他莫昔芬

他莫昔芬（INN:tamoxifen)，以Nolvadex（有"诺瓦得士"的中文译名）等品牌名称于市场上销售，是一种选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，针对女性和男性个体中具乳癌发病高风险族群的预防性投药。它也正被研究用于治疗其他类型的癌症。此药物曾被用于治疗麦昆–奥尔布赖特症候群（多骨纤维发育不良症候群）。针对乳癌，他莫昔芬通常需要每天口服，持续五年。

使用后的严重的副作用有子宫癌、中风、视力问题和肺栓塞的风险略微增加。常见的副作用有月经不规律、体重减轻和热潮红。如果个体在怀孕或是进行母乳哺育期间服用，可能会对所怀胎儿，或是婴儿造成伤害。它是一种选择性雌激素受体调节剂，作用机制是减少乳癌细胞的生长。它属于三苯乙烯化合物家族。

他莫昔芬最初由英国女性化学家多拉·理查森于1962年合成。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。市场上已有他莫昔芬的通用名药物（学名药）供应。它在2020年是美国排名第317位最常被处方的药物，累计开立处方量笺的数量超过90万张。

## 医学用途

### 经痛

经痛指的是在月经期间的疼痛，通常集中在下腹部，但常扩散至背部和大腿内侧。这是一种常见的妇科疾病，可能严重影响日常生活和福祉。他莫昔芬已被确认并用于有效改善血流、降低子宫收缩力，可缓解经痛患者的疼痛。

### 乳癌

他莫昔芬用于治疗更年期（停经）前及更年期后女性的早期与晚期雌激素受体阳性 (ER+) 乳癌。他莫昔芬会增加停经后出血、子宫内膜息肉与增生及子宫内膜癌的风险。若与释放左炔诺孕酮的子宫内避孕系统并用，可能会在1至2年后增加阴道出血的几率，但能稍微减少子宫内膜息肉与增生，却不一定能减少子宫内膜癌。此外，它是男性乳癌最常用的荷尔蒙疗法。美国食品药物管理局（FDA）亦核准其用于预防高风险女性患病的风险。他莫昔芬的疗效主要受雌激素受体 (ER) 状态影响，这是观察其比例效益的关键预测指标。此药物进一步获准用于减少对侧（另一侧乳房）的癌症。进行五年辅助治疗可显著降低15年内的复发率与死亡率，目前建议总使用期为10年。

于2006年进行的一项名为STAR的临床研究指出雷洛昔芬亦能有效降低乳癌发病率。追踪 6.75年后的更新结果显示，雷洛昔芬在预防侵入性乳癌方面的效力维持在他莫昔芬的76%，服用雷洛昔芬的女性较服用他莫昔芬者的子宫癌风险减少45%，血栓风险减少25%。

### 不孕症

他莫昔芬被用于诱导排卵，以治疗患有排卵障碍的不孕症女性。通常在女性月经周期的第三到第七天给药。

他莫昔芬对于患有不孕症的男性，可透过拮抗雌激素受体（ER），解除对下视丘-垂体-性腺轴的抑制，进而增加黄体成长激素 (LH) 与滤泡刺激素 (FSH) 的分泌，并提升睾丸的睾酮产量，因此改善生育能力。一些在动物模型的研究提出他莫昔芬可能对精子品质以及摄护腺与性腺健康产生负面影响。

### 男性乳房发育症

男性乳腺发育症主因为雌激素活性过高或是雄激素不足而导致。他莫昔芬可预防及治疗此症，针对底层雌激素刺激提供特异性治疗。研究证实每日两次服用10毫克治疗一个月，能显著缩小乳房体积并缓解疼痛，且无明显毒性。虽然缩小程度仅为部分，显示或需更长疗程，对于特定病例，他莫昔芬是比手术更安全有效的选择。

### 性早熟

他莫昔芬对于治疗女孩和男孩的外周性性早熟症十分有用，例如由麦昆–奥尔布赖特症候群所引起者。研究发现它能降低患有性早熟女孩的生长速度和骨骼发育成熟率，进而改善这些个体的最终身高。

### 市售剂型

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市面上销售的他莫昔芬有片剂或是口服溶液两种形式。

## 禁忌症

他莫昔芬具有多项禁忌症，包括已知对他莫昔芬或其他成分过敏、正在进行并用型香豆素类抗凝剂治疗的个体，以及具有静脉血栓栓塞历史（包括深静脉血栓或肺栓塞）的女性 .

## 副作用

美国卫生及公共服务部（HHS）下属的健康照护研究与品质管理局（AHRQ）于2009年9月发布的一份报告指出，用于治疗乳癌的他莫昔芬、雷洛昔芬和替勃龙能显著降低中年及老年女性罹患侵入性乳癌的风险，但同时也会增加不良副作用的风险。

### 子宫内膜癌

他莫昔芬属选择性雌激素受体调节剂。其药理特性具双重性：在乳腺组织为拮抗剂，但在子宫内膜则为部分促效剂，长期使用可能使子宫内膜癌风险增加二至四倍，故常规疗程多定为五年。研究指出其可能透过激活PI3K讯号促进子宫癌化。美国癌症协会已将其列为已知致癌物，强调其在预防乳癌复发之余，亦存在诱发子宫癌的风险。

### 心血管与代谢

他莫昔芬治疗停经后女性时，与血清脂质谱（Lipid profiles）的益处有关。然而，来自临床试验的长期数据未能证明其具有心血管保护作用。他莫昔芬对于某些女性可能导致血液中三酸甘油酯浓度迅速升高。此外，血栓栓塞的风险会增加，特别是在重大手术期间、手术后即刻或长期卧床不动的期间。研究显示使用他莫昔芬会略微增加深静脉血栓、肺栓塞和中风的风险。

### 肝毒性

他莫昔芬与多起肝毒性案例相关。目前已有多种不同类型的肝毒性案例报导。此外，他莫昔芬可能会在肥胖和体重超重的女性中诱发代谢功能障碍相关脂肪性肝病（但在体重正常的女性中则不然），在每日使用20毫克的剂量情况下，一年后的平均发生率约为40%。

## 药物过量

目前尚未有人类急性过量服用他莫昔芬的案例报告。在剂量范围研究中，对女性施用极高剂量的他莫昔芬（例如300毫克/平方米）后发现，会产生急性神经毒性，包括颤抖、反射亢进、步态不稳以及头晕。这些症状在治疗后的三到五天内出现，并在停药后的二到五天内消失。研究中未观察到永久性神经毒性的迹象。在极高剂量的他莫昔芬下，也观察到QT间期延长的现象。针对他莫昔芬过量，目前尚无特定的解毒剂，治疗应以症状缓解为原则。

## 药物交互作用

他莫昔芬的疗效高度依赖CYP2D6酵素将其转化为活性代谢物，约7-10%的女性因基因变异导致代谢缓慢，进而影响临床预后。研究显示基因分型与生物标志物筛选能有效识别高风险患者。此外，合并使用强效CYP2D6抑制剂类抗忧郁药（如帕罗西汀、氟西汀、舍曲林）会因竞争酵素而大幅降低他莫昔芬效力，使复发风险增加120%，其中帕罗西汀更可能使死亡风险增加达67%。相较之下，喜普妙或来普昂因不竞争该酵素，不会增加复发风险。临床建议在开立处方前进行基因检测，并谨慎选择并用药物以确保治疗成功。

## 药理学

### 药效学

#### 选择性雌激素受体调节剂活性

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他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），具备组织特异性的双重作用：在乳腺组织中作为拮抗剂以抑制基因转录，在骨骼中则作为促效剂预防骨质疏松，此发现直接建立SERM的概念。他莫昔芬在药理上属前体药物，需经代谢产生活性强30-100倍的安多昔芬与阿非昔芬。其中安多昔芬因浓度较高而被视为体内最主要的活性形式。

其抗癌机制在于竞争性结合雌激素受体 (ER)，招募NCoR等共阻遏蛋白进入核复合物，让细胞停滞于G0/G1期。其疗效受PAX2与AIB-1蛋白比例调节，前者辅助抑制ERBB2 (HER2) 表现，后者过高则可能导致耐药性与癌症生长。他莫昔芬在停经后女性具抗促性腺作用，但在停经前女性则会诱发雌激素激增6倍，可能削弱其抗雌激素效力。此外，它能剂量依赖性地降低IGF-1水平并调节SHBG，显示其广泛的代谢调节能力。

#### 其他活性

他莫昔芬及其代谢物除传统的SERM活性外，还展现出多样的生物药理活性。其代谢物阿非昔芬可结合G蛋白偶联雌激素受体 (GPER)，并拮抗雌激素相关受体gamma (ERRgamma)。另一代谢物诺安多昔芬则具备强效的竞争性芳香酶抑制能力。

在非雌激素路径方面，他莫昔芬是强效的蛋白激酶C (PKC) 抑制剂，这解释其在双相情绪障碍症中的治疗潜力。此外，它也是P-糖蛋白(P-gp) 的抑制剂。于2018年进行的一项的研究发现它能与多巴胺转运体 (DAT) 结合，作为非典型多巴胺再摄取抑制剂 (DRI)，能阻断苯丙胺（安非他命）诱发的多巴胺释放，为开发兴奋剂依赖治疗药物提供新方向。最新研究 (2025) 进一步揭示它能与微管蛋白结合并抑制其聚合，显示其具有潜在的细胞骨架调节作用。

### 药物代谢动力学

#### 吸收

他莫昔芬在口服后会经由肠道迅速且广泛地吸收。其口服生物利用度接近100%，显示其在肠道与肝脏中的首渡作用代谢极少。他莫昔芬在服用后的三到七小时后达到血中峰值。通常在每日给药3到4周后可达到稳定状态浓度，但有时可能需要长达16周。每日服用他莫昔芬达8周后，活性代谢物阿非昔芬可达到稳定状态。单次口服40毫克后，他莫昔芬的峰值浓度为65奈克/毫升。每日服用20毫克的稳定状态浓度则为310奈克/毫升。他莫昔芬在每日1至20毫克的剂量范围内，其血中浓度呈现明显的剂量依赖性。安多昔芬的浓度约比阿非昔芬高出5到10倍，且个体间差异极大。据报导，在每日接受20毫克他莫昔芬治疗的CYP2D6正常代谢者中，安多昔芬的稳定状态浓度为10.8至15.9奈克/毫升。就循环浓度而言，他莫昔芬最丰富的代谢物有N-去甲基他莫昔芬 (N-desmethyltamoxifen)、N,N-二去甲基他莫昔芬 (N,N-didesmethyltamoxifen)、(Z)-安多昔芬以及他莫昔芬 N-氧化物 (Tamoxifen N-oxide)。

#### 分布

他莫昔芬的分布体积为50至60升/公斤，其清除率估计为每小时1.2至5.1升。在动物与人类研究中，已在乳房、子宫、肝脏、肾脏、肺部、胰脏及卵巢组织中发现高浓度的他莫昔芬。研究发现子宫中的他莫昔芬浓度比循环系统高出2至3倍，而在乳房中的浓度则比循环系统高出10倍。他莫昔芬与活性代谢物阿非昔芬的血浆蛋白结合率均大于99%。他莫昔芬的大部分与白蛋白结合。仅白蛋白一项就结合98.8%的他莫昔芬，而其他血浆蛋白的参与程度并不高。

#### 代谢

他莫昔芬属前体药物，主要由肝脏细胞色素P450酵素代谢。约92%经由CYP3A4/CYP3A5代谢为N-去甲基他莫昔芬，随后转化为关键活性成分安多昔芬，仅7% 转化为阿非昔芬。另一活性代谢物为诺安多昔芬。代谢过程包含葡萄糖醛酸与硫酸结合反应。他莫昔芬可能抑制自身代谢，且安多昔芬的生成高度依赖CYP2D6的活性。

#### 排泄

他莫昔芬具有较长的生物半衰期，通常为5至7天，范围介于4至11天之间。同样地，阿非昔芬的半衰期为14天。相反地，安多的半衰期为50至70小时（2–3天）。他莫昔芬与阿非昔芬的长半衰期归因于它们极高的血浆蛋白结合率以及肠肝循环。他莫昔芬及其代谢物在停止治疗后，仍会在循环系统中持续存在至少6周。他莫昔芬经由胆汁分泌并从粪便中排出，而极少量则经由尿液排出。

## 化学

他莫昔芬是一种三苯乙烯家族的非类固醇SERM，其结构源自类己烷雌酚 (Diethylstilbestrol-like) 雌激素以及抗雌激素，如氯三烯雌醚和乙胺氧三苯乙醇。最初合成的是可洛米分，随后才开发出他莫昔芬。他莫昔芬与其他三苯乙烯类药物在结构上密切相关，例如可洛米分、纳福昔定、奥培米芬、托瑞米芬以及许多其他药物。其他SERM（如雷洛昔芬）在结构上则与他莫昔芬及其他三苯乙烯类药物明显不同。

## 历史

他莫昔芬的诞生源于1962年帝国化学工业原来目的为开发事后避孕药的计划。由化学家Dora Richardson首次合成此化合物 (ICI-46,474)，虽避孕效果不彰，却被发现能诱导排卵。即便早期面临专利保护缺失与公司内部对癌症治疗市场的冷漠，该公司内分泌学家Arthur Walpole仍坚持推动其在乳癌领域的研究。

在1970年代，随着美国医学家犹大·福克曼发现血管新生在癌症中的作用，他莫昔芬被纳入著名的"Navy方案（包含他莫昔芬在内的联合用药将一只名为Navy的狗所罹患的癌症治愈）"，并证实具备独立于雌激素受体拮抗路径外的抗血管新生效果。相较于早期MER-25等高毒性抗雌激素药物，他莫昔芬展现出温和的副作用与确切疗效。此药物在维吉尔·克雷格·乔丹等专家的研究下，从失败的避孕药成功转型为乳癌治疗的"金标准"及化学预防先驱。

SERMs的药理机制在1980年代被完整破解，确认其在早期乳癌结合化学疗法后能显著提升生存率。虽然帝国化学董事会一度认为"癌症治疗没有市场"，但临床上的成功与患者的正向发展最终扭转企业态度。1998年国际学术组织早期乳癌试验协作组（Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group，简称EBCTCG）的统合分析最终奠定此药物在早期乳癌治疗中的核心地位。

## 社会与文化

### 品牌名称

他莫昔芬以Nolvadex和Soltamox等品牌名称于市场上销售，并在全球各地拥有许多其他的品牌名称。

### 经济学

他莫昔芬于2001年的全球销售额约为10.2亿美元。此药物的学名药自2002年专利到期开始已在全球普及。截至2004年，他莫昔芬是全球销量最大的治疗乳癌荷尔蒙药物。

## 研究

他莫昔芬在罹患麦昆–奥尔布赖特症候群的个体中能延缓骨龄闭合以改善预测身高，但动物实验显示其可能诱导生长板细胞凋亡，引发发育疑虑。临床上亦被探索用于治疗后腹腔纤维化等罕见硬化症。此外，它是Cre-Lox重组技术中诱导基因表达的关键研究工具。在精神医学领域，他莫昔芬透过抑制蛋白激酶C（PKC酵素）展现治疗双相障碍躁狂发作的潜力，其强效代谢物安多昔芬已进入III期临床试验。

## 基本资料

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- IUPAC_name：(Z)-2-4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy-N,N-dimethylethanamine
- 商品名：Nolvadex, others
- MedlinePlus：a682414
- DailyMedID：Tamoxifen
- pregnancy_AU：B3
- 给药途径：口服给药
- 车辆类别：选择性雌激素受体调节剂
- ATC码：L02
- ATC码：BA01
- 合法状态：S4
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- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：~100%
- 血浆蛋白结合率：>99% (人类血清白蛋白)
- 药物代谢：肝脏 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6)
- 代谢产物：• N-Desmethyltamoxifen、• 安多昔芬 (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen)、• 阿非昔芬 (4-hydroxytamoxifen)、•N,N-Didesmethyltamoxifen、• 诺安多昔芬 (4-hydroxy-N,N-didesmethyltamoxifen)、• 其他结合物
- 生物半衰期：5–7天
- 排泄途径：粪便: 65%、尿液: 9%
- PDB配体ID：citrate
- CAS号：10540-29-1
- CAS号：54965-24-1
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- 异名：TMX; ICI-46474
- IUPAC_name：(Z)-2-4-(1,2-Diphenylbut-1-enyl)phenoxy-N,N-dimethylethanamine
- C：26
- H：29
- N：1
- O：1
- 3D模型（JSmol）：CN(C)CCOc1ccc(cc1)/C(c2ccccc2)=C(/CC)c3ccccc3
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- StdInChIKey：NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N