洛哌丁胺

洛哌丁胺 (INN:loperamide，亦有乐必宁的翻译)，商品名称有易蒙停（Imodium）等，是一种阿片类受体激动剂药物，用于减少腹泻的频率。它常用于治疗大肠激躁症、发炎性肠道疾病、短肠症候群、克隆氏症和溃疡性结肠炎引起的腹泻。不建议粪便带血、粪便带黏液或发烧的患者使用。

此药物经由口服方式给药。

使用后常见的副作用有腹痛、便秘、嗜睡、呕吐和口干。它可能会增加中毒性巨结肠症的风险。洛哌丁胺在个体怀孕期间使用对于胎儿的安全性尚未被完全了解，但也未发现有害的证据。在个体于母乳哺育期间使用，对于婴儿似乎属于安全。它是一种阿片类药物，在正常剂量下，经由肠道的吸收不显著，且不会穿过血脑屏障。它的作用是减缓肠道蠕动。

洛哌丁胺于1969年首次制成，并于1976年获准，开始用于医疗。已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。市面上有洛哌丁胺的通用名药物（学名药）贩售。于2022年，它是美国处方量排名第297的药物，开立的处方笺超过40万张。

## 医疗用途

洛哌丁胺对多种类型的腹泻均有疗效。包括控制急性非特异性腹泻、轻度旅行者腹泻、大肠激躁症、肠切除术引起的慢性腹泻，以及继发于发炎性肠道疾病的慢性腹泻。它也可用于减少回肠造口的排泄量。洛哌丁胺的仿单标示外使用 (off-label uses) 还包括化学疗法引起的腹泻，特别是与伊立替康使用相关的腹泻。

在粪便带血、溃疡性结肠炎急性恶化或细菌性小肠结肠炎的情况下，不应将洛哌丁胺作为主要治疗方法。

洛哌丁胺常与地芬诺酯进行比较。研究显示洛哌丁胺更为有效，且在神经方面的副作用较低。

## 副作用

与洛哌丁胺相关，最常见的药物不良反应包括便秘（发生率为1.7–5.3%）、头晕（1.4%）、恶心（0.7–3.2%）和腹部绞痛（0.5–3.0%）。罕见但更严重的副作用有中毒性巨结肠症、麻痹性肠阻塞、血管性水肿、过敏性休克/过敏反应、毒性表皮坏死溶解症、史蒂芬斯－强森症候群、多形性红斑、尿潴留和中暑。洛哌丁胺过量最常见的症状是嗜睡、呕吐和腹痛或灼热感。高剂量使用可能导致心脏问题，例如心律不整。

### 禁忌症

若出现高烧或粪便带血，应避免使用该药物治疗。对于可能因停用洛哌丁胺而出现便秘反弹（导致严重的便秘）的人，不建议使用这种药物。如果怀疑腹泻与可能穿透肠壁的生物体有关，例如大肠杆菌O157:H7型或沙门氏菌，则洛哌丁胺不应作为主要治疗方法。洛哌丁胺治疗不适用于有症状的困难梭状芽孢杆菌感染，因为它会增加毒素滞留和引发中毒性巨结肠症的风险。

由于肝脏功能不佳会导致首渡效应（药物首次通过肝脏时被分解的过程）降低，因此肝功能不全的患者在使用洛哌丁胺时需要特别小心。此外，治疗晚期艾滋病患者时应谨慎，因为已有病毒性和细菌性中毒性巨结肠症的病例报告。若发现腹部胀气，应停用洛哌丁胺治疗。

### 儿童

不建议两岁以下儿童使用洛哌丁胺。曾有罕见的致命性麻痹性肠阻塞伴随腹部胀气的案例报告。这些报告大多发生在急性痢疾、药物过量以及两岁以下幼童的情况下。一项针对12岁以下儿童使用洛哌丁胺的回顾研究发现，严重的药物不良事件仅发生在三岁以下儿童。该报告指出，对于三岁以下、全身性疾病、营养不良、中度脱水或血便的儿童，应禁用洛哌丁胺。

巴基斯坦于1990年禁用所有用于儿童的洛哌丁胺止泻制剂。

英国国民保健署建议洛哌丁胺应仅经由医生处方才能给予12岁以下儿童使用。在英国，儿童用制剂仅能凭处方取得。

### 怀孕和哺乳期间使用

英国不建议个体在怀孕期间或是哺乳期使用洛哌丁胺。大鼠模型的研究显示并无胎儿致畸性，但尚未对人类进行过充分研究。一项针对89名在怀孕初期接触洛哌丁胺的女性进行的对照前瞻性研究显示，胎儿畸形风险并未增加。然而这仅是一项较小样本的研究。洛哌丁胺会渗入于母乳中，因此不建议哺乳期母亲使用。

## 药物交互作用

洛哌丁胺是P-糖蛋白的基质，因此当与P-糖蛋白抑制剂并用时，洛哌丁胺的浓度会增加。常见的P-糖蛋白抑制剂有奎尼丁、利托那韦和酮康唑。洛哌丁胺可能会降低人体对某些药物的吸收。例如沙奎那韦与洛哌丁胺并用时，前者的浓度可能会降低一半。

洛哌丁胺是一种止泻剂，可减少肠道蠕动。因此，当与其他抗蠕动药物结合使用时，便秘的风险会增加。这些药物包括其他阿片类药物、抗组织胺药、抗精神病药和抗胆碱剂。

## 作用机制

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洛哌丁胺是一种阿片类受体激动剂，作用于大肠肌间神经丛中的μ-阿片类受体。它的作用类似吗啡，能降低肌间神经丛的活性，进而减少肠壁纵向和环状平滑肌的张力。而会延长物质在肠道中停留的时间，让粪便中更多的水分被吸收。它还会减少结肠集体运动并抑制胃结肠反射。

洛哌丁胺在血液中的循环受到两种方式限制。肠壁中P-糖蛋白的外排作用减少洛哌丁胺的通过，而穿越的药物部分随后透过肝脏的首渡效应进一步减少。洛哌丁胺会代谢成类似 MPTP的化合物，但不太可能产生神经毒性。

### 血脑屏障

P-糖蛋白的外排作用也阻止循环中的洛哌丁胺能有效穿过血脑屏障，因此它通常只能作用于周边神经系统中的μ-阿片类受体，且目前抗胆碱认知负担量表（Anticholinergic Cognitive Burden Scale, ACB Scale）上的评分是"1分"（具有潜在的抗胆碱作用，但在临床上通常不会引起显著的认知障碍）。同时并用P-糖蛋白抑制剂（例如奎尼丁）可能会让洛哌丁胺穿过血脑屏障，产生中枢吗啡样作用。在高剂量（>70 克）下，洛哌丁胺可让P-糖蛋白饱和（而克服外排作用）并产生欣快感。研究发现洛哌丁胺与奎尼丁并用会导致呼吸抑制，表示其具有中枢阿片类作用。

高剂量洛哌丁胺在临床前研究中，特别是在小鼠、大鼠和普通猕猴（恒河猴）身上，已被证明会导致轻微的身体依赖性。在长期使用洛哌丁胺治疗的动物突然停药后，可观察到轻微的阿片类药物戒断症状。

## 化学

### 合成

洛哌丁胺在实验室规模上，是从内酯3,3-二苯基二氢呋喃-2(3H)-酮和4-氧哌啶-1-羧酸乙酯开始合成。在大规模生产中，则采用类似的合成方法，只是内酯和哌啶酮是从更便宜的材料生产而非直接购买。

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### 物理性质

洛哌丁胺通常以盐酸盐形式生产。其主要多晶型物的熔点为224°C，第二种多晶型物的熔点为218°C。其中另含一种四水合物形式，熔点为190°C。

## 历史

盐酸洛哌丁胺于1969年首次成功合成，由在比利时杨森制药工作的保罗·杨森在先前发现盐酸地芬诺酯(1956年) 和柠檬酸吩坦尼 (1960年) 之后完成。

洛哌丁胺的首批临床报告于1973年发表在《药物化学杂志》上，其中一位撰写者就是发明者。当时的试验代号是"R-18553"。洛哌丁胺氧化物则有不同的研究代码："R-58425"。

该药物对照安慰剂的试验于1972年12月至1974年2月进行，结果于1977年发表在《肠道》期刊上。

杨森制药于1973年开始以品牌名Imodium推广洛哌丁胺。Imodium于1976年12月获得美国食品药物管理局（FDA）核准。

Imodium在1980年代成为美国最畅销的处方止泻药。

麦克尼尔制药公司 (McNeil Pharmaceutical) 于1988年3月开始以Imodium A-D的品牌名，将洛哌丁胺作为非处方药销售。

洛哌丁胺在1980年代也以口服滴剂 (Imodium Drops) 和糖浆的形式提供。最初是为儿童设计，但娇生公司由于巴基斯坦发生18例麻痹性肠阻塞病例（导致6人死亡），并向世界卫生组织 (WHO) 报告，而在1990年自愿将其从市场撤回。在接下来的几年（1990-1991）中，有多个国家限制含有洛哌丁胺的产品用于儿童（年龄范围从两岁到五岁不等）。

在1980年代后期，即美国专利于1990年1月30日到期之前，麦克尼尔制药公司开始开发含有洛哌丁胺和西甲硅油的产品（品牌名称：Imodium Advanced），用于治疗腹泻和胀气。该公司于1997年3月为这种复方药申请专利。该药物于1997年6月获得FDA核准，以咀嚼锭形式（品牌名称：Imodium Multi-Symptom Relief）销售。胶囊剂型则于2000年11月获得核准。

1993年11月，采用Zydis技术生产的洛哌丁胺口溶锭形式上市。

2013年，2毫克锭剂形式的洛哌丁胺被列入世界卫生组织基本药物标准清单中。

2020年，法兰克福大学的研究人员发现洛哌丁胺能有效杀死胶质母细胞瘤细胞。

## 社会与文化

### 法律地位

#### 美国

洛哌丁胺曾是美国的管制药品。首先，它曾是受管制物质法案附表II中的管制药品。而后被降低到附表V。洛哌丁胺最终于1982年在时任缉毒局局长法兰西斯 M. 穆蓝的运作下从管制名单中移除。

### 英国

洛哌丁胺可由药剂师（药房）自由贩售给大众，以治疗腹泻以及18岁以上成人经医学诊断的大肠激躁症相关急性腹泻。

### 经济学

洛哌丁胺作为学名药销售。Imodium于2016年是英国销售额最高的品牌非处方药之一，金额达 3,270万英镑。

### 品牌名称

洛哌丁胺最初以Imodium品牌销售，目前也有许多学名药品牌在市面上贩售。

### 仿单标示外使用/未经核准的使用

洛哌丁胺通常被认为滥用风险相对较低。于2012年，并无关于洛哌丁胺滥用的报告。然而在2015年，有关以极高剂量洛哌丁胺使用的病例报告被发表。使用者滥用洛哌丁胺的主要目的是为缓解鸦片类药物戒断症状（像是腹泻）。不过，只有极少数人在服用远超常规的剂量时，才会产生精神活性作用。在这些更高剂量下，药物会穿透中枢神经系统，长期使用可能导致耐受性、依赖性，以及突然停药后的戒断症状。临床医生称其为"穷人的美沙酮"，并警告说，为应对阿片类药物危机而对开立阿片类药物处方加以限制，正在促使娱乐性使用者转向使用非处方药洛哌丁胺作为戒断症状的应对手段。FDA对这些警告做出回应，呼吁制造商基于公共安全理由，自愿限制洛哌丁胺的包装尺寸。然而目前并无对可购买的包装数量设限，且大多数药局认为无法限制其销售，因此在没有进一步法规限制洛哌丁胺贩售的情况下，尚不清楚此种呼吁是否会产生任何影响。从2015年开始，已有数起因高剂量洛哌丁胺滥用导致心脏毒性（有时致命）的报告出现。

## 基本资料

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- 生物利用度：0.3%
- 血浆蛋白结合率：97%
- 药物代谢：肝脏 (大部分药物在到达作用部位前，就已在肝脏被分解)
- 生物半衰期：9–14小时
- 排泄途径：粪便 (30–40%), 尿液 (1%)
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- CAS号：53179-11-6
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- 异名：R-18553
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