替诺福韦二吡呋酯

Below: 3D representation of a tenofovir disoproxil molecule

Drugs.com = monograph

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泰诺福韦二吡呋酯（INN:tenofovir disoproxil），以商品名称Viread（韦瑞德）等于市场上销售，是一种用于治疗慢性乙型肝炎以及预防和治疗艾滋病的药物。通常建议与其他抗反转录病毒药物联合使用。它可用于高风险族群的'暴露前预防' (PrEP)，以及针刺伤害或其他潜在暴露后的预防。此药物除单独贩售外，也有多种复方制剂，例如：恩曲他滨/替诺福韦、依法韦仑/恩曲他滨/替诺福韦，以及艾维雷韦/补益康定/恩曲他滨/替诺福韦。此药物不能"治愈"艾滋病或是乙型肝炎（它并非是能一次性清除病毒的"终结者"，而是一种极佳的"管理工具"，能让患者带病长期生存）。

给药方式为口服（有片剂或药粉形式）。

使用后常见的副作用有恶心、皮疹、腹泻、头痛、疼痛、忧郁和乏力。严重的副作用则有乳酸性酸中毒（高乳酸血症）和肝肿大。此药物没有绝对的禁忌症。它通常可在个体于怀孕期间使用，对于所怀胎儿看来安全。泰诺福韦二吡呋酯属于核苷酸反转录酶抑制剂（NtRTI），其原理是透过降低病毒的复制能力来发挥作用。

泰诺福韦二吡呋酯于1996年取得专利，并于2001年在美国获准使用。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。截至2017年，在美国已有其通用名药物（学名药）于市场上销售。

## 医疗用途

泰诺福韦二吡呋酯用于治疗HIV-1型艾滋病病毒感染以及慢性乙型肝炎。此药物针对HIV-1病毒感染适用于2岁及以上的患者，并需与其他抗反转录病毒药物联合使用。此药物针对慢性乙型肝炎则适用于12岁及以上的患者。

### 降低感染艾滋病风险

泰诺福韦二吡呋酯可用于预防具有高感染风险族群透过性行为或是注射毒品而传播艾滋病。一项由考科蓝合作组织发表的系统综述，针对暴露前预防艾滋病的泰诺福韦二吡呋酯使用情况，发现无论是单独使用，或是使用恩曲他滨/替诺福韦，都能降低高风险患者感染艾滋病的风险。美国疾病管制与预防中心 (CDC) 也与泰国公共卫生部合作进行一项研究，以确定非法注射毒品者每日服用泰诺福韦二吡呋酯作预防的有效性。结果显示服用该药物的实验组感染病毒的发生率比服用安慰剂的对照组降低48.9%。

## 不良反应

人体对泰诺福韦二吡呋酯的耐受性通常良好，因此在艾滋病感染者与慢性乙型肝炎族群中的停药率较低。使用该药物并无绝对禁忌症。最常通报的副作用有头晕、恶心和腹泻。其他不良反应则有忧郁、睡眠障碍、头痛、搔痒、皮疹以及发烧。美国食品药物管理局（FDA）要求药厂标示的黑框警告中提醒使用此药物后可能出现乳酸性酸中毒或是肝损伤。

长期使用泰诺福韦二吡呋酯与肾毒性及骨质流失（导致骨质疏松症）相关。肾毒性会导致范康尼氏症候群、急性肾损伤或是肾丝球过滤率(GFR) 下降。肾功能受损的情况在停药后可能获得逆转。肾毒性的成因可能是泰诺福韦二吡呋酯在'近端肾小管'积聚，进而导致血清中浓度上升的后果。

## 药物相互作用

泰诺福韦二吡呋酯会与地达诺新及HIV-1蛋白酶抑制剂产生相互作用。泰诺福韦二吡呋酯会增加地达诺新的血中浓度，进而可能导致胰脏炎和周边神经病变等不良反应。此外，泰诺福韦二吡呋酯也会与阿扎那韦等HIV-1蛋白酶抑制剂产生相互作用，而降低阿扎那韦的浓度，同时增加泰诺福韦二吡呋酯的浓度。此外，由于泰诺福韦二吡呋酯经由肾脏排泄，因此会损害肾功能的药物也可能会引发问题。

## 药理学

### 作用机制

泰诺福韦二吡呋酯是一种核苷酸反转录酶抑制剂。它能选择性地抑制病毒的反转录酶（这是人类免疫缺陷病毒 (HIV) 等反转录病毒中的关键酶），而对人类自身的酶（如DNA聚合酶alpha、beta以及线粒体DNA聚合酶gamma）表现出有限的抑制作用。延胡索酸泰诺福韦二吡呋酯在体内会转化为泰诺福韦二吡呋酯，这是一种去氧腺苷单磷酸（dAMP）的无环类似物。由于泰诺福韦二吡呋酯在对应dAMP 3'碳的位置缺少羟基，使得它无法形成DNA链延长所必需的5'到3'磷酸二酯键。一旦泰诺福韦二吡呋酯被整合进正在合成的DNA链中，它就会导致DNA转录提前终止，进而阻断病毒复制。

### 药物动力学

泰诺福韦二吡呋酯是一种前体药物，在肠道被快速吸收并经由裂解释放出泰诺福韦二吡呋酯。泰诺福韦二吡呋酯在细胞内部会被磷酸化为'泰诺福韦二磷酸' (tenofovir diphosphate)。由于泰诺福韦二吡呋酯本身已含有一个膦酸基团，因此其二磷酸形式的作用等同于三磷酸核苷酸。此即为透过'链终止'作用以抑制反转录酶的活性化合物。

该药物在禁食状态下的生物利用度为25%，且在1小时后达到最高血浆浓度。若与高脂肪食物一同服用，则在2小时后达到最高血浆浓度，且曲线下面积(AUC) 会增加40%。它也是细胞色素P4501A2 (CYP1A2) 的抑制剂。

泰诺福韦二吡呋酯主要经由肾脏排泄，排泄方式有肾丝球过滤以及透过转运蛋白OAT1、OAT3与ABCC4进行的'肾小管排空'。

### 体液检测

泰诺福韦二吡呋酯的血浆浓度可透过液相层析进行测定。此类检测对于监测治疗效果以及预防肾脏或肝脏功能不全者出现药物蓄积与毒性反应非常有用。

## 化学合成

泰诺福韦二吡呋酯是腺嘌呤的衍生物，也是其首次发表合成路径的起点。开发过程中，研究重点转向膦酸酯衍生物'泰诺福韦二吡呋酯'，并经大量工艺研究确立可行的生产路线。

合成首步以氢氧化钠为碱，使腺嘌呤与R构型的'碳酸丙烯酯'反应，此步骤具'区域选择性'。第二步在叔丁基锂的作用下，使羟基与膦酸衍生物进行'选择性 O-烷基化'以形成醚键。随后，利用三甲基氯硅烷与溴化钠将二乙基膦酸基转化为酸，制得泰诺福韦二吡呋酯。最后透过与特定的氯甲基醚衍生物烷基化，完成泰诺福韦二吡呋酯二吡呋酯的合成，并可纯化为其'延胡索酸盐'。

## 历史

泰诺福韦二吡呋酯最初由捷克科学家安东宁·霍利在布拉格合成。其在1986年取得的专利最初仅宣称具备抗单纯疱疹病毒的活性，未提及艾滋病治疗。埃里克·德·克莱克（Erik De Clercq，比利时医学博士与生物学家）与安东宁·霍利 (Antonín Holý, 1936–2012，捷克化学家）于1985年发现PMPA (即泰诺福韦二吡呋酯) 在细胞培养中具有抗艾滋病病毒活性。随后美国吉利德科学启动研发，并于1997年证实其对人体具有抗艾滋病病毒效果。

由于药物的初期形式细胞渗透性差且无法口服，吉利德科学开发前体药物版本'泰诺福韦二吡呋酯'。此版本遮蔽膦酸基团的负电荷，显著提升口服吸收率。该药物最终分别于2001年及2008年在美国获准用于治疗艾滋病与慢性乙型肝炎。

## 药物剂型

泰诺福韦二吡呋酯经由口服给药，商品名有'韦瑞德' (Viread) 等。它是泰诺福韦膦酸酯的一种前药形式，会在细胞内被释放并转化为活性形式'泰诺福韦二磷酸'。Viread由吉利德科学销售（形式为其延胡索酸盐，缩写为TDF）。

泰诺福韦二吡呋酯也有与多种抗病毒药物整合为单一剂量的复方药锭。著名的合剂有法韦仑/恩曲他滨/替诺福韦（Atripla）、恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦（Complera）、恩曲他滨/艾维雷韦/补益康定/替诺福韦（Stribild）以及恩曲他滨/替诺福韦（Truvada）。

吉利德科学随后开发第二种活性药物的前药形式，称为'泰诺福韦艾拉酚胺' (Tenofovir alafenamide，简称'TAF')。它与'TDF'的不同之处在于其主要在'淋巴细胞'中被活化。使得活性代谢物能积聚在这些细胞中，进而降低全身性的药物暴露量，并减少潜在的毒性反应。

## 基本资料

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- 商品名：Viread及其他
- MedlinePlus：a602018
- DailyMedID：Tenofovir disoproxil
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- 给药途径：口服给药
- ATC码：J05
- ATC码：AF07
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：25%
- 药物代谢：酯水解
- 代谢产物：替诺福韦
- CAS号：201341-05-1
- PubChem：5481350
- 药物银行数据库：DB00300
- ChemSpiderID：4587262
- UNII：F4YU4LON7I
- KEGG：C13480
- ChEBI：63717
- ChEMBL：1538
- NIAID_ChemDB：080741
- 异名：Bis(POC)PMPA

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- 汉语拼音：1
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- ATC码：None
- 血浆蛋白结合率：< 1%
- 药物代谢：磷酸化
- 代谢产物：泰诺福韦二磷酸 (活性代谢物)
- 生物半衰期：17小时
- 排泄途径：Kidney
- CAS号：147127-20-6
- PubChem：464205
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- ChemSpiderID：408154
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- KEGG：D06074
- ChEMBL：483
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- 异名：9-(2-Phosphonyl-methoxypropyly)adenine (PMPA)

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