肝细胞癌

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，简称HCC）是成年人中最常见类型的慢性肝癌，并且在肝硬化的患者中也是最常见的死亡原因。

它发生在慢性肝脏炎症的环境中，并且与慢性病毒性肝炎感染（乙型肝炎或丙型肝炎）、酒精或毒素(如黄曲毒素)等接触相关性极高。某些疾病，如血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症，也会显著增加发展为肝细胞癌的风险。代谢综合症和非酒精性脂肪肝也被越来越多地认定为肝细胞癌的危险因素。

与任何癌症一样，肝细胞癌的治疗和预后根据肿瘤组织学特征，大小，癌细胞扩散程度以及整体健康状况而有所不同。

绝大多数HCC发生在亚洲和撒哈拉以南非洲，在乙型肝炎感染流行的国家，许多人因出生而感染乙型肝炎病毒。由于丙型肝炎病毒感染的增加，美国和其他发展中国家的HCC发病率正在上升。由于不明原因，男性比女性更常见。

## 迹象和症状

肝细胞癌的大多数病例发生在已经有慢性肝病的人群中。他们的症状可能恶化，也可能在癌症检测时检查不出症状。肝细胞癌可能直接出现黄疸，腹部肿胀，腹部肿胀，容易发生血液凝固异常，食欲不振，非故意（无明显原因）的体重减轻，腹痛，恶心，呕吐或疲劳感觉。

## 风险因素

肝细胞癌主要发生在肝硬化患者中，因此风险因素通常包括可能导致肝硬化的慢性肝病的因素。然而，某些风险因素也与肝细胞癌有着高度相关性。例如，虽然酗酒估计会导致60～70％的肝硬化，但是大部分肝硬化是因为病毒性肝炎引起，而肝细胞癌是继发于肝硬化的（尽管可能有重叠）。已知风险因素包括：

- 慢性病毒性肝炎(80%权重)
- 乙型肝炎(50%权重)
- 丙型肝炎 (25%权重)
- 酒精滥用的最常见的引起的肝硬化
- 黄曲毒素
- 铁过载状态(血色素沉着症)
- 非酒精性脂肪肝炎：高达20%的非酒精性脂肪肝炎会引起肝硬化
- 2型糖尿病 (可能因为肥胖)
- α1-抗胰蛋白酶缺乏
- 威尔逊氏病 (有争议的；而另一些推论的风险增加，此类案例研究是罕见，反对意见认为威尔逊病实际上反而可能赋予保护)
- 血友病，尽管其在统计学上与肝细胞癌症有着较高的相关性，但是这是由于重复的输血带来的重症肝炎感染。

这些风险因素的重要性在全球范围内各不相同。在中国东南部地区，乙型肝炎感染是地方性的主要原因。在大多数受乙型肝炎疫苗接种保护的人群中，如美国，HCC最常与肝硬化的原因相关，如慢性丙型肝炎，肥胖和酗酒。

某些良性肝肿瘤，如肝细胞腺瘤，有时可能与共存的恶性HCC相关。与良性腺瘤相关的恶性肿瘤的真实发生率只有有限的证据; 然而，肝腺瘤的大小被认为对应于恶性肿瘤的风险，因此可以手术去除较大的肿瘤。腺瘤的某些亚型，特别是具有β-连环蛋白激活突变的亚型特别与肝细胞癌的风险增加有关。

儿童和青少年不太可能有慢性肝病，但是，如果他们患有先天性肝脏疾病，这一事实增加了发展为肝细胞癌的可能性。具体来说，胆汁闭锁，婴儿胆汁淤积症，糖原贮积病和其他肝硬化疾病的儿童在童年时期易患肝细胞癌。

患有肝细胞癌的罕见纤维板变性的年轻成年人可能没有典型的危险因素，即肝硬化和肝炎。

### 糖尿病

根据糖尿病和治疗方案的持续时间，二型糖尿病的患者患肝细胞癌症的风险较大(2.5～7.1倍余非糖尿病人风险)。怀疑造成这种风险增加的风险因素是循环胰岛素浓度，使得胰岛素控制不佳的糖尿病患者或升高胰岛素输出的治疗（两种有助于更高循环胰岛素浓度的状态）显示出比减少循环胰岛素浓度糖尿病患者有着更高的肝细胞癌风险，。

在这方面，一些进行胰岛素严格控制的糖尿病患者（通过防止其升高）表现出的风险水平低至与一般人群无法区分的水平。因此，这种现象并不孤立于糖尿病2型，因为在诸如代谢综合征的其他病症（特别是当存在非酒精性脂肪性肝病或直接的证据时）也发现胰岛素调节功能差，再次有证据表明这也有更大的风险。虽然有声称合成代谢类固醇滥用者面临更大的风险 (推测是由于 胰岛素 和胰岛素样生长因子增加)，唯一的证据已经确证的是，合成类固醇使用者更有可能具有肝细胞腺瘤(一个良性肿瘤)转化为更危险的肝细胞癌。

## 发病机理

如同任何其他癌症一样，当细胞机制发生突变导致细胞以更高的速率复制和/或导致细胞避免凋亡时，肝细胞癌就会发展。特别地，乙型肝炎和/或丙型慢性感染可以通过反复引起机体自身的免疫系统攻击肝细胞，其中一些被病毒感染，其他细胞的无视有助于肝细胞癌的发展。虽然修复后的这种不断的损伤循环可能导致修复期间的错误，从而导致致癌作用，但是这种假设更适用于目前的丙型肝炎。慢性丙型肝炎在肝硬化阶段引起肝细胞癌。然而在慢性乙型肝炎中，其是将病毒基因组整合到感染细胞中可以直接诱导非肝硬化肝脏组织形成干细胞癌。或者，重复消费大量的乙醇（酒精）可以具有相似的效果。来自某些曲霉属真菌的毒素——黄曲霉素是一种致癌物质，通过在肝脏中建立来辅助肝细胞癌的致癌作用。黄曲霉素和乙型肝炎病毒在中国和西非等地区的发病率高，导致这些地区肝细胞癌发病率相对较高。其他病毒性肝细胞如甲型肝炎也不会成为慢性感染，因此与肝细胞癌无关。

## 诊断

肝细胞癌诊断方法随着医学影像学的进步而发展。无症状患者和具有肝病症状的患者的评估涉及血液检查和影像评估。尽管历史上需要进行肿瘤的活组织检查以证明诊断，但影像学（尤其是MRI）的发现可能足以消除组织病理学确认。

### 筛查

由于肝细胞癌最常发生在慢性肝病（例如：病毒性肝炎）和肝硬化（约80％）的情况下，在美国相关人群被提倡使用超声进行筛查。但是监控建议则有所不同，美国肝病协会建议对40岁以上的亚裔及非裔男性、50岁以上的亚洲女性、HBV和肝硬化患者进行监控。这些人每6个月用超声波进行筛查。额外的评估可能包括测量作为肿瘤标志物的α-胎儿蛋白的血液水平。α-胎儿蛋白水平升高与活动性肝细胞癌有关。敏感度> 20％，特异性为80-94％。然而，在≥200级灵敏度是31，特异性是99％。AFP 和 DCP（des-γ-carboxy prothrombin）的组合筛查可以提高侦测早期肝癌的敏感性。

超声波（美国）通常是使用的第一种成像和筛选模式。在美国，肝细胞癌经常出现为一个小的低回声病变，边界定义不明确和内部不规则回声。当肿瘤生长时，有时会出现纤维化，脂肪变化和钙化等异常。这种异质性可以看起来类似于肝硬化和周围肝实质。系统评价发现，与外植或切除肝脏的病理检查作为参考标准相比，敏感性为60％（95％CI 44-76％），特异性为97％（95％CI 95-98％）。AFP相关性灵敏度提高到79％。

### 高风险人群

一个有被较高可能性怀疑患有肝细胞癌的人，例如有症状或异常血液检查的人（即α-胎儿蛋白和脱氨基羧基凝血酶原水平），为了评估就需要通过CT或MRI扫描对肝脏进行成像。O简而言之，这些扫描是通过肝灌注多个阶段的静脉造影进行的，以便通过口译放射科医生改善检测和任何肝脏病变的准确分类。由于HCC肿瘤的特征性血流模式，任何检测到的肝脏病变的特异性灌注模式可以最终确定肝细胞癌症肿瘤。或者，扫描可以检测不确定的病变（譬如肝细胞癌和肝内胆管癌），并且可以通过获得病变的物理样本来进行进一步的评估（病理分析）。

### 影像学表现

超声波、CT扫描、核磁共振成像可以用于评估的肝细胞癌的。在CT和MRI上，肝细胞癌症可以有三种不同模式的增长：

- 单发性大肿瘤
- 多发性肿瘤
- 不明浸润

CT诊断的系统综述发现，与外植或切除肝脏的病理检查作为参考标准相比，敏感性为68％（95％CI 55-80％），特异度为93％（95％CI 89-96％）。采用螺旋CT的三期图像，灵敏度为90％以上，但这一数据尚未得到尸检研究证实。

然而，MRI具有提供没有电离辐射的肝脏的高分辨率图像的优点。肝细胞癌在T2加权图像上显示为高强度图案，T1加权图像上显示低强度图案。MRI的优点是与超声和CT相比，其可以区分前两者可能难以区分肝细胞癌症和再生结节的肝硬化患者，具有改善的敏感性和特异性。经过系统评价发现，与外植或肝脏切除病理检查作为参考标准相比，敏感性为81％（95％CI为70-91％），特异性为85％（95％CI 77-93％）。如果钆对比增强和MRI的弥散加权成像结合，灵敏度会进一步增加。

MRI比CT更为敏感和具有特异性。

肝图像报告和数据系统（LI-RADS）是一种用于报告CT和MRI检测到的肝脏病变的分类系统。放射科医师使用这个标准化系统报告可疑病变，并提供估计恶性肿瘤的可能性。按照癌症的关注度，类别范围从LI-RADS（LR）1到5。如果满足某些成像标准，则不需要活检来确认肝细胞癌的诊断。

### 病理学

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在宏观上，肝癌显示为结节性或浸润性肿瘤。结节型可能是孤立（大质量）或多发（当发展为肝硬化并发症）时。肿瘤结节是圆形到椭圆形，灰色或绿色（如果肿瘤产生胆汁），良好的外切但不包封。弥漫型狭窄，浸润门静脉或肝静脉（很少）。

在显微镜下，肝细胞癌有四种建筑和细胞学类型（模式）：纤维板，假腺（腺样体），多形（钜细胞）和透明细胞。在分化形式上，肿瘤细胞类似于肝细胞，形成小梁，线和巢，并且可能在细胞质中含有胆汁色素。在分化不良的形式中，恶性上皮细胞具有透性，多形性，间变性，巨大。由于血管形成不良，肿瘤的基质和中心坏死。

### 发展阶段

肝细胞癌的预后由于肝硬化的作用而受到肿瘤分期以及肝功能的影响。

肝细胞癌有多个分期分类; 然而，由于癌的独特性，为了充分涵盖影响肝细胞癌分类的所有特征，分类系统应纳入：肿瘤大小和数量；血管浸润和肝外扩散的存在；肝功能（血清胆红素和白蛋白的水平，腹水和肝门静脉高压的存在）；患者的一般健康状况（由ECOG分类和症状的存在定义）。

在所有可用的分期分类系统中，巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）分期分类包括上述所有特征。这种分期分类可以用于选择人们进行治疗。

指导治疗的重要特征包括：

- 肿瘤大小
- 远端传播（阶段）
- 肝脏受累程度
- 肿瘤包膜是否存在
- 肝外转移是否存在
- 子细胞核是否存在
- 肿瘤血管分布

MRI是检测肿瘤胶囊存在的最佳成像方法。

最常见的转移部位是肺，腹部淋巴结和骨。

## 预防

由于乙型肝炎或丙型肝炎是导致肝细胞癌其中主要原因之一，预防这种感染防止肝细胞癌的关键。因此，儿童接种抗乙型肝炎疫苗可能减少未来肝癌的风险。

在患有肝硬化地病人情况呢中、酒精消费是可以避免的。此外，筛选 血色沉着病 可能有益于一些患者。

通过筛查患有慢性肝病来预防肝细胞癌的效果提升尚不清楚。

## 治疗

肝细胞癌的治疗因疾病阶段，一个人容忍手术的可能性和肝移植的可获得性而不同：

- 治疗意向：对于有限的疾病，当癌症被限制在肝脏内的一个或多个区域时，手术去除恶性细胞可能是治愈性的。这可以通过切除肝脏的受影响部分（部分肝切除术）或在一些情况下通过全身器官的原位肝移植来完成。
- “过渡”意向：对于有资格进行潜在肝移植的有限疾病，该人可以在等待供体器官变得可用的情况下，对已知肿瘤中的一些或全部进行靶向治疗。
- “抑制”意向：对于尚未扩散到肝脏的中度晚期疾病，但是属于中晚期，无法获得治疗治疗。可以通过靶向治疗来治疗该人，以减少活动性肿瘤的大小或数量，目的是在该治疗后再次具有肝移植的条件。
- 姑息意向：适用于更晚期的疾病，包括肝脏扩散或不能耐受手术的患者，旨在减轻疾病症状和最大限度延长生存期的治疗。

局部区域治疗（也称为肝导向治疗）是指几种微创治疗术中的任何一种，以靶向肝内肝细胞癌。这些手术是手术的替代方案，并且可以与其他策略结合考虑，例如以后的肝移植。一般来说，这些治疗程序由介入科医师或外科医生与医学肿瘤学家协调进行。局部区域治疗可以指经皮治疗，例如微波或冷冻消融，或基于导管的基于动脉的疗法，例如化疗栓塞（肝动脉）和放射栓塞（肝动脉）。

### 外科手术切除术

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手术切除术去除肿瘤，同时保留足够的剩余健康肝脏以维持正常的生理功能。手术切除结果有良好的预后，但只有10-15％的患者适合手术切除。这往往是因为广泛的疾病或较差的肝功能。例如，肝硬化患者的切除与更高的发病率和死亡率相关。术前评估切除必须包括肝脏成像，以估计术后残留肝脏残留量; 为了保持正常功能，残留肝体积应大于非肝硬化肝脏总体积的25％，并且比肝硬化肝脏总体积的大40％以上。切除后总复发率为50-60％。新加坡肝癌复发（SLICER）评分可用于估计手术后复发风险。

### 肝移植

肝移植用一种尸体肝脏或活体供体移植来取代患病的肝脏，其存活率在历史上较低(20% - 36%)。在1996 - 2001年期间，这一比率提高到61.1％，可能与美国移植中心采用米兰标准有关。在中国扩大的上海标准导致了总体生存和无病生存率与米兰标准相似。从2000年后期开始的研究发现，存活率从67％到91％不等。如果肝肿瘤已经转移，免疫抑制剂移植后药物就会降低生存的机会。考虑到这种客观风险与潜在的高生存率相结合，最近的一些研究得出结论：“LTx可以是没有肝外转移的晚期肝细胞癌患者的治疗方法”。由于这些原因和其他原因，现在认为患者选择是成功的关键。

### 消融术

- 射频消融术（RFA）使用高频无线电波通过局部加热来破坏肿瘤。使用经皮，腹腔镜或开放手术方法，在超声图像引导下将电极插入肝肿瘤。适用于小肿瘤（5 cm，2.1〜5 cm，≤2cm的3年生存率分别为59％，74％，91％。比较手术切除和射频消融的小型肝细胞癌的大型随机试验显示与治疗的患者相似的4年生存率和较少的发病率。
- 冷冻消融：冷冻消融是一种用于在寒冷的温度下破坏组织的技术。肿瘤不被去除，被破坏的癌细胞会被身体重新吸收。正确选择不可切除的肝肿瘤患者的初步结果与切除术相当。冷冻手术包括将不锈钢探针放置在肿瘤的中心。液氮通过该装置的末端循环。将肿瘤和正常肝脏的半英寸边缘冷冻至-190℃ 15分钟，这对所有组织是致死的。该区域解冻10分钟，然后再冷冻至-190℃另外15分钟。肿瘤解冻后，取出探针，控制出血，手术完成。患者将在重症监护病房中度过第一个手术后的夜晚，通常在3 - 5天内出院。为了取得良好的效果和结果，正确选择患者和注意执行冷冻手术的细节是必须的。通常，冷冻手术与肝切除术一起使用，因为一些肿瘤被去除，而另一些则用冷冻手术治疗。
- 高强度聚焦超声消融
- 经皮乙醇注射（PEI）良好耐受，小（<3 cm）孤立性肿瘤中的高RR; 截至2005年，在没有随机试验的情况下，比较切除与经皮治疗; 复发率与后期复发率相似。然而，一项比较研究发现，局部治疗可以使HCC患者的5年生存率达到60％左右。

### 基于动脉导管的治疗

- 经导管动脉化疗栓塞（TACE）通常适用于不可切除的肿瘤或作为等待肝脏移植期间的临时治疗。通过经由腹股沟动脉将阳性对比剂（例如，碘油）和栓塞剂（例如格列芬酰）混合的抗肿瘤药物（例如顺铂）注入右肝或左肝动脉来完成TACE。其目的是为了限制肿瘤的血管供应，同时提供靶向化疗药物。已经显示TACE在超过米兰肝移植标准的患者中增加了生存期和下段肝细胞癌症。接受手术的患者可随后进行CT扫描，如果肿瘤持续存在，可能需要额外的TACE手术。截至2005年，多项试验显示客观的肿瘤反应和减缓肿瘤进展，但与支持治疗相比，可疑的生存获益; 在肝功能保留的患者，血管入侵不存在和最小的肿瘤患者中看到最大的好处。TACE不适合大肿瘤（> 8 cm），门静脉血栓，门静脉系统分流肿瘤，肝功能不全者。
- 选择性内部放射治疗（SIRT）可用于从内部破坏肿瘤（从而最小化对健康组织的暴露）。与TACE类似，这是介入科医师选择性地向化疗药物供给肿瘤的动脉或动脉注射的过程。该药剂通常是并入栓塞微球中的钇-90（Y-90），其驻留在引起局部缺血的肿瘤脉管系统中并将其辐射剂量直接递送至病变。这种技术允许更高的局部剂量的辐射直接递送到肿瘤，同时保持正常的健康组织。虽然没有治愈，但患者的生存率却有所提高。没有研究比较SIRT在生存结果方面是否优于TACE，但回顾性研究表明相似的疗效。T目前这两种产品可用，SIR-Spheres和TheraSphere。后者是FDA批准的原发性肝癌（特指HCC）治疗，已在临床试验中显示，以提高低危患者的生存率。SIR-Spheres被FDA批准用于治疗转移性结肠／直肠癌，但在美国之外，SIR-Spheres被批准用于治疗任何不可切除的肝癌，包括原发性肝癌。

### 全身治疗

全身治疗的晚期肝癌患者已将被视为已经扩散到肝脏以外的其他区域。目前，多激酶抑制剂索拉非尼是唯一一种显示对肝细胞癌有效的化学疗法。

### 其他

- 门静脉栓塞（PVE）：使用经皮肝穿刺方法，介入放射科医师将供肝侧面的门静脉栓塞肿瘤。幸存的肝叶的补偿性肥大可以使病人有切除的条件。这个方法也可以作为移植的过度。
- 高强度聚焦超声（HIFU）是一种使用强大的超声波治疗肿瘤的技术。
- 系统综述评估了12篇文章，共涉及318例用钇-90放射栓塞治疗的肝细胞癌患者。. 不包括仅有一名患者的研究，肿瘤的治疗后CT评估显示，评估的患者的反应范围为29％至100％，除了两项研究显示71％或更高的反应之外。

## 预后

通常的结果是差强人意的，因为只有10-20％的肝细胞癌可以用手术完全去除。如果不能彻底清除癌症，这种疾病通常在3〜6个月内致命。这部分是由于晚期肿瘤介绍，而且肝细胞癌流行率高的地区缺乏医学专业知识和设施。然而，生存期可能会有所不同，有时候人们的生存时间可能长于6个月。转移性或不可切除性肝细胞癌的预后最近由于索拉非尼（Nexavar®）批准用于晚期肝细胞癌而得到改善。

## 流行病学

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肝细胞癌是全球最常见的肿瘤之一。肝细胞癌的流行病学表现出两种主要模式，一种在北美和西欧，另一种在非西方国家，如撒哈拉以南非洲，中亚和东南亚以及亚马孙河流域。男性通常比女性更容易受到影响，最常见于30岁至50岁之间，肝细胞癌在全世界每年造成662,000例死亡，其中约一半在中国。

### 非洲和亚洲

在世界某些地区，如撒哈拉以南非洲和东南亚地区，肝细胞癌是最常见的癌症，一般是男性居多，而且在十几岁和三十几岁之间。这种变异性部分是由于不同人群中乙型肝炎和丙型肝炎传播模式不同 - 出生时或周围的感染易患早期癌症，而不是后者感染。乙型肝炎感染与发展成肝细胞癌之间的时间可以是几年甚至几十年，但从肝细胞癌被诊断出来到死亡的平均生存期只有5.9个月，根据一个中国的研究，在1970 - 80年代，在撒哈拉以南非洲根据曼森的热带病教科书中，生存期为3个月（中位数生存时间）。肝细胞癌是中国最致命的癌症之一，90％的病例发现慢性乙型肝炎。在日本，慢性丙型肝炎与90％的肝细胞癌病例有关。感染黄曲霉的食物（特别是在长时间的潮湿季节储存的花生和玉米）产生黄曲霉毒素是肝细胞癌的另一个危险因素。

在东亚半球，肝细胞癌（HCC）是最常见的癌症。亚洲肝细胞癌的最常见危险因素是乙型肝炎的高诊断率。然而，在日本，常见的危险因素是丙型肝炎。另一个因素是导致肝细胞癌是称为黄曲霉毒素的霉菌毒素。这种霉菌毒素是亚洲许多地区发现的，中国的华南地区是黄曲霉毒素量是亚洲中最多的。因此，中国是东亚地区肝癌诊断率最高的国家。

### 北美和西欧

肝脏中最常见的恶性肿瘤代表起源于人体其他部位的肿瘤的转移（扩散）。在源自肝组织的癌症中，肝细胞癌是最常见的原发性肝癌。在美国，美国监测，流行病学和最终结果（SEER）数据库程序显示，肝细胞癌占所有肝癌病例的65％。由于为高风险慢性肝病患者制定了筛选计划，因此西方国家往往在发展中地区比非洲撒哈拉以南地区更早发现肝细胞癌。

急性和慢性肝卟啉症（急性间歇性卟啉症、白喉卟啉症、遗传性粪紫质症、异位型紫质症）和I型酪氨酸血症是肝细胞癌的危险因素。在肝细胞癌患者中应寻求急性肝卟啉症（AIP，HCP，VP）的诊断，没有乙型肝炎或丙型肝炎的典型危险因素，酒精性肝硬化或血色素沉着症。急性肝卟啉症的活跃和潜在遗传携带者都有这种癌症的风险，尽管潜在的遗传携带者比具有经典症状的遗传携带者发展了癌症。急性肝卟啉症患者应监测肝细胞癌。

西半球肝癌发病率相对低于东亚。然而，尽管统计数字较低，但西方肝细胞癌的数量却有所增加。自20世纪80年代以来，肝细胞癌的诊断有所增加，并继续增加，成为癌症死亡的主要原因之一。肝细胞癌的常见危险因素是丙型肝炎，以及其他健康问题。

## 相关研究

### 先临床

目前的研究包括寻找在肝细胞癌中变异的基因，抗肝素酶抗体，,蛋白标记物,非编码RNA（如TUC338）和其他预测生物标志物。A类似的研究正在产生各种其他恶性疾病的结果，希望识别异常基因和所得蛋白质可以导致肝细胞癌的药理学干预的鉴定。

### 临床

JX-594是一种溶瘤病毒，针对这种病症的罕见药物，其正在接受临床试验。

Hepcortespenlisimut-L，口服癌症疫苗也有美国FDA孤儿药物名称用于针对肝细胞癌。

晚期HCC患者的随机试验对依维莫司和帕瑞肽组合均无显著疗效。

## 缩写对照

- HCC，肝细胞癌
- TACE，动脉栓塞/化疗栓塞
- PFS，无进展生存
- PS，表现状态
- HBV，乙型肝炎病毒
- PEI，经皮注射乙醇
- RFA，射频消融
- RR，应答率
- MS，中位生存期

## 外部资源

- NCI Liver Cancer Homepage
- Blue Faery: The Adrienne Wilson Liver Cancer Association
- Liver cancer overview from Mayo Clinic

## 基本资料

- 医学专科：肿瘤学