羟氯喹

Drugs.com = monograph

羟氯喹（INN：hydroxychloroquine，HCQ）又称羟氯奎宁、氢氧奎宁，常见商品名 Plaquenil（必赖克瘘、疮宁与歼疟），是一种用于预防和治疗疟疾的药物，适用于疟原虫对氯喹仍敏感的地区。羟氯喹的其他用途包括治疗类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮和迟发性皮肤卟啉病。通常经由口服方式给药，常见的处方化学形式是硫酸羟氯喹。

使用羟氯喹常见的副作用有呕吐、头痛、视力受损和肌肉无力。严重副作用有过敏反应、视网膜病变和心律不整。即便此药物的所有风险尚无法完全排除，但在个体于怀孕期间仍可用于治疗风湿性疾病。羟氯喹是一种抗疟药，隶属于4-氨基喹啉药物类别。羟氯喹与氯喹的区别为侧链末端含羟基：其N-乙基的取代基被β-羟基化。

羟氯喹在1955年核准于美国治疗使用。此药物已名列世界卫生组织基本药物标准清单中。在2017年美国最常用处方药中排名第128，开立的处方笺数量超过500万张以上。

研究曾探讨羟氯喹在预防和治疗COVID-19的潜力，但临床试验结果否定其疗效，并指出可能存在危险副作用。另一方面，《刺胳针》杂志曾因数据瑕疵而撤回一篇关于羟氯喹有害副作用的报告。将此药物用于实验性的COVID-19治疗，反会影响需用此药物进行相关既有治疗的患者。

## 医疗用途

羟氯喹的分类属于抗疟疾药，并在疟疾的治疗中使用多年。羟氯喹的药代动力学与氯喹类似，能在胃肠道中被快速吸收并在肾脏中排泄。医疗用途广泛，涵盖全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、迟发性皮肤卟啉病、干燥症候群等风湿性疾病，以及Q型流感和特定类型的疟疾。虽然羟氯喹被广泛应用于原发性干燥症候群治疗，但证据显示其效果有限。相反的，它也常用于治疗莱姆病后关节炎，据信可能借由其抗螺旋体门和抗炎性而发挥作用，这与治疗类风湿性关节炎的机制相似。

羟氯喹是治疗全身性红斑狼疮的一线药物。但针对特定种类的疟疾、对药物产生抗性的疟原虫感染，以及病情复杂的疟疾病例，则需采用不同的或是辅助性药物进行治疗。

## 不良反应

羟氯喹的治疗指数较窄，代表毒性和治疗剂量之间几乎没差异。最常见的不良反应是恶心、胃绞痛和腹泻。其他常见的不良反应包括瘙痒。最严重的不良反应是影响眼睛，即使停用后，与剂量相关的视网膜病变仍会持续存在。其它研究中发现的严重神经精神不良反应包括、狂躁、失眠、幻觉、思觉失调、僵直、偏执、抑郁和。在罕见情况下，羟氯喹与严重皮肤反应有关，如：史蒂芬斯-强森症候群、和。其它血液相关的异常，则有淋巴细胞减少症、和非典型。

用于短期治疗急性疟疾，不良反应有腹部绞痛、腹泻、心脏问题、食欲不振、头痛、恶心和呕吐。其他短期不良反应还有低血糖和。也发生过的案例。

用于长期治疗全身性红斑狼疮或类风湿性关节炎，不良反应有急性症状，以及眼内色素沉淀、青春痘、贫血、毛发脱色、口腔和眼睛出现水泡、血球异常、心肌病变、抽搐、视力障碍、反射减弱、情绪变化和皮肤色素沉淀、听力下降、荨麻疹、搔痒、肝脏问题或肝衰竭、脱发、肌肉麻痹、无力或、作恶梦、干癣、阅读困难、耳鸣、皮肤发炎和剥落、皮疹、眩晕、体重下降，和偶尔会出现尿失禁。若患者同时患有干癣和紫质症，羟氯喹可能会将原本的病情加剧。

儿童可能特别容易出现羟氯喹过量的不良反应。

羟氯喹的毒性可能在眼睛的两个不同区域显现：角膜和黄斑部。

## 禁忌症

药品仿单（药品使用说明书）建议不要给已知对4-氨基喹啉化合物过敏的人开立处方。还有其他几种禁忌症，若考虑用于治疗某些合并患有心脏病、糖尿病或干癣的患者时，需要谨慎。

## 过量

羟氯喹过量使用的情况非常罕见，然而毒性却相当剧烈。从其于1950年代中期上市以来，仅有8起已知的过量案例，其中3人不幸死亡。数据显示氯化奎宁在成人过量时的死亡风险约为20%，而羟氯喹的毒性据估计比氯化奎宁低2到3倍。

过量服用羟氯喹后，通常在一小时内就会出现严重的征兆和症状。可能发生的情况有嗜睡、视力改变、癫痫发作、昏迷、呼吸中止，以及心脏问题（如心室颤动和低血压）。视力丧失可能是永久性。此外，也可能出现低血钾状况，血钾浓度可能降至1至2毫摩尔/升。循环系统也可能出现异常，例如QRS波群增宽和QT间期延长。

## 交互作用

该药物会进入母乳。没证据显示个体在怀孕期间使用会对发育中的胎儿有害，因此在怀孕期间使用并非禁忌。

美国食品药物管理局（FDA）针对羟氯喹的药品标签特别列出以下会发生交互作用的药物：

- 地高辛（可能导致血清中地高辛浓度升高）
- 胰岛素或抗糖尿病药物（可能增强降血糖治疗的效果）
- 延长QT间期的药物，如美沙酮和其他致心律不整药物，因为羟氯喹会延长QT间期，若同时使用可能会增加引发严重异常心律（心室性心律不整）的风险。
- 美尔奎宁和其他已知会降低癫痫发作阈值的药物（与其他已知会降低抽搐阈值的抗疟疾药物并用可能会增加抽搐风险）
- 抗癫痫药（同时使用可能会削弱抗癫痫活性）
- 胺甲蝶呤（合并使用尚未研究，可能增加副作用发生频率）
- 环孢素（据报告，同时使用时血浆环孢素浓度会升高）。

## 作用机制

羟氯喹主要透过两种机制提升抗原呈递细胞的溶酶体pH值：作为弱碱质子受体，以及干扰对其敏感的寄生虫的血红素胞吞作用和蛋白酶解，并抑制溶酶体酶的活性，导致溶酶体pH值显著升高。医界于2003年发现羟羟氯喹还能抑制类铎受体（Toll样受体） (TLR) 9家族的刺激，进而抑制先天免疫系统反应。

其抗疟机制与奎宁类似，主要透过抑制血红素结晶化，导致有毒血红素在寄生虫内累积而造成其死亡。

此外，羟氯喹还可能透过降低胰岛素清除率、增加胰岛素敏感性和促进胰岛素释放等多种机制而提升低血糖风险。

## 历史

第一次世界大战结束后，德国政府为应对疟疾问题，开始寻找奎宁以外的治疗方案。而于1934 年在拜耳实验室服务的汉斯·安德萨格及其团队发现氯化奎宁，一种与奎宁作用机制相同的合成药物。到1947年，氯化奎宁开始在临床上用于预防疟疾。研究人员随后致力于寻找结构上与氯化奎宁相似但效果更佳的化合物，最终发现羟氯喹。

### 化学合成

斯特林药厂在1949年的一项专利申请书中首次将羟氯喹的合成方法公开。其合成的最后一步是 4,7-二氯喹与一种伯胺的反应，而该伯胺则由一个特定的氯代酮制备。

<image>

## 生产

市面上常见的羟氯喹是硫酸盐形式，称为硫酸羟氯喹。需要注意的是200毫克的硫酸盐仅含155毫克的纯羟氯喹。

市面上的商业品牌名称有Plaquenil（必赖克瘘等译名）、Hydroquin、Axemal（印度药厂所产）、Dolquine、Quensyl和Quinoric。

### COVID-19疫情中的应用

<image>

于COVID-19疫情期间，在中国和法国进行的小规模临床实验中，发现对治疗2019冠状病毒病似乎有效，但这个试验非随机分派，且因有明显的选择偏差，如：使用奎宁组，最终分析时排除的6人中，3人变成重症需使用呼吸器，1人死亡，反观未使用奎宁组，没人重症，没人死亡，因以上研究的偏差，相关研究报告已被撤稿。

此外，临床曾经意外发现到对于长期服用羟氯喹以治疗全身性红斑狼疮患者没罹患COVID-19案例，不过国外针对风湿病患者染上2019冠状病毒病的注册资料中，已发现定期服用奎宁类药物的患者仍有人染病并死亡。

也有相关研究认为氯奎宁有阻断病毒感染，调节免疫的作用，认为具有相似功效和毒性更大的氯化奎宁也能起到抑制新型冠状病毒的作用，于是也投入到临床治疗应用中。

FDA与世界各地医疗机构目前正在评估其疗效。

2020年4月中旬，来自巴西、法国和美国退伍军人医院的最新研究表明这种药物可能对冠状病毒患者没有帮助，甚至可能产生致命的副作用。

2020年5月18日，美国总统唐纳德·特朗普透露，自己已经定期服用抗疟疾的药物“羟氯喹”以及锌补充剂，以预防感染新型冠状病毒（COVID-19病毒）。

2020年5月21日，巴西卫生部不理会部分专家警告，批准使用可能引起副作用的抗疟疾药物，包括"羟氯喹"，以治疗感染新型冠状病毒患者。在新指引下，病人在出现新型肺炎病征时，可以同时使用抗疟疾药物及抗生素阿奇霉素，但患者或家属必须签署免责书，承认药物可能引致潜在的副作用。

2020年5月22日，美国的曼迪普·梅拉（Mandeep R. Mehra）等3名科学家及美国小型分析公司Surgisphere总裁在国际医学杂志《刺胳针》上发表论文表示，对于全球多个国家9.6万多名因新冠病毒感染而入院治疗的患者的治疗分析发现，使用含有羟氯喹或氯化奎宁（同时使用或未使用大环内酯）的治疗方案，对于新型冠状病毒感染患者的治疗无益处，相反，反而会增加室性心律失常和院内死亡的危险。这些发现表明此类药物不应在临床试验之外使用，需要从随机临床试验中紧急确认。然而在2020年6月4日，除提供数据的分析Surgisphere公司总裁之外的三位作者宣布他们无法保证原始数据来源的准确性，并宣布撤稿。

2020年5月25日，WHO宣布，暂停羟氯喹作为潜在治疗新型冠状病毒感染的临床试验。

2020年6月3日，WHO总干事谭德塞表示，在评估目前收集的羟氯喹试验病亡率数据后，"团结试验"数据安全和监控委员会建议无需修改试验方案，试验项目执行小组将恢复羟氯喹的治疗试验。

2020年6月3日，《新英格兰医学杂志》发表的研究表明，羟氯喹不能预防COVID-19，羟氯喹在预防新冠病毒感染方面并不比安慰剂更好，研究结果由821人参与的随机对照试验得出。

2020年6月15日，FDA以治疗效果不佳且副作用较大为由撤销羟氯喹治疗部分新冠病毒感染患者的紧急使用授权。

2020年7月4日，WHO以试验时无法缓解新冠病毒感染住院患者病亡率为由宣布停止羟氯喹试验。

## 基本资料

- Verifiedfields：changed
- Watchedfields：changed
- verifiedrevid：443862546
- 商品名：Plaquenil及其他
- MedlinePlus：a601240
- DailyMedID：Hydroxychloroquine
- pregnancy_AU：D（已证实或推测会增加人类胎儿不良反应或不可逆损害）
- 给药途径：口服给药 (片剂)
- ATC码：P01
- ATC码：BA02
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：不定 (平均为74%)
- 血浆蛋白结合率：45%
- 药物代谢：肝脏
- 生物半衰期：32–50天
- 排泄途径：大部分经由肾脏 (23–25%为药物原有形式), 也经由胆汁排除 (<10%)
- CAS号：118-42-3
- PubChem：3652
- IUPHAR_ligand：7198
- 药物银行数据库：DB01611
- ChemSpiderID：3526
- UNII：4QWG6N8QKH
- KEGG：D08050
- KEGG2：C07043
- ChEBI：5801
- ChEMBL：1535
- 异名：HCQ

- C：18
- H：26
- 氯化物（Cl−）：1
- N：3
- O：1
- 3D模型（JSmol）：Clc1cc2nccc(c2cc1)NC(C)CCCN(CC)CCO
- StdInChI：1S/C18H26ClN3O/c1-3-22(11-12-23)10-4-5-14(2)21-17-8-9-20-18-13-15(19)6-7-16(17)18/h6-9,13-14,23H,3-5,10-12H2,1-2H3,(H,20,21)
- StdInChIKey：XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N