干扰素基因刺激蛋白

干扰素基因刺激蛋白( STING )，也称为跨膜蛋白 173 ( TMEM173 ) 和MPYS / MITA / ERIS，化学式为：C1888H2988O546N518S16，是人类中由 STING1基因编码的蛋白质。

STING 在先天免疫中发挥着重要作用。当细胞被病毒、分枝杆菌和细胞内寄生虫等细胞内病原体感染时，STING 会诱导I型干扰素产生。I 型干扰素由 STING 介导，通过与分泌干扰素的同一细胞（自分泌信号）和附近的细胞（旁分泌信号）结合，保护受感染的细胞和附近的细胞免受局部感染。）因此，它在控制诺如病毒感染等方面发挥着重要作用。

STING 既可作为直接胞质 DNA 传感器(CDS)，又可通过不同的分子机制作为I 型干扰素信号转导中的衔接蛋白。它已被证明可以通过TBK1激活下游转录因子STAT6和IRF3，这些因子负责抗病毒反应和针对细胞内病原体的先天免疫反应。

## 结构

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人类 STING 的氨基酸 1-379 包括 4 个跨膜区(TM) 和一个C 端结构域。C 末端结构域（CTD：氨基酸 138-379）包含二聚结构域（DD）和羧基末端尾部（CTT：氨基酸 340-379）。

STING 在细胞中形成对称二聚体。STING 二聚体类似于蝴蝶，两个原聚体之间有一个深裂缝。每个 STING 原聚体的疏水残基在界面处彼此之间形成疏水相互作用。

## 表达

STING在外周淋巴组织的造血细胞中表达，包括T淋巴细胞、 NK细胞、骨髓细胞和单核细胞。研究还表明，STING 在肺、卵巢、心脏、平滑肌、视网膜、骨髓和阴道中高表达。

## 定位

STING 的亚细胞定位已被阐明为内质网蛋白。此外，STING 很可能与线粒体相关内质网膜 (MAM)（线粒体和内质网之间的界面）紧密相连。在细胞内感染期间，STING 能够从内质网重新定位到可能参与外囊介导的运输的核周囊泡。在双链 DNA 刺激后，STING 还被证明与自噬蛋白、微管相关蛋白 1 轻链 3 (LC3)和自噬相关蛋白 9A共定位，表明它存在于自噬体中。

## 功能

STING 介导I 型干扰素的产生，以响应细胞内 DNA 和多种细胞内病原体，包括病毒、细胞内细菌和细胞内寄生虫。感染后，受感染细胞的 STING 可以感知细胞内病原体核酸的存在，然后诱导干扰素 β和 10 多种形式的干扰素α产生。受感染细胞产生的I型干扰素可以发现并结合附近细胞的干扰素α/β受体，从而保护细胞免受局部感染。

### 抗病毒免疫力

STING 可引发强大的I 型干扰素免疫力，抵抗病毒感染。病毒进入后，病毒核酸存在于受感染细胞的细胞质中。多种DNA传感器，如DAI、 RNA聚合酶III、 IFI16、 DDX41和cGAS，可以检测外源核酸。识别病毒 DNA 后，DNA 传感器通过激活 STING 介导的干扰素反应来启动下游信号通路。

腺病毒、单纯疱疹病毒、HSV-1 和 HSV-2 以及负链 RNA 病毒、水泡性口炎病毒(VSV) 已被证明能够激活 STING 依赖性先天免疫反应。

由于缺乏成功的 I 型干扰素反应，小鼠 STING 缺陷导致对 HSV-1 感染的致命易感性。

Serine-358 的点突变抑制了蝙蝠中 STING-IFN 的激活，并被认为赋予蝙蝠作为储存宿主的能力。

### 对抗细胞内细菌

细胞内细菌（李斯特菌）已被证明可以通过 STING 刺激宿主免疫反应。STING 可能在MCP-1和CCL7趋化因子的产生中发挥重要作用。在李斯特菌感染期间，STING 缺陷单核细胞在向肝脏迁移方面存在本质缺陷。通过这种方式，STING 通过调节单核细胞迁移来保护宿主免受感染。STING 的激活可能是由细胞内细菌分泌的环二-AMP介导的。

### 其他

STING 可能是针对传染性生物体的保护性免疫的重要分子。例如，不能表达STING的动物更容易受到VSV、 HSV-1和李斯特菌的感染，这表明其与人类传染病的潜在相关性。

### 在宿主免疫中的作用

尽管I 型干扰素对于抵抗病毒绝对至关重要，但越来越多的文献表明I 型干扰素在 STING 介导的宿主免疫中的负面作用。恶性恶性疟原虫和伯氏疟原虫基因组中富含 AT 的茎环 DNA 基序以及结核分枝杆菌的细胞外 DNA 已被证明可以通过 STING 激活I 型干扰素。ESX1分泌系统介导的吞噬体膜的穿孔允许细胞外分枝杆菌DNA进入宿主细胞质DNA传感器，从而诱导巨噬细胞产生I型干扰素。高I 型干扰素特征导致结核分枝杆菌发病机制和长期感染。STING-TBK1-IRF 介导的I 型干扰素反应对于感染伯氏疟原虫的实验动物中实验性脑型疟疾的发病机制至关重要。缺乏I 型干扰素反应的实验小鼠对实验性脑型疟疾有抵抗力。

## STING信号机制

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STING 通过充当直接 DNA 传感器和信号转接蛋白来介导I 型干扰素免疫反应。激活后，STING 会刺激TBK1活性，使IRF3或STAT6磷酸化。磷酸化的IRF3和STAT6二聚化，然后进入细胞核刺激参与宿主免疫反应的基因表达，如IFNB、 CCL2、 CCL20等。cGAS 与双链 DNA 结合，激活其酶活性后将 ATP 及 GTP 转化成第二信使 cGAMP，与内质网表面 STING 结合。STING 在结合后变化构 象并转移至高尔基体结合 TANK 结合激酶 1（TANK binding kinase 1，TBK1）后 磷酸化干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF）3，使其进入细胞核诱导干扰素表达。另外 STING 也可激活 IKK，磷酸化 IκB 家族促进 NF-κB 表达。

一些报告表明 STING 与选择性自噬的激活有关。结核杆菌已被证明能产生激活 STING 的胞质 DNA 配体，导致细菌泛素化并随后招募自噬相关蛋白，所有这些都是“选择性”自噬靶向和针对结核杆菌的先天防御所必需的。

总之，STING 协调对感染的多种免疫反应，包括诱导干扰素和 STAT6 依赖性反应和选择性自噬反应。

### 作为细胞质 DNA 传感器

在细胞内病原体感染期间，在哺乳动物细胞的胞浆中检测到由不同细菌种类产生的环状二核苷酸-第二信使信号分子；这会导致TBK1 - IRF3的激活以及下游I 型干扰素的产生。STING 已被证明可以直接与环二 GMP结合，这种识别会导致细胞因子的产生，例如I 型干扰素，这对于成功消除病原体至关重要。胞质 cGAS 不具备核苷酸序列特异性，因此 STING 通路也 受自身 DNA 激活，细胞核泄漏或线粒体损伤时所释放的 DNA 可能过度激活 STING 通路，引起炎症反应甚至自身免疫疾病。

### 作为信号适配器

DDX41是解旋酶 DEXDc 家族的成员，在骨髓树突细胞中识别细胞内 DNA 并通过与 STING 直接关联介导先天免疫反应。其他 DNA 传感器 - DAI、 RNA 聚合酶 III、 IFI16也已被证明可以通过直接或间接相互作用激活 STING。

环 GMP-AMP 合酶(cGAS) 属于核苷酸转移酶家族，能够识别胞质 DNA 内容物，并通过产生第二信使环鸟苷单磷酸 - 腺苷单磷酸（环 GMP-AMP 或 cGAMP）来诱导 STING 依赖性干扰素反应。环 GMP-AMP结合的 STING 被激活后，它会增强TBK1磷酸化IRF3和STAT6的活性，从而产生下游I 型干扰素反应。

有人提出，细胞内钙在 STING 通路的反应中发挥重要作用。

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