美服培酮

美服培酮（INN：mifepristone），亦以其开发代号RU-486著称，是一种通常与米索前列醇并用的药物，在个体于怀孕期间进行药物流产之用。这种组合在怀孕最初63天（9周）内有97%的有效性，且在怀孕中期也同样有效。它亦可单独用于治疗库欣氏症候群，或在低剂量时作紧急避孕药用途。

给药方式为口服给药。

使用后最常出现的副作用有腹痛、疲劳和阴道出血。严重的副作用有大量阴道出血、细菌感染，若在怀孕期间使用，则有可能导致胎儿先天缺陷。使用时，必须有适当的后续照护。美服培酮主要是一种抗黄体素（即黄体素拮抗剂或黄体素阻断剂）。它透过阻断黄体素的作用来发挥效果，使子宫颈和子宫血管扩张并引起子宫收缩。美服培酮也具有较弱的抗糖皮质激素作用，可减轻库欣氏症候群的影响。

美服培酮于1980年研发成功，并于1987年在法国开始用于医疗目的。此药物于2000年在美国上市，作药物流产用途，于2010年则获准用于治疗库欣氏症候群。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。美服培酮于2017年1月在加拿大取得医疗用途核准。

## 医疗用途

### 堕胎

美服培酮与前列腺素类似物（米索前列醇或吉美前列素）并用，作药物流产用途。医疗机构已证实这种组合既安全又有效。英国皇家妇产科学院发布的指南指出，使用美服培酮和米索前列醇进行药物流产，于个体的任何孕龄都合适及有效。世界卫生组织（WHO）和美国妇产科医师学会推荐将美服培酮与米索前列醇搭配，用于怀孕初期和中期的药物流产。根据对13项研究报告的回顾显示，单独使用美服培酮的效果较差，仅能在54%至92%的怀孕案例中，于1-2周内导致流产。

### 库欣氏症候群

美服培酮用于治疗罹患内源性库欣氏症候群的成年患者中，因血液中高皮质醇水平（皮质醇过高症）引起的高血糖，这些患者同时患有第2型糖尿病或是葡萄糖耐受不良（参见糖尿病前期），且手术失败或无法进行手术的情况。

### 早孕流产的医疗处置

美服培酮与米索前列醇的组合是处置早孕流产的首选药物方案。虽然单独使用米索前列醇也可行，但在米索前列醇给药前二十四小时加服一剂美服培酮，能提高效果。

### 其他用途

已有使用低剂量的美服培酮进行紧急避孕的做法。美服培酮也曾用于治疗有症状的平滑肌瘤（子宫肌瘤）和子宫内膜异位症。由于皮质醇水平升高与精神病性抑郁症有关联，美服培酮也曾被用作治疗之用。

## 副作用

使用美服培酮引起的严重并发症非常罕见，约有0.04%至0.09%的案例需要住院治疗，0.05%需要输血。

几乎所有使用美服培酮/米索前列醇方案的女性都会经历腹痛、子宫痉挛和阴道出血或是点状出血，平均持续9至16天。对大多数女性而言，使用米索前列醇后最严重的痉挛会持续不到6小时，通常可透过使用布洛芬来控制。高达8%的女性曾经历过某种类型的出血，持续30天或更长时间。其他较不常见的副作用有恶心、呕吐、腹泻、头晕、疲劳和发烧。骨盆腔发炎是一种非常罕见但严重的并发症。

一项上市后研究的总结提出截至2011年4月，美国约有152万名女性曾使用美服培酮，其中有14例报告在使用后死亡。这14例死亡中，有8例与败血症相关；其余6例死因则多样，包括药物滥用和疑似谋杀。其他向美国食品药物管理局（FDA）报告的事件包括612例非致命性住院、339例输血、48例严重感染，以及总计2,207例（0.15%）的不良事件。

目前尚未进行评估美服培酮致癌潜力的长期研究。此种做法符合国际医药法规协和会（ICH）指南的规定 - 对于预计使用时间少于六个月的非基因毒性药物，并未要求进行致癌性测试。

### 怀孕

单独使用美服培酮，在1至2周内导致流产的成功率约为54%至92%。若在服用美服培酮后给予米索前列醇，其有效性会提升至90%以上。目前没证据显示美服培酮的效果可逆转，但一些参与反堕胎运动的团体声称可透过使用孕酮来逆转其作用。

## 药理学

### 药效学

美服培酮是一种类固醇抗皮质激素剂（针对孕酮受体的半数抑制浓度（IC50为0.025奈摩尔（nM）），同时也是抗糖皮质激素（针对糖皮质激素受体的IC50为2.2nM）和抗雄激素（针对雄性激素受体的IC50为10nM），但后两者的作用程度低得多。它在受体层面竞争性地拮抗皮质醇的作用。尽管通常被称为抗孕激素，美服培酮实际上是一种选择性孕激素受体调节剂（SPRM）。当孕酮存在时，美服培酮是孕激素受体的竞争性拮抗剂。而当孕酮不存在时，美服培酮是孕激素受体的部分激动剂。

美服培酮作为常规避孕药，每日2毫克的剂量可以预防排卵（每日1毫克则无此作用）。单次排卵前服用10毫克的美服培酮可将排卵延迟三到四天，其紧急避孕效果与单次服用1.5毫克左炔诺孕酮相当。

### 药物动力学

美服培酮的生物半衰期很复杂。根据说明书指出："经过分布期后，消除作用起初缓慢，药物浓度大约在12至72小时内下降一半，然后加速，得出的生物半衰期是18小时。若使用放射受体测定技术，其最终半衰期可达90小时，此数据包含所有能与孕酮受体结合的美服培酮代谢物。美前列酮是美服培酮的主要代谢物。

## 化学

美服培酮的化学名称为11β-(4-(二甲氨基)苯基)-17α-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-17β-醇-3-酮，是一种合成的雌烷类固醇，也是孕酮、皮质醇和睾固酮等类固醇激素的衍生物。.它的C11β和C17α位置有取代基，C4(5)和C9(10)位置则有双键。.

## 历史

### 1980–1987

美服培酮(RU-486)于1980年被合成，并被发现为黄体素受体拮抗剂。1981年，其在瑞士的药物流产试验取得成功。历经全球2万名女性的临床试验，法国药厂罗素·优克福公司于1987年在法国提交药物流产的上市申请，最终于1988年9月23日获得批准。

### 1988-1990

1988年10月，罗素·优克福公司因反堕胎抗议与主要股东担忧，一度决定停售美服培酮。然而法国政府为公共健康介入，命令其恢复销售。卫生部长克劳德·埃万强调RU-486是女性的道德财产。此后，该药在法国免费供34,000名女性使用，并于1990年2月开始以每剂48美元的价格售予法国医院。

### 1991-1996

美服培酮于1991至1992年间在英国与瑞典取得医疗用途核准。虽然赫斯特公司董事长Wolfgang Hilger因自身宗教信仰一度阻碍其普及。美国总统比尔·克林顿于1993年上任后介入施压，要求赫斯特公司在美国供应此药物。罗素·优克福公司于1994年无偿捐赠美国境内权利予非营利，非政府组织人口理事会，后者则赞助临床试验，并于1995年授权给药物分销商Danco Laboratories。最终FDA在1996年有条件批准RU-486用于早期怀孕的堕胎用途。

### 1997-1999

赫斯特公司于1997年收购罗素·优克福公司后，宣布停产及停售美服培酮，并将美国境外权利转让给法国药厂Exelgyn。同年，美国制造美服培酮的药厂Gedeon Richter因支持生命团体反对此药物，而退出生产。Exelgyn自1999年起成功让美服培酮（商品名称Mifegyne）在11个国家取得核准，并在随后十年中扩展至更多国家。

### 2000–迄今

人口理事会的次级授权商Danco Laboratories于2000年9月获得FDA批准，得以品牌名称Mifeprex销售美服培酮。

美国第一款美服培酮通用名药物（学名药）于2019年上市，由GenBioPro药厂生产。

中国有多家制药公司于2000年初期开始生产美服培酮。

## 社会与文化

美服培酮已被列入世界卫生组织基本药物清单中。它与米索前列醇自2005年起一同列入核心清单，并附有特别说明："在国家法律允许且文化上可接受的情况下方可使用"。

### 经济学

但由于成本和可取得性的因素，此药物在全球许多地区的普及仍受到限制。

### 使用频率

#### 美国

美国33个州自愿向美国疾病管制与预防中心（CDC）报告的药物流产案例，自此药物获批以来，其占总堕胎数的百分比每年都在增加：2000年为1.0%，2001年为2.9%，2002年为5.2%，2003年为7.9%，2004年为9.3%，2005年为9.9%，2006年为10.6%，2007年为13.1%（其中妊娠9周以下者占20.3%）。

#### 欧洲

在法国，药物流产占所有堕胎的比例持续上升：2003年为38%，2004年为42%，2005年为44%，2006年为46%，2007年为49%（而1996年仅为18%）。在英格兰和威尔士，2009年早期堕胎（妊娠不足9周）中有52%是药物诱导。药物诱导堕胎在所有堕胎方法中的比例在过去14年来每年都在增加（从1995年的5%上升到2009年的40%），并且在过去五年中翻了一倍以上。在苏格兰，2009年早期堕胎中有81.2%是药物诱导（高于1992年药物流产引入时的55.8%）。所有堕胎中药物诱导的比例在过去17年来每年都在增加（从1992年的16.4%上升到2009年的69.9%）。在瑞典，2009年早期堕胎中有85.6%是药物诱导，妊娠12周前堕胎中有73.2%是药物诱导，2009年所有堕胎中有68.2%是药物诱导。在英国整体和瑞典，美服培酮获准与阴道栓剂的吉美前列素或口服的米索前列醇一同使用。截至2000年，欧洲已有超过62万名女性使用美服培酮方案进行药物流产。在丹麦，与2005年超过15,000例堕胎中，有3,000至4,000例使用美服培酮。

### 法律地位

#### 美国

美服培酮于2000年9月获得FDA批准用于堕胎。截至2007年，它在美国所有50个州、华盛顿哥伦比亚特区、关岛和波多黎各均属合法且可取得。这是一种处方药，但最初并未透过药局向公众提供，其分销主要受限于具备特殊资格的执业医师，由Danco Laboratories以品牌名称Mifeprex销售。截至2021年9月，在32个州，药物只能由执业医师提供，而在19个州，个体在使用药物时，开立处方的医师必须亲自在场。

#### 欧盟

在美国以外，美服培酮由Exelgyn Laboratories以品牌名称Mifegyne行销和分销。

美服培酮200毫克锭剂（商品名称Mifegyne、Mifepristone Linepharma、Medabon）已获得欧洲经济区欧洲药品管理局的上市许可，适用于以下情况：

- 妊娠最初63天（9周）内，在服用前列腺素类似物（米索前列醇或吉美前列素）后的早期妊娠初期药物流产。
- 服用前列腺素类似物后的妊娠中期药物流产。
- 在妊娠初期手术流产前，用于软化和扩张子宫颈。

当前列腺素类似物和催产素禁忌时，用于子宫内胎儿死亡后引产。

### 争议

在美国，许多反堕胎团体曾积极发起运动，反对核准美服培酮，并持续积极推动将核准撤回。他们引述的理由包括堕胎的伦理问题，或对该药物及其相关不良反应的安全疑虑。

在美国以外，宗教和反堕胎团体也曾抗议美服培酮，尤其是在德国和澳大利亚。

于2023年，一宗在德克萨斯州的法院案件主张美服培酮不安全，女性不应再透过邮购方式取得。此案虽在德州胜诉，但随后被提上诉。美国最高法院于2024年6月对该案作出一致裁决，维持美服培酮的供应，理由是最初提起诉讼者不具备提诉资格。

## 研究

研究小组最初的目标是发现与开发具有抗糖皮质激素特性的化合物。

美服培酮已被描述为一种子宫颈软化剂。该药物曾被研究作为抗雄性激素用于治疗摄护腺癌。美服培酮在临床试验中并未显示出可检测的抗艾滋病毒活性。

美服培酮在治疗精神病性抑郁症 - 一种难以治疗的抑郁症形式 - 方面曾显示出初步前景，但在一项第三期临床试验时因缺乏疗效而受到提前终止。它也曾被研究用于双相障碍、创伤后压力症以及神经性厌食症。

## 外部链接

- Map and list of mifepristone approvals by year

## 基本资料

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- 读音：ˌ
- 商品名：Mifegyne、Mifeprex、Korlym及其他
- MedlinePlus：a600042
- DailyMedID：Mifepristone
- pregnancy_category：不建议
- 给药途径：口服给药
- 药物类别：抗黄体素, 抗糖皮质激素
- ATC码：G03
- ATC码：XB01
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_US：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：69%
- 血浆蛋白结合率：98%
- 药物代谢：肝脏
- 排泄途径：粪便: 83%、尿液: 9%
- CAS号：84371-65-3
- PubChem：55245
- IUPHAR_ligand：2805
- 药物银行数据库：DB00834
- ChemSpiderID：49889
- UNII：320T6RNW1F
- KEGG：D00585
- ChEBI：50692
- ChEMBL：157
- 异名：RU-486; RU-38486; ZK-98296; 11β-p-(Dimethylamino)phenyl-17α-(1-propynyl)estra-4,9-dien-17β-ol-3-one
- IUPAC_name：(8S,11R,13S,14S,17S)-11-4-(dimethylamino)phenyl-17-hydroxy-13-methyl-17-prop-1-ynyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopentaaphenanthren-3-one
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- 密度：1.189
- 熔点：194
- 沸点：629