弥漫性泛细支气管炎

弥漫性泛细支气管炎（Diffuse panbronchiolitis，缩写：DPB）是一种病因尚未明确的进行性炎性肺部疾病，以细支气管为主要受累部位。当疾病累及整个肺部时称为“弥漫性”；“泛细支气管炎”则指呼吸性细支气管及其周围结构均发生了炎症改变。

本病的主要病理特征包括终末细支气管周围的慢性炎症及结节样改变，并可伴随慢性鼻窦炎和大量伴黏痰的咳嗽等症状。

目前认为，该病可能与宿主对特定细菌或病毒的易感性或免疫应答异常有关，部分遗传因素可能也参与其发病机制，相关基因多见于东亚人群。其患病率以日本最高，其次为韩国，男性发病率较高，大多于约40岁起病。本病于20世纪60年代初被确认为独立疾病，并于1969年正式命名为“弥漫性泛细支气管炎”。

未经治疗时，本病可进展为支气管扩张症，表现为不可逆的呼吸道扩张及黏液潴留。临床上常采用大环内酯类抗生素（如红霉素）进行长期治疗，以减轻症状并延缓病程进展，但目前尚无根治方法。疾病晚期可发展为呼吸衰竭以及相关的心脏并发症。

## 分类

“细支气管炎”泛指发生于细支气管的炎症性疾病。弥漫性泛细支气管炎属于原发性细支气管炎，即病变主要起源于细支气管，或病变主要局限于细支气管。其他原发性细支气管炎还包括闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎、呼吸性细支气管炎间质性肺病及矿物粉尘类呼吸道疾病等。与之相对的，继发性细支气管炎通常继发于较大呼吸道的疾病，如慢性支气管炎等。

## 体征与症状

弥漫性泛细支气管炎的典型表现包括慢性鼻窦炎、持续性咳嗽伴大量咳痰、呼吸困难、喘鸣和啰音（由呼吸道内痰液等分泌物引起的异常呼吸音）。痰液可带脓，部分患者伴有发热。

随着疾病进展，可出现低血氧症和细支气管扩张。若未经治疗，最终可发展为支气管扩张症，其特征为细支气管不可逆性扩张、管壁增厚、呼吸性和终末细支气管持续发炎，以及呼吸道内有黏液潴留。再进一步可导致慢性呼吸衰竭和高碳酸血症，并可继发肺动脉高压及肺心病。

## 成因

<image>

弥漫性泛细支气管炎为一种特发性疾病，其具体病因仍未完全明确，但遗传易感性等原因被认为在发病中起主要作用。

目前研究主要集中于人类白细胞抗原（HLA）系统。HLA属于主要组织相容性复合体，位于6号染色体中，与机体免疫应答和抗原呈递密切相关。抗原呈递过程中，感染细胞可通过HLA分子将病原体的抗原片段呈递于细胞表面，从而激活细胞毒性T细胞介导的免疫清除反应。

遗传研究显示，弥漫性泛细支气管炎与特定的HLA单倍型存在关联，并具有明显种族差异。在日本人群中，HLA-B54与本病相关；在朝鲜人群中，则主要与HLA-A11相关。进一步研究得出，6号染色体的6p21.3区域（HLA基因座附近）存在致病相关基因或易感性位点，但确切致病基因仍在研究中。

此外，曾有研究通过定位克隆法探索候选基因，并提出一种类似黏液素的基因可能参与疾病过程。与此同时，弥漫性泛细支气管炎与裸淋巴细胞综合症（致病基因区域与弥漫性泛细支气管炎相似）在临床表现及治疗反应上存在一定相似性，例如慢性鼻窦炎、细支气管炎以及对大环内酯类抗生素的部分反应等，这些现象提示了HLA的确切致病基因位置。

除遗传因素外，目前尚无明确证据支持吸烟或毒性气体暴露为致病因素，但感染或其他未明确环境因素仍未被排除。

此外，囊性纤维化因其同样表现为慢性呼吸道炎症与黏液高分泌，并具有种族分布差异（主要见于欧洲人群），常被用于对比研究弥漫性泛细支气管炎的遗传机制。尽管囊性纤维化明确由囊性纤维化跨膜传导调节因子突变导致，但在部分无相关疾病的亚洲人群中亦可观察到相关的基因多态性，因此其与弥漫性泛细支气管炎之间的潜在联系仍在进一步研究中。

## 病理生理学

在弥漫性泛细支气管炎中，中性粒细胞介导的炎症反应广泛发生于细支气管区域，可伴随感染性或非感染性因素。流感嗜血杆菌与铜绿假单胞菌常可作为继发感染的病原体，加重局部炎症和呼吸道损伤。然而，即使在未检测到明确病原体的病例中，炎症过程仍可持续存在。

在疾病进展过程中，炎症可导致细支气管壁内炎性细胞浸润及结节样改变，同时诱发大量黏液分泌。黏液潴留与慢性咳痰等原因共同构成了呼吸道阻塞的基础，并进一步加重呼吸困难。

白三烯系统在本病中具有部分作用。白三烯B4作为一种类花生酸，可通过趋化性强烈促进中性粒细胞的募集与活化，并参与呼吸道黏液分泌的调控。该机制在多种中性粒细胞性呼吸道疾病中均有观察。此外，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-1α及其相关的CD8⁺T细胞反应被认为参与了炎症的过程。在存在铜绿假单胞菌感染的情况下，呼吸道炎症还可能受到β-防御素等抗微生物肽的调节。

另有研究提示，若合并人类嗜T淋巴细胞病毒一型感染，则会通过影响辅助性T细胞功能及其抗原识别能力，从而改变宿主对感染及炎症刺激的免疫应答模式。

## 诊断

<image>

弥漫性泛细支气管炎的诊断主要依赖影像学与病理学，通常使用肺组织活检或高分辨率计算机断层扫描等方式。

组织学上，其特征为呼吸性细支气管壁全层均有炎症，并可见双肺的呼吸性和终末细支气管周围出现结节样病灶。

在胸部X线检查中，上述结节表现为双肺弥漫性的不透明影，这些结节可导致气道阻塞，并在肺功能测试中表现为阻塞性通气功能障碍。此外，X线也可提示细支气管扩张等改变。

高分辨率CT典型表现包括“树芽征”，这表示支气管被黏液阻塞。

动脉血气分析可显示低氧血症以及不同程度的二氧化碳潴留。部分患者血液和肺泡灌洗液中可见中性粒细胞及巨噬细胞增多，并可检测到流感嗜血杆菌及铜绿假单胞菌，后者会随着疾病进展而越发明显。

实验室检查方面，可见白细胞计数和炎症指标升高，部分患者免疫球蛋白G、免疫球蛋白A和类风湿因子水平也会升高。支气管肺泡灌洗液分析常显示中性粒细胞增多，并可检测到β-防御素、白三烯和多种趋化因子。

### 鉴别诊断

弥漫性泛细支气管炎需与多种慢性阻塞性肺病鉴别，包括哮喘、慢性支气管炎及肺气肿。上述疾病均可表现为喘鸣、咳嗽、咳痰和气促，并在肺功能测试中呈阻塞性通气障碍。

囊性纤维化也可表现为慢性肺部感染及黏液分泌增多，但通常伴有胰腺功能障碍及电解质紊乱，可与本病鉴别。

本病需与同为原发性细支气管炎的闭塞性细支气管炎鉴别。两者均可表现为慢性咳嗽、咳大量脓痰、慢性鼻窦炎和影像学的结节，但病变分布不同：弥漫性泛细支气管炎主要累及呼吸性细支气管，而闭塞性细支气管炎多累及膜性和较近端的细支气管。

此外，闭塞性细支气管炎为全球分布，而弥漫性泛细支气管炎具有明显地区聚集性，主要见于东亚人群。

在广泛的临床识别之前，本病曾被误诊为慢性阻塞性肺病、支气管扩张症、特发性肺纤维化、粟粒性结核病、结节病和细支气管肺泡癌等疾病。

## 治疗

<image>

长期规律使用大环内酯类抗生素（如红霉素）是目前弥漫性泛细支气管炎的标准治疗方案，可有效改善症状并延缓疾病进展。克拉霉素和罗红霉素也常用于临床治疗。大环内酯类药物在本病中的疗效主要与其免疫调节作用相关，而非单纯抗菌作用。低剂量长期应用可调节呼吸道炎症反应，从而减少黏液分泌与炎症损伤。

通常推荐每日口服红霉素治疗，疗程约为2–3年。多项研究表明，该疗程可显著改善临床症状和肺功能指标。治疗效果良好的患者通常表现为支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞比例下降，以及动脉血气分析结果恢复至接近正常范围。

在部分病情稳定且指标改善的患者中，可考虑暂停治疗。然而，由于本病具有复发倾向，停药后仍需密切监测，一旦症状复发应重新启动大环内酯治疗。

尽管大环内酯治疗对多数患者有效，但在合并严重呼吸道损伤或晚期呼吸衰竭时疗效有限。此外，若继发感染耐药菌（如铜绿假单胞菌），治疗将更为复杂。

### 作用机制

大环内酯类药物通过多种途径发挥作用，包括抑制中性粒细胞的趋化与活化、降低白细胞介素-8和白三烯B4等趋化因子水平，从而减少炎症细胞向呼吸道聚集。此外，这类药物会降低细胞黏附分子的表达，减弱中性粒细胞与细支气管上皮的黏附作用，并减少黏液的分泌，从而改善细支气管阻塞及通气功能。

大环内酯在本病中的作用剂量通常低于其抗菌剂量，其疗效主要来源于抗炎及免疫调节作用，而非抗感染效应，这一点也可体现在耐大环内酯菌感染下其仍可改善炎症表现上。

## 预后

未经治疗的弥漫性泛细支气管炎可逐渐进展为支气管扩张、呼吸衰竭，最终甚至导致死亡。1983年的一项研究显示，未经治疗患者的5年生存率为62.1%，10年生存率仅为33.2%。

长期应用大环内酯类抗生素（如红霉素）治疗后，患者的症状、疾病进展及继发感染（尤其是铜绿假单胞菌感染）均可获得明显改善，因此长期预后显著提高。接受治疗患者的10年生存率可达约90%。

治疗通常需持续至少2年才能取得最佳疗效。部分病情稳定且改善显著的患者可在医生监测下暂停治疗，但由于该病容易复发，因此停药期间应定期随访；一旦症状复发，应及时恢复大环内酯抗生素治疗。尽管长期治疗已显著改善患者预后，但目前本病仍无法根治。

## 流行病学

弥漫性泛细支气管炎主要见于东亚人群，其中日本的患病率最高，约为每10万人11例。在朝鲜、中国和泰国中也有确诊病例，提示东亚人群具有较高的遗传易感性。

本病男性多于女性，男女患病比例约为1.24–2∶1（约合5∶3）。平均发病年龄约40岁，约三分之二患者为非吸烟者，因此目前认为吸烟并非本病的致病因素。携带HLA-Bw54的人群患病风险约增加13.3倍。

欧美地区报道的病例明显少于东亚，包括当地居民、亚洲移民及其后代，以及非亚洲人群。另一方面，尽管西方国家拥有数量可观的东亚裔人口，但确诊病例仍较少，这提示除遗传因素外，环境因素也可能参与本病的发生；此外，部分病例较少也可能与漏诊或误诊有关。

## 历史

20世纪60年代初，日本学者首次描述了一种此前未被认识的慢性肺部疾病。为了与慢性支气管炎、肺气肿、肺泡炎等其他炎症性阻塞性肺疾病相区别，该病于1969年正式命名为弥漫性泛细支气管炎。

1978年至1980年，日本厚生省开展了全国流行病学调查，共发现1000余例疑似病例，其中82例经肺组织病理检查确诊。20世纪80年代，本病逐渐获得国际医学界认可，被确立为一种独立的疾病。

在20世纪80年代以前，弥漫性泛细支气管炎的预后较差，死亡率较高，尤其是合并铜绿假单胞菌感染的患者。在长期大环内酯治疗普及之前，氧疗主要用于缓解症状，但难以改变疾病进程。1985年，长期低剂量红霉素治疗逐渐成为标准治疗方案，此后患者预后得到显著改善。1990年，研究首次提出本病与HLA基因存在相关性。

## 基本资料

- DiseasesDB：3804
- 人类孟德尔遗传学在线：604809