曲妥珠单抗

曲妥珠单抗（INN:trastuzumab），以商品名称Herceptin（中国及香港译名"赫赛汀"，台湾译名"贺癌平"）等于市场上销售，是一种用于治疗乳癌与胃癌的单株抗体。此药物专用于治疗HER2/neu（人类表皮生长因子受体2）呈阳性的癌症。它可单独使用，也可与其他化疗药物联合使用。Trastuzumab 属于人源化单克隆抗体，可以高亲和力与 HER2 选择性结合。Trastuzumab 具有抗肿瘤活性，可用于治疗 HER2 阳性肿瘤。Trastuzumab 可以诱导细胞周期阻滞，介导细胞毒性，抑制 DNA 损伤修复。

曲妥珠单抗的给药方式为静脉慢速注射或是皮下注射。

使用后常见的副作用有发烧、感染、咳嗽、头痛、睡眠障碍以及出现皮疹。严重的副作用有心脏衰竭、过敏反应以及肺部疾病。个体在怀孕期间使用可能会伤害胎儿。曲妥珠单抗的作用机制是透过结合至HER2/neu，并减缓细胞（主要指癌细胞，但它也会影响到少部分表现HER2/neu的正常细胞）复制。

曲妥珠单抗分别于1998年9月在美国，以及2000年8月在欧盟获准用于医疗用途。此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

## 医疗用途

曲妥珠单抗联合疗法（结合化疗、激素阻断剂或是拉帕替尼（一种双酪氨酸激酶抑制剂））在治疗HER2/neu阳性转移性乳癌时，展现出临床疗效。研究显示患者的总生存期（OS）与无恶化存活期（PFS）的风险比 (HR) 分别为0.82与0.61。由于多项试验允许对照组病人在病情恶化后转组（Cross-over），接受曲妥珠单抗治疗，现有数据可能低估其对存活率的真实益处。

针对早期HER2/neu阳性乳癌，包含曲妥珠单抗的方案显著改善总生存期 (HR = 0.66) 与无病生存期 (HR = 0.60)。然而，试验中也观察到心脏衰竭 (RR = 5.11) 及左心室射血分数 (LVEF) 下降 (RR = 1.83) 的风险增加。研究指出，短期疗程的疗效与长期疗程无异，且能降低心脏毒性。

早期研究显示曲妥珠单抗将晚期（转移性）HER2/neu阳性乳癌的总生存期从20.3个月提升至25.1个月。该药针对早期HER2/neu阳性乳癌，能降低术后复发风险。研究指出，三年内复发的绝对风险降低9.5%，死亡绝对风险则降低3%。然而它会使严重脏器问题的绝对风险增加2.1%，但在停止治疗后，这些问题通常可得到缓解。

曲妥珠单抗对"HER2/neu阳性转移性乳癌的治疗具有重大影响"。临床证明，曲妥珠单抗联合化疗，较单独使用，能显著提高存活率与治疗反应率。临床上可透过检测肿瘤的"ErbB2（HER2/neu基因）状态"来预测疗效。若肿瘤过度表达ErbB2原癌基因，且患者无显著心脏病史，则符合治疗资格。

虽然曲妥珠单抗对HER2/neu具有极高亲和力，且毒性低，但仍有70%的患者对治疗无反应，且几乎所有患者都会迅速产生抗药性。其机制涉及细胞周期蛋白质p27Kip1下调失败，以及该蛋白向细胞核易位的过程受阻，导致细胞周期蛋白质cdk2诱导细胞异常增殖。

美国食品药物管理局（FDA）与2021年5月核准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及含氟尿嘧啶、铂类抗肿瘤药物之化疗，用于局部晚期不可切除或转移性HER2/neu阳性胃癌或胃食道结合部（GEJ）腺癌的第一线治疗。

### 治疗时程

目前针对早期乳癌进行手术后，使用曲妥珠单抗辅助治疗的最佳时程尚无定论。根据临床试验显示"治疗一年" 的效果优于"不治疗"，因此一年疗程已成为普遍公认的标准。然而一项在芬兰进行的小型研究发现仅治疗九周的效果亦优于不治疗。由于缺乏直接的对头试验（Head-to-head comparison），目前尚不清楚缩短疗程是否能在减少副作用的同时，达到与一年疗程相同的疗效。

由于一年份的曲妥珠单抗费用极为昂贵，治疗时程已成为公共卫生政策辩论的焦点。部分采行公费医疗体系的国家（如新西兰）曾一度仅限缩资助短期辅助疗法，但随后新西兰已修订政策，目前已全面资助长达12个月的曲妥珠单抗疗程。

## 不良反应

使用曲妥珠单抗常见的副作用有流行性感冒样症状（如发烧、畏寒与轻微疼痛）、恶心及腹泻。

较严重的并发症为心脏受损，但罕见。约有2%至7%的病例会出现心脏功能障碍，包括充血性心脏衰竭。因此通常在治疗期间需定期进行放射性核种血管摄影或是心脏超音波监测。研究显示，其导致的射血分数下降通常为可逆。

在分子机制上，曲妥珠单抗会下调神经调节蛋白 1（NRG-1）的活性，该蛋白对心肌细胞的生存路径及功能维持非常重要。NRG-1负责活化有丝分裂原活化蛋白激酶路径、PI3K/AKT/mTOR讯息传递路径及焦磷酸激酶 (FAK) 等维持心肌结构的关键路径，其受抑制可能导致心脏功能障碍。此外，怀孕期间使用此药可能会伤害胎儿。

## 作用机制

在20–30%的早期乳癌患者中，HER2/neu基因（亦称ErbB2）会发生扩增。HER2/neu嵌入细胞膜，负责将胞外的丝分裂原（如表皮生长因子（EGF））讯号传递至胞内。当HER2/neu过度表达时（每细胞高达200万个受体），会异常活化PI3K/Akt与MAPK路径，进而启动NF-κB（核因子活化B细胞κ轻链增强子）并促进血管新生与细胞无止尽增殖。在人类表皮生长因子受体ErbB家族中，ErbB2就像"万能插座"，不需配体即可与成员结合。其形成的异型二聚体结构最稳固，能发射出最强大且持久的生长讯号，导致癌细胞无止尽增殖。

曲妥珠单抗是一种针对HER2/neu的单株抗体，主要结合于受体胞外段的第四结构域 (Domain IV) .其多重作用机制包括：

- 细胞周期调控：诱导细胞停滞于G1期，并借由上调细胞周期抑制蛋白p27Kip1与p21Waf1来抑制cdk2诱导的细胞增殖。
- 讯号阻断与降解：下调AKT活化并促进HER2的内吞与回收，同时抑制HER2胞外段的蛋白水解切割。
- 免疫介入：诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)，召唤免疫细胞杀伤标靶癌细胞。
- 抑制血管新生：透过诱导抗血管生成因子并压制促血管生成因子，切断肿瘤养分供应。

## 疗效预测与检测技术

曲妥珠单抗仅对HER2/neu过度表达的乳癌具有疗效。若患者未达此标准，治疗将无益，甚至有害。临床上常用的筛检方法有免疫组织化学染色（immunohistochemical staining，IHC）以及原位杂交技术（如 FISH、CISH 或 SISH）。目前FDA核准的IHC商业套组主要为Dako HercepTest。与Ventana Pathway。

萤光原位杂交（FISH）被视为筛选适用患者的"黄金标准"，但因成本高昂且需萤光显微设备而受限。相比之下，显色原位杂交（CISH）不需特殊显微镜且切片可永久保存，研究显示其与FISH具有极佳的相关性。早期CISH的缺点在于同一切片缺乏第17号染色体探针作为对照。

罗氏制药旗下的Ventana医疗系统为解决此问题，研发出INFORM HER2双色原位杂交（Dual ISH）技术，并于2011年获得FDA核准。此项技术利用双色/双半抗原原位杂交（DDISH）原理，在同一组织切片上同时标定HER2与第17号染色体探针，并透过银显色（SISH）与红色显色（Red ISH）沉淀物进行观测。此外，虚拟核型分析、PCR及微阵列数据亦可用于评估HER2基因扩增情况。

## 抗药性

在治疗乳癌患者时，对Herceptin（曲妥珠单抗）出现抗药性的理解仍是临床上的重大挑战之一。医学界在过去十年间已进行多项试验，以探索单独使用Herceptin或是联合其他辅助药物时，对此药物产生抗药性的机制。这些研究资讯在近期已被整合并编纂成名为HerceptinR的数据库，便于研究人员深入检索并开展后续的医学研究。

## 历史

此药物最早由在美国加州南旧金山的基因泰克公司服务的科学家阿克塞尔·乌尔里希与H·迈克尔·谢泼德等人发现。美国癌症专家罗伯特·温伯格主持的实验室对HER2/neu原癌基因的早期发现，以及马克·格林（Mark Greene）实验室对识别该致癌受体之单株抗体的研发。皆为HER2/neu标靶治疗的建立奠下基础。美国医师丹尼斯·史莱门随后致力于曲妥珠单抗的开发工作。关于其研究历程的著作曾被改编为电视影片"生命实证"，于2008年首映。

基因泰克与加州大学洛杉矶分校（UCLA）共同开发曲妥珠单抗，并于1992年展开首波15名女性参与的临床试验。试验规模至1996年已扩大至900多名女性，但由于早期成效显著而引发倡议团体（如Breast Cancer Action）强烈施压，要求药厂在正式上市前扩大供药规模，以拯救那些因不符试验标准而无法获药的垂死病患。基因泰克与FDA因此合作，建立一套抽签系统，允许每季100名非试验参与者的女性获得该药物。"Herceptin"随后获得FDA的快速审查（Fast-track），并于1998年9 月获准上市。

总部设于印度的百康公司Biocon及其合作伙伴迈兰制药与2014年获得销售Herceptin的生物相似药许可，但罗氏药厂随即对该核准的合法性提出诉讼。诉讼于2016年结束，百康与迈兰随后分别推出各自品牌的生物相似药。

## 社会与文化

### 经济学

曲妥珠单抗的全程疗程费用约为70,000美元。澳大利亚政府经协商后将价格降至每疗程50,000澳币，并自2006年10月起透过药物福利计划 (PBS) 资助早期乳癌患者取得药物，预计澳洲政府为供应4至5年的此种药物将花费超过4.7亿澳币。

在印度市场，罗氏药厂与当地的Emcure制药达成协议，以新品牌名称"Herclon"重新推出价格更亲民的制剂（每剂440毫克，通常完成一个疗程需要17-18剂，为时约一年），单剂的成本约为75,000印度卢比（约870美元）。

基因泰克公司于2014年9月通知美国医院，自当年10月起仅能透过指定的特殊药品分销商（而非一般批发商）购买此药物。此举导致医院失去大型批发商的折扣回馈，以及与批发商洽谈成本减去折扣的议价能力。

### 生物相似药

随着罗氏与基因泰克的专利于2014年（欧洲）及2019年（美国）陆续到期，全球约有20家公司投入开发曲妥珠单抗的生物相似药。俄罗斯BIOCAD制药与2015年取得首个生物相似药核准，伊朗亦于2016年给予品牌名称为"AryoTrust"的生物相似药核准，并计划将其外销。

在美国与欧盟市场，多款生物相似药已获得核准：

- Ogivri (MYL-1401O / Trastuzumab-dkst)：此相似药于2016年经证实具备与"Herceptin"相当的疗效与安全性。分别于2017年与2018年在美国及欧洲获准用于治疗HER2/neu阳性乳癌及胃癌。
- Ontruzant：由三星生物集体开发，2017年11月成为欧盟首个获准的曲妥珠单抗生物相似药。
- Herzuma：分别于2018年在欧州、美国获准。其核准基于其与原厂药在结构、功能及临床免疫原性的高度相似性，但被标注为"生物相似"，而非"可互换"产品。
- 其他核准：包括Kanjinti (2018年)、Trazimera (2018年)、Zercepac (2020年) 等于欧盟获准。加拿大亦于2019至2020年间陆续核准上述中多款药物。

近期进展显示市场持续扩张：2022年澳大利亚核准Trastucip与Tuzucip。2023年，山德士 的Herwenda在欧盟获准。2024年，美国核准Hercessi，欧盟则核准Tuznue，加拿大则核准Adheroza。最新进展为2025年6月，由CuraTeQ公司开发的Dazublys获得欧盟核准，该药物被证实与参考产品"Herceptin"具有高度相似性。

### 相关接合物

曲妥珠单抗也是某些抗体药物复合体（ADC，由一个抗体与具有细胞毒性的（抗癌）"载荷"（payload）或药物连接而成）的组成成分，例如"恩美曲妥珠单抗"以及"德曲妥珠单抗"。

## 基本资料

- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：470612477
- 类型：mab
- 种类：mab
- 水源地：zu/o
- 目标：HER2/neu（人类表皮生长因子受体2）
- 商品名：Herceptin, Herceptin SC
- MedlinePlus：a699019
- DailyMedID：Trastuzumab
- pregnancy_AU：D
- 给药途径：静脉注射, 皮下注射
- 车辆类别：抗肿瘤药
- ATC码：L01
- ATC码：FD01
- 生物相似药：trastuzumab-anns, trastuzumab-dkst, trastuzumab-dttb, trastuzumab-pkrb, trastuzumab-qyyp, trastuzumab-strf, Adheroza, Dazublys, Hercessi, Herzuma, Herwenda, Kanjinti, Ogivri, Ontruzant, Trastucip, Trazimera, Tuznue,Tuzucip, Zercepac
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_CA_comment：/ Schedule D
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 药物代谢：尚不明确，可能经由网状内皮系统
- 生物半衰期：2-12天
- CAS号：180288-69-1
- PubChemSubstance：46507516
- 药物银行数据库：DB00072
- ChemSpiderID：none
- UNII：P188ANX8CK
- KEGG：D03257
- ChEMBL：1201585
- C：6470
- H：10012
- N：1726
- O：2013
- 硫化物（SO）：42