四环霉素

四环霉素（INN:tetracycline）以多种品牌名称于市场中贩售，是四环素类抗生素家族中的一员，用于治疗多种感染，包括痤疮（青春痘）、霍乱、布鲁氏菌病、鼠疫、疟疾和梅毒。

此药物的给药途径有口服给药以及外用药物涂剂。

使用后常见的副作用有呕吐、腹泻、皮疹和食欲不振。其他副作用有：若用于八岁以下儿童，可能导致发育中的牙齿染色或是发育不良，此外还可能引发肾脏问题，并导致皮肤容易晒伤（光敏感性）。个体于怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害。它的作用原理是抑制细菌的蛋白质合成。

四环霉素于1953年取得专利,并于1954年获准作为处方药使用。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。目前市面上已有其通用名药物（学名药）贩售。四环霉素最初是由链霉菌属的细菌所产生。Tetracycline这个名称则源自于其分子结构中的4个碳氢环。

## 医疗用途

### 抗菌谱

四环素类药物具有广谱抗菌作用。最初，除少数具有先天抗药性的菌种（如绿脓杆菌和变形杆菌属）外，它们对几乎所有临床相关的好氧与厌氧、革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌属都具有一定的抑菌活性。然而许多病原体产生的后天性（获得性）抗药性已广泛蔓延，严重削弱这类抗生素以往所具的强大多功能性。目前，葡萄球菌属、链球菌属、淋病奈瑟球菌、厌氧菌、肠杆菌科成员以及其他多种先前敏感的生物体，出现抗药性的情况已非常普遍。尽管如此，四环素类在治疗某些专性胞内寄生病原体（Obligately intracellular bacterial pathogens，例如披衣菌门、霉浆菌属和立克次体）引起的感染方面仍然特别有效。它们对于螺旋体门感染（如梅毒和莱姆病）也具疗效。某些罕见或外来的感染，包括炭疽病、鼠疫和布鲁氏菌病，也对四环素敏感。印度于1994年爆发鼠疫时，便曾使用四环霉素片剂进行治疗。四环霉素是下列疾病的一线治疗方案：

- 洛矶山斑点热（立克次体）。
- 莱姆病（伯氏疏螺旋体）。
- Q型流感（柯克斯体属）。
- 鹦鹉热、肺炎霉浆菌感染以及
- 脑膜炎奈瑟球菌感染。

它也是一组可用于治疗由细菌感染引起的消化性溃疡联合抗生素成员中的一种。四环素类药物抗菌作用的机制仰赖于干扰细菌的蛋白质转译过程，进而破坏微生物生长与修复的能力。然而真核生物（实验宿主）的线粒体中的蛋白质转译也会受到干扰，可能会让研究者难以判断观察到的现象是来自实验变因，还是药物对线粒体的副作用所造成的干扰。

以下列出部分临床重要微生物的最低抑菌浓度（MIC）敏感性数据：

- 大肠杆菌：1微克/毫升至 >128微克/毫升
- 志贺氏菌属：1微克/毫升至128微克/毫升

### 抗真核生物用途

四环素类药物对某些真核寄生虫也具活性，包括引发下列疾病的病原体：由变形体引起的痢疾、疟疾（疟原虫属）以及小袋虫病（一种纤毛虫）。

### 作为生物标记用途

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由于四环霉素会被骨骼吸收，在人类活体组织检查中常被用作骨骼生长的标记物。"四环霉素标记法"用于测定特定时间内（通常约21天左右）的骨骼生长量。四环霉素会整合到正在矿物化的骨骼中，并能透过其发出的萤光检测出。骨组织计量学采用双重萤光标记技术，借由两次给药间特定的时间间隔，精确测量标记间距。此数据可用于计算矿化沉积率（MAR），进而动态评估该阶段内的骨形成活性与矿化速率。

此外，四环霉素在野生动物研究中也被用作生物标记，借此检测动物是否摄取含有药物或疫苗的诱饵。

## 副作用

使用四环素类抗生素可能导致以下状况：

- 永久性牙齿染色：从产前阶段到童年及成年期，牙齿可能变为黄、灰或褐色。儿童接受四环素类或甘胺酰环素的长短期治疗后，可能会出现永久性的牙齿褐色变色。
- 受钙离子抑制而失效：因此不可与牛奶、优格及其他乳制品同时服用。
- 受铝、铁、锌离子抑制而失效：不可与缓解消化不良的药物（如常见的制酸剂和市售治疗胃灼热药物）同时服用。
- 引发皮肤光敏感性：因此不建议暴露于阳光或强光下。
- 引发药源性红斑狼疮及肝炎。
- 引发微滴状脂肪肝。
- 引发耳鸣。
- 引发上腹部疼痛。
- 干扰甲胺蝶呤：透过将其从各种蛋白质结合位点替换出来，从而产生干扰作用（血中游离态甲胺蝶呤浓度升高，进而引发严重的药物毒性）
- 在某些个体中引发呼吸并发症以及过敏性休克。
- 影响胎儿的骨骼生长：然而，目前尚未证实这会导致出生缺陷。
- 服用过期药物可能导致范康尼氏症候群。

进行母乳哺育的个体短期使用对于婴儿属于安全，长期使用时应予谨慎。四环霉素在乳汁中的生物利用度极低甚至为零。根据美国食品药物管理局（FDA）的资料，曾有报告指出使用多西环素与史蒂芬斯－强森症候群、毒性表皮溶解症（TEN）以及多形性红斑相关，但目前尚未证实其中的因果关系。

## 药理学

### 作用机制

四环霉素透过阻断带电胺酰tRNA与核糖体P位点的结合来抑制蛋白质合成。四环霉素会阻断A位点，使氨氨基酸之间无法形成氢键。四环霉素能与微生物核糖体的30S和50S亚基结合。因此，它能阻止肽链（Peptide chain）的形成。此影响属于无法补救的结构性损伤。药物一旦结合至组织结构，就不再受血液浓度影响，因此停药并不能终止或扭转已发生的后果。哺乳动物细胞不易受四环霉素的影响，因为这些细胞不含有30S核糖体亚基，因此不会累积药物。这是四环霉素对人体细胞的副作用相对较小的原因。

### 抗药性机制

细菌通常透过水平基因转移获得对四环霉素的抗药性。这些基因主要负责编码外排泵或核糖体保护蛋白（Ribosomal protection protein）。

- 外排泵：能主动将四环霉素从细胞内排出，而防止细胞质中药物浓度达到足以产生抑制作用的水平。
- 核糖体保护蛋白：能与核糖体相互作用，并将四环霉素从核糖体上"解离"，使蛋白质转译过程得以继续进行。

## 历史

### 发现

美国植物生理学家班哲明· 杜格于印度裔美国生物化学家耶拉普拉加达·萨巴罗指导下于1945年率先发现天然产物金霉素。其结构于1952年被阐明后，辉瑞制药团队透过氢解技术，成功将金霉素分子中的氯置换为氢，开发出首个商业化半合成抗生素-四环霉素.

四环霉素因具备更强的药效、高溶解度及优异药理特性，于1954年获FDA核准。这项突破不仅标志着抗生素研发从纯天然提取迈向化学改造，更为后续桑希环素（Sancycline）、米诺环素及新型甘胺酰环素类的发展奠基。

### 古代证据

四环霉素对钙有高亲和力，会在骨骼矿物化过程中整合至其中，并可透过紫外光鉴定其萤光特性。考古研究发现年代在公元350至550年间的努比亚人木乃伊骨骼中，竟含有与现代四环霉素标记完全一致的萤光模式。推测当时努比亚人酿造的啤酒即是这种天然抗生素的来源。

## 社会与文化

### 经济学

根据数据显示美国四环霉素片剂的价格在2013至2015年间从每颗0.06美元暴涨至4.06美元。这种"学名药大幅涨价"的现象不仅让价格在短期内翻涨逾十倍，更让药剂师在面对成本剧烈波动时陷入"应对困境"。

### 品牌名称

四环霉素以Sumycin、Tetracyn与Panmycin等品牌名称销售。Actisite则是一种用于牙科领域的线状纤维制剂（一种牙科局部给药制剂，外观为内含高浓度四环霉素的细长纤维。填塞于牙周囊袋，能持续十天稳定释放药物，直接杀灭深层病原菌，具有局部浓度高且全身副作用低的优势）。

四环霉素不仅是种药物，也是生产许多半合成新药的基础，这些衍生出来的成员被统称为四环素类抗生素。在专业术语中，"tetracycline"（四环素）有两种含义：它既是指这种特定的化合物，也代表其核心的四环结构。而复数形式的"tetracyclines"（四环素类）则是指所有具备这套核心结构的相关物质，共同组成一个庞大的药物家族。

### 在媒体中呈现

由于此药物与对抗感染紧密关联，它在科幻影集末日后中被设定为在末日物资匮乏下是救命与权力的战略筹码，寻找四环霉素成为后期集数中的核心情节。

四环霉素也出现在波希米亚互动工作室开发的生存沙盒游戏 "DayZ"中。玩家在游戏里可寻找这种抗生素来治疗感冒、流感、霍乱及伤口感染，但游戏并未呈现任何与四环霉素相关的副作用。

## 研究

四环霉素在基因工程中扮演关键的"分子开关"角色。科学家在癌症研究方面利用它来精准控制小鼠体内白血病的转录活化，使其能随意"开启或关闭"肿瘤生长，进而观察癌症在特定病理阶段的变化。

四环霉素在公共卫生领域则被应用于蚊媒疾病防治。研究人员开发出具备"四环霉素依赖性"的基因改造埃及斑蚊，使其幼虫若无此化学物质便无法发育成熟。透过在实验室供应药物培育出大量雄蚊并释放至野外，其后代会因环境中缺乏四环霉素而集体夭折，从而达成降低蚊群数量、阻断登革热与兹卡病毒传播的目的。

## 基本资料

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- 商品名：Tetracyn
- MedlinePlus：a682098
- DailyMedID：Tetracycline
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- 给药途径：口服给药
- ATC码：A01
- ATC码：AB13
- ATC码：D06, J01, J01, S01, S02, S03, G01, G51, J51
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：80%
- 药物代谢：不被代谢
- 生物半衰期：8–11小时, 57–108小时 (如肾脏功能不全)
- 排泄途径：尿液 (>60%), 粪便
- IUPAC_name：(4S,4aS,5aS,6S,12aR)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide
- CAS号：60-54-8
- CAS号：64-75-5
- PubChem：54675776
- 药物银行数据库：DB00759
- ChemSpiderID：10257122
- UNII：F8VB5M810T
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