吡嗪酰胺

吡嗪酰胺（INN：pyrazinamide，PZA）是一种用于治疗结核病的药物，作为一线半效杀菌药物，对处于吞噬细胞内尤其是酸性环境中缓慢生长的结核分枝杆菌有杀灭作用，属于目前敏感结核病治疗方案的核心药物。

针对活动性结核病，通常会与利福平、异烟肼，再加上链霉素（或是乙胺丁醇）联合使用。一般而言并不建议将其用于治疗潜伏性结核病。

此药物的给药途径为口服。

使用后常见的副作用有恶心、食欲不振、肌肉与关节疼痛以及皮疹。更严重的副作用则有痛风、肝毒性及光敏感。不建议患有严重肝脏疾病或紫质症的患者使用。目前尚不清楚于怀孕期间的个体使用对于胎儿是否安全，但通常认为于进行母乳哺育期间的个体使用，不会对婴儿造成伤害。吡嗪酰胺属于抗分枝杆菌药。其具体的作用机制目前尚未被完全了解。

吡嗪酰胺最初于1936年合成，但直到1972年才开始广泛使用，已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。市面上已有吡嗪酰胺的通用名药物（学名药）贩售。

## 医疗用途

吡嗪酰胺仅与异烟肼及利福平等药物联合使用，用于治疗结核分枝杆菌感染，并纳入"短程直接观察治疗"计划中执行。此药绝不单独使用，且无其他核准的医疗用途。特别需要注意的是它并不用于治疗其他分枝杆菌。牛分枝杆菌与痳疯分枝杆菌对吡嗪酰胺具有先天抗药性。

在治疗的头两个月会使用吡嗪酰胺，以将所需的总疗程时间缩短。若治疗方案中不含吡嗪酰胺，疗程通常必须持续9个月或更久。

吡嗪酰胺具备显著的抗尿酸排泄特性。临床上常透过其对URAT1转运蛋白的作用，作为鉴别低尿酸血症与高尿酸尿症病因的诊断工具（属仿单标示外用途）。

## 副作用

吡嗪酰胺最常见（约1%）的副作用是关节痛，但通常程度较轻，不至于需要停药。吡嗪酰胺会借由减少尿酸在肾脏的排泄，进而诱发痛风急性发作。

吡嗪酰胺最危险的副作用是肝毒性，且与剂量呈正相关。过去吡嗪酰胺的每日剂量为40–70毫克/公斤，自从建议剂量调降至每日12–30毫克/公斤后，药物诱发性肝炎的发生率已显著下降。在标准的四药联合疗法（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）中，吡嗪酰胺是引发药物诱发性肝炎最常见的原因。在临床上，无法直接区分肝炎是由吡嗪酰胺、异烟肼还是利福平所引起，必须进行测试性给药（此部分在结核病治疗条目中有详细讨论）。

其他副作用有恶心与呕吐、食欲不振、铁粒幼细胞贫血、皮疹、荨麻疹、搔痒、排尿困难、间质性肾炎、身体不适，极少数情况下会出现紫质症以及发烧。

## 药物动力学

人体对吡嗪酰胺的吸收良好。此药能穿透发炎的脑膜，是治疗结核性脑膜炎不可或缺的成分。它经由肝脏代谢，其代谢产物则由肾脏排泄。

在英国及世界其他地区，吡嗪酰胺被常规用于孕妇。世界卫生组织（WHO）亦建议可在怀孕期间使用，且广泛的临床经验显示其具有安全性。然而在美国，则以安全性证据不足为由，不允许个体在怀孕期间使用吡嗪酰胺。此外，血液透析会清除体内的吡嗪酰胺，因此给药务必安排在透析疗程结束后进行。

## 作用机制

吡嗪酰胺是治疗结核分枝杆菌不可或缺的前体药物。其药理机制极为特殊，药物首先会扩散进入结核肉芽肿组织中，由细菌产生的"吡嗪酰胺酶" （pyrazinamidase）将其转化为活性形式-吡嗪甲酸。在pH值5至6的酸性微环境下，部分渗出的吡嗪甲酸会转化为质子化的共轭酸，这种形式被认为极易扩散回细菌体内并发生大量蓄积。酸性环境较中性环境更能让菌体内的吡嗪甲酸浓度显著提升。

学界在过去数十年间对其具体下游靶点提出多种假说。早期认为吡嗪甲酸会抑制细菌合成脂肪酸所需的"脂肪酸合酶 (FAS) I"，或是透过破坏细胞膜电位来干扰细菌的能量代谢 ,甚至曾提出其会结合核糖体蛋白S1 (RpsA) 以抑制跨转译作用。然而后续更详尽的实验与分子模拟陆续否定这些路径的可能性。

目前的科学共识（主流假说）将靶点锁定在辅酶A（Coenzyme A）的生物合成。吡嗪甲酸会与"天门冬胺酸去羧酶"（PanD）发生微弱结合，这种结合并非直接抑制活性，而是会诱发PanD的蛋白质降解。这在药理学上属于一种罕见的机制：吡嗪酰胺不直接阻断靶标的功能，而是透过"间接诱导标靶销毁"来阻断关键代谢路径，而达成杀菌效果。

### 抗药性

结核分枝杆菌对吡嗪酰胺产生抗药性的核心机制，主要源于pncA基因的突变。该基因负责编码关键的"吡嗪酰胺酶"，若其功能受损，药物便无法转化为具备杀菌活性的吡嗪甲酸。虽然学界曾关注rpsA基因突变的影响,但临床与动物模型研究（如对DHMH444菌株的观察）显示，此类突变与抗药性之间并无直接因果关系，其抗药表现多半仍归因于吡嗪酰胺酶活性的下降。

目前的抗药性检测手段包含表型生长测试、酶浓度测定以及pncA基因筛检，但现行的表型测试法被认为存在高估抗药性的风险。从流行病学角度看，全球约有16%的结核病案例对吡嗪酰胺具抗药性。而在多重抗药性结核病（MDR-TB）族群中，抗药比例则大幅升至60% .而为第一线联合疗法的成效带来严峻挑战。

## 缩写

在医学文献或病历中，PZA和Z都是Pyrazinamide（吡嗪酰胺）的标准缩写，但临床上的最佳实务并不鼓励缩写药物名称，以防止医疗错误的发生。

## 剂型与外观

吡嗪酰胺的专利期已过，目前市面上任何具备资格的药厂都可生产。它具有多种不同的剂型。在标准的结核病治疗方案中，吡嗪酰胺锭剂是体积最大、最占空间的部分。由于其锭剂尺寸过大，部分患者发现完全无法吞咽，此时可选择吡嗪酰胺糖浆作为替代方案。

此外，吡嗪酰胺也提供与其他抗结核药物（如异烟肼与利福平）组成的固定剂量复方药，例如利福平/异烟肼/吡嗪酰胺便是其中一例。

## 历史

吡嗪酰胺最初于1936年被发现，并获得专利，但直到1952年才开始用于对抗结核病。它作为抗结核药物的发现过程相当引人注目，因为该药物在体外试验（in vitro）中，在中性pH值环境下不具活性，因此对结核杆菌并无作用。因此依常理推断它通常不会被预期在生物体内（in vivo）发挥疗效。然而当时已知烟碱酰胺具有抗结核活性，而吡嗪酰胺被认为可能具备类似效果。随后，美国氰胺公司与默克两家药厂在小鼠实验中证实其杀灭结核杆菌的能力，随即迅速投入临床人体使用。

## 基本资料

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- 商品名：Rifater、Tebrazid及其他
- MedlinePlus：a682402
- DailyMedID：Pyrazinamide
- 给药途径：口服给药
- ATC码：J04
- ATC码：AK01
- ATC码：J04, J04, J04, J04
- legal_US：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：>90%
- 药物代谢：肝脏
- 生物半衰期：9-10小时
- 排泄途径：肾脏
- IUPHAR_ligand：7287
- CAS号：98-96-4
- PubChem：1046
- 药物银行数据库：DB00339
- ChemSpiderID：1017
- UNII：2KNI5N06TI
- KEGG：D00144
- ChEBI：45285
- ChEMBL：614
- NIAID_ChemDB：007697
- IUPAC_name：pyrazine-2-carboxamide
- C：5
- H：5
- N：3
- O：1
- 3D模型（JSmol）：O=C(N)c1nccnc1
- StdInChI：1S/C5H5N3O/c6-5(9)4-3-7-1-2-8-4/h1-3H,(H2,6,9)
- StdInChIKey：IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N