长春碱

长春碱（INN:vinblastine），以Velban等品牌名称于市场上销售，是一种化疗药物，通常与其他药物合用以治疗多种癌症 - 包括霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤及睾丸癌。

此药物的给药路径为静脉注射。

大多数使用者会出现一些副作用。常见的副作用有感觉改变、便秘、虚弱、食欲不振及头痛。严重的副作用有血球计数过低及呼吸急促。已罹患细菌感染的人不应使用。个体于妊娠期间使用，可能会伤害所怀胎儿。长春碱透过阻断细胞分裂而发挥医疗作用。

长春碱由科学家于1958年从长春花萃取而得。此药物是一种将天然草药医学材料开发成为常规药物的范例。目前它已列入世界卫生组织基本药物清单之中。

## 医疗用途

长春碱是多种化疗组合药物中的一种成分，例如治疗霍奇金淋巴瘤的ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪），以及与甲胺蝶呤联合，以治疗侵袭性纤维瘤病（硬纤维瘤）。它还根据组织细胞增生症协会（Histiocytosis Association）建立的方案，用于治疗组织细胞增多症。

## 副作用

使用长春碱而出现的不良反应有脱发、白血球及血小板减少、胃肠道问题、高血压、过度出汗、抑郁、肌肉痉挛、眩晕及头痛。长春藤是一种糜烂性毒剂，如果因给药不当而导致药物从静脉泄漏，可能会造成广泛的局部组织发炎反应与水疱形成。

## 药理学

长春碱是一种长春花中的生物碱成分，且是长春新碱的化学类似物。它会结合微管蛋白，而抑制微管的组装。长春碱会透过破坏微管组装，以及有丝分裂中纺锤体和着丝点的正常形成，导致M期（有丝分裂 - 细胞开始进行物理上的分裂）特异性细胞周期停滞。而这些结构对于有丝分裂后期染色体的分离为不可或缺。

此药物的毒性会导致骨髓抑制（有剂量限制性 - 指某种毒性反应的严重程度，足以阻止临床医生进一步增加药物剂量）、胃肠道毒性、强效的糜烂性毒性以及外渗损伤作用（形成深层溃疡）。长春碱副晶体可能由紧密堆积的未聚合微管蛋白或微管组成，而导致细胞分裂停止（抗癌），并引发神经传输受阻（毒性）。

据报长春碱是某些化疗方案的有效成分，特别是与博来霉素和甲胺蝶呤合用于VBM化疗方案（长春碱+博来霉素+甲胺蝶呤），以治疗IA期或IIA期霍奇金淋巴瘤。加入长春碱后可使用较低剂量的博来霉素，并在化疗周期之间增加休息时间，而将整体毒性降低。

### 作用机制

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据报像长春碱、秋水仙酰胺和诺考达唑这类破坏微管的药物，是透过两种机制发挥作用：它们在极低浓度下会抑制微管动力学，而在较高浓度下则会减少微管聚合物的总量。最近的研究结果显示，它们还会刺激微管从微管组织中心的负端脱离，进而产生微管断裂现象。剂量反应研究进一步证实，微管从纺锤体极脱离的程度，与其产生的细胞毒性最为相关。但对机制的研发仍在进行中，因为最近的研究还显示长春碱在某些白血病中会诱导与周期相位无关的癌细胞凋亡。

### 药物代谢动力学

长春碱表现出明显的外周选择性，主因在于其会与P-糖蛋白结合，使药物难以穿透血脑屏障进入大脑，限制脑部对药物的摄取，而保护大脑免受化学干扰或毒素的侵害。

## 分离与合成

长春碱可从长春花 - 目前已知的唯一生物来源 - 以及它的几种前驱物：长春花质和文多灵中分离而得。虽然已有避免自动氧化并提高产量的快速分离程序，但提取成本仍然高昂，且长春碱及其前体的产率较低。

由于从天然异构物混合物中提取具生物活性的长春碱（需具备特定的C16'S与C14'R立体构型）并不符合经济效益，因此对映选择性合成在近年备受重视。目前主流的合成路径初步依赖夏普莱斯不对称环氧化反应，借此精确建构出C20位点的立体化学配置。长春碱在这一路径中透过一系列环化反应与偶联反应构建而成，并借此产生所需的立体化学结构。其总产率可高达22%，而使得该合成方法比从天然来源提取（总产率约10%）更具吸引力。立体化学是透过手性池合成（夏普莱斯不对称环氧化反应催化）以及反应条件（如温度和选定的对映体纯药物）的综合运用来控制。由于在全合成过程中难以克服立体化学的限制，其他利用前体长春花质与文多灵进行的半合成方法仍在持续开发中。

## 历史

长春碱最初由罗伯特·诺布尔和查尔斯·托马斯·比尔在西安大略大学从长春花中分离出来。其作为化疗药物的效用最初是透过研究长春花对身体的影响而发现。当时为研究这种植物所谓的抗糖尿病作用（由长春花制成的茶是治疗糖尿病的一种民间疗法）而将提取物注射到兔子体内。最终兔子死于细菌感染，原因是其白血球数量减少所致，两位科学家因而推论长春碱可能对白血球癌症（如淋巴瘤）具有疗效。

此药物于1965年获得美国食品药物管理局（FDA）批准而导入医疗用途。

## 基本资料

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- 商品名：Velban、Velbe及其他
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- DailyMedID：Vinblastine
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- 给药途径：静脉注射
- ATC码：L01
- ATC码：CA01
- 合法状态：S4
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- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：n/a
- 药物代谢：肝脏 (由CYP3A4介导)
- 生物半衰期：24.8小时 (末端消除半衰期)
- 排泄途径：胆汁（粪便）和肾脏（尿液）
- CAS号：865-21-4
- PubChem：241903
- 药物银行数据库：DB00570
- ChemSpiderID：211446
- UNII：5V9KLZ54CY
- KEGG：D08675
- ChEBI：27375
- ChEMBL：159
- NIAID_ChemDB：002673
- 异名：VBL, vincaleukoblastine
- IUPAC_name：dimethyl (2β,3β,4β,5α,12β,19α)-15-(5S,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2H-3,7-methanoazacycloundecino5,4-bindol- 9-yl-3-hydroxy-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydroaspidospermidine-3,4-dicarboxylate
- C：46
- H：58
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