约翰逊-布利扎克综合症

约翰逊-布利扎克综合症（Johanson-Blizzard syndrome, JBS）是一种罕见的体染色体隐性遗传疾病，其特征为多种先天异常，特别是影响胰腺和面部结构。此综合征的估计发病率约为二十五万分之一，自 1971 年首次被描述以来，全球文献中报导的病例仅约 60 多例。

## 临床表现

JBS 的临床表现多样且严重程度不一。以下是一些常见及较少见的特征：

### 主要特征

- 外分泌胰腺功能不全 (Exocrine pancreatic insufficiency): 这是 JBS 最一致的特征之一。胰腺无法产生足够的消化酶，导致脂肪和蛋白质吸收不良（吸收不良）、脂肪便（steatorrhea）、营养不良和发育迟缓 (failure to thrive)。患者血清中的胰腺酶（如淀粉酶、脂肪酶）水平通常偏低。
- 鼻翼发育不全或缺失 (Hypoplasia or aplasia of the alae nasi): 这是另一个非常典型的特征，导致鼻子外观呈鸟喙状。鼻中隔可能偏曲。
- 头皮中线皮肤缺陷 (Midline ectodermal scalp defects): 常表现为头皮皮肤发育不全（cutis aplasia），头发稀疏或呈斑片状脱落。发际线可能较低。

### 其他常见特征

系统｜特征｜描述与参考

听觉｜感音神经性听力损失 (Sensorineural hearing loss)｜常见。可能伴有耳蜗囊性扩张或颞骨缺陷。

生长发育｜生长迟缓、身材矮小｜常见。可能与营养吸收不良和内分泌问题有关。

牙科｜牙齿异常 (Dental anomalies)｜包括恒齿缺失（缺齿症, oligodontia）或牙齿过小（小牙畸形, microdontia）。

神经系统｜精神运动发展迟缓、智力障碍｜严重程度不一，部分患者智力可能正常。可能伴有小头畸形 (microcephaly) 和肌张力低下 (hypotonia)。

内分泌｜甲状腺功能低下症 (Hypothyroidism)｜常见。

泌尿生殖｜泌尿生殖系统异常｜如锁肛 (imperforate anus)、尿道下裂 (hypospadias)、阴道或子宫重复畸形。

### 较少见或个案报导的特征

- 心血管系统: 可能出现先天性心脏病，如心房中隔缺损 (ASD)、心室中隔缺损 (VSD)、动脉导管未闭 (PDA)、右位心等。
- 骨骼系统: 曾有报导出现脊柱畸形。
- 眼睛: 可能有泪道异常、眼睑缺损、先天性白内障、斜视或眼睑下垂。
- 皮肤: 可能有牛奶咖啡斑 (Café au lait spots)。
- 肝脏: 曾有胆汁淤积性肝病的报导。
- 血液系统: 一个家族中报导了需要频繁输血的严重贫血和轻至中度血小板减少症，这些情况在补充胰酶和维生素后得到改善，可能与营养不良或甲状腺功能低下有关。
- 口腔: 曾有报导颚弓高拱（groined palate）、悬雍垂裂（bifid uvula）和下颌后牙槽骨吸收。

### 鼻咽

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部分患者可能因颚部或咽喉结构异常，导致吞咽困难或食物反流至鼻腔。

### 行为表现

虽然文献主要集中在身体特征，但有案例报告指出 JBS 患者可能伴随严重的行为问题。一名患有轻度智力障碍的成年 JBS 患者表现出极端的强迫症行为（如对时间、进食顺序、特定物品的固执偏好、囤积行为）以及攻击行为（尤其在常规被打断时）。透过药物治疗（如SSRI类药物帕罗西汀）结合结构化的行为介入计划，这些行为问题得到了显著改善。这提示生物学因素可能在 JBS 患者的强迫和攻击行为中扮演一定角色，但需要更多研究来确认其普遍性。

## 病因学与遗传学

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约翰逊-布利扎克综合症遵循体染色体隐性遗传模式，这意味着患者必须从父母双方各遗传一个突变基因才会发病。观察到患者父母近亲结婚的比例较高，支持了这种遗传方式。此病症没有性别偏好。

在 2005 年，研究人员将 JBS 的致病基因定位于15号染色体的 q14-21.1 区域，并确认了 UBR1 基因的突变是导致此综合征的原因。UBR1 基因编码一种称为泛素连接酶 E3 (E3 ubiquitin ligase) 的蛋白质，它是 N-末端法则途径 (N-end rule pathway) 的一部分。这个途径是一个保守的蛋白质降解系统，负责识别并降解具有不稳定 N-末端残基的蛋白质。大部分已发现的 UBR1 突变会导致蛋白质截短。然而，UBR1 功能缺陷如何具体导致 JBS 的各种临床异常，其精确的病理生理机制仍有待阐明。

## 诊断

JBS 的诊断通常基于典型的临床表现，特别是外分泌胰腺功能不全和鼻翼发育不全/缺失的组合。其他支持性特征包括头皮缺陷、牙齿异常、听力损失和生长迟缓等。

确诊需要进行 UBR1 基因的分子遗传学检测，以识别致病的双等位基因突变。

鉴别诊断需考虑其他具有胰腺功能不全或类似面部特征的疾病，例如囊肿性纤维化、史瓦克曼-戴蒙德综合症 (Shwachman-Diamond syndrome) 和皮尔森综合症 (Pearson marrow-pancreas syndrome)。

## 治疗与管理

JBS 的治疗是支持性的，旨在处理各种临床表现并预防并发症。由于涉及多个器官系统，需要一个跨学科的医疗团队进行管理。主要治疗措施包括：

- 胰腺功能不全: 口服胰酶替代疗法 (Pancreatic enzyme replacement therapy)，以改善营养吸收。同时需要补充脂溶性维生素（A, D, E, K）和其他必需营养素。
- 甲状腺功能低下: 使用甲状腺素替代治疗。
- 听力损失: 可能需要配戴助听器或接受人工耳蜗植入。
- 牙科问题: 需要定期的牙科护理，可能需要进行牙齿修复或义齿来处理缺牙问题。
- 先天畸形: 可能需要外科手术来矫正锁肛、严重的泌尿生殖系统异常或先天性心脏病等。鼻翼整形手术也可考虑用于改善外观。
- 生长迟缓: 需密切监测生长情况，优化营养支持。部分患者可能对生长激素治疗有反应。
- 行为问题: 对于有显著强迫或攻击行为的患者，可考虑行为疗法和药物治疗（如 SSRIs）。
- 其他: 针对特定并发症（如贫血、感染等）进行相应处理。

## 预后

JBS 患者的预后差异很大，取决于临床表现的严重程度和并发症的管理情况。早期诊断和积极的多学科治疗对于改善患者的生活质素和寿命至关重要。主要的长期挑战包括慢性吸收不良、反复感染、生长迟缓和潜在的发育及行为问题。早期死亡的风险较高，特别是在婴儿期，常与严重的营养不良、感染或先天畸形有关。然而，透过适当的医疗照护，患者可以存活至成年。

## 流行病学

约翰逊-布利扎克综合症是一种极为罕见的疾病，估计发病率约为 25 万分之一。全球已报导的病例数目仅约 60 多例。此病在近亲结婚率较高的群体中可能更常见。

## 名称来源

约翰逊-布利扎克综合症以儿科医生Ann J. Johanson和Robert M. Blizzard的名字命名，他们在 1971 年的一份期刊报告中首次描述了这种疾病。

## 基本资料

- 异名：Johanson-Blizzard syndrome (JBS)
- 医学专科：遗传学, 儿科学, 肠胃学, 耳鼻喉科学, 牙医学, 内分泌学
- 症状：主要: 外分泌胰腺功能不全、鼻翼发育不全或缺失、头皮中线皮肤缺陷 (常为先天性皮肤发育不全)、其他常见: 感音神经性听力损失、牙齿异常 (缺齿/小牙畸形)、生长迟缓/身材矮小、精神运动发展迟缓/智力障碍 (程度不一)、甲状腺功能低下症、泌尿生殖系统异常 (如锁肛, 尿道下裂)
- 并发症：营养不良、发育迟缓、反复感染、糖尿病 (较少见)、行为问题 (如强迫症, 攻击行为)
- 药物代谢：先天性 (出生时即存在)
- 持续时间：终生
- 病因：UBR1 基因的双等位基因突变
- 风险：父母近亲结婚 (因属体染色体隐性遗传)
- diagnosis：临床特征 (特别是胰腺功能不全 + 鼻翼异常)、UBR1 基因检测
- 鉴别诊断：囊肿性纤维化、史瓦克曼-戴蒙德综合症 (Shwachman-Diamond syndrome)、皮尔森综合症 (Pearson marrow-pancreas syndrome)
- 预防：遗传咨询 (适用于受影响家庭)
- 管理层：支持性及针对症状：胰酶替代疗法、营养支持 (含脂溶性维生素)、甲状腺素替代、助听器/人工耳蜗、牙科护理/修复、畸形矫正手术、行为治疗
- 药物：胰酶制剂、甲状腺素、维生素补充剂、可能使用SSRIs (针对行为问题)
- 预后：差异大，取决于严重程度及并发症管理。早期死亡风险增加，但透过适当照护可存活至成年。
- 频率：罕见，约 1 / 250,000 活产婴儿
- 死亡：可能因营养不良、感染或严重先天畸形的并发症导致，尤其在婴儿期