巯嘌呤

巯嘌呤 (INN:mercaptopurine，简称6-MP，又名6-巯基嘌呤、巯基嘌呤或巯唑嘌呤)，以品牌名称Purinethol等于市面上销售，是一种用于治疗癌症和自体免疫性疾病的药物。具体来说，它用于治疗急性淋巴性白血病、急性早幼粒细胞白血病、克隆氏症和溃疡性结肠炎。针对急性淋巴性白血病，它通常会与胺甲蝶呤并用。

给药方式为口服。

使用巯嘌呤常出现的副作用有骨髓抑制、肝毒性、呕吐和食欲不振。其他严重的副作用则有未来罹患癌症的风险升高以及胰脏炎。对于有硫嘌呤甲基转移酶基因缺陷的个体，发生副作用的风险会更高。个体于怀孕期间使用此药物可能会对胎儿造成伤害。巯嘌呤属于硫嘌呤和抗代谢物类药物。

巯嘌呤于1953年在美国获准用于医疗用途，且已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。

## 医疗用途

巯嘌呤用于治疗急性淋巴性白血病、克隆氏症和溃疡性结肠炎。

## 副作用

服用巯嘌呤可能出现的副作用有腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、疲劳、胃/腹痛、虚弱、皮疹、皮肤变黑及脱发。严重的副作用则有口腔溃疡、发烧、喉咙痛、容易瘀伤或出血、皮肤出现针尖大小的红点、眼睛或皮肤变黄、尿液呈深色以及排尿疼痛或困难。其他更严重的副作用还包括黑便或柏油样便（黑便症）、血便和血尿。高达30%的患者会因这类副作用而停药，但透过监测药物在体内转化后产生的有效成分（硫鸟嘌呤核苷酸）的浓度，可帮助最佳化疗效与安全性。在临床上，大多数医院采用线上离子交换液相层析质谱法 (on-exchange LC-MS)，但新开发的多孔石墨碳层析法结合质谱法，在患者照护方面似乎更具优势。

使用巯嘌呤出现过敏反应的症状有皮疹、搔痒、肿胀、头晕、呼吸困难以及胰脏发炎。

在某些情况下，巯嘌呤可能会抑制白血球和红血球的生成，并可能对骨髓造成毒性。因此服用巯嘌呤的患者需要每季进行血球计数检查。如果白血球计数或其他血球计数出现不明原因的大幅下降，患者应至少暂时停药，并考虑采用替代治疗方案。

巯嘌呤的毒性可能与硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)、Nudix水解酶15 (NUDT15)以及肌苷三磷酸焦磷酸酶 (ITPA) 的基因多态性有关。具有特定等位基因变异的患者将需调整剂量，尤其是那些具有纯合子变异基因型的患者。在临床中，应考虑到不同族裔之间TPMT和NUDT15变异等位基因频率的巨大差异。由于等位基因频率的族裔差异，具有ITPA基因变异等位基因的高加索人种，其发热性嗜中性白血球减少症的发生率高于其他族裔群体。

### 注意事项

巯嘌呤可能会降低使用者抵抗感染的能力。服用此药物的个体在接受免疫接种前，应先征求治病医生的同意。此外，也建议在服药期间，应避免接触近期曾使用口服小儿麻痹症疫苗的人。

在过去并不建议怀孕期间的个体使用此药物。早期证据显示服用巯嘌呤（或相关药物硫唑嘌呤）的孕妇，其胎儿异常发生率增加七倍，流产率也增加二十倍。此外，还有一些轶事报导将巯嘌呤与自发性流产作连结，导致美国食品药物管理局（FDA）将硫唑嘌呤和巯嘌呤均列为D类药物（指已有实验证实对人类胎儿具有危害）。然而根据研究人员Davis等人于1999年进行的研究发现，巯嘌呤无法像氨甲喋呤那样作为有效的单一堕胎药物。研究中所有服用巯嘌呤的女性在后续追踪（两周后）时，胎儿的心脏仍在活动，最终都须接受真空吸引术来完成堕胎。更近期由法国炎症性肠病与癌症风险协会 (CESAME) 所进行的一项规模更大的研究显示，服用巯嘌呤的孕妇，其胎儿出现先天畸形总体发生率并未显著高于法国一般人口。欧洲克隆氏症与结肠炎组织 (ECCO) 在2010年发表的一份共识文件中，其中结论为：虽然硫唑嘌呤 (AZA) 和巯嘌呤被美国FDA列为D类药物，但新的动物和人类研究皆指出，"硫嘌呤在怀孕期间使用属于安全且耐受性良好"。

巯嘌呤会引起动物和人类的染色体发生变化。不过一项在1990年进行的研究，表示"虽然不能排除6-MP具有致癌潜力，但其影响可能非常微弱"。于1999年进行的另一项研究则指出，当服用大剂量6-MP，并同时并用其他细胞毒性药物时，罹患白血病的风险会增加。

## 药物交互作用

别嘌醇会抑制黄嘌呤氧化酶，而黄嘌呤氧化酶正是分解巯嘌呤的酵素。因此，服用别嘌醇（常用于预防痛风）的个体有巯嘌呤中毒的风险。此时应减少巯嘌呤的剂量或停用别嘌醇。数项已发表的临床研究表明，别嘌醇与低剂量6-MP联合使用，有助于降低对肝脏组织有毒性的6-MP含量，同时提高6-MP对某些发炎性疾病的治疗浓度。

## 作用机制

根据药厂在Purinethol药物说明书上资讯：

- 巯嘌呤是一种抗代谢性抗肿瘤药物。它透过与酵素结合来干扰细胞内的正常代谢过程，进而破坏DNA和RNA的合成（细胞周期S期特异性），导致快速增殖的细胞（尤其是恶性细胞）死亡。具体来说，巯嘌呤是一种嘌呤抗代谢物或嘌呤拮抗剂，因此它透过抑制含有嘌呤的核苷酸（腺嘌呤和鸟嘌呤）的产生来抑制DNA合成。巯嘌呤也透过抑制核酸生物合成中的多个途径，阻止参与免疫反应决定和放大作用的细胞增殖，从而发挥免疫调节的作用。
- 巯嘌呤 (简称6-MP) 会与嘌呤衍生物次黄嘌呤和鸟嘌呤竞争酵素次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核苷转移酶（HGPRT），并自身转化为硫代肌苷单磷酸 (thioinosine monophosphate，TIMP)。
- TIMP会抑制涉及肌苷酸 (IMP) 的多项化学反应，包括将IMP转化为黄嘌呤酸 (XMP)，以及透过腺苷琥珀酸 (SAMP) 将IMP转化为腺苷酸 (AMP)。
- 此外，6-甲基硫代肌苷酸 (MTIMP) 则是由TIMP经过甲基化作用形成。
- TIMP和6-MTIMP两者都被报导可抑制酰胺基磷酸核糖苷基转移酶 (glutamine-5-phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase)。这种酵素是从头合成嘌呤核糖核苷酸路径中，第一个独特的酵素。实验显示，放射性标记的巯嘌呤可从DNA中以去氧硫鸟苷 (deoxythioguanosine) 的形式被回收。
- 部分巯嘌呤会透过肌苷酸 (IMP) 脱氢酶和黄嘌呤酸 (XMP) 胺化酶的顺序作用，转化为6-硫鸟嘌呤 (6-TG) 的核苷酸衍生物，将TIMP转化为硫鸟苷酸 (thioguanylic acid，TGMP)。
- 对巯嘌呤产生耐药性的动物肿瘤通常失去将巯嘌呤转化为TIMP的能力。然而很明显的，巯嘌呤的耐药性也可能透过其他方式获得，尤其是在人类白血病中。
- 目前尚不清楚巯嘌呤及其代谢物中，哪一个或哪几个生化作用直接或主要导致细胞死亡。

6-MP核糖核苷酸透过抑制一种名为酰胺基磷酸核糖苷基转移酶的酵素，来抑制嘌呤核苷酸的合成与代谢。由于这种酵素是嘌呤合成的速率限制因子，因此会改变RNA和DNA的合成与功能。此外，巯嘌呤也会干扰核苷酸的相互转化和糖蛋白的合成。

### 药物基因学

TPMT是一种酵素，它部分负责6-巯嘌呤的失活作用。TPMT催化6-巯嘌呤甲基化，使其转变为非活性代谢物6-甲基巯嘌呤。这种甲基化作用会阻止巯嘌呤进一步转化为具有细胞毒性的活性硫鸟嘌呤核苷酸 (TGN) 代谢物。TPMT基因中的某些基因变异会导致TPMT酵素活性降低或缺失。对于这些基因变异呈现同型合子或异型合子的个体，在接受巯嘌呤治疗时，可能会导致TGN代谢物水平升高，并增加发生严重骨髓抑制的风险。在许多族裔中，导致TPMT活性降低或缺失的TPMT基因多态性，其发生频率约为5%。表示大约0.25%的人是这些变异的同型合子。然而，透过红血球中的TPMT活性检测或TPMT基因检测，可识别出TPMT活性降低的个体，而调整巯嘌呤的剂量，或是完全避免使用该药物。FDA批准的巯嘌呤药物标签中建议进行TPMT活性检测，来挑出有骨髓毒性风险的人群。TPMT活性检测是药物基因组学转化为常规临床护理的一个范例。

## 历史

6-MP是由诺贝尔奖得主格特鲁德·B·埃利恩和乔治·H·希钦斯在今日已合并成葛兰素史克的前药厂工作时所发现，并与今日称为纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员合作，进行临床开发。这项合作计划是由病理学家及肿瘤学家Cornelius P. Rhoads所发起。Rhoads曾负责美国陆军的化学武器计划，并参与发现氮芥类可能用作抗癌药物的工作，他于1948年成为纪念斯隆-凯特琳癌症中心前身医院的院长。

## 基本资料

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- 商品名：Purinethol、Purixan及其他
- 异名：6-mercaptopurine (6-MP)
- MedlinePlus：a682653
- DailyMedID：Mercaptopurine
- 给药途径：口服给药
- ATC码：L01
- ATC码：BB02
- legal_EU：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：5 - 37%
- 药物代谢：黄嘌呤氧化酶
- 生物半衰期：60 - 120分钟, l活性代谢物需时更长
- 排泄途径：肾脏
- IUPHAR_ligand：7226
- CAS号：50-44-2
- PubChem：667490
- 药物银行数据库：DB01033
- ChemSpiderID：580869
- UNII：PKK6MUZ20G
- KEGG：D04931
- ChEBI：50667
- ChEMBL：1425
- IUPAC_name：3,7-dihydropurine-6-thione
- C：5
- H：4
- N：4
- 硫化物（SO）：1
- 3D模型（JSmol）：S=c1ncnHc2ncnHc12
- StdInChI：1S/C5H4N4S/c10-5-3-4(7-1-6-3)8-2-9-5/h1-2H,(H2,6,7,8,9,10)
- StdInChIKey：GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N