昂丹司琼

昂丹司琼（INN：ondansetron），常见商品名枢复宁（Zofran）等，是一种高选择性血清素 5-HT3受体拮抗剂，作为预防和治疗由化疗、放射治疗、偏头痛或手术引起的恶心及呕吐，对胃肠炎也有疗效；但对于晕动病几乎无治疗效果。

此药物可透过口服、肌肉注射或静脉注射等方式给药。

使用后常见的副作用有腹泻、便秘、头痛、嗜睡和皮肤搔痒。严重的副作用有药物引发QT间期延长和严重的过敏反应。个体在怀孕期间使用，对于胎儿似乎属于安全，但对此尚未有足够的研究。昂丹司琼对多巴胺受体或蕈毒碱型乙酰胆碱受体没有作用，因此不会引起静坐不能。

昂丹司琼于1984年取得专利，并于1990年获准用于医疗用途，已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中，且市场上有其通用名药物（学名药）贩售。此药物在2023年是美国处方量排名第53位的药物，开立的处方笺数量超过1,200万张。

## 医疗用途

昂丹司琼适用于预防化疗和手术后引发的恶心及呕吐。

### 怀孕

昂丹司琼被仿单标示外使用，以治疗孕期的晨吐和妊娠剧吐。但通常是在其他止吐剂无效后才会使用。

一项大型多中心群组研究发现孕妇使用昂丹司琼来治疗恶心或呕吐，对胎儿的风险与使用其他同类型的止吐药物相似，不会更高。

### 周期性呕吐症

昂丹司琼是数种用于周期性呕吐症期间的止吐剂之一。

### 胃肠炎

在急诊室进行的试验支持使用昂丹司琼来终止因胃肠炎和脱水引起的呕吐发作。一项针对推定为病毒性胃肠炎儿童的随机对照试验发现，单剂量的口服昂丹司琼在止吐和提高口服补液疗法非常有效，而显著提高患者满意度。在123名接受此药物治疗的儿童中，在随后的6小时内只有16人呕吐。一项回溯性研究发现昂丹司琼普遍用于治疗由胃肠炎引起的呕吐，超过58%的病例会给予此药物。它的使用虽然减少住院人数，但却与急诊室回诊率的提高有关。此外，最初接受昂丹司琼治疗的患者，在回诊时更可能被安排住院，比没有使用该药物的患者有更高的可能。然而这种现象可能仅因为该药物更常被用于病情较为严重的患者身上。研究并未发现使用昂丹司琼会掩盖患者的严重病情，导致诊断延误或错误。

### 大肠激躁症

在一项针对诊断为腹泻型大肠激躁症患者的研究中，昂丹司琼对粪便稠度、排便频率、急迫感和腹胀症状显示出具备统计学上的显著疗效，但对疼痛分数则没影响。这项发现随后在另一项试验及统合分析中得到证实，且已纳入国际治疗指南。

## 特殊族群

### 儿童

少有对4岁以下使用昂丹司琼的儿童进行研究，因此缺乏足够的数据来作剂量建议的依据。

目前已进行3项非对照性开放标签研究，以评估昂丹司琼在接受各种化疗方案的儿童身上的安全性和疗效。

人体对昂丹司琼具有良好的耐受性，且没任何患者出现锥体外症状。

## 不良反应

最常见的不良反应是头痛。一项针对术后恶心呕吐而使用昂丹司琼进行的回顾研究发现，在每36名接受治疗的患者中，就有一人会出现头痛，且可能会非常严重。

其他常见的副作用有便秘、腹泻和头晕。此药物在肝脏中透过细胞色素P450系统分解，这款药物对其他同样由细胞色素P450系统分解的药物，发生甚少的代谢影响。

### QT间期延长

个体使用昂丹司琼，与QT间期延长有关，而可能导致一种潜在致命的心律不整，称为尖端扭转性室性心搏过速。这种情况可能发生在任何形式的昂丹司琼用药者身上，但注射剂（静脉注射）的风险最为显著，且会随着剂量增加而提高。同时服用其他会延长QT间期药物的个体、患有先天性长QT症候群、心脏衰竭和/或心跳过缓的个体，其风险也更高。因此单次静脉注射的昂丹司琼剂量不应超过16毫克（口服剂量的建议维持不变，包括单次24毫克的建议剂量）。在使用注射型昂丹司琼之前，应先对患者的电解质失衡纠正。服用昂丹司琼期间，若出现心律不整/心悸、呼吸急促、头晕或昏厥等症状，应立即就医。

### 用药过量

目前没有针对昂丹司琼用药过量的特定疗法；患者主要透过支持性措施来处置。目前尚无已知的昂丹司琼解毒剂。

## 药理学

### 药效学

昂丹司琼是一种高选择性的血清素5-HT3受体拮抗剂，对多巴胺受体的亲和力较低。5-HT3受体同时存在于外周迷走神经末梢和中枢的延脑最后区化学受体触发区。当小肠的肠嗜铬细胞对化疗药物产生反应时，会释放血清素，血清素会刺激迷走神经传入神经纤维（透过5-HT3受体）来启动呕吐反射。据信昂丹司琼的止吐作用主要是透过拮抗迷走神经传入神经纤维来实现，而拮抗中枢受体发生的作用较小。在离体大鼠迷走神经上测试时，昂丹司琼的R-和S-异构体作为血清素拮抗剂具有相似的效力。然而在天竺鼠回肠的纵向平滑肌上测试时，R-异构体作为血清素2-甲基-5-羟色胺的拮抗剂，其效力为S-异构体的7.9倍。不过，天竺鼠回肠试验可能不如5-HT3受体拮抗剂测试那样准确，因为昂丹司琼仅部分阻断血清素的作用，却完全阻断2-甲基-5-羟色胺的作用。

### 药代动力学

由于昂丹司琼会与P-糖蛋白结合，并在血脑屏障处从大脑中流出，因此它可能具有一定程度的外周选择性药物。昂丹司琼以R-（-）-昂丹司琼S-（+）-昂丹司琼的外消旋体形式销售，这两种对映异构的动力学特性显著不同。在分别给予大鼠每公斤2毫克单一对映异构静脉注射剂量后，研究发现S-（+）-昂丹司琼的生物半衰期比R-（-）-昂丹司琼长37%（P < 0.05），且药物浓度-时间曲线下面积（AUC）高出87%（P < 0.01），表明R-对映异构的代谢速度较慢。

## 历史

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昂丹司琼由葛兰素史克公司于1980年代中期在伦敦开发（以Zofran品牌名称销售）。该药于1987年9月在美国取得专利，并于1988年6月获得一项用途专利，随后在1991年1月获得美国食品药物管理局（FDA）的核准用于医疗用途。与1996年11月又获得另一项分割专利。最终因葛兰素史克公司针对儿科用途的研究成果，此药物的专利保护被延长至2006年12月。在专利权到期的最后一年（2006年），Zofran成为美国第20大畅销品牌药物，在该年前九个月的销售额就达到13亿美元（其中80%来自美国）。首批学名药于2006年12月由梯瓦制药美国和SICOR Pharmaceuticals从FDA取得上市许可。

由于单次静脉注射32毫克剂量的昂丹司琼可能导致QT间期延长而引发严重的心脏问题，FDA于2012年12月宣布此剂量的制剂由美国市场撤下。

巴西圣保罗大学和巴西Biolab制药于2018年获得该药物口溶剂型的专利。

## 社会与文化

### 报告中选择性偏见的问题

于1997年，有一项统合分析研究，专门以昂丹司琼为主题进行探讨。这项研究审查1991年至1996年9月间发表的84项试验报告，这些试验共有11,980名受试者接受昂丹司琼治疗。研究人员分析其中16份独立报告，以及另外3份被重复发表6次的报告，这些报告均比较静脉注射4毫克昂丹司琼与安慰剂的效果。在16份独立报告中，若要在24小时内预防呕吐，所需的"需要治疗人数"（NNT）为9.5（95%信赖区间为6.9至15）。然而在那3份重复报告中，NNT却显著更低，仅为3.9（3.3至4.8）。当所有25份报告（包括重复的）被合并分析时，表面上的NNT值下降到4.9（4.4至5.6）。由于将重复发表的报告纳入分析，导致昂丹司琼的止吐疗效被高估23%。

此外，统合分析的撰写者发现昂丹司琼相关报告中隐藏的重复发表，因为论文之间缺乏相互参照而并不容易受到察觉。而这些包含重复研究结果的报告，也在八篇药物回顾性文章中被引用。他们的研究分析也成为1999年《美国医学会杂志》一篇社论的主题。

### 取得

昂丹司琼的学名药，在全球多个国家以许多不同的品牌名称销售。

## 研究

一些会作用于血清素系统的迷幻药物，有时会引发恶心和呕吐的副作用。研究显示昂丹司琼或能有效缓解这些症状。

## 基本资料

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- image_class：skin-invert-image
- 商品名：Zofran及其他
- MedlinePlus：a601209
- DailyMedID：Ondansetron
- pregnancy_AU：B1
- 给药途径：口服给药, 直肠给药, 静脉注射, 肌肉注射, 口溶薄片给药
- 药物类别：止吐剂、5-HT3受体拮抗剂
- ATC码：A04
- ATC码：AA01
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：~60%
- 血浆蛋白结合率：70–76%
- 药物代谢：肝脏 (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6)
- 生物半衰期：5.7小时
- 排泄途径：Kidney
- CAS号：99614-02-5
- PubChem：4595
- IUPHAR_ligand：2290
- 药物银行数据库：DB00904
- ChemSpiderID：4434
- UNII：4AF302ESOS
- KEGG：D00456
- ChEMBL：46
- IUPAC_name：(RS)-9-Methyl-3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4(9H)-one
- C：18
- H：19
- N：3
- O：1
- 3D模型（JSmol）：O=C1c2c3ccccc3n(C)c2CCC1Cn4ccnc4C
- StdInChI：1S/C18H19N3O/c1-12-19-9-10-21(12)11-13-7-8-16-17(18(13)22)14-5-3-4-6-15(14)20(16)2/h3-6,9-10,13H,7-8,11H2,1-2H3
- StdInChIKey：FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N