利奈唑胺

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利奈唑胺（INN：linezolid）商品名 Zyvox，为一种人工合成的2-𫫇唑烷酮类抗生素，其抑制细菌蛋白质合成，主要用于治疗对其他抗生素具有抗药性的需氧革兰氏阳性菌感染，如葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA）、链球菌、肠球菌（耐万古霉素肠球菌，VRE）等耐药菌引起的皮肤感染与肺炎，亦可用于耐多药结核杆菌治疗。

利奈唑胺使用方法为口服或静脉注射，短期使用相对安全；它可用于所有年龄层的患者，以及患有肝病或肾脏功能不佳的人。短期使用的常见副作用有头痛、腹泻、皮疹和恶心。严重副作用有血清素症候群、骨髓抑制和乳酸性酸中毒，特别是在连续使用超过两周之后。使用时间较长，可能会导致神经损伤，包括视神经损伤，可能是不可逆的。

利奈唑胺于1990年代中期由 Pharmacia 和 Upjohn 公司开发，并于2000年获准上市。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中，且被世界卫生组织（WHO）归类为对人类医学极为重要的药物。目前已有利奈唑胺的通用名药物（学名药）在市场上贩售。

## 作用机理

利奈唑胺具有蛋白质合成抑制剂的作用，可抑制细菌的原核转译，其与细菌50S核糖体亚基的23S rRNA上的位点结合，从而阻止形成功能性70S始动复合物，进而抑制细菌蛋白质合成，阻止细菌生长或导致细菌死亡。而虽然许多抗生素作用方式类似，但利奈唑胺的确切作用机制似乎独特，它阻断的是蛋白质生产的起始阶段，而非后续步骤。截至2014年，细菌对利奈唑胺的抗药性仍然很低，且在2014年至2018年间没有观察到显著的时间性变化。

利奈唑胺也是一种较弱的具可逆性、非选择性单胺氧化酶抑制剂，但是在抗菌治疗剂量下，其不会产生抗抑郁作用。

## 医疗用途

利奈唑胺主要用于治疗对其他抗生素具有抗药性的好氧革兰氏阳性菌所引起的严重感染。而不应用于对窄谱药物（如青霉素和头孢菌素）敏感的细菌。无论在大众媒体还是科学文献中，利奈唑胺都被称为"储备抗生素" - 一种应该谨慎使用的药物，以便在面对可能难以治疗的感染时，能作为最后一道仍具疗效的防线。

美国食品药物管理局 (FDA) 批准的利奈唑胺适应症有：治疗具万古霉素抗药性粪肠球菌感染（无论是否并发血流感染）、由金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的院内感染肺炎和社区型肺炎、由敏感细菌引起的复杂性皮肤及皮肤结构感染 (cSSSI)，包括糖尿病足感染（并发骨髓炎除外），以及由化脓性链球菌或金黄色葡萄球菌引起的非复杂性皮肤和软组织感染。制造商不建议将利奈唑胺用于治疗由MRSA引起的社区型肺炎或非复杂性皮肤和软组织感染。在英国，产品标签上注明的适应症仅限于肺炎和复杂性皮肤及皮肤结构感染（cSSSI）。

利奈唑胺在儿童和新生儿中的使用，其安全性及有效性似乎与成人相当。

### 皮肤和软组织感染

一项针对随机对照试验的大型统合分析，发现在治疗由革兰氏阳性菌引起的皮肤和软组织感染 (SSTIs) 方面，利奈唑胺比糖肽类抗生素（如万古霉素和替考拉宁）和β-内酰胺抗生素更为有效，而小型研究也似乎证实其在治疗所有严重革兰氏阳性菌感染方面优于替考拉宁。

在糖尿病足感染的治疗中，利奈唑胺似乎比万古霉素更便宜，且更有效。

#### 肺炎

利奈唑胺、糖肽类抗生素或适当的β-内酰胺类抗生素，三者在在治疗肺炎方面，成功率似乎并无显著差异。

#### 其他

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传统上认为骨髓炎或感染性心内膜炎等所谓的"深层"感染应使用杀菌性抗生素，而非使用抑菌性抗生素来治疗。但仍有临床前研究，以辨识利奈唑胺在这些感染中的疗效，且在临床作业中也成功用于治疗这些感染。纵然目前尚缺乏高品质证据支持，但利奈唑胺似乎仍是治疗多重抗药性革兰氏阳性菌引起之感染性心内膜炎的合理治疗选择。

已有使用利奈唑胺与其他药物并用，以治疗结核病的疗法。

在针对癌症患者发烧性嗜中性白血球减少症（疑是革兰氏阳性菌感染）的治疗中，利奈唑胺已被研究作为万古霉素的替代方案。

#### 中枢神经系统感染

在由肺炎链球菌引起脑膜炎的动物研究中，发现利奈唑胺能很好地渗透到脑脊髓液中，但其有效性不如其他抗生素。

#### 中央静脉导管相关感染

FDA于2007年3月公布一项随机、开放标签的第三期临床试验结果，比较利奈唑胺与万古霉素在治疗中央静脉导管相关血流感染方面的效果。如果导致感染的细菌被发现对苯唑西林或双氯西林敏感，则接受万古霉素治疗的患者可转换药物。如果临床判断有必要，两个组别（利奈唑胺组和万古霉素组）的患者都可额外接受针对革兰氏阴性菌的特定治疗。

### 特定人群

对于12岁以上的成人和儿童，利奈唑胺通常每12小时给药一次，口服或静脉注射均可。对于年幼的儿童和婴儿，则每八小时给药一次。老年人、轻度至中度肝功能不全者，或肾功能受损者，均无需调整剂量。

利奈唑胺属于美国怀孕类别C级，表示目前尚未有足够研究以证实其对孕妇使用的安全性。虽然动物研究显示对胎儿有轻微毒性，但使用此药的益处可能大于其风险。它也会渗入母乳中，但其临床意义（如果有的话）尚不明确。

### 作用范围

扫描电子显微镜照片显示：上方为抗万古霉素肠球菌，下方为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（假彩色）。

利奈唑胺被认为对大多数生物体具有抑菌作用 - 即它能阻止其生长和繁殖，而不实际杀死它们 - 但对链球菌具有一定的杀菌活性。

#### 可比较抗生素

利奈唑胺对革兰氏阳性菌的作用范围与糖肽类抗生素万古霉素相似。万古霉素长期以来一直是治疗MRSA感染的标准用药，这两种药物也因此经常被拿来比较。利奈唑胺也被用来与几种其他的抗生素作比较。而奈唑胺是唯一可经由口服液治疗全身性感染的2-𫫇唑烷酮药物。

## 不良反应

短期使用利奈唑胺，是一种相对安全治疗方式。利奈唑胺的常见副作用（发生在超过1%服用者的情况）有腹泻（临床试验参与者中报告为3–11%）、头痛（1–11%）、恶心（3–10%）、呕吐（1–4%）、皮疹（2%）、便秘（2%）、味觉改变（1–2%）以及舌头变色（0.2–1%）。

### 长期使用

长期使用利奈唑胺，可能发生骨髓抑制，其特征特别是会出现血小板减少症（血小板计数低）。这似乎是利奈唑胺与糖肽类或β-内酰胺类药物相比，唯一显著常发生的不良反应。对于接受药物治疗14天或更短的患者来说，这种情况并不常见，但对于接受较长疗程，或患有肾功能衰竭的患者来说，发生频率则高得多。

## 交互作用

利奈唑胺是一种弱效、非选择性、可逆的单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)，因此不应与其他单胺氧化酶抑制剂、大量富含酪胺的食物（如猪肉、陈年起司、酒精饮料或烟熏腌制食品）或血清素能药物同时使用。曾有上市后报告指出，当利奈唑胺与血清素能药物（特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs，如帕罗西汀和舍曲林）同时给予，或者在停用这些血清素能药物后不久（意指体内血清素能药物作用尚未完全消退的短时间内），曾发生过血清素症候群。

利奈唑胺不会抑制或诱导细胞色素P450 (CYP) 系统，该系统负责代谢许多常用药物，因此它没有任何与CYP相关的交互作用。

## 药理学

### 药效学

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利奈唑胺与其他2-𫫇唑烷酮类药物一样，是一种细菌蛋白质合成抑制剂，也是一种弱效、非选择性、可逆的单胺氧化酶抑制剂。利奈唑胺透过破坏细菌信使核糖核酸(mRNA) 转译为蛋白质的过程，来阻止细菌的生长和繁殖。

### 药物动力学

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利奈唑胺的优点之一是其口服给药后能迅速且完全被人体吸收，达到100%的绝对口服生物利用度。换句话说，口服剂量能完全进入血液循环，效果等同于静脉注射。

### 合成

利奈唑胺是一种完全合成的药物：它不像红霉素和许多其他抗生素那样存在于自然界中，也不是在天然存在的骨架基础上开发出来的（不像大多数半合成的β-内酰胺类药物）。2-𫫇唑烷酮的合成方法有很多种，化学文献中也报导几种合成利奈唑胺的途径。

## 抗药性

对利奈唑胺的后天抗药性最早于1999年即有报导。当时有两名患有严重多重抗药性粪肠球菌感染的患者，他们透过一项扩大性使用（也称恩慈疗法），接受此药物治疗后出现抗药性。而对利奈唑胺具抗药性的金黄色葡萄球菌则首次于2001年被分离出来。

在美国，自2004年起即透过一项名为利奈唑胺经验与抗药性精确测定计划（Linezolid Experience and Accurate Determination of Resistance，LEADER），持续监测和追踪利奈唑胺的抗药性。该计划截至2007年在全国60家医疗机构进行。抗药性一直保持稳定且极低，整体分离株的抗药性比例不到0.5%，而金黄色葡萄球菌样本的抗药性比例更不到0.1%。

### 机制

大多数革兰氏阴性菌对利奈唑胺的固有抗药性，是源于革兰氏阴性菌外排泵的活性。这些外排泵能将利奈唑胺主动泵出细胞，导致其累积速度不及排出速度。

## 历史

2-𫫇唑烷酮类化合物自1950年代后期已被医界知道是种单胺氧化酶抑制剂。1970年代，杜邦公司发现其抗菌特性。该公司于1978年和1984年取得的专利即显示其可治疗植物与哺乳动物的细菌感染。于杜邦服务的科学家在1987年详细说明这类新型抗生素的作用机制，但早期化合物因具有肝毒性而遭停止开发。

辉瑞制药旗下的Pharmacia & Upjohn于1990年代展开2-𫫇唑烷酮研究。经过构效关系研究，选定两种衍生物 - 依哌唑胺和利奈唑胺为候选药物。临床试验显示利奈唑胺具药物动力学优势（每日两次给药），而获进一步开发。FDA于2000年4月18日批准利奈唑胺上市。随后巴西、英国、日本、加拿大、欧洲及其他地区也陆续批准。

截至2009年，利奈唑胺是市面上唯一的2-𫫇唑烷酮类抗生素。其他同类药物，如波西唑胺、兰贝唑胺和拉德胺陆续进入开发。FDA于2014年批准第二代2-𫫇唑烷酮衍生物特地唑胺磷酸酯用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。

## 社会与文化

### 经济学

利奈唑胺在2009年时的价格昂贵，单药治疗费用可高达一、两千美元，不含其他相关费用（如住院费）。但价格在药物专利到期后已下降。于2015年，在印度用于治疗结核病的利奈唑胺每月约需60美元。

由于静脉注射利奈唑胺可转而使用口服剂型（片剂或口服液），疗效不受到影响，病人能提早出院后在家中继续治疗，比在家中进行注射抗生素治疗更符合实际。利奈唑胺的采购成本可能高于同类抗生素，但整体治疗费用可能因为住院时间缩短而能降低。

多国已针对不同医疗体系模式进行研究，评估利奈唑胺与糖肽类抗生素（如万古霉素或替考拉宁）的成本效益。在大多数国家，利奈唑胺在治疗院内感染肺炎和复杂性皮肤及皮肤结构感染方面更具成本效益，主要归因于更高的治愈率、存活率或较低的整体治疗成本。

辉瑞公司于2009年支付23亿美元并签署企业廉正协议，以和解其被指控错误标示和非法推广四种药物，以及导致政府医疗保健计划提交未经FDA批准用途的虚假核销方面的指控。其中13亿美元用于解决非法行销非类固醇抗发炎药伐地考昔的刑事指控，而10亿美元则是用于解决包括Zyvox（即利奈唑胺）在内的其他三种药物非法行销的民事罚款。

### 品牌名称

A｜Amizole 500 (肯亚), Anozilad (波兰), Antizolid (希腊), Arlid (India), Arlin (孟加拉国), Averozolid & Debacozoline (埃及)

B C

D｜Dilizolen (波兰, 斯洛伐克, 荷兰, 保加利亚)

E｜Entavar (印度)

F

G｜Grampolid (荷兰s), Grampolyve (荷兰), Gramposimide (波兰, 荷兰), Grampoxid (荷兰)

H I J K

L｜Linzolid (孟加拉国), Lidobact (荷兰), Linez (孟加拉国, 埃及), Linezolid Accord (荷兰), Linezolid Amneal (荷兰), Linezolid Betapharm (荷兰), Linezolid Farmaprojects (荷兰), Linezolid Fresenius Kabi (荷兰), Linezolid GNP (埃及), Linezolid Hetero (荷兰), Linezolid Kabi (克罗地亚, 波兰), Linezolid Mylan (荷兰), Linezolid Pfizer (荷兰), Linezolid Pliva (克罗地亚), Linezolid Polpharma (荷兰, 波兰), Linezolid Richet (阿根廷), Linezolid Sandoz (比利时, 瑞士, 荷兰, 斯洛伐克, 爱沙尼亚, 克罗地亚, 波兰), Linezolid Teva (荷兰, 罗马尼亚), Linezolid Zentiva (波兰), Linezolida Teva (葡萄牙), Linezone (土耳其), Linid (印度), Linosept (印度), Linozid (孟加拉国), Linxyd (荷兰), Linzowin (印度), Litrecan (阿根廷a), Livegramide (荷兰), Lizbid (印度), Lizemox (印度), Lizolid (印度, 越南), Lizoliden (荷兰), Lizomac (印度), Lizomed (印度), Lizorex (印度), Lizox (荷兰), Lorezogram (荷兰), Lynvox (荷兰), Lynz (克罗地亚)

M

N｜Natlinez (荷兰)

O

P｜Pneumolid (克罗地亚, 荷兰, 波兰, 罗马尼亚, 保加利亚)

Q

R｜Ralinz (印度), Respenzo (埃及)

S｜Synzolid (荷兰)

T U

V｜Voxazoldin (埃及)

W X Y

Z｜Zenix (波斯尼亚和黑塞哥维那, 塞尔维亚), Zizolid (土耳其), Zodlin (印度), Zolinid (保加利亚), Zyvox (乔治亚, 智利, 阿根廷, 澳大利亚, 中国, 厄瓜多尔, 埃及, 英国, 香港, 印度尼西亚, 爱尔兰, 大韩民国, 马耳他, 马来西亚, 新西兰, 菲律宾, 新加坡, 泰国, 台湾, 日本, 美国), Zyvoxam (加拿大), Zyvoxid (以色列, 奥地利, 比利时, 保加利亚, 瑞士, 捷克, 丹麦, 爱沙尼亚, 西班牙, 芬兰, 法国, 希腊, 德国, 克罗地亚, 冰岛, 立陶宛, 拉脱维亚, 荷兰, 挪威, 葡萄牙, 罗马尼亚, 瑞典, 斯洛伐克, 突尼斯, 土耳其, 南非, 波兰, 意大利, 波斯尼亚和黑塞哥维那)

通用名药物复方药｜品牌名称

利奈唑胺/头孢克肟｜Zifi-Turbo (印度)

## 基本资料

- verifiedrevid：850189766
- 商品名：Zyvox、Zyvoxam及其他
- MedlinePlus：a602004
- DailyMedID：Linezolid
- pregnancy_AU：B3
- 给药途径：静脉注射, 口服给药
- 药物类别：2-𫫇唑烷酮 类抗生素
- ATC码：J01
- ATC码：XX08
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_CN：Rx
- 生物利用度：~100% (口服)
- 血浆蛋白结合率：低 (31%)
- 药物代谢：肝脏 (50–70%, 与细胞色素P450无关)
- 生物半衰期：3–7小时; 在脑脊液中的生物半衰期长于在血浆中的。
- 排泄途径：分为非经肾脏、经肾脏及经粪便排出。
- CAS号：165800-03-3
- PubChem：441401
- 药物银行数据库：DB00601
- ChemSpiderID：390139
- UNII：ISQ9I6J12J
- KEGG：D00947
- ChEBI：63607
- ChEMBL：126
- NIAID_ChemDB：070944
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