林奇综合征

林奇综合征（Lynch syndrome）是一种体染色体显性遗传的“癌症症候群”与多种癌症有关。它的特征是显著增加大肠直肠癌和子宫内膜癌的风险，以及增加其他几种恶性肿瘤的风险，包括卵巢癌、胃癌、小肠癌、胆管癌、尿路上皮癌、脑癌和皮肤癌。

增加癌症风险的机转是由于DNA错配修复（MMR）基因产生突变而影响了修补功能。林奇症候群由于生殖系错配修复基因有突变所以具遗传性。林奇症候群一生中罹患大肠癌的风险为20%至60%。与林奇症候群有关的大肠癌约占大肠癌总数的 2-5%，为“遗传性非息肉性大肠直肠癌”(Hereditary nonpolyposis colorectal cancer)之主要类型。

林奇症候群主要是由五个基因其中之一有改变所引起，这五个基因分别是：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和 EPCAM。前四个基因参与DNA错配修复。第五个基因EPCAM，其突变则会影响邻近的MSH2基因失能。基因失能导致短串联重复 DNA 序列（即微卫星序列）发生变化，形成所谓的微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）表型；此一表现型为林奇症候群的代表性分子特征。林奇症候群相关的大肠直肠癌病例中，约 90％ 可见到“高度微卫星不稳定性”（MSI-high）。

## 术语

林奇医师于1966年对该症候群进行了描述，早期他称之为“癌症家族症候群”。“林奇症候群”一词是其他作者在1984年开创的；林奇本人则在1985年将该疾病命名为“遗传性非息肉性大肠直肠癌”。此后，这两个术语被交替使用，但后来该疾病关于遗传学的认识不断深入，导致遗传性非息肉性大肠直肠癌这个术语逐渐弃用。

- “林奇症候群”为遗传性非息肉性大肠直肠癌患者中确诊有基因突变者，为目前临床与研究之标准用语。
- “遗传性非息肉性大肠直肠癌”则为一个临床诊断用语、一种符合诊断标准之家族史名词。遗传性非息肉性大肠直肠癌之中部分患者，经生殖系基因检测，确诊为林奇症候群。
- 透克氏症（Turcot syndrome）为一较早期使用之名词，原本用以描述家族性大肠直肠癌与脑瘤并存之临床表现，脑瘤主要包括髓母细胞瘤与胶质瘤。
- Muir–Torre 症候群（Muir–Torre syndrome）为一早期使用之术语，用以描述林奇症候群患者同时出现皮脂腺肿瘤（sebaceous tumors）、皮肤角化棘皮瘤（cutaneous keratoacanthomas），目前视其为林奇症候群的一种表现型。

## 流行病学

约 20％ 的大肠直肠癌患者，在家族史中至少有一位一等亲具有大肠直肠癌，并非都算是遗传性病例。遗传性的大肠直肠癌病例总数约占 5到10％。林奇症候群是遗传性病例之中最常见的遗传性癌症症候群，约占诊断大肠直肠癌病例总数的 3％，并占子宫内膜癌病例总数的 2–3％。推估在一般族群中，估计约 每 279 人即有 1 人带有 DNA 错配修复（MMR）基因突变。在50 岁以下发生的大肠直肠癌病例中，林奇症候群约占到 8％。一项研究显示，其整体存活率与一般族群相近。

## 诊断

林奇症候群的诊断在透过基因检测确定“DNA错配修复”基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）或 “EPCAM ”基因其中之一带有生殖系突变。为了识别可能患有林奇症候群的家族及个人，以进行基因检测则可以先透过临床标准（例如阿姆斯特丹临床标准或贝塞斯达指引）；或透过免疫组织化学 (IHC) 肿瘤分析；或微卫星不稳定性 (MSI) 检测来选择受试者。专业学会及临床指引建议对所有大肠癌进行 MSI 或 IHC 检测，以筛检出林奇症候群。对于肿瘤呈现高度微卫星不稳定性，或在免疫组织化学检测中显示错配修复蛋白表现缺失之个案，应进一步后续检测。

### 临床诊断标准

诊断标准如“阿姆斯特丹标准”和“贝塞斯达指引”是一套临床准则，帮助识别，以建议可能患有林奇症候群的家族及个人进行后续如基因检测、相关癌症的筛检及追踪。

最初的1990 年“阿姆斯特丹标准”如下：至少有 参 名亲属经组织学确诊为大肠直肠癌，其中1名是其他2名患者的一等亲，排除家族性腺瘤性息肉症至少有 贰 代连续罹病至少有 壹 例在50岁前确诊癌症。

这些标准被认为过于严格，因此在1998年进行修订，纳入非大肠癌的相关癌症。称为“林奇症候群家族的阿姆斯特丹II临床标准”。

阿姆斯特丹II临床标准满足以下“所有”条件

- 至少有参名亲属经组织学确诊为相关癌症（大肠直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌或肾盂癌），其中1名是其他2名患者的一等亲，排除家族性腺瘤性息肉症。
- 至少有贰代连续罹病
- 至少有壹例在50岁前确诊癌症。

阿姆斯特丹 II 标准在诊断方面具有极高度特异度约为 98%而敏感度约为 22%，偏低。

1997 年，美国国家癌症研究所发布了《贝塞斯达指引》（Bethesda guidelines）。2004 年作出修订。

“贝塞斯达指引”修订版如下满足以下条件之一：

- 个人在50岁前确诊大肠直肠癌
- 个人不论年龄，同时或异时有两个林奇症候群相关肿瘤
- 个人（60岁以下）确诊大肠直肠癌而具有“高度微卫星不稳定性”（MSI-H）组织学特征
- 患者诊断为大肠直肠癌，且至少有一位一等亲罹患林奇症候群相关之癌症，至少一例于 50 岁以前确诊。
- 患者诊断为大肠直肠癌，且至少有两位一等或二等亲罹患林奇症候群相关之癌症，不限发病年龄。

符合阿姆斯特丹标准的人约有 35% 没有 DNA 错配修复基因的突变。称之为家族性X型大肠直肠癌（FCCTX，familial colorectal cancer type X）。对于高风险个体和家族，贝塞斯达指引修订版在识别林奇症候群方面比阿姆斯特丹II标准更为敏感。其敏感度约为 82%，特异度相对中等约为 77%。

最初制定贝塞斯达指引之目的，在于筛选大肠直肠癌之患者，以决定其是否应接受肿瘤之微卫星不稳定性检测。但是现今已建议，对所有大肠直肠癌与子宫内膜癌进行错配修复蛋白缺失之免疫组织化学检测，或检测微卫星不稳定性，以普筛策略提升侦测率，避免仅依赖临床或家族史标准所造成的漏诊。

### 免疫组织化学

免疫组织化学是检测与林奇症候群相关的肿瘤中错配修复 (MMR) 蛋白质表现丧失的方法。虽然它不能确诊林奇症候群，但有助于筛选出需要基因检测的人群。

林奇症候群相关之大肠直肠癌在组织学具有特征。相较于散发性大肠直肠癌，其肿瘤较常呈现：

- 黏液性腺癌
- 印戒细胞癌
- 髓样型组织型态
- 低分化（poorly differentiated）

### 微卫星不稳定性

DNA错配修复系统的突变失能会导致DNA序列中称为“微卫星”的区域难以修正错配，这种情况称为微卫星不稳定性（MSI）。微卫星，也称为短串联重复序列，是散布在整个基因组中的小型（1-6 个碱基对）重复的核苷酸片段，约占人类基因组的 3%。由于其重复结构，微卫星极易发生突变。DNA 错配修复 (MMR) 系统的缺陷造成的微卫星不稳定性，是一种独特的分子改变和高突变表现型。可定义为出现长度不等的重复 DNA 序列，而在其相应生殖系的 DNA 中是不存在的。大约 15-20% 的大肠癌表现出微卫星不稳定性。

其检测方法是从肿瘤组织样本和正常组织样本中做DNA提取，然后对微卫星区域进行聚合酶连锁反应分析。可用于识别患有林奇症候群的可能人群，以进行进一步检查。

高度微卫星不稳定性表现在林奇症候群相关癌症的组织学特征为

- 肿瘤常伴随显著之肿瘤浸润性淋巴球（TILs）
- 周边可见免疫细胞聚集类Crohn 病样、形成生发中心之淋巴样反应。

## 癌症风险

林奇症候群相关的癌症中：大肠直肠癌约三分之二发生于右侧大肠。符合阿姆斯特丹标准的家族成员中，大肠直肠癌的平均诊断年龄为44岁。子宫内膜癌的平均诊断年龄约为60岁。最常见的胃癌病理类型是肠型腺癌。在林奇症候群相关的小肠癌，约有 50% 发生于十二指肠。相关的卵巢癌患者约30%在40岁前确诊。约有 7% 的林奇症候群患者在初次诊断时即同时存在不只一处的原发性癌症。随着家族性大肠直肠癌之遗传学机转逐渐明朗，两种主要的遗传性大肠癌症候群之中，与家族性腺瘤性息肉症（FAP）相关的脑瘤，最常见为髓母细胞瘤，与林奇症候群相关的脑瘤，最常见则为胶质瘤。

林奇症候群相关的癌症｜终生风险 (%)｜诊断时平均年龄

大肠直肠癌｜52-58｜44-61

子宫内膜癌｜25-60｜48-62

胃癌｜6-13｜56

卵巢癌｜4-12｜42.5

癌症发生率会因不同基因的突变而有显著差异。

林奇症候群以不同突变基因而患各种癌症的风险（统计到75 岁）

癌症部位｜MLH1｜MSH2、｜MSH6｜PMS2

女性｜男性｜女性｜男性｜女性｜男性｜女性｜男性

所有林奇症候群癌症｜80.2%｜68.5%｜83.4%｜80.5%｜55.2%｜28.5%｜40.1%｜57.3%

大肠直肠癌｜48.3%｜56.0%｜42.6%｜55.8%｜17.3%｜16.4%｜8.5%｜32.8%

子宫内膜癌｜37.2%｜44.1%｜45.7%｜21.2%

胃癌｜4.3%｜8.9%｜4.0%｜8.3%｜0.7%｜0.7%｜¶｜2.7%

卵巢癌｜8.0%｜13.4%｜6.3%｜2.5%

泌尿道癌症｜2.9%｜4.5%｜19.5%｜15.8%｜3.9%｜3.3%｜¶｜¶

膀胱癌｜4.8%｜5.6%｜9.4%｜13.1%｜2.6%｜9.0%｜¶｜¶

摄护腺癌｜15.6%｜24.0%｜7.0%｜3.3%

乳癌｜12.4%｜15.5%｜15.1%｜12.4%

脑瘤｜1.4%｜0.6%｜2.2%｜6.6%｜1.2%｜0.8%｜¶｜¶

小肠癌｜4.5%｜8.3%｜3.7%｜7.0%｜0.6%｜2.8%｜2.1%｜3.3%

胰脏癌｜3.7%｜3.1%｜3.5%｜3.3%｜2.2%｜1.2%｜¶｜¶

胆管癌｜1.5%｜4.0%｜2.4%｜4.6%｜¶｜¶｜¶｜¶

注：EPCAM的致病风险与MSH2基因变异的癌症风险相似。¶ 数据不足以做出判断。Δ 关于乳癌是否属于林奇症候群相关癌症，目前仍有争议。

## 临床特征

### 大肠直肠癌

在林奇症候群中，终生罹患大肠直肠癌的风险约介于 8.5％ 至最高可达 56％，其差异主要取决于性别、发生突变的 DNA 错配修复（MMR）基因之种类，以及该突变在患者本人与其家族中的外显率。其中，以 MLH1 或 MSH2 突变的男性具有最高的风险。虽然大肠直肠癌的发病年龄会随基因型不同而有所差异，但整体而言，林奇症候群相关大肠直肠癌的发生年龄通常较散发性大肠直肠癌为早。然而，亦需注意的是，相当比例的林奇症候群患者，其大肠直肠癌仍是在 50 岁以后才发生。

尽管多数与林奇症候群相关之大肠直肠癌被认为与散发性大肠直肠癌同样源自腺瘤性病变，然而其特征有所不同。相较于散发性腺瘤，林奇相关腺瘤通常：

- 体积较大
- 外观较扁平
- 较常位于右侧结肠
- 更常有高度异型增生或呈现绒毛状组织型态

此外，林奇症候群中的“腺瘤－癌序列”进展的速度比起通常需10 至 15 年的散发性大肠直肠癌明显较快，约为35 个月。在部分病例中，甚至可能没有可辨识的腺瘤阶段，癌症直接从显微层级之大肠黏膜腺窝发生。然而，罹患大肠直肠癌的林奇症候群患者之整体预后长期存活相对良好。其十年存活率（大肠约为：88%、直肠乙状结肠：70%）不低于甚至优于一般散发性大肠直肠癌。

对于患有林奇症候群或携带林奇症候群相关基因的个体，建议用大肠镜检查作为监测。具体而言，建议MLH1和MSH2基因突变者从20-25岁开始，MSH6和PMS2基因突变者从35岁开始，开始大肠镜检查。之后每1-2年进行一次大肠镜检查。

林奇症候群患者，发生第二个大肠直肠癌的累积发生率 (%)｜10 年｜20 年｜30 年

在首次大肠癌手术之后｜16｜41｜62

在首次直肠癌手术之后｜19｜47｜69

患有林奇症候群并发大肠直肠癌的患者可选择部分大肠切除术或全大肠切除术合并回肠直肠吻合术治疗。但是由于部分结肠切除术后仍有大肠癌风险，因此尤其年轻患者可考虑全结肠切除术为治疗方案。一种抗PD-1的单株抗体，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗作为伴有高度微卫星不稳定性或DNA错配修复功能缺陷的晚期或转移性大肠直肠癌之第一线疗法，有报告优于化疗。

### 子宫内膜癌/卵巢癌

除了大肠直肠癌，林奇症候群最常见相关的恶性肿瘤为子宫内膜癌。约有 3% 的子宫内膜癌与林奇症候群相关。

建议每年进行经阴道超音波检查（可选择是否进行子宫内膜切片）以筛检卵巢癌和子宫内膜癌。对于林奇症候群患者，每年进行一次 CA-125 血液检查可筛检卵巢癌，但降低死亡率的有效程度，目前尚缺乏相关数据。

对于停经或无生育需要者可考虑预防性切除子宫、输卵管和卵巢，可以防止卵巢癌或子宫内膜癌发生。

## 遗传学

林奇症候群是一种体染色体的显性遗传疾病。林奇症候群的标志性特征是DNA错配修复基因之一发生生殖系突变，或因 EPCAM 基因发生缺失，导致 MSH2 丧失表现。造成单核苷酸改变率升高和高度微卫星不稳定性（MSI-H）。与林奇症候群相关的 MMR 基因包括：MLH1（MutL homolog 1）：位于第 3 号染色体短臂 22.2 区段（3p22.2）MSH2（MutS homolog 2）：位于第 2 号染色体短臂 21–16 区段（2p21–16）MSH6（MutS homolog 6）：位于第 2 号染色体短臂 16.3 区段（2p16.3）PMS2（postmeiotic segregation 2）：位于第 7 号染色体短臂 22.1 区段（7p22.1）。

在一般族群中，PMS2 基因突变的盛行率最高，其次依序为 MSH6、MLH1 与 MSH2；然而，MLH1 与 MSH2 突变所带来的大肠直肠癌风险最高。

DNA 错配修复功能的丧失必须两个等位基因皆失活。一般而言，林奇症候群患者于某一 MMR 基因的一个等位基因带有生殖系突变，而另一等位基因则在体细胞层级透过下列机制之一而失活：

- 体细胞突变
- 杂合性丢失
- 启动子高甲基化所致的表观遗传性沉默

当单一细胞内的 MMR 基因发生双等位基因失活后，DNA 错配修复机制无法正常运作，导致在正常 DNA 合成过程中所产生的错配无法被修复（约每 10⁶ 个碱基即会出现一次错配），进而造成突变率上升与基因组不稳定。

DNA 错配特别容易发生于称为“微卫星序列”的重复性核苷酸区段中。因此，MMR 功能缺失的肿瘤具有典型分子特征，即为肿瘤组织中的微卫星区域相较于正常组织出现延长或缩短的变化。此类基因序列改变称为微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI），为林奇症候群相关癌症的代表性分子标志。微卫星不稳定性可能影响多种与肿瘤发生相关的基因。基因突变的持续累积，被认为是林奇症候群中驱动肿瘤发生与进展的核心机制。

## 基本资料

- 日语原文：林奇症候群