阿法替尼

阿法替尼（Afatinib），是一种创新的抗癌标靶治疗药物，即新一代口服标靶药，为全球首种不可逆转地结合ErbB家族（包含四种不同的癌细胞表皮生长因子受体，如 EGFR、HER2、 ErbB3 及 ErbB4）的抗癌标靶药，进而更有效地及针对性地阻断引发癌细胞生长的讯号，减少或延缓癌细胞的增生。阿法替尼已在美国、欧洲和台湾等多国家地区获批用作为一线治疗药物，应用于具有表皮生长因子受体（EGFR）突变癌细胞的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，是每日一次的口服标靶治疗药物。

阿法替尼由德国药厂勃林格殷格翰研发，经过多项大型临床验证，被FDA评为突破性治疗。世界权威学术杂志《自然》亦指出“阿法替尼”于2013年成为全球正面的头条新闻之一。阿法替尼于2013年在美国及欧洲上市，商品名称分别为“Gilotrif”及 “Giotrif”；中文商名在台湾及香港分别为“妥复克”及“标必达”（Giotrif），中国的正式批刻使用现正于审核中。

通过抑压上述ErbB家族的信号传导，对于防止肿瘤生长和扩散担当关键性的角色。阿法替尼的作用能不可逆转地与ErbB家族受体结合，中断下游信息传导，从而阻止癌细胞生长，并诱导癌细胞凋亡(程序性死亡)。因此，相比其他标靶药物，阿法替尼与ErbB家族受体不可逆转地结合的特性能够提供更具持久、选择性、共价及完全地中断通过癌细胞的信息传导，从而带来独特的抗癌治疗效益，更具潜力去抑制广泛类别的肿瘤细胞增长，其疗效亦更显注。

## 作用机制

阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。

于癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。

## 审批和使用

基于在临床研究的取得突破性疗效结果，阿法替尼早前被纳入美国食品及药物管理局（FDA）优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。

阿法替尼于 2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA）核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

中华民国行政院卫生署食品药物管理局（TFDA）亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。

## 主要研究发展

### 肺癌

LUX-Lung临床研究计划，现正探讨阿法替尼用于中晚期非小细胞肺癌患者的疗效。两个关键性的第三期研究﹕LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n=364)为至今最大、最有力和最贯彻始终的临床注册研究计划，针对因EGFR突变而导致的晚期非小细胞肺癌。于2013年，LUX-Lung 3研究结果在临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Ontology)刊出，而LUX-Lung 6研究结果则在美国临床肿瘤学会(ASCO)周年会议上发表。

美国临床肿瘤医学会（ASCO）官方年会发表的数据证明，病人经过崭新试验性化合物阿法替尼治疗后长达一年时间，其肿瘤才恢复生长，相反那些接受化学治疗 (吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)的病人，不到六个月后肿瘤便复发。经过独立审查的肿瘤评估数据显示，阿法替尼的无疾病恶化存活期(PFS)是11个月，相比化疗的PFS只有5.6个月更为优胜。此外，接受阿法替尼治疗的病人，接近一半(47%)于疗程一年后依然生存而且病情无恶化，而接受化疗的病人却只有2%维持这个状况。

作为LUX-Lung临床研究计划一部分，现时其有八项研究同时进行中，研究项目的设计皆以分析“亚法替尼”在中晚期非小细胞肺癌各种环境的疗效（包括出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者和持续患病的患者）为目标。

### 其他癌症

“阿法替尼”除了可作为治疗非小细胞肺癌的标靶药以外,现在正研究使用“阿法替尼”治疗其他疾病 - 如头颈部癌症。LUX-Head & Neck 1 是一项第三期研究,评估患有复发性和/或 转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的病人,在接受甲氨蝶呤(化疗)和先前的治疗失败后, 服用“阿法替尼”的药效与安全性。此研究属于 LUX-Head & Neck 临床试验计划中的一部 份,探讨使用“阿法替尼”治疗不同情况的头颈部鳞状细胞癌。

## 非小细胞肺癌研究资料总览

### 疗效和安全性

LUX-Lung 3与LUX-Lung 6是多中心临床试验、随机化及开放标示的第三期研究，旨在比较“阿法替尼”和化疗(分别为培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin 和吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)，用作一线治疗患上中晚期转移性、因EGFR突变的非小细胞肺癌患者

这些关键性的第三期研究提出有力证据显示阿法替尼相对传统化疗(分别为培美曲塞/顺铂和吉西他滨/ 顺铂)，疗效更加卓越。此外，两份研究报告一致证明“阿法替尼”的疗效和安全性，进一步增强大家对研究成果的信心。

根据进一步的分析,LUX-Lung 3 与 LUX-Lung 6 大型独立研究中显示,在治疗最常见 EGFR 变种(exon 19 deletion/del19)癌症病人时,“阿法替尼”是首个能显著改善整体存活期的药物。研究发现,若在疗程开始就使用“阿法替尼”而非标准化疗,病人平均能多存活一年。

### 综合LUX-Lung 3与LUX-Lung 6的主要研究结果

#### 整体存活 Overall Survival (OS:病人存活时间)

- 病人细胞内若有常见的变种(del19/ L858R),在结合 LUX-Lung3 和 LUX—Lung6 的事后研究分析证实, 服用“阿法替尼”的病人比使用标准化疗的整体存活期在统计学上有显著地改善(平均 27.3 vs. 24.4 个月,p=0.037)。
- 在LUX-Lung 3 大型研究的预设群组中 del 19 变种的病人, 服用 “阿法替尼”比使用标准化疗病人的整体存活期增加超过一年(平均 33.3 vs 21.1 个月, p=0.0015)，增加了57%。
- 另外，在LUX-Lung 6 大型研究的预设群组中 del 19 变种的病人, 服用 “阿法替尼”比使用标准化疗病人的整体存活期亦增加超过一年(平均 31.4 vs 18.4 个月, p=0.0229，增加了70%。

#### 无恶化存活期 (PFS - 患者存活并且肿瘤没有再重新生长的时间)

LUX-Lung 3 (阿法替尼 vs 培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin )｜LUX-Lung 6 (阿法替尼 vs 吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin )

根据独立审查，所有出现表皮生长因子受器变种的患者(总数=345)﹕ 11.1个月 vs 6.9个月｜根据独立审查，所有出现表皮生长因子受器变种的患者﹕11个月vs 5.6个月

根据独立审查，小组群中出现最常见变种的患者(总数=308，即病人总数90%，del19和L858R)﹕13.6个月vs 6.9个月｜根据调查员审查，接受“亚法替尼”治疗的患者存活超过一年后，其肿瘤才恢复生长﹔相比之下，接受传统化疗的存活不过半年(无恶化存活期13.7个月vs 5.6个月)

此外，接受“阿法替尼”治疗的患者有47%在疗程一年后仍然活着而并肿瘤无恶化，而接受传统化疗的患者出现同样状况的只有2%。

两个研究一致显示“阿法替尼”延迟肿瘤生长的功效，证明其疗效显著及研究资料可靠。

#### 客观反应 (肿瘤萎缩)

LUX-Lung 3 (阿法替尼 vs 培美曲塞pemetrexed/顺铂 cisplatin )｜LUX-Lung 6 (阿法替尼 vs 吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin )

根据独立审查，每两名接受亚法替尼疗程的患者中，有一位(56%)肿瘤萎缩，相比接受传统化疗的，四名患者中只有一位(23%)的情况有明显改善。｜根据独立审查，67%接受“阿法替尼”疗程的患者，其肿瘤体积大为萎缩，只有23% 接受传统化疗的患者情况有如此大幅改善。

肿瘤萎缩亦有助改善疾病有关的症状。

#### 与疾病有关的症状

两个研究结果均证明，较多接受“阿法替尼”疗程的患者，病征如呼吸困难、咳嗽和胸痛均得到改善。此外，“阿法替尼”疗程有助延迟这些症状出现。

#### 生活质素 (患者问卷统计)

LUX-Lung 6与LUX-Lung 3的研究结果，一致证明接受“阿法替尼”疗程的患者相比接受传统化疗的患者，享有更高的生活质素(例如﹕工作和日常起居活动)。

#### Grade =3不良事件

LUX-Lung 3 (阿法替尼 vs 培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin )｜LUX-Lung 6 (阿法替尼 vs 吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin )

接受“阿法替尼”疗程后，最常见因药物引发的不良反应包括肚泻、皮肤过敏和甲沟炎｜接受“阿法替尼”疗程后，最常见因药物引发的不良反应包括肚泻、过敏/痤疮、和口腔炎/口腔黏膜炎。

接受化疗后，最常见因药物引发的不良反应包括头晕呕吐，食欲下降和疲倦。｜接受化疗后，最常见因药物引发的不良应包括嗜中性白血球低下(嗜中性白血球是白血球的一种，患者体内这种白血球数量不正常偏低)、呕吐和白细胞减少症(患者体内白血球数量减少)。

因不良反应中止疗程的比率偏低(阿法替尼的中止率为8%﹔化疗的为12%)。｜因不良反应而中止“阿法替尼”疗程的患者比率为6%，而中止化疗的患者比率为40%。

接受“阿法替尼”治疗的患者中，有1%因肚泻而停止疗程。｜接受“阿法替尼”疗程的患者，很少因药物不良反应而中止疗程，其中只有2%因过敏/痤疮中止疗程，当中没有病人因肚泻而中止疗程。

### 耐受性

“阿法替尼”的副作用大致上可管理和逆转的。直致目前为止，研究显示药物引致的不良反应大部分涉及肠胃(如肚泻)和皮肤(如过敏)，这跟表皮生长因子受器酪胺酸激脢抑制剂有关。

## 小细胞肺癌研究资料总览

### 疗效和安全性

- LUX-Lung 8 是首个比较使用两种不同 EGFR 标靶药治疗肺部晚期小细胞癌症病人的研究。研究结果证实,晚期肺部小细胞癌症病人经使用一线含铂的化疗药物失败后,服用“阿法替尼” 比“厄洛替尼”更能有更长更优越的无恶化存活期,减低癌症恶化风险达 18%。

#### 无恶化存活期 (PFS - 患者存活并且肿瘤没有再重新生长的时间,研究主要终点)

- 2.4 个月 vs. 1.9 个月 (有统计学意义,根据独立评审为 p=0.043)

#### 客观反应率(ORR - 对疗程取得局部或全部反应的病人百份比,研究次要终点)

- 4.8% vs. 3.0% (数字差别)

#### 疾病控制率(DCR - 对疗程取得全部,局部和隐定病情反应的病人百份比,研究次要终点))

- 45.7% vs. 36.8% (统计性重要,根据独立评审为 p=0.020)

#### 生活质数 (以病人问卷量度,研究次要终点)

- 就延迟肺癌病症恶化与整体健康/生活质素两方面,发现良好趋势。接受“阿法替尼”的病人, 减轻咳嗽(p=0.01)跟整体健康/生活质素多。

#### 整体存活期 (OS:病人存活比率,研究次要终点)

- 数据仍未成熟,会于较后实验阶段评估和将来医学会议发表。

#### 副作用(AEs)

- 两种疗程得出的整体恶劣(>grade 3)跟严重副作用差距不大。50.2%接受“阿法替尼”的病人 出现恶劣(>grade 3)副作用,49.1%接受“厄洛替尼”的病人亦是如此。>grade 3 腹泻与口角炎 亦于前者较于后者常见(>grade 3 腹泻:9% vs. 2%;胃痛: 3% vs. 0%),而>grade 3 皮肤过敏与暗疮则于后者较前者常见(9% vs. 6%)。

## 头颈癌资料总览

LUX- Head & Neck 1 研究结果显示“阿法替尼”为首个能更有效延迟癌增长的酪胺酸激脢抑制剂,适用于前次疗程失败的复发性和/或转移性头颈部变种细胞癌病人,比起传统化疗的疗效更为显著。病人接受“阿法替尼”疗程, 其癌症细胞会延迟至 2.6 个月才增长,比接受传统化疗的 1.7 个月,相等于将疾病恶化率减少 20%。

### 疗效和安全性

#### 无恶化存活期 (PFS - 患者存活并且肿瘤没有再重新生长的时间,研究主要终点)

- 2.6 个月 vs. 1.7 个月 (有统计学意义,p=0.030）

#### 客观反应 (癌细胞萎缩,研究次要终点)

- 接受“阿法替尼”治疗的病人中 34.8%显示有癌细胞萎缩的情况,而接受“氨甲蝶呤”的病 人,则只有 22.3%有此情况。

#### 客观反应率(ORR - 对疗程取得局部或全部反应的病人百份比,研究次要终点)

- 10.2% vs. 5.6% (数字上差距)

#### 疾病控制率(DCR - 对疗程取得全部,局部和隐定病情反应的病人百份比,研究次要终点)

- 49.1% vs. 38.5% (有统计学意义,p=0.035）

#### 与疾病有关的症状(研究次终点)

- 根据生活质素问卷显示,接受“阿法替尼”治疗的病人,比接受“氨甲蝶呤”治疗的痛楚程度大为减少,病症恶化亦相较延迟,其中包括痛楚,吞咽困难和整体健康状况 (整体健康与生 活质素)。

#### 整体存活期 (OS:病人存活时长,研究次要终点)

- 服用“阿法替尼”与“厄洛替尼”两种不同的药物间,并没观察得到重要的差异 (平均 6.8 vs.6.2 个月)

#### 副作用 (AEs)

- 最常见因“阿法替尼”引发的副作用(> grade 3)为皮肤过敏和暗疮(9.7%)与肚泻(9.4%),而因 化疗引起的则为白血球减少症(15.6%)与口角炎(8.1%)。比接受化疗治疗,服用“阿法替尼”治疗的最常见不良反应为皮肤过敏/暗疮(74.4% vs. 8.1%),肚泻 (72.2% vs. 11.9%)和甲沟炎(指甲发 炎)(14.4% vs. 0%),而接受化疗的病人比服用“阿法替尼”的病人,最常见的则是口角炎(43.1% vs. 39.1%),疲倦(31.9% vs. 24.7%)与头晕(22.5% vs. 20.0%)。比其他化疗药物,减少或终止服用 “阿法替尼”亦带来较少不适。

## 临床潜力

信号传导抑制剂为癌症研究中一个主要发展目标。“阿法替尼”其独特不可逆转结合的功能与具选择性地阻断癌细胞信息传导作用，可能有助改善多种癌细胞的抑制能力，从而扩大癌症药物的潜在疗效。

LUX-Lung 3 跟 LUX-Lung 6 的正面研究结果,证明“阿法替尼”比传统化疗的疗效更为显著, 其一致的结果,不单引证其疗效与高度安全性,更强化大众对此数据的信心。

较近期的研究结果亦不断引证“阿法替尼”的临床潜质。LUX-Lung 8 直接比较两种不同标靶药物于晚期肺部小细胞癌的病人的疗效与安全性,证明“阿法替尼”比“厄洛替尼”,拥有更长的无恶化存活期。LUX- Head & Neck 1 研究结果亦确定“阿法替尼 ”对于复发性/变种性头颈部小细胞癌病人的药效, 有关研究数据结果对于正在进行的 LUX-Head & Neck 关键性研临床实验计划,观察“阿法替尼”于不同情况下的临床实验,尤其具鼓励性。

目前仍有很多有关“阿法替尼”的研究计划正在进行中，于未来将会提供更多临床资料，巩固“阿法替尼”于癌症治疗的效用。

## 基本资料

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- IUPAC_name：N-4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino-7-`[[`(3S)-tetrahydro-3-furanyloxy-6-quinazolinyl-4(dimethylamino)-2-butenamide
- 商品名：Gilotrif, Giotrif
- 授权资讯：Gilotrif
- 授权资讯：Afatinib
- pregnancy_AU：C
- pregnancy_US：D
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 给药途径：Oral
- 生物利用度：92%
- 血浆蛋白结合率：95%
- 药物代谢：CYP not involved
- 生物半衰期：37 hours
- 排泄途径：Faeces (85%), urine (4%)
- IUPHAR_ligand：5667
- CAS号：850140-72-6
- ATC码：L01
- ATC码：XE13
- ChEMBL：1173655
- PubChem：10184653
- 药物银行数据库：DB08916
- ChemSpiderID：8360155
- UNII：41UD74L59M
- ChEBI：61390
- KEGG：D09724
- C：24
- H：25
- 氯化物（Cl−）：1
- F：1
- N：5
- O：3
- molecular_weight：485.937 g/mol
- 3D模型（JSmol）：CN(C)C\C=C\C(=O)Nc3cc1c(Nc(cc2Cl)ccc2F)ncnc1cc3OC4COCC4
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