吉西他滨

吉西他滨 (INN：gemcitabine）商品名有 Gemzar 等，是一种阿糖胞苷类似物，作为抗嘧啶核苷酸代谢的化疗药物，用于治疗睾丸癌、乳癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰脏癌和膀胱癌。吉西他滨也是一种人工合成胞嘧啶核苷衍生物，具有放射增敏作用强，毒副作用较小的特点。礼来公司的注册商品名为健择（Gemzar）。

吉西他滨可抑制肿瘤生长，并透过上调干扰素讯号传导来抑制导致E型肝炎的E型肝炎病毒复制。一般经由静脉注射给药。

使用后常见的副作用有骨髓抑制、肝脏和肾脏问题、恶心、发烧、皮疹、呼吸困难、口腔溃疡、腹泻、神经病变和脱发。个体于怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害。吉西他滨属于核苷类似物药物家族。它的作用是阻止新的DNA产生，进而导致细胞死亡。

吉西他滨于1983年取得专利，并于1995年取得核准用于医疗用途。通用名药物于2009年在欧洲推出，并于2010年在美国推出。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

## 医疗用途

吉西他滨可治疗多种癌症。它可单独作为治疗胰脏癌的第一线药物，并与顺铂联合使用，治疗晚期或转移性膀胱癌，和晚期或转移性非小细胞肺癌。它与卡铂联合，作为治疗卵巢癌的第二线药物，与紫杉醇联合用于治疗转移性或无法手术切除的乳癌。

此药物经仿单标示外使用，用于治疗胆管癌和其他胆道系统癌症。

## 禁忌症和交互作用

服用吉西他滨会影响男女两性的生育能力、性生活和女性的月经周期。预备怀孕及已怀孕的个体禁用此药物，进行母乳哺育个体也禁用，以免对婴儿造成影响。

截至2014年，尚未有此药物与其他药物交互作用的研究报告发布。

## 不良影响

吉西他滨是一种化疗药物，透过杀死任何正在分裂的细胞来发挥作用。由于癌细胞分裂迅速，因此受到吉西他滨的标靶率较高，但许多人体重要细胞也分裂迅速，包括皮肤、头皮、胃壁和骨髓中的，因而会产生副作用。

吉西他滨标签上列有黑框警告，说明它会抑制骨髓功能，导致白血球流失（白血球减少症）、血小板流失（血小板减少症）和红血球流失（贫血），患有肝脏、肾脏或心血管疾病的个体应谨慎使用。服用它的人不应同时服用活疫苗。警告标签还指出它可能会导致可逆性后部脑病症候群，微血管渗漏症候群，及严重的肺部疾病（如肺水肿、肺炎和成人急性呼吸窘迫症候群），并可能会导致精子数量减少、活动力降低，甚至导致精子形态异常，而影响男性的生育能力。

超过10%的使用者会出现不良反应 - 如呼吸困难、白血球和红血球数量降低、血小板数量降低、呕吐和恶心、转氨酶升高、皮疹和皮肤发痒、脱发、尿中带血和蛋白、流行性感冒样症状和水肿。

常见的不良反应（发生于1-10%的使用者中）有发烧、食欲不振、头痛、睡眠困难、疲倦、咳嗽、流鼻涕、腹泻、口腔和嘴唇溃疡、出汗、背痛和肌肉痛。

血栓性血小板减少性紫癜(TTP) 是一种严重但罕见的副作用，与特定化疗药物（包括吉西他滨在内）有关联。TTP是一种血液疾病，可导致微血管致溶血性贫血 (MAHA)、神经系统异常、发烧和肾脏疾病。

## 药理学

吉西他滨是一种亲水性物质，必须借助细胞膜上的核苷转运蛋白才能进入细胞内。其中，SLC29A1、SLC28A1和 SLC28A3 是最常见的转运蛋白。进入细胞后，吉西他滨会先结合一个磷酸基团，转变为吉西他滨单磷酸盐（dFdCMP）。这个过程是由去氧胞苷激酶（DCK）催化，是整个药物作用的速率控制步骤。接着吉西他滨会继续结合两个磷酸基团，最终形成具有药理活性的吉西他滨三磷酸（dFdCTP）。

吉西他滨在磷酸化三次后，可以伪装成去氧胞苷三磷酸，并被整合到细胞复制过程中正在合成的新DNA链中。

当吉西他滨被插入DNA链中时，它会"欺骗"细胞，让细胞在其后方接上一个正常的碱基。然而吉西他滨本身是一个"错误"的碱基，会导致DNA复制过程终止。由于它旁边有正常的碱基"掩护"，细胞的DNA修复系统无法识别并修复这个错误。这个错误会一直存在，阻止DNA继续复制，最终导致细胞死亡。

连接有两个磷酸盐的吉西他滨 (dFdCDP) 形式也具活性，会抑制核糖核苷酸还原酶 (RNR)，而RNR是产生新DNA核苷酸所必需。缺乏核苷酸会促使细胞从外摄取更多制造核苷酸所需的成分，更为增加吉西他滨的摄取。

## 临床作用

临床上主要用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体肿瘤。因为在吉西他滨代谢中，会产生吉西他滨二磷酸盐 (dFdCDP) 与吉西他滨三磷酸盐 (dFdCTP)，吉西他滨二磷酸盐能够抑制核苷酸还原酶的活性，而吉西他滨三磷酸盐则可与三磷酸脱氧胞苷竞争，掺入至DNA链中，最终引致细胞凋亡。

## 化学

吉西他滨是一种合成的嘧啶核苷前体药物，为一种核苷类似物，其结构是去氧胞苷2'碳上的氢原子换成了氟原子。与5-氟尿嘧啶和其它嘧啶类似物一样，药物在DNA复制时改变了核酸的一个组分，吉西他滨改变的是胞苷。

下图所示的合成方法为礼来公司实验室最初所采用的：

<image>

## 历史

吉西他滨于1980年代初首次由于礼来公司服务的研究人员拉里·赫特尔 (Larry Hertel) 合成。最初的目的是作为一种抗病毒药物，但在临床前测试时，显示它可在体外杀死白血病细胞。

研究人员于1990年代初用吉西他滨进行临床试验研究。于治疗胰脏癌试验时发现此药物可显著提高患者的存活率（长达一年），此药物于1995年在英国取得医疗用途核准，并在1996年取得美国食品药物管理局（FDA）核准用于治疗胰脏癌。接着在1998年获得FDA核准用于治疗非小细胞肺癌，又在2004年获准用于治疗转移性乳癌。

欧洲药品管理局（EMA）在2008年对吉西他滨在欧洲各国的药品标签进行统一规范。

礼来公司于2008年的吉西他滨全球销售额约为17亿美元。其美国专利于2013年到期，欧洲专利于2009年到期。第一个通用名药物（学名药）于2009年在欧洲上市，学名药厂在美国发起专利挑战，导致礼来公司在药物制造方法的一项关键专利失效。当礼来公司的化学品本身专利于2010年到期时，学名药厂开始在美国销售此药物。在中国的专利诉讼（礼来公司控诉翰森制药集团有限公司侵犯专利），案件最终于2010年获得解决（中华人民共和国最高人民法院判韩森制药胜诉）。

## 社会与文化

截至2017年，吉西他滨在全球以多个品牌上市，例如Abine、Accogem、Acytabin、Antoril、axigem、Bendacitabin、Biogem、Boligem、Celzar、Citegin、Cytigem、Cytogem、Daplax、DBL、Demozar、Dercin、Emcitab、Enekamub、Eriogem、Fotinex、Gebina、Gemalata、Gembin、Gembine、Gembio、Gemcel、Gemcetin、Gemcibine、Gemcikal、Gemcipen、Gemcired、Gemcirena、Gemcit、Gemcitabin、Gemcitabina、Gemcitabine、Gemcitabinum、Gemcitan、Gemedac、Gemflor、Gemful、Gemita、Gemko、Gemliquid、Gemmis、Gemnil、Gempower、Gemsol、Gemstad、Gemstada、Gemtabine、Gemtavis、Gemtaz、Gemtero、Gemtra、Gemtro、Gemvic、Gemxit、Gemzar、Gentabim、Genuten、Genvir、Geroam、Gestredos、Getanosan、Getmisi、Gezt、Gitrabin、Gramagen、Haxanit、Jemta、Kalbezar、Medigem、Meditabine、Nabigem、Nallian、Oncogem、Oncoril、Pamigeno、Ribozar、Santabin、Sitagem、Symtabin、Yu Jie、Ze Fei及Zefei。

## 研究

本药物虽具备显著的临床应用价值，但静脉注射的给药方式限制其受广泛应用。因此开发口服剂型以拓展临床应用范围，一直是药物研发领域的重点。

药物基因组学和药物遗传学的研究一直在进行中。截至2014年，尚不清楚基因测试是否可用于指导剂量以及哪些人对吉西他滨反应最佳。然而，用于将吉西他滨转运到细胞中的蛋白质（SLC29A1、SLC29A2、SLC28A1和SLC28A3）表达的变化似乎导致其效力变化。同样的，表达导致其失活的蛋白质（去氧胞苷脱氨酶、去苷脱氨酶和NT5C）以及表达其他细胞内标靶（RRM1、RRM2和RRM2B）的基因会导致对药物的反应发生变化。了解胰脏癌本身的突变如何决定对吉西他滨的反应的研究也在进行中。

此药物正被研究作为治疗卡波西肉瘤之用（为艾滋病患者的常见癌症，在已开发国家并不常见，但在开发中国家不罕见）。

## 基本资料

- Watchedfields：changed
- verifiedrevid：461119246
- 商品名：Gemzar及其他
- pregnancy_AU：D
- 给药途径：静脉注射
- ATC码：L01
- ATC码：BC05
- 合法状态：S4
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 血浆蛋白结合率：<10%
- 生物半衰期：快速注射: 32–94分钟、缓慢注射: 245–638分钟
- IUPHAR_ligand：4793
- CAS号：95058-81-4
- PubChem：60750
- 药物银行数据库：DB00441
- ChemSpiderID：54753
- UNII：B76N6SBZ8R
- KEGG：D02368
- ChEBI：175901
- ChEMBL：888
- 异名：2', 2'-difluoro 2'deoxycytidine, dFdC
- IUPAC_name：4-Amino-1-(2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidin-2(1H)-on
- C：9
- H：11
- F：2
- N：3
- O：4
- 3D模型（JSmol）：c1cn(c(=O)nc1N)C@H2C(C@@H(C@H(O2)CO)O)(F)F
- StdInChI：1S/C9H11F2N3O4/c10-9(11)6(16)4(3-15)18-7(9)14-2-1-5(12)13-8(14)17/h1-2,4,6-7,15-16H,3H2,(H2,12,13,17)/t4-,6-,7-/m1/s1
- StdInChIKey：SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N