羟考酮

羟考酮（INN：oxycodone）是一种半合成的类阿片药物，以Roxicodone和奥施康定（OxyContin）等商品名称于市面上贩售，其中后者为长效缓释剂型。该药物用于治疗中度至重度疼痛，且具有高度成瘾性，是一种常见的被滥用药物。

羟考酮通常经由口服方式给药，有速释和控释两种剂型。速释剂型的止痛效果通常在15分钟内开始，持续长达6小时。在英国也有注射剂型可供使用。此外，还有分别与乙酰氨酚、布洛芬、纳洛酮、纳曲酮和乙酰柳酸（阿司匹林）等联合组成的复方药。

使用羟考酮的常见副作用有欣快感、便秘、恶心、呕吐、食欲不振、嗜睡、头晕、搔痒、口乾和出汗。其他可能的副作用有成瘾和依赖性、物质滥用、烦躁、抑郁或躁狂、谵妄、幻觉、换气不足、胃轻瘫、心跳过缓和低血压。对可待因过敏的人也可能对羟考酮过敏。个体在怀孕早期使用，对于胎儿似乎相对安全。如果突然停药，可能会发生阿片类物质戒断症状。羟考酮透过活化μ-类阿片受体来发挥作用。口服时，其药效大约是等量吗啡的1.5倍。

羟考酮最初于1916年在德国，经研究人员从罂粟阿片剂生物碱蒂巴因中萃取而来。于1917年首次在德国用于医疗用途。羟考酮是世界卫生组织基本药物标准清单上的"治疗替代品"之一（并非治疗特定疾病的首选或核心药物），市场上已有其通用名药物（学名药）贩售。它是美国于2023年排名第49最常被处方的药物，累积处方笺数量超过1,300万张。此外，针对羟考酮，也有多种滥用威慑配方（防止滥用的特殊药物配方）可用，例如与纳洛酮或纳曲酮组合的剂型。

## 医疗用途

当其他治疗方式在控制中度至重度的急性或慢性疼痛，出现疗效不足时，可改用羟考酮。它能改善特定类型疼痛患者的生活品质。大量研究工作已证实适当使用此化合物，确实能将患有长期慢性疼痛症候群患者的生活品质改善。

羟考酮有控释剂型（锭剂）。一篇于2006年发表的综述提出控释剂型在控制中度至重度癌症疼痛方面，与速释型羟考酮、吗啡和氢吗啡酮的效果相当，且副作用比吗啡少。综述的总结是控释剂型是吗啡的有效替代品，也是管理癌症疼痛的一线治疗药物。欧洲对癌症疼痛治疗，将口服吗啡视为第一线用药。欧洲安宁缓和医疗协会（European Association for Palliative Care）在2014年建议，若口服吗啡不适用，可将口服羟考酮作为第二线替代方案。

羟考酮的长效缓释剂型，已获得美国食品药物管理局（FDA）的批准，用于缓解11至16岁儿童的癌症疼痛、创伤疼痛或重大手术后的疼痛。此用途是针对已接受阿片类药物治疗、且每日能耐受至少20毫克羟考酮的患者。这为Duragesic（一种芬太尼）提供一种替代方案，芬太尼是唯一另外一种获准用于儿童的长效缓释阿片类镇痛药。

羟考酮的长效缓释剂型，或其与纳洛酮组合的复方药有时会被仿单标示外使用，以治疗严重且难治性的不宁腿症候群。

### 市售剂型

同一颗10毫克OxyContin片剂的正/背两面。

羟考酮有多种经由口服或舌下给药的剂型。

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在美国受核准的羟考酮只有口服剂型，包括片剂和口服液。然而，羟考酮的非经肠道制剂（商品名称OxyNorm）在世界其他地区有贩售，且在欧盟受广泛使用。羟考酮在西班牙、荷兰和英国被批准用于静脉注射和肌肉注射。羟考酮首次在德国推出时，静脉与肌肉注射两种给药方式于第一次世界大战期间就常被用于同盟国士兵的术后疼痛管理。

## 副作用

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羟考酮最常产生的副作用有胃轻瘫、欣快感、焦虑减轻、放松感和呼吸抑制。常见的副作用有便秘（23%）、恶心（23%）、呕吐（12%）、嗜睡（23%）、头晕（13%）、搔痒（13%）、口干（6%）和出汗（5%）。较不常见的副作用（少于5%的患者）包括食欲不振、紧张、腹痛、腹泻、尿潴留、呼吸困难和打嗝。

大多数副作用通常会随着时间减轻，与便秘相关的问题可能会在整个用药期间持续存在。长期使用此化合物所伴随的便秘问题可能会变得非常严重，甚至与会危及生命的肠胃穿孔有关。许多特定的药物，包括纳洛西醇，已被开发，以解决阿片类药物所引起的便秘。

羟考酮与纳洛酮联合组成的的控释锭，可同时达到威慑滥用和减少因阿片类药物引起的便秘问题。

### 依赖性与戒断症状

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如果患者已产生身体依赖性，而突然停药，会有很高产生严重药物戒断症状的风险。医学上，当药物已长期规律服用之后，应采逐渐停用的方式，而非突然停用。经常用于娱乐性目的或服用剂量高于处方剂量的人，经历严重戒断症状的风险会更高。羟考酮戒断症状与其他阿片类药物所导致的一样。

据报导，母体在怀孕期间曾注射或口服羟考酮，所产的新生儿也有出现戒断症状的案例。

### 荷尔蒙水平

长期使用羟考酮（特别是高剂量）通常会导致性腺功能低下症（低性荷尔蒙水平），与使用其他阿片类药物一样。

## 过量使用

在高剂量、过量使用，或是对阿片类药物不具耐受性的人身上，羟考酮可能会导致呼吸浅慢、心率减慢、皮肤湿冷/发黏、呼吸暂停、低血压、瞳孔缩小、循环衰竭、呼吸骤停和死亡。它是美国于2011年导致药物相关死亡的首要原因。但自2012年起，海洛因和芬太尼已成为药物相关死亡更常见的原因。

羟考酮过量也被描述可能会导致脊髓梗塞和缺血性脑损伤，此为由于呼吸抑制引起的长期缺氧所致。

## 药物交互作用

羟考酮由CYP3A4和CYP2D6两种酵素代谢。因此使用者对它的清除率会被这些酵素的抑制剂和诱导剂改变，分别增加和减少其生物半衰期。这些酵素的自然遗传变异也会影响羟考酮的清除率，与不同个体间出现广泛不同的生物半衰期和效力有关联。

由于利托那韦或洛匹那韦/利托那韦对CYP3A4和CYP2D6具有抑制作用，能显著增加健康志愿参与实验者体内血浆中羟考酮的浓度。相反地，由于利福平对CYP3A4具有强力诱导作用，能显著降低血浆中羟考酮的浓度。另有案例指出，苯妥英（一种CYP3A4诱导剂）在一位慢性疼痛患者身上，显著降低羟考酮的镇痛效果。在这些情况下，可能都需调整剂量或是用药模式。

## 药理学

### 药效学

羟考酮是一种半合成类阿片药物，它是μ-类阿片受体（MOR）的高选择性完全激动剂。MOR是内源性类阿片神经肽β-内啡肽的主要生物靶点。羟考酮对δ-类阿片受体（DOR）和κ-类阿片受体（KOR）的亲和力较低，也同样是这两者的激动剂。

羟考酮会增加催乳素分泌，与大多数其他阿片类药物类似，但其对睾酮水平的影响尚未明。与吗啡不同的是羟考酮缺乏免疫抑制活性（在体外通过自然杀伤细胞活性和白血球介素-2生成测量），其临床相关性尚未受到阐明。

### 药物代谢动力学

#### 速释吸收概况与达最大血药浓度所需时间

羟考酮可经由口服、静脉、肌肉或皮下注射给药。此外，也可经由直肠、舌下、颊黏膜或鼻腔给药。口服与直肠给药的生物利用度平均为60%至87%。鼻腔给药的生物利用度约为77%，其生物半衰期与口服相同，但达峰时间更快。先前曾有报告称鼻喷剂的生物利用度为47%，这是因为研究中溶液量超过鼻黏膜0.3至0.4毫升的限制所致。至于颊黏膜给药的生物利用度约为55%，达峰时间约60分钟。而舌下给药的生物利用度为20%（非碱化）至约55%（碱化），达峰时间同样约为60分钟。

## 生物合成

在生物合成方面，科学家发现可在名为火烧兰的兰科植物的花蜜中提取天然羟考酮，也同时提取出另外两种阿片类药物：3-{2-{3-{3-苄氧基丙基}-3-吲哚，和7,8-去氢-4,5-环氧-3,6-d-吗啡南。

研究人员Thodey等人于2014年开发出一种微生物化合物制造系统，用于生产包括羟考酮在内的化合物。此Thodey平台能同时生产天然和半合成的阿片类药物，其中也包含羟考酮。该系统使用酿酒酵母并转入来自罂粟和恋臭假单胞菌的基因转移，将蒂巴因转化为其他鸦片素和类阿片药物。

## 历史

德国化学家马丁·弗洛伊德与在德国任教的犹太裔化学家雅各布·埃德蒙·施佩耶尔于1916年从蒂巴因首次合成出羟考酮。

该药物于1917年首次用于临床，并于1939年进入美国市场。

施佩耶尔（他在纳粹大屠杀中罹难）研发的羟考酮因其深层镇痛、强烈欣快感和较轻的镇静作用，被誉为"1930年代的奇迹药物"，羟考酮在第二次世界大战时曾被用作战场镇痛药，作为德意志国防军的战场镇痛首选，甚至出现于希特勒的私人医生笔记中。希特勒接受注射名为Scophedal的药物（默克药厂生产），其成分即为羟考酮。

美国于1970年将其列为二级管制药品。

普渡制药于1990年代初开发出羟考酮的缓释制剂 - 商品名称为为OxyContin，并于1995年获得FDA批准。该药被誉为医学突破，并为普渡制药带来巨额收入，但其批准是在未评估成瘾性的情况下进行的。时任FDA局长后称这是"重大的医学错误"。

## 社会与文化

### 鸦片类药物流行病

羟考酮与其他阿片类镇痛药一样，会在偶尔使用者身上诱发欣快感、放松感和焦虑感降低的感觉。这些效应使其成为在美国最常被滥用的药物之一。羟考酮以及更广泛的相关阿片类药物的滥用并非美国独有，它是一种全球性的常见滥用药物。

### 法律地位

羟考酮受麻醉品单一公约的约束，此外，它也受到各国国内法律的管制（程度因不同国家而异）。

国际联盟会员国于1931年签订的《限制麻醉品制造和规范其分配公约》将羟考酮列入其中。而联合国会员国于1961年签订的《麻醉品单一公约》将前述1931年公约取代，羟考酮则归类为附表一药物。

附表一药物的全球性限制包括："将此类药物的生产、制造、出口、进口、分销、贸易、使用和拥有专门限制于医疗和科学目的"、"要求向个人供应或配发此类药物时须有医疗处方"，以及"防止此类药物的数量过度积累，超出正常业务所需"。

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### 经济学

国际麻醉品管制局估计全球于1998年制造的羟考酮约为11.5短吨（10.4公吨），而到2007年，产量已增长至75.2短吨（68.2公吨）。美国于2007年占全球羟考酮消费量的82%，达51.6短吨（46.8公吨）。加拿大、德国、澳大利亚和法国加起来占2007年全球消费量的13%。估计于2010年，非法制造的羟考酮有1.3短吨（1.2公吨），盗制者在产品上刻意压印上虚假的、模仿正规药品的标记。根据国际麻醉品管制局的报告，这些非法药片后来被美国缉毒局查获。该局也报告全球于2010年的制造量为122.5短吨（111.1公吨），此数字比2009年创纪录的135.9短吨（123.3公吨）有所减少。

### 名称

在学术文献中，羟考酮的其他称呼或不同名称包括有"dihydrohydroxycodeinone"（二氢羟基可待因酮）、"Eucodal"、"Eukodal"、"14-hydroxydihydrocodeinone"（14-羟基二氢可待因酮）和"Nucodan"。在联合国教科文组织的一项公约中，"oxycodone"的译名，在荷兰语是"oxycodon"、法语是"oxycodone"、西班牙语是"oxicodona"、阿拉伯语是"الأوكسيكودون"、中文是"羟考酮"，以及俄语的"оксикодон"。

羟考酮（oxycodone）与"oxandrolone（氧雄龙）"、"oxazepam（奥沙西泮）"、"oxybutynin（奥昔布宁）"、"oxytocin（催产素）"或"Roxanol（一种吗啡硫酸盐商品名称）"等药物的INN名称看来近似，很容易引起混淆。

此药物的其他商品名称还有Longtec和Shortec。

## 基本资料

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- image_class：skin-invert-image
- 商品名：Roxicodone、奥施康定（OxyContin）及其他
- MedlinePlus：a682132
- DailyMedID：Oxycodone
- pregnancy_AU：C
- 依赖性：高
- 成瘾性：高
- 给药途径：口服给药, 口腔黏膜吸收, 肌肉注射, 静脉注射, 鼻腔给药, 皮下注射, 经皮给药, 直肠给药, 硬脊膜外给药
- 药物类别：阿片类
- ATC码：N02
- ATC码：AA05
- ATC码：N02, N02, N02, N02, N02
- 合法状态：Schedule 8
- legal_BR：A1
- legal_CA：Schedule I
- legal_CN：第一类精神药品（每剂含羟考酮超过5毫克）、第二类精神药品（每剂含羟考酮不超过5毫克）
- legal_DE：Anlage III
- legal_UK：Class A
- legal_US：Schedule II
- legal_UN：N I
- 生物利用度：口服: 60–87%
- 血浆蛋白结合率：45%
- 药物代谢：肝脏: 主要为CYP3A4, 少量经由CYP2D6 (~5%);95%代谢 (即只有约5%以原型排出体外)
- 代谢产物：去甲羟考酮 (25%)、去甲羟吗啡酮 (15%, 15%，游离及结合状态)、羟吗啡酮 (11%, 结合状态)、其他 (例如，次要代谢物)
- 药物代谢：速释制剂: 10–30分钟、控释制剂: 1小时
- 生物半衰期：静脉注射: 2–3小时、控释制剂: 4.5小时
- 作用时间：静脉注射: 3–6小时、控释制剂: 10–12小时
- 排泄途径：尿液 (83%)
- PDB配体ID：as HCl
- CAS号：76-42-6
- PubChem：5284603
- IUPHAR_ligand：7093
- 药物银行数据库：DB00497
- ChemSpiderID：4447649
- UNII：CD35PMG570
- KEGG：D05312
- KEGG2：D00847
- ChEBI：7852
- ChEMBL：656
- 异名：Eukodal, eucodal; dihydrohydroxycodeinone, 7,8-dihydro-14-hydroxycodeinone, 6-deoxy-7,8-dihydro-14-hydroxy-3-O-methyl-6-oxomorphine
- IUPAC_name：(5R,9R,13S,14S)-4,5α-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one
- C：18
- H：21
- N：1
- O：4
- 3D模型（JSmol）：O=C4C@@H5Oc1c2c(ccc1OC)CC@H3N(CCC@25C@@3(O)CC4)C
- StdInChI：1S/C18H21NO4/c1-19-8-7-17-14-10-3-4-12(22-2)15(14)23-16(17)11(20)5-6-18(17,21)13(19)9-10/h3-4,13,16,21H,5-9H2,1-2H3/t13-,16+,17+,18-/m1/s1
- StdInChIKey：BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N
- 熔点：219
- 水溶性：166
- 水溶性： (HCl)