米替福新

米替福新（INN:miltefosine）是一种主要用于治疗利什曼病和非寄生性阿米巴病感染（如福氏内格里原虫和狒狒巴拉姆希阿米巴）的药物，以商品名称Impavido等于市场上销售。所治疗的利什曼病有三种形式：皮肤型利什曼病、内脏型利什曼病和黏膜型。它可与脂质体两性霉素B或巴龙霉素联合使用来治疗利什曼病。

本药物的给药途径为口服。

使用后常见的副作用有呕吐、腹痛、发烧、头痛和肾功能下降。更严重的副作用有史蒂芬斯－强森症候群或血小板减少症。个体于怀孕期间使用似乎会对胎儿造成伤害，也不建议进行母乳哺育的个体使用，以避免对婴儿不利。此药物的作用机制尚未被完全了解。

米替福新于1980年代初期首次制成，作为癌症治疗药物进行研究。几年后却被发现对治疗利什曼病有效，并于2002年在印度获准用于此种用途。此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。

## 医学用途

### 利什曼病

米替福新主要用于治疗内脏型利什曼病和治疗在新世界（美洲大陆，包含北美洲、中美洲与南美洲）出现的皮肤型利什曼病，并正在多个国家进行此用途的临床试验。该药物现已列为世界卫生组织基本药物示范清单中治疗利什曼病的核心药物。有数种药物对内脏型利什曼病或皮肤型利什曼病具有一定疗效，然而在2005年进行的一项调查，结论是米替福新是唯一对两种形式利什曼病均有效的口服治疗药物。

### 阿米巴原虫感染

米替福新已成功用于治疗一些非常罕见，但极致命性的阿米巴原虫脑部感染病例，这些感染由福氏内格里原虫所引起，通常是透过受污染的水进入鼻腔后发生。此药物在美国已取得用于治疗棘阿米巴角膜炎和福氏内格里阿米巴脑膜脑炎（原发性阿米巴脑膜脑炎）的孤儿药资格。

### 怀孕与哺乳

米替福新被美国食品药物管理局（FDA）列为怀孕D级药物，表示根据研究或上市经验的人体研究数据，有证据显示其对人类胎儿有害。虽然有这些潜在风险证据，但米替福新的潜在益处，或许仍值得孕妇使用。个体在接受治疗前应进行验孕。在使用米替福新期间及停药后5个月内应采取有效的避孕措施。哺乳期间使用此药很可能对婴儿不安全。

## 禁忌症

米替福新禁用于对此药物过敏的个体、孕妇以及罹患修格兰-拉森症候群的人。它对大鼠和兔具有胚胎毒性和胎儿毒性，对大鼠有致畸性，但对兔则无。因此个体于怀孕期间禁用，且育龄妇女在治疗结束后的一段时间之内仍需采取避孕措施。

## 副作用

使用米替福新进行治疗的常见副作用是恶心和呕吐，发生率为60%。其他常见副作用有头晕、头痛和白天嗜睡。

严重的副作用有皮疹、腹泻和关节炎。在女性和幼儿出现的副作用较为严重。整体而言，这些影响相当轻微且容易逆转。

## 作用机制

米替福新主要透过影响利什曼原虫的前鞭毛体和无鞭毛体阶段来发挥作用。确切的抗利什曼原虫机制尚未被完全了解，但据信它会使线粒体膜电位去极化，抑制细胞色素c氧化酶，引起类细胞凋亡的细胞死亡来发挥其活性。

## 历史

### 癌症

米替福新最初是作为癌症药物进行研究，但由于其副作用，而从未用于此目的。

磷脂类烷基磷酸胆碱自1980年代初期便已为人知，特别是在它们与眼镜蛇毒液结合亲和力方面。研究人员于1987年发现这些磷脂对白血病细胞培养物具有强效毒性。初步的体内抗肿瘤活性研究显示出阳性结果，但仅限于使用高剂量，且伴随高毒性的情况之下。与此同时，在德国马克斯·普朗克生物物理化学研究所任职的Hansjörg Eibl和在哥廷根大学任职的Clemens Unger两位证明，磷脂类似物米替福新 (当时称为hexadecylphosphocholine) 的抗肿瘤活性确实具有肿瘤特异性。此药物对N-甲基-N-亚硝基脲诱导的乳癌非常有效，但对可移植性乳癌和自发性苯骈a芘诱导的肉瘤效果较差，且对Walker 256癌肉瘤和自发性乙酰氧基甲基亚硝胺诱导的大鼠结肠肿瘤相对不具活性。随后又发现米替福新在具有抗癌特性的脂质中结构独特，它缺乏甘油基团，对细胞类型具有高度选择性，并透过不同机制发挥作用。

### 利什曼病

此药物被发现具有抗癌特性的同一年，于伦敦卫生与热带医学院服务的S. L. Croft及其团队报导米替福新也具有抗利什曼原虫作用。该化合物在五天的疗程中以12.8毫克/公斤/天的剂量，对培养的小鼠腹腔巨噬细胞中的杜氏利什曼原虫无鞭毛体有效。然而当时开发的重点为优先用于治疗乳癌的皮肤转移。一项新的研究报告于1992年指出该化合物在小鼠体内对不同利什曼原虫种类的不同生命周期阶段都非常有效，事实上，其效力比传统的葡萄糖酸锑钠疗法高出600多倍。在印度患者的首次人体临床试验结果，显示此药物用于治疗慢性利什曼病具有高成功率和安全性。这项有前景的进展促成德国药厂ASTA Medica (后来分拆成为Zentaris GmbH)、世界卫生组织 (WHO) 热带病研究与培训特别计划以及印度政府之间独特的公私合作伙伴关系。最终，多项成功的二期和三期试验促使米替福新于2002年获准上市，成为第一种，也是唯一一种口服，用来治疗利什曼病的药物。

### 福氏内格里阿米巴与棘阿米巴属

美国疾病管制与预防中心（CDC）于2013年建议使用米替福新治疗非寄生性阿米巴原虫感染，例如肉芽肿性阿米巴脑炎和原发性阿米巴脑膜脑炎这两种致命的原生动物疾病。史上发生于北美洲的138例确诊感染中，仅有4名幸存者。一名美国人在1978年感染后幸存，一名墨西哥人在2003年感染后幸存。于2013年，两名儿童在接受米替福新治疗后，从原发性阿米巴脑膜脑炎中存活，且康复。于2016年，另一名儿童在接受包含米替福新的治疗后，成为美国第四位从福氏内格里阿米巴感染中的幸存者。

## 社会与文化

### 取得

米替福新自2017年以来系透过私人公司Profounda Inc.在美国销售。在此之前只能从CDC取得，用于紧急情况下根据扩大使用试验性新药方案治疗非寄生性阿米巴原虫感染：由福氏内格里阿米巴引起的原发性阿米巴脑膜脑炎，以及由狒狒巴拉姆希阿米巴和棘阿米巴属引起的肉芽肿性阿米巴脑炎。米替福新几乎完全由Profounda Inc.这家公司生产。

### 经济学

在开发中国家，一个疗程的费用约为65至150美元。在已开发国家，治疗费用可能会高出10到50倍。

## 进一步研发

此药物对某些细菌和真菌具有活性，以及对人类吸虫纲曼森氏血吸虫和传播原虫的蜗牛 - 亚历山大平旋螺也有活性。

### 抗原虫和抗真菌活性

研究人员正在调查米替福新，以找出已对现有药物产生抗药性的感染治疗方法。动物和体外研究显示它可能具有广泛的抗原虫和抗真菌特性：

- 动物研究显示米替福新可能对克鲁氏锥虫（引起恰加斯病）也有效。
- 多项研究发现该药物对多种真菌有效：新型隐球菌、念珠菌属、曲霉属和镰孢菌属。
- 于2006年进行的一项体外研究发现米替福新对阴道毛滴虫（一种性传播原虫病）的甲硝唑抗药性变种有效。
- 溴化十六烷基三甲铵（一种与米替福新相关的化合物）在2007年被证明对恶性疟原虫表现出强效的体外活性。
- 于2006年所做的一项体外测试显示米替福新对致命的原生动物病原体福氏内格里阿米巴、狒狒巴拉姆希阿米巴和棘阿米巴属有效。然而随后的体外和动物模型实验显示它的效力不如其他药物，例如氯丙嗪和醋酸二咪那齐。
- 有份于2013年发表的报导，指出米替福新治疗利什曼病失败，虽然当时推测是抗药性导致，但一份2014年的研究报导，显示米替福新在儿童身上效果不佳，很可能与其体内药物浓度未能达到治疗所需水平的结果。此外，男性似乎也有较高的复发几率。
- 于2012年所做的一项体外研究发现米替福新对白色念珠菌生物薄膜具有良好的活性。

### 抗艾滋病毒活性

米替福新靶向受艾滋病毒感染的巨噬细胞，这些细胞在体内具有长寿的HIV-1（一种HIV亚型）储存库作用。HIV蛋白异侧作用因子（Tat）会在人类原代巨噬细胞中激活促生存的PI3K/Akt路径。米替福新的作用是抑制PI3K/Akt路径，而将受感染的巨噬细胞从循环中清除，同时不影响健康细胞。它显著减少人类树突细胞和辅助性T细胞共培养物中HIV-1的复制，这是由于可溶性因子的快速分泌，并且与人类细胞中I型干扰素 (IFN) 的诱导有关。

## 基本资料

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- 商品名：Impavido、Miltex及其他
- DailyMedID：Miltefosine
- 给药途径：口服给药
- ATC码：P01
- ATC码：CX04
- legal_BR：C1
- legal_US：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：高
- 血浆蛋白结合率：~98%
- 药物代谢：缓慢肝脏代谢（不依赖细胞色素P450酶)
- 生物半衰期：6 - 8天及31天
- 排泄途径：主要经由粪便
- CAS号：58066-85-6
- PubChem：3599
- 药物银行数据库：DB09031
- ChemSpiderID：3473
- UNII：53EY29W7EC
- KEGG：D02494
- ChEBI：75283
- ChEMBL：125
- NIAID_ChemDB：130571
- IUPAC_name：2-(hexadecoxy-oxido-phosphoryl)oxyethyl-trimethyl-azanium
- C：21
- H：46
- N：1
- O：4
- 汉语拼音：1
- 3D模型（JSmol）：O-P(=O)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)OCCN+(C)(C)C
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