，且通常不伴有淋巴结病变。孤立的颅内 RDD 也有报导。

### 皮肤型RDD

皮肤 RDD 患者的平均发病年龄（约 43.5 岁）比典型 RDD 患者大，女性比例更高（约 2:1），且在亚洲和白种人群中比例较高。这类患者通常没有全身性疾病或其他器官受累，即使长期追踪，病变也倾向于局限在皮肤。最常见的皮肤表现是丘疹和结节（约 80%），其他表现还包括硬化性斑块、肿瘤样病灶、痤疮样病灶或发疹性黄色瘤样病灶。

### 实验室检查

实验室检查可能发现红血球沉降率升高、白血球增多、高丙种球蛋白血症和自身免疫性溶血性贫血等。

## 病理学发现

### 肉眼所见

受RDD影响的淋巴结通常肿大、相互粘连，形成坚实的多结节状肿块。切面呈黄白色，淋巴结包膜可能增厚纤维化。

### 显微镜下所见

RDD 在显微镜下最显著的特征是淋巴窦极度扩张。在晚期病例中，淋巴结结构可能被弥漫浸润的组织细胞所破坏。皮质区可见大量活化的 B 细胞和成熟浆细胞，几乎没有滤泡形成，这些深染的淋巴浆细胞区域与浅染的组织细胞区域交替出现，形成“明暗相间”的外观。

扩张的淋巴窦内充满了大量体积较大的组织细胞，这些细胞的细胞核染色质较少、轮廓光滑，具有小而清晰的圆形核仁，细胞质丰富、淡染、呈羽毛状或丝缕状）。偶尔可见多核细胞、细胞异型性和罕见的有丝分裂象，但大多数细胞仍保持光滑的核轮廓和丰富的淡染细胞质。

一个非常有用的特征是emperipolesis，指的是在 RDD 组织细胞的细胞质内可见到完整的、未被消化的淋巴细胞、浆细胞或中性粒细胞等。这些细胞位于胞质空泡内或自由漂浮。虽然此现象很有提示性，但并非 RDD 所特有，也非诊断所必需，尤其在结外病灶中可能不明显或缺乏。背景中可见中性粒细胞，有时形成微小脓肿，而嗜酸性粒细胞通常缺如。病灶中可能出现明显的纤维化或硬化，呈席纹状 (storiform) 排列，并可见小叶状结构。

结外病灶的组织学形态与淋巴结 RDD 非常相似，但可能表现出更明显的淋巴滤泡及生发中心、更显著的纤维化/硬化、相对较少的组织细胞以及更不明显的淋巴细胞内泳现象。

皮肤型RDD通常是真皮层的病变，有时可累及皮下组织。病灶通常呈结节状，边界不清，可浸润周围组织。同样可见具有淋巴细胞内泳现象的典型 RDD 组织细胞。这些细胞可以呈带状或片状分布，形成明暗相间的外观，或者呈杂乱分布，低倍镜下类似“星空”样。浆细胞和中性粒细胞常常存在，并可能形成微小脓肿。

需要注意的是，RDD可能与淋巴瘤、ECD或LCH同时存在。若怀疑合并其他疾病，需仔细检查标本。根据共识，只有当RDD病灶占据超过10%的组织时，才能诊断为“与肿瘤相关的RDD”。

### 细针抽吸细胞学检查

细针抽吸涂片可见背景为混合性的淋巴细胞群，包括淋巴细胞、浆细胞，并散布着体积较大的组织细胞。这些组织细胞具有卵圆形、染色质疏松的细胞核和明显的核仁，细胞质丰富、呈羽毛状，可见淋巴细胞内泳现象。

### 辅助检查

免疫组织化学染色对于确诊 RDD 和排除其他疾病至关重要。RDD 的组织细胞特征性地表达 S100 蛋白、CD68 和 CD163，并且 CD1a 和 Langerin (CD207) 染色呈阴性，后两者阴性有助于排除 LCH。S100 染色常常能更清晰地显示淋巴细胞内泳现象。背景中的浆细胞会表达 CD38、CD138 和 MUM1。

部分 RDD 病例中可见大量 IgG4 阳性浆细胞。基于专家共识，组织细胞学会建议所有 RDD 病例都应进行 IgG4 染色检测（证据等级 D2）。关于 IgG4 阳性浆细胞增多的意义，详见“与 IgG4 相关疾病的关联”一节。

## 诊断

RDD 的诊断主要依赖于组织病理学检查。在肿大的淋巴结或其他受累组织的活检标本中，观察到特征性的组织学改变，即淋巴窦扩张，充满大的、细胞质淡染、表达 S100 蛋白的组织细胞，并常见淋巴细胞内泳现象，同时排除 LCH（CD1a/Langerin 阴性），即可确诊。免疫组织化学染色是必不可少的辅助手段。

## 鉴别诊断

RDD 需要与多种疾病进行鉴别诊断：

- 兰格罕细胞组织球增生症 (LCH)：这是最重要的鉴别诊断。LCH 的组织细胞核常有沟槽（咖啡豆样），通常伴有嗜酸性粒细胞浸润，且免疫染色表达 CD1a 和 Langerin，而 RDD 则缺乏这些特征。两者均可表达 S100。需要注意 RDD 和 LCH 可能同时存在。
- 反应性窦组织细胞增生：缺乏 RDD 特征性的组织细胞形态和 S100 阳性。
- 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)：肿瘤细胞核异型性更明显，可见“标志细胞”(hallmark cells)，表达 CD30。
- 转移癌和恶性黑色素瘤：通常缺乏淋巴细胞内泳现象。癌细胞表达细胞角蛋白 (cytokeratin)，黑色素瘤细胞表达 HMB45、Melan-A 和 SOX10（虽然也表达 S100）。
- 其他储积病或感染：如戈谢病（组织细胞胞质呈“皱纸样”）、惠普尔病（巨噬细胞内含 PAS 阳性杆菌，常累及肠系膜淋巴结）。
- 霍奇金淋巴瘤：可见典型的 Reed-Sternberg 细胞或 Hodgkin 细胞，表达 CD30 和 CD15，S100 阴性。
- 头颈部病变：需与鼻硬结病 (rhinoscleroma)、肉芽肿性多血管炎 (GPA)、结外 NK/T 细胞淋巴瘤等鉴别。
- 皮肤病变：需与幼年型黄色肉芽肿 (JXG) 鉴别，后者组织细胞 S100 阴性，可见 Touton 巨细胞，缺乏淋巴细胞内泳现象。
- IgG4 相关疾病：尤其对于伴有明显纤维化（特别是席纹状纤维化）和大量浆细胞浸润的 RDD 病例（尤其是皮肤 RDD），需要与 IgG4 相关疾病鉴别。

## 与 IgG4 相关疾病的关联

RDD 与 IgG4 相关疾病 (IgG4-RD) 之间是否存在关联是一个有争议的话题。部分 RDD 病例，特别是皮肤 RDD，可以表现出与 IgG4-RD 相似的组织学特征，例如席纹状纤维化和丰富的浆细胞浸润。自 2009 年 Kuo 等人首次报导在皮肤 RDD 中发现大量 IgG4 阳性浆细胞以来，后续有多项研究在淋巴结和结外 RDD 中也观察到类似现象，部分病例的 IgG4/IgG 浆细胞比例升高（见表 3）。

然而，这种关联并未得到普遍接受。一些研究并未发现 RDD 中 IgG4 阳性浆细胞的显著增加。重要的是，2012 年关于 IgG4-RD 病理学的共识声明 和 2015 年关于其管理和治疗的共识指南 均强调，IgG4-RD 的诊断需要结合临床、血清学和组织学等多方面证据，单纯的组织学发现（包括 IgG4 阳性浆细胞数量增加）本身并不具备诊断特异性，因为许多其他炎性疾病也可能出现此现象。事实上，RDD 被列为可能在临床或组织学上模仿 IgG4-RD 的疾病之一。

尽管如此，基于专家意见，组织细胞学会在其 2016 年的分类中建议所有 RDD 病例都应进行 IgG4 染色检测。然而，如何解读检测结果目前尚无明确指南。在实践中，病理报告应记录 IgG4 阳性浆细胞的数量（通常以每高倍视野下的平均细胞数表示），并注明单独此项结果在缺乏其他支持 IgG4-RD 的临床、血清学或影像学证据时意义不明。

## 治疗与预后

散发性 RDD 通常是一种自限性疾病，预后良好，高达 50% 的病例无需治疗即可自行缓解。然而，约有 10% 的患者可能因疾病的直接并发症、继发感染或淀粉样变性而死亡。

2018 年发布了关于 RDD 诊断和临床管理的共识建议。对于无症状的淋巴结病变或皮肤病变，建议采取观察等待的策略。对于局灶性的结外病变，或出现气道、颅内、脊髓或鼻窦等部位压迫症状时，可考虑手术切除。对于多灶性、无法切除的结外病变，则可能需要全身性治疗。目前尚无标准化的治疗方案，可选用的治疗方法包括皮质类固醇、西罗莫司 (sirolimus)、放射治疗、化学治疗和免疫调节治疗等。

目前尚缺乏足够证据明确分子变异与预后的关系。共识建议对于病情严重或难治的 RDD 患者，可考虑进行针对 MAPK 信号通路相关基因的次世代测序，若发现驱动突变，可考虑使用标靶治疗。

## 基本资料

- 异名：罗塞-朵夫曼-德东贝病、窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病
- 医学专科：病理学、血液学、肿瘤学、免疫学
- 症状：无痛性双侧颈部淋巴结肿大、发烧、体重减轻、盗汗；结外病灶取决于受累器官，如皮疹、鼻塞、骨痛、癫痫等
- 并发症：器官功能受损（取决于结外受累部位）、自身免疫性溶血性贫血、淀粉样变性
- 药物代谢：好发于儿童及年轻成人，平均发病年龄约 20.6 岁（典型淋巴结型）；皮肤型平均发病年龄较大（约 43.5 岁）
- 持续时间：病程不一，部分可自行缓解，部分需治疗
- 类型：淋巴结型、结外型、皮肤型；散发性、家族性（如 H 综合症、ALPS 相关）；与肿瘤相关、与免疫疾病相关
- 病因：不明；过去认为是反应性增生，近期发现部分病例存在克隆性基因突变（如 MAP2K1、KRAS 等）
- 风险：家族史（罕见的家族型）；与某些免疫疾病（如 SLE）或肿瘤（如淋巴瘤）可能相关
- diagnosis：淋巴结或组织活体组织检查的组织病理学特征（S100+ 组织细胞、淋巴细胞内泳现象）及免疫组织化学染色（排除 LCH）
- 鉴别诊断：兰格罕细胞组织球增生症 (LCH)、反应性窦组织细胞增生、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)、转移癌、恶性黑色素瘤、戈谢病、惠普尔病、霍奇金淋巴瘤、幼年型黄色肉芽肿 (JXG)（皮肤型）、IgG4 相关疾病
- 预防：无法预防
- 管理层：无症状者可观察；有症状或重要器官受累者可考虑手术切除（局灶性）、皮质类固醇、西罗莫司、化疗、放射治疗等
- 药物：皮质类固醇、西罗莫司、化疗药物
- 预后：大多数预后良好，约 50% 可自行缓解；约 10% 可能因并发症死亡
- 频率：罕见
- 死亡：约 10%，多与直接并发症、感染或淀粉样变性有关