Β淀粉样蛋白

β淀粉样蛋白（amyloid beta，简称Aβ、Abeta或是beta-amyloid）是指由36至43个氨基酸组成的多肽，为阿兹海默症患者大脑中所发现淀粉样蛋白斑块的主要成分。这些多肽衍生自β淀粉样前体蛋白（APP），前述蛋白在一项受到胆固醇调控与受质呈现的机制中经由β分泌酶1与γ-分泌酶切割而产生Aβ。大脑中的神经元与寡突胶质细胞皆会产生并释放Aβ，而促成淀粉样蛋白斑块的形成。Aβ分子可聚集，形成具弹性的可溶性低聚物，并以多种形式存在。现今医学界认为某些特定的错误折叠低聚物体（被称为"种子"）会诱导其他Aβ分子也转化为错误折叠的低聚物形式，而引发一种类似朊毒体感染的链式反应。这些低聚物对神经细胞具有毒性。另一种与阿兹海默症密切相关的蛋白质 - Tau蛋白，亦会形成此类具朊毒体的错误折叠低聚物。且有部分证据显示错误折叠的Aβ可诱导Tau蛋白产生错误折叠。

一项研究指出，APP及其形成淀粉样蛋白的潜能起源极为古老，最早可追溯至早期的后口动物（表示这套基因编码在地球上已经稳定地传承至少5亿至6亿年之久）。

## 正常功能

Aβ的正常生理功能目前尚未被完全了解。一些动物实验显示缺乏Aβ并不会导致任何明显的生理功能丧失，但研究已发现Aβ具有数种潜在的活性，包括激活激酶、对抗氧化压力的保护作用、调节胆固醇转运、充当转录因子，以及抗菌活性（此可能与Aβ的促炎活性相关）。

胶状淋巴系统负责清除哺乳动物大脑中的代谢废物，特别是β淀粉样蛋白。遗传学与生物化学研究皆指出有许多蛋白酶负责识别并降解β淀粉样蛋白，其中包括胰岛素降解酶以及前导序列蛋白酶。这种清除速率在睡眠期间会显著增加。然而目前科学界对于阿兹海默症患者而言，胶状淋巴系统在清除Aβ的过程中究竟扮演多重要的角色，尚无定论。

## 干预策略

Aβ是阿兹海默症患者大脑中所形成的淀粉样蛋白斑块的主要成分。此外，Aβ还会在脑淀粉样血管病中，形成排列于大脑血管壁上的沉积物。这些斑块由聚集的Aβ低聚物组成，被称为淀粉样蛋白纤维（amyloid fibrils），这种蛋白质折叠方式也存在于其他多肽中，例如与蛋白质错误折叠疾病（亦称为蛋白质构象病）相关的朊病毒。

### 阿兹海默症

截至2025 年，"淀粉样蛋白假说" - 即不论是已形成斑块的Aβ，或是可在斑块外发挥作用的低聚物Aβ，皆是导致阿兹海默症病理学特征的主因 - 在过去约三十年间一直占据主导地位，但此假说尚未盖棺定论。主要是因为科学界随着时间而发现阿兹海默症的成因非常多（除明显由Aβ驱动的早发性阿兹海默症以外），而且许多大脑中带有斑块的人从未发展出阿兹海默症。该领域的科学家已开始怀疑斑块或许只是大脑对该疾病进程的一种反应，而非引发疾病的原因。

研究显示可溶性低聚物形式的β淀粉样蛋白可能是导致阿兹海默症发展的病原体。传统上，医学界普遍认为Aβ低聚物具有最强的毒性。许多利用实验模型进行的遗传学、细胞生物学、生物化学以及动物研究，皆支持Aβ在阿兹海默症病理学发展中扮演核心角色的观点。

在散发性阿兹海默症（没明确的家族遗传史、随机发生）患者中，大脑内的Aβ水平有所升高。Aβ是脑实质与血管淀粉样蛋白的主要成分。它会导致脑血管病变并具有神经毒性。目前对于Aβ如何在中枢神经系统中蓄积，并随后引发细胞病变，仍未有定论。大量的研究精力已集中于探讨引发Aβ生成的机制，包括从其前体蛋白APP（淀粉样前体蛋白）产生Aβ的蛋白水解酶 - γ-分泌酶与β-分泌酶。Aβ主要以可溶性Aβ40的形式循环于血浆、脑脊液（CSF）和大脑组织间液（ISF）中。淀粉样蛋白斑块同时含有Aβ40与Aβ42，而血管淀粉样蛋白则主要由较短的Aβ40组成。在这两类病变中皆发现多种Aβ的序列。

总Aβ水平的升高，或是Aβ40与Aβ42相对浓度的增加（前者较集中于脑血管斑块中，后者较集中于神经元斑块中），皆被认为与家族性及散发性阿兹海默症的发病机制有关。由于Aβ42更具疏水性的特质，是该多肽中最适于形成淀粉样蛋白的形式。然而已知其中央序列KLVFFAE自身即可形成淀粉样蛋白，并且很可能构成纤维的核心。

### 癌症

科学界虽然发现Aβ可能与癌症发展有关，并着手研究其背后的影响本质，但目前的观测结果在很大程度上仍缺定论。由于癌症康复者罹患阿兹海默症的风险明显较低，研究人员便针对Aβ水平与食道癌、大肠癌、肺癌及肝癌等癌症的关系进行评估。结果显示，所有检测的癌症皆与Aβ水平升高呈正相关，其中又以肝癌最为显著，不过这种关联性的因果方向尚未得到明确证实。此外，在人类乳癌细胞系的研究中也发现，这类癌细胞的淀粉样前体蛋白表达量明显偏高。

### 唐氏症

唐氏症成年患者的大脑常有淀粉样蛋白蓄积，并伴随阿兹海默症的临床症状，主要表现为认知功能、记忆力、精细运动、执行功能以及视觉空间能力的衰退。

## 形成

Aβ是由跨膜糖蛋白淀粉样前体蛋白（APP）经连续剪切而成，不过APP自身的功能目前尚未完全明确。在细胞内，α-、β-和γ-分泌酶等蛋白水解酶会对APP进行剪切，而Aβ则是β-和γ-分泌酶先后作用下的产物。其中负责切出Aβ多肽C端尾部的γ-分泌酶会在APP的跨膜区域内进行剪切，并依剪切位点的不同，产生长度介于30至51个氨基酸残基的多种同工型。这些同工型中以Aβ40和Aβ42最为常见。一般而言，较长的片段是在内质网中剪切产生的，而较短的片段则是在反面高基氏体网络中剪切而成。

## 遗传学

APP基因的常染色体显性突变会引发遗传性早发性阿兹海默症（即家族性AD，简称EOAD）。这类患者在所有阿兹海默症病例中占比不超过10%，绝大多数病例并无此类突变。不过，家族性阿兹海默症很可能是因为蛋白酶解加工过程改变所致。许多引发EOAD的突变都集中在APP的γ-分泌酶剪切位点附近，这一现象也印证前述观点。在这些突变中，最常见的是被称为伦敦突变（London Mutation）的，此突变发生在APP基因的第717个密码子，导致原本的缬氨酸被置换为异白氨酸。针对这种APP V717I 突变的组织化学分析显示，患者的整个神经轴皆会出现广泛的Aβ病理特征，并伴随普遍的脑淀粉样蛋白血管病变（CAA）。

淀粉样前体蛋白的基因位于21号染色体上，因此唐氏症患者罹患阿兹海默症的几率极高。

## 结构与毒性

β淀粉样蛋白通常属于内在无结构蛋白，在溶液中不会固定为单一独特的三级蛋白质折叠结构，而是存在于一组动态的结构群中。这种特性使其无法进行结晶，因此目前关于β淀粉样蛋白的结构知识，大多源自核磁共振（NMR）与分子动力学模拟。早期透过NMR获得的β淀粉样蛋白26个氨基酸多肽（Aβ10-35）模型显示，该片段属于缺乏明显二级结构的塌陷卷曲结构。不过，在2012年取得最新的Aβ1-40 NMR结构显示，它其实具有显著的次级与三级结构。复制品交换分子动力学研究也证实，β淀粉样蛋白确实会呈现多个离散的结构状态。较新的研究更透过统计分析，鉴定出多种离散的构象异构簇。此外，在NMR引导的模拟中，Aβ1-40与Aβ 1-42展现出截然不同的构象状态，其中Aβ1-42的C端结构完整度明显高于Aβ1-40的。

在低温与低盐条件下，β淀粉样蛋白容易形成缺乏β结构的五聚体盘状低聚物。相反地，若在去污剂环境下制备可溶性低聚物，其分子则含有大量的β折叠（像是一张被折过的百叶窗或是纸扇结构），并兼具平行与反平行的混合特征，这点与纤维结构不同。另外，计算研究显示，嵌入膜中的低聚物反而会呈现一种反平行的β-转角-β基序（beta-turn-beta motif）。

## 免疫疗法研究

免疫疗法研究主要透过两种方式进行：一是刺激宿主的免疫系统以识别并攻击Aβ，二是直接提供抗体，借此阻止斑块沉积，或提高斑块与Aβ低聚物的清除率。所谓低聚化，是指单个分子转化为有限数量分子链状结构的生化过程。若要预防Aβ发生低聚化，常见的实例包括主动或被动免疫接种。这种方法利用针对Aβ的抗体来降低大脑中的斑块水平，主要是借由促进小胶质细胞的清除作用，或将多肽从大脑重新分配至全身血液循环系统来达成。目前已在临床试验中进行测试、且以Aβ为标靶的抗体有阿杜卡努单抗、巴匹珠单抗、克雷内珠单抗、更汀芦单抗、仑卡奈单抗以及索拉内珠单抗。

## 测量β淀粉样蛋白

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显像化合物（例如硫代黄素的一种：匹兹堡化合物 B，即6-OH-BTA-1）不论在体外或体内，都能与β淀粉样蛋白特异性结合。临床上将这种化合物与正子断层造影（PET）技术结合，便能为阿兹海默症患者大脑中的斑块沉积区域进行显像。

### 死后解剖或组织切片检查

β淀粉样蛋白可透过免疫染色进行半定量测量，也因此能让人确定其分布位置。β淀粉样蛋白可能主要存在于血管中（如脑淀粉样血管病），或者存在于白质的淀粉样蛋白斑块中。

检测方法中：

- 酶联免疫吸附测定（ELISA）便是一项敏感的技术，它利用一对能识别β淀粉样蛋白的抗体来进行免疫吸附测定。
- 原子力显微镜（AFM）能够将奈米级的分子表面成像，常用于在体外判定β淀粉样蛋白的聚集状态。
- 振荡微光谱法（Vibrational microspectroscopy）则是一种无标记的检测手段，主要用来测量组织样本中的分子振动。像Aβ这样富含大量β折叠结构的淀粉样蛋白，非常适合利用此技术进行鉴定。
- 双极化干涉测量术（Dual polarisation interferometry）这项光学技术，则能透过在纤维延伸时测量分子的大小与密度，借此观测聚集的早期阶段。科学家同时也能在磷脂双分子层结构上深入研究这些聚集过程。

## 参见

- p24蛋白家族，TMP21既是p24蛋白家族的成员，也是γ-分泌酶的调控亚基。在体内，γ-分泌酶负责剪切APP以产生Aβ。过去的阿兹海默症药物因连带阻断Notch信号通路，导致严重的肠道与免疫毒性而宣告失败，因此"绝不能中断Notch的正常剪切"成为药物研发的关键死线。然而研究发现，若抑制TMP21虽会使毒性Aβ产量大增，却完全不干扰Notch的剪切。这项发现证实两者具有独立调控的可能性，使TMP21成为科学家透过"活化或模仿"其机制，以研发兼顾安全与疗效药物的理想新目标。
- 西尔万·莱斯内 – 根据相关的学术调查与文献记录，Aβ*56（一种特定β淀粉样蛋白毒性低聚物）与法国神经学家西尔万·莱斯内教授之存在着一段从学术重大突破转为诚信争议的紧密关系。

## 基本资料

- 货币符号：APP
- 日语原文：β淀粉样蛋白多肽（或简称为β淀粉样蛋白）
- Pfam：PF03494
- InterPro：IPR013803
- SCOP：2lfm
- TCDB：1.C.50
- OPM family：304
- OPM protein：2y3k
- Membranome superfamily：45
- 日语原文：β淀粉样（A4）前体蛋白（肽酶连接素-II，阿兹海默症）
- HGNCid：620
- 货币符号：β淀粉样前体蛋白（APP）
- 其它符号：AD1
- EntrezGene：351
- 人类孟德尔遗传学在线：104760
- RefSeq：NM_000484
- 结构：P05067
- 域：21
- 基因座：q
- 基因座：21.2