前列腺素E2

前列腺素E2（INN:prostaglandin E2，简称PGE2），通用名称为"地诺前列酮" (dinoprostone)，是一种天然存在、具催产素特性的前列腺素，可作药物使用。前列腺素E2用于引产、治疗产后出血、人工流产，以及对患有先天性心脏缺陷的新生儿，用于维持动脉导管（DA）开放，以确保血液循环畅通，直到可进行手术处理。它也用于管理妊娠滋养细胞疾病。

此药物可透过阴道内给药或静脉注射的方式使用。

人体内PGE2的合成始于磷脂酶A2 (phospholipase AA2) 将花生四烯酸 (AA)活化。AA一旦活化后，会经由环氧合酶 (COX) 氧化，形成前列腺素内过氧化物。具体而言，前列腺素G2 (PGG2) 经由COX的过氧化物酶部分进行修饰，生成前列腺素H2 (PGH2)，随后PGH2再转化为PGE2。

使用PGE2的常见副作用有恶心、呕吐、腹泻、发烧和过度子宫收缩。在婴儿中，可能会出现呼吸抑制和低血压。患有气喘或青光眼的人应谨慎使用，且不建议曾接受过剖腹产的人使用。它的作用机制是透过结合并活化前列腺素E2受体，而导致子宫颈开放和软化，以及血管扩张。

前列腺素E2于1970年首次合成，并于1977年获得美国食品药物管理局（FDA）批准用于医疗用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。前列腺素E2对婴儿的作用效果与前列腺素E1相似。

## 生理作用

地诺前列酮（PGE2）具备多重生理功能，是重要的药物和内源性信号分子。

它在妇产科用于诱导宫颈软化并引起子宫收缩，而发挥引导分娩的关键作用。PGE2虽然新生儿的DA在出生后会因PGE2代谢增加而自然关闭，但在先天性心脏缺陷的新生儿中，PGE2可用于保持DA开放，让血液绕过未发育完全的肺部，以维持其中正常的氧饱和度，延迟到能经手术处理为止。然而若新生儿DA组织内的PGE2局部合成持续活跃，会导致浓度与清除率之间失衡，让DA平滑肌无法收缩，而发生动脉导管未闭 (PDA)，此时主要的处理方式是采取药物治疗来抑制前列腺素E2的作用。

PGE2是强效的直接血管舒张剂，它作用于平滑肌，同时抑制血小板凝集。

在免疫方面，PGE2透过抑制T细胞信号传导和限制B细胞分化来调节免疫反应，并在发炎消退中发挥作用。此外，PGE2还有刺激骨细胞再吸收的作用。且气雾剂形式可作为支气管扩张剂，但因会引起咳嗽而限制其在呼吸道的应用。

### 对中枢和周围神经系统的作用

前列腺素E2在中枢和周围神经系统中有多重作用。它透过活化前列腺素E2受体（EP3）引起发烧。PGE2透过EP2受体作用，增加血管通透性，促进水肿和白血球渗透，加剧发炎。此外，PGE2作用于前列腺素E2的受体 - EP1和EP4，增加神经兴奋性而参与发炎性伤害感受性的察觉。非类固醇抗发炎药（NSAIDs）透过抑制COX-2来减少PGE2产生，而能缓解发烧和发炎。

### 对免疫的作用

如前所述，前列腺素E2在与其受体结合时会促进发炎，而能调节淋巴细胞功能，包括影响T淋巴细胞形成及抑制细胞毒性T细胞功能、T细胞分裂和胸腺淋巴细胞发育。PGE2也借由抑制B淋巴细胞分化为浆细胞来降低体液免疫反应.

### 在生理和心理的作用

PGE2参与发炎和免疫通路以回应生理和心理压力。它透过活化前列腺素E2受体亚型（EP1、EP2、EP3和EP4）来调节反应，是典型的红肿痛等发炎症状标志之一。PGE2可活化EP1来抑制冲动行为、活化EP2来调节疾病相关的记忆障碍（因而患者得以保存能量与资源、促进休息与康复、减少危险行为及隔离与防御）以及活化EP3以调节发烧。EP4则与失温症和厌食症有关。PGE2具有促进发炎和抗发炎的双重作用。

### 对平滑肌的作用

前列腺素E2在调节血管平滑肌张力方面扮演着重要角色。它是一种由内皮细胞产生的血管舒张剂，透过活化EP2和EP4，提高环腺苷酸（cAMP）活性，降低细胞内钙离子的浓度来促进血管扩张。而反过来，PGE2也能透过活化EP1和EP3来诱导血管收缩，机制是活化钙离子通路，并降低cAMP。在胃肠道内，PGE2会作用于EP3，而引发纵向肌肉收缩。然而它对呼吸道平滑肌的作用则是导致松弛。

### 对肾脏的作用

前列腺素E2在肾脏的皮质和髓质中合成。肾脏COX-2衍生的PGE2透过局部血管扩张来维持肾血流量和肾丝球滤过率（GFR）。它还能增加髓质血流量并抑制肾小管钠离子重吸收，借此协助肾脏调节全身血压，控制水和钠的排泄。PGE2也被认为会活化EP4或EP2来增加肾素释放，而提高GFR并引起钠滞留，以升高全身血压。

## 医学用途

### 子宫颈成熟

子宫颈成熟（即子宫颈变薄）是分娩前发生的自然过程，使子宫颈变得更柔软、更薄、且扩张，以利胎儿通过。由于成熟的子宫颈对于引产成功非常重要，当自然成熟不足时，常需经由药物介入来达成。子宫颈的天然成熟由前列腺素介导，临床上常使用外部前列腺素如PGE2（地诺前列酮）来促进。

PGE2的作用机制是刺激子宫收缩，并直接作用于子宫颈中的胶原酶，使其软化。目前PGE2类似物制剂有Prepidil（阴道凝胶）和Cervidil（阴道置入剂）两种。在引产成功率及所需时间方面，PGE2与催产素相似。此外，系统综述显示使用地诺前列酮进行门诊宫颈成熟不会增加需采剖腹产的风险。

### 终止子宫内妊娠

PGE2是一种常用于终止子宫内妊娠的药物。它特别适用于妊娠中期或稽留流产（胎儿死亡但未排出子宫）。PGE2不杀胎，仅透过刺激子宫收缩来诱导流产。建议每3到5小时给予20毫克地诺前列酮阴道栓剂。若在开始给药后的24小时内流产未发生，则应停止用药，并改采子宫扩张和刮除术等其他干预措施。

## 副作用

使用前列腺素E2的常见副作用是其对胃肠道平滑肌的影响，导致恶心、呕吐和腹泻。其他副作用有头痛、颤抖和寒颤。前列腺素E2的栓剂形式与这些症状的严重程度增加有关。发烧也是使用前列腺素E2的常见副作用，如果出现发烧等副作用，应停止给药。

置入剂和凝胶形式造成的胃肠道影响最小，但更常与子宫刺激增加以及胎儿窘迫相关。子宫过度刺激只需停止使用PGE2并观察，症状即可缓解。其他监测参数包括持续性子宫收缩和胎儿窘迫。在婴儿中，可能会出现呼吸抑制和低血压。患有气喘或青光眼的人应谨慎使用，不建议曾接受过剖腹产的人使用。

## 作用机制

前列腺素E2结合到G蛋白偶联受体（GPCRs，EP1、EP2、EP3和EP4），引起各种下游效应，而在子宫肌层中引起直接收缩。

此外，PGE2也会影响肾脏功能：

- 抑制亨耳氏套粗上升支 （TAL）内的钠离子重吸收，以及
- 抑制亨耳氏套集合小管中抗利尿激素（ADH）介导的水分转运。

因此，使用NSAIDs阻断PGE2的合成可能会限制袢利尿剂的疗效。

## 给药

- PGE2必须由医师或在医师的直接监督下给药，且须进行仔细监测。
- PGE2剂型多样，药物动力学各异，例如有需每六小时给药的凝胶，或可随时取出的缓释栓剂（置入剂）。
- 英国一项品质改进研究显示，从凝胶改用缓释栓剂可降低引产妇女的剖腹产率。
- 建议将阴道置入剂 (Cervidil) 冷冻保存直到使用，使用前无需温热至室温。
- 置入时应使用水溶性润滑剂，并用手指将装置横向置于阴道穹。
- 接受置入剂的患者在给药完成后，应保持躺卧姿势两小时。
- 制造商建议在置入剂取出后，需等待30分钟再开始使用催产素。
- 阴道凝胶透过预充式注射器给药，放置于阴道穹。
- 接受凝胶给药后，患者应保持躺卧至少30分钟。

## 禁忌症

一般而言，对于对前列腺素或其成分过敏的人禁用，且不适合阴道或自然分娩的产妇使用。在给予催产素等其他催产剂前，必须停止使用PGE2。ref />

阴道栓剂禁用于患有急性骨盆腔发炎，或心血管、呼吸、肝脏或肾脏系统活动性疾病的患者。栓剂亦不适用于活胎引产。对于有子宫颈恶性肿瘤、低血压或高血压、贫血、癫痫、黄疸、气喘或肺部疾病病史的人，则需谨慎使用.

子宫颈内凝胶的禁忌症范围更广，包含：有剖腹产或重大子宫手术病史、胎儿窘迫且未临近分娩、不明原因阴道出血、有难产史、头盆不相称，以及子宫张力过高或过低等情况。

## 毒性

PGE2过量会导致子宫过度刺激，通常立即停药即可将毒性消除。若症状持续，可使用β肾上腺素受体激动药（例如特布他林）治疗。

由于各剂型（如Cervidil缓释置入剂与速溶栓剂）的药物动力学特性差异巨大，绝对不应互换使用。曾有错误案例因剂型互换，导致胎儿心率骤降而须紧急剖腹产，突显剂型准确性的重要性。

## 药物动力学

合成PGE2（地诺前列酮）在经阴道给药后，其血浆生物半衰期约为2.5至5分钟，大部分代谢物经尿液排出。代谢的第一步涉及透过酵素15-羟基前列腺素脱氢酶将前列腺素E2氧化为15-酮前列腺素E2。

## 历史

前列腺素的科学研究始于1935年。当时瑞典生理学家乌尔夫·冯·奥伊勒与英国生理学家M.W. 戈德布拉特（M.W. Goldblatt）独立进行研究，而后在人类精液中发现前列腺素,并率先观察到它具有"降低血压"和"调节平滑肌"的生物活性。这项发现引发后续的深入探究。至1962年，瑞典生物化学家苏恩·伯格斯特龙成功地从绵羊精液中分离并鉴定出主要的类型 - 前列腺素E2,随后确认PGE2是由"花生四烯酸"代谢而成的产物。这项机制性的理解而推动化学合成。美国有机化学家艾里亚斯·詹姆斯·科里于1970年代成功地在实验室中合成PGE2。这项合成技术极大地促进其后续的药物开发与应用研究。最终，PGE2于1977年获的FDA批准，正式用于医疗用途，并列入世界卫生组织基本药物标准清单中。

## 基本资料

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- 商品名：Prostin E2、Cervidil、Propess及其他
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- DailyMedID：Dinoprostone
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- pregnancy_US：C (gel and suppository) / X (subcutaneous) / N (insert)
- 给药途径：阴道内给药, 静脉注射
- ATC码：G02
- ATC码：AD02
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- legal_EU：Rx-only
- CAS号：363-24-6
- PubChem：5280360
- IUPHAR_ligand：1883
- 药物银行数据库：DB00917
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- ChEBI：15551
- ChEMBL：548
- 异名：PGE2, (5Z,11α,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prosta-5,13-dien-1-oic acid
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