生物制药

生物制药（biopharmaceutical）也称生物制剂（biologic）、生物医学产品（biologic(al) medical product）、生物药品，与全合成药物不相同，是在生物来源中制造、提取、或半合成的药品。

生物制药可由糖、蛋白质、核酸构成，或由这些物质透过复杂的方式组合而成，或者就是活体细胞、组织。它们（或是其前体，或是成分）与人类、动物、植物、真菌、或微生物等活体来源各自独立，可用作治疗人类和动物的药品。生物制药包含：疫苗、全血、血液成分、过敏原、体细胞、基因治疗、组织、重组DNA、重组治疗蛋白，和用于细胞疗法的活体药物。

和生物制药相关的术语，在不同的学术团体和单位之间会有变化；在一般生物制药类别中，对不同治疗剂子集会有不同的表达方式。一些监管机构使用的“生物医学产品（biological medicinal products）”或“治疗用生物产品（therapeutic biological product）”术语，专指加工后的高分子产品（例如蛋白质和核酸为基底的药物），而与通常直接由动物体内（直接由生物来源而来）提取的诸如血液、血液成分、或是疫苗之类的产品有所区分。{特殊药品是近期被单独归为一类的药物，价格昂贵，通常它们就是生物制药。欧洲药品管理局（EMA）使用ATMP这个术语——高级治疗药物（advanced therapy medicinal products）——透过基因、细胞、或是组织的工程，制出用于人类的药物，包括有基因治疗药物、体细胞治疗药物、组织工程药物、以及由前述组合而成的药物。在EMA的文字中，所谓“高级疗法”是专指ATMP，但这种表达在EMA使用的文字内容之外，并没有那么的专用性。

例如，基于基因和细胞的生物制药通常位于生物医学和生物医学研究的最前端，用来治疗尚无其他治疗方法可用的疾病。

在某些国家/地区，监管生物制药的途径与监管小分子药物和医疗器械的并不相同。

生物药学探讨与生物制药相关的药学。生物药理学是药理学的分支，用来研究生物制药的药理。

## 主要类别

### 从生物来源提取

一些最古老的生物制药是从动物，尤其是人体中所提取。重要的包含有：

- 全血，以及其他血液成分
- 器官移植，和组织移植
- 干细胞疗法
- 透过被动免疫方式产生的抗体
- 人工生殖
- 母乳
- 粪便菌群移植

从前是由动物身上提取的某些生物制药，例如胰岛素，现在通常是透过重组DNA而产生。

### 由重组DNA产生

所谓“生物制药”这个术语，虽可用在多种生物产品之上。但在多数情况下，这个术语会比较局限用在透过重组DNA技术而生产出来的治疗药物（无论是已经批准，或正在开发之中）。通常有下列三种：

- 与人体自身的信号蛋白几乎相同的物质。例如刺激血液生成的蛋白质-红血球生成素、或是简称为“生长激素”的刺激成长激素、或是生物合成的人类胰岛素，以及其类似物。
- 单株抗体。这些抗体和人类免疫系统用来对抗细菌和病毒的抗体类似，但是它们拥有“独特设计”（使用融合瘤技术，或其他方法产出），可用来对抗或是阻断任何特定的物质，或是针对任何特定的细胞；下表会列出使用单珠抗体治疗不同疾病的实例。
- 受体架构（融合蛋白），这些通常是依据天然受体做出类似的抗体架构。此类受体因此有精密的特性，而抗体架构提供药理学方面的稳定性和其他有用的特性。下表将列出一些示例以供参考。

从狭义上讲，生物制药之作为药物，已在许多医学领域，主要是在风湿病学和肿瘤学中产生深远的影响，另外也对心脏学、皮肤病学、胃肠学、神经医学等发生影响。在这些学科中，生物制药为许多治疗方式增添重要的选择，包括一些原来无法有效治疗的疾病，以及一些原来治疗效果明显不足的疾病。然而，生物疗法的出现，除产生复杂的监管问题之外，由于生物疗法的成本远高于传统的药物治疗，也引发对药物经济学的密切关注。由于许多生物制药是用于治疗慢性病，例如类风湿性关节炎或炎症性肠病，或用于治疗患者余生中无法治愈的癌症，这种经济因素的冲击更形重要。对于相对常见的病症，采用典型的单株抗体疗法的费用，每名患者通常每年要花费7,000-14,000欧元。

罹患类风湿性关节炎、干癣性关节炎、或强直性脊柱炎等的老年患者，在接受生物疗法治疗时，遭受致命的感染、不良心血管状况、和恶性肿瘤风险的几率会增加。

首先被批准用于治疗用途的此类物质，是利用重组DNA方式生产的“人体”胰岛素，或称rHI，商品名为Humulin，由基因泰克公司所开发，授权给礼来公司在1982年开始生产和销售。

生物制药的主要种类包括：

- 凝血因子（第八因子和第九因子）
- 溶栓剂（组织型蛋白酶原活化因子）
- 激素（胰岛素、胰高血糖素、生长激素、性腺刺激素）
- 造血生长因子（红血球生成素，集落刺激因子）
- 干扰素（α型干扰素(IFN-α)、β型干扰素(IFN-β)、γ型干扰素(IFN-γ)）
- 白细胞介素相关产品（白细胞介素-2）
- 疫苗（乙型肝炎表面抗原）
- 各种单株抗体
- 其他产品（肿瘤坏死因子家族，和治疗用酶）

生物制药行业在2008年对新药的研发，共投资652亿美元。一些利用重组DNA技术制成的生物制药有：

美国采用名称（USAN）/国际非专利药品名称（INN）｜商品名称｜症状｜制作技术｜作用机制

abatacept｜Orencia（恩瑞舒）｜类风湿性关节炎｜抗体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白｜T细胞去活化

阿达木单抗｜Humira（复迈）｜类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣、溃疡性结肠炎、克隆氏症｜单珠抗体｜肿瘤坏死因子-α（TNF）受体拮抗剂

阿法赛特｜Amevive｜慢性斑块型干癣｜免疫球蛋白 G融合蛋白｜特性尚未被完整描述

红血球生成素｜Epogen｜癌症化学疗法引起的贫血，慢性肾脏病等｜重组DNA产生的蛋白质｜促使红血球生长

恩博｜Enbrel｜类风湿性关节炎,、强制性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣｜重组人类肿瘤坏死因子受体融合蛋白质｜肿瘤坏死因子受体拮抗剂

英利昔单抗｜Remicade｜类风湿性关节炎,、强制性脊柱炎,、干癣性关节炎、干癣、溃疡性结肠炎、克隆氏症｜单株抗体｜肿瘤坏死因子受体拮抗剂

曲妥珠单抗｜Herceptin｜乳癌｜人源化抗体单珠抗体｜HER2/neu拮抗剂（人类表皮生长因子受体2拮抗剂）

ustekinumab｜Stelara（喜达诺）｜干癣｜人源化单珠抗体｜白细胞介素-12以及白细胞介素-23拮抗剂

denileukin diftitox｜Ontak｜皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL)｜由白喉毒素工程改造的蛋白质，由白细胞介素-2和白喉毒素组成｜白细胞介素-2受体结合剂

戈利木单抗｜Simponi（辛普利）｜类风湿性关节炎,、强制性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣、溃疡性结肠炎｜单珠抗体｜肿瘤坏死因子-α受体拮抗剂

### 疫苗

许多疫苗都是在组织培养物中生成。

### 基因治疗

基因治疗是利用分子生物学方法把目的基因导入患者体内，使之达成目的基因产物，而达到治疗疾病的目的。

## 生物相似药

在2012年至2019年间，由于大量重磅炸弹生物制药的专利到期后，药厂对生物相似药（即后续生物制药）的兴趣大为增加。生物制药与具有相同化学活性成分的小分子药品相比，更为复杂，同时还有许多亚种存在。由于生物制药的异质性和对于制程的高敏感性，原始制药和后续的相似药会随着时间变化，显示出特定变异性，但是原始制药和后续相似药的安全性和临床功能，在他们整体生命周期中必须保持一致。现代有各式分析工具（例如液相色谱、免疫分析、质谱分析等）可用来监控制程变化，并为每种生物制药的独特设计空间作描述。

因此，生物相似药相对于小分子通用名药物，需要不同的监管框架。美国在21世纪制定法律，对生物相似药测试所采取的中庸立场予以认可，把此问题解决。生物相似药与小分子通用名药物相比，申请的时需要做更多的测试，但是与注册全新的药物相比，需要做的测试又较少。

欧洲药品管理局在2003年引入适用于生物相似药（称为“类似生物医药产品（similar biological medicinal products）”）的申请途径。申请的重点是要充分证明这些“同类”产品与现有的产品有“可比性”。美国在2010年核准的《患者保护与平价医疗法案》也建立简化的批准程序，只要生物相似药能证明与美国食品药品品监督管理局（FDA）许可的参考生物产品相比，有生物相似性或互换性即可。相似药之所以会被引入，主要就是希望能降低患者和医疗系统的成本。

## 商业化

公司在开发新的生物制药时，通常会申请专利，以取得专有制造权。这是开发者用来收回投资成本的重要手段。美国专利法和欧洲的要求并不相同，欧洲专利法的要求很严格，申请者不易达成。自1970年代以来，有关生物制药的专利核准总数有显著增加。在1978年授予的专利总数为30件。到1995年已增加到15,600件，到2001年，专利申请案件已达34,527件。2012年，美国在生物制药行业中拥有的知识产权数目最高，占全球专利总数的37％；但这个行业仍有很大的增长和创新的空间。为确定在研究开发方面有更稳定的投资，对当前的知识产权制度做修订，成为美国政策辩论中的一个重要议题。血液制品和其他人类来源的生物制品，例如母乳，由于受到高度管制，或是很难进入市场，需要者常会碰到供应短缺的困境。储存这些生物制药的机构（被称为“银行”）通常无法有效地将它们交付到客户手上。

相对的，由于用于生育治疗的精子和卵细胞受到的管制不严格，生殖细胞库得以分布更为广泛，也较易取得服务。

## 大规模生产

生物制药可经由微生物细胞（例如重组大肠杆菌或酵母培养物）、各式哺乳动物细胞（请参阅细胞培养）、植物细胞培养物（请参阅植物组织培养）、和苔藓植物，在生物反应器（包括光合反应器）中生产。需要关注的是生产成本（小批量和高纯度的生产方式），还有微生物污染（由细菌，病毒，霉浆菌引起）的问题。利用生物产药（或称基因产药术，或是药耕）的方式来生产，也在实验之中。

### 转基因

透过经由基因改造的动物或植物来生产药物的方法是有争议的做法。由于可能会失败，或是监管机构因为风险和道德问题而进行审查，这种生产方式对投资者而言会有重大风险。这种方式产生的作物，还存在与未经改造的作物，或是与经过改造，但非做医学用途的作物，发生交叉污染的风险。

有种方法是创造转基因哺乳动物，在它们的乳汁、血液、或尿液中产生生物制药。一旦有转基因动物，就可使用原核显微注射的方法，透过无性复制产生具有修饰基因组的后代。首度由转基因山羊乳汁提炼的此类药物是ATryn，但欧洲药品管理局于2006年2月禁止这种产品的销售。但禁售决定在2006年6月被撤销，而在2006年8月取得销售核准。

## 法规

### 欧盟

在欧盟，生物医药产品是从生物系统生产或从中提取的活性物质，除需做理化测试之外，还要做各式特性的生物学测试。对生物医药产品特性的测试，包括在活性成分、最终产品、以及生产流程及其控制的测试。例如：

- 生产流程–它可使用生物技术，或其他技术。它可使用已有的生产技术，做如血液、血浆衍生产品、和疫苗的生产。
- 活性物质–源自微生物、动物、人类、或是植物的微生物、哺乳动物细胞、核酸、蛋白质、或多糖成分所组成。
- 作用方式–治疗用和免疫用医学产品、基因水平转移材料、或细胞疗法材料。

### 美国

在美国，生物制药经由生物制药许可证申请（BLA）的路径获得许可，然后提交给FDA的生物制药评估与研究中心（CBER），由其监管。核准方面，可能需经数年的临床试验，包括在人类志愿者身上的试验后才能获得。即使在药物开始使用后，相关单位仍会持续对其性能和安全性做监控。制造过程必须符合FDA的“良好生产规范”- 必须在无尘室环境中制造（对空气中微粒和其他微生物污染物的数量均受严格控制）。

### 加拿大

在加拿大，生物制药（和放射性药物）由加拿大卫生部辖下的生物和遗传疗法管理局负责审查。