神经发炎

医学神经发炎（Neuroinflammation）指的是神经组织的发炎。造成这种发炎的原因有多种，包括感染、创伤性脑损伤、精神疾病有毒代谢产物、或是自体免疫。而在中枢神经系统（CNS，包括大脑及脊髓与末支疼痛）内的小胶质细胞是可由这些因素激活的常驻先天免疫细胞。中枢神经系统因为周围免疫细胞通常被血脑屏障 (blood–brain barrier，BBB，由星形胶质细胞和内皮细胞组成的特殊结构）所阻断，而成为免疫豁免区。然而循环的周围免疫细胞穿越受损的BBB，遇到表达主要组织相容性复合体分子的神经元和神经胶质细胞，而使免疫反应永久化。虽然反应受到启动的缘故是为保护中枢神经系统，让其免受感染因子的侵害, 但影响是产生毒性以及广泛的发炎，导致白血球进一步穿越BBB进入中枢神经系统。

## 原因

神经发炎被广泛认为是种慢性中枢神经发炎，而非急性。急性发炎通常在中枢神经系统受到损伤后立即发生，特征是有发炎分子存在、内皮细胞被激活、血小板沉积、和组织水肿。而慢性发炎是神经胶质细胞的持续激活和其他免疫细胞进入大脑的过程。慢性发炎通常与神经退化障碍有关联。常见会导致慢性神经发炎的原因有：

- 有毒代谢产物
- 自体免疫
- 老化
- 微生物
- 病毒
- 创伤性脑损伤
- 脊髓损伤
- 空气污染
- 二手烟

## 神经免疫反应

### 胶质细胞

小胶质细胞被认为是中枢神经系统内的先天免疫细胞。小胶质细胞会积极检测其周遭环境，当神经损伤发生时，就会显著改变细胞型态以作应对。大脑内急性发炎的特征通常是胶质细胞被快速激活。在此期间, 并未有周围免疫细胞反应。但长期发炎的结果会造成组织以及BBB弱化，导致小胶质细胞产生活性氧类，并释放信号，召唤周围免疫细胞产生发炎反应。

星形胶质细胞是大脑中数量最多的神经胶质细胞。它们负责维护和支持神经元，是BBB的重要组成部分。在大脑受到损伤（如创伤性脑损伤）后，星形胶质细胞会因为为由受损神经元或激活的小胶质细胞所释放的信号而被激活。一旦激活后，星形胶质细胞可能会释放各种生长因子并发生形态变化。例如在中枢神经损伤发生后，星形胶质细胞会形成由蛋白聚糖基质组成的胶质瘢痕，阻碍轴突神经再生。但最近的研究显示，胶质瘢痕并非有害，实际上反而有益于轴突再生。

### 细胞因子

细胞因子是种对发炎、细胞信号传送、以及各种细胞过程（如生长和存活）有调节作用的蛋白质。趋化因子是细胞因子的子集，功能为调节细胞迁移，例如引导免疫细胞移转到受感染或是损伤的部位。大脑中的各种细胞，如小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞、和其他神经胶质细胞会产生细胞因子和趋化因子。生理学上，趋化因子和细胞因子的功能是调节发炎和其发展的调节剂。然而当神经发炎发生的时候，细胞会持续释放细胞因子和趋化因子，而损害到BBB。周围免疫细胞受到这些细胞因子召唤，而会穿过受损的BBB而进入损伤部位，而进入大脑。这类细胞因子中，常见的包括：白细胞介素-6 (IL-6)（由星形胶质细胞增生而产生）、白细胞介素-1β（IL-1β）、和肿瘤坏死因子α（TNF-α，会诱导神经元细胞毒性）。虽然促炎细胞因子会导致细胞死亡和继发性组织损伤，但仍为修复细胞所需。例如TNF-α在神经发炎的早期会引起神经毒性，但在发炎后期会促进组织生长。

## 周围免疫反应

BBB是由内皮细胞和星形胶质细胞组成，在大脑和循环血液之间形成屏障的结构。从生理上讲，这可保护大脑免受血液中潜在有毒分子和细胞的伤害。星形胶质细胞形成紧密连接，因此可严格调节得以通过BBB而进入组织液的任何物质。伤害发生后，会导致发炎因子（如趋化因子）持续释放，BBB因此会受到损害，让血液成分和周围免疫细胞得以穿过。先天和后天的免疫反应细胞如巨噬细胞、T细胞、以及B细胞会进入大脑。这会加剧大脑的发炎状况，导致慢性神经发炎和神经退化障碍。

## 创伤性脑损伤

创伤性脑损伤（TBI）是由于头部受到重击而产生的脑外伤。TBI之后，有修复和退化性两种机制会导致炎症状况。在受伤发生的几分钟内，促炎细胞因子被释放。Il-1β是种可加剧TBI引起的组织损伤的细胞因子，会对大脑的重要组成造成显著损伤（包括BBB在内）。Il-1β导致DNA碎裂和细胞凋亡，与TNF-α一起作用，会造成BBB损害和白血球浸润。脑震荡之后人脑内受激活的免疫细胞密度会增加。

## 脊髓损伤

脊髓损伤（SCI）可分为三个独立阶段：在损伤发生后数秒至数分钟为原发期（或称急性期），在损伤发生后数分钟至数周为继发期，在损伤发生后数月至数年为慢性期。原发期SCI是由脊髓受到压缩，或是横断所引起，导致谷氨酸兴奋性中毒、钠和钙离子失衡、和自由基损伤。神经元细胞凋亡和神经髓鞘受损（脱髓鞘疾病）导致损伤部位发炎，神经退化障碍。接着会导致继发期SCI，症状包括水肿、脊髓薄壁组织空洞化、反应性胶质细胞增生和永久性功能丧失的可能性。

在SCI诱导的发炎期间，几种促炎细胞因子，包括IL-1β、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)、γ-干扰素 (IFN-γ)、IL-6、介白素23和TNFα会被分泌，激活局部小胶质细胞并吸引各种免疫细胞（如初始骨髓源性巨噬细胞）。这些活化的小胶质细胞和巨噬细胞在SCI的发病机制中发挥作用。

巨噬细胞浸润损伤部位的中心后，会从M2表型转到到类M1表型（参见巨噬细胞极化）。M2表型与抗发炎因子如白细胞介素IL-10家族、白细胞介素-4和白细胞介素-13相关，有助于伤口治愈和组织修复。然而类M1表型与促炎细胞因子和活性氧类相关, 会助长损伤和发炎。由受伤部位的损伤形成的髓磷脂碎片等因素已被证明会诱导M2表型转变为M1表形。M2表形巨噬细胞数量减少，和M1表形巨噬细胞数量增加与慢性发炎有关联。短期发炎对于清除损伤部位的细胞碎片很重要，但慢性、长期的发炎会导致细胞进一步死亡，和受伤部位的损伤扩大。

## 老化

老化通常与认知障碍和增加罹患神经退化障碍（如阿兹海默症）的倾向有关联。升高的发炎指标会加速大脑老化。在老化但没疾病的大脑中，促炎细胞因子的水准会缓慢增加，而反促炎的细胞因子水准会降低。而在老化过程中，抗炎和促炎细胞因子之间的稳态失衡，是增加神经退化障碍风险的因素之一。此外，老化大脑中活化的小胶质细胞数量增加，而把主要组织相容性复合体类分子(MHC II)、离子钙结合衔接子分子1(IBA1)、蛋白质CD86、ED1巨噬细胞抗原、CD4受体、和蛋白酪氨酸磷酸酶C型受体的表达增加。这些活化的小胶质细胞降神经元在海马体中进行长期增强 (LTP)，而降低形成记忆的能力。

## 在神经退化障碍中的作用

### 阿兹海默氏症

历来阿兹海默氏症 (AD) 的患者脑部有两个主要特征：神经纤维缠结和淀粉样蛋白斑块。神经纤维缠结是不溶性Tau蛋白聚集体，而淀粉样蛋白斑块是细胞外β淀粉样蛋白沉积物。当前在AD病理学中的思考则是除这两个典型特征之外，显示有很大部分的神经退化是由神经发炎所引起。在AD患者死后解剖，发现大脑内有大量激活的小胶质细胞。目前的想法是受发炎细胞因子激活的小胶质细胞不能吞噬β淀粉样蛋白，而导致斑块积聚。ref >此外，AD患者的发炎细胞因子白细胞介素1族中的IL-1β 上调，并与突触素减少和随之而来的突触损失有关联。发炎与AD疾病进展相关的进一步证据是规律服用非类固醇抗发炎药 (NSAID) 的患者在4年的随访评估中，与服用安慰剂对照组比较，受到发作保护的程度达到67%。升高的发炎标志显示与大脑加速老化有关，这可能可为与AD相关脑区的神经退化提供解释。

### 帕金森氏症

有关帕金森氏症发展，主要的假设就包括神经发炎。这个假设的第1阶段始于消化道，有大量患者在发病前均有便秘的情况。消化道内的发炎反应可能在α-突触核蛋白 (α-Syn) 聚集和错误折叠中发挥作用，这状况是帕金森氏症病理学的特征。好菌与坏菌在消化道内维持平衡时，坏菌会留在消化道内。然而，但当菌群失调发生后，坏菌侵袭肠道，产生发炎反应。发炎反应让α-Syn发生错误折叠，在神经元间转移，然后进入中枢神经系统。脑干容易受到发炎的影响，而进入第2阶段，症状包括睡眠障碍和抑郁。进入假设的第3阶段，发炎影响黑质（大脑中产生多巴胺的细胞)，然后这种病症的动作不协调特征在患者身上出现。帕金森氏症的第4阶段是大脑中规范执行功能和记忆的区域发炎，而产生的障碍。支持这种假设的证据是在第3阶段，患者无认知缺陷，但有动作不协调的情况，表示患者的大脑皮质已经有发炎的现象。这表明神经发炎可能是帕金森氏症发病的前兆。

### 多发性硬化症

多发性硬化症是年轻人中最常见的致残性神经系统疾病。它的特点是脱髓鞘疾病和神经退化，会导致常见的认知缺陷、肢体无力、和疲劳等症状。在这种病症中，发炎细胞因子破坏BBB，而让周围免疫细胞迁移进入中枢神经系统。当免疫细胞进入中枢神经系统时，B细胞和浆细胞会产生抗体，攻击保护神经元的髓鞘，将其弱化，并减缓神经元的传导作用。此外，T细胞会通过BBB进入中枢神经系统，被抗原呈递细胞激活而攻击髓鞘。同样具有弱化髓鞘和减缓神经元传导的作用。与其他神经退化障碍类似，活化的小胶质细胞会产生发炎细胞因子，让发炎扩大。已有证明，抑制小胶质细胞能把多发性硬化症的严重程度降低。

## 作为治疗标的

### 药物治疗

由于神经发炎与多种神经退化性疾病有关，因此人们越来越关注是否把发炎减轻，而把神经退化逆转。抑制如IL-1β的发炎细胞因子，可把神经退化障碍中的神经元损失减少。目前对多发性硬化症的治疗药物有干扰素-B--1a、Glatiramer acetate（商品名Copaxone）、和米托蒽醌，这些药物可减少或抑制T细胞的活化，但有全身免疫受到抑制的副作用。对于阿兹海默症，使用NSAID可降低罹患这种疾病的风险。目前治疗阿兹海默症的方法包括使用NSAID和糖皮质激素。NSAID的功能是阻断前列腺素H2转化为其他前列腺素 (PGs) 和血栓素 (TX)。前列腺素和血栓素是发炎介质，并会增加微血管通透性（参见血管通透性）。

### 运动

运动是预防和治疗具有神经神经发炎特性疾病的有效方法。有氧运动被广泛用于减少周围系统的发炎。运动被证明可减少大脑中小胶质细胞的增殖，降低海马体免疫相关基因表达，并减少发炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α）的表达。