纳洛酮

纳洛酮（INN：naloxone）商品名为 Narcan 等，是一种阿片受体拮抗剂，主要用于逆转或减少类阿片药物的作用，如促醒和解除呼吸抑制，注射给药起效很快。例如个体于类阿片药物过量后而呼吸困难甚至是停止时，用来恢复正常呼吸。药物于静脉注射后两分钟内开始发生作用，肌肉注射后五分钟内开始发挥作用，鼻腔喷雾给药后十分钟内开始发挥作用。纳洛酮阻断类阿片药物的作用时间可达30至90分钟。由于阿片类药物作用的时间较纳洛酮长，因此在以纳洛酮进行治疗时必须多次给药。

对类阿片药物依赖者施用纳洛酮，可能会导致类阿片药物戒断后果，例如烦躁不安、焦虑、恶心、呕吐、心率加快和出汗。预防此情况的做法可在每隔几分钟给予小剂量，直到达到预期效果。对于有心脏病史或服用会对心脏产生负面影响药物的人，可能会出现进一步的心脏问题。这种药物可能导致胎儿和母亲都出现戒断症状，因此，母亲和胎儿都应受到监测，直到情况稳定，建议仅在怀孕个体有明确需要且益处大于风险时使用。纳洛酮是一种非选择性和竞争性类阿片药物受体拮抗剂。它能逆转类阿片药物所导致的中枢神经系统和呼吸系统抑制。

纳洛酮于1961年取得专利，并于1971年在美国被批准用于治疗类阿片药物过量。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。

## 医疗用途

### 类阿片药物过量

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纳洛酮对于治疗急性类阿片药物过量以及类阿片药物引起的呼吸或精神抑制都有效。然而对于因类阿片药物过量而导致心跳停止的患者是否有效则尚不明确。

纳洛酮被纳入发放给海洛因、芬太尼和其他类阿片药物使用者，以及紧急应变人员的紧急药物过量急救包中。此种做法已证明可降低药物过量致死率。建议若个人服用高剂量类阿片药物（每日吗啡等效剂量超过100毫克）、使用的处方中包含类阿片药物且伴有苯二氮平类药物，或被怀疑或已知有非医疗用途使用类阿片药物的行为，则应开立纳洛酮处方作为应急解毒剂。开立纳洛酮处方应同时提供标准卫教，内容包括预防、识别和应对药物过量、人工呼吸以及接洽紧急服务。

向可能发生药物过量者分发纳洛酮是降低伤害策略中的一项做法。

然而对于生物半衰期较长的类阿片药物，呼吸抑制会在纳洛酮药效消退后再次出现，因此在初始给予一定剂量，然后监控，根据患者反应和类阿片类药物的种类，予以追加或持续给药，以确保药物浓度能持续覆盖类阿片类药物的作用。

### 可乐定过量

纳洛酮也可用于降血压药物 - 可乐定 - 过量的解毒剂。可乐定过量对儿童尤其重要，因为即使小剂量也可能造成严重伤害。然而关于使用纳洛酮治疗可乐定过量症状（即心率缓慢、低血压和意识模糊/嗜睡）的疗效存在争议。案例报告中使用的剂量为0.1毫克/公斤（最大剂量为2毫克/剂），每1-2分钟重复一次（总剂量10毫克），显示出不一致的疗效。由于文献中使用的剂量均不相同，因此很难就纳洛酮在此类情况下的效果得到结论。纳洛酮在可乐定过量中的效用机制尚未被充分了解。然而有人认为内源性类阿片药物受体介导大脑和身体其他部位的交感神经系统，因而使用纳洛酮可能有效。

### 预防娱乐性类阿片药物使用

采口服或舌下给药纳洛酮，人体的吸收率不佳，因此常与丁丙诺啡、喷他佐辛等多种口服或舌下类阿片药物制成复方药。这样一来，当患者正常吞服或舌下含服时，只有类阿片成分会发挥作用。这种独特的药物设计，主要目的是防止将类阿片药物滥用。

- 正常使用下：由于纳洛酮口服或舌下吸收不良，药物中的类阿片成分（例如丁丙诺啡）能够正常发挥其治疗效果，而纳洛酮几乎不会进入体内而产生作用。
- 防止静脉注射滥用：一旦有人试图以水溶解这些药丸或舌下片后进行静脉注射，纳洛酮就会被充分吸收。此时纳洛酮会迅速阻断类阿片药物的作用，导致使用者出现剧烈的戒断症状，而非预期的欣快感。这种机制能打消药物滥用者利用注射方式作娱乐用途的念头，而有效预防药物受到非医疗用途滥用。

然而美国药物滥用和精神健康服务管理局（SAMHSA）的临床指南指出，如果丁丙诺啡和纳洛酮的复方制剂被经常使用丁丙诺啡或丁丙诺啡/纳洛酮的个体注射，那么丁丙诺啡仍会产生激动剂作用，而纳洛酮将无法产生拮抗剂作用。这是因为注射后阻断丁丙诺啡所需的纳洛酮剂量远大于丁丙诺啡/纳洛酮（例如商用品牌名称为Suboxone的药物）药片和薄膜药片中所含的纳洛酮剂量。如果没有身体依赖类阿片药物的个人注射丁丙诺啡/纳洛酮复方制剂，纳洛酮所产生的抑制作用药效（例如欣快感）相当有限，该个体预期仍会体验到欣快感。

### 其他用途

在2003年对已发表的研究报告进行统合分析，显示纳洛酮能改善出现休克患者的血流，包括败血性休克、心因性休克、出血性休克或脊髓休克，但无法确定这是否能降低患者的死亡率。

口服纳洛酮已被用于减缓类阿片药物引起的便秘（OIC）。于2018年所做的一项统合分析，引用5项针对此目的的测试研究，发现对此类治疗会比安慰剂更有效，但并未探讨个别治疗（如纳洛酮）的效果。因此该研究无法就纳洛酮治疗的有效性取得结论。

纳洛酮可用于急性酒精中毒引起的呼吸抑制，但这点多见于中国大陆方面的文献，并未受到西方指南认同。1981年动物实验认为作用和肝内氧化还原反应的正常化有关。1983年、1993年人体临床实验认为无效。

人民卫生出版社第9版《药理学》（2018）对此用法的描述是：“试用于急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、脑卒中以及脑外伤的救治”。至于其余提到的用途，此处作短评：

- 休克：Cochrane（2003）认为可以提高血压，尤其是平均动脉压，但临床意义（例如对死亡率的效果）仍不明确。
- 脊髓损伤：分析8个治疗指南的综述发现没有治疗指南推荐，还有一个反对使用。其会提升痛感和阿片需求量。
- 脑卒中：非系统综述认为似乎比丹参有效，但本身并没有足够证据表明纳洛酮可以减少残疾。
- 脑外伤：Pubmed完全没有这方面的综述。

### 特殊族群

#### 怀孕与哺乳

目前未知纳洛酮是否会分泌至母乳中，但由于口服制剂的生物利用度不高，因此不太可能影响哺乳中的婴儿。

#### 儿童

纳洛酮可用于治疗在分娩过程中暴露于母体宫内类阿片药物的婴儿，但目前没有足够证据支持使用纳洛酮可降低这些婴儿的心肺和神经系统的抑制。在怀孕期间暴露于高浓度类阿片药物的婴儿，可能会在围产期受窒息的情况下导致中枢神经系统损伤。纳洛酮已被研究用于改善此类族群的预后，但目前得到的证据仍嫌薄弱。

纳洛酮可透过静脉、肌肉或皮下注射为儿童和新生儿给药，以逆转类阿片药物的影响。美国小儿科学会建议仅限于静脉注射，因为其他两种给药方式可能导致不可预测的吸收。给药后，应监测至少24小时。对于因败血性休克导致低血压的儿童，纳洛酮的安全性和有效性尚未确定。

#### 老年人

目前对于65岁及以上的个体尚不清楚反应是否存在差异。而通常由于老年人的肝肾功能下降，有导致体内纳洛酮水平升高的可能性。

### 制剂形式

#### 静脉注射

在医院环境中通常透过静脉注射给药，发生作用时间为1-2分钟，作用持续时间长达45分钟。

#### 肌肉注射或皮下注射

纳洛酮也可透过肌肉注射或皮下注射给药。经由这类途径给药，药效会在2到5分钟内开始作用，持续时间约为30到120分钟。

#### 鼻内给药

商品名称为Narcan的鼻喷剂于2015年在美国获得批准，是美国食品药物管理局（FDA）批准的首款用于紧急治疗或疑似过量用药的制剂。此产品由LightLake Therapeutics与美国国家药物滥用研究所合作开发。

也可将一种雾化器连接到注射器上，将药物雾化后送达鼻黏膜。这对于周遭常发生药物过量案例且已备有注射器的医疗场所来说特别实用。

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## 副作用

对使用类阿片药物的人施用纳洛酮，可能会导致类阿片药物戒断症状快速发作。

如果个体体内没有类阿片药物，纳洛酮几乎没有作用。对于体内有类阿片药物的人，纳洛酮可能会引起出汗增加、恶心、烦躁不安、颤抖、呕吐、潮红和头痛。在罕见情况下，也曾出现心律不整、癫痫发作和肺水肿。

纳洛酮已被证明会阻断身体自然产生具有止痛作用的脑内啡。这些脑内啡可能作用于纳洛酮所阻断的相同类阿片受体。如果安慰剂与隐藏或盲法注射的纳洛酮一同施用，纳洛酮能够阻断安慰剂的止痛反应。其他研究发现单独使用安慰剂就能启动身体的μ-类阿片脑内啡系统，透过与吗啡相同的受体机制达到止痛效果。

对于心血管疾病患者以及目前正在服用可能对心血管系统产生不良影响（例如引起低血压、肺部积液（肺水肿）和心律不整）药物的人，应慎用纳洛酮。曾有报告指出类阿片拮抗剂的突然逆转会导致肺水肿和心室颤动。

使用纳洛酮治疗娱乐性使用类阿片药物的人，可能会导致急性类阿片药物戒断症状，并伴随令人痛苦的生理症状，如发抖、心跳过速和恶心。这些症状反过来可能导致攻击性行为和不愿接受进一步治疗。

## 药理学

### 药效学

纳洛酮是一种亲脂性化合物，可作为非选择性、竞争性的类阿片受体拮抗剂。纳洛酮的药理活性异构物是(−)-纳洛酮。纳洛酮对μ-类阿片受体（MOR）的结合亲和力最高，其次是δ-类阿片受体（DOR），对κ-类阿片受体（KOR）的结合亲和力最低。纳洛酮对痛敏肽受体的亲和力可忽略不计。

### 药物动力学

纳洛酮透过肠外途径（非口服或非直肠给药，例如静脉注射或一般注射）给药时，会迅速分布到全身。血清平均生物半衰期约为30到81分钟，比某些类阿片药物的平均半衰期短。如果类阿片受体需要长时间停止作用，则需重复给药。纳洛酮主要由肝脏代谢，其主要代谢物是纳洛酮-3-葡萄糖醛酸苷，会经由尿液排出人体。对于患有肝病（如酒精性肝病或肝炎）的个体，使用纳洛酮并未显示会增加血清肝酵素水平。

口服纳洛酮后，由于肝脏首渡效应，全身生物利用度较低，但它确实会阻断位于肠道中的类阿片受体。

## 化学

纳洛酮，又称为N-烯丙基去甲羟吗啡酮或17-烯丙基-4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮，是一种合成的吗啡喃衍生物，源自于类阿片止痛剂羟吗啡酮（14-羟基二氢吗啡酮）。羟吗啡酮则源自于类阿片止痛剂及罂粟的天然成分吗啡。纳洛酮是两种对映异构物（(–)-纳洛酮（左旋纳洛酮）和(+)-纳洛酮（右旋纳洛酮））的外消旋体，其中只有前者对类阿片受体具有活性.该药物具有高度亲脂性，使其能够迅速渗透大脑，并达到比吗啡高得多的脑血清比。与纳洛酮相关的类阿片拮抗剂还有：赛普地美、纳美芬、纳洛得因、纳洛醇和那曲酮。

## 历史

纳洛酮于1961年由莫泽斯·J·列文斯坦（Mozes J. Lewenstein）、杰克·费希曼（Jack Fishman）和日本三共制药（现已合并成为第一三共）共同取得专利。于1971年在美国获准用于治疗类阿片药物使用障碍。

## 社会与文化

### 不实资讯

纳洛酮一直都是许多不准确媒体报导的主题，且有许多关于它的都市传说。

其中一个迷思是纳洛酮会让服用者变得有暴力倾向。另一说法是发生所谓的"拉撒路派对 (Lazarus parties)"，据称人们在这些派对上服用致命剂量的药物，预期会受到纳洛酮治疗而获救治（"拉撒路"源自于圣经中耶稣让死人复活的故事）。但实际上这是一个由警方散布的虚构故事。还有一个说法是人们沉迷于"溜溜球 (yo-yoing)"行为，他们同时服用纳洛酮和类阿片药物以享受极致的"快感"，随后又恢复意识。这类说法在科学上并无丝毫意义。

### 名称

此药物在国际非专有药名（INN）、英国核准名称（BAN）、法国通用名称（DCF）、意大利通用名称（DCIT）和日本认可名称（JAN）均为naloxone（纳洛酮）。而盐酸纳洛酮（naloxone hydrochloride）则是其美国采用名称和英国批准名称（修订版）。

该药物的专利已过期，目前市面上有其学名药贩售。一些配方采用专利给药器（喷雾装置或自动注射器），而鼻喷剂学名药的专利纠纷在2016年至2020年间引发诉讼，最终法官裁定学名药制造商梯瓦胜诉。梯瓦于2021年12月宣布推出首个学名鼻喷剂配方。纳洛酮的品牌名称有Narcan、Kloxxado、Nalone、Evzio、Prenoxad Injection、Narcanti、Narcotan和Zimhi等。

### 法律地位与执法及急救人员的取得

品牌名称为Nyxoid的纳洛酮于2017年9月获准在欧盟用于医疗用途。

在美国，某些鼻腔用纳洛酮无需处方即可合法取得。

在加拿大，纳洛酮单次使用注射器套件可在各诊所和急诊室分发和提供。阿尔伯塔省健康服务局正在增加全省所有急诊室、各药局和诊所的纳洛酮套件分发点。

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### 社区取得性

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于2021年12月针对美国一般民众进行的一项调查显示大多数人相信受过训练的旁观者可使用纳洛酮以逆转药物过量，此为一有科学支持的观点。

许多北美城市正在推行为类阿片药物使用者提供的"居家型纳洛酮"计划。美国疾病管制与预防中心（CDC）估计，截至2014年，美国针对药物使用者及其照护者的居家型纳洛酮处方和使用培训计划，已达成预防10,000例类阿片药物过量死亡案例。

根据澳大利亚的"居家纳洛酮计划"(Take Home Naloxone programme)，部分形式的纳洛酮可在药局免费，"并无需处方笺"而取得。

一家美国新创公司于2015年推出一款钥匙圈盒，让纳洛酮更容易随身携带，供紧急情况时使用。

## 兽医用途

纳洛酮在猫狗身上用于逆转纯粹的μ-类阿片受体激动剂的作用，以及在心肺骤停期间逆转类阿片药物影响。通常透过静脉注射给药，但以较高剂量的鼻内给药，在狗身上也能发挥作用。使用纳洛酮后可能会发生药效反弹（renarcotisation，指鸦片类药物的效果又再次显现），尤其是在使用吗啡喃类药物时。据报导，施用纳洛酮可能导致精神状态改变和眼睑痉挛，发生原因不明，但可能归因于戒断症状、全身性高血压或脑血管张力快速变化所导致。一项针对马匹的研究报告指出，施用纳洛酮可减少内毒素休克引起的右心室压力升高和心率增加。

## 基本资料

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- 给药途径：鼻腔给药, 静脉注射, 肌肉注射
- 药物类别：类阿片药物拮抗剂
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- ATC码：V03
- 合法状态：S4
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- 状态：Rx-only
- 生物利用度：2% (口服, 吸收90%，但受高度首渡效应抵销、43–54% (鼻腔给药)、98% (肌肉注射或皮下注射)
- 药物代谢：肝脏
- 药物代谢：静脉注射: 2分钟、肌肉注射: 5分钟
- 生物半衰期：1–1.5小时
- 作用时间：鼻腔给药: 30–90分钟、静脉注射: 45分钟、肌肉注射: 30–120分钟
- 排泄途径：尿液, 胆汁
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