潘他密汀

潘他密汀 (INN:pentamidine）是一种抗微生物剂，主要用于治疗非洲人类锥虫病、利什曼病、狒狒巴拉姆希阿米巴、巴贝氏虫病，以及预防和治疗免疫系统功能低下者的肺囊虫肺炎 (PCP)。在治疗非洲人类锥虫病时，它作为苏拉明的二线选择，可在疾病尚未侵犯到中枢神经系统的早期阶段使用。它也是治疗内脏利什曼病和皮肤利什曼病的选项之一。

潘他密汀可透过静脉或肌肉注射，或是吸入方式给药。

使用注射剂型常见的副作用有低血糖、注射部位疼痛、恶心、呕吐、低血压和肾脏问题。使用吸入剂型常见的副作用有喘鸣、咳嗽和恶心。目前尚不清楚有肾脏或肝脏问题的患者是否需要调整剂量。不建议个体于怀孕早期使用潘他密汀，以避免对于胎儿不利，但它可能适用于怀孕后期。它在个体进行母乳哺育期间使用，对于婴儿的安全性尚不明确。潘他密汀属于芳香族双联脒基类药物。虽然医界对该药物的作用机制尚未完全了解，但据信它涉及减少单细胞微生物（包括原虫和真菌）的DNA、RNA和蛋白质生成，而达到治疗作用。

潘他密汀于1937年开始用于医疗用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。市面上有其通用名药物（学名药）供应。世界卫生组织（WHO）会在人类锥虫病盛行的地区免费提供此药物。

## 医疗用途

- 治疗由jirovecii肺囊虫引起的肺囊虫肺炎（PCP）。
- 有PCP病史。
- CD4+ （T辅助细胞）细胞计数 ≤ 200/立方毫米。
- 治疗利什曼病。
- 治疗由"布氏冈比亚锥虫" ("Trypanosoma brucei gambiense") 引起的非洲人类锥虫病。
- 治疗狒狒巴拉姆希阿米巴感染。
- 此药物已被美国食品药物管理局（FDA）列为孤儿药。

### 其他用途

- 已被提出作抗肿瘤药用途。
- 已被确定为一种潜在的小分子拮抗剂，它能够破坏S100P蛋白与RAGE受体（人体细胞和肿瘤细胞均有）之间的交互作用，而阻断促进癌症发展的通路。

### 特殊人群

#### 怀孕

在怀孕动物研究中，以静脉注射潘他密汀给药时，并未显示会导致胎儿出现先天性障碍的问题。然而目前尚无对照研究能证明此药物是否会伤害怀孕妇女所怀的胎儿。只有在首选药物复方新诺明 ("trimethoprim/sulfamethoxazole") 有禁忌症的情况下，才建议使用潘他密汀。

#### 哺乳

目前没有关于潘他密汀是否会分泌到母乳中的资讯，但由于对依赖母乳哺育的婴儿的不良影响尚不清楚，药物制造商建议婴儿不应接受母乳喂养，或是母亲应停止用药。在做出此项决定时，应权衡母亲使用药物的风险与益处。

#### 儿童

潘他密汀可用于预防无法耐受复方新诺明，且能使用雾化器给药的艾滋病感染儿童，以治疗PCP。潘他密汀的静脉注射剂型仅应在其他治疗方案不可用时，才用于两岁以上的艾滋病感染儿童。

#### 老年人

目前尚无关于老年人群使用潘他密汀后的数据。

## 禁忌症

对潘他密汀二羟乙磺酸盐 ("pentamidine isethionate") 有过敏性休克，或是有超敏反应病史的患者。

## 副作用

### 常见

- 喉咙有灼烧感疼痛、干燥或异物感
- 胸痛
- 咳嗽
- 呼吸困难
- 吞咽困难
- 皮疹
- 哮鸣

### 罕见

- 恶心和呕吐
- 上腹部疼痛，可能辐射至背部
- 胸部侧面剧痛
- 呼吸急促

### 其他副作用

- 血液:潘他密汀经常导致白血球减少症，较少引起血小板减少症，可能会导致有症状的出血。也曾报告过一些贫血病例，可能与叶酸缺乏有关。
- 心血管系统: 低血压，情况可能严重。严重或致命的心律不整和心脏衰竭也相当常见。
- 肾脏:有25%的患者会出现肾毒性迹象，范围从轻微、无症状的氮血症 （血清中肌酸酐和尿素增加）到不可逆的肾衰竭。充足的液体或静脉输液可能有助于预防部分肾毒性。
- 肝脏: 肝酵素升高与潘他密汀的静脉使用有关。长期预防性吸入潘他密汀曾导致肝肿大和肝炎。
- 神经系统: 有报告指出会出现头晕、嗜睡、神经痛、意识混乱、幻觉、癫痫发作以及其他中枢神经系统的副作用。
- 胰脏: 经常出现需要对症治疗的低血糖症。另一方面，潘他密汀也可能引起或恶化糖尿病。
- 呼吸系统: 咳嗽和支气管痉挛，最常见于吸入给药时。
- 皮肤: 静脉注射溶液药物外渗或肌肉注射后，曾出现严重的局部反应。潘他密汀本身可能引起皮疹，或罕见的史蒂芬斯—强森症候群或中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。
- 眼睛不适、结膜炎、喉咙不适、脾脏肿大、雅-赫氏反应、电解质失衡 （例如低血钙症）。

## 药物交互作用

与其他具有肾毒性的药物，例如胺基糖苷类抗生素、两性霉素B、卷曲霉素、黏菌素、多粘菌素B、万古霉素、膦甲酸或顺铂同时，或接续使用时，应密切监测是否有肾毒性的迹象，或尽可能完全避免。

## 作用机制

潘他密汀的作用机制似乎会随着不同的生物体而有所不同，且目前尚未完全被理解。然而潘他密汀被怀疑是透过干扰DNA、RNA、磷脂和蛋白质合成中的关键功能来发挥作用。潘他密汀会结合到锥虫DNA中富含腺嘌呤—胸腺嘧啶的区域，在相隔四到五个碱基对的两个腺嘌呤之间形成交联。该药物也会抑制"jirovecii肺囊虫"粒线体中的拓扑异构酶。同样地，潘他密汀会抑制锥虫粒线体中的II型拓扑异构酶，导致其粒线体基因组断裂且无法读取。

### 抗药性

目前已发现有对潘他密汀具抗药性的布氏锥虫。潘他密汀是透过载体蛋白被带入粒线体，而这些载体的缺失会阻止药物到达其作用部位。

## 药物动力学

### 吸收

潘他密汀透过静脉或肌肉注射给药时，能被完全吸收。当经由雾化器吸入时，潘他密汀在肺部的支气管肺泡液中累积的浓度，比注射给药时更高。吸入剂型在血液中的吸收极少，但长期吸入给药对这些血液水平的影响尚未被充分了解。由于口服给药的吸收并不稳定，因而无口服制剂上市。

### 分布

注射后，潘他密汀会与血浆中的组织和蛋白质结合。它会累积在肾脏、肝脏、肺部、胰脏、脾脏和肾上腺中。潘他密汀无法在脑脊液中达到治愈水平。静脉注射时，其分布容积（Va）为286–1356升，肌肉注射时为1658–3790升。吸入潘他密汀主要是在肺部的支气管肺泡灌洗液回收后所检测到的高浓度。

### 代谢

潘他密汀主要由肝脏中的细胞色素P450酶代谢。高达12%的潘他密汀会以未改变的原形从尿液中排出。

### 排除

经静脉注射的潘他密汀，在人体的平均生物半衰期为5到8小时，肌肉注射后为7到11小时。对于患有严重肾脏问题的患者，半衰期可能会加长。首次注射后的潘他密汀在体内可停留长达8个月之久。

## 化学性质

用于注射的潘他密汀二羟乙磺酸盐在商业上以冻干的白色结晶粉末，需用无菌水或5%葡萄糖溶液进行重构。重构后的混合物应呈无色和无沉淀物的形式。使用含氯化钠的重构液体，会形成沉淀物，应避免。潘他密汀的静脉注射溶液可与齐多夫定等静脉注射艾滋病药物和地尔硫卓等静脉注射心脏药物混合使用。然而，抗病毒药物膦甲酸和抗真菌药氟康唑 的静脉注射溶液与潘他密汀不相容。为避免与静脉给药相关的副作用，应以缓慢输注的方式进行，以最大程度地减少组织胺释放。

## 历史

潘他密汀最早于1937年用于治疗非洲人类锥虫病，并于1940年用于治疗利什曼病，之后在1950年以潘他密汀甲磺酸盐 ("pentamidine mesylate") 的名义注册。

美国疾病管制与预防中心（CDC）在1980年代初期突然接到大量请求，要使用当时尚未经许可的潘他密汀二羟乙磺酸盐来治疗年轻男性患者的PCP，这现象是当时已出现艾滋病疫情的关键指标。

潘他密汀于1984年以目前的二羟乙磺酸盐形式重新上市后，其对PCP的疗效于1987年得到证实。

## 商品名称与剂型

供口腔吸入和雾化器使用:

- "NebuPent Nebulizer" （APP Pharmaceuticals LLC - （美国）的产品）

供静脉和肌肉注射使用:

- "Pentacarinat 300"注射粉末300毫克小瓶装 （赛诺菲 - （加拿大）产品）
- "Pentam 300" （APP Pharmaceuticals LLC - （美国）产品）
- "潘他密汀二羟乙磺酸盐（Pentamidine isethionate）300毫克" 注射剂 （David Bull Laboratories LTD - （加拿大）和Hospira Healthcare Corporation - （加拿大）产品）
- "潘他密汀二羟乙磺酸盐"（亚培产品）
- "Pentacarinat" （赛诺菲产品）
- "Pentacrinat" （亚培产品）
- "Pentam" （亚培产品）
- "Pneumopent"

## 基本资料

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- IUPAC_name：4,4'-pentane-1,5-diylbis(oxy)dibenzenecarboximidamide
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- 商品名：Nebupent、Pentam及其他
- 异名：pentamidine diisethionate, pentamidine dimesilate
- pregnancy_US：C
- 状态：Rx-only
- 给药途径：静脉注射, 肌肉注射, 吸入
- 血浆蛋白结合率：69%
- 生物半衰期：6.4-9.4小时
- CAS号：100-33-4
- ATC码：P01
- ATC码：CX01
- PubChem：4735
- 药物银行数据库：DB00738
- ChemSpiderID：4573
- UNII：673LC5J4LQ
- KEGG：D08333
- ChEBI：45081
- ChEMBL：55
- C：19
- H：24
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