喹硫平

喹硫平（INN:quetiapine，k )），以Seroquel（思乐康）等品牌名称于市场上销售，是一种非典型抗精神病药物，用于治疗思觉失调症、双相障碍（躁郁症）以及严重忧郁疾患（重度忧郁症）。由于其具有镇静效果，而被广泛作为安眠药处方使用，但这类用途的益处可能无法抵销其不良副作用的风险。此药物采口服方式给药。

使用后常见的副作用有镇静、疲劳、体重增加、便秘以及口干。其他副作用则有直立性低血压（站立时血压降低）、癫痫、高血糖、迟发性运动不能以及抗精神药物恶性症候群（NMS）。对于患有失智症的老年人，使用此药会增加死亡风险。个体在怀孕后期的三个月（第三孕期）使用，可能会导致婴儿出生后一段时间内出现运动障碍。目前认为喹硫平的作用机制是透过阻断多种受体来达成，其中包括血清素与多巴胺受体。

喹硫平于1985年开发，并于1997年在美国取得核准用于医疗用途。目前此药物已有通用名药物上市。此药物在2023年是美国处方量最高的抗精神病药物，在所有处方药物中排名第60位，累计的处方笺数量超过1000万张。此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

此药物在治疗双相障碍方面，通常是疗效最优异的两种抗精神病药物之一（另一种为奥氮平）。在针对"混合型躁郁情绪波动"的治疗中，喹硫平是仅有的两种（另一种为卡利拉嗪）,无论作为"单一疗法"或与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）并用都能产生同等疗效的抗精神病药物。然而，在缓解精神病症状或是治疗思觉失调症方面，此其效力逊于氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮以及帕利哌酮。

## 医疗用途

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喹硫平主要用于治疗思觉失调症与双相障碍。

它能针对思觉失调症的"正性症状"（指多出来的异常经验，如幻觉、妄想等）与"负性症状"（指缺失正常人应有的功能，如情感平淡、思考缺乏等）发挥作用。

### 思觉失调症

一份由考科蓝合作组织于2013年发表的系统综述将喹硫平与典型抗精神病药物进行比较，如下：

摘要喹硫平在治疗正性症状、一般精神病理症状及负性症状方面，与典型抗精神病药物之间可能没有显著差异。然而在心电图异常、锥体外症状、催乳素水平异常以及体重增加等副作用方面，所引发的不良反应较少。

结果｜描述｜数据｜证据品质 总体状态 各组药物在临床疗效上表现无显著优劣之分｜根据中等品质的证据显示，喹硫平与典型抗精神病药物在疗效上并无显著差异。｜相对风险 (RR) 为0.96（信赖区间为0.75至1.23）｜建议强度评比系统（GRADE）的等级为中等 谨慎状态 正性症状平均分数｜根据中等品质的数据，平均而言，接受喹硫平治疗的人群得分较高（代表剩余的症状较重），高于接受典型抗精神病药物治疗的人群。然而两组之间并无明显差异。｜平均差 (MD) 高出0.02分（介于低0.39分至高0.43分之间、｜GRADE的等级为中等 负性症状平均分数｜根据中等品质的数据，平均而言，接受喹硫平治疗的人群得分较低（代表剩余的症状较轻），低于接受典型抗精神病药物治疗的人群。｜平均差 (MD) 低于0.82分（介于低01.59分至0.04分之间、｜GRADE的等级为中等 认知功能 平均得分｜根据品质极其有限的数据，平均而言，接受喹硫平治疗的人群得分较高（代表表现较佳），优于接受典型抗精神病药物治疗的人群。然而，两组之间并无明显差异。｜平均差 (MD) 高出1.55 分（介于低0.62分至高3.72分之间）、｜GRADE的等级非常低 提早退出研究 理由各异｜根据品质中等的数据，喹硫平在药物可接受性方面并未明显优于典型抗精神病药物。｜平均差 (MD) 0.91（0.81至1.01）｜GRADE的等级为中等 不良反应 锥体外症状｜根据品质中等的数据，喹硫平可能会降低发生这些运动障碍的几率。｜平均差 (MD) 0.17（0.09至0.32）｜GRADE的等级为中等 催乳素水平平均浓度 (奈克/毫升)｜根据品质中等的数据，平均而言，接受喹硫平治疗的人群得分较低（代表情况较佳），低于接受典型抗精神病药物治疗的人群。两组之间存在明显差异。｜平均差 (MD) 低于16.2（低于23.34至9.07）、｜GRADE的等级为中等、这些研究结果在日常临床实务中的应用价值尚不明确。

在一项于2013年针对15种抗精神病药物治疗思觉失调症效力的比较研究中，喹硫平展现标准的疗效。其效力比齐拉西酮、氯丙嗪以及阿塞那平高出13%至16%，且与氟哌啶醇及阿立哌唑的效力大致相当。

目前虽有初步证据显示喹硫平在治疗思觉失调症方面优于安慰剂，但由于临床试验中的受试者流失率极高（超过50%），且缺乏关于经济效益、社交功能或生活品质的数据，因此尚无法得出具决定性的结论。

关于典型或非典型抗精神病药物间，何者更为有效，目前仍有争议。当典型药物以中低剂量使用时，两者的受试者退出率与症状复发率相同。虽然喹硫平引起的锥体外症候群比例较低，但其导致嗜睡与口干的比例则较高。

一项将喹硫平与其他非典型抗精神病药物进行比较的考科蓝合作组织回顾报告，初步结论为：其效力可能逊于奥氮平与利培酮，但在引起运动相关副作用（如肢体不协调）方面，发生率低于帕利哌酮、阿立哌唑、齐拉西酮、利培酮与奥氮平。而在导致体重增加的比例上，则与利培酮、氯氮平及阿立哌唑相似。研究还发现喹硫平导致自杀企图、死亡、QT间期延长、低血压、心跳过速、镇静、男性女乳症、乳溢症、月经不规则以及白血球计数下降的比例，与第一代抗精神病药物相近。

### 双相障碍（躁郁症）

喹硫平被用于治疗双相障碍患者以下的症状：忧郁发作、与第一型双相障碍相关的急性躁症发作（可作为单一疗法，或作为锂盐、丙戊酸盐或拉莫三嗪的辅助疗法）、急性混合型发作，以及第一型双相障碍的维持治疗（作为锂盐或双丙戊酸钠的辅助疗法）。

### 重度忧郁症

使用喹硫平治疗重度忧郁症（MDD）时，无论是单独使用或与其他药物并用均具有疗效，但镇静作用通常是一个令人不快的副作用。

在美国、英国以及澳大利亚（澳洲药品福利计划（PBS）并未针对治疗MDD提供补助），喹硫平已被核准作为重度忧郁症的辅助治疗。

### 阿兹海默症

喹硫平并不能减少阿兹海默症患者的激动行为。对于患有失智症的老年人，会恶化其认知功能，因此不建议使用。

### 失眠

虽然临床常见将低剂量（25–200毫克）喹硫平用于治疗失眠，但实证研究显示其改善睡眠品质的效益极低，且证据力薄弱。更重要的是低剂量使用仍伴随严重风险，包括高血糖、血脂异常及三酸甘油酯升高，且这些代谢副作用不具剂量依赖性。研究指出，使用低剂量喹硫平，相较于Z类药物（非苯二氮平类安眠药）安眠药，会增加重大心血管事件及死亡风险。对于患有失智症或阿兹海默症的老年人，该药物非但无法减少激动行为，反而会损害认知功能并增加死亡率，因此医学界明确建议不应使用。常见副作用有镇静、疲劳、体重增加与口干，严重风险则涵盖直立性低血压、癫痫、白血球减少、QT间期延长及抗精神病药物恶性症候群。

### 其他用途

此药物有时会以仿单标示外使用的方式，通常作为辅助增强剂，用于治疗妥瑞氏症、音乐幻听以及焦虑症.

由于喹硫平与氯氮平引发锥体外症候群副作用的可能性相对较低，因此它们是治疗帕金森氏症并发精神病最广泛使用的药物。鉴于使用氯氮平的相关风险（如颗粒性白血球缺乏症、糖尿病等），虽然支持使用喹硫平治疗此适应症的证据显著弱于氯氮平，临床医师通常仍会先尝试使用喹硫平进行治疗。

## 不良反应

不良反应发生率如下：

非常常见（发生率 >10%）：

- 口干
- 头晕
- 头痛
- 嗜睡（在15种抗精神病药物中，喹硫平导致的镇静程度排名第5。在相同剂量下，长效缓释剂型 (XR) 产生的镇静作用往往比即释剂型 (IR) 轻微。）

常见（发生率1–10%）：

- 高血压
- 直立性低血压
- 心跳过速
- 高胆固醇血症
- 血清三酸甘油酯升高
- 腹痛
- 便秘
- 食欲增加
- 呕吐
- 肝酶升高
- 背痛
- 虚弱
- 失眠
- 嗜睡/昏沉
- 震颤
- 激动/躁动
- 鼻塞
- 咽喉炎
- 疲劳
- 疼痛
- 消化不良
- 周边水肿
- 吞咽困难
- 锥体外症候群 (EPS)：喹硫平与氯氮平以相对缺乏锥体外副作用而闻名。
- 体重增加：与安慰剂相比，标准误差为0.43公斤。其导致的体重增加量与利培酮大致相当，少于氯氮平、奥氮平与佐替平，但多于齐拉西酮、罗拉西酮、阿立哌唑与阿塞那平。这种作用可能是由于其对H₁组织胺受体与5-HT₂c血清素受体的拮抗作用所致与许多其他非典型抗精神病药物一样。

罕见（发生率<1%）：

- QT 间期延长（相对于安慰剂，导致QT间期延长的胜算比为0.17）
- 心因性猝死
- 晕厥
- 糖尿病酮症酸中毒（DKA）
- 不宁腿症候群
- 低钠血症
- 黄疸：由于身体清除胆红素（血红素分解的副产物）的能力受损，导致眼睛、皮肤及黏膜发黄。
- 胰脏炎
- 颗粒性白血球缺乏症：白血球计数出现可能致命的下降。
- 白血球减少症：白血球计数下降，但严重程度不如颗粒性白血球缺乏症。
- 嗜中性白血球低下：嗜中性白血球（负责防御细菌感染的免疫细胞）数量下降。
- 嗜酸性白血球增多症
- 过敏性休克
- 癫痫发作
- 甲状腺机能低下症：即甲状腺功能不足。这在双相障碍（躁郁症）患者中很常见，而喹硫平会增加其发生率。
- 心肌炎
- 心肌病变
- 肝炎
- 自杀意念
- 阴茎异常勃起
- 史蒂芬斯－强森症候群
- 抗精神病药物恶性症候群：抗精神病药物治疗中一种罕见且可能致命的并发症。其特征包括以下症状：震颤、僵硬、高烧、心跳过速、意识状态改变（如混乱）等。
- 迟发性运动不能：一种罕见且通常不可逆的神经系统疾病，特征为脸部、舌头、嘴唇及身体其他部位的不自主运动。最常发生于长期使用抗精神病药物治疗之后。目前认为这在非典型抗精神病药物中极其罕见，特别是使用喹硫平与氯氮平时。

"典型"与"非典型"抗精神病药物皆可能导致迟发性运动不能。根据一项研究显示，非典型药物的发生率较低，约为3.9%，而典型药物则为5.5%。虽然喹硫平与氯氮平本身也属于非典型抗精神病药物，但将药物切换为这两种非典型药物，是减少由其他非典型药物所引起的迟发性运动不能症状的一种选择。

对于某些使用喹硫平的个体而言，其所导致的体重增加可能是个问题 - 程度会甚于氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、莫林酮、奥氮平、双氟苯丁哌啶苯并咪唑酮（哌迷清）、利培酮、硫利哒嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪以及齐拉西酮的，但增加程度则少于氯丙嗪、氯氮平、氟奋乃静以及舍吲哚所造成的。

喹硫平与其他一些抗精神病药物一样，可能会降低"癫痫阈值"，因此在与安非他酮等药物并用时应格外谨慎。

### 停药

《英国国家处方集》建议停用抗精神病药物应逐渐减量，以防急性停药症候群或病情快速复发。常见停药症状有恶心、呕吐、食欲不振、躁动及睡眠障碍，少见症状则有晕眩或肌肉疼痛，通常短期内可缓解。初步证据显示停药可能导致精神错乱或原疾病复发,极少数情况下会诱发"迟发性运动不能"。因此医学界强调停药过程需严密监控，避免突然中断。

### 怀孕与哺乳

喹硫平的胎盘暴露量与其他非典型抗精神病药物相比，为最低。目前的证据尚不足以完全排除对胎儿的任何风险，但现有数据显示它不太可能导致任何重大的胎儿畸形。由于喹硫平会分泌至母乳中，因此建议接受喹硫平治疗的母亲不要进行母乳哺育。

### 滥用可能性

喹硫平不同于多数具排斥性的抗精神病药，因其催眠与镇静效果具备一定的滥用潜力，特别是在多重物质滥用史者或监狱等封闭环境中。它与觅药行为显著相关，黑市中甚至有"Q-ball"（混合古柯碱）等俚语的称法。药理上，其强效抗组胺活性与较低的多巴胺亲和力使其特性接近镇静类抗组织胺药。虽然目前未受法律额外管制，但医师对高风险患者开药时应格外谨慎。

## 药物过量

大多数急性药物过量案例仅导致镇静、低血压与心跳过速，但在成人案例中也曾发生过心律不整、昏迷及死亡。在药物过量的幸存者中，其血清或血浆中的喹硫平浓度通常落在1-10毫克/升范围内。而在致命案例中，观察到的死后血液浓度通常为10-25毫克/升。死后血液中的非毒性水平可延伸至约0.8毫克/公斤，但死后血液中的毒性水平可能从0.35毫克/公斤便开始出现。

## 化学

喹硫平是一种四环化合物，其结构与氯氮平、奥氮平、洛沙平以及其他四环类抗精神病药物密切相关。

### 合成

喹硫平的合成始于二苯并硫氮杂䓬酮（dibenzothiazepinone）。首先使用三氯氧磷处理该内酰胺，以产生二苯并硫氮杂䓬。随后透过亲核取代反应引入侧链。

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## 历史

### 长效缓释剂型

阿斯特捷利康制药公司于2006年起在多国申请Seroquel XR（长效缓释剂型）上市，并于2007年获美国与加拿大核准用于治疗思觉失调症。其适应症于2008年进一步扩大至双相障碍的忧郁与躁症发作，但申请用于一般忧郁症时曾被要求提供更多数据。同时，加拿大的Biovail公司亦推出学名药制剂进入市场。XR剂型透过稳定血中浓度，在临床上提供较即释剂型更稳定的治疗选择。

## 社会与文化

### 监管状态

美国食品药物管理局（FDA)）已核准喹硫平用于治疗思觉失调症、与双相障碍相关的急性躁症发作（双极性躁症），以及双极性忧郁症。喹硫平长效缓释剂型 (XR) 于2009年被核准作为重度忧郁症的"辅助治疗"。

喹硫平最初于1997年获得FDA核准用于治疗思觉失调症。它于2004年获得第二项适应症，用于治疗与躁症相关的双相障碍。在2007年与2008年，针对喹硫平治疗广泛性焦虑症与重度忧郁症的疗效进行过多项研究。

产品的专利保护已于2012年结束。然而在许多地区，长效制剂的专利权一直维持到2017年。

### 法律诉讼

美国司法部于2010年因阿斯特捷利康制药激进推广"仿单标示外用途"而处以5.2亿美元罚款。该公司被控利用代笔文献与医师署名，推销未经核准的用途。此外该药亦面临约一万起诉讼，指控其导致糖尿病、言语不清、慢性失眠，甚至是死亡等严重副作用。

这反映出药厂在行销伦理与药物风险揭露上的重大争议。

### 争议

一名受限于"强制住院令"的年轻男子丹·马金森（Dan Markingson），于2004年在明尼苏达大学一项充满争议的思乐康（Seroquel）临床试验中自杀身亡。一组明尼苏达大学的生物伦理学家指控，该试验涉及令人震惊的多项伦理违规行为。

### 止痛药Nurofen Plus调包为喹硫平案

英国于2011年8月发生一种品牌名称为Nurofen Plus的强效复方止痛药遭人为调包事件。部分包装被发现混入Seroquel XL及Neurontin等精神与神经科药物，迫使监管单位发布药物警示。

由于误服强效镇静剂（喹硫平）具高度风险，制造商随即全面召回所有未过期库存。调查证实此事件并非生产失误，而是顾客在零售店内蓄意破坏包装并替换药锭所致。

## 基本资料

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- 读音：k
- 商品名：Seroquel、Seroquel Xr及其他。
- MedlinePlus：a698019
- DailyMedID：Quetiapine
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- 给药途径：口服给药
- ATC码：N05
- ATC码：AH04
- 药物类别：非典型抗精神病药物
- 合法状态：S4
- legal_BR：C1
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：100%
- 药物代谢：经由肝脏中的CYP3A4酵素催化进行硫氧化反应，代谢为其活性代谢产物-去烃基喹硫平（norquetiapine，亦称 N-desalkylquetiapine）
- 血浆蛋白结合率：83%
- 生物半衰期：原药物为7小时，活性代谢产物-去烃基喹硫平为9至12小时。
- 排泄途径：肾脏 (73%), 粪便(20%)
- CAS号：111974-69-7
- PubChem：5002
- IUPHAR_ligand：50
- 药物银行数据库：DB01224
- ChemSpiderID：4827
- UNII：BGL0JSY5SI
- KEGG：D08456
- ChEBI：8707
- ChEMBL：716
- IUPAC_name：2-(2-(4-Dibenzob,f1,4thiazepine-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy)ethanol
- C：21
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- N：3
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- 硫化物（SO）：1
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- 水溶性：3.29