糖尿病肾病

糖尿病肾病（nephropatia diabetica；diabetic nephropathy 或 diabetic kidney disease）又称金摩尔史迪尔-威尔逊综合征（Kimmelstiel–Wilson syndrome）、结节性糖尿病性肾小球硬化症（nodular diabetic glomerulosclerosis）及毛细血管间肾小球肾炎（intercapillary glomerulonephritis），是由在肾脏肾小球的毛细血管血管病所引起的渐进性肾病变，并有肾病症候群和弥漫性肾小球硬化。本病是因长期糖尿病造成，且透析是许多已开发国家的主要指标疗法，被归类为糖尿病显微血管并发症。

## 症状和病征

肾小球硬化所引发的肾功能衰竭导致"流体滤过赤字"(fluid filtration deficits)、及肾功能的其他失调疾病。如增加血压(高血压)及体液潴留在身体、加上降低的血浆胶体渗透压引起水肿。其它的并发症可能是肾动脉(renal artery)的动脉硬化(arteriosclerosis)、及蛋白尿。

整个早期病程，糖尿病肾病没有显现症状。他们在晚期发展的结果，可能会在尿液、或因肾功能衰竭而造成高量蛋白质的排泄：

- 水肿：肿胀、通常在早晨产生于眼睛的四周围；之后、可能导致一般身体的肿胀，比如腿部肿胀。
- 尿液呈现泡沫外观或过度起泡(由蛋白尿引起)。
- 意外的体重增加(由于液体的积聚)。
- 厌食症(Anorexia (symptom))(胃口差)。
- 恶心及呕吐。
- 身体不适(Malaise)(一般不适的感觉)。
- 疲倦。
- 头痛。
- 频繁打嗝。

第一个实验室的异常是一个正性的"微量白蛋白尿测试"。在大多数情况下，当一位糖尿病患者在常规的尿检中显示过多的蛋白质遗失在尿液(蛋白尿)里，则由此诊断、患者就被怀疑患有糖尿病肾病。尿液分析也显示出在尿里的葡萄糖成分，特别是如果血糖控制不良也会显示出来。血清肌酸酐及尿素氮可能会增加肾损害的进展。

如果情况是直接需要的，肾活检(Renal biopsy)可以证实诊断的结果、纵然肾活检并不总是必要的。而随着时间的推移蛋白尿的情况会恶化、且人眼视网膜的检查会显示出糖尿病视网膜病变。

## 病因

糖尿病的这个词语的意思是"路过"、指的是多尿(尿量异常增高)，即历史上所存在的那些受此疾病影响的症状。当"血糖水平"(level of blood glucose)上升到超过肾阈值(renal threshold)时，则经由肾脏的超滤作用(Ultrafiltration (renal))再吸收葡萄糖，而在流体中的葡萄糖保持着稀释状态、且提高其渗透压及使更多的水来运行，也因此增加了排泄的尿量。如此增加的尿量会稀释尿中的氯化钠，且指示致密斑(macula densa)释放更多的肾素，进而引起血管收缩；而此"存活机制"(survival mechanism)是经由通过肾脏的较少血液来保留水分。因为肾脏养分仅由所它滤过的血液来提供，血管收缩也减少养分的供给，从而导致肾脏组织的梗塞(infarction)及减少肾功能。

## 病理生理学

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肾小球高滤过率是糖尿病肾病的基本病理生理机制。这会导致肾小球内的高血压。对于肾小球高滤过率进程的预防，ACE抑制剂药物将有助于预防糖尿病肾病。肾小球超滤作用(hyperfilteration)的进展会导致肾小球基底膜增厚的阶段。这是糖尿病肾病发病的过程中最早可检测的变化。这之后是"系膜"(mesangium)膨胀而最后是"结节硬化"(nodular sclerosis)。在这个阶段中，肾脏可能会泄漏比正常尿液中(蛋白尿)更多的血清白蛋白(血浆蛋白)，并且这可以通过灵敏的医疗检查(medical test)对白蛋白进行检测。这个阶段被称为"微蛋白尿(microalbuminuria)"阶段。糖尿病肾病的进展，肾小球越来越多的"进行性结节性肾小球硬化"(progressive nodular glomerulosclerosis)所破坏。因此，尿白蛋白会增加到可以由普通尿检技术检测出。在这个阶段，肾活检通常可以清楚地显示出糖尿病肾病的病征。这个阶段性的病征如"阿-埃二氏病变"(Armanni-Ebstein change)或"阿-埃二氏细胞"(Armanni-Ebstein cell)(肾近端尿细管的上皮细胞)由在肾小管的上皮细胞(近曲小管和亨利氏环的直状部)之"糖原沉积"(deposits of glycogen)所组成。因为大多数糖尿病患者都在这个阶段之前治疗，这类病征出现在目前的治疗时段是非常罕见的。而这类病征出现在"失代偿期糖尿病"(decompensated diabetics)患者的血糖超过、以及在严重的糖尿的存在之下；且它在"无功能性的表现"(without functional manifestations)下是可逆改变。而且"间质"(interstitium)显示出"非特异性之慢性改变"(nonspecific chronic changes)。

## 诊断

诊断是依据"尿白蛋白"的测定。定义如下：

- 正常白蛋白尿：尿白蛋白排泄率<(30毫克/24小时)，处于活体的状态中。
- 微量白蛋白尿(Microalbuminuria)：白蛋白尿排泄率在(30-299毫克/24小时)的范围内。
- 临床(显性)蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥(300毫克/24小时)。

建议糖尿病患者每年需注意控制白蛋白的排泄。尿白蛋白的收集可以是定时(正常值<(20毫克/分钟))、或随机时间点收集(正常值<(30微克/毫克))。尿白蛋白的异常值是与肾病有相关性。

CKD阶段｜eGFR水平(mL/min/1.73 m2)

第1阶段｜≥ 90

第2阶段｜60 – 89

第3阶段｜30 – 59

第4阶段｜15 – 29

第5阶段｜< 15

另一诊断工具是"肾小球滤过率评估法"(eGFR)，此法是基于"克罗夫特及高尔特"(Cockroft and Gault)、或者"李维"(Levy)(修改过的MDRD)的公式，二种公式均根据肌酸酐值及患者的年龄。正常的eGFR高于；肾损害的不同阶段可以通过eGFR的间隔段来识别。使用eGFR方法之前，GFR的计算采用侵入性技术、如菊粉(或放射性菊糖类似物)注射。

糖尿病性肾病发病之前，通常会有糖尿病视网膜病变；如有肾病而无视网膜病变的证据会使人怀疑肾功能的损害不是由糖尿病本身引起的，而是共病症(Comorbidity)(比如肾小球肾炎(glomerulonephritis))的结果。

阶段｜症状｜特征｜结构改变｜肾小球滤过率mL/min 1.73 m2｜血压 mm Hg

I｜亢进｜超滤｜肾小球肥大｜>150｜正常

II｜正常白蛋白尿｜正常的白蛋白损失｜基底膜增厚｜150｜正常

III｜初期糖尿病肾病(微量白蛋白尿)｜增加白蛋白损失｜白蛋白的损失与结构损坏及与其余的肾小球肥大有相关性｜125｜增加

IV｜显性糖尿病肾病｜临床蛋白尿｜更进一步的结构损伤｜<100｜高血压

V｜尿毒症｜肾功能衰竭｜肾小球关闭｜0-10｜增高

## 治疗

治疗的目标是延缓肾损害、并控制相关的并发症之进展。一旦有了蛋白尿、主要的治疗方法是ACE抑制剂(ACEI)的药物，这通常可以降低蛋白尿的水平，并减缓糖尿病性肾病的进展。一些ACEI的影响、可能有助于肾脏保护方面并涉及到激肽释放酶系统(kinin–kallikrein system)上升的配合，且联系到一些与ACEI治疗相关的副作用，如干咳。肾脏的保护作用关联到正常的降压作用及高血压患者，而"肾血管的扩张"(renal vasodilatation)会导致肾血流量的增加及出球小动脉(efferent arteriole)的扩张。许多研究表明相关的药物，如血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)也有类似ACEI的优点。然而、根据发表在新英格兰医学杂志的文章"标靶调查者"(The ONTARGET Investigators)上的研究指出，"结合性的疗法"(combination therapy)被认为会恶化主要的肾功能输出，如增加"血清肌酸酐"及造成估计性的肾小球滤过率(eGFR)大幅度下降。

目前也证实 SGLT-2i 在糖尿病肾病患者使用，可减少肾功能恶化及末期肾病的发生。

血糖水平应密切监测和控制。这可能会减慢对病症的进展，特别是在非常早期("微量白蛋白尿")的阶段。管理糖尿病的药物，包括"口服降糖药"(oral hypoglycemic agent)及注射胰岛素。当肾功能衰竭在进展时、会分泌较少的胰岛素，因此要控制血糖水平可能需要更低的药物剂量。

为帮助控制血糖水平，饮食(Diet (nutrition))可能需要加以改变。蛋白质摄入的改变可能会影响到血液动力学(Hemodynamics)及非血液动力学的伤害。

高血压应积极用抗高血压药物治疗，以减少体内肾、眼睛和血管损伤的风险。控制血脂水平、保持健康的体重，并进行有规律的体力活动是非常重要。

糖尿病肾病患者应避免服用下列药物：

- 含碘造影剂。
- 常用的非甾体类抗炎药(NSAID)、比如布洛芬及萘普生；或COX-2抑制剂、如塞来昔布，因为这些药物可能会损害已经弱化的肾脏。

泌尿道及其它的感染是常见的，并且可以用适当的抗生素来治疗。

一旦肾脏病发展到终末期阶段，透析可能是必要的。在此阶段，肾脏移植(Kidney transplantation)的方法必须加以考虑。1型糖尿病患者的另一种选择是组合型的肾胰腺移植(kidney-pancreas transplant)。

C-肽(C-peptide)，胰岛素产生的副产品，可以为糖尿病性肾病的患者提供新的希望。

于2014年8月，阿斯利康制药宣布，它已同意与三菱田边制药(Mitsubishi Tanabe Pharma)公司合作，利用两家制药公司的长处、专业知识和资产，进行对糖尿病肾病方面力图开发出高品质的药品将会比单方面的研发快得许多。根据美国国立卫生研究院的调查数据显示、仅在美国由糖尿病肾病而产生的神经失调症状就占糖尿病患者的60％至70％。两家制药公司三年研究协议的目标是要达到创造新的治疗方法，用以取代目前昂贵及有限的选项、这些选项主要在透析或肾脏移植方面。

### 开发中的化合物

为治疗糖尿病性肾病有几种化合物的研发。包括但不仅限于的药物如，甲基巴多索隆(Bardoxolone methyl)、奥美沙坦、舒洛地特(Sulodexide)，NOX-E36，以及内皮素受体拮抗剂"阿伏生坦"(avosentan)。

## 预后

如糖尿病肾病持续逐步恶化。慢性肾功能衰竭的并发症可能更早发生，并且更迅速的进展，比起其它原因来"慢性肾功能衰竭的并发症"主要是由糖尿病所引起的。即使是透析或移植开始进行之后，糖尿病的病人往往比那些没有糖尿病的人情况来得差。

可能出现的并发症包括：

- 低血糖症(hypoglycemia)(由于胰岛素的肾清除率(Clearance (medicine))降低)
- 迅速发展的慢性肾功能衰竭
- 终末期肾病
- 高钾血症
- 严重高血压。
- 血液透析并发症。
- 肾移植(Kidney transplantation)并发症。
- 与其他糖尿病并发症共存。
- 腹膜炎(Peritonitis)(如果使用腹膜透析)。
- 增加感染。

## 流行病学

该综合征出现在约有5年或较久的I型糖尿病患者中(通常小于15岁初次发病)。对于临床肾病之继发性肾小球疾病而言，通常在糖尿病诊断后15-25年发病，影响在30岁以下25-35％的病患。这是过早死亡的年轻糖尿病患者之首要原因(50至70岁之间)。本病是渐进性，可能在初始病变后两三年会导致死亡，在男性则更为频繁。糖尿病性肾病在美国是慢性肾脏病和终末期肾脏病最常见的原因。患有1型和2型糖尿病的患者会曝露在糖尿病肾病的风险中。如果血糖水平控制不佳则风险更高。此外，一旦肾病发展起来，最大的发展率起于患者控制血压的方法较差。也有人因他们血液中的高胆固醇水平会比别人负担更多的风险。

## 历史

该综合征由英国医生克利福德·威尔逊(Clifford Wilson、1906-1997)和德国出生的美国医生保罗·金摩史提尔(Paul Kimmelstiel、1900–1970)所发现，并在1936年第一次公布。

## 图集

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- 糖尿病性肾小球硬化的肾病综合征之病理组织学图像。H＆E染色法。

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- 糖尿病性肾小球硬化的肾病综合征之病理组织学图像。其它是肾小球。H＆E染色法。

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- 糖尿病性肾小球硬化的肾病综合征之病理组织学图像。其它是肾小球。H＆E染色法。

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- 糖尿病性肾小球硬化的肾病综合征之病理组织学图像。PAS染色法。

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- 糖尿病性肾小球硬化的肾病综合征之病理组织学图像。PAS染色法。

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- 糖尿病性肾小球硬化的肾病综合征之病理组织学图像。PAS染色法。

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- 糖尿病性肾小球硬化的肾病综合征之病理组织学图像。PAS染色法。

## 参考文献

### 来源

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## 外部链接

- Diabetic nephropathy. HealthCentral.
- Diabetic nephropathy . MedlinePlus Medical Encyclopedia. Text from this public domain article was partially used here.
- Texas University Classification

## 基本资料

- 日语原文：糖尿病肾病、(Diabetic nephropathy)
- ICD10：E10.2, E11.2, E12.2, E13.2, E14.2
- MedlinePlus：000494
- MeshID：D003928