转化生长因子-β

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转化生长因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）是一多功能蛋白质，可以影响多种细胞的生长、分化、细胞凋亡及免疫调节等功能，转化生长因子-β包括三个亚型，转化生长因子-β1，转化生长因子-β2和转化生长因子-β3。转化生长因子-β属于转化生长因子-β超家族蛋白。

转化生长因子-β可以结合到细胞表面的转化生长因子-β受体结合而激活其受体。转化生长因子-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体。其信号传递可以通过SMAD信号通路和/或DAXX信号通路。

在免疫、癌症、支气管哮喘、lung fibrosis、心脏病、糖尿病、遗传性出血性毛细血管扩张、马凡综合征、血管埃-当洛综合征、Loeys–Dietz syndrome、柏金逊症、慢性肾脏疾病、多发性硬化症、和AIDS等疾病有密切关系

## 结构

不同的TGF-β异构体间在结构上具有很高比例的相似（大约70~80%）。

整个TGF-β家族皆编码于一个巨大的蛋白前驱物上；TGF-β1具有390个氨基酸TGF-β2和TGF-β3具有412个氨基酸。

TGF-βN端皆具有一个长20~30个氨基酸序列作为讯号胜肽（TGF-β被分泌出细胞的讯号依据）也就是所谓的pro-region（latency associated peptide或称为LAP）。

后面112-114个C端氨基酸序列则在蛋白前驱物被裂解（proteolytic cleavage）后为成为成熟的TGF-β分子

成熟的TGF-β次单元会形成25 kDa有活性的二聚体（dimer）其化学式为：C1152H1734O318N304S20，其中许多保守结构（conserved structural motifs）。其中一个例子：整个TGF-β家族都有9个 半胱胺酸，这9个半胱胺酸中8个会2个为一组 双硫键形成cysteine knot，而这个结构即为整个TGF-β超家族的共同特征，第9个半胱胺酸则会与另外一个次单元的半胱胺酸形成双硫键产生双聚体。

其他的TGF-β保守结构多为借由疏水性交互作用（hydrophobic interactions）形成的二级结构。

第5跟第6个半胱胺酸之间含有最多氨基酸序列变异的区域，而这段区域即是TGF-β分子暴露在外，让不同受体对不同TGF-β辨认结合的区域。

## 潜伏性TGF-β复合物

所有的三种TGF-β复合物都以前体分子的形式被合成，这个前体包含一个前肽区域和一个TGF-β的同源二聚体。在它被合成之后，TGF-β同源二聚体会和潜伏相关肽（LAP）相互作用，其中LAP是一个由TGF-β基因表达产物的N端区域形成的蛋白，它们相互作用形成了一个叫做小潜伏复合物（SLC）的蛋白质复合体。这个复合体在被另一个叫潜伏性TGF-β结合蛋白（LTBP）的蛋白结合前都会存在于细胞中，它和LTBP的结合会形成一个叫做大潜伏复合物（LLC）的更大的蛋白质复合体，它会被最终分泌到细胞外基质中去。

在大部分情况下，LLC被分泌之前，TGF-β前体分子会从前肽区域被切割下来，但它仍然通过非共价的相互作用与前肽区域保持连接。在分泌之后，它在细胞外基质中持续作为一个无活性的复合体存在，它同时包含LTBP和LAP，它们需要经过进一步的加工才能释放有活性的TGF-β。TGF-β通过二硫键与LTBP保持结合，通过防止它与它的受体结合的方式使它保持一个无活性的状态。由于不同的细胞机制需要不同水平的TGF-β信号，这个细胞因子的无活性复合物为实现精准的信号调控打下了基础

LTBP有四种已知的不同亚型LTBP-1，LTBP-2，LTBP-3，LTBP-4。LAP或者LTBP的突变或者结构改变都会导致TGF-β信号传导的异常，缺少LTBP-3或者LTBP-4的小鼠的表型与观察到的TGF-β信号转导异常的表型相符合。此外，特定的LTBP亚型倾向于与特定LAP•TGF-β复合体亚型相结合。例如，LTBP-4被发现特异性结合TGF-β1，因此，LTBP-4的突变会导致主要依赖TGF-β1的组织发生特异性病理改变。同时，LAP的结构上的不同会形成不同的潜伏性TGF-β复合物，这些复合物能够对特定激活因子产生的刺激信号实现选择性的响应。

## 功能

### 细胞凋亡

TGF-β多利用SMAD、DAXX两种途径诱发细胞凋亡

### SMAD 途径

SMAD途径是TGF-β家族进行传递讯息的经典范例。

此途径会经过以下步骤进行讯息传递

- TGF-β双聚体会结合到 type II 受体
- type II受体会吸引并磷酸化type I受体
- 磷酸化后的type I受体吸引并磷酸化regulated SMAD（R-SMAD）
- 磷酸化后的R-SMAD会结合上common SMAD（coSMAD、SMAD4）并形成异元二聚体（heterodimeric complex）
- 该异元二聚体会进入细胞核中作为多种基因表现的转译因子，包括利用8种途径活化促分裂蛋白质激酶（mitogen-activated protein kinase）的产生，进而引发细胞凋亡。

而SMAD途径本身被回馈作用所调控，SMAD6与SMAD7可结合上type I受体，造成该受体无法与R-SMAD结合导致讯息中断

### DAXX 途径

TGF-β也可能借由死亡相关蛋白（death associated protein 6 (DAXX adapter protein)）启动细胞凋亡程序

现在已知DAXX会与type II的TGF-β受体激酶结合影响接下来对type I受体的磷酸化

### 细胞周期

TGF-β在调控细胞周期中扮演很重要的角色

TGF-β促使细胞合成p15与p21蛋白，而这两种蛋白会抑制可以把 Retinoblastoma protein (Rb) 蛋白磷酸化的 cyclin（细胞周期蛋白）：CDK 复合体。也因此 TGF-β 可以间接抑制 c-myc 这个促进 G1期继续进行基因的表现。

### 免疫系统

- TGF-β被认为能调控免疫系统中的Foxp3+调节T细胞：将effector T-cells(会攻击肿瘤细胞)转化成regulatory (suppressor) T-cells。以及能分化CD4+细胞中Foxp3+ Regulatory T cell 和 Th17 cells
- TGF-β的存在会停止活化淋巴球、单核球这类的吞噬细胞

细胞的发展与分化TGF-β在某些情况下可以作为渐变式（graded）型态发生素，造成未成熟的细胞可以进行不同功能性的分化

## 临床意义

### 癌症

在正常的细胞，TGF-β会借由讯息传递将细胞周期停止在G1期以停止细胞的增殖、分化或是增进细胞凋亡的程序。当正常细胞转变成肿瘤细胞时，也就是一部分的TGF-β途径突变时，TGF-β将无法控制细胞周期，细胞开始进行不正常的增殖。周围的基质细胞（stromal cells，例：成纤维细胞）亦会进行增殖。上述两种细胞在此种环境会增加生产TGF-β，在TGF-β对免疫机制影响的条目中有提到，TGF-β会抑制免疫系统，除此之外也会促进血管新生，造成肿瘤更具侵略性。

### 心脏疾病

动物研究表明，胆固醇会抑制心血管细胞对TGF-β的回应进而造成TGF-β保护心血管细胞的能力下降，最后导致动脉粥状硬化以及其他心脏疾病的发生。

利用Statins（HMG-CoA还原抑制剂）这种药物会降低胆固醇浓度，其作用机制可能是借由提升心血管细胞对TGF-β的回应并恢复TGF-β对心血管细胞的保护能力。

### Marfan 症候群

TGF-β这类的讯号传递在Marfan症候群中扮演主要的发病因子，此种疾病的特征有以下几种：

- 具有不成比例的身高
- 患者常有蜘蛛趾（arachnodactyly），指节长度比平均值更高出许多
- 眼睛中的晶状体异位（ectopia lentis）
- 心脏方面的并发症如二尖瓣脱垂（mitral valve prolapse）、主动脉扩张（aortic enlargement）导致主动脉夹层（aortic dissection）产生的可能性

而这些并发症背后发病原理是因为患者无法合成第一型原纤维蛋白（fibrillin I），也就是弹性纤维（elastic fibers）的主成分。导致结缔组织的病变。在对小鼠的实验中，若对 Marfan患者施打TGF-β的拮抗剂会减缓上述症状的产生，其机制为减少原纤维蛋白（fibrillin）对 TGF-β的吸附能力。

## 参看

### 外部链接

- Description of the TGF beta producing genes at ncbi.nlm.nih.gov
- Diagram of the TGF beta signaling pathway at genome.ad.jp
- The TGF-beta system — Nature Reviews Molecular Cell Biology
- SMART： TGFB domain annotation — European Molecular Biology Laboratory Heidelberg
- TGF-beta
- Biochemists Solve Structure Of TGF-Beta And Its Receptor. 2008 Shows TGF-β3 dimer in TGFB-receptor.
- Measurement of Human Latent TGF-β1
- TGF beta pathway diagram