索磷布韦

索磷布韦（INN:sofosbuvir），以Sovaldi等品牌名称于市场中贩售，是一种用于治疗丙型肝炎的药物。

此药物经由口服方式给药。

使用后常见的副作用有疲劳、头痛、恶心和睡眠困难。在与干扰素联合使用的治疗方案中，通常副作用更为常见。索磷布韦可能会使先前曾受感染者的乙型肝炎病毒重新活化。当与雷迪帕韦、达卡他韦或司美匹韦联合使用时，不建议另加入胺碘酮，因为这可能有导致心跳异常过缓的风险。索磷布韦属于核苷酸类似物家族药物，其作用机制是借由阻断丙型肝炎病毒的NS5B蛋白来达成疗效。

索磷布韦于2007年被发现，并于2013年在美国获准用于医疗用途。此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

## 医疗用途

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### 初始丙型肝炎治疗

美国肝病研究学会和美国传染病学会与2016年联合发布指引，指出加入索磷布韦用药已成为丙型肝炎1至6基因型的首线治疗标准。其中索磷布韦与维帕他韦的组合表现卓越，对于全基因型的治愈率普遍超过90%，多数情况下甚至接近100%，标准疗程通常仅需12周。

依据基因型与成本考量，索磷布韦可与多种药物搭配：1、4、5、6型常与NS5A抑制剂雷迪帕韦联用、2、3型则可搭配达卡他韦。针对肝硬化或肝移植者，有时会加入依体重调整剂量的利巴韦林。目前指引已不建议在初期治疗使用聚乙二醇化干扰素（长效型干扰素）。

相较于传统疗法，以索磷布韦为核心的方案具备更高治愈率及更少副作用，且疗程缩短二至四倍。最显著的突破在于它能让多数患者无需合并使用具严重副作用，且须注射的长效型干扰素。这不仅改善患者的生活品质，更彻底改写丙型肝炎治疗的旧有模式。

### 先前治疗失败者

对曾接受过某种丙型肝炎联合疗法，但宣告失败的患者，后续可能的步骤之一是采用索磷布韦，搭配雷迪帕韦或达卡他韦进行再次治疗，并视情况加入依体重调整剂量的利巴韦林。在决定下一阶段的联合用药时，必须考量患者的病毒基因型以及当初治疗失败时所使用的具体方案。再次治疗的疗程长短约在12周至24周之间，取决于多项因素，包括选用的再治疗药物、患者是否患有肝硬化，以及其肝脏损害程度是被归类为代偿性肝硬化 （Compensated cirrhosis-肝脏虽然受损，但仍能勉强维持功能的状态）或失代偿性肝硬化 （Decompensated cirrhosis-肝硬化的末期阶段。肝脏的受损程度已超过其负荷极限，无法再透过代偿来维持正常的生理功能）。

### 怀孕与哺乳

目前尚无足够的人体数据能确定索磷布韦是否会对个体在怀孕期间施用，对所怀胎儿的风险。然而常与其并用的利巴韦林被美国食品药物管理局 (FDA) 列为X级禁忌药物，临床已显示其可能导致胎儿畸形或是死亡。为降低风险，怀孕女性及其男性性伴侣均应避免使用"索磷布韦/利巴韦林"组合方案。具生育能力的女性在接受"索磷布韦/利巴韦林/长效型干扰素"三联疗法前2个月、治疗期间每月、以及停药后6个月，皆应定期进行妊娠检测，以防意外怀孕导致胎儿受损。

此外，由于尚不清楚药物是否会进入乳汁，建议个体于治疗期间不宜进行哺乳。

## 禁忌症

目前并无对单独使用索磷布韦有特定的禁忌症。然而当其与利巴韦林、聚乙二醇化干扰素α-2a/利巴韦林或其他药物联合使用时，则必须遵循这些并用药物所适用的各项禁忌症规则。

## 副作用

单独使用索磷布韦，或与利巴韦林 （不论是否并用长效型干扰素）联合使用，均展现出良好的安全性特征。常见的副作用有疲劳、头痛、恶心、皮疹、易怒、头晕、背痛以及贫血。大多数副作用在含干扰素的治疗方案中更为常见。例如疲劳与头痛的发生率比加入干扰素方案几乎减半，流感样症状从16–18%降至3–6%，而嗜中性白血球低下在无干扰素治疗中几乎不曾出现。

此外，索磷布韦可能会使先前曾受感染者的乙型肝炎病毒重新活化。欧洲药品管理局 (EMA) 已建议在开始针对所有丙型肝炎感染者使用索磷布韦前，进行乙型肝炎筛查，以降低病毒重新活化的风险。

## 药物交互作用

索磷布韦若与雷迪帕韦、达卡他韦或司美匹韦联用，应禁止加入胺碘酮，以避免引发严重的心跳过缓风险。

由于索磷布韦是P-糖蛋白的作用底物，若与利福平或贯叶连翘（圣约翰草）等P-糖蛋白诱导剂并用，将导致药物吸收率降低。

此外，不建议将索磷布韦与抗癫痫药物（如卡马西平、苯妥英）、分枝杆菌抑制剂（如利福平、利福布汀）及HIV蛋白酶抑制剂（如替拉那韦、利托那韦）合用，因为这些药物会降低索磷布韦的血药浓度。临床试验显示索磷布韦与环孢素、达芦那韦、依非韦伦、美沙酮、他克莫司及替诺福韦等多种药物间无显著交互作用，并用时无需调整剂量。

## 药理学

### 作用机里

索磷布韦借由抑制丙型肝炎病毒的NS5B蛋白而发挥作用，且对耐药性的产生具有较高的屏障。此药无属于ProTide技术（由PROdrug + nucleoTIDE，即"前药"与"核苷酸"的缩写组成）是一种广泛应用于分子生物学与药物设计的"前药开发策略"，以精准地将"核苷酸单磷酸"分子送入细胞内部）型前药，具备优异的细胞渗透性与口服生物利用度。它进入体内后会代谢为活性抗病毒成分GS-461203。该成分作为病毒核糖核酸|RNA聚合酶（即NS5B蛋白）的缺陷底物，能阻断病毒RNA合成。研究推测，由于其2'甲基会与进入的核苷三磷酸 (NTP) 产生空间位阻效应，使其发挥链终止剂 (Chain terminator) 作用，进而终结病毒复制过程。

### 药物动力学

索磷布韦仅限口服给药，投药后0.5至2小时即可达到血浆峰值浓度。其在肝脏内经由组织蛋白酶A或羧酸酯酶1水解，再经HINT1酵素裂解及重复磷酸化，转化为活性成分GS-461203，去磷酸化后则形成不具药理活性的代谢GS-331077。

索磷布韦的血浆蛋白结合率约为61–65%，生物半衰期极短（0.4小时），而主要代谢物GS-331077的生物半衰期则长达27小时。经单次400毫克口服给药后，约80%经由尿液排出（其中78%为GS-331077），14%经粪便排出，另有2.5%经呼气排出。由于药物主要经肾脏排泄，对于严重肾功能受损者的用药需特别谨慎。

## 化学

在索磷布韦问世前，核苷类似物因磷酸化过程缓慢导致疗效不佳。索磷布韦采用ProTide技术，在合成时即预建首个磷酸基团以避开限速步骤，并利用遮蔽电荷的基团提升细胞渗透力。药物进入细胞后能精准抑制病毒复制关键的NS5B RNA聚合酶。

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索磷布韦于2007年由美国名为Pharmasset制药公司的科学家麦可·J·索非亚发现，而于2011年随该公司被吉利德科学以约110亿美元收购。此药物于2013年获FDA授予突破性治疗认定，并于同年12月核准用于治疗丙型肝炎基因型1至4型。于2014年，结合NS5A抑制剂的复方药雷迪帕韦/索磷布韦亦获准上市。

在索磷布韦问世前，丙型肝炎治疗依赖长达6至12个月的干扰素疗程，治愈率仅约70%，且副作用极其严重，包括贫血、忧郁及严重皮疹等。随着临床开发展现曙光，医师为等待该药上市，开始采取"观望推迟"策略，将患者暂缓治疗，以留待新药问世。索磷布韦在美国上市后，成为历史上推广速度最快的新药。

## 社会与文化

索磷布韦已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。

### 经济议题

索磷布韦在2013年获FDA核准，根据媒体报导，它于2014年在美国的疗程报价介于84,000至168,000美元之间，而英国12周疗程的价格则为35,000英镑，引发巨大争议。相较下，它在日本与韩国更为亲民，12周疗程分别约为300美元与5,900美元，两国政府分别负担99%与70%的费用。吉利德科学于2014年宣布将与91个开发中国家的通用名药物（学名药）厂合作生产并销售此药物，并以每疗程约300美元的价格在印度贩售原厂药。至2015年9月，该公司已与多家学名药厂签署合作协议。

#### 美国

索磷布韦自上市以来因每疗程的高达8.4万美元的定价引发强烈反弹。其治愈率达95%且耐受性佳，但"千元美金药丸"的高昂成本迫使保险公司与州政府（如路易斯安那州）联邦医疗补助计划对患者用药设下严格门槛，导致肝损严重的患者才能获得治疗，这种延迟介入的策略既危及患者预后，也对公共卫生防线造成破口。

此争议引发美国国会介入调查，要求吉利德科学交代定价机制。虽然后续透过与药品福利管理者 (PBM) 协商及法律强制折扣，使平均价格降至约4万美元的区间，但初期的高门槛已成为特殊药物效益与财政负担冲突的典型案例。学界针对此困境，曾建议援引联邦政府专利征用法，让政府能以合理权利金为代价，强制取得低价药物以应对公共卫生危机。

#### 日本与韩国

索磷布韦在日本与韩国的价格对患者而言要亲民得多。12周疗程的个人负担费用分别约为300美元与2,165美元，这是因为两国政府分别负担原始成本的99%与70%。

#### 德国

在德国，吉利德科学与医疗保险公司之间的协商，使12周疗程的价格定为41,000欧元。此价格与先前法国国家医疗体系协商的价格相同，唯法国会根据销售量及治疗失败的人数，额外适用进一步的折扣与返利（rebates，一种后付式的价格调整机制）。

#### 瑞士

在瑞士，药价由政府每三年固定调整一次。2016年的价格定为每24颗（400毫克片剂）16,102.50瑞士法郎（与美金汇率约为1:1）。

#### 英国

索磷布韦于2020年在英国的原厂药每疗程价格为35,443英镑。早在2013年，英国12周疗程的预期价格即为35,000英镑。英格兰国民保健署设立22个"营运交付网络"来推动施药，此计划于2015年获国家健康与照护卓越研究院 （NICE）核准，并预计在2016至2017年间资助10,000个疗程。每个网络都被分配特定的"执行率" (run rate)，即允许治疗的人数配额。这是英格兰国民保健署在2016年规模最大的单一新疗法投资项目。

#### 克罗地亚

截至2015年，索磷布韦已列入克罗地亚的基本药物清单，其费用由克罗地亚健康保险基金全额支付。根据与药厂协商的结果，基金仅支付治疗结果成功的疗程费用，其余（失败）部分则由药厂承担。

#### 印度

吉利德科学于2014年在印度申请索磷布韦专利，虽一度遭拒，但在2015年上诉成功。期间，吉利德授予印度药厂"自愿授权 (voluntary licenses，VLs)"，允许其在特定国家廉价销售并支付7%权利金。然而，受限于该协议的地理排他性，全球仍有高达7,300万名丙型肝炎患者无法从此类自愿授权中获益。

#### 开发中国家

吉利德科学于2014年与学名药厂签署协议，在涵盖全球54%丙型肝炎感染人口的91个开发中国家生产索磷布韦，并以每疗程300美元的价格在印度贩售原厂药，此举虽被社运团体批评为不足，却在印度引发激烈的市场竞争。在丙型肝炎发病率最高的埃及，吉利德科学向政府提供900美元的折扣价，由政府免费供应患者，随后并授权在当地生产学名药。

药物近用指数在2013与2014年均肯定吉利德科学在公平定价上的表现，但无国界医生 (MSF) 等组织仍抨击其定价反映出"企业贪婪"，无视发展中国家的需求。例如阿尔及利亚等中等收入国家，初期便因未被纳入授权范围而导致药物难以取得，直至2015年吉利德科学才授权其印度合作伙伴向阿尔及利亚销售。

## 争议

此药物的定价引发巨大的争议。在2017年，每疗程的成本差异极大，从约84,000美元到约50美元不等。

### 专利挑战

据报导世界医生组织于2015年2月向欧洲专利局对吉利德科学的专利提出异议，声称索磷布韦的结构是基于已知分子。特别是该组织认为支撑索磷布韦的ProTide技术先前是由英国卡地夫大学的药物化学家克里斯·麦格根 (Chris McGuigan) 领导的团队所发明，因此吉利德的药物不具备"创造性 (inventive)"。世界医生组织亦在其他开发中国家提出专利挑战。但均未成功。

### 医疗旅游

由于索磷布韦在美国的成本高昂，截至2016年，有越来越多患有丙型肝炎的美国人前往印度购买该药。同样地，有越来越多的中国人也前往印度购买索磷布韦，因为当时此药无尚未获得该国的国家药品监督管理局 (SFDA) 的上市许可。

## 研究

索磷布韦与NS5A抑制剂（如达卡他韦、雷迪帕韦）联用，治愈率可达94%至100%，远优于传统疗法。研究证实使用来自印度、埃及等地的学名药进行三联疗法，成本仅约50美元，且成功率仍超过90%。此外，该药也针对兹卡病毒与严重急性呼吸道症候群冠状病毒2型（SARS-CoV-2，导致COVID-19）进行抗病毒测试。

### DIY家庭合成

在第32届DEF CON（全球最大的电脑安全会议之一）大会上，四贼醋集体的代表Mixæl Swan Laufer发表一场题为"利用生物恐怖主义根除丙型肝炎"的演讲。演讲主张开源工具与化学技术的进步，让个人能够在家庭环境下合成特定药物（如索磷布韦），而有可能规避制药公司高昂的成本。劳福在演讲过程中展示该组织用于合成药物的工具与技术，并现场展示制造出的药物样本。为证明该流程的有效性与安全性，他在台上当众服用下一剂索磷布韦。他本人并未患有丙型肝炎，但此举的目的在象征性地表达对自行合成药物安全性的主张。

## 参见

- 贝尼磷布韦-一种口服的直接抗病毒药物，最初是为开发治疗丙型肝炎的药物，后来在COVID-19疫情期间，被重新定位为治疗SARS-CoV-2 (新冠病毒) 的潜在疗法。
- 丙酚替诺福韦-一种利用相似磷酰胺前药技术（phosphoramidate prodrug technology，即ProTide技术）的核苷酸逆转录酶抑制剂。
- 瑞德西韦-一种最初目的为治疗丙型肝炎的核苷酸类似物的RNA聚合酶抑制剂，其利用相似的ProTide技术，并展现出极为相似的药物代谢动力学特征。

## 基本资料

- image_class：skin-invert-image
- 商品名：Sovaldi及其他
- MedlinePlus：a614014
- 授权资讯：yes
- DailyMedID：Sofosbuvir
- 授权资讯：Sofosbuvir
- pregnancy_AU：B1
- 给药途径：口服给药
- 车辆类别：NS5B抑制剂NS5B inhibitor
- ATC码：J05
- ATC码：AP08
- ATC码：J05 J05 J05
- 合法状态：S4
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：92%
- 血浆蛋白结合率：61–65%
- 药物代谢：迅速活化为三磷酸代谢物（经由组织蛋白酶A /羧酸酯酶 1（CES1）、组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 1及磷酸化作用）
- 生物半衰期：0.4小时 (索磷布韦)、27小时 (不具活性代谢物 GS-331007)
- 排泄途径：80%（尿液）, 14%（粪便） (绝大多数为GS-331007形式)
- CAS号：1190307-88-0
- PubChem：45375808
- IUPHAR_ligand：7368
- 药物银行数据库：DB08934
- ChemSpiderID：26286922
- UNII：WJ6CA3ZU8B
- KEGG：D10366
- ChEBI：85083
- ChEMBL：1259059
- 异名：PSI-7977; GS-7977
- IUPAC_name：Isopropyl (2S)-2-`[[[`(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethoxy-phenoxy-phosphorylaminopropanoate
- C：22
- H：29
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- 汉语拼音：1
- 3D模型（JSmol）：CC@@H(C(=O)OC(C)C)NP@(=O)(OCC@@H1C@H(C@@(C@@H(O1)N2C=CC(=O)NC2=O)(C)F)O)OC3=CC=CC=C3
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