遗传性血管水肿

遗传性血管水肿( hereditary angioedema，HAE ) 会导致病人反复严重水肿。最常影响手臂、腿部、面部、肠道和呼吸道。犯及消化道时病人可能会出现腹痛和呕吐。呼吸道水肿可阻塞呼吸道导致病人呼吸困难。如果没有预防性治疗，发作常为两周一次并持续几天。

HAE 主要分为三类。I 型和 II 型是由SERPING1基因突变引起的（该基因产生补体 C1 抑制蛋白），而 III 型通常是由于F12 （因子 XII）基因的突变导致缓激肽水平增加而促进肿胀。本症可能是体染色体显性遗传，也可能是由于新的突变造成。诱发因子可能包括轻微的创伤或压力，但发作前通常没有任何明显的诱发因子。I 型和 II 型的诊断是由检验补体C4和 C1 抑制剂的浓度得知。HAE 的盛行率大约为 50,000 人中有一位患者。通常在儿童时期被发现。I 型和 II 型在女性和男性的盛行率相同，而 III 型以女性病人较多。如果影响到呼吸道，未经治疗的死亡风险约为 25%。适当治疗的预后通常不错。1888 年，加拿大医生威廉·奥斯勒首次描述了这种情况。

HAE 的治疗包括预防与发作时的治疗。在发作期间需要支持性治疗，例如静脉输液和维持呼吸道。可使用C1抑制剂药物预防和治疗，而ecallantide和icatibant可用于治疗急性发作。

## 病征与症状

遗传性血管性水肿病人的四肢、生殖器、面部、嘴唇、喉部或胃肠道会反复肿胀。有些病人主诉在患部有肿胀感，但无疼痛或瘙痒，不过腹部肿胀的病人常有急性腹痛。有些病人诉有剧烈疼痛，从骨骼向外辐射，伴有皮下剧烈瘙痒和强烈的热感。

喉咙或咽部周围肿胀如果阻塞呼吸道，会导致呼吸困难，也是此症病人死亡的一大原因。犯及胃肠道会导致许多并发症，包括严重腹泻导致致命的脱水（取决于发作的时间长短）。胃肠道肿胀的症状包括剧烈呕吐、腹痛、脱水和极度疲劳。

一些患者的患部会四处游走。此类发作是以肢体为中心。例如：如果患者的手肿胀，会有一般的肿胀发作，然后“转移”到邻近肢体（以此例而言，是手腕到前臂）或“转移”到另一只手。这类患者的发作持续时间可能更长，也更难发现触发因素。

## 遗传学

本症为体染色体显性遗传，遗传上没有性别差异。

个体的两个 C1-INH 基因之一发生突变即可引起疾病。

## 诊断

疾病表现变异甚大，诊断困难。即便是同一位病人的一生中，病程也可能多变化且难以预期。本病的表现可能与由过敏或其他疾病引起的其他形式的血管性水肿相似，但在病因和治疗上却有很大不同。当 HAE 被误诊为过敏时，常使用类固醇和肾上腺素进行治疗，但这些药物对治疗 HAE 发作常常无效。误诊也可能使腹部肿胀患者接受不必要的探查手术。也有 HAE 患者的腹痛被误诊为身心症导致疼痛。

HAE 仅占所有血管水肿病例的一小部分。但由于上呼吸道阻塞后果严重，以及为了避免不必要的腹部手术，正确的诊断是很重要的。

如果患者出现以下情况，鉴别诊断应列入 HAE：

- 复发性血管性水肿（无荨麻疹）
- 反复发作的腹痛和呕吐
- 喉头水肿
- 血管性水肿阳性家族史

最好在发作期间进行验血，可用于诊断病情。须测量的有血清的补体因子 4 (C4)、C1 抑制剂 (C1-INH) 抗原蛋白、C1 抑制剂 (C1-INH) 功能水平（如果有）。检查补体 C1 抑制剂浓度对于诊断是有帮助的。C4和C2是互补成分。

### 类型

C1 抑制剂缺乏症分为三型：

- HAE I 型主要是由于血中缺乏 C1 酯酶抑制剂（C1 esterase inhibitor，功能为抑制补体系统活化）。补体系统过度活化导致发炎性过敏毒素的产生，影响血管内与组织间隙的体液平衡。此缺陷是大约 80-85% 病例的原因。
- HAE II 型较为少见，占病例的 15-20%。这种类型的病人体内制造的是有问题的 C1 抑制剂，其抑制补体系统活化的效果较差，于是与 HAE I 型 一样，导致补体系统过度活化。
- HAE III 型很少见，最近才被发现。与 I 型和 II 型不同，这种形式似乎与 C1 抑制剂缺乏症无关。本型主要影响女性，似乎与暴露于雌激素以及激素替代疗法（例如口服避孕药）有关。致病机转可能是激肽原酶（kininogenase）活性增加，导致缓激肽水平升高。其他 HAE III 型患者的基因 F12 （负责编码一种参与血液凝固的蛋白质）发生了突变。基于 4 个受影响的德国家庭的基因检测结果，目前认为这种状况导因于染色体 5q.35.2-q35.3 中的致病基因。

## 预防

病人不能接受ACE 抑制剂治疗，因为这些药物会导致缓激肽积聚，从而导致疾病发作。

### 长期

每月至少发作一次，或有发生喉头水肿高风险的病人，需要长期预防。基于几个第三期临床试验，有些药物获得核准使用，包括欧洲核准使用的缓激肽受体拮抗剂（icatibant）、美国核准使用的激肽释放酶抑制剂（ecallantide和lanadelumab）、欧洲核准使用的重组 C1-INH 替代疗法（rhC1INH；conestat alfa）。传明酸已被证明是相对无效的治疗方法。达那唑的副作用，使得此药现在主要用于治疗而非长期预防。对于需要长期预防的人来说，让病人在家里自己服药，是让病人维持正常生活品质的一环。

2018 年，美国食品和药物管理局批准了lanadelumab，一种可注射的单克隆抗体，用于预防 12 岁以上患者的 HAE I 型和 II 型发作。Lanadelumab抑制血浆酶激肽释放酶（kallikrein，可将缓激肽和Kallidin从其前趋物释放出来）。

Berotralstat 于2020年12月在美国获得核准，用于12岁以上患者预防HAE发作。

### 短期

通常在手术或牙科治疗前要进行短期的预防。在德国使用C1 抑制剂浓缩物，在手术前 1-1.5 小时给予。如无 C1 抑制剂浓缩物，或仅准在紧急情况下（如喉头水肿）才能使用的国家，可给予高剂量雄激素治疗 5-7 天。

## 治疗

急性期要尽速遏止水肿以挽救生命，特别是喉头水肿得病人。在德国，大多数急性治疗是以静脉注射萃取自捐赠血液的 C1 抑制剂浓缩物；然而，在大多数欧洲国家，C1 抑制剂浓缩物仅适用于某些特定病人。在没有 C1 抑制剂浓缩物的紧急情况下，可以使用新鲜冷冻血浆（FFP）作为替代，因为它也含有 C1 抑制剂。

其他治疗方式包括刺激 C1 抑制剂的合成，或减少 C1 抑制剂的消耗。自 1979 年以来，欧洲一直在使用取自人类血液的纯化 C1 抑制剂。美国食品和药物管理局现在核准几种 C1 抑制剂治疗方法，加拿大有两种 C1 抑制剂产品得到核准。Berinert P（CSL Behring）经过巴氏消毒，于 2009 年被 FDA 批准用于急性发作。经纳米过滤的 Cinryze (ViroPharma) 于 2008 年被 FDA 批准用于预防。Ruconest (Pharming) 是一种在美国和欧洲获得批准的重组 C1 抑制剂，因此没有其它血液制品所带有的传染疾病风险。

药物ecallantide抑制血浆激肽释放酶，于 2009 年被 美国FDA（但在欧洲未批准）核准用于急性发作。Icatibant抑制缓激肽B2 受体，在欧洲和美国获得核准使用。在对于HAE的病人如有已知的诱发因子，未来应要避免这些因素。HAE对于抗组织胺、皮质类固醇或肾上腺素的治疗反应不佳。

2023年2月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了武田药品工业株式会社关于TAKHZYRO®（Lanadelumab-flyo）扩大使用范围的补充生物制剂许可申请（sBLA），以预防2至12岁的儿童患者出现遗传性血管性水肿（HAE）。

## 预后

大约 25% 的受影响者在生命的前 20 年死亡，主要是由于缺乏治疗。

## 流行病学

遗传性血管性水肿的流行病学数据有限。在美国和加拿大，HAE 的发病率为 10,000-50,000 分之一。死亡率估计为 15-33%，主要由喉部水肿和窒息引起。HAE 导致每年 15,000-30,000 次急诊就诊。

## 社会与文化

许多国家都有 HAE 的病友协会，这些协会又组成非营利性全球组织 HAEi - C1 抑制剂缺乏症国际患者组织（HAEi - International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies）。

The Assistance Fund Inc. 是一家美国非营利组织，为治疗 HAE 的药物提供共同支付援助，服务对象为任何拥有保险的美国公民或登陆移民。

丽莎桑德斯曾在纽约时报专栏中描述了一个与避孕药有关的遗传性血管性水肿案例

## 研究

Pharming Group NV 于 2010 年 6 月 24 日宣布，欧洲药品管理局对 conestat alfa 采正面意见；conestat alfa（商品名 Ruconest）是用于治疗急性血管性水肿发作的 C1 抑制剂。

Ecallantide是一种激肽释放酶的抑制剂，核准为 HAE 的孤儿药，第三期试验效果正面果。

Icatibant（商品名Firazyr）是一种选择性的缓激肽受体拮抗剂，在欧洲和美国得到核准，虽然最初的试验效果模棱两可，但在第三期试验发现此药有效。Cinryze 后于 2008 年 10 月获得 FDA 核准。