利妥昔单抗

利妥昔单抗（INN:rituximab），以Rituxan等商品名称于市场上销售，是一种用于治疗特定自体免疫性疾病与癌症的单株抗体药物。此药物用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、肉芽肿并多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜、寻常型天疱疮、重症肌无力以及人类疱疹病毒第四型（EB病毒）阳性之黏膜皮肤溃疡。

给药方式为缓慢静脉输注及皮下注射。

透过静脉输注时，最常见的副作用为输注相关反应（例如发烧、寒颤与发抖），而最常见的严重副作用则有输注反应、感染及心脏相关问题。采用皮下注射时，观察到的副作用与静脉输注相似，唯一的例外是注射部位周围的反应（如疼痛、肿胀与皮疹），这类反应在皮下注射时发生的频率较高。

严重的副作用有：患者之前感染的乙型肝炎病毒重新活化、进行性多灶性白质脑病、毒性表皮溶解症（TEN），以及死亡。目前尚不清楚个体在怀孕期间使用，对发育中的胎儿或新生儿是否安全。

利妥昔单抗是一种针对B细胞抗原（简称CD20）蛋白的融合型单株抗体，CD20蛋白（抗原）主要存在于免疫系统B细胞的表面。当抗体与此蛋白结合时，会引发细胞死亡，细胞表面的抗原也会失去作用。

利妥昔单抗于1997年获准用于医疗用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。在美国，Rituxan由生技制药百健公司与基因泰克共同销售。在日本、美国以外的地区由罗氏制药销售，而在日本则由中外制药与日本全药工业（NIPPON ZENYAKU KOGYO CO., LTD）共同销售。

## 医疗用途

利妥昔单抗是一种针对CD20的融合型单株抗体，CD20是存在于B细胞表面的一种抗原。其作用机制是借由清除正常与致病性的B细胞，同时保留不表达CD20表面抗原的浆细胞与造血干细胞。

在美国，利妥昔单抗的适应症为：

- 非霍奇金氏淋巴瘤
- 慢性淋巴球性白血病
- 对一种或多种抗肿瘤坏死因子抑制剂（TNF抑制剂）反应不佳的类风湿性关节炎
- 血管炎，例如肉芽肿并多发性血管炎与显微镜下多血管炎
- 中度至重度寻常型天疱疮
- 与化疗联用，治疗先前未经治疗且处于晚期的CD20阳性儿童患者（满6个月至未满18岁），包括：弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤 (BL)、类伯基特淋巴瘤 (BLL) 或急性成熟B细胞白血病(B-AL)

利妥昔单抗在欧盟被核准用于治疗：

- 滤泡性淋巴瘤与弥漫性大B细胞非霍奇金氏淋巴瘤（这是两种非霍奇金氏淋巴瘤，属于血液癌症的一种）
- 慢性淋巴球性白血病（CLL，血液癌症）
- 严重类风湿性关节炎
- 两种称为肉芽肿并多发性血管炎（GPA）与显微镜下多发性血管炎（MPA）的血管发炎疾病
- 中度至重度寻常型天疱疮，这是一种自体免疫疾病，其特征为皮肤与黏膜（内脏器官的衬里）出现广泛的水泡与糜烂现象。所谓自体免疫是指该疾病是由人体的免疫系统攻击其自身的细胞所引起。

### 血液癌症

利妥昔单抗用于治疗白血球系统的癌症，例如白血病与淋巴瘤，其中包括非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病，以及结节性淋巴球为主型的霍奇金氏淋巴瘤。也包括华氏巨球蛋白血症，这是一种非霍奇金氏淋巴瘤。利妥昔单抗与人类玻尿酸酶的组合剂型，以Mabthera SC与Rituxan Hycela等商品名称销售，用于治疗滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤与慢性淋巴球性白血病。此外，它也与氟达拉滨及环磷酰胺联用，治疗先前未经治疗或曾接受过治疗的CD20阳性慢性淋巴球性白血病。

### 自体免疫疾病

利妥昔单抗经临床试验证实对类风湿性关节炎（RA）有效，现已获准与胺甲蝶呤联用，治疗对抗TNF疗法反应不佳的成人患者。此外，该药亦广泛作仿单标示外使用于多发性硬化症、全身性红斑狼疮及自体免疫性贫血。虽有极罕见但致命的进行性多灶性白质脑病（PML）风险，但病例极少。

其他应用范围涵盖自体免疫性溶血性贫血、血栓性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜、血管炎、水泡性皮肤病（如天疱疮，其康复率高达85%）、第1型糖尿病、干燥症、抗NMDA受体脑炎、视神经脊髓炎谱系疾患及IgG4相关性疾病。然而，证据显示其对免疫球蛋白A（IgA）介导之自体免疫疾病无效。

## 不良事件

可能导致死亡及失能的严重不良事件有：

- 严重的输注反应
- 心搏骤停
- 细胞因子释放症候群
- 肿瘤溶解症候群，并导致急性肾损伤
- 感染
- 由人类多瘤病毒2型（JC病毒）重新活化引起的进行性多灶性白质脑病
- 乙型肝炎重新活化
- 其他病毒感染
- 免疫毒性，在70%至80%的淋巴瘤患者中观察到B细胞耗竭情况
- 肺毒性
- 肠阻塞与肠胃穿孔

## 作用机转

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利妥昔单抗能与B细胞表面的CD20蛋白结合。CD20广泛表达于各阶段B细胞（末期分化的浆细胞除外），CD20蛋白功能未明，可能与维持细胞内Ca2+浓度及B细胞活化有关。

对于CD20表达量低的细胞，药物的疗效较差。其作用特性是会附着于B细胞一侧形成"帽状结构（cap），增强自然杀手细胞（NK）摧毁B细胞的效率。研究显示当NK细胞锁定此帽状结构时，杀伤成功率达80%。若缺乏此种不对称蛋白质簇，成功率则降至40%。

已被证实的作用效应有：

- 利妥昔单抗的Fc片段能介导ADCC作用（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，即一种细胞介导的免疫防御机制）与补体依赖性细胞毒性作用（CDC作用）。
- 利妥昔单抗对细胞周期具有普遍的调节作用。
- 优先清除具备高浓度CD20水平与高B细胞受体（BCR）讯号倾向的恶性B细胞，在慢性淋巴球性白血病（CLL）中尤为显著。
- 它会增加第二型主要组织相容性复合体（MHC II）以及黏附分子LFA-1与LFA-3（淋巴球功能相关抗原）的表达。
- 它会诱发CD23的脱落（对于癌症治疗有利）。
- 它会下调B细胞受体。
- 它会诱导CD20阳性细胞凋亡。
- 利妥昔单抗还能诱导部分慢性淋巴球性白血病细胞从"免疫小生境" （immune niches）中释放，这可能使它们对与抗CD20抗体联用的化学疗法更加敏感。

上述综合效应导致体内B细胞（包括癌细胞）被清除，进而让造血干细胞能发育出一群新的健康B细胞。第167位与183位氨基酸间的二硫键发挥固定作用，将原本分散的两段结合位点（第170–173位与182–185位）拉近并排列在一起。这种物理上的靠近不仅让药物抓得更牢，更有助于在细胞表面形成不对称的帽状结构，进而将自然杀手细胞的杀伤效率提升一倍。

## 历史

利妥昔单抗是由百健公司的前身之一-IDEC Pharmaceuticals所研发，研发代号为IDEC-C2B8。该药物的美国专利于1998年核准，并于2015年届满。

美国食品药物管理局（FDA）基于临床试验展现的安全性和有效性，于1997年核准利妥昔单抗用于治疗对其他化疗方案具抗药性的B细胞非霍奇金氏淋巴瘤。研究显示在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤及许多其他B细胞淋巴瘤时，利妥昔单抗结合CHOP化疗方案的疗效优于单独使用CHOP方案。欧洲执行委员会于2010年授权将其用于滤泡性淋巴瘤初始治疗后的维持治疗。

此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

利妥昔单抗最初采静脉注射，欧盟于2016年核准其皮下注射剂型，用于治疗B细胞慢性淋巴球性白血病/淋巴瘤。

FDA于2017年核准其与人类玻尿酸酶联用，但仅限于恶性疾病。FDA于2019年首度核准其与糖皮质激素联用于2岁以上儿童之罕见血管炎（GPA与MPA），预防严重的器官损害。

FDA于2021年根据Inter-B-NHL Ritux2010试验（临床试验代码NCT01516580，是一项国际性、多中心、随机开放式第三期临床试验）结果，核准其与化疗联用于6个月至18岁之晚期CD20阳性B细胞淋巴瘤或急性白血病儿童。该研究将晚期定义为乳酸去氢酶（LDH）值倍增之III期或IV期，并证实于标准化疗（含多种细胞毒性药物及鞘内注射）中加入6次利妥昔单抗输注可显著提升疗效。

## 社会与文化

### 法律地位

利妥昔单抗于1997年11月在美国获准用于医疗用途。

#### 生物相似药

生物相似药已在美、欧、印、日、澳等国获准使用。FDA先后于2018、2019及2020年核准商品名称为Truxima、Ruxience及Riabni的制剂用于医疗用途。欧盟于2024年9月核准由Dr. Reddy's生化制药研发的生物相似药Ituxredi，其适应症涵盖非霍奇金氏淋巴瘤、CLL、类风湿性关节炎、血管炎及寻常型天疱疮。

印度早在2007年即已核准利妥昔单抗的生物相似药作医疗用途。

### 经济学

基因泰克于2014年将Rituxan重新归类为特殊药品，仅透过专科经销商销售，导致医院因失去批发折扣与回扣而成本增加。目前该药在美、欧专利均已届满。FDA已核准Truxima、Ruxience及Riabni等生物相似药上市。在批发价格上，Truxima与Riabni比原厂药低约10%，而Ruxience则低24%。而印度的生物相似药Ituxredi售价仅约原厂药的⅙。

#### 量身定制剂量

量身定制剂量的利妥昔单抗比固定剂量更具成本效益。这种给药方式不仅效果更好，且费用更低。

## 研究

据报导，利妥昔单抗可能是一例淋巴瘤患者感染慢性E型肝炎的协同因子。E型肝炎通常属于急性感染，此显示该药物与淋巴瘤的结合，可能削弱人体对抗该病毒的免疫反应。

### 慢性疲劳症候群

于2009年，一名因癌症治疗接受胺甲蝶呤诱导B细胞耗竭的患者，其慢性疲劳症候群（ME/CFS）的症状出现短暂缓解。虽然初期使用利妥昔单抗的试验结果令人振奋，但于2019年发表的一项第三期临床试验，并未发现利妥昔单抗治疗与ME/CFS症状改善之间存在关联。

### 鞘内注射

针对中枢神经系统疾病，利妥昔单抗可透过鞘内注射方式给药，目前此种可能性尚在研究中。

### 其他抗CD20单株抗体

利妥昔单抗的疗效与成功，促使其他几种抗CD20单株抗体的研发：

- Ocrelizumab：一种人源化 (90%-95%为人类序列) 的B细胞耗竭剂。
- Ofatumumab (HuMax-CD20)：一种全人源化的B细胞耗竭剂。
- 第三代抗CD20药物如Obinutuzumab，具有经过糖基工程改造的Fc片段，该片段可增强与Fc gamma受体的结合力，进而增加"抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用" （ADCC）。科学家发现抗体上的"Fc糖链"就像是一个调节开关，可控制抗体与免疫细胞受体之间的亲和力。这项技术透过精密修改这些糖分子的排列，大幅增强抗体招募免疫细胞来执行"细胞毒性杀伤"的能力。

## 基本资料

- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：458438457
- 目标：mab
- 种类：mab
- 制造来源：xi/o
- 目标：CD20
- 商品名：Rituxan、Mabthera及其他
- MedlinePlus：a607038
- DailyMedID：Rituximab
- pregnancy_AU：C
- 给药途径：静脉注射，皮下注射
- 药物类别：单株抗体
- ATC码：L01
- ATC码：FA01
- 生物相似药：rituximab-abbs, rituximab-pvvr, rituximab-arrx, Blitzima Ituxredi,Riabni, Rixathon, Riximyo, Ruxience, Truxima
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_CA_comment：/ Schedule D
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：100% (静脉注射)
- 生物半衰期：30-400小时 (因剂量及治疗时间长度而异)
- 排泄途径：尚不明确：可能在单核吞噬细胞系统（MPS）中进行吞噬作用与分解代谢。
- CAS号：174722-31-7
- 药物银行数据库：DB00073
- ChemSpiderID：none
- UNII：4F4X42SYQ6
- KEGG：D02994
- ChEMBL：1201576
- C：6416
- H：9874
- N：1688
- O：1987
- 硫化物（SO）：44