伐尼克兰

伐尼克兰（INN:varenicline），以Chantix和Champix等商品名称于市场上销售，是一种用于戒烟以及治疗干眼症的药物。它是一种烟碱型乙酰胆碱受体部分激动剂。当该受体被活化时，会导致大脑奖赏系统-伏隔核释放多巴胺，而减少戒烟时的成瘾渴望和戒断症状，但其效果不如完全激动剂（如尼古丁）那样明显。

使用后常见的副作用有恶心、失眠、异常梦境、头痛和鼻咽炎。虽然伐尼克兰会造成前述的潜在不良反应，但已证明在帮助个人戒烟方面具有疗效。估计在使用伐尼克兰的吸烟者中，大约每11人中就有1人能在6个月成功戒除使用烟草。

此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。市场上已有其通用名药物（学名药）供应。它于2020年在美国是排名第275位被处方的药物，累计开立的处方笺超过100万张。

## 医疗用途

伐尼克兰适用于辅助戒烟治疗，以及治疗干眼症的体征和症状。

伐尼克兰用于帮助人们停止吸食烟草。一项统合分析报告提出接受伐尼克兰治疗的人中有20%在一年后仍保持戒烟状态。在一项于2009年发表的统合分析中，提出伐尼克兰比使用布普农（胜算比 1.40）和尼古丁替代疗法（NRT）（胜算比1.56）更为有效。

根据考科蓝合作组织于2013年进行的网络统合分析，得到的结论是：伐尼克兰是最有效的戒烟药物。使用伐尼克兰的吸烟者戒除烟草的可能性几乎是使用安慰剂者的三倍。伐尼克兰的疗效优于布普农或是NRT，且与合并使用多种NRT的疗效相当。

## 副作用

使用伐尼克兰最常见的副作用是轻微恶心，约有30%的使用者会出现此症状，但因此导致停药的情况很少见（<3%）。其他较不常见的副作用有头痛、睡眠困难和出现生动的梦境。与使用安慰剂组相比，服用伐尼克兰者报告的罕见副作用有味觉障碍、呕吐、腹痛、腹胀和便秘。

估计每5位服用维持剂量伐尼克兰的受试者中，就会有1人会出现恶心，而在每35位接受治疗的受试者中，约有24人会出现便秘或腹胀。胃肠道副作用导致2%至8%使用伐尼克兰的人停药。恶心的发生率具有剂量依赖性：服用较大剂量者有30%，相对于使用安慰剂组的10%，服用较小剂量者有16%，相对于安慰剂组的11%。

### 忧郁与自杀

美国食品药物管理局（FDA）于2007年宣布收到上市后报告，指出使用伐尼克兰戒烟的人中出现自杀意念和偶发的自杀行为、反常行为以及嗜睡。FDA于2009年要求在伐尼克兰的标签上标注黑框警告，指出如果出现任何此类症状，应停止用药。

一项于2014年发表的系统综述，未发现自杀风险增加的证据。其他分析获得相同的结论，发现使用伐尼克兰并未增加神经精神副作用的风险。一项上市后监测研究发现使用伐尼克兰，不会较使用NRT而增加心血管事件、忧郁或自我伤害的风险。

FDA于2016年将药物标签加注黑框警告的要求撤除。但仍建议人们如果"注意到情绪、行为或思考有任何副作用"，应停止用药。

### 心血管疾病

FDA于2011年6月发布安全公告，指出伐尼克兰可能与"患有心血管疾病者发生某些心血管不良事件的风险略微增加"相关。

此前有份于2011年发表的评论，提出使用伐尼克兰会较使用安慰剂，出现升高的心血管事件风险。在刊载此篇评论的期刊上，有专家对此评论的研究方法提出质疑，欧洲药品管理局及后续的多项研究也对该评论抱持相同质疑。问题主要集中于原始研究的数据瑕疵，包括："观测事件样本数过低、事件定义标准不一、安慰剂组失访率偏高、缺乏事件发生的时间纪录，以及选择性剔除未发生事件的研究样本。"

相比之下，多项近期的系统综述和统合分析提出使用伐尼克兰并未增加整体或严重的心血管不良事件（包括对于具有心血管疾病风险的个人）。

## 药理学

### 作用机转

标靶｜EC50微莫耳)｜半数抑制浓度 (奈莫耳)｜Ki（抑制常数）｜Emax（最大效应） (%)｜作用

α4β2受体｜1.30 ± 0.18｜2.8 ± 1.2｜0.09｜20 ± 6｜部分激动剂

α4β4受体｜0.37 ± 0.08｜26.7 ± 2.4｜0.121｜93 ± 7｜完全激动剂

α3β4受体｜6.4 ± 1.2｜2336 ± 762｜13｜45 ± 10｜部分激动剂

α7受体｜0.18 ± 0.02｜69.0 ± 8.1｜100｜101 ± 8｜全激动剂/超激动剂

α6β2受体｜0.014｜0.13 nM｜49｜部分激动剂

伐尼克兰对α7烟碱型乙酰胆碱受体表现出完全激动作用，对α4β2、α3β4和α6β2亚型则是部分激动剂。

伐尼克兰对α4β2受体的部分激动作用（而非如尼古丁的完全激动作用），产生的多巴胺释放效果比使用尼古丁的为小。伐尼克兰透过与大脑中的α4β2受体竞争性结合，降低尼古丁结合，并刺激中脑边缘多巴胺系统的能力-这与使用丁丙诺啡以治疗类阿片药物成瘾的作用方式类似。伐尼克兰透过部分激动作用来削弱尼古丁引发的快感，但研究显示伐尼克兰之所以能展现出长期维持戒断的临床疗效，实质上是透过其对α7五聚体所介导的机制。

### 药物动力学

大部分活性化合物经由有机阳离子转运体2（SCL22A2）通过肾脏排出（92–93%），该转运体在高浓度下可能会受抑制。一小部分会被葡萄糖醛酸结合反应、氧化、N-甲酰化或与己糖结合。

## 历史

金雀儿属植物在第二次世界大战期间被用作烟草替代品，随后在东欧发展为戒烟辅助剂并从中提取出野靛碱（也称金雀儿碱）。辉瑞药业透过研发金雀儿碱的类似物，开发出伐尼克兰。该药因临床疗效显著且无明显安全疑虑，于2006年2月获FDA优先审查（审查期由十个月缩短至六个月），并于同年5月获准上市，同年9月也于欧盟获准后上市。

辉瑞药业于2021年9月因药丸中致癌物质亚硝胺含量超标，宣布将所有批次的Chantix召回。FDA此前已在7月发布自愿召回公告。辉瑞于6月已暂停全球分销以进行测试。根据辉瑞2020年的10-K年度报告，伐尼克兰曾是高收益产品，于2019年的收入逾10亿美元，但于2021年因专利过期及上述召回事件，销售额降至3.98亿美元。FDA于2021年10月批准美国生物制药Oyster Point Pharma销售伐尼克兰鼻喷剂（商品名称Tyrvaya），用于治疗干眼症。

## 基本资料

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- 读音：v və
- 商品名：Champix、Chantix、Tyrvaya及其他
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- 给药途径：口服给药, 鼻腔给药
- 药物类别：烟碱兴奋剂
- ATC码：N07
- ATC码：BA03
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 血浆蛋白结合率：<20%
- 药物代谢：主要经由有机阳离子转运体2（OCT2）以药物原形排出。不涉及显著细胞色素P450代谢。
- 代谢产物：N-甲酰基伐尼克兰（N-formylvarenicline）、葡萄糖醛酸结合物（Glucuronidated）、己糖结合物（Hexose Conjugated）、氧化代谢产物（Oxidated metabolites）
- 生物半衰期：24小时
- 排泄途径：肾脏 (81–92%)
- CAS号：249296-44-4
- CAS号：375815-87-5
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