氢键催化

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氢键催化是一种依赖于氢键相互作用加速和控制有机反应的有机催化。生物系统中，无论是在底物分子的定向还是在降低反应壁垒方面，氢键在诸多酶促反应里都起着关键的作用。而化学方面直到最近才开始尝试利用氢键进行催化，与路易斯酸催化的研究相比，该领域尚且不发达。

催化剂量的氢键供体可以通过多种不同的机制促进反应。反应过程中，氢键可用于稳定阴离子中间体和过渡态。一些催化剂可以结合较小的阴离子，从而形成反应性的亲电阳离子。酸性更强的供体可以作为一般酸或特定酸，通过质子化激活亲电试剂。一种强有力的方法是同时激活反应中的两个部分，如亲核试剂和亲电试剂，称之为“双功能催化”。这些情况下催化剂分子与底物的紧密结合也使氢键催化成为一种强大的诱导对映选择性的方法。

氢键催化剂通常制造简单，相对稳健，并且可以以高对映体纯度合成。由氢键供体催化的新反应正越来越快被发现，包括合成常见有机反应的不对称变体，例如醛醇加成、 Diels-Alder环加成和Mannich反应等。

然而，氢键催化在合成效用方面发挥全部潜力之前，也面临几个挑战。当前已知的反应非常特定于底物的并且通常表现出低速率，因此需要高催化剂负载量。催化剂往往通过反复试验和优化，化学家对催化剂结构与反应性之间的关系了解甚少。此外，该领域中，新反应的发现已经遥遥领先于对于机理的一般理解。随着未来对结构和机理的更详细研究，氢键催化在实现新的、高效的、选择性的反应和不对称合成中的应用方面具有巨大潜力。

## 催化策略

### 四面体中间体的稳定

许多有机反应通过对醛、酰胺或亚胺等官能团亲核攻击而形成四面体中间体。在这些情况下适合使用氢键供体进行催化，因为阴离子四面体中间体相比原始的化合物更容易形成氢键。对于最初的催化剂-底物复合物，带有更多负电荷的过渡态更加稳定。

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例如在典型的酰基取代反应中，起始的羰基化合物通过一个、两个或以上的氢键与催化剂配位。在亲核试剂攻击的过程中，负电荷集中在氧上，直至形成四面体中间体。由于负电荷增加，形式上的负氧比刚开始羰基的氧可以形成更强的氢键。在能量上，催化剂降低中间态和过渡态的能量，从而加速反应。

这种催化模式存在于丝氨酸蛋白酶等许多酶的活性位点。例如在这反应中，酰胺的羰基与两个N-H供体配位。这些促进生物学中羰基反应的多重配位位点被称为“负氧离子洞”。丝氨酸亲核试剂促进形成四面体中间体，其通过增加与负氧离子洞的氢键键合而稳定下来。

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许多合成催化剂成功利用这种策略激活亲电试剂。例如使用手性的联萘酚可以高对映选择性地进行烯酮加成到醛上的贝里斯－希尔曼反应。亲核试剂由 PEt 3与烯酮共轭加成产生的烯醇化物，对映选择性地加成与催化剂配位的醛。

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除羰基外，如亚胺的其他亲电试剂也得到应用。例如，使用简单的手性硫脲催化剂，芳族亚胺与甲硅烷基乙烯酮缩醛的不对称曼尼希反应可以以高ee近乎定量转化。该反应的机理尚未完全阐明，并且该反应具有很强的底物特异性，仅对某些芳香族亲电子试剂有效。

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这种活化模式广泛适用，关于亲电试剂、亲核试剂和催化剂结构的不同组合的新报道纷至沓来。此外，该策略也可以成功催化氧阴离子中间体的类似反应，例如亚硝基化合物中的烯醇化物的加成或环氧化物的开环。

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尽管已知的不同反应众多，对催化模式的理解有限，并且几乎所有催化反应的底物特异性都极强。

### 阴离子的稳定

另一种已知的策略是稳定过渡态产生的部分负电荷。反应过程中一个片段产生部分电负性，过渡态通过接受氢键而稳定。

Jacobsen组报道了酯取代烯丙基乙烯基醚的Claisen 重排催化。手性胍催化剂成功促进了接近室温的反应，具有高对映选择性。过渡态与脒𬭩催化剂配位的片段由于氧的电负性和吸电子酯基团而表现出部分阴离子特性，增加了氢键的强度并降低了过渡态能量，从而加速反应。

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而且，诸如Diels-Alder反应的环加成反应中也可以通过负电荷的稳定达到。例如，Rawal等人开发了一种基于α,α,α,α-四芳基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇 ( TADDOL ) 的手性催化剂，可以催化Diels-Alder反应。在下面的例子中，与高度富电子的双烯和贫电子的亲双烯体的反应可能在烯醇上产生显着的负电荷，并且过渡态通过增加与 TADDOL的氢键来稳定（Ar =1-萘基）。

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### 阴离子结合

氢键催化剂还可以通过吸附和/或配位诸如卤化物的阴离子，形成亲电物质来加速反应。尿素和硫脲催化剂是通过结合阴离子催化最常见的供体，它们结合卤化物和其他阴离子的能力已经得到充分证实。手性阴离子结合催化剂可以产生不对称的离子对，诱导反应的立体选择性。

通过阴离子结合催化的第一个反应是在硫脲催化下羟基内酰胺与TMSCl的皮克特－施彭格勒环化。机理中羟基被氯化物取代后，形成了关键的离子对。手性硫脲通过亚胺与氯化物紧密结合，高立体选择性形成分子内环化。

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不对称离子对也可能在分子间反应中受到攻击。例如烯醇硅烷亲核试剂与氧代碳𬭩离子的不对称加成可以通过阴离子结合催化形成氧代碳𬭩实现。乙缩醛开始，氯醚与三氯化硼生成并与烯醇硅烷和催化剂反应。氧代碳𬭩-硫脲-氯化物络合物的形成机理尚未完全解决。在该反应条件下，氯醚可以差向异构化，而硫脲可以立体选择性地结合氯化物，形成紧密缔合的离子对。该不对称离子对之后收到硅烷攻击产生烷基化产物。

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阴离子结合机制的另一个例子是下图所示的由Jacobsen的酰胺基硫脲催化剂催化亚胺氢氰化反应。该反应是通过计算、光谱、标记以及动力学研究最广泛的反应之一。虽然考虑了将氰化物直接添加到催化剂结合的亚胺中，但计算出另一种机制，包括形成亚胺-氰化物离子对，其势垒可以低 20 kcal/mol。提出的最可能的机制始于催化剂与 HNC 的结合，HNC 与HCN处于平衡状态。然后该复合物使亚胺分子质子化，形成亚胺-氰化物离子对，催化剂结合并稳定氰化物阴离子。亚胺𬭩也被认为与催化剂分子上的酰胺羰基相互作用（见下文双功能催化）。结合的氰化物阴离子旋转，通过碳攻击亚胺。研究人员尽管通过光谱学观察到亚胺-尿素结合并得到早期动力学实验的支持，但亚胺结合是非循环的，所有证据都指向这种涉及硫脲结合氰化物的机制。

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### 质子化

氢键催化和一般酸催化通常情况下很难区分。氢键供体可以具有不同的酸度，从弱到强的布仑斯惕-劳里酸，如磷酸。测定反应过程中质子转移的程度具有挑战性，并且大多数反应尚未得到彻底的研究。然而，强酸催化剂通常与氢键催化剂归为一类，因为其代表连续体的一个极端情况，并且两者的催化行为也有相似之处。这些反应的活化机制涉及亲电子物质的初始质子化，使底物更具亲电性并产生离子对，通过该离子对可以传输立体化学信息。

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底物几乎完全质子化的不对称催化在芳族醛亚胺与碳亲核试剂的曼尼希反应中有效。此外，呋喃氮杂傅-克反应、重氮羰基化合物的酰胺烷基化、醛亚胺的不对称氢膦酰化以及转移氢化都有报道。手性布朗斯台德酸通常很容易从手性醇（如 BINOL）制备，并且由于它们在分子研究中已确立的实用性，文献中也有报道。

### 多功能策略

氢键催化的主要优点之一是能够构建参与多种非共价相互作用以促进反应的催化剂。除了在反应过程中使用氢键供体激活或稳定反应中心外，还可以引入其他官能团，例如路易斯碱、芳烃或加成氢键位点，以提供额外的稳定性或影响其他反应伴侣。

例如，天然酶双功能酶分支酸变位酶催化分支酸的克莱森重排，除了参与稳定烯醇化物样片段的氢键外，还具有许多其他相互作用，这是上面讨论的阴离子片段稳定策略的一个例子。一个关键的相互作用是通过过渡态的阳离子-π相互作用稳定另一个阳离子烯丙基。使许多额外的氢键有几个可能目标。多个氢键与酶的稳定有助于克服结合的熵成本。此外，相互作用有助于将底物保持在反应性构象中，并且酶催化反应的活化熵接近于零，而溶液中典型的克莱森重排具有非常负的活化熵。

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阳离子-π相互作用的使用也已成功地应用于合成催化剂的反应中。阴离子结合和阳离子π策略的组合可用于实现对映选择性阳离子多环化。在过渡态，可能机理为硫脲基团结合氯，而芳香族系统稳定相关的多烯阳离子。支持这一点的是，增加芳环的大小可提高产率和立体选择性。对映选择性与芳基的极化率和四极矩密切相关。

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由于如此大量的催化剂和反应涉及与亲电子试剂结合以稳定过渡态，因此许多双功能催化剂还存在路易斯碱性氢键受体位点。作为一个代表性的例子，Deng等人开发了一种能够促进立体选择性迈克尔反应的硫脲-胺催化剂。在可能的过渡态中，其中一个硫脲 N-H 供体与迈克尔受体配位，并将稳定负电荷的积累。碱性孤对氮作为氢键受体配位亲核试剂，但在过渡态作为一般碱基促进亲核烯醇加成。

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这种让亲核和亲电伙伴参与反应并将它们稳定在过渡态，常见于硫脲有机催化文章中。

使用合成寡肽进行催化的一种相对较新的策略已经产生了许多成功的催化方法。肽具有多个潜在的氢键位点，通常不了解这些位点如何与底物结合或如何促进反应。肽具有高度模块化的优势，并且通常在大型阵列中筛选这些催化剂。以这种方式已经发现了高度对映选择性的反应，例如下面描述的羟醛反应。

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合成肽成功催化的其他转化包括氢氰化、酰化、共轭加成、醛-亚胺偶联、羟醛反应和溴化。虽然过渡态的性质尚不清楚，但在许多例子中，催化剂结构的微小变化对反应活性有显著影响。据推测，肽内以及催化剂与底物之间的大量氢键必须合作以满足成功催化的几何要求。除此之外，对催化剂设计和机制的理解还没有超出需要测试肽库的范围。

## 催化剂设计

### 优选结构

催化中使用的氢键供体类型因反应而异，即使在相似的催化策略中也是如此。虽然特定系统经常被广泛研究和优化，但对反应的最佳供体或催化剂结构与反应性之间的关系的一般理解却非常缺乏。合理设计结构以促进具有所需选择性的所需反应尚不切实际。然而，当代氢键催化主要集中在少数几种系统上，这些系统在实验上似乎在各种情况下都有效。这些被称为“优选结构”。然而，值得注意的是，其他结构支架和图案也显示出有希望的结果，例如金属配位的氢键供体。

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- 脲和硫脲是迄今为止最常见的结构，可以稳定多种带负电荷的中间体，并参与阴离子结合催化。双功能尿素和硫脲催化常见于文献中。
- 胍和脒离子与脲和硫脲结构类似，可以催化类似的反应，但由于它们的正电荷，它们是更强的供体并且酸性更强。胍和脒催化的机制被认为通常涉及底物的部分质子化。
- 人们认为二醇催化剂通过单个氢键与底物结合，而另一个羟基则参与内部氢键。这些是最早研究的一些氢键催化剂。它们最常用于稳定过渡态的部分阴离子电荷，例如在异-Diels-Alder 反应中与醛亲二烯体配位。
- 磷酸催化剂是最常见的强酸催化剂，通过与亚胺等碱性底物形成手性离子对起作用。

### 催化剂调整

一般来说，供体部位的酸度与供体的强度密切相关。例如，在硫脲催化剂上添加吸电子芳基取代基是一种常见的策略，这可以增加其酸性，从而增加其氢键强度。然而，目前尚不清楚供体强度与所需反应性之间的关系。重要的是，更多的酸性催化剂不一定更有效。例如，尿素的酸性比硫脲低大约 6 个 pKa 单位，但通常来说尿素的催化反应要差得多。

此外，人们很少了解不同取代基对催化剂的影响。小的取代基变化可以完全改变反应性或选择性。这方面的一个例子是双功能 Strecker 反应催化剂的优化研究，它是最早得到充分研究的硫脲催化剂之一。具体来说，改变水杨醛亚胺取代基上的 X 取代基，发现典型的吸电子或给电子取代基对速率影响很小，但酯取代基如乙酸酯或新戊酸酯似乎会引起明显的速率加速。鉴于 X 基团在反应过程中远离反应中心，并且电子学似乎不是原因，因此很难合理化这一观察结果。总的来说，尽管使用有机催化剂进行电子调谐相对容易，但化学家尚未对这些修饰形成有用的理解。

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## 合成应用

### 天然产物合成

迄今为止，尽管发现了大量反应，但在天然产物的合成中很少有氢键催化的例子。通常，由于需要高催化剂负载和通常极端的底物特异性，氢键催化尚未发展到足以提供有用的一般反应，这些反应代表了对传统方法的显著改进。在已发表工作中，氢键催化主要用于起始阶段，以快速获得对映体富集度高的早期中间体。

在 (+)-yohimbine 的 Jacobsen 合成中，一种吲哚生物碱，使用吡咯取代的硫脲催化剂的早期对映选择性 Pictet-Spengler 反应以 94% ee 和 81% 产率产生克级产物。合成的其余部分很短，使用还原胺化和分子内 Diels-Alder 反应。

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2008 年，Takemoto 公开了 (−)-epibatidine 的简明合成，过程依赖于由双功能催化剂催化的迈克尔级联。在对β-硝基苯乙烯进行初始不对称迈克尔加成后，分子内迈克尔加成提供 75% ee 的环酮酯产物。标准官能团操作和分子内环化产生天然产物。

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### 构建区块的可扩展合成

除了全合成，氢键催化的一个潜在有用的应用是难以获得的手性小分子的批量合成。一个值得注意的例子是 2009 年自然杂志报导的使用硫脲催化的克级斯特雷克氨基酸合成反应非天然氨基酸。催化剂，无论是聚合物结合的还是均相的，都来源于天然的叔亮氨酸，可催化（4 mol% 催化剂负载）由二苯甲基胺和 HCN 水溶液形成 Strecker 产物。腈水解和脱保护以 84% 的总产率和 99% ee 产生纯非天然叔亮氨酸。

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## 挑战和展望

尽管人们对有机催化有着广泛的兴趣，并且不断发现大量新的催化体系，但在氢键催化领域对机理和催化剂设计的理解进展极为有限。与钯催化偶联反应等更发达的领域相比，氢键催化提出了许多尚未成功解决的挑战。

- 剂量：虽然钯催化反应通常在催化剂负载量小于 0.1 mol %可有效，氢键催化剂的加入量往往大于10 mol %。速率加速不良是一个普遍趋势，必须克服这一趋势才能使氢键催化成为一种实用的合成策略。
- 机制：未来，需要进一步研究氢键催化机制中涉及的精确步骤，这将使化学家能够合理地设计催化策略以实现更复杂或更有用的转化。相比之下，钯催化交叉偶联的基本步骤在过去几十年中得到了系统和深入的研究，并在催化范围、控制和反应设计原则方面取得了巨大进步。例如，对氧化加成的深入了解使芳基氯成为实用的偶联剂，而对还原消除的深入了解则促进了涉及 sp3中心的新反应的发展。了解这些基本的催化步骤，合理规划新反应和级联的能力在全合成领域非常有用。相比之下，我们缺乏对氢键催化步骤以及如何影响它们的一般、系统的机制理解。到目前为止，详细的机理研究仅限于单个系统，他们的发现还没有可证明的预测用途。
- 催化：一个相关的挑战是研究如何使用催化剂、结构、构象和电子的变化来合理地影响反应。目标是充分了解如何使用多种合作相互作用来最好地加速反应并赋予选择性。理想情况下，合理的催化剂设计最终将取代对催化剂家族的筛选，并且结构单元的选择将变得更加系统化。
- 普适性：虽然新反应不断被发现，但大多数反应的底物范围都非常狭窄，而且范围如此狭窄的原因往往不为人所知。在钯催化领域，在建立了机理理解的基础后，反应范围迅速扩大。了解影响每个催化步骤的因素使化学家能够设想和追求具有高合成效用的新反应，例如 CH 键活化反应。在氢键催化领域，化学家尚未达到可以轻松、系统地确定新型反应性的阶段。在这一点上，反应发现是有用的，但需要更详细的机理研究才能充分发挥氢键催化的潜力。

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