甲状腺毒性周期性麻痹症

甲状腺毒性周期性麻痹症（thyrotoxic periodic paralysis，简称TPP）是一种因甲状腺机能亢进引起的病况，特征是病发时会有肌肉无力的症状。症状发作时一般会伴随有低血钾的状况。若一旦引致呼吸肌无力导致呼吸衰竭，或血钾过低下导致心律不整时，患者可能有生命危险。一般而言，若患者不接受治疗的话，疾病会反复发作。

这种病况与某些离子通道的编码基因出现基因突变有关，而离子通道负责的是电解质（如钠和钾）的跨细胞膜运送。最主要的相关通道为L型钙通道α1亚基和内向整流性钾离子通道Kir2.6；因此这种病被归分为离子通道疾病。目前认为是通道的异常导致钾离子在高甲状腺激素的情况下流入细胞中。

TPP属于低血钾性周期性麻痹症的一种，要完全消除发病机会，就需要治疗低钾血症，并调整甲状腺机能。本疾病最常发生于中国、日本、越南、菲律宾和朝鲜裔男性身上。

## 症状及征象

病况初期常出现肌肉疼痛、抽搐，及僵硬等症状，继之而来的常为突发性的肌肉无力和瘫痪。症状常始于傍晚或凌晨，通常会呈对称性。该病况主要进犯近端肌肉，无力感则会自小腿一路延伸至上臂。头颈部肌肉、眼眶的肌肉、以及呼吸肌一般不会受到影响，但偶见引发呼吸肌无力的现象。一旦发生此现象，可能会引发致命性的呼吸衰竭。发作期间进行神经学检查，可能会出现四肢弛缓性麻痹、牵张反射消失等症状，但感觉系统及意识水平不会受到影响。即使不接受治疗，症状一般也会在数小时到数天内消退。

病况可能会因运动、饮酒、吃高糖及高盐食物诱发。这也许可以作为该疾病特别常发生于夏天的解释，可能肇因于人们在夏天比较喜欢饮用含糖饮料及从事运动。运动诱发的TPP常发生于运动后的休息时间，一旦发作则建议暂停运动，进行休息。

症状可能会伴随一些甲状腺机能亢进的症状，如体重减轻、心搏过速、颤抖，以及盗汗。但上述症状仅约一半的病例会出现。弥漫性毒性甲状腺肿患者可能会葛瑞夫兹氏眼病变以及胫前部黏液水肿。甲状腺疾病可能也会导致甲状腺机能亢进性肌病，但这通常会是慢性表现，不会突然发生。

## 病因

### 遗传学

华南人口在L型钙通道α1亚基（Cav1.1）基因突变与TPP的关联性已有记述。该突变与其他遗传性周期性麻痹症突变位点最为不同。甲状腺素会结合于一段称为激素反应元件的特定DNA序列之上，可以调控某些离子通道蛋白的转录。激素反应元件的单核苷酸多态性（SNPs）可能与TPP相关，目前已知可能相关的离子通道蛋白包含KCNC4和Nav1.4。在TPP患者当中，33%拥有 KCNJ18 基因的变异，该基因转译的 Kir2.6 属于一种内向整流性钾离子通道，该基因亦拥有受甲状腺调控的激素反应元件。

部分人类白细胞抗原（HLA）表型患有TPP的比率也较高，如B46、DR9、DQB1*0303、A2、Bw22、AW19、B17，及DRW8。HLA在免疫上具有相当重要的角色，暗示TPP可能与免疫系统相关，但相关机制目前尚未明朗。

### 甲状腺疾病

与TPP最常见的相关疾病为弥漫性毒性甲状腺肿，该病况为一自体免疫反应，此类病患会制造过量的甲状腺素。与TPP相关的其他疾病还包含甲状腺炎、毒性结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤、促甲状腺激素性脑垂腺腺瘤、摄入过多碘或甲状腺激素，以及胺碘酮引致甲状腺机能亢进症。

## 机转

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TPP患者的低血钾问题并不是源自于钾的流失，而是起因于钠钾泵（Na+/K+-ATPase）活性上升，导致血液中的钾进入细胞质内，造成循环的血钾过低，进而引致肌肉无力及心律不整的症状。在一般的钾离子浓度异常的患者，通常会合并有代谢性碱中毒及代谢性酸中毒等血液酸碱恒定的状况，但TPP的病人并不会有这些症状。低血钾引起肌细胞过极化，致使神经肌肉接点反应降低，使肌细胞对于神经冲动的感受性下降，致使肌肉收缩能力降低。

目前关于基因缺陷如何造成钠钾泵活性提升仍不清楚，甲状腺含量上升为其中一个可能的因素。甲状腺机能亢进导致血中儿茶酚胺（如肾上腺素）的浓度上升，致使钠钾泵活性上升。其他可能导致酵素活性提升的因素还有胰岛素浓度上升，目前已经知道胰岛素会提升钠钾泵的活性。一旦潜在因素被去除，酵素活性就会回到正常水平。有假说认为雄性激素会提升钠钾泵活性，这也许可以说明尽管女性的甲状腺机能亢进患者较多，但男性罹患TPP的风险却较高。

TPP被视为是一种离子通道疾病（channelopathies），此类疾病一般发作上不定时。

## 诊断

TPP属于低血钾性周期性麻痹症的一种，症状发作时通常伴有血钾过低的症状，一般会低于 3.0 mmol/l。镁和磷的数值一般也会较低；三分之二的患者会出现肌酸激酶上升的情形，通常是起因于肌肉损伤。肌酸激酶大幅上升表示患者可能发生横纹肌溶解，惟此类状况相当罕见。心电图可能会出现因甲状腺疾病引起的心跳过快及心律不整（如心房颤动、室律过速等等），还有可能会出现低血钾的波形变化（例如U波、QRS过宽、QT延长，以及T波扁平）。肌电图检查会呈现与肌病变类似的变化，复合肌肉动作电位波（CMAPs）的振幅会下降。当治疗开始后，这些表现即会改善。

TPP需与其他周期性麻痹症进行鉴别，特别是遗传性低血钾性周期性麻痹症（familial hypokalemic periodical paralysis，FPP），两者可用甲状腺功能测试进行鉴别。FPP的患者在甲状腺功能会维持正常，TPP的患者的甲状腺素T3和T4会上升，同时脑垂腺会因负回馈作用而减少TSH的制造，使TSH浓度下降。至于甲状腺机能亢进的潜在原因通常会再安排进一步检查确认。

## 治疗

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急性期给予钾离子可以迅速恢复肌力，且能避免之后的并发症。但必须注意的是，TPP发作时身体的总钾含量并无改变，额外给钾可能会导致反弹性高血钾症（rebound hyperkalemia），因此静脉输注氯化钾时，不宜输注过快。

由于甲状腺素过量大多数的症状来自肾上腺素，因此给予非选择性的β受体阻断药可以治疗部分症状，如普萘洛尔等等。至于预防则可借由减少高糖和高盐饮食来避免，直到甲状腺疾病完全改善为止。

治疗甲状腺疾病可以减少发生TPP的风险，因此可以考虑给予甲状腺拮抗剂（thyrostatics）、放射碘，或是进行甲状腺手术。

## 流行病学

TPP最常发生于华裔、日本裔、越南裔、菲律宾裔、韩裔，及泰裔男性身上，其他族群则较为少见。华裔及日裔的甲状腺机能亢进患者约有1.8–1.9%患有TPP。相对来说北美人口甲状腺机能亢进患者当中，仅有0.1–0.2%患有该病。与亚裔亲缘关系较近的美国原住民，同样患有TPP的几率较高。

一般发作年龄大约在20-40岁之间。尽管女性发生甲状腺机能亢进的比率较高，男性发生TPP的几率较女性高出17-70倍，目前关于为何较常发生于男性身上的原因尚未明了。

## 历史

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在18世纪到19世纪间数起病例报告之后，德国神经学家卡尔·弗里德里希·奥图·韦斯特法尔（Carl Friedrich Otto Westphal，1833年–1890年）于1885年首次以“周期性麻痹”（Periodische Lähmung）对该病进行完整描述。1926年，日本九州帝国大学医生篠崎哲四郎发现在日本周期性麻痹的患者，许多都同时患有甲状腺疾病。第一份相关的英文论文则是于1931年，由马约诊所的医师邓拉普（Dunlap）和开普勒（Kepler）发表，描述弥漫性毒性甲状腺肿患者的周期性无力现象。1937年发现了该疾病与低血钾、葡萄糖，以及胰岛素之间的关联性，并开始用于TPP的诊断。

1974年发现普萘洛尔治疗TPP的能力。该疾病与离子通道变异的关系则直到20世纪末才开始明朗。

## 基本资料

- 医学专科：内分泌学、神经学