双硫仑

双硫仑（Disulfiram），商品名戒酒硫、安塔布司（Antabuse），是一种通过产生对乙醇（饮酒）的急性敏感性来用于支持治疗酒精成瘾的药物。双硫仑的作用是抑制乙醛脱氢酶，导致饮酒后立即感受到宿醉的许多影响。即使是少量的酒精，也会产生脸红、头颈部跳动、跳动的头痛、呼吸困难、恶心、大量呕吐、出汗、口渴、胸痛、心悸、呼吸困难、换气过度、心跳过速、低血压、晕厥、明显的不安、虚弱、眩晕、视力模糊和意识模糊。在严重反应中，可能出现呼吸抑制、心血管衰竭、心律失常、心脏病发作、急性充血性心力衰竭、无意识、抽搐和死亡。

因为对酒精有立即性反应而被使用于治疗慢性酒精依赖。在体内，酒精被转化为乙醛，然后被乙醛脱氢酶分解。当乙醛脱氢酶受到抑制时，乙醛就会积聚，引起令人不快的副作用，故应配合医生处方使用。

已有研究表明，双硫仑可能用于治疗癌症、寄生虫感染和潜伏的HIV感染。

## 酒精成瘾

双硫仑被用作治疗酒精成瘾的二线治疗方法，仅次于阿坎酸和纳曲酮。

在正常的代谢途径中，酒内的乙醇会经由肝脏的乙醇脱氢酶作用转化成乙醛，乙醛再经由乙醛脱氢酶作用变成无毒的乙酸衍生物（乙酰辅酶A）。而双硫仑阻断此代谢途径的方法便是透过妨碍中间阶段的乙醛脱氢酶。若在有双硫仑的影响下摄取乙醇，则血液中的乙醛浓度可为原本（同样的乙醇摄取量，不受双硫仑影响的正常代谢途径）的5至10倍，又乙醛为造成宿醉的主要原因之一，双硫仑即因此造成酒精摄取后更立即且不舒服的反应。在摄取乙醇大约五到十分钟后，患者便会经历长达三十分钟甚至数小时的“宿醉反应”，症状包括：皮肤潮红、心率加快、呼吸急促、恶心、呕吐、剧烈头痛、视觉障碍、精神错乱、体位性晕厥以及循环衰竭。

双硫仑不应在摄取乙醇后的十二小时内使用，此外，人们对于双硫仑反应并不会随着使用量、使用次数而有所减少，越长时间使用，双硫仑的反应越强。当双硫仑渐渐开始被消化道吸收，消失于体内时，双硫仑所带来的效果将会持续大约两个星期，因此在医学伦理中规定患者必须详细了解双硫仑对酒精的反应。

双硫仑不能降低患者对于乙醇的渴望，所以与这种药物有关的一个主要问题就是患者的低依从性。而改善依从性的方法有将双硫仑植入真皮中，让它持续在真皮中释放12周，或在监督下的给药方式，如借由用药者的配偶、家人定期给药。

尽管直到20世纪末，双硫仑仍然是治疗酗酒的最常见药物，但今天它经常被较新的药物取代或伴随使用，主要是纳曲酮和阿坎酸的组合，试图直接解决与酒精使用障碍有关的大脑生理过程。

## 无酒精情况下的副作用

在没有酒精的情况下，最常见的副作用是头痛和口腔中带有含金属或是大蒜的味道。但也可能出现更严重的副作用。色醇是在人体中会引发睡眠的化合物，会在双硫仑的治疗后在肝脏中形成。

不太常见的副作用包括性欲下降、肝脏问题、皮疹和神经炎症。肝脏毒性是一种不常见但潜在的严重副作用，应密切监测风险群体，例如肝功能已经受损的人。尽管如此，双硫仑引起的肝炎发生率估计在1/25,000到1/30,000之间，而且很少成为停止治疗的主要原因。

双硫仑的神经毒性病例也有产生，会导致锥体外症候群和其他症状。双硫仑在低于通常推荐的500毫克的每日剂量下会产生神经病变，神经活检显示轴突变性，而且这种神经病变很难与酒精使用障碍相关的神经病变区分开来。双硫仑神经病变在经过一段可变的潜伏期（平均为5到6个月）后发生，并稳步发展。停止使用药物后可能会出现缓慢的改善；通常最终会完全恢复。

双硫仑会破坏其他化合物的新陈代谢，包括扑热息痛（对乙酰胺基酚）、茶碱和咖啡因。然而在多数情况下，典型剂量的双硫仑是温和的，并且能使这些化合物会在半衰期时增加20-40%。

## 双硫仑反应

在医学中，双硫仑反应（Disulfiram effect）指特定药物对酒精的不良反应的作用，类似双硫仑引起的作用。

例如：

- 抗生素（硝基咪唑类），如甲硝唑。
- 第一代磺酰脲类药物，如甲苯磺丁脲和氯磺丙脲。
- 数种头孢菌素药物，包括头孢哌酮、头孢曼多和头孢替坦，具有N-甲硫基四唑部分。
- 灰黄霉素，一种口服抗真菌药物。
- 柠檬酸氰氨化钙，和双硫仑具有相同功能，但作用程度较弱，也较为安全。
- 鬼伞素，代谢成为1-胺基环丙醇，和双硫仑有相同的代谢效果。它会自然地在其他可食用的墨汁鬼伞 （Coprinopsis atramentaria）产生, 因此他的口语名字就成为“tippler's bane”。相似的反应在Clitocybe clavipes和Suillellus luridus中也存在，但促使这些种类产生反应的媒介未知。

## 历史

1881年首次报道了双硫仑的合成，它最初被称为二硫化四乙基秋兰姆。到1900年左右，它被引入到橡胶的硫化工业过程中，并被广泛使用。1937年，美国的一位橡胶厂医生发表了一篇论文，指出接触了双硫仑的工人对酒精有不良反应，可以作为治疗酒精成瘾的药物；瑞典橡胶靴厂的工人也注意到了这种效果。

在20世纪40年代初，它已被测试为疥疮一种寄生性皮肤感染以及肠道寄生虫的治疗。

大约在那个时候，在德国占领丹麦时期，丹麦药品公司Medicinalco的Erik Jacobsen和Jens Hald利用这项研究，开始探索使用双硫仑来治疗肠道寄生虫。该公司有一群热情的自我实验者，他们自称为“死亡营”，在对自己进行药物试验的过程中，意外地发现，当药物还在他们体内时，喝酒会使他们产生轻微的不适。

他们在1945年有了这一发现，但没有采取任何行动，直到两年后，Jacobsen在一次即兴演讲中提到了这项自我实验工作和Diatulflams与酒精结合时的恶心诱导作用，这次演讲后来在当时的报纸上被讨论，导致他们进一步探索将这种药物用于基于厌恶反应的治疗酒精成瘾的方法。这项工作包括与从事酗酒者工作的医生Oluf Martensen-Larsen进行的小型临床试验。他们从1948年开始发表他们的作品。

Medicinalco公司的化学家在试图提纯一批被铜污染的双硫仑时发现了一种新的结构。这种结构被证明具有更好的药理特性，该公司为其申请了专利，并将这种形式用于作为Antabus（后来被命名为Antabuse）推出的产品。

这项工作导致了对乙醇的人类代谢的重新研究。人们已经知道，乙醇主要在肝脏中代谢，它首先被转化为乙醛，然后乙醛被转化为乙酸和二氧化碳，但涉及的酶并不清楚。到1950年，这项工作使人们认识到，乙醇被乙醇脱氢酶氧化成乙醛，乙醛被乙醛脱氢酶（ALDH）氧化成乙酸，而双硫仑的作用是抑制ALDH，导致乙醛的积聚，这就是会在体内造成负面影响的原因。

该药物首先在丹麦上市，截至2008年，丹麦是该药处方最多的国家。它于1951年被FDA批准。FDA后来批准了其他用于治疗酒精使用障碍的其他药物，即1994年的纳曲酮和2004年的阿坎酸。

## 研究

二硫龙已被研究作为癌症、寄生虫感染、焦虑症和潜伏HIV感染的可能治疗方法。

二硫龙已显示可逆转大鼠视网膜色素变性。

### 癌症

当双硫仑与金属形成络合物（二硫代氨基甲酸酯络合物）时，它是一种蛋白酶体抑制剂，截至2016年，它已在体外实验、模型动物和小型临床试验中被研究为可能治疗肝转移、转移性黑色素瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和前列腺癌。各种耗铜剂的临床试验已经展开。

### 寄生虫感染

在体内，双硫仑迅速代谢为二乙基二硫代氨基甲酸盐（ditiocarb），与锌或铜等金属离子结合，形成二乙基二硫代氨基甲酸锌或铜（zinc或copper ditiocarb）。双硫仑的二乙基二硫代氨基甲酸锌（Zinc-ditiocarb）代谢物对引起腹泻和肝脓肿的寄生虫溶组织内阿米巴具有极强的效力，并可能对其他致命的寄生虫具有活性。

### HIV

通过系统的高通量筛选，双硫仑还被确定为潜在的HIV潜伏期逆转剂（LRA）。

重新激活患者的潜伏HIV感染是一种被称为“休克和杀戮”的研究策略的一部分，它可能能够减少或消除HIV储库。最近对接受抗逆转录病毒治疗并得到控制的HIV患者进行的II期剂量递增研究观察到，随着接触双硫仑及其代谢物的增加，细胞相关的未拼接HIV RNA也会增加。双硫仑也正在研究与另一种正在研究的潜伏期逆转剂伏立诺他联合使用，以治疗HIV。

### COVID-19

双硫仑已被证明可以抑制MERS-CoV和SARS-CoV的木瓜蛋白酶。在一项小型的非结论性回顾性观察研究中，它对COVID-19症状的影响得到了检验，目前正处于第二阶段的临床试验。

## 职业安全

尽管美国职业安全与健康管理局（OSHA）没有为工作场所的双硫仑设定允许接触限值（PEL），但美国国家职业安全卫生研究所已经将建议接触限值（REL）设定为2毫克/立方米，并建议工人避免同时接触二溴乙烷。

## 参见

- 墨汁鬼伞，会产生鬼伞素的菌类，其在摄入时会表现出类似双硫仑的效果
- 福美双

## 外部链接

- emerg
- CDC - NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards

## 基本资料

- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：443704351
- IUPAC_name：1,1′-disulfanediylbis(N,N-diethylmethanethioamide)
- IUPAC_name_zh：1,1'-二硫二基双(N,N-二乙基甲硫酰胺)
- 商品名：戒酒硫、安塔布司和其他
- MedlinePlus：a682602
- pregnancy_AU：B2
- pregnancy_US：N
- 合法状态：S6 / S4
- legal_US：Rx-only
- legal_UK：POM
- 给药途径：口服、皮下植入
- 药物代谢：肝脏
- 生物半衰期：60-120小时
- IUPHAR_ligand：7168
- CAS号：97-77-8
- ATC码：N07
- ATC码：BB01
- PubChem：3117
- 药物银行数据库：DB00822
- ChemSpiderID：3005
- UNII：TR3MLJ1UAI
- KEGG：D00131
- ChEBI：4659
- ChEMBL：964
- NIAID_ChemDB：010293
- C：10
- H：20
- N：2
- 硫化物（SO）：4
- 3D模型（JSmol）：CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC
- StdInChI：1S/C10H20N2S4/c1-5-11(6-2)9(13)15-16-10(14)12(7-3)8-4/h5-8H2,1-4H3
- StdInChIKey：AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N
- 异名：二硫化四乙基秋兰姆；tetraethyldisulfanedicarbothioamide；1-(Diethylthiocarbamoyldisulfanyl)-N,N-diethyl-methanethioamide