苯妥英

苯妥英（INN:phenytoin，简称PHT），以Dilantin（有大仑丁的译名）等品牌名称于市场上销售，是一种抗癫痫药。它可用于预防全身强直阵挛发作（也称为大阵挛发作 (grand mal seizures)）和杰克逊癫痫（局部发作），但不适用于失神性癫痫。当使用苯二氮䓬类药物治疗癫痫重积状态后仍未改善，可改用磷苯妥英（一种苯妥英的静脉注射形式）。它也用于治疗某些心率失常或神经性疼痛。

给药途径有静脉注射或是口服。静脉注射形式通常在30分钟内开始发挥作用，药效持续大约24小时。可用测量药物血液浓度来确定适当的剂量。

使用后常见的副作用有恶心、胃痛、食欲不振、协调能力差、毛发增生和牙龈增生。潜在的严重副作用有嗜睡、自伤、肝脏问题、骨髓抑制、低血压、中毒性表皮坏死松解症（TEN）以及小脑萎缩。有证据显示个体在怀孕期间使用会导致胎儿出现异常。在进行母乳哺育期间的个体使用，似乎对于婴儿安全。用药同时饮用酒精会干扰药物的疗效。

苯妥英最初由德国化学家海因里希·比尔茨于1908年首次制成，并在1936年被发现对癫痫发作有疗效。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。市面上有苯妥英的通用名药物（学名药）贩售。它在2020年是美国排名第260位最常开立处方的药物，累积处方笺数量超过100万张。

## 医疗用途

### 癫痫发作

- 全身强直阵挛发作：主要用于预防性治疗伴有复杂症状（即精神运动性发作）的强直阵挛发作。可能需要5至10天的用药才能达到效果。
- 杰克逊癫痫：主要用于预防伴有复杂症状（精神运动性发作和颞叶癫痫发作）的局部发作。对控制伴有自主神经症状的局部发作也有效。
- 失神性癫痫：因有增加发作频率的风险，而不适用于治疗单纯的失神发作。然而，在失神发作和强直阵挛发作合并的情况下，可与其他抗癫痫药联合使用。
- 手术期间的癫痫发作：一项于2018年进行的统合分析，发现对于因脑肿瘤进行神经外科手术的患者，早期使用苯妥英或苯巴比妥进行抗癫痫治疗，可降低术后第一周内癫痫发作的风险。
- 癫痫重积状态：由于发挥作用较慢，通常是在苯二氮䓬类药物治疗失败后才考虑使用。

苯妥英已被用于治疗婴儿的癫痫发作，但截至2023年，在此年龄组的有效性仅有一项研究对其评估。且因缺乏对照组，无法根据取得证据下定论。

### 其他用途

- 异常心律：在其他抗心率失常药物或心脏复律失败后，可用于治疗心室性心搏过速和突发的心房性心动过速发作。此药物属于Ib类抗心率失常药。
- 地高辛中毒：静脉注射苯妥英制剂是治疗由强心苷中毒引起的心律不整的首选药物之一。
- 三叉神经痛：它是仅次于卡马西平的第二线药物。

### 特别考量

- 苯妥英的治疗指数狭窄（有效剂量与产生毒性反应的剂量非常接近）。其抗癫痫和抗心率失常作用的治疗范围为10–20微克/毫升。
- 应尽量避免使用肌肉注射剂型，因为可能导致皮肤细胞死亡和局部组织破坏。
- 老年患者可能会较早出现毒性迹象。
- 对于肥胖症患者，应以理想体重（IBW）作为依据。
- 怀孕：由于存在胎儿苯妥英症候群和胎儿出血的风险，它被归类为怀孕分级D。然而怀孕期间的最佳癫痫控制非常重要，因此如果苯妥英是控制癫痫的唯一选择，且益处大于风险，可继续用药。由于怀孕期间血浆容量扩张，会导致药物浓度下降，如果苯妥英是控制癫痫的唯一选择，可能需要增加剂量。
- 哺乳：因低浓度的苯妥英会渗入母乳，药物制造商不建议个体进行哺乳。
- 肝肾功能不全
- 肝病：不要使用口服起始剂量，也应考虑使用减少的维持剂量。
- 肾病：不要使用口服起始剂量。可从标准维持剂量开始，并根据需要进行调整。
- 静脉注射禁忌症
- 窦性心动过缓
- 窦房阻滞
- 二度或三度房室传导阻滞
- 斯托克斯-亚当斯症候群
- 对苯妥英、其他乙内酰脲类药物或各制剂中的任何成分过敏。

## 副作用

用药后常见的副作用有恶心、胃痛、食欲不振、协调能力差、毛发增生和牙龈增生。潜在的严重副作用有嗜睡、自伤、肝脏问题、骨髓抑制、低血压和中毒性表皮坏死松解症。有证据显示个体在怀孕期间使用会导致胎儿出现异常。它在哺乳期间使用似乎对于婴儿安全。同时饮用酒精会干扰药物疗效。

### 心脏与血管

- 以快速输注方式进行静脉注射，可能会导致严重低血压和心律异常。
- 静脉输注速率：成人不应超过50毫克/分钟，儿童不应超过1–3毫克/公斤/分钟（或是50毫克/公斤，以较慢者为准）。
- 监测：在静脉输注期间和之后应进行心脏监测。
- 建议：由于前述风险，应尽可能使用口服给药方式。

### 神经系统

- 治疗剂量：可能会在侧向凝视时引起眼球震颤。
- 中毒剂量：，患者会出现垂直眼球震颤、复视、镇静、言语含糊、小脑性共济失调和震颤。
- 停药：突然停药可能会导致癫痫发作频率增加，包括癫痫重积状态。

苯妥英可能会在大脑皮层中长期累积，而导致小脑萎缩。萎缩的程度与苯妥英治疗的持续时间有关，而与药物的剂量无关。

苯妥英已知是导致周边神经病变进展的原因之一。

### 血液系统

叶酸在食物中以聚谷氨酸的形式存在，随后经由γ-麸胺酰水解酶转化为单谷氨酸，才被空肠所吸收。苯妥英的作用机制是抑制这种酶，而导致叶酸缺乏，进而引起巨芽细胞贫血。其他可能的副作用有：粒细胞缺乏症、再生不良性贫血、白血球数量减少以及血小板计数低。

### 怀孕

苯妥英是一种已知的致畸剂，暴露于苯妥英的胎儿，比没有癫痫的妇女或未经治疗癫痫的妇女所生的后代，有更高的先天性障碍风险，在暴露胎儿身上的发生率约为6%，缺陷种类有：神经管缺陷、心脏缺陷和颅面部异常(例如鼻梁宽大）、唇裂和颚裂以及头部小于正常尺寸。对智商的影响尚无法确定。然而新生儿较差的语言能力和运动发育迟缓可能与母亲在怀孕期间使用苯妥英有关。这种症候群类似于已充分描述的胎儿酒精谱系障碍，因而被称为胎儿乙内酰脲症候群。一些人建议个体在怀孕期间避免多重用药，并维持最低的使用剂量，但也承认目前的数据未能证明剂量对先天性障碍风险有影响。目前由癫痫和抗癫痫药物怀孕登记处收集的数据，有可能在未来能明确对此提供解释。

### 癌症

目前没有确凿的证据表明苯妥英是一种人类致癌物质。但曾观察到使用者发生淋巴结异常，包括恶性肿瘤。

### 口腔影响

- 牙龈增生：苯妥英与药物引起的牙龈增生有关，可能归因于前面提到的叶酸缺乏症。一项随机对照试验的证据显示服用苯妥英的儿童中，补充叶酸可预防牙龈增生。
- 病变：尚未明确界定引起牙龈病变所需的血浆浓度。其影响包括：探测时出血、牙龈渗出液增加、相对于牙菌斑的含量，会出现不成比例的严重牙龈炎症，在某些情况下还伴有骨质疏松症，但没牙齿脱落。

### 皮肤

服用苯妥英的患者可能会出现多毛症、史蒂芬斯-强森症候群、紫手套症候群（一种与静脉注射部位相关的局部反应，其典型表现是症状出现在该注射部位的远端肢体）、皮疹、剥脱性皮肤炎、搔痒、毛发过度生长以及面部粗糙。

苯妥英疗法与危及生命的皮肤反应 - 史蒂芬斯-强森症候群（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）有关。在携带特定HLA-B等位基因HLA-B*1502的患者中，这些情况的发生率会显著更高。这个等位基因几乎只出现在具有广泛亚洲血统（包括南亚印度人）的患者中。

苯妥英主要经由CYP2C9酶代谢为非活性形式。CYP2C9基因的变异会导致酶活性降低，与苯妥英浓度增加有关，同时也伴随着因浓度增加而引起的药物毒性报告。美国食品药物管理局（FDA）在苯妥英药物标签上指出，由于有强有力的证据将HLA-B*1502与服用卡马西平的患者发生SJS或TEN的风险作联系，因此对于携带该等位基因的患者，也应避免使用苯妥英作为卡马西平的替代药物。

### 免疫系统

苯妥英已知会导致药物引起的全身性红斑狼疮。

苯妥英也与可逆的选择性免疫球蛋白A缺乏症诱导出现有关。

### 心理

苯妥英可能会增加自杀意念或行为的风险。服用苯妥英的人应受监测，以观察任何情绪变化、忧郁症发生或恶化，和/或任何自杀意念或行为。

### 骨骼

长期使用苯妥英与骨密度降低和骨折风险增加有关。苯妥英会诱导肝脏中的代谢酶，而导致维生素D代谢增加，降低体内维生素D水平。维生素D缺乏症，以及血液中低钙和低磷酸盐水平，会导致骨矿物质密度降低。

## 药物相互作用

苯妥英是细胞色素P450酶家族中CYP3A4和CYP2C9酶的诱导剂，这些酶负责肝脏对多种药物的降解作用。

美国国家卫生院于1981年发表的的一项研究报告，显示制酸剂与苯妥英同时给药，"不仅改变人体吸收程度，似乎也改变吸收速率"，以消化性溃疡治疗方案给予的制酸剂可能会降低单剂量苯妥英的药物浓度时间曲线下面积。用药者应被警告避免同时使用制酸剂和苯妥英。"

华法林和甲氧苄啶会透过抑制苯妥英的代谢，而增加其血清浓度并延长其血清生物半衰期。有可能时，应考虑使用其他药物选项。

总体而言，苯妥英可能会与以下药物发生相互作用：

- 抗忧郁药
- 抗真菌药，例如：氟康唑、酮康唑
- 抗生素，例如：甲硝唑、氯霉素、克拉霉素、阿奇霉素
- 皮质类固醇，例如：倍他米松、地塞米松、氢化可的松和泼尼松龙
- 左旋多巴，苯妥英可能导致左旋多巴的疗效消失。

## 药理学

### 作用机制

<image>

苯妥英被认为是透过引起电压依赖性地阻断电压门控钠离子通道来对抗癫痫发作。阻断会阻止动作电位的持续高频、重复放电。这是透过增强稳态失活来减少钠依赖性动作电位的振幅。钠离子通道存在三种主要构象：关闭状态、开放状态和失活状态。

苯妥英优先结合到钠离子通道的失活形式上。由于结合的药物需要时间才能从失活的通道上解离，因此会产生时间依赖性的通道阻断。由于膜去极化以及重复放电都会增加失活通道的比例，因此苯妥英钠与失活态的结合可产生电压依赖性、使用依赖性和时间依赖性的钠依赖性动作电位阻断。

苯妥英的主要作用部位似乎是运动皮层，它能抑制癫痫发作活动的扩散。苯妥英可能透过促进钠离子从神经元中外流，倾向于稳定阈值，以抵抗由过度刺激或能够降低细胞膜钠梯度的环境变化所引起的过度兴奋。这包括减少突触处的后强直增强，而防止皮层癫痫病灶引爆邻近的皮层区域。苯妥英还能降低脑干中心的最大活性，这些中心是广泛性强直阵挛发作中强直期的负责区域。

### 药代动力学

苯妥英的消除动力学在治疗浓度下表现出混合级次、非线性的消除行为。

- 当苯妥英处于低浓度时，它遵循一级动力学清除。
- 当处于高浓度时，则遵循零级动力学清除。

由于药物消除会达到饱和，因此剂量的小幅增加可能会导致药物浓度的大幅上升。达到稳定状态（达到一个稳定的、能够持续产生抗癫痫作用的"治疗浓度平衡"）所需的时间通常超过两周。

苯妥英最初由德国化学家海因里希·比尔茨于1908年合成，然后出售予给帕克-戴维斯公司（已并入辉瑞制药）。直到1938年，才由美国医生H.休斯顿·梅里特和特雷西·普特南等发现其能有效控制癫痫发作，且没镇静作用。苯妥英是透过系统性科学研究，寻找能够抑制电击惊厥的非镇静药物而设计出来的，与无意间发现的旧药不同。它于1953年获得FDA批准用于癫痫治疗。这种药物的问世标志着抗癫痫药物研究的一个重要转折点。

德雷福斯公司创办人杰克·德雷福斯于1966年开始服用苯妥英，成为该药物用于控制紧张和忧郁的强力支持者。他甚至声称在1960年代末至1970年代初向理查·尼克森（后来成为美国第37任总统）提供大量药物，但此说法受到质疑。德雷福斯在其著作《一种被忽视的非凡药物（A Remarkable Medicine Has Been Overlooked）》中详述其经验。虽然他投入超过7,000万美元的个人资金，但由于制造商不愿投资于即将过期的药物，加上研究结果好坏参半，导致其推动其替代用途的努力对医学界的影响有限。

该药物于2008年被列入FDA的"潜在严重风险信号清单（Potential Signals of Serious Risks List）"，以待进一步评估和批准。这份清单列出FDA已识别出潜在安全问题，但尚未确定药物与所列风险间的因果关系。Dilantin药厂为应对这一担忧，于2011年11月在注射液的标签中"警告与预防措施"部分进行更新，纳入关于紫手套症候群的更多资讯。

## 社会与文化

### 经济

市面上有苯妥英的通用名药物贩售。

英国苯妥英的营销许可自2012年起转给Flynn Pharma。药物仍由辉瑞制造，且标有Epanutin的商业名称，但25毫克胶囊的价格却暴涨2,384%（从66便士涨至15.74英镑），导致英国国民保健署（NHS）每年额外支出4,300万英镑。该国竞争与市场管理局（CMA）介入调查，裁定两家公司滥用市场支配地位，收取"过高且不公平"的费用。

CMA对制造商辉瑞处以创纪录的8,420万英镑罚款，并对经销商Flynn Pharma处以520万英镑罚款。CMA并命令两家公司降低此药物的售价。

### 品牌名称

苯妥英在全球以多个品牌名称销售。

在美国，Dilantin由晖致公司销售，该公司是Upjohn从辉瑞分拆出来后所成立。

## 研究方向

- 伤口愈合：初步证据显示局部外用苯妥英对于患有慢性皮肤溃疡的人有助于伤口愈合。一项统合分析也支持使用苯妥英来管理各种溃疡。苯妥英通常与米索前列醇结合成复方药，以优化伤口治疗。
- 神经保护：一些临床试验已探索苯妥英是否可用作多发性硬化症中的神经保护剂。

## 外部链接

- English translation of 1908 German article on phenytoin synthesis by Heinrich Biltz

## 基本资料

- Verifiedfields：changed
- Watchedfields：changed
- verifiedrevid：457457901
- image_class：skin-invert-image
- 商品名：Dilantin及其他
- MedlinePlus：a682022
- DailyMedID：Phenytoin
- pregnancy_AU：D
- pregnancy_category：对生殖系统有毒性
- 给药途径：口服给药, 静脉注射
- 药物类别：抗痉挛药
- ATC码：N03
- ATC码：AB02
- 合法状态：S4
- legal_BR：C1
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：70–100% (口服), 24.4% (直肠给药)
- 血浆蛋白结合率：95%
- 药物代谢：肝脏
- 药物代谢：10–30分钟 (静脉注射)
- 生物半衰期：10–22小时
- 作用时间：24 hours
- 排泄途径：尿液 (23–70%), 胆管
- IUPHAR_ligand：2624
- CAS号：57-41-0
- ChEBI：8107
- PubChem：1775
- 药物银行数据库：DB00252
- ChemSpiderID：1710
- UNII：6158TKW0C5
- KEGG：D00512
- 化学式：C15H12N2O2
- ChEMBL：16
- IUPAC_name：5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione
- C：15
- H：12
- N：2
- O：2
- 3D模型（JSmol）：C1=CC=C(C=C1)C2(C(=O)NC(=O)N2)C3=CC=CC=C3
- StdInChI：1S/C15H12N2O2/c18-13-15(17-14(19)16-13,11-7-3-1-4-8-11)12-9-5-2-6-10-12/h1-10H,(H2,16,17,18,19)
- StdInChIKey：CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N