脊椎关节炎

脊椎关节炎（Spondyloarthritis，SpA），又称为脊椎关节病变（Spondyloarthropathy）是一系列发炎性疾病的总称，包含肠病性关节病（EA）、干癣性关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）与反应性关节炎（ReA）等疾病。发炎常发生在关节周边的软组织，造成背痛、关节炎、著骨点炎、韧带、肌腱或关节囊，但也可能影响关节以外的组织，如：眼睛的葡萄膜炎等等。

根据国际脊椎关节炎评估学会（ASAS）标准，脊椎关节炎会依影响的位置分为中轴脊椎关节炎（axial SpA）与周边型（peripheral SpA）两类。脊椎关节炎的诊断需同时参考症状与影像检查。早期诊断标准包含基因检测及进阶医学影像技术。

脊椎关节炎的发生与遗传和环境因素相关，尤其常与肠道发炎有关。目前认为克隆氏症与强直性脊柱炎间即有关联，而反应性关节炎亦主要由肠胃道、生殖泌尿道或呼吸道感染，及遗传因素引起。

非甾体抗炎药（NSAIDs）为活动性脊椎关节炎的第一线用药。若无法使用此类药物、使用后造成副作用或疗效不佳，可考虑使用生物制剂（包括：肿瘤坏死因子抑制剂或介白素17抑制剂）或JAK抑制剂。传统的疾病调节抗风湿药物（DMARDs）因对中轴症状（背痛及脊椎炎）疗效不佳，不建议用于只有中轴表现的患者。

## 症状

在所有脊椎关节炎亚型中，发炎性背痛或以下肢为主的非对称性关节炎是最常见的症状。有些病人会发生著骨点炎，即韧带、腱或关节囊与骨头接合处的发炎。

<image>

中轴型脊椎关节炎（axSpA，如强直性脊柱炎）会造成发炎性背痛（inflammatory back pain，IBP）。其症状特点为起病缓慢，并逐渐向臀部扩散，病患通常无法像创伤性背痛那样明显指出发生的时间点。且其症状通常在早晨起床时最严重，活动后会逐渐缓解。axSpA最常从荐髂关节开始进犯，并逐渐往上影响至颈椎。脊柱异常可能包括脊柱前凸变平、脊柱后凸加剧以及颈椎过度伸展，导致脊柱活动受限。部分强直性脊柱炎患者也会发生髋关节或肩关节关节炎，通常出现在疾病早期；其他周边关节则在病程后期才出现病变，且多以非对称方式影响下肢。

反应性关节炎是一种由关节外的感染所诱发的无菌性关节炎，通常以寡关节炎（oligoarticular）为主。病患常在感染后的数日内出现非对称性的关节疼痛，好发在下肢关节。多数病患的症状进展迅速，发炎性背痛与指趾炎也相当常见。

干癣亦被视为是SpA家族的其中一员，它会合并干癣性关节炎（PsA）。PsA常以非对称性远端指间关节、指甲变形、指趾炎（香肠指）、关节旁骨增生等症状表现，也可能会以中轴型脊椎炎表现。

约有20%的炎症性肠病（IBD）患者会发展为脊椎关节病变，且克隆氏症患者比溃疡性结肠炎者更容易出现此并发症。关节炎可在肠道症状出现前即先发生。通常以非对称方式影响下肢，表现为急性发作及迁移性病程。

对于无法归类于已知类型脊椎关节炎的患者，会使用“未分化脊椎关节炎”（undifferentiated spondyloarthritis）来描述其症状。部分患者后期会演变为明确分类的脊椎关节炎，但多数人仅表现出较不特异的症状，如指趾炎、著骨点炎、单侧或交替性臀部疼痛、发炎性背痛，有时还会有关节外表现。

## 成因

脊椎关节炎是由遗传多态性与环境因素所致。不同亚型的脊椎关节炎中，基因与环境的相对贡献可能有所不同。

### 危险因子

约有50%的脊椎关节炎SpA及僵直性脊椎炎患者，在回肠镜检（ileocolonoscopy）时可发现显微镜下的回肠炎症。最新研究显示，克隆氏症（Crohn’s disease）与僵直性脊椎炎之间存在免疫学上的密切关联，两者皆涉及肠道免疫失调及慢性炎症反应。与健康对照组相比，AS患者及其家族成员肠道通透性显著增加，这可能促使肠道内抗原进入体内，激发系统性免疫反应，进而引发或加重脊椎关节炎的炎症。

此外，近年研究强调肠-关节轴（gut-joint axis）在SpA发病机制中的核心角色，提示肠道微生物群失衡（dysbiosis）与免疫系统异常互动，可能是疾病发展的重要推手。这些发现不仅深化了对SpA病理生理的理解，也为未来针对肠道炎症的治疗策略提供了新方向。

### 诱发因子

反应性关节炎主要由肠胃道及泌尿生殖道感染诱发。常见的肠胃道致病菌包括福氏志贺氏菌（Shigella flexneri）、艰难梭状芽孢杆菌（Clostridioides difficile）、肠炎耶尔森菌（Yersinia enterocolitica）、假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis）、空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni）、大肠弯曲菌（Campylobacter coli）及沙门氏菌（Salmonella spp.）。泌尿生殖道感染中，沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）是最常见的致病菌。部分研究亦指出肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）与反应性关节炎可能存在关联，但证据尚不充分。

### 遗传因素

强直性脊柱炎具有明显的家族聚集性，同卵双胞胎的一致率高达63%，而异卵双胞胎则约为23%，显示遗传因素在疾病易感性中扮演重要角色。目前对其他SpA亚型的家族聚集研究相对较少。

HLA-B27是一种多态性的人类白血球抗原（HLA-B分子），在不同脊椎关节炎亚型中的阳性率分布如下：欧洲血统的强直性脊椎炎患者中高达95%；反应性关节炎患者约70%；干癣性脊椎关节炎约60%；周边型干癣性关节炎约25%；以及与炎症性肠病相关的脊椎关节炎约70%。显示HLA-B27在脊椎关节炎的遗传与病理机制中具有重要意义。

## 机转

<image>

目前关于HLA-B27在SpA中的致病机制，主要有三大理论。经典的关节原性肽理论（arthritogenic-peptide theory）认为，HLA-B27呈现与病原蛋白片段相似的自体胜肽给CD8+的T细胞，诱发自体免疫反应。然而，该理论缺乏直接的实验证据，且难以解释SpA多样的临床表现。

相比之下，近年获得较多支持的是错误折叠诱发的内质网压力与未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）理论。该理论指出，HLA-B27重链在内质网中因B口袋第67位半胱氨酸导致错误折叠，启动UPR，进而改变免疫细胞的细胞激素分泌与反应性，促进慢性炎症的发生。此外，UPR还影响细胞代谢、自噬及凋亡等多重过程，这些机制被认为是SpA发病的重要推手。

另一理论则强调HLA-B27缺乏β2微球蛋白的重链可形成双硫键连接的同源二聚体（homodimers），这些同源二聚体能被免疫调节受体KIR3DL2直接识别，调控免疫细胞活性。虽然该机制在部分研究中得到支持，但临床上针对同源二聚体的治疗效果有限，显示其可能是辅助而非主要致病路径。

综合目前证据，错误折叠与UPR理论因具备较充分的实验与临床支持，被视为HLA-B27致病机制中最有依据的理论。此外，最新研究亦指出HLA-B27与肠道微生物群的互动，以及自体炎症与自体免疫机制的交织，共同推动SpA的发展，反映出疾病机制的复杂性与多元性。

## 诊断

<image>

脊椎关节炎的诊断主要基于临床症状、影像学检查，及实验室检查。怀疑SpA的病人可透过其进犯位置分为中轴型（axSpA）及周边型（pSpA），并搜集SpA特征支持诊断。根据ASAS诊断标准，其纳入诊断的SpA特征包含发炎性背痛（inflammation back pain）、关节炎、著骨点炎、葡萄膜炎、指趾炎、干癣、发炎性肠病、相关家族病史、HLA-B27阳性、CRP上升，以及对NSAIDs反应良好等。

以中轴型表现的疾病以强直性脊柱炎及中轴型干癣性关节炎为代表，患者通常在45岁以下，且通常存在发炎性背痛3个月以上，或脊柱活动受限，关键诊断依据为荐髂关节炎及HLA-B27阳性。在过去，许多有初始荐髂关节炎的患者无法透过X光诊断出来。随着磁振造影（MRI）技术的进展，许多早期病灶能够获得更及时的诊断与治疗。

以周边型表现的疾病包含干癣性关节炎和反应性关节炎为代表，病患通常没有中轴骨相关进犯。根据ASAS的诊断标准，病患的典型症状应有周边关节炎、指趾炎，或著骨点炎至少其中一项，并再加上SpA特征来辅助诊断。

在实验室检查方面，人类白细胞抗原（HLA）检测最具价值。尽管一般人群中只有约5%的HLA-B27阳性者会发展为强直性脊柱炎，但HLA-B27与脊椎关节炎的盛行率仍有关联。因此，解读HLA-B27检测结果时必须考虑该疾病在特定族群中的流行病学情况。其余抽血相关结果通常无特异性，对于特定疾病的诊断帮助不大，临床表现更具参考价值。常见的非特异性指标包括正色素性正球性贫血、C反应蛋白升高与红细胞沉降率增加。

### 影像学

荐髂关节X光为axSpA最初步的筛检工具。最具特征的放射学表现为该关节的侵蚀、强直与硬化，若影像明确显示荐髂关节炎，则不需要其他诊断性影像检查。然而放射学上的结构变化可能数月甚至数年后才出现，许多初期荐髂关节炎的患者无法透过X光诊断，此类状况称为“无放射影像确认之中轴型脊椎关节炎”（Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis，nr-axSpA）。病患从症状出现到X光可以观察到之间的落差可长达10年，从而可能错过早期治疗的时机。此外，荐髂关节X光的判读也具有挑战性，受影像品质、技术、判读者背景与解剖变异等因素影响。磁振造影（MRI）可以诊断更早期病灶，使病人获得更及时的诊断与治疗。因此若病患出现典型症状，但X光正常或仅显示可疑异常，可安排MRI进行进一步检查。

针对周边型关节炎，手与足部的X光非常有用。约有75%的干癣性关节炎患者在周边关节的X光上可见异常，包括软组织肿胀、骨侵蚀、骨质疏松、骨膜炎及关节间隙狭窄。严重的侵蚀可能导致近端关节面破坏，形成“笔插杯状”（pencil-in-cup）的外观。

## 分类

根据国际脊椎关节炎评估学会（ASAS）标准，脊椎关节炎可根据其主要进犯位置，区分为中轴型及周边型脊椎关节炎两大类。

### 中轴型脊椎关节炎（axSpA）

根据ASAS的诊断标准，病患症状初始年纪必须在45岁以下，并拥有背痛症状常达3个月以上。若前项符合，则检视病人影像学上是否有荐髂关节炎或HLA-B27阳性。若此两项有任一项符合，则比病人是否有SpA的特征。

影像学显示荐髂关节炎 + 以下 ≥ 1 个SpA特征｜HLA-B27阳性 + 以下 ≥ 2 个SpA特征

SpA特征｜、发炎性背痛（inflammation back pain）、关节炎、著骨点炎、葡萄膜炎、指趾炎、干癣、发炎性肠病、相关家族病史、HLA-B27阳性、CRP上升、对NSAIDs反应良好

### 周边脊椎关节炎（pSpA）

根据ASAS的分类标准，pSpA必须要出现至少一个下列症状：

- 关节炎
- 著骨点炎
- 指趾炎

若有上述症状，则检视是否有下列SpA的特征，两群之中必须至少符合其中一群：

第一群SpA特征如下，须成立至少一项：

- 葡萄膜炎
- 干癣
- 发炎性肠病
- 症状发生前有过肠道或泌尿道感染
- HLA-B27阳性
- 影像可见荐髂关节炎

第二群SpA特征如下，须成立至少两项：

- 关节炎
- 著骨点炎
- 指趾炎
- 发炎性背痛的病史
- SpA的家族病史

## 治疗

### 药物治疗

治疗因其分类及亚型会有所不同，但不论是axSpA或pSpA，非甾体抗炎药（NSAIDs）都是控制关节炎的第一线用药。传统疾病调节抗风湿药物（DMARDs）对于中轴型疾病表现不佳。但若病人有周边SpA表现，则可以用于辅助治疗，例如氨甲蝶呤（MTX）、柳氮磺胺吡啶（SSZ）、来氟米特（LEF）等等。

若病人症状仅有axSpA表现，且NSAIDs控制不佳或不适合使用，则可以考虑使用肿瘤坏死因子抑制剂。多项研究证实TNF抑制剂可以改善病人的临床症状，延缓疾病进展，以及降低发炎指数。目前市面上可用于治疗SpA的TNF抑制剂包含赛妥珠单抗（certolizumab pegol）、依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab），和戈利木单抗（golimumab）。

除此之外，IL-17抑制剂、IL-23抑制剂，及JAK抑制剂等药物也被证实可以用于SpA的治疗。但若病人有发炎性肠病病史，则不建议使用IL-17抑制剂。

### 非药物治疗

此外，非药物治疗在SpA的治疗中也占有重要地位。运动对于SpA的治疗相当重要，尤其是在专业人士辅助下的物理治疗以及水上物理治疗。另外吸烟已证明为axSpA的加重因素，若病人尚未戒烟，可推荐病人戒烟。

## 预后

强直性脊柱炎（AS）对患者生活影响深远。最新统计显示，患有强直性脊椎炎的人，尤其是年长且病程较长者，相较于一般人群，更容易面临工作能力受限或无法参与劳动市场的情况。此外，强直性脊椎炎患者中，未婚或离婚的比例也较高。女性患者生育率低于预期。研究指出，强直性脊椎炎患者病假次数比一般人多出约50%，整体生产力损失约8%，且残疾率是一般人群的三倍。其残疾频率与经济负担与类风湿性关节炎相当。更重要的是，越来越多证据显示，心血管疾病使强直性脊椎炎患者面临较高的早逝风险。

关于反应性关节炎的预后，早期研究曾认为病程较差，但近年研究显示其整体预后较为乐观。大多数患者在发病后六个月内症状可获得缓解或消失。

干癣性关节炎的预后则比过去认知更为严重。最新研究发现，干癣性关节炎患者的死亡率较高，这与红血球沉降率（ESR）升高、药物使用频繁以及早期影像学损害有关。

至于青少年脊椎关节炎，目前研究较少，预后尚不明确。现有资料显示，病程超过五年的儿童患者较容易出现功能障碍，五年后的缓解率仅约17%。病程十年后，约有60%的患者会出现中度至重度的功能限制。

## 流行病学

强直性脊柱炎与脊椎关节炎的盛行率因族群而异，HLA-B27越高的地方AS的比例也越高。关于脊椎关节炎作为一个疾病实体的发生率，目前仅有四项研究报告，介于日本的每十万人0.48例至西班牙的每十万人62.5例之间。关于脊椎关节炎的盛行率，目前有16项研究报告，结果显示从日本的0.01%，到阿拉斯加州的2.5%不等。

具有欧洲血统的人口中，强直性脊柱炎的盛行率介于0.2%至0.7%。反应性关节炎的盛行率不明，可能根据与之相关的肠道（如志贺氏菌属、沙门氏菌属、弯曲菌属）或性传染病（如披衣菌感染）流行程度而有变化。在一般人群中，约有1–3%患有银屑病。关于干癣性关节炎的盛行率资料较少，但其在病情较严重者中较常见；在白种人中的人口研究显示其盛行率约为0.1%。炎症性肠病每十万名白人中约有400人受影响，男女比例为1:1。亚洲与非洲裔族群则较少见。有关脊椎炎与周边关节炎的风险报告亦有所不同，可能与观察者的专业领域相关。有15%至20%的炎症性肠病患者会合并脊椎炎。周边关节炎在溃疡性结肠炎患者中较少见（最多10%），而在克隆氏症中可达20%，但若由风湿病学专科医师评估则盛行率会更高。

## 历史

1691年，伯纳德·康纳在他提交给汉斯大学 (1548年-1793年)的医学论文中，报导他在墓地中的一具骷髅中，发现了不正常的骨骼增生，而该案例显示明确的僵直性脊椎炎证据。1850年，解剖学家兼外科医生本杰明·布罗迪爵士，并在《关节疾病的病理学和外科观察》（Pathological and Surgical Observations on the Diseases of the Joints）第五版中首次描述了强直性脊椎炎的典型临床表现，他也是第一个将虹膜炎（前房葡萄膜炎）描述为僵直性脊椎炎并发症的人。

1974年，Moll 和 Wright 首次提出“血清阴性脊椎关节炎”（seronegative spondyloarthritides），将僵直性脊椎炎、干癣性关节炎、反应性关节炎、克隆氏症和溃疡性结肠炎相关关节炎、惠普尔氏症，和白塞氏症候群等七种疾病纳入此疾病光谱。虽然后两种疾病目前已不被视作SpA的亚型，但此一理论奠定了SpA诊断的基础。

第一个针对僵直性脊椎炎的诊断标准是1961年的罗马诊断标准，1966年的纽约标准以此为依据稍作修改。范德林登（Sjef van der Linden）复于1984年提出修正版纽约标准（Modified New York criteria）。后续国际脊椎关节炎评估学会 (ASAS) 小组于 2009 年发布了新的 axSpA 分类标准，尽可能容纳SpA的相关症状，并加入了HLA-B27的基因检测辅助诊断。

## 基本资料

- 诊断方法：脊椎关节炎、Spondyloarthritis
- 异名：脊椎关节病变（Spondyloarthropathy）、血清阴性脊椎关节病变（Seronegative spondyloarthopathy）