缺氧诱导因子

缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factors，HIFs）是一种在细胞环境中的转录因子，因氧含量而产生不同反应的，主要是在氧气减少或缺氧的情况下活化。

## 结构

大部分需要氧气呼吸的物种，都拥有保守序列HIF-1。其转录都有严格的调控机制。HIF-1是由一个α亚基和一个β亚基组成的异源蛋白二聚体，而β亚基是一种芳香烃受体核转位子（ARNT）。HIF-1属于碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）家族中的PER-ARNT-SIM（PAS）亚家族。α亚基和β亚基的结构类似，且都包含下列结构域：

- N-末端 - 一个bHLH结构域，能和DNA结合。
- 中间区域 - Per-ARNT-Sim (PAS)结构域，有利于形成异源蛋白二聚体。
- C-末端 - 一个能与转录辅调节因子结合的蛋白质，促使转录共调节。

## 成员

下列为人类的 HIF 家族:

成员｜基因｜蛋白

HIF-1α｜ HIF1A｜缺氧诱导因子-1,α亚基

HIF1B｜ HIF-1β｜芳香烃受体核转

HIF-2α｜ EPAS1｜内皮PAS域蛋白-1

HIF-2β｜ ARNT2｜芳基烃受体核转-2

HIF-3α｜ HIF3A｜缺氧诱导因子-3,α亚基

ARNTL｜ ARNTL｜芳基烃受体核转-3

## 作用

在细胞中，HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。在缺氧状态下，通常会让细胞持续的细胞分化。然而，缺氧状态促进了血管新生，对于胚胎中的血管系统与癌症肿瘤来说非常重要。伤口处的缺氧状态，也促进了角质细胞的移动与上皮组织的修护。

在普遍情况下，HIF是发育的重要关键。在哺乳动物中，若缺少了HIF-1的基因，将导致胎儿死亡。HIF-1已经被证实，对于软骨细胞的存亡有重大的影响，他能使软骨细胞适应在骨骼间生长板的缺氧环境。缺氧诱导因子在人类的代谢调节中，属于一个核心角色。

## 机制

HIF中α亚基上的脯氨酸残会透过HIF脯氨酰羟化酶羟基化，而使其能被 VHL E3泛素连接酶辨识并泛素化，之后透过蛋白酶体使其被快速降解。这只会发生在含氧量正常的条件。但在缺氧条件下，HIF脯氨酰羟化酶会被抑制，因为它利用氧作为辅助基质。

在琥珀酸去氢酶复合物中，电子转移的抑制是因为SDHB或SDHD基因的突变，其会导致琥珀的积聚，进而抑制HIF脯氨酰羟化酶的活性，稳定HIF-1,α，这被称为伪组织缺氧。

HIF-1，当持续在缺氧条件下，正向调节多种基因以能再低含氧量的情况下生存。HIF-1能调节的酵素包括糖解作用酶，使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷；还有血管内皮生长因子（VEGF），能促进血管新生。HIF-1的触发，是借由HIF-反应元件（HREs）结合到了启动子上的NCGTG序列。

已有实验证明，肌A激酶锚定蛋白（mAKAP）组成的E3泛素连接酶能作用于HIF-1，影响其稳定性与定位，使其移动至细胞核中。当 mAKAP 耗尽或因其他因素干扰 mAKAP 定位在细胞核(心肌细胞)周围区域时，会影响了HIF的稳定性，与其他和缺氧相关基因的转录活性。因此，将对氧气敏感的信号物件“区域化”，可能影响缺氧时反应的进行。

在过去，与缺氧环境下HIF的调控机制资讯相较而言，含氧量正常时透过NF-κB介入的HIF调控机制和功能讯，尚处于不明确的状况。同样的，HIF-1α亚基的稳定性，在非缺氧环境下，其运作机制也是未知的。但近期指出，NF-κB（NF-κB）是HIF-1α在正常含氧量下的直接调节因子。以小干扰RNA作用在NF-κB上发现到，其会影响HIF-1α mRNA 的表现程度，因此证实了NF-κB能HIF-1α的表现。最后，当进行肿瘤坏死因子-α(TNAα)治疗时，NF-κB被大量诱导表现，HIF-1α表现程度也受到影响。HIF-1和HIF-2具有不同的生理作用。HIF-2用于调节成人体内的红血球生成素。

## 发现与获奖

英国分子生物学家彼得·拉特克利夫研究观察到，缺氧会使红血球生成素增加，美国医学家格雷格·塞门扎则发现缺氧诱导因子，并进一步研究发表HIF由HIF-1α亚基与ARNT这两部分组成。美国癌症学家威廉·凯林又发现VHL蛋白质在氧气充足时会把HIF-1破坏，但缺氧会让VHL功能不彰，导致HIF-1、红血球生成素等都增加，促进血管新生，为缺氧环境带来更多氧气。这三位学者各自发现的蛋白质，在动物缺氧的环境中，上游、中游和下游的蛋白质会“一条鞭”式地反应，让动物细胞适应缺氧，这对心脏和脑部等高耗氧器官，是很重要的生理机制功能。这些发现更可应用在癌症治疗，因为癌症肿瘤就是生长在缺氧环境中。因“发现细胞感知和适应氧气供应的机制”的研究成果使彼得·拉特克利夫、格雷格·塞门扎和威廉·凯林三位科学家于2019年获得诺贝尔生医奖。

## 治疗相关

### 贫血

最近，多种作用为选择性的HIF脯氨酰羟化酶的抑制剂已经被开发了。其中最引人注目的包括FibroGen公司的化合物FG-2216和FG-4592，是两个以口服方式治疗贫血的药物。借由抑制HIF脯氨酰羟化酶，使HIF-2α在肾的稳定性增加，这导致红血球生成素的生产的。这两种药物对II期临床试验已经成功了，但这些都在2007年5月暂停了，因为有试验参发生暴发性肝炎死亡。不过，目前还不清楚肝炎死亡是否是由FG-2216所引起的。在2008年年初，因美国FDA的审查和批准，解除临床试验的暂停。

### 炎症和癌症

在其它情况中，并接续上面的治疗主题。最近的研究表明，在常氧状态下诱导HIF表现，可能造成含有慢性炎性成分的疾病。且已经表明，慢性炎症是自我延续的，并且是因为微环境的异常，而导致转录因子被异常活化的结果。发生在细胞中，生长因子、趋化因子、细胞因子和活性氧平衡的改变，反过提供生长的需要，造成癌症发生与转移。最近发表的研究结果包含了许多病症，其中有NF-κB和HIF-1的失调，也有类风湿关节炎和癌症。因此，了解NF-κB和HIF两著之间的关系，将大大提高药物开发的发展。

HIF的活性涉及到了血管新生，也造成肿瘤的生长，所以HIF的抑制剂，如异硫氰酸苯乙酯（Phenethyl isothiocyanate）和吖啶黄正在接受抗癌作用的测试。

### 神经内科

研究指出，在老鼠身上使用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，增强海马体记忆，也增加了红血球生成素的表现。

## 外部链接

- Hypoxia-Inducible+Factor+1

## 基本资料

- 日语原文：缺氧诱导因子-1,α亚基 (hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit)
- HGNCid：4910
- 货币符号：HIF1A
- EntrezGene：3091
- 人类孟德尔遗传学在线：603348
- RefSeq：NM_001530
- 结构：Q16665
- 域：14
- 基因座：q
- 基因座：21
- 基因座：-q24
- 日语原文：芳香烃受体核转位子 (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator)
- HGNCid：700
- 货币符号：ARNT
- 其它符号：HIF1B, bHLHe2
- EntrezGene：405
- 人类孟德尔遗传学在线：126110
- RefSeq：NM_001668
- 结构：P27540
- 域：1
- 日语原文：内皮PAS域蛋白-1 (endothelial PAS domain protein 1)
- HGNCid：3374
- 货币符号：EPAS1
- 其它符号：HIF2A, MOP2, PASD2, HLF
- EntrezGene：2034
- 人类孟德尔遗传学在线：603349
- RefSeq：NM_001430
- 结构：Q99814
- 域：2
- 基因座：p
- 基因座：-p16
- 日语原文：芳香烃受体核转位子-2(aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator 2)
- HGNCid：16876
- 货币符号：ARNT2
- 其它符号：HIF2B, KIAA0307, bHLHe1
- EntrezGene：9915
- 人类孟德尔遗传学在线：606036
- RefSeq：NM_014862
- 结构：Q9HBZ2
- 基因座：24
- 日语原文：缺氧诱导因子-3,α亚基(hypoxia-inducible factor 3, alpha subunit)
- HGNCid：15825
- 货币符号：HIF3A
- EntrezGene：64344
- 人类孟德尔遗传学在线：609976
- RefSeq：NM_152794
- 结构：Q9Y2N7
- 域：19
- 基因座：13
- 货币符号：HIF-1
- 日语原文：缺氧诱导因子-1
- Pfam：PF11413
- 货币符号：HIF-1a_CTAD
- 日语原文：HIF-1α的C末端激活域
- Pfam：PF08778
- InterPro：IPR014887
- SCOP：1l3e
- 蛋白质数据库（PDB）：1h2k, 1h2l, 1l3e, 1l8c