乙胺嘧啶

乙胺嘧啶 (INN:pyrimethamine)，以Daraprim等品牌名称于市场上销售，是一种与亚叶酸并用的药物（亚叶酸的作用是减少乙胺嘧啶的副作用，其本身并不具备抗寄生虫活性），用于治疗弓虫病与等孢子虫病的寄生虫感染。此外，它也与氨苯砜并用，作为预防艾滋病者罹患肺囊虫肺炎的二线方案。该药物先前曾用于治疗疟疾，但由于抗药性问题，现已不再推荐使用。

乙胺嘧啶的给药途径为口服方式。

使用后常见的副作用有胃肠道不适、严重的过敏反应以及骨髓抑制。因缺乏叶酸而导致贫血的人群不应使用此药物。此外，该药物可能增加罹癌风险的疑虑也备受关注。虽然偶尔会提供给怀孕的个体使用，但目前尚不清楚乙胺嘧啶对胎儿是否安全。乙胺嘧啶被归类为叶酸拮抗剂。其作用原理是透过抑制叶酸代谢，进而阻断寄生虫与病原体DNA的合成。

乙胺嘧啶于1952年被发现，并于1953年开始投入医疗用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。该药物的通用名药物（学名药）于2020年2月在美国获准作医疗用途。

## 医疗用途

乙胺嘧啶通常与磺胺类药物及亚叶酸并用。用于治疗弓虫病、放线菌病与等孢子虫病，并用于治疗与预防肺囊虫肺炎。

### 弓虫病

乙胺嘧啶亦常与磺胺嘧啶并用，以治疗活性弓虫感染。这两种药物结合的酶标靶，与甲氧苄啶和磺胺甲𫫇唑所针对的标靶相同-分别是二氢叶酸还原酶 (dihydrofolate reductase) 与二氢蝶酸合酶 (dihydropteroate synthase)。此外，乙胺嘧啶也已在多项临床试验中被用于治疗视网膜脉络膜炎。

### 妊娠考量

乙胺嘧啶在美国被标记为妊娠C级药物（动物实验有风险，但人类研究缺乏）。但关于其在怀孕期间的风险（对胎儿影响的证据）迄今尚不充足。

### 疟疾

此药物主要对恶性疟原虫具有活性，但对间日疟原虫亦有疗效。由于对乙胺嘧啶具备抗药性的恶性疟原虫株出现，现在已很少单独使用乙胺嘧啶。它曾与长效磺胺类药物（如磺胺嘧啶）合并，受到广泛使用（例如常见，商品名称为Fansidar的磺胺多辛/乙胺嘧啶），但对此种复方药具抗药性的疟原虫也在增加中。

## 禁忌症

乙胺嘧啶禁用于患有叶酸缺乏性贫血的人群。

## 副作用

使用较高乙胺嘧啶剂量时（例如在治疗弓虫病时），可能会引起胃肠道症状，如恶心、呕吐、舌炎、食欲不振及腹泻。此外也会出现皮疹，可能是过敏反应的征兆，特别是在与磺胺类药物并用时尤为常见。对中枢神经系统的影响则包括共济失调、震颤及癫痫发作。血液学方面的副作用如血小板减少症、白血球减少症及贫血可能会发生。

## 药物相互作用

其他抗叶酸剂（如胺甲蝶呤和甲氧苄啶）可能会增强乙胺嘧啶的抗叶酸作用，导致潜在的叶酸缺乏、贫血及其他血液病变。

## 作用机制

乙胺嘧啶透过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，而干扰二氢叶酸再生为四氢叶酸的过程。四氢叶酸对于包括原虫在内的许多物种之DNA与RNA合成非常重要。此外，研究还发现它能降低铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）的表现，而SOD1是一种与肌萎缩性侧索硬化症 (ALS，俗称渐冻症) 相关的关键蛋白质。

### 与其他药物组合

乙胺嘧啶通常与亚叶酸及磺胺嘧啶并用。

- 磺胺类药物（例如磺胺嘧啶）会抑制二氢蝶酸合酶，这是一种参与从对氨基苯甲酸 (PABA) 合成叶酸过程的酵素。磺胺类药物透过阻断叶酸合成所需的另一种酵素（二氢蝶酸合酶），而与乙胺嘧啶产生协同作用（断绝四氢叶酸供应）。
- 亚叶酸是一种叶酸衍生物，在体内可转化为四氢叶酸（叶酸的主要活性形式），且此过程不依赖二氢叶酸还原酶。亚叶酸能减轻患者因叶酸缺乏而引起的副作用。

### 抗药性机制

对乙胺嘧啶的抗药性已广泛存在。疟原虫体内二氢叶酸还原酶基因发生突变，可能会降低此药物的效力。这些突变透过氢键丧失与空间位阻效应 (steric interactions)，降低乙胺嘧啶与二氢叶酸还原酶之间的结合亲和力。

## 历史沿革

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美国科学家格特鲁德·B·埃利恩（为诺贝尔奖得主）在Burroughs-Wellcome药厂（目前已并入葛兰素史克制药）服务期间，开发出此药物，用以对抗疟疾。乙胺嘧啶自1953年起投入医疗用途。葛兰素史克制药于2010年将品牌名称为Daraprim的销售权转让给CorePharma药厂。Impax Laboratories药厂于2014年开始收购CorePharma，并于2015年3月完成手续，其中亦包含Daraprim的销售权利。此药物的权利于2015年8月被Vyera Pharmaceuticals制药的前身Turing Pharmaceuticals制药买下。Turing Pharmaceuticals制药随后因一场涉入将此药物价格飙涨争议而名声败坏，该公司将美国市场的药物单剂价格从13.50美元调升至750美元，涨幅高达5,500%。

## 社会与文化

### 经济学

Turing Pharmaceuticals制药因在2015年因将药价大幅调升50倍（从每锭13.50美元涨至750美元）而倍受批评。有报导称因而导致在某家医院，完成一个疗程的成本飙升至75,000美元。

#### 乙胺嘧啶美国药价争议综述

Turing Pharmaceuticals制药于2015年收购Daraprim在美销售权后，便立即将其重新定位为单一来源的特种药品。这项策略性的变动不仅让该药物撤出普通药局的货架，更让公司得以在缺乏市场竞争的情况下大幅调升售价，开启后续引发社会剧烈反弹的涨价风暴。单锭价格从13.50美元飙升至750美元，导致部分医院的一个月疗程成本高达75,000美元。此外，该公司实施封闭式配送系统，让门诊病患仅能透过特定药局购药，医疗机构亦须另设账户以处理货款。此举被认为是为阻碍学名药制造厂取得药品进行美国食品药物管理局（FDA）要求的生物等效性研究。

Turing Pharmaceuticals制药及其收购者Vyera Pharmaceuticals制药面对各界挞伐，虽于2015年11月宣布不调降牌价，但会提供病患协助计划。然而《纽约时报》记者指出，这类计划仅是将成本转嫁给保险公司与纳税人。此价格飙涨遭到美国传染病学会等专业团体强烈谴责。

有澳大利亚的高中生于2016年成功以仅20美元的成本合成出价值数万美元的乙胺嘧啶，证明其生产难度极低，且涨价毫无道理。随后哈罗制药推出低至99美元的复方替代药物，而正式学名药最终也于2020年2月获准上市。联邦贸易委员会 (FTC) 针对Vyera Pharmaceuticals制药垄断行为提出的控诉于2022年达成和解，相关企业（Vyera Pharmaceuticals制药及其母公司Phoenixus AG）被要求提出4,000万美元赔偿，并确保学名药竞争对手能取得药品样本，Vyera和Phoenixus的核心领导人物亦被处以在7年内禁止在相关产业投资超过某种程度的禁令。

#### 其他国家

在印度有多种学名药形式的乙胺嘧啶复方剂在市面上贩售，每锭价格仅介于0.04至0.10美元之间（约3至7印度卢比）。在英国，同款药物可由葛兰素史克取得，30锭的费用为20美元（13英镑），折合每锭约0.66美元。在澳大利亚，该药物在大多数药局均可供应，50锭的价格为9.35美元（12.99澳币），折合每锭约0.18美元。在巴西，该药物的售价为每锭0.07雷亚尔，约合0.02美元。在瑞士，该药物30锭的售价为9.45美元（9.05瑞士法郎），折合每锭约0.32美元。

## 研究发展

研究人员于2011年发现乙胺嘧啶可以增加β-氨基己糖苷酶 (β-hexosaminidase) 的活性，进而可能减缓晚发型泰-萨克斯病（家族黑蒙性痴呆症）的病程进展。此外，该药物目前也正处于临床试验阶段，被评估作为肌萎缩性侧索硬化症(ALS) 的治疗方案。

## 基本资料

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- 商品名：Daraprim及其他
- MedlinePlus：a601050
- DailyMedID：Pyrimethamine
- 授权资讯：Pyrimethamine
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- 给药途径：口服给药
- ATC码：P01
- ATC码：BD01
- ATC码：P51 (combinations)
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：人体吸收良好
- 血浆蛋白结合率：87%
- 药物代谢：肝脏
- 生物半衰期：96小时
- 排泄途径：肾脏
- CAS号：58-14-0
- PubChem：4993
- IUPHAR_ligand：4800
- 药物银行数据库：DB00205
- ChemSpiderID：4819
- UNII：Z3614QOX8W
- KEGG：D00488
- ChEBI：8673
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