利托那韦

Drugs.com = monograph

S=2

利托那韦（INN:ritonavir），以商品名称Norvir于市场上销售，是一种与其他药物并用以治疗艾滋病的抗反转录病毒药物。这种联合疗法被称为"高效能抗反转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，简称HAART）"。利托那韦属于一种蛋白酶抑制剂，而它现在主要用于增强其他蛋白酶抑制剂的效力。它也可与其他药物并用来治疗丙型肝炎和COVID-19。

此药物经由口服方式给药。

使用利托那韦常见的副作用有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻，以及手脚麻木。严重的副作用则有肝脏并发症、胰脏炎、过敏反应以及心律不整。利托那韦可能会与许多其他药物产生严重的交互作用，包括胺碘酮和辛伐他汀。它在低剂量情况下被认为可供怀孕个体使用，而不致伤害胎儿。利托那韦属于蛋白酶抑制剂。它也常用于抑制可代谢其他蛋白酶抑制剂的酵素。这种抑制作用使得后者（其他蛋白酶抑制剂）的使用剂量得以降低。

利托那韦于1989年取得专利，并于1996年投入医疗用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。一种称为"利托那韦胶囊"（Ritonavir Capsules，Hikma Pharmaceuticals USA Inc.出品）的通用名药物（学名药）于2020年在美国获准上市。

## 医疗用途

### 艾滋病

利托那韦适用于与其他抗反转录病毒药物并用，以治疗感染HIV-1（一种HIV亚型）的患者。此药物最初被开发作为一种独立的抗病毒用药物，但它现在最常用作"药物动力学增强剂（pharmacokinetic enhancer）"以增加其他抗反转录病毒药物在血浆中的浓度。利托那韦能有效抑制HIV-1病毒复制。蛋白酶抑制剂（包括利托那韦在内），能有效阻断HIV-1病毒的蛋白酶（HIV-1繁殖周期中一种非常重要的酶）。

### COVID-19

将两种3C样蛋白酶抑制剂与利托那韦预先包装在一起，后者可增强前者在血液中的浓度。

奈玛特韦与利托那韦的组合（奈玛特韦/利托那韦）于2021年12月获美国食品药物管理局（FDA）授予紧急使用授权，用于治疗COVID-19病毒感染。这种复方药以商品名称Paxlovid销售。但Paxlovid未获授权用于COVID-19的暴露前或暴露后预防，也不适用于因COVID-19病情严重或危急而需要住院的患者的初始治疗。英国药监局于2021年12月31日也核准此复方药，"用于具有发展为重症高风险的轻度至中度COVID-19患者"。

先诺特韦（simnotrelvir）/ 利托那韦组合而成的复方药-商品名称为先诺欣-于2023年1月获中国国家药品监督管理局附条件批准用于治疗COVID-19。

### 其他用途

利托那韦也是一种CYP3A抑制剂，是用于治疗丙型肝炎的复方药-奥比他韦/帕利他韦/利托那韦中的成分之一。

## 副作用

利托那韦在研发早期被作为主要抗病毒药物，在高剂量使用时，导致的副作用如下：

- 虚弱、不适感
- 腹泻
- 恶心与呕吐
- 腹痛
- 头晕
- 失眠
- 肾衰竭
- 出汗
- 味觉异常
- 代谢指标异常，包括：
- 高胆固醇血症
- 高血糖
- 高转氨酶
- 高肌酸激酶

### 不良反应

利托那韦具肝脏活性作用。它会诱导CYP1A2的肝脏活性，并抑制CYP3A4与CYP2D6的活性。将利托那韦与多种药物并用，可能会导致严重，且有时致命的药物交互作用。

由于利托那韦是细胞色素P450酵素CYP2D6和CYP3A4的强效抑制剂（会导致血浆AUC值增加至少五倍，或清除率降低80%以上），它会严重增强并延长多种药物的半衰期，且/或提高其血浆浓度。受影响的药物包括：

- 苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、苯妥英。
- 5型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非（威而钢）。
- 类阿片药物如氢可酮、羟考酮、哌替啶与吩坦尼。
- 抗心律不整药物如胺碘酮、普罗帕酮和丙吡胺。
- 免疫抑制剂如他克莫司、伏环孢素与雷帕霉素。
- 抗精神病药如鲁拉西酮与哌迷清。
- 以及部分化疗药物、苯二氮卓类药物和部分麦角衍生物。

FDA已针对利托那韦与上述药物之交互作用，在其自身的药物说明书中加注黑框警告。

CYP3A4诱导剂会抵消利托那韦的抑制作用，导致跟着利托那韦一起服用，并由利托那韦来帮它增加浓度药物的浓度大幅下降，进而增加产生抗药性的风险。另一方面，其他CYP3A4抑制剂则可能与利托那韦产生加乘效应，导致药物浓度过度升高。

## 药理学

<image>

### 药效学

利托那韦最早开发的目的为作艾滋病病毒蛋白酶抑制剂，现主要担任药物增效剂。其机制是透过强效抑制人体内关键的代谢酵素CYP3A4，阻止其他蛋白酶抑制剂过快被代谢，而能维持药物的血浆浓度。这项发现显著提升HAART疗法的效果，并降低副作用。.然而由于CYP3A4同时负责代谢多种外源物质，利托那韦常与众多药物产生复杂的交互作用，增加临床并用处方的挑战。

### 药物动力学

200毫克（mg）剂量的利托那韦在大约3小时内达到最高血浆浓度，其生物半衰期为3至4小时。重要的是利托那韦的药物动力学并非线性-其生物半衰期会随剂量增加或重复给药而延长。例如500毫克药片的半衰期为4至6小时，而非200毫克药片的3至4小时。该药物具有高生物利用度，但约有20%会因首渡效应代谢而流失。利托那韦胶囊的吸收速度不如药片快，且可能表现出不同的生物利用度。

研究证实利托那韦对HIV-1蛋白酶的体外半最大有效浓度（EC50）为0.02μM（微莫耳/升），且在多种动物实验中，口服给药后的血浆浓度皆能长时间维持在高水平。

## 化学合成与设计

<image>

利托那韦最初是衍生自一种名为A-80987的小分子，该分子虽具备中等效力与口服生物利用度，但研究人员透过重新设计其P3和P2′位置的杂环基团，成功创造出药物动力学特性更佳的类似物，即现今的利托那韦。

亚培公司采取精密的手性控制策略合成利托那韦。首步将苯丙胺酸衍生的醛类，经由"频哪醇偶联反应"进行二聚化，产出完整保留前驱物绝对立体化学特性的中间体。该中间体续经环氧化与还原，转化为特定的手性二胺(2S,3S,5S)-2,5-diamino-1,6-diphenylhexan-3-ol），最后依序与两个噻唑衍生物透过酰胺键结合完成构建。此精确结构使其能有效锁定HIV蛋白酶并发挥药效。

## 历史

<image>

利托那韦目前由艾伯维生物制药以Norvir商品名销售。此药物于1996年3月1日获FDA核准。美国与艾滋病相关的年度死亡人数随着HAART疗法引入，在短短两年内从超过5万人骤降至约1.8万人。FDA于2018年进一步核准利托那韦与其他药物组合（奥比他韦/帕利他韦/利托那韦），用于治疗基因4型丙型肝炎病毒感染。

在2020年的COVID-19疫情爆发后，利托那韦等蛋白酶抑制剂被尝试"老药新用"。研究发现复方药洛匹那韦/利托那韦对重症患者无效。然而经由虚拟筛选与分子动力学分析预测，利托那韦能阻断SARS-CoV-2棘蛋白与人体血管收缩素转化酶2（ACE2）受体的结合，这对阻止病毒进入细胞非常重要。

医界于2021年将利托那韦与新型3C类蛋白酶抑制剂奈玛特韦结合，用于治疗COVID-19。利托那韦负责减缓细胞色素酵素对奈玛特韦的代谢，以维持主药在高水平的血液循环浓度。辉瑞制药于同年11月宣布2/3期临床结果，发现在症状出现三天内给药，住院率可减少89%。

## 制剂多晶型现象与暂时撤出市场

利托那韦最初以不需冷藏的胶囊形式上市，含有被称为"型态I" （form I）的晶体。然而该药物具有"多晶型现象" （polymorphism），即相同的分子能以不同的排列方式结晶。不同的晶体结构会影响其溶解度与生物利用度，而利托那韦的"型态I" 与"型态II"之间便存在这种显著差异。

在1996年开发初期的研究仅发现型态I。但在1998年，一种自由能更低、更稳定的型态II被发现。由于型态II溶解度极低，导致药物生物利用度大幅下降，迫使口服胶囊暂时撤出市场。更具挑战的是即使只有微量的型态II，也会催化型态I转化为型态II，而直接威胁既有库存，并污染生产线，导致生产全面停摆。亚培（现为艾伯维）随后撤回胶囊并改推悬浮液，此事件导致公司估计损失超过2.5亿美元，成为制药史上著名的消失的多晶型案例。

研发团队最终透过冷藏凝胶软胶囊暂时解决问题。亚培于2000年获得FDA核准推出洛匹那韦/利托那韦（品牌名称Kaletra）药片，该剂型不需冷藏。透过采热熔挤压技术产生的固体分散体药片，被证实能让利托那韦稳定保持在型态I，并于2010年重新上市。

## 社会与文化

### 经济学

亚培于2003年将利托那韦（Norvir）一个疗程的价格从每日1.71美元大幅调升至每日8.57美元，引发病患团体及部分美国国会议员对价格宰割的指控。名为基本发明（Essential Inventions）的消费者团体向美国国家卫生院（NIH）递交请愿书，要求行使权利强制授权以跳过Norvir的专利，但NIH于2004年8月4日宣布其缺乏允许生产Norvir的学名药法律权限。

## 基本资料

- image_class：skin-invert-image
- image_class2：bg-transparent
- 读音：r
- 商品名：Norvir
- MedlinePlus：a696029
- 授权资讯：yes
- DailyMedID：Ritonavir
- pregnancy_AU：B3
- 给药途径：口服给药
- ATC码：J05
- ATC码：AE03
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 血浆蛋白结合率：98–99%
- 药物代谢：肝脏, CYP3A4
- 生物半衰期：3–4小时
- 排泄途径：绝大部分经由粪便
- CAS号：155213-67-5
- PubChem：392622
- 药物银行数据库：DB00503
- ChemSpiderID：347980
- UNII：O3J8G9O825
- KEGG：D00427
- ChEBI：45409
- ChEMBL：163
- NIAID_ChemDB：028478
- PDB配体ID：RIT
- 异名：RTV
- IUPAC_name：1,3-thiazol-5-ylmethyl N-(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-(2S)-3-methyl-2-{methyl({2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-ylmethyl})carbamoylamino}butanamido-1,6-diphenylhexan-2-ylcarbamate
- C：37
- H：48
- N：6
- O：5
- 硫化物（SO）：2
- 3D模型（JSmol）：CC(C)c4nc(CN(C)C(=O)NC@@H(C(C)C)C(=O)NC@@H(Cc1ccccc1)CC@H(O)C@H(Cc2ccccc2)NC(=O)OCc3cncs3)cs4
- StdInChI：1S/C37H48N6O5S2/c1-24(2)33(42-36(46)43(5)20-29-22-49-35(40-29)25(3)4)34(45)39-28(16-26-12-8-6-9-13-26)18-32(44)31(17-27-14-10-7-11-15-27)41-37(47)48-21-30-19-38-23-50-30/h6-15,19,22-25,28,31-33,44H,16-18,20-21H2,1-5H3,(H,39,45)(H,41,47)(H,42,46)/t28-,31-,32-,33-/m0/s1
- StdInChIKey：NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N