肾上腺功能不全

肾上腺功能不全（adrenal insufficiency）是一种肾上腺无法产生足够类固醇激素的疾病。肾上腺 - 此处亦指肾上腺皮质 - 在正常情况下会分泌糖皮质激素（主要是皮质醇）、盐皮质激素（主要是醛固酮）以及雄激素。这些激素在调节血压、电解质和整体代谢中扮演着重要角色。缺乏这些激素会导致一系列症状，轻则腹痛、呕吐、肌肉无力与疲劳、低血压、抑郁、情绪和人格改变（轻度病例），重则导致器官衰竭与休克（重度病例）。123 若肾上腺功能不全患者遭遇压力事件，例如事故、受伤、手术或是严重感染，则可能引发肾上腺危象，这是一种因体内皮质醇严重缺乏所致，而会危及生命的紧急医疗状况。患者可能很快就会死亡。

肾上腺功能不全可由肾上腺本身的机能障碍所引起，原因有组织破坏（例如爱迪生氏病）、发育不全（例如肾上腺发育不良）或酵素缺乏（例如先天性肾上腺增生症）。当脑下垂体或下视丘无法产生足够的激素以协助调节肾上腺功能时，也会发生肾上腺功能不全，此情况称为次级肾上腺功能不全（Secondary adrenal insufficiency，因脑下垂体缺乏分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）所致）或三级肾上腺功能不全（Tertiary adrenal insufficiency，因下视丘缺乏分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）所致）。

## 类型

肾上腺功能不全依据受影响的器官，主要可分为三种。

- 原发性肾上腺功能不全是由于肾上腺本身受损，导致糖皮质激素分泌不足。盐皮质激素分泌也因肾上腺直接受损，会随之减少。其主要病因有：
- 自身免疫性：例如爱迪生氏病（亦称自身免疫性肾上腺炎），该病自1950年开始已被证实是80-90%原发性肾上腺功能不全病例的病因。
- 先天性：例如先天性肾上腺增生症、肾上腺脑白质失养症。
- 感染：例如结核病、巨细胞病毒（CMV）感染、组织胞浆菌病。
- 药物：例如抗惊厥药、依托咪酯、美替拉酮、利福平。
- 血管性：例如败血症引发的出血、肾上腺静脉血栓，以及肝素诱发的血小板减少症和抗磷脂症候群等血液高凝状态。
- 肿瘤：例如肾上腺腺瘤（肿瘤）。
- 沉积性疾病：例如血色沉着病、淀粉样变性、结节病。
- 特发性：原因不明。
- 获得性：或称后天性，为治疗复发性库欣氏病/库欣氏症候群而进行的双侧肾上腺切除术。
- 次级肾上腺功能不全是由于脑下垂体受损，导致ACTH分泌不足，进而减少对肾上腺的刺激。由于肾上腺本身并未直接受损，对盐皮质激素分泌的影响微乎其微，因为ACTH主要影响的是糖皮质激素的分泌。其主要病因有：
- 垂体瘤或颅咽管瘤：脑下垂体内的肿瘤会抑制ACTH的分泌。对下视丘或脑下垂体进行高剂量放射线照射（>30戈雷（Gy））也会导致ACTH缺乏。
- 手术或放射治疗：脑下垂体手术和/或放射治疗可能导致分泌ACTH的组织遭到破坏。
- 外源性皮质类固醇使用：外源性皮质类固醇会分别抑制下视丘分泌CRH和脑下垂体分泌 ACTH的刺激作用。这些病例可能会表现出皮质醇过多的症状（参见库欣氏症候群）。
- 席汉氏症候群：分娩后流向脑下垂体的血流丧失。
- 脑下垂体中风：脑下垂体出血或血流供应受阻。
- 三级肾上腺功能不全是由于下视丘受损，导致CRH分泌不足，而引起下游ACTH分泌减少，继而降低对肾上腺的刺激。由于肾上腺本身并未直接受损，对盐皮质激素分泌的影响微乎其微，因为ACTH主要影响的是糖皮质激素的分泌。其主要病因有：
- 长期使用外源性类固醇后突然停药
- 脑瘤

## 体征与症状

体征与症状有：低血糖、色素沉着、脱水、体重减轻和定向障碍。其他体征与症状还包括虚弱、疲劳、头晕、低血压以及站立时血压进一步下降（直立性低血压）、休克、肌肉疼痛、恶心、呕吐和腹泻。这些问题可能会逐渐且隐匿地发展。爱迪生氏病可表现为皮肤变黑，可能是斑驳的，甚至遍布全身。皮肤变黑的特征性部位有皮肤褶皱处（例如手部）和脸颊内侧（口腔黏膜）。同时也可能伴随有甲状腺肿和白癜风。此外也可能出现嗜酸性粒细胞增多症。低血钠症则是次级功能不全的体征之一。

## 病理生理学

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当功能正常时，肾上腺在束状带分泌糖皮质激素（主要是皮质醇），并在球状带分泌盐皮质激素（主要是醛固酮），以调节代谢、血压和电解质平衡。肾上腺激素的合成受下视丘-脑下垂体-肾上腺轴（HPA轴）控制：下视丘产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），刺激脑下垂体产生促肾上腺皮质激素（ACTH），而促使肾上腺分泌皮质醇。当血液中的皮质醇达到高水平时，会反过来抑制CRH和ACTH的分泌，形成一个负回馈回路。因此，临床上对肾上腺功能不全的分型，主要是依据该轴线发生功能障碍的部位来界定：原发性、次级和三级分别对应肾上腺、脑下垂体和下视丘。

肾上腺功能不全患者的体内无法合成足够的皮质醇，有时亦会合并醛固酮分泌不足（此情况多见于原发性肾上腺功能不全）。根据其病因与分型，具体的致病机制也有所不同，但临床症状基本上都是皮质醇与醛固酮缺乏对全身造成影响所致。在次级和三级肾上腺功能不全的患者身上，球状带内醛固酮的合成并不会受到波及，因为此分泌过程主要受肾素-血管收缩素-醛固酮系统（RAAS）调节，而非受ACTH控制。

肾上腺功能不全还可能影响网状带，并破坏雄激素的产生，而雄激素是睾酮和雌激素的前驱物。而会导致性激素缺乏，并可能引发抑郁和月经失调等症状。

### 皮质醇缺乏

皮质醇透过诱导肝脏进行糖质新生（葡萄糖产生）、脂肪组织进行脂肪分解、肌肉进行蛋白质水解（肌肉分解），同时增加升糖素分泌并减少胰腺的胰岛素分泌来提高血糖。总体而言，这些作用促使身体利用储存的脂肪和肌肉来提供能量。皮质醇缺乏会导致低血糖，并伴有恶心、呕吐、疲劳和虚弱。

皮质醇能增强血管收缩素和儿茶酚胺（如去甲肾上腺素）在血管收缩中的效能。因此，皮质醇缺乏会促成低血糖/低血压，这种影响在盐皮质激素缺乏时最为显著。

在原发性肾上腺功能不全的个体中，由于失去皮质醇的负回馈抑制，会使体内CRH与ACTH的分泌量大幅增加。由于ACTH与负责调节皮肤黑色素生成的α-MSH皆衍生自前脑啡黑细胞促素皮促素（POMC）的裂解物，因此当α-MSH随着ACTH 一起过度分泌时，便会引发爱迪生氏病典型的皮肤色素沉着现象。

### 醛固酮缺乏

虽然醛固酮是在肾上腺皮质合成，但其分泌并非由促肾上腺皮质激素（ACTH）所触发，而是受肾素-血管收缩素-醛固酮系统（RAAS）调控。当人体动脉血压下降、远曲小管内的钠离子浓度降低，或是交感神经张力增加时，便会刺激肾脏的邻肾小球细胞分泌肾素。肾素会启动下游的一连串酵素反应：先将血管收缩素原转化为血管收缩素 I，再进一步转化为血管收缩素 II，后者随即会刺激球状带合成醛固酮。因此脑下垂体或下视丘的功能障碍并不会波及醛固酮的分泌。然而在原发性肾上腺功能不全的个体中，由于肾上腺皮质本身受损（例如自身免疫性肾上腺炎，即爱迪生氏病），会直接导致球状带遭到破坏，而使身体失去分泌醛固酮的能力。

醛固酮会作用于远曲小管上皮细胞的盐皮质激素受体，进而活化上皮钠离子通道（ENaC）与钠钾泵（Na⁺/K⁺-ATPase pump）。此机制能促进肾脏重吸收钠离子（进而引发体液滞留）并排出钾离子。当体内缺乏醛固酮时，会导致钠离子随尿液过度流失、有效循环血量减少以及钾离子在体内蓄积。临床上便容易引发低血压（严重时可致休克）、直立性低血压引起的头晕、脱水以及对盐分的强烈渴望。

糖皮质激素缺乏并不会导致钠的负平衡（事实上，反而可能会出现钠的正平衡），与盐皮质激素缺乏不同。

## 成因

急性肾上腺功能不全的病因主要有长期皮质类固醇治疗的突然撤药、华佛症候群，以及潜在患有慢性肾上腺功能不全的人群在遭遇压力事件时的急性发作。后者称为危重症相关性皮质类固醇不足。

而慢性肾上腺功能不全的主要病因是自身免疫性肾上腺炎（爱迪生氏病）、结核病、艾滋病和转移性癌症|。慢性肾上腺功能不全的次要病因则有全身性淀粉样变性、真菌感染、血色沉着症和结节病。

肾上腺功能不全的病因可根据其导致肾上腺皮质醇分泌不足的机制来进行分类。这类机制有：肾上腺破坏（导致腺体受损的疾病过程）、类固醇生成受损（腺体存在，但无法产生皮质醇）或肾上腺发育不良（腺体未能充分发育）。

### 肾上腺破坏

自身免疫性肾上腺炎（爱迪生氏病）是工业化国家中最常见的原发性肾上腺功能不全病因，自 1950年以来已占所有病例的80%至90%。这种针对肾上腺皮质的自身免疫性破坏，主要是由针对21-羟化酶（21-Hydroxylase，简称 21-OH）的免疫反应所触发（该现象于1992年首次被证实）。此病变可能单独发生，也可能伴随在有1型或2型自身免疫性多内分泌腺症候群（APS）的个体之中。在后者的情况下，体内其他分泌激素的器官（如甲状腺与胰腺）通常也会一并受损。

自身免疫性肾上腺炎可以是2型自身免疫性多腺体症候群中的一种，此症候群可包括1型糖尿病、甲状腺功能亢进症和自身免疫性甲状腺疾病（亦称为自身免疫性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎和桥本氏病）。性腺功能低下症也可能随此症候群一同出现。在自身免疫性肾上腺炎患者中更常见的其他疾病有原发性卵巢功能低下（卵巢早衰）、乳糜泻以及伴有恶性贫血的自身免疫性胃炎。

肾上腺破坏是肾上腺脑白质失养症（ALD）的一个特征。当肾上腺受癌症转移波及（癌症细胞自体内其他部位扩散过来，尤其是肺癌）、出血（例如在华佛症候群或抗磷脂症候群的个体中）、可扩散至肾上腺皮质的特定感染（结核病、组织胞浆菌病、球孢子菌病），或淀粉样变性中异常蛋白质的沉积时，也会发生腺体破坏。

### 类固醇生成受损

肾上腺在合成皮质醇时，必须以胆固醇为原料，再透过生物化学途径将其转化为类固醇激素。若体内的胆固醇输送或合成受阻（例如史密斯-莱姆利-欧皮兹症候群与无β脂蛋白血症（abetalipoproteinemia）），便会影响此转化过程。

在有合成障碍的个体中，先天性肾上腺增生症是最为常见（形式多样：包括21-羟化酶、17α-羟化酶、11β-羟化酶和 3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症）、由于类固醇生成急性调节蛋白（StAR）缺乏引起的先天性脂质性肾上腺增生症以及粒线体DNA突变。某些药物会干扰类固醇合成酶（例如酮康唑），而另一些药物则会加速肝脏对激素的正常分解（例如利福平、苯妥英钠）。

当患者患有脑下垂体部位的脑部肿块（例如脑下垂体腺瘤、颅咽管瘤）时，也可能导致肾上腺功能不全，因为肿块会占据空间并干扰ACTH等脑下垂体激素的分泌，而导致对肾上腺的刺激减少（次级肾上腺功能不全）。下视丘部位的肿块也会引起同样的情况（三级肾上腺功能不全）。

#### 皮质类固醇停药引发的戒断

使用高剂量类固醇超过一周便会开始对人体的肾上腺产生抑制作用，因为外源性糖皮质激素会分别抑制下视丘释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和脑下垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH）。肾上腺随着抑制时间延长会发生萎缩，在停用外源性糖皮质激素后，可能需要数月时间才能完全恢复功能。在这一恢复期内，由于肾上腺萎缩以及CRH和ACTH释放受到抑制，患者在面临生病等压力时期极易发生肾上腺功能不全情事。关节内注射类固醇在停药后也可能导致肾上腺抑制。

### 肾上腺发育不全

此类别中的所有病因均为遗传性，通常非常罕见。这些包括SF1转录因子的突变、由于 DAX-1基因突变引起的先天性肾上腺发育不全，以及ACTH受体基因（或相关基因，如在AAA症候群）的突变。当DAX-1与其他多个基因一同缺失时，DAX-1突变可能会与甘油激酶缺乏症以及其他多种症状聚合为一个症候群。

## 诊断

诊断肾上腺功能不全的第一步是确认皮质醇分泌异常偏低。随后要确定功能障碍的来源（肾上腺、脑下垂体或下视丘），而确定肾上腺功能不全的类型（原发性、次级或是三级）。将来源范围缩小后，进一步的检验可阐明功能不全的具体病因。

若怀疑患者发生急性肾上腺危象，必须立即进行静脉注射皮质类固醇治疗，绝不可为等待任何检验结果而延误给药；否则患者在缺乏足量皮质类固醇的情况下，病情会迅速恶化甚至危及生命。在此类急性病例中，应首选地塞米松作为治疗药物，因为它是唯一不会干扰后续诊断检验结果的皮质类固醇。

为确认皮质醇分泌是否异常偏低，临床检验可测定清晨的血液或唾液皮质醇基质水平。由于人体皮质醇浓度通常在清晨达到高峰，若此时测得低值，即提示可能存在真正的肾上腺功能不全。此外，虽然也可透过测定尿液游离皮质醇来辅助评估，但这在诊断上并非必要条件。

为厘清导致功能障碍的病灶，ACTH刺激试验是首选的初步检验，能有效鉴别原发性与次级肾上腺功能不全。若给予ACTH刺激后，皮质醇浓度依旧低下，即可诊断为原发性肾上腺功能不全.反之，若刺激后皮质醇浓度显著上升，则诊断为次级或三级肾上腺功能不全。随后可进一步透过促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）试验，来区分次级与三级病变。其他辅助检查则包括测定基础血浆ACTH、肾素与醛固酮浓度，并配合血液生化常规检验以评估电解质紊乱情形。

肾上腺功能不全的病因因其类型而异，临床上的检验途径也随之不同（参见上述"成因"章节）。针对原发性肾上腺功能不全，由于最常见的病因是自身免疫性肾上腺炎（爱迪生氏病），临床上应首先检测21-羟化酶自身抗体。若怀疑有肾上腺结构异常，可透过电脑断层扫描（CT）进行影像学检查。至于次级与三级肾上腺功能不全，则可安排脑部磁振造影（MRI），以排查肿块、转移癌、出血、梗死或感染等颅内结构病变。

## 临床效应

病变部位｜CRH｜ACTH｜DHEA｜DHEA-S｜皮质醇｜醛固酮｜肾素｜血钠｜血钾｜常见病因

下视丘三级｜低｜低｜低｜低｜低｜正常｜正常｜正常｜正常｜下视丘肿瘤（如腺瘤）、自身抗体、环境毒素暴露、头部外伤

脑下垂体二级｜高｜低｜低｜低｜低｜正常｜正常｜正常｜正常｜脑下垂体肿瘤（如腺瘤）、自身抗体、环境毒素、头部外伤、手术切除、席汉氏症候群

肾上腺一级｜高｜高｜低｜低｜低｜低｜高｜低｜高｜自身免疫性肾上腺炎（爱迪生氏病）、肾上腺肿瘤（如腺瘤）、严重生理压力、环境毒素、外伤、手术切除、肾上腺粟粒性结核病

编号｜详细说明

1｜诊断同时涵盖二级肾上腺功能不全（即脑下垂体功能低下症）。

2｜仅限于下视丘本身的CRH分泌功能仍保持完整时。

3｜进行刺激试验后，其数值会增加一倍或更多。

4｜进行刺激试验后，其数值增加幅度未达一倍。

5｜此处仅列出最常见的病因，并未涵盖所有临床可能。

6｜通常是由于体积巨大的肿瘤（如巨大腺瘤）所致。

7｜临床上包含爱迪生氏病。

## 治疗

一般而言，针对肾上腺功能不全的治疗原则为针对缺乏的激素进行足量补充，并积极治疗其潜在病因。不论何种类型的肾上腺功能不全，患者皆须补充糖皮质激素。其中许多病例（多见于原发性肾上腺功能不全）还需合并补充盐皮质激素。至于雄激素的补充则较为罕见，临床上主要适用于伴有情绪障碍或生活品质、心理福祉显著下降的女性患者。

- 肾上腺危象（急性）治疗
- 静脉注射液体
- 静脉注射糖皮质激素
- 通常使用皮质醇（氢化可体松，商品名：Cortef），但如果需要进行诊断性检验，则可使用地塞米松（商品名：Decadron），因为地塞米松不会影响检验结果
- 支持性措施以及纠正其他额外问题（例如电解质紊乱）
- 慢性肾上腺功能不全治疗
- 糖皮质激素缺乏（低皮质醇）
- 口服糖皮质激素
- 氢皮质醇（商品名：Cortef），或
- 泼尼松（商品名：Deltasone），或
- 地塞米松（商品名：Decadron）
- 盐皮质激素缺乏（低醛固酮）治疗
- 口服盐皮质激素
- 氟氢可体松（商品名：Florinef）
- 性激素缺乏（低雄激素）
- 口服雄激素
- 脱氢表雄酮（DHEA）

压力剂量（Stress dosing，亦称生病日剂量 sick-day dosing）是指在原发性或次级肾上腺功能不全患者面临身体压力增加（如生病、受伤、手术或怀孕）时，临时给予额外的皮质类固醇药物（如皮质醇或泼尼松龙）。此举的目的在降低可能致命的肾上腺危象风险。临床上，已知患有该病的群体最常在生病或受伤时爆发此类危象。这项治疗原则是透过外源性补充，来模拟健康个体在患病或受伤时体内典型的皮质醇分泌反应，这与患者平时旨在模拟皮质醇昼夜节律的常规服药方案在逻辑上为一致。

## 预后

原发性肾上腺功能不全患者的死亡风险较高，主要与感染、心血管疾病及肾上腺危象有关。统计显示，爱迪生氏病在不同国家中的患病率，约为每百万人5至221例。

在儿童群体中，先天性肾上腺增生症则是肾上腺功能不全最常见的病因，其发病率约为每 14,200名活产婴儿中出现1例。

## 参见

- 爱迪生氏病 – 原发性肾上腺皮质功能不全
- 肾上腺疲劳 (hypoadrenia) – 一个用于替代医学的术语，用以描述一种被认为是肾上腺耗竭的状态
- 库欣氏症候群 – 皮质醇分泌过多
- 胰岛素耐量试验 – 另一种用于鉴别肾上腺功能不全次型的试验
- 肾上腺疾病

## 延伸阅读

de:Nebennierenrindeninsuffizienz

## 基本资料

- 日语原文：肾上腺功能不全（Adrenal insufficiency）
- 异名：adrenocortical insufficiency、hypocorticalism, hypocortisolism、hypoadrenocorticism、hypocorticism、hypoadrenalism
- 医学专科：内分泌学