阵发性夜间血红素尿症

阵发性夜间血红素尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，缩写为PNH）是一种罕见、复杂且为后天造成的致命性血液疾病，被发现在19世纪，大约每百万人会有一到二人罹患此疾病，而确诊后5年内的存活率只有约65%。患者身上部分造血骨髓的干细胞带有X染色体上PIG-A基因的突变，并且发生突变细胞的异常增生，导致该基因所转译的糖基脂酰肌醇锚定蛋白（GPI-anchored protein）有所缺损，而使红血球缺乏PIG-A酵素，致使CD55和CD59两种表面蛋白质缺失的症状。

由于CD55以及CD59这两种表面蛋白质具有抑制膜攻击复合物的功能因此细胞膜之缺损，容易受到补体系统的攻击导致破裂，造成溶血反应，属于慢性溶血性贫血，除此之外，血小板及颗粒球亦会产生相同的症状。

阵发性夜间血红素尿症是唯一因细胞膜上发生后天性内在缺陷所导致之慢性溶血性贫血，诊断上有特发性全血球减少症（idiopathic pancytopenia）和后天性非球型红血球贫血（acquired nonspherocytic anemia）伴随着网状红血球增多。

由于部分患者会出现红色、茶色的尿液，尤其好发于早晨的第一泡尿，因此最初疾病便因此而命名，而虽然名字如此，但曾发生典型血红素尿症的患者只占其中约26%。

唯一的根治方法为骨髓干细胞或周边造血干细胞异体移植（可参考骨髓移植），但手术过程中有相当高的并发症率以及死亡率。

## 历史

最早纪录是在1866年的英国医师威廉·格尔（William Gull）所发表的个案，然后在1881年德国医师保罗·史卓宾（Paul Strübing）也进行了PNH的演说，而后续更深入的阐述则是在1911年由意大利医生阿勒西奥·纳札里（Alessio Nazari）和埃托雷·马尔切亚法瓦（Ettore Marchiafava）所发表，1928年马尔切亚法瓦及1931年的费迪南多·米切里（Ferdinando Micheli）也提出了进一步的报告。

而现名称是由荷兰医师J·恩内金（J. Enneking）于1928年所提出，在此之后，学界都使用此名词。

## 症状

患者于睡眠状态下较易发生溶血，因为夜间体内PH值浓度略为下降且离子浓度略为低张，较易使补体系统被活化，促使溶血反应的发生。溶血后会释放游离血红蛋白于血浆中，并降低血浆内的一氧化氮浓度。而释放出的游离血红素部分会经由肾脏排出，因此在溶血反应较严重时会排出茶色尿液，有时也会有铁质从尿液中排出。并且由于长期溶血，容易导致含铁血黄素沉淀，致使皮肤泛黄。

而一氧化氮的减少，将导致血管无法舒张，进而发生许多临床病症，包括吞咽困难、腹绞痛、下背痛、头痛、倦怠、发烧、勃起障碍、肾功能异常、高血压、肺动脉高压及血栓等症状。而大约有四成的患者会血栓形成，这是PNH造成并发症以及死亡的主要原因之一，尤其是静脉血栓。

除了四肢，血管栓塞亦可能发生于：

- 肝静脉：约有15~30%的患者有肝静脉栓塞，例如布加症候群
- 肝门静脉：参见肝门静脉栓塞
- 上肠系膜静脉及下肠系膜静脉：引起肠系膜缺血
- 脑：PNH将提高由脑静脉血栓造成中风的几率，台大医院亦有PNH造成脑部血管炎的案例
- 皮肤静脉

## 诊断

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而检测方式初步为全血球记数（CBC/DC）、乳酸脱氢酵素（LDH）测量、各种溶血测量、肾功能检测、血内铁质、尿液检测等等。而乳酸脱氢酵素浓度，是广泛用来测量细胞破坏程度的指标，可用以测量溶血的严重程度。之后再抽血并使用流式细胞仪进行分析，检测各种血液细胞上的GPI锚定蛋白相关标记，例如：CD16、CD48、CD55和CD59等。利用此分析仪器，可根据CD59的表现量，将PNH细胞分为三类：Type 1为正常表现CD59，Type 2为部分表现CD59，及Type 3为完全不表现CD59，三种细胞之存活期分别约为90至120天、30至40天及8至10天。而随着技术进步，现在也检测颗粒球上使用荧光素标记的气单胞菌溶素（Fluorescein-labeled proaerolysin，FLAER）的表现百分比，并与四到五种其他不同萤光标示的抗体合并使用，可同时测定白血球上GPI-AP的表现量，能够精确的测定PNH细胞数量比例（PNH clone site）。

而若血球有不正常变化，须进行抽骨髓（bone marrow aspirate）或做骨髓切片（bone marrow biopsy）。而若被诊断为再生不良性贫血的患者还需要每年定期检测。

一般来说，PNH患者会有以下检测结果：

- 乳酸脱氢酶（LDH）偏高
- 血红蛋白偏低
- 血清结合球蛋白（haptoglobin，HPT）偏低
- 网状红血球计数（reticulocyte count）异常。
- 血球容积比（hematocrit，Hct）偏低
- 红血球数目偏低
- 胆红素偏高

此疾病被国际PNH工作组分类为：

- 拥有溶血和血栓形成的典型PNH
- 合并其他并发症，例如骨髓疾病PNH再生不良性贫血，或是PNH骨髓增生异常综合征（MDS）
- 亚临床型PNH，在流式细胞仪中位检测到异常，且无溶血现象。

## 治疗

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由于PNH的病情复杂，因此根据症状有许多不同的治疗方式。

有以下几种治疗方式：

- 若为骨髓造血功能衰退，可使用免疫抑制剂。
- 如果是溶血，可使用末端补体抑制剂Eculizumab（Soliris）治疗，或以同化类固醇治疗。
- 如果发生铁质缺少，则可使用口服铁剂。
- 并且应每日补充叶酸1~2毫克。
- 若发生严重贫血，且无法使用Eculizumab，须定期进行输血。
- 若发生血栓，则应使用抗凝血剂。

抗凝血剂例如华法林预防治疗就能够降低患者血栓造成的风险。

而Eculizumab药物具有很好的治疗效果，但要价不菲，一剂需要约台币18-21万（折合约港币4.7-5.5万、人民币3.8-4.5万）。Eculizumab药物在2007年经由美国FDA通过核准，透过抑制C5补体，阻止C5裂解成C5a及C5b来抑制溶血，借此减轻各症状的严重性。FDA曾发表黑匣子警告，使用Eculizumab后，感染脑膜炎双球菌的机会会是普通人的1000至2000倍，因此强烈建议病患在接受治疗前至少两周需先使用流行性脑膜炎疫苗，以避免使用Eculizumab药物后因免疫下降造成感染，而施用后也会有一些不良反应，常见的例如：有头痛、咽喉炎、上呼吸道感染、腹泻、恶心等等。而2012年，中华民国健保署将此药物纳入健保，但由于药物昂贵，每人每年约需要花费1300万新台币，因此健保给付资格门槛高，从2012年到2017年，符合符合健保给付资格的人数由8人增加至35位。

## 后续追踪及流行病学

平均而言，PNH确诊后的患者存活时间为8至15年，而约有65%在五年内死亡，大约25%则存活超过25年，主要的致险因素为血管栓塞、出血及感染，因此需要长时间追踪，并且随时注意各种身体征兆，确保没有严重溶血以及血栓。并且应尽早处理相关并发症。

也有许多原本被诊断为再生不良性贫血或是MDS的患者在之后才被确诊为PNH，而PNH与MDS的关系也说明了为何在PNH患者中白血病几率较高，因为MDS有时也会转变成白血病，例如严重的急性骨髓性白血病。

而在怀孕中就被诊断出的女性患者中，有25%的病例血栓形成率提高，而母亲与儿童的死亡率也大幅提高为20%及8%。

## 媒体文章报导

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## 基本资料

- 医学专科：器质性病变
- 人类孟德尔遗传学在线：300818
- ICD10：D59.5
- ICD9：283.2