伊曲康唑

伊曲康唑（INN：itraconazole，ITZ）常见商品名 Sporanox（斯皮仁诺、适扑诺），是一种广谱的三唑类合成抗真菌药，用于治疗多种真菌感染，包括曲霉病、芽生菌病、山谷热（球孢子菌病）、组织胞浆菌病和副球霉菌病。

给药方式有口服或静脉注射。

使用后常见的副作用有恶心、腹泻、腹痛、皮疹和头痛。严重的副作用有肝病、心脏衰竭、史蒂芬斯－强森症候群以及过敏反应（包含过敏性休克）。在个体于怀孕期间使用对于胎儿，或是母乳哺育期间使用对于婴儿是否安全尚不清楚。此药物属于三唑类药物。它透过影响真菌的细胞膜或是其代谢来阻止真菌生长，而发挥治疗作用。

伊曲康唑于1978年取得专利，并于1992年在美国获准用于医疗用途。且已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

近期的研究工作显示此药物也可能透过抑制刺猬信号通路（作用方式与药物索尼德吉类似）来用于癌症治疗。

伊曲康唑具有比氟康唑更广谱的活性（但伏立康唑和泊沙康唑谱系更广）。伊曲康唑对曲霉属有很强抗菌活性，而氟康唑则没有。它也获准用于治疗芽生菌病、孢子丝菌病、组织胞浆菌病和甲癣（灰指甲）。伊曲康唑与蛋白质的结合率大于99％，几乎无法渗透入脑脊液。因此，不能用于治疗脑膜炎或其他中枢神经系统的感染。约翰霍普金斯大学抗生素指南（Johns Hopkins Abx Guide）写到："极微量的药物可渗透至脑脊液，然而有成功治疗隐球菌属脑膜炎和球孢子菌属脑膜炎的案例"。

在其他抗真菌药物不适用或无效时，也可使用伊曲康唑来治疗全身性感染，如曲霉病、念珠菌症和隐球菌病。

伊曲康唑已被研究作为治疗罹患有基底细胞癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和摄护腺癌患者的抗癌药物。最近的一篇回顾文章也强调将伊曲康唑局部（外用）或口服，与其他化学治疗药物联合，用以治疗无法进行手术的晚期和转移性基底细胞癌。

## 副作用

人体对于伊曲康唑有相对良好的耐受性，它产生的副作用与其他唑类抗真菌药物类似。

- 有4％的人使用伊曲康唑后，体内谷丙转氨酶水平会升高。
- "可能性很小但恶化风险很大"的充血性心力衰竭，但出现率小于1／10000。
- 肝衰竭，有时会致命

口服液中使用的环糊精糖浆制剂能引起腹泻。出现下述副作用应立即咨询医护人员：

- 恶心
- 呕吐
- 腹痛
- 疲劳
- 食欲不振
- 皮肤泛黄（黄疸）
- 眼白泛黄
- 瘙痒
- 排深色尿液
- 排浅色粪便
- 头痛

伊曲康唑因其可能导致新发或恶化心脏衰竭的风险，而被赋予黑框警告。药品上市后，亦曾有其他心脏及体液相关之不良反应事件的零星报告。

## 交互作用

伊曲康唑不得与下述药物/物质一起使用：

- 胺碘酮
- 西沙必利
- 多非利特
- 尼索地平
- 酒精
- 双氟苯丁哌啶苯并咪唑酮
- 奎尼丁
- 鲁拉西酮
- 洛伐他汀或辛伐他汀
- 咪达唑仑或三唑仑
- 二氢麦角胺
- 麦角新碱
- 麦角胺
- 甲麦角林

## 药理学

### 药效学

伊曲康唑的作用机制与其他唑类抗真菌药相同：它抑制真菌细胞膜色素P450 51A1氧化酶 （CYP51A1，羊毛甾醇-14α-脱甲基酶）介导的麦角甾醇合成。因为它也能抑制细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4），所以与其他药物同时服药时会产生相互作用，必须调整剂量。

伊曲康唑在药理学上与其他唑类抗真菌药物不同，因为它是该类药物中唯一被证实能同时抑制刺猬信号通路和血管新生的药物。这些独特的活性与抑制P450 51A1无关，且负责的确切分子靶点仍未被确认。功能上，伊曲康唑的抗血管新生活性已被证实与糖基化抑制、VEGFR2磷酸化抑制、运输抑制以及胆固醇生物合成途径抑制有关。证据显示，伊曲康唑抑制刺猬信号通路的结构决定因素与其抗血管新生活性的相关结构决定因素明显不同。

### 药物动力学

伊曲康唑与环孢素、奎尼丁和克拉霉素类似，可抑制P-糖蛋白，透过减少有机阳离子药物的排除，并增加其吸收，而导致药物交互作用。使用传统的伊曲康唑制剂，患者之间的血清浓度差异很大（通常导致血清浓度低于治疗指数）。因此，传统上建议患者在饭后服用伊曲康唑，而非饭前服用。

一种透过欧盟分散式审批程序授权上市的产品 (Lozanoc)具有更高的生物利用度，对与食物同时摄取的敏感性降低，因此血清浓度的变异性也降低。

## 化学性质

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伊曲康唑分子有三个不对称碳原子（手性碳原子）。二氧戊环上的两个手性中心彼此相对固定，且三唑亚甲基和芳氧基亚甲基二氧戊环取代基始终呈顺式排列。临床制剂是四种立体异构物（两对对映立体异构）的1:1:1:1混合物。

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## 历史

伊曲康唑于1992年在美国获准用于医疗用途。

它已被美国食品药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）授予孤儿药的认定。

## 社会与文化

### 市售配方

伊曲康唑口服蓝色胶囊长度为⅞英寸（22毫米）内含1.5毫米的微小颗粒。每粒胶囊含有100毫克，通常每天多次服用，比如每12小时服药一次。伊曲康唑的商品名为斯皮仁诺胶囊，由杨森制药生产开发，强生公司的子公司负责销售。斯皮仁诺的制造过程中韩国持有部分专利。该胶囊的内含蓝色小颗粒，在比利时贝尔瑟生产。

### 费用

大约180个普通胶囊价格为360美元。如果患者每天服用两次，服用三个月，大约需要服用超过540粒胶囊，预计费用会超过1,080美元。花费几千美元的费用可能会使患者提前停药，这样会增加真菌在体内再生的风险。

## 基本资料

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- 手性：外消旋体
- 商品名：Sporanox、Sporaz、Orungal及其他
- MedlinePlus：a692049
- DailyMedID：Itraconazole
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- 给药途径：口服给药（溶液形式), 阴道内给药（栓剂形式）, 静脉注射
- ATC码：J02
- ATC码：AC02
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：~55%, 与正餐同时服用时达到最大值
- 血浆蛋白结合率：99.8%
- 药物代谢：受到肝脏（细胞色素P450 3A4酶CYP3A4）广泛代谢
- 代谢产物：羟基伊曲康唑（Hydroxy-itraconazole）, 酮伊曲康唑（keto-itraconazole）、去烷基伊曲康唑（N-desalkyl-itraconazole）
- 生物半衰期：21小时
- 排泄途径：肾脏 (35%), 粪便 (54%)
- CAS号：84625-61-6
- PubChem：55283
- 药物银行数据库：DB01167
- ChemSpiderID：49927
- UNII：304NUG5GF4
- KEGG：D00350
- ChEBI：6076
- ChEMBL：22587
- 异名：ITZ
- IUPAC_name：(±)-1-(RS)-sec-butyl-4-p-4-p-`[[`(2R,4S)-rel-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl-1-piperazinylphenyl-Δ2-1,2,4-triazolin-5-one
- C：35
- H：38
- 氯化物（Cl−）：2
- N：8
- O：4
- 3D模型（JSmol）：O=C1N(/N=C\N1c2ccc(cc2)N7CCN(c6ccc(OCC@@H3OC@(OC3)(c4ccc(Cl)cc4Cl)Cn5ncnc5)cc6)CC7)C(C)CC
- StdInChI：1S/C35H38Cl2N8O4/c1-3-25(2)45-34(46)44(24-40-45)29-7-5-27(6-8-29)41-14-16-42(17-15-41)28-9-11-30(12-10-28)47-19-31-20-48-35(49-31,21-43-23-38-22-39-43)32-13-4-26(36)18-33(32)37/h4-13,18,22-25,31H,3,14-17,19-21H2,1-2H3/t25?,31-,35-/m0/s1
- StdInChIKey：VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N
- 熔点：165
- 水溶性：7.8 ± 0.4 × 10−6 莫耳/升 (pH值1.6)