损伤相关分子模式

损伤相关分子模式（DAMP）是细胞内因创伤或病原体感染而受损或死亡的细胞释放的先天免疫反应的组成部分。它们也被称为危险信号和警报素，因为它们作为生物体的警告信号，提醒其细胞受到任何损害或感染。DAMP是内源性危险信号，响应机械创伤或病原体对细胞的损害而释放到胞外空间。一旦 DAMP 从细胞中释放出来，它就会通过与模式识别受体结合来促进非感染性炎症反应。炎症是先天免疫反应的一个关键方面。它用于通过清除受影响区域的有害入侵者并开始愈合过程来帮助减轻未来对有机体的损害。例如，细胞因子IL-1α是一种起源于细胞核内的 DAMP，一旦释放到细胞外空间，就会与 PRR IL-1R结合，进而引发对创伤或病原体的炎症反应，从而导致炎症反应。启动IL-1α的释放。与DAMP产生的非感染性炎症反应相反，病原体相关分子模式会启动并维持感染性病原体诱导的炎症反应。许多DAMP是具有明确细胞内功能的核蛋白或胞质蛋白，在组织损伤后释放到细胞外。这种从细胞内空间到细胞外空间的位移使DAMP从还原环境转移到氧化环境，导致其功能变性，从而导致其功能丧失。除了上述的核和细胞质DAMP之外，还有其他不同来源的DAMP，例如线粒体、颗粒、细胞外基质、内质网和质膜。

在机体层面上，单核细胞或巨噬细胞、DC、中性粒细胞、肥大胞、NK以及嗜酸性粒细胞等先天免疫细胞识别DAMP后，可分泌促炎细胞因子招募炎症细胞，并启动适应性免疫反应，其中巨噬细胞、DC和中性粒细胞可将DAMP衍生肽呈递至T细胞。DAMP会导致成纤维细胞（fibroblast）分泌促炎细 胞因子及生长因子等干预免疫进程，也会刺激内皮细胞产生促炎细胞因子、调节血管通透性，招募免疫细胞抵达受损组织。另外，DAMP也可直接作用于适应性免疫细胞，其刺激初始B细胞（naïve B cell），增强其代谢并表达譬如趋化因子C-C亚族受体7（C-C chemokine receptor type 7）等趋化受体，引导初始B细胞向抗原特异性的辅助T细胞（T helper，TH），也成为CD4+ T细胞，与其相互作用。

## 概述

DAMP 及其受体的特征如下：

起源｜主要 DAMP｜受体

细胞外基质｜双糖蛋白聚糖｜TLR2, TLR4, NLRP3

核心蛋白聚糖｜TLR2, TLR4

维西坎｜TLR2, TLR6, CD14

低分子量透明质酸｜TLR2, TLR4, NLRP3

硫酸乙酰肝素｜TLR4

纤连蛋白（EDA 结构域）｜TLR4

纤维蛋白原｜TLR4

腱蛋白C｜TLR4

细胞内区室｜细胞质｜尿酸｜NLRP3, P2X7

S100蛋白｜TLR2, TLR4 ,愤怒

热休克蛋白｜TLR2, TLR4, CD91

ATP｜P2X7, P2Y2

F-肌动蛋白｜ DNGR-1

亲环蛋白A｜CD147

Aβ｜TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36 ,愤怒

核｜组蛋白｜TLR2, TLR4

HMGB1｜TLR2, TLR4 ,愤怒

HMGN1｜TLR4

白细胞介素1α｜白细胞介素1R

白细胞介素33｜ST2

SAP130｜明可尔

脱氧核糖核酸｜TLR9, AIM2

核糖核酸｜TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDA5

线粒体｜线粒体DNA｜TLR9

TFAM｜愤怒

甲酰基肽｜FPR1

活性氧｜NLRP3

内质网｜钙网蛋白｜CD91

颗粒｜防御素｜TLR4

导管素(LL37)｜P2X7, FPR2

嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素｜TLR2

颗粒溶素｜TLR4

质膜｜多聚糖｜TLR4

磷脂酰肌醇蛋白聚糖｜TLR4

## 历史

1994 年发表的两篇论文预示了对先天免疫反应性的更深入理解，指出了随后对适应性免疫反应本质的理解。第一个来自移植外科医生，他们进行了一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验。对尸体同种异体肾移植受者施用重组人超氧化物歧化酶（rh-SOD）证明可以延长患者和移植物的存活时间，并改善急性和慢性排斥反应。他们推测该作用与SOD对同种异体移植肾初始缺血/再灌注损伤的抗氧化作用，从而降低同种异体移植肾的免疫原性有关。因此，自由基介导的再灌注损伤被认为有助于先天性和随后的适应性免疫反应的过程。

第二项研究提出了免疫系统通过一系列现在称为损伤相关分子模式分子 (DAMP) 与来自其他组织的正信号和负信号协同工作来检测“危险”的可能性。因此，这些论文预见了 DAMP 和氧化还原作用的现代意义，显然对于植物和动物对病原体的抵抗力以及对细胞损伤或损伤的反应都很重要。尽管许多免疫学家早些时候注意到各种“危险信号”可以启动先天免疫反应，但“DAMP”是由 Seong 和 Matzinger 在 2004 年首次描述的。

## 例子

DAMP 根据细胞类型（上皮细胞或间质细胞）和受损组织的不同而有很大差异，但它们都有一个共同特征，即刺激生物体内的先天免疫反应。

- 蛋白质 DAMP 包括细胞内蛋白质，例如热休克蛋白或 HMGB1，以及源自组织损伤后产生的细胞外基质的材料，例如透明质酸片段。
- 非蛋白质 DAMP 包括 ATP、尿酸、硫酸肝素和 DNA。

### 在人类中

#### 蛋白质 DAMP

- 高迁移率组框蛋白1：HMGB1 是 HMG 蛋白家族的成员，是一种典型的染色质相关 LSP（无前导分泌蛋白），由造血细胞通过溶酶体介导的途径分泌。HMGB1 是内毒素休克的主要介质，并被某些免疫细胞识别为 DAMP，从而引发炎症反应。已知它通过与 TLR、TLR4、TLR9 和 RAGE（晚期糖基化终产物受体）结合激活 NF-kB 通路来诱导炎症。HMGB1 还可以通过上调CD80、 CD83、 CD86和CD11c以及骨髓细胞中其他促炎细胞因子（IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8）的产生来诱导树突状细胞成熟。可导致内皮细胞上细胞粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）表达增加。
- DNA 和 RNA：除了细胞核或线粒体之外，DNA 的存在被视为 DAMP，并触发TLR9和DAI介导的反应，从而驱动细胞激活和免疫反应。一些组织（例如肠道）的免疫反应会受到 DNA 的抑制，因为肠道充满了数万亿个微生物群，这些微生物有助于分解食物并调节免疫系统。在不受 DNA 抑制的情况下，肠道会将这些微生物群检测为入侵病原体，并引发炎症反应，这对生物体的健康有害，因为虽然微生物群可能是宿主体内的外来分子，但它们对于促进宿主健康至关重要。同样，暴露于 UVB 的角质形成细胞释放的受损 RNA 会激活完整角质形成细胞上的 TLR3。TLR3 激活会刺激 TNF-α 和 IL-6 的产生，从而引发与晒伤相关的皮肤炎症。
- S100 蛋白： S100是钙调节蛋白的多基因家族，参与细胞内和细胞外调节活动，与癌症以及组织（特别是神经元）损伤有关。它们的主要功能是钙储存和洗牌的管理。尽管它们具有多种功能，包括细胞增殖、分化、迁移和能量代谢，但它们从吞噬细胞释放后也通过与其受体（TLR2、TLR4、RAGE）相互作用而充当DAMP。
- 单糖和多糖：免疫系统识别透明质酸片段的能力是 DAMP 如何由糖制成的一个例子。

#### 非蛋白质DAMP

- 嘌呤代谢物：到达细胞外空间的核苷酸（例如， ATP）和核苷（例如，腺苷）也可以通过嘌呤能受体发出信号，充当危险信号。细胞发生灾难性破坏后，如坏死细胞死亡，ATP 和腺苷会以高浓度释放。细胞外 ATP 通过P2X7受体发出信号触发肥大细胞脱颗粒。同样，腺苷通过P1 受体触发脱颗粒。尿酸也是受损细胞释放的内源性危险信号。三磷酸腺苷 (ATP) 和尿酸是嘌呤代谢物，可激活 NLR 家族、含有热蛋白结构域 (NLRP) 3 的炎症小体，诱导 IL-1β 和 IL-18。

### 在植物中

人们发现植物中的 DAMP 可以刺激快速的免疫反应，但不会产生哺乳动物中 DAMP 所特有的炎症。与哺乳动物 DAMP 一样，植物 DAMP 本质上是细胞质，在细胞受到创伤或病原体损伤后释放到细胞外空间。植物和哺乳动物之间免疫系统的主要区别在于，植物缺乏适应性免疫系统，因此植物无法确定之前有哪些病原体攻击过它们，从而很容易对它们介导有效的免疫反应。为了弥补这种防御的缺乏，植物使用模式触发免疫（PTI）和效应触发免疫（ETI）途径来对抗创伤和病原体。PTI 是植物的第一道防线，由PAMP触发，在整个植物中发出细胞发生损伤的信号。与 PTI 一起，DAMP 也会针对这种损伤而释放，但如前所述，它们不会像哺乳动物那样引发炎症反应。DAMP 在植物中的主要作用是充当移动信号来启动伤害反应并促进损伤修复。植物中的 PTI 途径和 DAMP 之间存在很大的重叠，并且植物 DAMP 有效地充当 PTI 放大器。ETI 总是发生在 PTI 途径和 DAMP 释放之后，是对病原体或创伤的最后手段，最终导致程序性细胞死亡。PTI 和 ETI 信号通路与 DAMP 结合使用，可快速向植物的其余部分发出信号，以激活其先天免疫反应并抵抗入侵的病原体或介导创伤造成的损伤的愈合过程。

植物 DAMP 及其受体的特征如下：

Category｜DAMP｜Molecular structure or epitope｜Source or precursor｜Receptor or signaling regulator｜Species

Epidermis cuticle｜Cutin monomers｜C16 and C18 hydroxy and epoxy fatty acids｜Epidermis cuticle｜Unknown｜Arabidopsis thaliana, Solanum lycopersicum

Cell wall polysaccharide fragments or degrading products｜OGs｜Polymers of 10–15 α-1-4-linked GalAs｜Cell wall pectin｜WAK1 (A. thaliana)｜A. thaliana, G. max, N. tabacum

Cellooligomers｜Polymers of 2-7 β-1,4-linked glucoses｜Cell wall cellulose｜Unknown｜A. thaliana

Xyloglucan oligosaccharides｜Polymers of β-1,4-linked glucose with xylose, galactose, and fructose side chains｜Cell-wall hemicellulose｜Unknown｜A. thaliana, Vitis vinifera

Methanol｜Methanol｜Cell wall pectin｜Unknown｜A. thaliana, Nicotiana tabacum

Apoplastic peptides and proteins｜CAPE1｜11-aa peptide｜Apoplastic PR1｜Unknown｜A. thaliana, S. lycopersicum

GmSUBPEP｜12-aa peptide｜Apoplastic subtilase｜Unknown｜Glycine max

GRIp｜11-aa peptide｜Cytosolic GRI｜PRK5｜A. thaliana

Systemin｜18-aa peptide (S. lycopersicum)｜Cytosolic prosystemin｜SYR1/2 (S. lycopersicum)｜Some Solanaceae species

HypSys｜15-, 18-, or 20-aa peptides｜Apoplastic or cytoplasmic preproHypSys｜Unknown｜Some Solanaceae species

Peps｜23~36-aa peptides (A. thaliana)｜Cytosolic and vacuolar PROPEPs｜PEPR1/2 (A. thaliana)｜A. thaliana, Zea mays, S. lycopersicum, Oryza sativa

PIP1/2｜11-aa peptides｜Apoplastic preproPIP1/2｜RLK7｜A. thaliana

GmPep914/890｜8-aa peptide｜Apoplastic or cytoplasmic GmproPep914/890｜Unknown｜G. max

Zip1｜17-aa peptide｜Apoplastic PROZIP1｜Unknown｜Z. mays

IDL6p｜11-aa peptide｜Apoplastic or cytoplasmic IDL6 precursors｜HEA/HSL2｜A. thaliana

RALFs｜~50-aa cysteine-rich peptides｜Apoplastic or cytoplasmic RALF precursors｜FER (A. thaliana)｜A. thaliana, N. tabacum, S. lycopersicum

PSKs｜5-aa peptides｜Apoplastic or cytoplasmic PSK precursors｜PSKR1/2 (A. thaliana)｜A. thaliana, S. lycopersicum

HMGB3｜HMGB3 protein｜Cytosolic and nuclear HMGB3｜Unknown｜A. thaliana

Inceptin｜11-aa peptide｜Chloroplastic ATP synthase γ-subunit｜Unknown｜Vigna unguiculata

Extracellular nucleotides｜eATP｜ATP｜Cytosolic ATP｜DORN1/P2K1 (A. thaliana)｜A. thaliana, N. tabacum

eNAD(P)｜NAD(P)｜Cytosolic NAD(P)｜LecRK-I.8｜A. thaliana

eDNA｜DNA fragments< 700 bp in length｜Cytosolic and nuclear DNA｜Unknown｜Phaseolus vulgaris, P. lunatus, Pisum sativum, Z. mays

Extracellular sugars｜Extracellular sugars｜Sucrose, glucose, fructose, maltose｜Cytosolic sugars｜RGS1 (A. thaliana)｜A. thaliana, N. tabacum, Solanum tuberosum

Extracellular amino acids and glutathione｜Proteinogenic amino acids｜Glutamate, cysteine, histidine, aspartic acid｜Cytosolic amino acids｜GLR3.3/3.6 or others (A. thaliana)｜A. thaliana, S. lycopersicum, Oryza sativa

Glutathione｜Glutathione｜Cytosolic glutathione｜GLR3.3/3.6 (A. thaliana)｜A. thaliana

许多哺乳动物 DAMP 在植物中都有 DAMP 对应物。一个例子是高迁移率蛋白。哺乳动物具有 HMGB1 蛋白，而拟南芥具有 HMGB3 蛋白。

## 各种疾病的临床目标

理论上，阻止 DAMP 的释放和阻断 DAMP 受体可以阻止受伤或感染引起的炎症，并减轻受影响个体的疼痛。这在手术期间尤其重要，手术有可能触发这些炎症途径，使手术完成起来更加困难和危险。DAMP 的阻断在治疗关节炎、癌症、缺血再灌注、心肌梗塞和中风等疾病方面也具有理论上的应用。这些理论上的治疗选择包括：

- 防止 DAMP 释放 - 促凋亡疗法、铂、丙酮酸乙酯
- 细胞外中和或阻断 DAMP - 抗 HMGB1、拉布立酶、sRAGE 等。
- 阻断 DAMP 受体或其信号传导 - RAGE小分子拮抗剂、TLR4 拮抗剂、DAMP-R 抗体、游离核酸清除剂

DAMP 可用作炎症性疾病的生物标志物和潜在的治疗靶点。例如，S100A8/A9 的增加与早期人类骨关节炎的骨赘进展相关，这表明S100 蛋白可用作诊断骨关节炎进展级别的生物标志物。此外，DAMP 可以成为癌症的有用预后因素。这将改善患者分类，并通过 DAMP 诊断为患者提供合适的治疗。DAMP 信号传导的调节可能成为减少炎症和治疗疾病的潜在治疗靶点。例如，在胶原诱导的关节炎啮齿动物模型中，施用中和 HMGB1 抗体或截短的 HMGB1 衍生 A-box 蛋白可改善关节炎。HSP 抑制剂的临床试验也有报导。对于非小细胞肺癌，HSP27、HSP70 和 HSP90 抑制剂正在临床试验中进行研究。此外，dnaJP1（一种源自 DnaJ (HSP40) 的合成肽）治疗对类风湿关节炎患者有疗效，且没有严重的副作用。总的来说，DAMP 可以成为多种人类疾病的有用治疗靶点，包括癌症和自身免疫性疾病。

DAMP 可以在肾损伤时触发上皮再形成，促进上皮-间质转化，并可能促进肌成纤维细胞分化和增殖。这些发现表明，DAMP 不仅会导致免疫损伤，还会导致肾脏再生和肾脏疤痕形成。例如，TLR2 激动性 DAMP 可激活肾祖细胞，使受损肾小管的上皮缺陷再生。TLR4 激动剂 DAMP 还会诱导肾树突状细胞释放 IL-22，这也会加速 AKI 中的肾小管上皮化。最后，DAMP 还通过诱导 NLRP3 促进肾纤维化，NLRP3 也促进 TGF-β 受体信号传导。