尼洛替尼

尼洛替尼（INN:nilotinib），是由瑞士诺华公司研制销售，治疗慢性骨髓性白血病的第二代/新一代标靶药物。尼洛替尼是在一项I型临床试验中被发现。其也因其临床编号而被称为AMN107。该药药效安全，并对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病患者服用伊马替尼（imatinib）而产生的抗药性有很好的疗效。在一项研究调查中，92%的患者（已经出现抗药性或药效迟钝性）通过五个月的疗程而获得正常的白细胞总量标准。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，该药于2007年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗慢性骨髓性白血病。及后于2009年, 被欧洲药品管理局（EMA）批准治疗慢性骨髓性白血病。并于2011年在香港得到批准发售。

2022年10月，诺华与药品专利池达成协议，授权生产尼洛替尼的仿制药（通用名药物）供应予中低收入国家使用。此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单中.

## 医疗用途

尼洛替尼用于治疗费城染色体阳性 (Ph+) 的慢性髓细胞性白血病。

此药物适用于以下情况：

- 刚确诊患有处于慢性期费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病成人患者。
- 对先前以伊马替尼为主之疗法产生抗药性或无法耐受其副作用的、处于慢性期与加速期的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病成人患者。
- 对先前以酪氨酸激酶抑制剂为主之疗法产生抗药性或无法耐受其副作用的、处于慢性期与加速期的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病儿童患者。

此药已在美国和欧盟注册为达希纳（Tasigna），其主要用于针对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的一线口服标靶治疗药物。

此药物分为150毫克及200毫克。

需每天服药两次，每次服药须相隔12小时。

例如第一剂药于早上十时服用,第二剂药应在晚上十时服用。

用膳前两小时之内及用膳后一小时内皆不宜服药。接受尼洛替尼治疗疗程间，切勿进食葡萄柚或饮用葡萄柚汁。

## 治疗

治疗方案的演进:

1990年代或以前，使用化学治疗干扰素及骨髓移植；21世纪，加入标靶治疗药物（酪氨酸激酶抑制剂 Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI）。

最新《2013欧洲白血病网络(ELN)治疗指引》指出：

- 治疗方案3个月, BCR-ABL 病变基因数量 ≤10% (MR1)
- 治疗方案6个月, BCR-ABL 病变基因数量 <1% (MR2)
- 治疗方案12个月, BCR-ABL 病变基因数量 ≤0.1% (MR3)
- BCR-ABL 病变基因数量 ≤0.0032% (即MR 4.5)为深层分子反应,基因达无法检测（undetectable）

临床数据显示,达MR4.5的患者,可使病情不会再恶化。

## 临床实验结果

ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼与旧一代伊马替尼相比:

- 于三个月时达致BCR/ABL病变基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%达标, 而接受伊马替尼的病人有67%达标
- 于12个月时达致BCR/ABL病变基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%达标, 而接受伊马替尼的病人有22%达标
- 于60个月时达致BCR/ABL病变基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%达标, 而接受伊马替尼的病人有31%达标

研究指出, 新一代尼洛替尼较旧一代伊马替尼有更佳的医疗效果。

其他有关尼洛替尼一线治疗的研究有ENEST1st，其显示尼洛替尼能令病人迅速达成深度反应，12个月时累计21%病人获得MR（分子生物学反应）4.5，24个月时更达到39%，几乎翻倍。更多研究有关二线尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比较伊马替尼服用2年后转用尼洛替尼和继续伊马替尼的效果，结果显示尼洛替尼达到MR4.5的中位时间是24个月，而伊马替尼甚至在48个月时也未达到。2101研究显示，二线转用尼洛替尼可令病人达到最佳治疗反应；4年总体估计生存率达78%。ENRICH研究显示因低级数慢性不良事件而由伊马替尼转用尼洛替尼的病人，其中一半获得了MR4.5，并且生活质素获得了整体改善。

TKI治疗获得深度分子学反应持续超过2年的CML患者部分能够获得长期的无治疗缓解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈。最新的ENESTfreedom研究证实了这个观点。

- 尼洛替尼停药96周后，48.9% (93/190)的病人仍处于TFR阶段并维持MMR，还有88个病人维持MR4.5
- 46.3%(88/190)病人由于失去MMR（主要分子学反应，Major Molecular Response）而重启尼洛替尼治疗，经过中位数为7周的治疗后，98.9%(87/88)的病人重新获得MMR
- 与肌肉骨骼痛相关的不良事件的频度于TFR的首48周内,与巩固期比较(17%)出现上升（34%）,随后在第二个48周内出现下降(9.0%)
- ENESTop研究则显示，163名伊马替尼治疗失败后接受二线尼洛替尼治疗的病人，77.3% (126/163)达到了TFR的标准，58%与53%的病人分别在48周与96周时仍维持 TFR。

## 副作用

尼洛替尼具有几种副作用，包括头痛、疲劳、肠胃道问题 (如恶心、呕吐、腹泻和便秘)、肌肉与关节疼痛、皮疹及其他皮肤疾病、类流感症状，以及血球数量减少。较不常见的心血管系统副作用则有：高血压、多种心律不整和QT间期延长。尼洛替尼也可能影响身体的电解质和血糖平衡。虽然尼洛替尼较伊马替尼和达沙替尼较少引起与肺部相关的不良反应，但仍有一篇病例报告指出，服用此药物的人曾因弥漫性肺出血导致急性呼吸衰竭。

FDA要求为尼洛替尼加上黑框警告，表示它可能引发心脏并发症。使用此药物的禁忌症有：

- QT间期延长症候群
- 低血钾症
- 低血镁症
- 怀孕或有怀孕计划的个体（对胎儿不安全）
- 进行母乳哺育的个体（对婴儿不安全）
- 半乳糖不耐/乳糖不耐

应注意事项有：

- 骨髓抑制
- 肿瘤溶解症候群
- 肝功能受损
- 胰脏炎病史：建议定期检查血清脂肪酶以检测之。
- 经历全胃切除手术
- 避免怀孕
- 肝功能异常：建议有此问题的人降低起始剂量并监测肝功能。
- 乙型肝炎病毒活化也可能发生。

## 交互作用

据报导尼洛替尼是OATP1B1和OATP1B3转运蛋白的基质。尼洛替尼与这两种转运蛋白的交互作用可能会改变其在肝脏的代谢路径，并导致转运蛋白介导的药物交互作用)。尼洛替尼是OATP1B1转运蛋白的抑制剂，但对OATP1B3则无抑制作用。

此外，尼洛替尼是CYP3A4酶的基质，因此葡萄柚汁及其他CYP3A4抑制剂会增加它的药效，而贯叶连翘（圣约翰草，作草药使用）等诱导剂则会降低其药效。患者回报提及石榴和杨桃也可能产生干扰。

## 药理学

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尼洛替尼是一种激酶抑制剂，它能抑制费城染色体、KIT、酪氨酸蛋白激酶 Lck、EPH 受体 A3、Ephrin A 型受体 8、DDR1、盘状结构域受体 2、PDGFRB、MAPK11和ZAK等激酶。尼洛替尼与伊马替尼在结构上相似，但在抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性以及抑制Bcr-Abl表现细胞细胞增殖方面，它的效力比伊马替尼强10至30倍。

## 历史

尼洛替尼是由诺华公司所开发。这款药物的研发是基于Abl激酶与伊马替尼（药物）结合后所形成的复合体结构，以解决患者对伊马替尼的不耐受性和抗药性问题。

## 社会与文化

### 法律地位

尼洛替尼获多国批准用于医疗用途：

- 美国：2007年10月获FDA核准。
- 欧盟：2007年11月获准。
- 英国：2021年1月获英国药监局核准。
- 澳大利亚：2008年1月获药物管理局核准。

## 研究

### 帕金森氏症

有初步的证据显示尼洛替尼可能对帕金森氏症有益处。一项小型临床试验显示此药物或许能阻止病情恶化并改善症状。

然而该试验也发现尼洛替尼会产生严重的副作用，包括感染、肝功能测试异常、幻觉和心脏病发作。此外，对帕金森氏症的益处在停药后也随之消失，这让人们质疑它是否真的能改变疾病进程。尼洛替尼目前正在进行治疗帕金森氏症的第二期研究。由于媒体对这项小型早期临床试验过度热炒，科学家和医疗专业人士都建议，对于尼洛替尼在帕金森氏症方面的效果应保持谨慎乐观的态度。此外，也有报导指出有肌张力障碍和认知障碍的副作用。

### 其他用途与研究

诺华公司于2011年4月宣布，根据独立数据监测委员会的建议，中止尼洛替尼作为胃肠道基质肿瘤一线疗法的第三期临床试验。中期结果显示，此药物不太可能比诺华的另一款药物 Gleevec (伊马替尼) 具有优势，而后者正是目前治疗此疾病的标准疗法。

低剂量尼洛替尼也正在被研究用于治疗阿兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)、失智症和亨丁顿舞蹈症。

此外，科学家正尝试将尼洛替尼透过"共振声波混合技术"，制备成"无定形固体分散物"，以试图避免Tasigna与食物产生交互作用（尼洛替尼的药效会受到食物的影响。通常表示药物吸收不稳定，可能导致药效降低或产生更多副作用。为确保药物发挥作用，患者通常需要严格遵守服药时间，例如空腹服用）。目前已对26位健康志愿者进行相关研究，但尚未展开更大规模的试验。

## 基本资料

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- 商品名：Tasigna及其他
- MedlinePlus：a608002
- DailyMedID：Nilotinib
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- 给药途径：口服给药
- 药物类别：抗肿瘤药
- ATC码：L01
- ATC码：EA03
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：30%
- 血浆蛋白结合率：98%
- 药物代谢：肝脏 (绝大部分由CYP3A4介导)
- 生物半衰期：15-17小时
- 排泄途径：粪便 (93%)
- CAS号：641571-10-0
- PubChem：644241
- IUPHAR_ligand：5697
- 药物银行数据库：DB04868
- ChemSpiderID：559260
- UNII：F41401512X
- KEGG：D08953
- ChEBI：52172
- ChEMBL：255863
- PDB配体ID：NIL
- 异名：AMN107
- IUPAC_name：4-methyl-N-3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 5-(trifluoromethyl)phenyl-3- (4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) aminobenzamide
- C：28
- H：22
- F：3
- N：7
- O：1
- 3D模型（JSmol）：Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)C(=O)Nc4cc(cc(c4)n5cc(nc5)C)C(F)(F)F
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