核酸分子结构

<image>

《核酸的分子结构：去氧核糖核酸之构造》（Molecular structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid），这是第一篇描述利用X射线衍射和螺旋变换数学方法发现DNA双螺旋结构的文章，由弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森发表在《自然》期刊第171期〔卷〕（1953年4月25日）的第737—738页上。

这篇文章常被誉为科学界的“明珠”，因为它篇幅精简（只有2页），却解答了关于生命有机体的一个根本谜题。这个谜题就是：遗传指令是如何储存在生物体内，又是如何代代相传的？文章提出了一个简洁而精妙的解释，这令当时许多生物学家感到惊讶，因为他们认为DNA的传递机制远比我们想象的要复杂得多。这一发现对生物学，尤其是遗传学领域，产生了深远的影响，使后来的研究人员得以理解遗传密码。

## 分子生物学的演进

将物理学和化学应用于生物学问题，催生了分子生物学的发展。分子生物学尤其关注生物信息从DNA到蛋白质的传递及其后果。DNA双螺旋结构的发现明确表明，基因是DNA分子中具有特定功能的组成部分，细胞必须找到一种方法，将DNA中的信息转化为特定的氨基酸，进而合成蛋白质。

莱纳斯·鲍林是一位对理解生物分子结构影响深远的化学家。1951年，鲍林发表了α螺旋的结构，α螺旋是蛋白质中一种至关重要的结构组成部分。1953年初，鲍林发表了DNA的三螺旋模型，但后来证明该模型是错误的。克里克，尤其是沃森，都认为他们在与鲍林争夺DNA结构发现权。

马克斯·德尔布吕克是一位物理学家，他认识到量子物理学的一些生物学意义。德尔布吕克关于生命物理基础的思考启发了埃尔温·薛定谔撰写《生命是什么？》。薛定谔的这本书对克里克和沃森产生了重要影响。德尔布吕克致力于推动“噬菌体小组”（通过感染细菌的病毒探索遗传学）的发展，这对于分子生物学的早期发展以及沃森科学兴趣的形成都至关重要。

克里克、沃森和莫里斯·威尔金斯因发现DNA双螺旋结构而荣获1962年诺贝尔医学奖。

## DNA结构和功能

分子的结构与其功能并非总是容易联系起来。文章结尾谦逊地描述了DNA结构与其功能之间显而易见的关联：“我们注意到，我们所假设的特定配对立即暗示了一种可能的遗传物质复制机制。”

<image>

“特异性配对”是沃森和克里克DNA模型的一个关键特征，即核苷酸亚基的配对。在DNA中，鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）的含量相等，腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）的含量相等。A:T和C:G碱基对在结构上非常相似。特别是，每个碱基对的长度相同，并且它们在两条糖-磷酸骨架之间占据的空间也相等。碱基对之间通过氢键连接，氢键是一种易于断裂和重组的化学键。在认识到A:T和C:G碱基对的结构相似性之后，沃森和克里克很快提出了DNA双螺旋模型，其中位于螺旋核心的氢键为两条互补链的解旋提供了途径，从而便于复制：这是遗传分子模型的最后一个关键要素。

事实上，碱基配对确实提供了一种复制DNA分子的方法。只需将两条糖-磷酸骨架分开，每条骨架都包含通过氢键连接的A、T、G和C碱基。然后，每条链都可以用作模板，组装一条新的互补碱基对链。

### 未来考量

<image>

当沃森和克里克提出DNA双螺旋模型时，人们已经知道地球上众多不同生命形式的大多数特殊特征都由蛋白质构成。从结构上看，蛋白质是由氨基酸亚基组成的长链。遗传分子DNA必然包含着如何制造细胞中数千种蛋白质的指令。从DNA双螺旋模型可以清楚地看出，DNA分子中核苷酸的线性序列与蛋白质中氨基酸的线性序列之间必然存在某种对应关系。从1953年到1965年，分子生物学家们逐步阐明了DNA序列如何指导细胞制造特定蛋白质的细节。弗朗西斯·克里克在理论研究和实验分析中都发挥了至关重要的作用，这些研究和分析最终加深了人们对遗传密码的理解。

### 结果

分子生物学的其他发展源于DNA双螺旋结构的发现，最终促成了基因测序的方法。詹姆斯·沃森领导了美国国立卫生研究院的人类基因组计划。对DNA进行测序和操控的能力如今已成为生物技术产业和现代医学的核心。DNA双螺旋结构的简洁之美及其在实际应用中的重要性，使得《核酸的分子结构；脱氧核糖核酸之构造》一文成为二十世纪最杰出的生物学论文之一。

## 合作者与争议

尽管沃森和克里克率先将构建DNA分子模型所需的所有零散信息整合起来，但他们的发现却是基于其他几个实验室研究人员收集的数据。例如，他们借鉴了约翰·马森·格兰德、丹尼斯·乔丹及其诺丁汉大学学院的同事于1947年发表的关于DNA中氢键发现的研究成果。然而，DNA双螺旋结构的发现也大量使用了罗莎琳德·富兰克林、A·R·斯托克斯、莫里斯·威尔金斯和H·R·威尔逊在伦敦国王学院未发表的研究成果。威尔金斯、斯托克斯和威尔逊的关键数据，以及富兰克林和戈斯林各自的关键数据，与沃森和克里克的文章一起，发表在同一期《自然》杂志上的两篇独立文章中。沃森和克里克的文章承认，他们受到了国王学院研究人员的实验结果的“启发”，威尔金斯、斯托克斯和威尔逊在随后的三页文章中也发表了类似的致谢。

1968 年，沃森出版了一部极具争议的自传体著作《双螺旋》，讲述了他发现DNA双螺旋分子结构的过程，但克里克和威尔金斯都没有公开接受这一发现。此外，埃尔温·查加夫还在1968年3月29日出版的《科学》杂志上发表了一篇对沃森著作颇为“不友好”的评论。沃森在书中指出，他和克里克从一个富兰克林并不知晓的渠道获得了她的一些数据，并且未经富兰克林许可，他还看过富兰克林和戈斯林于1952年5月在伦敦国王学院获得的B-DNA X射线衍射图谱。具体来说，1952年末，富兰克林向医学研究委员会提交了一份进展报告，该报告由当时在剑桥大学卡文迪什实验室工作的马克斯·佩鲁茨审阅。沃森和克里克也在由医学研究委员会资助的剑桥大学卡文迪什实验室工作，而威尔金斯和富兰克林则在由医学研究委员会资助的伦敦国王学院实验室工作。这类医学研究委员会的报告通常不会广泛流传，但克里克在1953年初阅读了富兰克林的研究总结。

佩鲁茨将富兰克林关于B型DNA和A型DNA结构晶体单元的报告转交给克里克和沃森的理由是，该报告包含沃森之前在1951年11月听到的信息，当时富兰克林在国王学院与雷蒙德·戈斯林会面，谈论了她未发表的研究成果。这次会面是由M.H.F. 威尔金斯应克里克和沃森的要求安排的。佩鲁茨表示，他的行为没有违反道德，因为该报告是促进不同医学研究委员会研究小组之间更广泛联系的努力的一部分，而且并非机密文件。这种解释会将克里克排除在外，因为他并未出席1951年11月的会议，但佩鲁茨也允许他查阅富兰克林提交给医学研究委员会的报告数据。随后，克里克和沃森向卡文迪什实验室主任威廉·劳伦斯·布拉格申请发表他们基于富兰克林和威尔金斯的数据构建的DNA双螺旋分子模型。

据沃森自己承认，到1951年11月，他在X射线晶体学方面几乎没有接受过任何训练，因此并没有完全理解富兰克林所说的DNA分子的结构对称性。然而，克里克熟知贝塞尔函数的傅里叶变换，而贝塞尔函数代表了原子螺旋结构的X射线衍射图谱，因此他正确地进一步解读了富兰克林的一项实验发现，认为DNA很可能是一种双螺旋结构，两条多核苷酸链方向相反。克里克之所以能够做出这样的解读，是因为他之前研究过其他具有与DNA相似螺旋对称性的大分子的X射线衍射数据。另一方面，富兰克林拒绝了克里克和沃森提出的第一个分子模型构建方法：沃森于1952年在伦敦向她和威尔金斯展示的第一个DNA模型，其结构显然是错误的，水合带电基团位于模型内部，而不是外部。沃森在他的著作《双螺旋》中明确承认了这一点。

## 参阅

- 核酸模拟软件比较：核酸建模
- 晶体学
- 明日世界的迈尔斯，一部电视剧（2015—2018），讲述一对名叫沃森和克里克的双胞胎海军上将的故事。
- 准结晶性（次晶度）
- X射线散射
- 酮-烯醇互变异构，鲍林的一位合作者最终提出了一个关键见解，即当时的教科书是错误的，正是这一见解促成了结构的解析。
- 埃弗里-麦克劳德-麦卡蒂实验，这是首次证明DNA很可能是遗传物质的证据。
- 查戈夫法则，结果显示A:T和G:C的比例相等。

## 参考书目

- (弗朗西斯·克里克作序；1994年修订，附9页后记。)
- (首次出版于1968年)
- 生命故事 (电影)（双螺旋结构的争夺战） BBC出品的电视剧，讲述了科学界竞相发现DNA双螺旋结构的故事。

## 外部链接

- 文章注释版，来自旧金山的探索馆
- 《卓越经典文集》中关于DNA结构的文章
- 莱纳斯·鲍林与DNA竞赛：一部文献史

### 线上版本

- 在线版本（原文）见nature.com
- 美国国家医学图书馆 弗朗西斯·克里克文献集的 PDF版本
- 纪念版 HTML版本Am J Psychiatry 160:623-624，2003年4月。