纳武利尤单抗

纳武利尤单抗（INN:nivolumab）以商品名称Opdivo（有"欧狄沃"的中文译名）于市场上销售，是一种属于免疫检查点抑制剂（癌症免疫疗法）类别的化疗药物。它选择性地结合并阻断T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）受体，借此促进T细胞活化。它用于治疗某些类型的癌症，包括黑色素瘤、肺癌、间皮瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、大肠癌、食道鳞状细胞癌、肝癌、胃癌，以及食道癌，或是胃食道接合部癌。

此药物以静脉注射方式给药。

使用后最常见的副作用有疲劳、皮疹、肌肉骨骼疼痛、搔痒、腹泻、恶心、虚弱、咳嗽、呼吸困难、便秘、食欲不振、背痛、关节痛、上呼吸道感染、发烧、头痛、腹痛和呕吐。个体在怀孕期间使用，可能会对胎儿造成伤害。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白G单株抗体，可阻断PD-1，属于一种癌症免疫疗法，作为免疫检查点抑制剂，解除对T细胞的抑制，使T细胞能够活化并攻击癌细胞而发挥作用。当与化疗联合使用时，最常见的副作用有周围神经系统病变（脑部和脊髓外的神经损伤）、恶心、疲劳、腹泻、呕吐、食欲不振、腹痛、便秘和肌肉骨骼疼痛。

纳武利尤单抗于2014年在美国获准用于医学用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。此药物利用CHO细胞来生产。纳武利尤单抗是美国食品药物管理局（FDA）批准的第二种恶性间皮瘤全身性疗法，也是FDA批准的第一种用于胃癌一线治疗的免疫疗法。

## 医学用途

在美国，纳武利尤单抗可用于治疗：

- 不可切除或转移性黑色素瘤
- 黑色素瘤的辅助治疗
- 转移性非小细胞肺癌
- 恶性间皮瘤
- 晚期肾细胞癌
- 典型霍奇金淋巴瘤
- 头颈部鳞状细胞癌
- 尿路上皮癌
- 微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的转移性大肠癌
- 肝细胞癌
- 食道癌
- 胃癌、胃食道接合部癌和食道腺癌

纳武利尤单抗用作一线治疗，与伊匹木单抗联合使用，适用于无BRAF基因突变的无法手术或转移性黑色素瘤。若黑色素瘤为无法手术或转移性，且先前已接受伊匹木单抗（若有BRAF基因突变则已接受BRAF抑制剂）治疗，纳武利尤单抗亦可作为二线治疗。此外，它也可用于治疗在接受铂类抗肿瘤药物治疗期间或之后出现疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌，以及用于治疗小细胞肺癌。它也可用作血管生成抑制剂治疗失败后的二线肾细胞癌治疗。

纳武利尤单抗用于治疗原发性或转移性尿路上皮癌，这是最常见的膀胱癌类型。它可用于治疗在接受铂类抗肿瘤药物治疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性疾病，或在接受铂类抗肿瘤药物新辅助或辅助治疗后的12个月内出现疾病进展。

纳武利尤单抗适用于淋巴结受累的黑色素瘤辅助治疗，以及先前已进行完全切除术的转移性疾病。

纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合疗法，用于成年人无法手术的恶性间皮瘤的一线治疗。

## 不良反应

FDA的黑框警告包括该药有可能导致严重的自体免疫介导的肺病、结肠炎、肝炎、肾炎、甲状腺机能低下症（甲减）和甲状腺功能亢进症（甲亢）等。临床试验数据表明甲减发生率为8.5％，甲亢发生率为3.7％，2%的患者可能会发生自体免疫性糖尿病。

在该药用于治疗黑色素瘤的临床试验中，超过10％的受试者发生以下副作用，并且比单独化疗更常见：皮疹、咳嗽、上呼吸道感染和外周性水肿。其他偶见（<10%）的不良反应包括室性心律失常、眼部炎症（虹膜睫状体炎）、输液相关反应、头晕、外周神经病变、药疹（剥脱性皮炎）、多形性红斑、白癜风和干癣。

在该药用于治疗肺癌的临床试验中，超过10％的受试者发生以下副作用，并且比单独化疗更常见：疲劳、虚弱、水肿、发烧、胸痛、全身疼痛、呼吸短促、咳嗽、肌肉和关节疼痛、胃肠道反应、体重减轻、皮疹和皮肤瘙痒。

该药也可导致电解质紊乱和血细胞计数的水平下降。

纳武利尤单抗未在孕妇中进行过测试，但药理机制和动物实验结果表明该药可能会对婴儿造成伤害。目前尚不清楚纳武利尤单抗能否随母乳分泌排泄。

## 药代动力学

根据909例参与临床试验的患者的资料，纳武利尤单抗的半衰期为26.7天。当长期治疗的给药浓度为每2周3毫克/公斤时，该药可在第12周时达到稳态血药浓度。年龄、性别、种族、肿瘤类型、肾功能不全和轻度肝损伤不影响药物的清除速率。

## 作用机制

PD-1是T细胞表面的蛋白质，若其他细胞表面的PD-L1与PD-1结合，则T细胞不会对该细胞产生作用。这是身体调节免疫系统识别身体正常细胞的一种方式。许多癌细胞表面也能产生PD-L1，它能抑制T细胞攻击癌细胞，从而产生免疫逃避作用。纳武利尤单抗能抑制PD-1，阻止PD-L1与PD-1结合，提高肿瘤细胞的免疫原性，使T细胞发挥免疫监视的作用来清除癌细胞。

### 怀孕与母乳哺育期间使用

个体在怀孕期间使用，可能对胎儿造成伤害。

## 化学结构

纳武利尤单抗是完全人源化单克隆免疫球蛋白G4抗体，其中γ1重链人源化成分占比为91.8％，而κ轻链人源化成分占比为98.9％。

## 历史

纳武利尤单抗是由美国生物制药公司Medarex公司透过与日本小野药品的研究合作所发明。根据两家公司在2005年达成的协议，Medarex获得纳武利尤单抗在北美地区的独家权利，而小野药品则保留北美以外所有其他国家的权利。必治妥施贵宝公司于2009以24亿美元收购Medarex。小野药品于2014年7月获得日本监管机构的批准，将纳武利尤单抗用于治疗不可切除的黑色素瘤，这是首个获得监管批准的PD-1抑制剂。

2015年4月，欧洲药品管理局人用医药产品委员会建议批准纳武利尤单抗用于治疗转移性黑色素瘤。

2018年6月15日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准该药用于治疗黑色素瘤，这是中国首次批准PD-1抑制剂用于临床。

FDA于2021年4月批准纳武利尤单抗与特定类型的化疗联合使用，作为晚期或转移性胃癌、胃食道接合部癌和食道腺癌的初步治疗。于2021年5月批准纳武利尤单抗用于治疗在接受新辅助性放化疗后仍有残余病理学疾病的完全切除的食道癌或胃食道接合部癌。

FDA于2021年8月批准纳武利尤单抗用于对在接受根治性切除术后有高复发风险的尿路上皮癌患者进行辅助治疗。

FDA于2022年5月扩大其适应症，纳入晚期或转移性食道鳞状细胞癌患者的一线治疗。又于同年批准瑞拉单抗和纳武利尤单抗组成的联合疗法，用于治疗部分晚期黑色素瘤病例。

FDA于2024年3月批准纳武利尤单抗与顺铂和吉西他滨联合使用，作为无法切除或转移性尿路上皮癌成人的一线治疗。

FDA于2024年10月批准纳武利尤单抗与铂类双药化疗（使用两种不同化疗药物的治疗方案，其中一种药物必须是铂类药物）联合作为新辅助治疗，并在手术后单独使用纳武利尤单抗作为辅助治疗，适用于无已知表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的可切除（肿瘤 ≥ 4公分和／或淋巴结阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

FDA于2025年4月批准纳武利尤单抗与伊匹木单抗（必治妥施贵宝生产，商品名称Yervoy）联合使用，用于治疗患有某些类型大肠癌的成人和12岁及以上儿童。

## 研究

纳武利尤单抗和其他PD-1抑制剂，对于脑转移患者以及患有自体免疫性疾病的癌症患者，似乎显示出疗效。

### 霍奇金淋巴瘤

在霍奇金淋巴瘤中，Reed-Sternberg细胞的9号染色体发生扩增，其编码PD-L1和PD-L2并表达于细胞表面。在2015年发表的一项Ⅰ期临床研究中，纳武利尤单抗在20名患者中引起了87％的客观反应率。

关于纳武利尤单抗对霍奇金淋巴瘤患者的总体存活期、生活品质、无进展存活期和完全缓解所产生的正面效果，证据尚不明确。

### 生物标志物

9p24染色体的扩增，可作为霍奇金淋巴瘤的预测性生物标志物。

每家致力于使用单株抗体来开发针对PD-1药物的制造商，都已研发出利用该抗体作为分析物特异性试剂来测量PD-L1水平的检测法，以将其作为潜在的生物标志物。必治妥施贵宝曾与达科（Dako公司，于2012年被安捷伦科技（Agilent）并购）合作，共同开发一种以纳武利尤单抗为基础的检测法。然而截至2015年，免疫反应的复杂性阻碍辨识出可能对PD-1抑制剂反应良好病患的工作。PD-L1水平似乎是动态的，并受到多种因素的调节。而截至2015年，试图将治疗前或治疗期间的PD-L1水平与治疗反应或反应持续时间联系，也未能揭示出任何有用的相关性。

### 肺癌

2016年，必治妥施贵宝公布一项临床试验结果，其中纳武利尤单抗未能达到其终点，并且该药在治疗新诊断的肺癌方面并不比传统化疗更好。必治妥施贵宝随后尝试为一种包含纳武利尤单抗和该公司较早产品伊匹木单抗的联合疗法申请核准。但由于结果令人失望，而于2019年初将申请撤回。

在历时60分钟和30分钟的输注时间下，其药物动力学特性（吸收、分布、代谢和清除）似乎相似。

必治妥施贵宝公司于2023年6月公布第三期研究（CheckMate-9LA）的正面四年追踪结果。该研究比较纳武单抗与伊匹木单抗联合化疗的组合疗法，相较于单独使用化疗（对象为顺铂或卡铂，合并吉西他滨，或是单独培美曲塞），作为转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。该试验发现在中位追踪时间47.9个月时，接受双重免疫疗法（即纳武单抗+伊匹木单抗）为基础的组合疗法的患者总体存活率为21%，而单独接受化疗的患者则为16%。

### 黑色素瘤

PD-L1在40–50%的黑色素瘤中有所表达。第一期和第二期临床试验显示纳武利尤单抗作为单一药剂或与伊匹木单抗联合使用，是治疗黑色素瘤一种有前景且可维持持久疗效的选择。第三期试验正在进行中。

在名为CheckMate-76K的第三期试验，于2022年10月的结果显示Opdivo（欧狄沃）作为辅助疗法，在完全切除的第二期黑色素瘤（最严重的皮肤癌类型）患者中，将死亡风险降低58%。

### 尿路上皮癌

必治妥施贵宝公司于于2023年2月报告，其第三期 (CheckMate-274) 试验的三年追踪结果显示纳武利尤单抗对于根治性切除术后高复发风险的肌肉侵犯性尿路上皮癌患者作为辅助治疗，显示出显著且效力持久的临床效益。

## 参见

- 纳武利尤单抗/瑞拉单抗，复方药

## 基本资料

- 目标：mab
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- 种类：mab
- 制造来源：u
- 目标：程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）受体
- 商品名：Opdivo
- MedlinePlus：a614056
- DailyMedID：Nivolumab
- pregnancy_AU：D
- pregnancy_category：Use is not recommended
- 给药途径：静脉注射
- 药物类别：免疫治疗
- ATC码：L01
- ATC码：FF01
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_CA_comment：/ Schedule D
- legal_CN：Rx
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物半衰期：27天
- CAS号：946414-94-4
- 药物银行数据库：DB09035
- ChemSpiderID：none
- UNII：31YO63LBSN
- KEGG：D10316
- ChEMBL：2108738
- 异名：ONO-4538, BMS-936558, MDX1106
- C：6362
- H：9862
- N：1712
- O：1995
- 硫化物（SO）：42