紫杉醇

紫杉醇（INN:paclitaxel），以"Taxol"等品牌名称于市场上贩售，是一种用于治疗卵巢癌、食道癌、乳癌、肺癌、卡波西肉瘤、子宫颈癌和胰脏癌的化学治疗药物。

此药物的给药途径为静脉注射。药物也有蛋白质结合紫杉醇的剂型，以避免与传统紫杉醇所用溶剂可能导致的严重副作用。

使用此药物常见的副作用有脱发、骨髓抑制、麻木、过敏反应、肌肉疼痛和腹泻。其他副作用有心脏问题、感染风险增加和非感染性肺炎。个体在怀孕期间使用可能会导致新生儿出现先天性障碍。紫杉醇属于紫杉烷类药物。它的作用机制是透过干扰细胞分裂过程中微管的正常功能来发挥疗效。

紫杉醇于1971年从短叶红豆杉中分离而来，并于1993年获准用于医学用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。此药物目前已可透过前体（主要由欧洲红豆杉的针叶和小枝条中萃取而来。此种萃取方式称为半合成法，是目前最为通行的制药方式。）和细胞培养等方式来制造。

## 医学用途

紫杉醇在英国被核准用于治疗卵巢癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、摄护腺癌、黑色素瘤、食道癌，以及其他类型的实体瘤癌症，还有卡波西肉瘤。

英国国家健康与护理卓越研究院（NICE）建议

- NICE于2001年6月发布的指导方针中，建议将紫杉醇用于不适合根治性治疗的非小细胞肺癌患者，以及作为卵巢癌的一线和二线治疗。
- NICE于2001年9月建议将紫杉醇用于蒽环类药物化疗失败后的晚期乳癌治疗，但其一线使用应仅限于临床试验。
- NICE于2006年9月建议不应将紫杉醇用于早期淋巴结阳性乳癌的辅助治疗。

此药物在美国被核准用于治疗乳癌、胰脏癌、卵巢癌、卡波西肉瘤和非小细胞肺癌。

### 相似化合物

白蛋白结合型紫杉醇（Albumin-bound paclitaxel，品牌名称"Abraxane"，亦称"nab-paclitaxel"，由Abraxis BioScience 公司开发）是一种替代剂型，其中紫杉醇与白蛋白奈米颗粒结合，因而可改用氯化钠作为复溶剂。紫杉醇的大部分临床毒性都与其给药时所使用的注射溶剂聚氧乙烯蓖麻油有关。

- "Abraxane"于2005年2月取得FDA批准，用于治疗转移性乳癌组合化疗失败后，或在辅助化疗后六个月内复发的患者。
- "Abraxane"后来也获准用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，以及转移性胰脏癌。

在榛树的树叶和果实的壳中已经发现包含紫杉醇、10-去乙酰巴卡丁 III（10-deacetylbaccatin III）、巴卡丁 III（baccatin III）、紫杉醇C（paclitaxel C）和7-表紫杉醇（7-epipaclitaxel）在内的紫杉烷类化合物。在被许多食品工业大量用于生产食品，而后被视为废弃物的榛果壳中发现这些化合物，对于未来紫杉醇的供应具有重要意义。

### 预防支架内再狭窄

紫杉醇被用作一种抗增殖剂，用于预防冠状动脉和周边支架的再狭窄（再次变窄）。当紫杉醇被局部传递到动脉壁时，能限制支架内新生内膜（neointima，即疤痕组织）的生长。

在美国，置入冠状动脉的紫杉醇药物涂层支架（商品名称为"Taxus"），由Boston Scientific公司销售）。置入股腘动脉的紫杉醇药物涂层支架也已上市。

## 副作用

使用此药物的常见副作用有恶心和呕吐、食欲不振、味觉改变、毛发变稀或脆弱、手臂或腿部关节疼痛（持续两到三天）、指甲颜色改变，以及手或脚趾刺痛。也可能出现更严重的副作用，例如异常瘀伤或出血、注射部位疼痛、发红或肿胀、化疗引起肢端红斑、正常排便受延误超过两天、发烧、发冷、咳嗽、喉咙痛、吞咽困难、头晕、呼吸急促、严重疲惫、皮疹、脸部潮红、因卵巢损伤导致的女性不孕症，以及胸痛。此外，也可能出现周边神经病变。

在紫杉醇输注之前会先给予给予地塞米松，以减轻一些副作用。

许多副作用与所使用的赋形剂聚氧乙烯蓖麻油有关。对环孢素、替尼泊苷以及其他使用聚氧乙烯蓖麻油给药的药物有过敏史的人，可能会增加对紫杉醇产生不良反应的风险。

## 作用机制

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紫杉醇是几种以微管蛋白为靶点的细胞骨架药物之一。经紫杉醇治疗的细胞会出现有丝分裂纺锤体组装、染色体分离和细胞分裂方面的缺陷。紫杉醇的作用是稳定微管聚合物并保护其免于解聚，与其他抑制微管组装的靶向微管蛋白药物（如秋水仙素）不同。染色体因此无法达到中期纺锤体的构型。阻碍有丝分裂的进程，有丝分裂细胞周期检查点的长期活化会触发细胞凋亡，或在细胞未分裂的情况下逆转回细胞周期的G0期（静止期）。

紫杉醇抑制纺锤体功能的能力通常归因于它抑制微管的动力学。但其他研究显示动力学的抑制发生在低于阻断有丝分裂所需的浓度下。在较高的治疗浓度下，紫杉醇似乎会抑制微管从中心体上脱离，微管与中心体分离是细胞在进行有丝分裂时通常会启动的一个正常过程。紫杉醇会与微管的beta-微管蛋白亚基结合，这种结合能稳定微管并阻止其分解，从而瘫痪细胞的分裂机制（纺锤体），最终导致癌细胞死亡。

## 化学

紫杉醇的化学命名法是基于一个桥环化合物的17原子骨架来构造的。它共有11个立体异构。具有活性的立体异构是（−）-紫杉醇（此处所示的即是）

## 生产

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### 树皮加工

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在1967年到1993年之间，生产紫杉醇的方式几乎全部是从短叶红豆杉的树皮中萃取。这种采集树皮的过程会导致树木死亡。

紫杉醇自1990年代初开始从美国太平洋西北地区的短叶红豆杉中大规模提取，用于临床治疗。与此同时，社会对这些森林生态的敏感度也随之增加。

### 半合成

而美国和法国的合成化学家自1970年代末期开始，就对紫杉醇产生兴趣。根据其结构，10-去乙酰巴卡丁被视为一种可行的起始材料，可用于进行短程半合成来生产紫杉醇。到1988年，于法国国家科学研究中心工作的皮耶·波蒂耶及其合作者已发表一条从欧洲红豆杉的针叶到紫杉醇的半合成路线。

美国化学教授罗伯特·A·霍尔顿的团队也一直在寻求一条实用化的半合成生产途径。霍尔顿的团队于1989年底成功开发出一条紫杉醇半合成路线，其产率是皮耶·波蒂耶制程的两倍。该制程的主要创新点在于"小岛-霍尔顿耦合（Ojima−Holton Coupling）"，这是一种由霍尔顿和小岛严教授（Iwao Ojima）独立发现的开环（ring-opening）方法。霍尔顿所服务的佛罗里达州立大学将此版合成法及以后的专利授权给必治妥施贵宝制药。

### 生物合成

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紫杉醇是一种四环二萜，而二萜的生物合成始于一个FPP（Farnesyl Pyrophosphate，法尼基焦磷酸）分子，通过添加一个IPP（Isopentenyl Pyrophosphate，异戊烯基焦磷酸）分子进行延伸，以形成香叶基香叶基二磷酸（geranylgeranyl diphosphate, GGPP）。生物合成Taxol（紫杉醇）要经历19个步骤。

### 全合成

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全球到1992年至少有三十个学术研究团队致力于实现这种天然产物的全合成，合成工作从简单的天然产物和其他容易获得的起始材料开始进行。这项全合成工作的动力主要是出于产生新的化学理解的愿望，而非期望能实现紫杉醇实际的商业化生产。

虽然"在1990年代初期，围绕着紫杉醇和短叶红豆杉的政治氛围... 有助于强化全合成与紫杉醇供应问题之间的联系"，同时，全合成的主要科学目的是为创造出多样化的紫杉醇类似物，以便研究其分子结构如何影响其抗癌能力。但全合成工作从未被视为是提供足够数量天然产物用于医学测试或治疗用途的一种"严肃商业途径 "。

## 历史

紫杉醇的发现始于1962年，是美国国家癌症研究所（NCI）资助的一项筛选计划（找出那些能够有效杀死或抑制癌细胞生长的先导化合物）的成果。此物质于数年后从短叶红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮中被分离出来，因此得名"taxol"（紫杉醇的旧称）。

这项发现是由门罗·E·沃尔和曼苏克·C·瓦尼两位化学家于1971年在北卡罗来纳州三角研究园的三角研究所完成的。这些科学家从短叶红豆杉树皮中将此天然产物分离，然后确定其结构，并将其命名为"taxol"，继而安排首次的生物学测试。此化合物随后由必治妥施贵宝制药进行商业开发，并将其通用名称定为"paclitaxel"。

### 植物筛选专案

NCI于1955年成立癌症化学疗法研究中心（Cancer Chemotherapy National Service Center，简称CCNSC）以启动抗癌化合物筛选。1958年后，化学家Jonathan Hartwell开始推动植物筛选计划。NCI与美国农业部（USDA）于1960年7月开始合作大规模采集植物样本。植物学家Arthur S. Barclay于1962年8月21日在华盛顿州采集短叶洋红豆杉的树皮样本。此样本于1964年5月22日的测试中显示出细胞毒性。随后门罗·E·沃尔在北卡罗来纳州的研究室展开分离工作，于1966年9月成功分离出活性成分，并于1967年6月将其命名为"taxol"。门罗·E·沃尔和曼苏克·C·瓦尼最终于197年发表包括结构在内的详细研究结果。

NCI发现紫杉醇后的早期发展极为缓慢。虽然NCI在1967年到1969年间采集近1,200公斤树皮，最终仅获得10克纯紫杉醇，但多年未被使用。直到1975年证明其具有体外活性，并在1977年才提出采集更多树皮的需求，以达到萃取600克纯化紫杉醇的目标。

1978年发表的研究报告，证明紫杉醇对小鼠白血病和异种移植模型有效。美国生化学家苏珊·班德·霍尔维茨于1979年初发表研究结果，揭示紫杉醇透过稳定微管的独特机制作用，极大提高学界对其的兴趣。而导致NCI预计需要大幅增加树皮采集量。随着NCI在1982年6月完成动物毒理学研究，最终于同年11月申请试验中新药（IND）计划，为开始进行人体临床试验做好准备。

### 早期临床试验、供应与转移予必治妥施贵宝开发

紫杉醇的临床试验于1984年4月启动（第一期），并于1986年底推进至第二期。随着试验规模扩大，对短叶红豆杉树皮的需求急剧增加。最初的12,000磅预定采集量很快被认定为不足，估计最低需求量超过60,000磅，而引发对红豆杉族群的生态危机担忧。

于1988年5月进行的第二期试验报告显示，紫杉醇对黑色素瘤和难治性卵巢癌具有显著前景。此时NCI的专家计算出，若要治疗所有相关病例，每年需砍伐36万棵树，导致供应来源的问题浮上台面。由于该计划在实务和财务上的规模已超出NCI能力所能处理。NCI为此决定寻求与商业药厂合作，最终于1989年8月发布合作研究与开发协议（CRADA）。NCI实质上是将药物的所有库存、数据及后续开发与供应问题，移交给愿意提供资金的药厂。

在NCI公开发布CRADA的招募后，共有四家公司响应，最终由必治妥施贵宝制药于1989年12月中选。这项选择后来引发争议，成为1991至1992年国会听证会的主题。争议焦点在于美国国家卫生院未能确保此项移转"物有所值"，且必治妥施贵宝在相关协议中获得联邦所有短叶红豆杉供应的独家优先购买权，而引发批评，必治妥施贵宝被认为是取得一种"癌症独占权"。必治妥施贵宝在CRADA签署的18个月后提交试验中新药的申请，并在1992年底获得FDA批准。此化合物本身没专利，但必治妥施贵宝根据《药品价格竞争与专利期补偿法案》（又称哈奇－韦克斯曼法案）仍获得五年的独家销售权。

必治妥施贵宝于1990年申请将"taxol"作为注册商标 - "Taxol(R)"，并在争议下于1992年获得批准。同时，紫杉醇（paclitaxel）取代"taxol"成为此化合物的国际非专有药名（INN）。批评者（包括科学期刊《自然》杂志在内），认为"taxol"已在600多篇科学文章中使用二十多年，因此不应授予注册商标，必治妥施贵宝应将此权利放弃。必治妥施贵宝则辩称更名会导致肿瘤科医生混淆，可能危及患者健康，并持续在法庭上捍卫其权利。必治妥施贵宝也因误导性陈述（忽略分离该化合物的科学家最初于1971年将其命名为"taxol"的事实）而受到批评。紫杉醇的年销售额在2000年达到16亿美元的峰值（同年必治妥施贵宝的多项"Taxol"专利，由于学名药制造商提出法律挑战后，而被判无效。）紫杉醇的学名药于2000年开始上市贩售。

## 社会与文化

### 法律地位

紫杉醇于2008年在欧盟获准用于医疗用途。

新剂型与品牌有：

- "Naveruclif"
- 欧洲药品管理局（EMA）的人用医药产品委员会（CHMP）于2023年11月通过正面意见，建议授予药品"Naveruclif" 上市许可。
- 药物用于治疗转移性乳癌、转移性胰脏癌和非小细胞肺癌。
- 药品的申请人是Accord Healthcare S.L.U.。
- "Naveruclif"于2024年1月在欧盟获准用于医疗用途。
- "Apexelsin"
- CHMP于2024年5月通过正面意见，建议授予药品"Apexelsin"上市许可。
- 药物用于治疗转移性乳癌、转移性胰脏癌和非小细胞肺癌。
- 药品的申请人是WhiteOak Pharmaceutical B.V.。
- "Apexelsin"于2024年7月在欧盟获准用于医疗用途。

### 经济学

截至2006年，英国国民保健署（NHS）显示针对早期乳癌患者若进行四个疗程的治疗，每位患者成本约为4,000英镑（约合6,000美元）。

## 研究

研究推测咖啡因可能会抑制紫杉醇诱导的大肠癌癌细胞凋亡。

于2016年所做的一项体外研究显示，将紫杉醇包裹在外泌体中，用来治疗多重耐药的小鼠肿瘤细胞时，所需的药物剂量比一般剂量低了98%，却能达到同样的治疗效果。这项研究同时也发现，经染料标记的外泌体可准确标记出肿瘤细胞，显示其在癌症诊断上具有潜在的应用价值。紫杉醇在生物医学研究中被广泛用作微管稳定剂，以在缺乏细胞内稳定元素的体外试验中维持微管完整性，常用于研究微管马达蛋白。

紫杉醇除能直接用于临床治疗外，在生物学和生物医学研究中也具有广泛的应用价值，主要作为一种微管稳定剂。在体外实验中，像是运动性分析，研究人员经常需要依靠紫杉醇来维持微管结构的完整和稳定。这是因为在试管或培养皿等体外环境下，缺少细胞内原本拥有的各种成核因子和其他天然稳定元素。例如，紫杉醇被用于体外测试那些目标是改变微管动力蛋白功能的药物，或是用来进行突变动力蛋白的相关研究。

紫杉醇在体外研究中展现出抑制胰岛素纤维化的潜力，在10:1的莫耳比下可抑制近70%的纤维化。等温滴定量热法显示紫杉醇是透过氢键和凡得瓦力与胰岛素相互作用。其抑制机制被认为是通过诱导"偏离途径"的低聚物中间体形成，而增加蛋白质溶液的胶体稳定性。

紫杉醇也用于活体研究，可喂食或注射以抑制微管解聚或增加微管数量。它能诱导有脱髓鞘疾病小鼠的髓鞘再生，并在体外透过其甲酯侧链抑制PAD酶。此外，一项关于胶束紫杉醇治疗继发性进行性多发性硬化症的第二期临床试验（1999-2002 年），最终报告结果不具统计学意义。

## 相片集

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- 紫杉醇的空间填充模型。

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- 旋转的紫杉醇分子模型。

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- 紫杉醇的晶体结构。

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- 紫杉醇的总电荷表面。最低能量构象。

## 外部链接

- Molecule of the Month: TAXOL by Neil Edwards, University of Bristol.
- A Tale of Taxol from Florida State University.

## 基本资料

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- 商品名：Taxol、Abraxane及其他
- MedlinePlus：a607070
- DailyMedID：Paclitaxel
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- 给药途径：静脉注射
- ATC码：L01
- ATC码：CD01
- 合法状态：S4
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- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：6.5% (口服)
- 血浆蛋白结合率：89 - 98%
- 药物代谢：肝脏 (CYP2C8及CYP3A4)
- 生物半衰期：5.8小时
- 排泄途径：尿液及粪便
- CAS号：33069-62-4
- PubChem：36314
- IUPHAR_ligand：2770
- 药物银行数据库：DB01229
- ChemSpiderID：10368587
- UNII：P88XT4IS4D
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- ChEBI：45863
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- 异名：PTX
- IUPAC_name：(2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-Bis(acetyloxy)-13(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyloxy1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate
- C：47
- H：51
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