利福平

利福平（INN：rifampicin，USAN：rifampin，RMP，RIF）又称立汎霉素，是一种广谱半合成抗生素，作为一线全效杀菌药物，对结核分枝杆菌具有明显的杀菌作用，主要抑制细菌RNA的合成，属于目前敏感结核病治疗方案的核心药物。利福平可由利福霉素（安沙霉素类）半合成而得。

利福平用于治疗多种细菌感染病，包括结核病（TB）、鸟型结核分枝杆菌复合群感染、痳疯病以及退伍军人病。除两个显著的例外情况外，它几乎均会与其他抗生素联合使用：两个例外分别是作为潜伏性结核感染的“首选且强烈建议的疗程”，以及用于暴露后预防曾接触过相关细菌的人员感染B型流感嗜血杆菌或是脑膜炎球菌（流行性脑脊膜炎）。个体在进行长期疗程之前，建议先测量其肝功能酵素与进行血球计数检查。

利福平为红色或暗红色的结晶状粉末，不溶于水，给药途径为口服，或是静脉注射。使用后常见的副作用有恶心、呕吐、腹泻以及食欲不振。此药物通常会导致尿液、汗水与泪液呈现红色或橘色；此外也可能发生肝脏问题或是过敏反应。虽然个体在怀孕期间使用对于胎儿的安全性尚不明确，但它仍被列为治疗活动性结核病的建议疗程之一。利福平属于利福霉素类抗生素（利福霉素是安沙霉素类之下的子类），其作用机转是透过减少细菌的RNA产量来达到效果。

利福平于1965年被发现，1968年于意大利上市，并于1971年在美国获准用于医疗用途。它已列入世界卫生组织基本药物清单之中。世界卫生组织（WHO）将利福平归类为对人类医学非常重要的药物。目前市面上已有此药物的通用名药物（学名药）贩售。利福平目前由名为利福霉素拟无枝酸菌的土壤细菌所产。

## 医疗用途

<image>

### 分枝杆菌

利福平与其他抗生素（如吡嗪酰胺、异烟肼及乙胺丁醇）联合使用，用于治疗结核病。在结核病的疗程中，利福平需每日给药，且疗程至少持续六个月。采用联合疗法的目的是为防止细菌产生抗药性并缩短治疗时间。当利福平在未与其他抗生素并用的情况下单独使用时，结核分枝杆菌会迅速产生抗药性。根据实验室估计，结核杆菌每一代的抗药性产生率约在10-7至10-10之间。

利福平可单独用于潜伏性结核感染个体，以预防或延缓活动性疾病的发展，因为此时患者体内仅存在少量的细菌。考科蓝合作组织发表的评论提出在未感染艾滋病的患者中，使用为期3至4个月的利福平疗程与为期6个月的异烟肼疗程，在预防活动性结核病方面的疗效并无差异，且接受利福平治疗的患者出现肝毒性的几率较低。然而该证据的品质被评定为低等级。过去曾推荐过为期2个月的利福平与吡嗪酰胺短期疗程，但由于肝毒性比例过高，目前已不建议使用。

利福平应在空腹时配一杯水服用。通常建议在餐前至少一小时，或餐后两小时服用。

利福平也用于治疗非结核分枝杆菌感染，包括痳疯病（亦称汉生病），以及堪萨斯分枝杆菌感染。

由于多药联合疗法已成为治疗痳疯病的标准方案，利福平始终与氨苯砜及氯法齐明并用，以避免产生抗药性。

此外，它也用于治疗与布如里氏溃疡相关的溃疡分枝杆菌感染，通常与克拉霉素或其他抗生素联合使用。

### 针对其他细菌与原虫

于2008年取得的初步证据显示利福平与其他抗生素联合使用，可能对治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效，也包括一些难以治疗的感染，如骨髓炎和人工关节感染。截至2012年，利福平联合疗法对于化脓性脊椎骨髓炎是否有效尚不明确。一项统合分析所得结论是在β-内酰胺抗生素或万古霉素中加入利福平作为辅助治疗，可能改善金黄色葡萄球菌菌血症的治疗结果。然而一项较近期的临床试验则发现，添加利福平作为辅助治疗并无益处。

它也被用作针对脑膜炎奈瑟球菌感染的预防性治疗。当患者禁用多西环素时（例如孕妇或对四环素类抗生素过敏的患者），利福平也被推荐作为治疗由蜱虫传播之病原体-伯氏疏螺旋体和嗜吞噬细胞无形体的替代方案。

此外，它有时也用于治疗李斯特菌属、淋病奈瑟球菌、B型流感嗜血杆菌及嗜肺性退伍军人杆菌的感染。针对这些非标准适应症，在开始利福平治疗前，应尽可能先进行微生物药敏试验。

肠杆菌科、不动杆菌属及假单胞菌属对利福平具有先天性抗药性。

利福平曾与两性霉素B并用，试图治疗由福氏内格里原虫引起的福氏内格里阿米巴脑炎，但这些尝试大多并未成功。

利福平可以单独使用数日，作为预防脑膜炎的预防性投药。然而，在针对活动性感染的长期治疗时，病原的抗药性会迅速发展，因此在对抗活动性感染时，该药物始终会与其他抗生素联合使用。

利福平对螺旋体门相对无效，这一特性使其在实验室中被用作选择性试剂，能从培养材料中分离出螺旋体。

### 病毒

利福平对牛痘病毒具有一定的抑制作用。

### 病原体敏感性

利福平对几种具有医学重要性之病原体的最低抑菌浓度（MIC）如下：

- 结核分枝杆菌：0.002 – 64微克/毫升
- 牛分枝杆菌：0.125微克/毫升
- 金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林株：0.006 – 256微克/毫升
- 肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）：0.005微克/毫升

### 原发性胆汁性胆管炎

利福平被用于治疗由原发性胆汁性胆管炎引起的搔痒症。与治疗相关的不良反应包括肝毒性、肾毒性、溶血反应以及与其他药物的交互作用。虽然利福平对原发性胆汁性胆管炎引起的剧烈搔痒有一定效果，但医生通常不建议这么做，原因为副作用严重、强烈的药物交互作用及医学伦理（此为仿单标示外使用）与产生抗药性。

### 化脓性汗腺炎

利福平与克林霉素并用，已被用于治疗皮肤疾病化脓性汗腺炎。

## 不良反应

最严重的不良反应是肝毒性，接受此药治疗的人员通常会进行基准检测及频繁的肝功能测试，以便及早发现是否出现肝损伤。

较常见的副作用有发烧、胃肠道功能紊乱、皮疹及免疫反应。服用利福平通常会导致某些体液（如尿液、汗水及泪液）变成橘红色，这是一种良性的副作用，但若在预料之外可能会令人感到惊恐。这种现象也可用于监测药物是否被有效吸收（若尿液中未出现药物颜色，患者可能需要将服药时间与摄取食物或牛奶的时间间隔拉得更长）。汗水与泪液的变色虽不明显，但汗水可能会将浅色衣物染成橘色，而泪液则可能让软式隐形眼镜永久染色。由于利福平可能会渗入母乳，因此进行母乳哺育的个体在服药期间应避免哺乳。

其他不良反应包括如下：

- 肝毒性：肝炎，严重情况下会导致肝衰竭。
- 呼吸系统：呼吸困难（呼吸急促）。
- 皮肤：脸部潮红、搔痒、皮疹、色素沉着、眼睛发红及流泪。
- 腹部：恶心、呕吐、腹部绞痛、腹泻。
- 流感样症状：寒颤、发烧、头痛、关节痛及全身乏力。利福平对大脑具有良好的穿透力，这是少数使用者会出现乏力感与烦躁的原因。
- 过敏反应：皮疹、搔痒、舌头或喉咙肿胀、严重晕眩以及呼吸困难。

## 化学结构

利福平是一种聚酮化合物，属于称为安沙霉素类的化学化合物类别。此名称源于其杂环结构，包含一个由脂肪族安沙链横跨的萘醌核心。萘醌发色团赋予利福平特征性的红橘色结晶外观。

利福平在抑制性结合细菌RNA聚合酶的过程中，关键的官能基为安沙桥与萘酚环上的四个关键羟基，它们与蛋白质上的氨基酸残基形成氢键。

利福平是利福霉素SV（rifamycin SV）的 3-(4-甲基-1-哌嗪基)-亚氨基甲基衍生物。

## 药物交互作用

利福平是已知最强效的肝脏细胞色素P450酵素诱导剂，会影响包括CYP3A4等多种同功酶。它透过加速药物代谢来降低许多药物的血中浓度，进而使其疗效减弱甚至失效。例如，接受华法林长期抗凝血治疗的患者必须增加剂量并频繁检查凝血时间，否则可能因抗凝血不足导致严重的血栓。此外，利福平会显著降低口服避孕药的效力，即便短暂服用（如预防脑膜炎）也可能导致意外怀孕。其他受影响的药物包括抗病毒药物、多种降血脂药（如阿托伐他汀）、降血糖药（如罗格列酮）、克拉霉素及劳拉西泮等。在抗生素关系上，利福平会拮抗庆大霉素的效果，但其对分枝杆菌的活性可透过异烟肼或氨溴索得到增强。

## 病理学

### 作用机制

<image>

利福平透过抑制细菌的DNA赖性RNA聚合酶，抑制病原体RNA合成的起始阶段，抑制细菌RNA的合成从而阻止细菌DNA和蛋白的合成。结晶结构与生化数据显示，利福平会结合在RNA聚合酶β亚基内部的DNA/RNA通道口袋中，但远离活性位点。该抑制剂借由"位阻效应"机转，在物理上阻碍RNA链的延伸，阻止核苷酸间第二或第三个磷酸二酯键的形成，使RNA转录本长度无法超过二至三个核苷酸，进而抑制细菌蛋白质的合成。此外，近期研究指出利福平还能结合并改变细胞色素P450还原酶的构型，进而影响其透过CYP21A2促进孕酮代谢的活性。

### 抗药性机转

对利福平的抗药性主要源于基因突变导致RNA聚合酶结合位点的残基改变，进而降低其与药物的亲和力。这些突变定位于编码β亚基的"rpoB"基因上。在大肠杆菌中，多数突变分布在三个族群：Cluster I（第509至533位氨基酸）、Cluster II（563至572位）及 Cluster III（687 位）。在描述其他物种"rpoB"突变时，通常参照大肠杆菌的编号。结核分枝杆菌绝大多数的抗药突变发生在Cluster I中一段81bp的热点核心区域，称为"RRDR"（利福平抗药性决定区）。其中最常见的突变是DNA序列从TCG变为TTG，导致第531位氨基酸由丝氨酸变为亮氨酸。此外，N端区域与Cluster III的突变也与结核病的抗药性有关。

另一种机转是透过Arr酶催化的ADP-核糖基化（ADP-ribosylation）。如非致病性的耻垢分枝杆菌能产生Arr酶，将ADP-核糖添加至利福平安沙链的羟基上，让药物去活化。

### 抗药性结核病

分枝杆菌对利福平的抗药性可能单独发生，也可能伴随对其他第一线抗结核药物的抗药性同时出现。透过及早侦测多重抗药（MDR）或广泛抗药（XDR）结核病并给予适当的二线治疗，对于改善患者预后及阻断传播非常重要。传统培养与药敏试验需耗时6周；而Xpert结核分枝杆菌／利福平抗药性快速分子检测（简称为Xpert MTB/RIF自动化检测）则能同时诊断结核病并侦测对利福平的抗药性。考科蓝合作组织发布的评论（2014与2021年更新）指出，Xpert MTB/RIF在侦测利福平抗药性方面具有高度准确性，其敏感度达95%，特异性达98%。

### 药代动力学

利福平口服后约2至4小时达到血浆浓度高峰。对显著降低对氨基水杨酸（也是一种治疗结核病的抗生素）的吸收，若需并用，应间隔8至12小时使用。利福平易从胃肠道吸收，并在胆汁中迅速水解脱乙酰化。即便它处于脱乙酰形式，仍具备强效抗菌力，但无法再被肠道重吸收，进而随粪便排出。约60%至65%的药物经由粪便排出，仅约7%以原形随尿液排出。

利福平的生物半衰期为1.5至5小时，肝功能受损会显著延长。同时进食会抑制其吸收，使血中峰值下降36%，但服用制酸剂则无影响。吸收量减少有时会反映在尿液颜色变浅上，可用作监测吸收效能的指标。此药于使用者体内分布极广，能渗透至脑脊髓液等体液，这也是导致唾液、泪液及尿液呈现橘红色的原因。约60%至90%的药物会与血浆蛋白结合。

## 在生物技术中的应用

利福平具有抑制细菌RNA聚合酶的功能，因此常被用于细菌重组蛋白表达过程中，借此抑制宿主细菌自身蛋白质的合成。编码重组基因的RNA通常是由病毒T7RNA聚合酶从DNA转录而来，而这种聚合酶并不会受到利福平的影响。

## 历史

意大利Lepetit药厂（Lepetit Pharmaceuticals）的研究团队于1957年从法国蔚蓝海岸森林的土壤样本中发现新细菌（最初被命名为Streptomyces mediterranei（地中海链霉菌），于1969年更名为Nocardia mediterranei（地中海诺氏杆菌）），其产生的分子具有抗生素活性。由于研究人员热衷于名为"Rififi"的法国犯罪电影（描述四个男人策划并执行一场完美的珠宝抢劫案，随后却因黑帮内斗而陷入悲剧），遂将这类化合物命名为利福霉素（rifamycins）。其衍生物利福霉素SV最初被用于治疗革兰氏阳性菌及胆道感染。经过两年对半合成产物的稳定性改良，1965年研发出高效且耐受性良好的新分子，命名为利福平。

由意大利化学家及药学研究者尼古拉·马吉领导的团队于1966年发表关于利福平的首篇报告。该药于1968年在意大利首度上市，并于1971年获得美国食品药物管理局（FDA）核准。

## 社会与文化

### 致癌杂质

FDA于2020年8月在特定利福平样本中发现亚硝胺类杂质。FDA与药厂随即针对这些杂质的来源展开调查，并开发检测方法以侦测其中的"1-甲基-4-亚硝基哌嗪V（MNP）。MNP属于亚硝胺类化合物，根据啮齿动物致癌性研究等实验室测试，该类物质中有些被归类为可能的人类致癌物。虽然目前尚无直接数据能评估MNP的致癌潜力，但监管机构已参考其他结构相近的亚硝胺化合物资讯，计算出MNP的终身暴露限制。截至2021年1月，FDA仍持续调查在美国核准销售的利福平中存在的MNP，以及在利福喷丁中发现的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪（CPNP，属于亚硝胺类化合物）杂质。

### 名称

利福平在国际非专有药名（INN）及英国核准名称（BAN）中的拼法为Rifampicin，而在美国采用名称（USAN）中的拼法则为rifampin。此药物可缩写为 R、RMP、RA、RF 或RIF（美国惯用）。

利福平也被称为ifaldazine、rofact，在美国称为rifampin，此外也被称为rifamycin SV。

利福平在世界各地的市场上以许多不同的品牌名称销售。

## 基本资料

- Verifiedfields：changed
- Watchedfields：changed
- verifiedrevid：477172778
- IUPAC_name：(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo23.3.1.14,7.05,28triaconta-1(28),2,4,9,19,21,25(29),26-octaen-13-yl acetate
- image_class：skin-invert-image
- image_class2：bg-transparent
- 其他名称：Rifampin
- 商品名：Rifadin及其他
- MedlinePlus：a682403
- DailyMedID：Rifampin
- pregnancy_AU：C
- 给药途径：口服给药, 静脉注射
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：90-95% (口服)
- 血浆蛋白结合率：80%
- 药物代谢：肝脏及肠壁
- 生物半衰期：3–4小时
- 排泄途径：尿液 (~30%), 粪便 (60–65%)
- CAS号：13292-46-1
- ATC码：J04
- ATC码：AB02
- ChEBI：28077
- PubChem：5381226
- IUPHAR_ligand：2765
- 药物银行数据库：DB01045
- ChemSpiderID：10468813
- UNII：VJT6J7R4TR
- KEGG：D00211
- ChEMBL：374478
- NIAID_ChemDB：007228
- PDB配体ID：RFP
- C：43
- H：58
- N：4
- O：12
- 3D模型（JSmol）：CN1CCN(CC1)/N=C/c2c(O)c3c5C(=O)C@@4(C)O/C=C/C@H(OC)C@@H(C)C@@H(OC(C)=O)C@H(C)C@H(O)C@H(C)C@@H(O)C@@H(C)\C=C\C=C(\C)C(=O)Nc2c(O)c3c(O)c(C)c5O4
- StdInChI：1S/C43H58N4O12/c1-21-12-11-13-22(2)42(55)45-33-28(20-44-47-17-15-46(9)16-18-47)37(52)30-31(38(33)53)36(51)26(6)40-32(30)41(54)43(8,59-40)57-19-14-29(56-10)23(3)39(58-27(7)48)25(5)35(50)24(4)34(21)49/h11-14,19-21,23-25,29,34-35,39,49-53H,15-18H2,1-10H3,(H,45,55)/b12-11+,19-14+,22-13-,44-20+/t21-,23+,24+,25+,29-,34-,35+,39+,43-/m0/s1
- StdInChIKey：JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N
- 熔点：183
- 熔点：188
- 沸点：937