结节性痒疹

结节性痒疹（Prurigo Nodularis, PN）是一种慢性、发炎性且伴随剧烈瘙痒的皮肤病，其特征为皮肤上对称分布、质地坚硬的丘疹或结节。PN的核心病理机制涉及原发性表皮屏障缺损、第二型免疫发炎及神经结构重塑三个阶段，三者环环相扣。

临床上，PN的诊断依赖特征性的皮损形态、特殊的解剖分布以及慢性剧痒模式。流行病学数据显示，PN的全球患病率约为0.083%，主要好发于成年人与高龄长者，女性及黑人族群具有较高的发病风险。

在治疗方面，PN的管理采取多模式阶梯式策略，从外用类固醇、光疗，到针对第二型发炎路径的生物制剂。由于PN常伴随系统性疾病（如糖尿病、肾病）、周边神经病变及精神共病（焦虑症、抑郁症），临床管理应同时处理皮肤病灶、神经症状及心理社会因素，方能有效中断顽固的痒-抓闭环。

## 疾病分级

临床上，结节性痒疹的严重程度主要根据患者全身上下的病灶数量来进行简化分级：

- 轻度：全身病灶数量少于 20 粒
- 中度：全身病灶数量介乎 20 至 99 粒之间
- 严重：全身病灶数量达 100 粒或以上

实际临床评估亦需综合考量病灶数量、痕痒程度及病灶活跃程度。

## 临床特征

结节性痒疹的诊断主要依赖特征化的皮损形态、特殊的解剖分布，以及特有的慢性剧痒模式。

核心病灶表现为对称分布、质地坚硬的角化性丘疹或结节，直径自数毫米至数公分不等，临床统计常以直径 ≥ 0.5 公分的独立硬结为标准。结节多呈暗红、红褐或灰褐色。因患者长期剧烈搔抓，结节顶端常有显著的过度角质化、粗糙厚皮或火山口状中央凹陷；急性期则伴随新鲜抓痕、出血点、血痂或渗出液。病程后期，数个邻近结节可融合成边界清楚、异常肥厚的慢性苔藓化斑块。

结节的分布与抓挠范围直接相关，最常对称出现于四肢伸侧，即最易抓到的手臂外侧及腿部外侧，上背、臀部及躯干亦常受累，手掌、脚掌及面部则极少波及。其中，背部两侧肩胛骨中央是双手难以触及的死角，该处皮肤通常完好无损，与周围布满结节的皮肤形成强烈对比，临床上称为“蝶翼征”（Butterfly Sign），是重要的鉴别诊断依据。此外，结节之间的皮肤常因慢性摩擦而表现出显著的干燥、色素沉淀或萎缩。

本病引发的慢性剧痒具破坏性与顽固性，常呈阵发性猛烈袭来，伴随烧灼、针刺或虫爬感，夜间静止时尤为加剧，导致严重睡眠障碍。此种剧痒无法透过轻揉缓解，患者常须用力抠抓、抓破出血或利用工具造成痛感方能暂时缓解，因而临床上极易陷入痒和抓的恶性循环。

## 流行病学

根据流行病学统计，结节性痒疹在全球的患病率存在明显差异。一项涵盖12项研究、逾4.3亿人的系统性回顾与统合分析显示，全球一般人口的合并患病率约为0.083%。该分析所纳入的研究主要来自欧洲与美国，目前仍缺乏非欧美地区的临床检查数据，因此全球实际患病率可能被低估。

在本病的风险群体与人口统计学特征方面，结节性痒疹主要好发于成年人与高龄长者，其疾病负担尤为显著。此外，性别与种族亦是影响发病率的关键因素：临床数据显示女性的患病率相对较高；而在种族差异上，黑人患者的发病率表现出明显的易感性，其发病率可能高出其他族裔高达三倍之多。

## 病理生理学

结节性痒疹的病理生理学涉及原发性表皮屏障缺损、第二型免疫发炎及神经结构重塑三个环节，且三者环环相扣。

### 原发性屏障缺损

PN患者的皮肤本身存在结构性缺陷—角质层脂质薄片（Lipid Lamellae）减少、丝聚蛋白下降、水分含量降低而经皮水分散失增加。即使在从未搔抓的非病灶皮肤，这些异常依然可测。换言之，PN患者的皮肤在搔抓开始前已干燥脆弱，为后续发炎与搔抓循环提供了基础。

### 第二型发炎反应的驱动与放大

屏障若受损，角质细胞便会释放“警报素”，包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白血球介素-33（IL-33）及白血球介素-25（IL-25）。一旦第二型辅助T细胞（Th2）被激活，便透过JAK-STAT讯号通路，大量释放白血球介素-4（IL-4）、白血球介素-13（IL-13）及白血球介素-31（IL-31）等核心发炎介质。

这些细胞激素会直接破坏皮肤屏障的结构完整性，具体表现为抑制丝聚蛋白的表现、减少神经酰胺的合成、并破坏紧密连接蛋白。此过程最终导致角质层变薄、细胞间黏合松散，进而加剧经皮水分流失增加。同时直接使感觉神经元致敏：IL-4上调神经元表面的IL-31受体，IL-31则与受体结合将强烈痒讯直送中枢，驱动搔抓冲动。嗜酸性粒细胞释放的神经毒素（嗜酸性阳离子蛋白及嗜酸性白血球神经毒素）更直接损伤神经末梢，加剧神经源性发炎。PN 皮损中亦见中性粒细胞增加，使得搔抓与Th2发炎互为因果，形成“愈抓愈痒”的恶性循环。

### 非组织胺神经传导路径

此慢性痕痒的神经传导主要依赖非组织胺介导路径，即 IL-31 直接激活感觉神经元，而非经由组织胺刺激神经末梢。这解释了为何传统抗组织胺药物对 PN 的止痒效果有限—它们针对的是“组织胺－痒”路径，却无法阻断“IL-31－神经元”这条主干道。临床上，患者即使服食高剂量抗组织胺，剧烈痕痒依然持续，正是因为搔抓信号的传递根本上绕过了组织胺系统。

### 神经结构重塑与疼痛

长期搔抓对神经系统造成双重影响：一方面，感觉神经元受刺激后释放神经生长因子，驱动真皮神经异常芽生；另一方面，反复的机械性搔抓直接损伤表皮神经，使其密度减少。此消彼长之下，神经系统的兴奋－抑制平衡被打破。真皮中异常增生的神经末梢对刺激阈值大幅降低，即使发炎消退，仍可独立维持低阈值痒感。PN 皮肤中默克尔细胞 数量增加，此为 PN 有别于其他类似皮肤病的重要组织学特征。IL-4/13诱导的骨膜蛋白沉积与纤维化进一步重塑组织微环境，巩固此一神经敏感化状态。

综合而言，PN的病理进程可分为三阶段：起始（原发性屏障缺损）、放大（Th2免疫发炎与搔抓循环）、固化（神经结构重塑与非组织胺依赖性慢性痒）。此最终阶段解释了为何单靠抗组织胺或抗发炎治疗难以根治—必须同时针对神经敏感化与中枢调控干预，方能有效打破顽固的痒-抓闭环。

## 治疗方法

目前临床上针对结节性痒疹主要采取多模组、阶梯式的治疗策略，并依据患者的病情严重程度逐步升级治疗手段。

### 传统治疗

在传统药物治疗方面，外用类固醇药膏或局部注射类固醇针主要用于轻度或范围较小的局部病灶。虽然此类药物能够在短期内改善痕痒并减少皮肤厚度，但若长期使用，则会带来皮肤变薄、脆弱以及微细血管扩张等局部副作用。当皮损范围较大且急性发作时，医生可能会考虑让患者短期口服类固醇，作为一种过渡治疗。然而，长期使用此类药物会引发全身性的严重副作用，例如高血压、糖尿病、白内障、青光眼及骨质疏松症等全身系统性的严重副作用，因此不建议长期服用。对于范围广泛且顽固的中度至重度病情，则会进一步考虑使用口服免疫抑制剂。此疗法的原理是透过抑制全身免疫系统来纾缓皮肤发炎和减少结节厚度，但相应的代价是会损害人体正常的免疫功能，从而增加严重感染与罹患癌症的风险，同时对患者的肝肾功能和血压也可能造成不良影响。

### 物理治疗

除了药物之外，物理治疗亦是临床上常用的辅助方案。紫外光灯治疗（又称光疗）利用紫外线的能量来调节皮肤免疫系统并减轻发炎反应，适用于皮损范围广泛的患者。不过，光疗的缺点在于长期照射会加速皮肤衰老并增加罹患皮肤癌的风险，且由于光线的穿透力有限，对于高度角质化、质地过于肥厚的结节，其疗效通常不甚理想。

另一种物理选择则是冷冻治疗，通常在传统外用药膏效果不彰、且病灶范围较小时使用。其原理是利用极低温的液态氮破坏结节处的异常组织，以缓解发炎与痕痒感，但治疗过程中患者会有明显的刺痛感，且术后患处有可能出现红肿水疱、伤口感染，并留下色素沉淀或疤痕。

### 生物制剂

随着第二型发炎机制的突破，单株抗体生物制剂已成为中重度 PN 的新型标准疗法。目前FDA核准上市的药物主要有两款，临床实务上可依据患者的核心症状表型进行个体化选择。

第一款获批的药物为杜匹鲁单抗（商品名：达必妥）。该药物主要靶向 IL-4R alpha 受体，借此阻断白血球介素-4（IL-4）与白血球介素-13（IL-13）的下游讯号传导。根据其大型临床三期试验的数据显示，在接受治疗至第 24 周时，约有 57.7% 至 60.0% 的患者能够达到痕痒症状的明显改善；同时，更有 44.9% 至 48.0% 的患者达到了结节病灶的明显清除。临床实证指出，该药物对于病程较长、全身伴随大面积结节的病灶平复效果相当优异。

另一款新型药物则为 en（商品名：Nemluvio）。其作用机制为靶向 IL-31R alpha 受体，从而精准阻断被称为痕痒核心的白血球介素-31（IL-31）痕痒讯号。在其临床三期试验中，Nemolizumab 展现出极为迅速的止痒起效速度，最早在治疗第 4 周时，就有 41.4% 至 56.3% 的患者迅速达到止痒标准；此外，到了治疗第 16 周，该药能显著改善超过 50% 患者因剧痒所导致的睡眠障碍问题。因此，在临床应用上，该药物更倾向适用于以急性剧烈痕痒、严重睡眠中断为核心痛苦症状的患者群体。

### 新兴疗法与未来方向

随着对结节性痒疹神经免疫机制的深入了解，多款靶向JAK-STAT信号通路的小分子药物与新型生物制剂正积极研发中。JAK 抑制剂方面包括外用Ruxolitinib霜剂、口服Povorcitinib，以及Abrocitinib、Upadacitinib等。其他生物制剂则有抗OX40单株抗体Rocatinlimab及抗KIT 单株抗体Barzolvolimab等。目前研发管线中有超过 5 款候选药物，涵盖多重作用机制。治疗选择仍应依患者核心症状、共病与安全性进行个体化决策。

### 日常护理与预防

除了接受医学上的药物与物理治疗外，患者在日常生活中保持适当的皮肤行为与专业护理，是防止结节性痒疹病情进一步恶化的关键基石。

在行为限制方面，患者必须在日常生活中严格避免抠抓或摩擦皮肤。由于搔抓会破坏皮肤屏障，限制搔抓行为不仅能防止伤口破皮而引发进一步的细菌感染，更能有效阻断发炎讯号，防范新的结节病灶持续形成。在日常的洗澡管理上，患者应尽量缩短洗澡的时间，并切忌使用过热的水清洗。因为过高的水温会过度洗去皮肤表面脆弱的天然油脂，导致皮肤水分加速流失，进而加剧皮肤干燥并引发更严重的反跳性剧烈痕痒。

密集的保湿护理对于重建皮肤屏障至关重要。患者需在患处频繁且均匀地涂抹润肤霜或润肤膏，且选用产品时应以不含香料、防腐剂或其他刺激性成分的温和配方为最佳选择，以维持并修复皮肤屏障功能的健全。最后，积极避开生活中各种容易诱发痕痒发作的因素亦是预防的核心。患者在日常中应避免长时间逗留在容易引发炎热流汗或过于干燥的环境中，衣物着装上宜选择宽松的棉质衣物并尽量避免穿着羊毛成分的衣料。在饮食与作息方面，应避免食用辛辣刺激性食物与饮酒，同时维持定时规律的作息，并学会适度纾缓精神压力，方能全面稳定免疫系统，减少疾病复发的几率。

## 共病

结节性痒疹的共病可归为系统性疾病、神经病变及精神疾患三类，均与PN核心病理形成双向影响。

PN常由节肢动物叮咬、药物或皮肤干燥等外在因素触发，并与糖尿病、周边神经病变及末期肾脏病显著相关。感染方面，PN 可与结核、幽门螺旋杆菌、带状疱疹及类圆线虫等病原体相关。值得注意的是，PN患者族群中体重过重的比例较高，可能与潜在代谢疾病有关，亦可能源于长期剧痒、睡眠剥夺及社交孤立所诱发的情绪性进食。

周边神经病变与PN的“神经结构重塑”机制互相呼应—PN的神经生长因子过度表达可恶化既有神经病变，反之神经受损亦可加重搔抓行为，形成双向循环。

精神层面上，长期睡眠剥夺与慢性疼痛使PN患者罹患焦虑症与抑郁症的概率显著高于一般人。机制上，患者体内IL-6水平升高及血清素减少—前者为促发炎细胞激素，可直接影响中枢情绪调控；后者不足则与抑郁、失眠及痒觉敏感化密切相关。此“发炎→神经敏感化→睡眠障碍→情绪失调→压力荷尔蒙上升→恶化发炎”的闭环，使精神共病不仅是心理后果，更是推动病情持续的结构性因素。

临床管理须同时处理皮肤病灶、神经症状及精神共病，方能有效中断此多层次恶性循环。

## 预后

结节性痒疹的预后在生物制剂时代已显著改善，但这份改善仅限于能够负担昂贵治疗费用的少数患者。

在理想情况下，接受en治疗三年的患者中，超过70%达到皮损清除或几乎清除，超过85%获得具临床意义的瘙痒缓解，超过半数患者生活品质完全不受疾病影响。杜匹鲁单抗的长期研究亦验证了持续的疾病控制效果。

然而，在多数地区的医疗体系中，这类生物制剂普遍价格高昂，且多数未被纳入常规给付或仅在极严格的临床条件下提供补助。因此，临床上大部分患者仍依赖传统治疗——强效外用类固醇、光疗、口服免疫抑制剂或神经调节剂（如加巴喷丁）。这些疗法虽能部分控制病情，但对许多中重度患者而言疗效有限，且长期使用伴随显著的副作用风险。在此现实下，PN仍是一种慢性、顽固的皮肤病，皮损可持续多年，治疗反应个体差异极大，且常遗留显著色素沉淀。

预后亦受共病影响。若由糖尿病、肾病、感染或恶性肿瘤等基础疾病触发，积极处理原发病是改善预后的关键。该病常伴发的焦虑、抑郁及睡眠障碍，亦会透过神经免疫途径加重病情，须在治疗中一并处理。

总括而言，生物制剂的长期数据展现了PN治疗的理想愿景，但在多数患者仍无法负担的现实下，PN的预后实际上仍受制于传统治疗的局限，呈现出医学进展与临床现实之间的巨大落差。

## 外部链接

- 美国国家罕见疾病组织（NORD）- 结节性痒疹页面
- ClinicalTrials.gov
- 慈善组织 - Nodular Prurigo International

## 基本资料

- 异名：Hyde's disease
- 医学专科：皮肤科
- 并发症：焦虑症、抑郁症、睡眠障碍、继发性细菌感染
- 病因：原发性表皮屏障缺损、第二型免疫发炎及神经结构重塑三个环节的交互作用
- 风险：高龄、女性、黑人族裔、糖尿病、周边神经病变、慢性肾脏病
- 鉴别诊断：皮肤炎、扁平苔藓、类天疱疮、疥疮
- 频率：全球患病率约0.083%
- 症状：皮肤出现质地坚硬、对称分布的结节或丘疹，并伴随阵发性的剧烈慢性瘙痒
- 药物代谢：成年期或高龄期
- 持续时间：慢性，具顽固性且易反复发作
- 类型：依病灶数量分为：轻度（<20粒）、中度（20-99粒）、严重（≥100粒）
- diagnosis：皮肤损害形态（如质地、大小）、分布规律（如四肢伸侧、蝶翼征）
- 预防：避免搔抓与摩擦、密集温和保湿、避开各种诱发因子。
- 管理层：传统药物、物理治疗与生物制剂
- 药物：类固醇、免疫抑制剂、生物制剂