硝酸甘油 (药物)

硝酸甘油 (INN:nitroglycerin)，又称三硝酸甘油酯 (glyceryl trinitrate, GTN)，是一种血管舒张剂。可用于治疗心脏衰竭、高血压、肛裂、经痛，以及治疗和预防因心脏血流减少引起的胸痛（心绞痛），或因娱乐性使用古柯碱而引起的胸痛，也包括心脏病发作引起的胸痛。

此药物可透过口服给药、舌下含服、涂抹于皮肤（局部外用药物）或静脉注射等方式给药。

使用后常见的副作用有头痛和低血压。其中低血压可能会很严重。目前尚不清楚个体在怀孕期间使用对胎儿是否安全。由于存在导致低血压的风险，不应将其与第五型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5抑制剂）家族的药物（如西地那非）一起使用。硝化甘油属于硝基血管舒张剂。虽然学界对其其作用机制尚未充分了解，据信它是透过扩张血管来发挥作用。

早在1846年就已有关于硝化甘油的记载，并于1878年开始用于医疗用途。医用硝化甘油是炸药级硝化甘油经稀释后的制剂，稀释后就不具爆炸性。此药物在2022年是美国开立处方量排名第196位的药物，处方笺累积数量超过200万张。

## 医疗用途

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硝化甘油用于治疗心绞痛、急性心肌梗塞、严重高血压和急性冠状动脉痉挛。该药物可透过静脉注射、舌下喷剂/舌下锭或皮肤贴片等方式给药。

### 心绞痛

硝化甘油有助于预防，以减少心绞痛发作的次数，效果可能比发作后再用来缓解会更好。这是因为它能补充血液中的一氧化氮浓度，一氧化氮也被称为内皮细胞衍生舒张因子，但人们在过去尚不清楚它就是主要的活性物质。这也促成硝化甘油透皮贴片的开发，能24小时不间断提供药物进入人体。然而硝化甘油的疗效受到耐受性的限制。人体在持续使用2-3周后会产生急速耐药性。连续给药和吸收（例如透过每日服药，或特别是皮肤贴片）会加速耐受性产生，而限制该药物发挥作用。硝化甘油在短期、脉冲式给药时的效果最好。它也可用于心肌梗塞（心脏病发作）和肺水肿的治疗，同样地，在症状发作的几分钟内迅速以脉冲剂量使用，效果最佳。此外，对于心绞痛发作，也可将其以舌下锭或口腔喷剂的形式给予。

### 其他用途

- 初步证据显示，硝化甘油对于治疗各种肌腱病变具有疗效，不仅能缓解疼痛，还能加速软组织修复。
- 硝化甘油也用于治疗肛裂，但其浓度通常远低于用于治疗心绞痛的。
- 硝化甘油曾被用于减轻经痛。
- 研究人员曾在过去探讨硝化甘油在预防和治疗骨质疏松症上的潜力。然而，加拿大研究者索菲·贾迈勒后来被发现伪造研究结果，而成为该国医界史上最严重的学术不端行为案件之一。硝化甘油迄今尚未被证明可用于治疗骨质疏松症。

### 耐受性

长期使用硝酸盐类药物（例如硝化甘油）治疗慢性疾病后，病患会产生耐药性，进而降低药效。耐受性于此处的定义是硝化甘油的症状缓解和血流动力学作用丧失，或需更高的剂量才能达到相同的效果。这种现象在硝化甘油被引入心血管治疗后不久就有描述。研究显示硝酸盐类药物的耐受性与血管异常有关，而可能会使病患的预后恶化。这些异常包括内皮功能障碍和自主神经紊乱。

科学家们在过去30年一直研究硝酸盐类药物产生耐受性的机制，目前已提出多种假说来解释，其中包括有：

- 血浆容积扩张
- 硝化甘油转化为一氧化氮或其他相关物质的过程受损
- 神经激素活化，而反制硝化甘油的血管舒张作用
- 氧化压力

## 不良反应

- 硝化甘油可能导致严重低血压、反射性心跳过速和严重头痛，需使用止痛剂来缓解。这种疼痛的性质可能会对病患的用药依从性产生显著的负面影响。
- 如果将硝化甘油与用于治疗勃起功能障碍的血管扩张剂（如西地那非、他达拉非和伐地那非）一起使用，可能导致严重低血压、循环衰竭，甚至是死亡。
- 在进行心脏除颤前，应移除硝化甘油透皮贴片，以防爆炸或灼伤的风险。不过已有研究，结论是除颤时发生硝化甘油贴片爆炸的原因，是某些贴片中金属网的崩溃电压所致。

## 作用机制

硝化甘油是一种前体药物，它必须先经过反硝化反应（脱硝酸），其亚硝酸根阴离子或相关物质会进一步还原，产生具有活性的代谢物 - 一氧化氮。在体内经历这两个步骤的有机硝酸盐被称为硝基血管舒张剂，而脱硝酸与还原作用的过程则透过多种机制发生。目前关于这类硝酸盐如何产生一氧化氮的机制仍存在广泛争议。一些人认为有机硝酸盐是透过与硫氢基反应来产生一氧化氮，而另一些人则认为谷胱甘肽S-转移酶、细胞色素P450和黄嘌呤氧化酶 等酵素才是硝化甘油生物活化的主要来源。

这个过程所产生的一氧化氮透过血红素依赖性机制，是一种强效的鸟苷酸环化酶活化剂。这种活化作用会使鸟苷三磷酸(GTP) 转化形成环磷酸鸟苷 (cGMP)。环磷酸鸟苷除其他作用外，也作为cGMP依赖性蛋白激酶的基质，此激酶会活化肌凝蛋白轻链磷酸酶。因此，由硝化甘油等外来物质产生的一氧化氮，会增加细胞内cGMP的水平，并刺激肌凝蛋白的去磷酸化，而启动血管中平滑肌细胞的舒张。

## 制备方法

由甘油和浓硝酸：浓硫酸为1：3体积比的混酸硝化制得。此实验具有爆炸危险性，硝酸甘油在室温下或由桌面高度掉落地面即可引爆。

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## 历史

当意大利化学家阿斯卡尼奥·索布雷洛于1846年首次合成硝化甘油时，人们几乎立刻发现接触或品尝硝化甘油后会导致突发性的剧烈头痛，此暗示它具有血管扩张的作用。美国医生康斯坦丁·海林于1847年开发一种形式的硝化甘油，并提倡将其作为多种疾病的治疗方法。然而由于他深切关注顺势疗法，而未将此药物作为治疗血压和胸痛的特定药物。

在英国医生托马斯·布伦顿发现亚硝酸异戊酯可用于治疗胸痛之后，另一位英国医生威廉·默雷尔开始实验使用硝化甘油来缓解心绞痛和降低血压，并证实伴随的头痛是剂量过高所致。默雷尔于1878年开始用小剂量的硝化甘油治疗病人，在他1879年将研究成果发表在医学期刊《刺胳针》后，此药物开始受到广泛采用。

当时的医疗机构使用"三硝酸甘油酯"(glyceryl trinitrate) 或"trinitrin"等名称，以避免惊吓到病人，因为大众普遍知道硝化甘油是一种炸药。

服用此药物过量可能导致正铁血红蛋白血症。

## 基本资料

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- drug_name：Nitroglycerin
- 商品名：Nitrol及其他
- MedlinePlus：a601086
- 给药途径：舌下含服, 经皮给药, 口服给药, 静脉注射
- ATC码：C01
- ATC码：DA02
- 合法状态：S3
- legal_US：Rx-only
- legal_UK：P
- 生物利用度：`<1%`
- 药物代谢：肝脏 (迅速), 红血球, 血管壁
- 排泄途径：尿液, 胆汁
- 生物半衰期：3分钟
- IUPHAR_ligand：7053
- CAS号：55-63-0
- PubChem：4510
- 药物银行数据库：DB00727
- ChemSpiderID：4354
- UNII：G59M7S0WS3
- ChEBI：28787
- 异名：Glyceryl trinitrate
- ChEMBL：730
- IUPAC_name：1,3-dinitrooxypropan-2-yl nitrate; 3-(nitrooxy)-2-(nitrooxy)methylpropyl nitrate; 1,2,3-trinitroxy propane
- C：3
- H：5
- N：3
- O：9
- 3D模型（JSmol）：C(C(CON+(=O)O-)ON+(=O)O-)ON+(=O)O-
- StdInChI：1S/C3H5N3O9/c7-4(8)13-1-3(15-6(11)12)2-14-5(9)10/h3H,1-2H2
- StdInChIKey：SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N