血管紧张素转化酶2

血管紧张素转化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2；人类的ACE2常被称为hACE2）,化学式为：C4330H6670O1402N1088S34ClZn在人类基因组中由X染色体上的基因编码，是一种表现于肺、动脉、心脏、肾脏与肠道等组织细胞表面的膜蛋白，为血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）的一个旁系同源体。

ACE2有切割多肽的功能，其多肽酶结构域位于细胞膜外侧，一般在细胞膜上作用，可被脱落酶切割后脱离细胞、自组织间移除。ACE2可分别将血管紧张素I和血管紧张素II转化为血管收缩素(1-9)和血管收缩素(1-7)，因而在心血管组织中有抗氧化与抗发炎等功能，在肺脏中可避免肺组织的损伤，在骨骼肌中或许能抑制肌肉纤维化。ACE2的表现可缓解许多心血管疾病的症状，其表现量的下降则与这些疾病有相关性，有研究尝试开发体外合成的人重组ACE2（rhACE2）为这些疾病的一种药物。除切割多肽外，ACE2还有若干和多肽酶无关的功能。

ACE2还被SARS-CoV、SARS-CoV-2（属乙型冠状病毒）和人类冠状病毒NL63（属甲型冠状病毒）等冠状病毒用作感染细胞的受体，这些病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD，receptor binding domain）可结合ACE2，进而使病毒进入细胞内。三种病毒的RBD均与ACE2的相同区域结合，但NL63病毒的RBD结构和另两者差异较大，与ACE2的结合应为趋同演化的结果，且结合力较另外两种病毒弱。SARS相关病毒也并非皆以ACE2为感染细胞的受体，SARS-CoV-2支系的共祖可能具有和ACE2结合的能力，此支系的病毒又与SARS-CoV支系的病毒发生重组，使部分SARS-CoV相关病毒也获得此能力。

## 结构

血管紧张素转化酶2（ACE2）最早于2000年自cDNA基因库中被发现，为血管紧张素转化酶（ACE）第一个被发现的旁系同源体，ACE2的基因位于人类基因组中的X染色体，包括18个外显子，编码的蛋白由805个氨基酸组成，与ACE的氨基酸序列相似度为42%，是一个带有锌离子的金属蛋白，属单次跨膜蛋白（第一型膜蛋白），其N端结构域为一M2多肽酶，位于细胞膜外侧，可再细分为I与II两个子结构域（由一个α螺旋相连）；C端则与另一种名为collectrin的蛋白同源，包括疏水的跨膜结构域和一个氨基酸转运体结构域，位于细胞内。

ACE2因有跨膜区域而造成其结构测定的困难，过去仅知其N端多肽酶的结构，直到2020年科学家才用低温电子显微镜测出了与另一蛋白SLC6A19结合状态的完整ACE2结构，发现两个ACE2和两个B0AT1组成一复合体，复合体中两个ACE2有交互作用，B0AT1间则无交互作用，仅与邻近的ACE2作用，因此研究人员推测细胞膜上的ACE2也可能会形成二聚体。

### 切割机理

ACE2的活性位点有一个锌离子（位于多肽酶的子结构域I），和ACE2的两个组胺酸、一个麸胺酸与一个水分子错合，切割多肽时，错合的水分子作为一亲核基，进攻多肽的羰基，形成四面体形的中间产物，并将质子转移到麸胺酸上，此时组胺酸上的氢离子转移到要被切除的氨基酸之胺基上，随后肽键断裂，此氨基酸作为离去基从中间产物脱离，并从麸胺酸处获得氢离子。

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## 表现组织

人体几乎所有器官组织都有表现血管紧张素转化酶（ACE），而血管紧张素转化酶2（ACE2）则表现于II型肺泡细胞、小肠肠上皮细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肾脏上皮细胞等，脑部许多神经元与胶细胞可能也有表现ACE2。多数组织中ACE2的转录都是由一个较接近其基因的启动子起始，但肺脏中ACE2基因的转录多起始于一个较远的启动子，两启动子转录出的mRNA5端序列稍有不同。

## 功能

### 切割多肽

血管紧张素转化酶2主要的功能是与血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）拮抗，ACE可将无活性的血管收缩素Ⅰ切割成血管收缩素II，后者可促进抗利尿激素与醛固酮的分泌，以及刺激血管平滑肌收缩，使血压上升；ACE2则分解血管收缩素Ⅰ和血管收缩素II以抑制其作用，将其C端的氨基酸移除，分别将前者转化成血管收缩素(1-9)，将后者转化成血管收缩素(1-7)，其中切割血管收缩素II比切割血管收缩素I的能力高出许多，切割的产物中，血管收缩素(1-9)的功能不明，血管收缩素(1-7)则可刺激一氧化氮合成、抑制MAPK/ERK途径与TGFβ途径、以及抑制活性氧物质的生成，因此在心血管组织中有抗氧化与抗发炎等功能。许多研究结果显示ACE2表现量的下降与数种心血管疾病有相关性。

肺泡细胞表现的ACE2有保护肺组织的功能。血管收缩素II可促进肺泡细胞凋亡与肺纤维化，因此ACE2将其分解可保护肺免于损伤，加上血管收缩素(1-7)可与MAS1受体结合，启动下游反应以抑制血管收缩素II的作用。

在骨骼肌中，血管收缩素II与血管收缩素(1-7)均有重要功能。血管收缩素II透过多种途径降低肌肉蛋白质的合成，包括抑制Akt－mTOR途径、促进肌萎缩素1与肌环指蛋白1的合成、生成活性氧物质而活化胱天蛋白酶途径使细胞凋亡等，肌肉蛋白合成与分解的失衡会造成肌萎缩、肌纤维化等症状，因此将血管收缩素II被转化成血管收缩素(1-7)可停止其作用，且后者还可与MAS1受体结合，活化另一条反应途径而抑制肌纤维化。相较之下ACE2在骨骼肌的直接影响还有待更多研究阐明，有初步研究结果显示在萎缩的肌肉组织中，ACE2可能可降低纤维化。

由于ACE2的表现可缓解许多心血管疾病的症状，有研究尝试在体外以细胞株合成ACE2（人重组ACE2；rhACE2）以期作为这些疾病的一种疗法。

除了切割血管收缩素II外，ACE2还可切割强啡肽A、apelin、apelin-36、去精胺酸缓激肽（des-Arg(9) bradykinin）、β-酪啡肽等其他多肽，惟其生理意义仍不明。

### 其他

除了切割多肽外，ACE2还有些与其蛋白酶活性无关的功能。有研究显示ACE2可与整合素结合，有助于细胞黏附。此外ACE2还参与了另一蛋白SLC6A19的膜囊泡运输过程，为其伴护蛋白，与B0AT1形成一复合体，协助将其转运至细胞膜上。

## 移除

ACE2的跨膜结构域可被一种称为金属蛋白酶17（MMP17）的脱落酶切割，将其胞外部分释放到血液中，进而从组织间移除，此过程受到许多调控，例如有一种钙调蛋白可与ACE2结合以抑制MMP17的切割，血管收缩素II也可促进MMP17的活性，把会将其分解的ACE2移除，另外许多病理状况、发炎反应也可促进MMP17对ACE2的切割。脱落酶的切割会造成心血管组织中ACE2的流失、血液中ACE2的浓度升高，因此后者可当作心脏衰竭、心房颤动、动脉粥样硬化、慢性肾脏病、心肌梗塞与中风等多种疾病的生物标记。

## 冠状病毒受体

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血管紧张素转化酶2被许多冠状病毒用来当作感染细胞的受体，包括造成普通感冒的人类冠状病毒NL63（属甲型冠状病毒）、与MERS-CoV关系接近的祖鲁棕蝠冠状病毒（NeoCoV）、造成SARS的SARS-CoV和造成2019冠状病毒病的SARS-CoV-2（属乙型冠状病毒）等，这些病毒刺突蛋白S1结构域中的受体结合结构域（receptor binding domain；RBD）和ACE2胞外的区域结合后，刺突蛋白可能被细胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割，促使病毒外膜和宿主细胞膜融合而让病毒进入细胞质；此外SARS-CoV与SARS-CoV-2还可能在不被TMPRSS2切割的情况下，与ACE2受体一起借由内吞作用进入细胞，随后其刺突蛋白在溶体中被组织蛋白酶切割后，再从溶体进入细胞质中。

SARS-CoV与SARS-CoV-2的RBD结构相似，氨基酸序列相似度为72%，SARS-CoV的RBD和ACE2结合时，与其直接接触的氨基酸共有16个，其中8个位点在SARS-CoV-2中为对应相同氨基酸，另外8个则不同，因此两者与ACE2结合的机制略有差异。SARS-CoV-2的RBD有6个氨基酸为与ACE2结合所需，包括白胺酸455、苯丙胺酸486、麸酰胺酸493、丝胺酸494、天门冬酰胺501与酪氨酸505，与ACE2的结合力高于SARS-CoV。人类冠状病毒NL63之RBD则与前两者的结构差异较大，却能和ACE2的同一区域结合，为趋同演化的结果，但NL63和ACE2的结合力较弱，可能是其感染症状较轻微的原因之一。

而SARS相关病毒亦非皆以ACE2为感染细胞的受体，SARSr-CoV中，使用ACE2为受体的病毒株包含SARS-CoV支系的果子狸SARS冠状病毒、WIV1、SHC014、WIV16、LYRa11、Rs4874、Rs7327等（以上病毒的RBD序列可再分成两支），以及SARS-CoV-2支系的RaTG13和穿山甲冠状病毒，上述以ACE2为受体的蝙蝠病毒皆是在中国云南省发现；SARS-CoV支系的YNLF_31C、YNLF_34C、BtKY72、BM48-31、16BO133、HKU3、Rm1和Rf1等，以及SARS-CoV-2支系的RmYN02之RBD则应无法与ACE2结合，而是使用其他蛋白作为感染的受体，这些病毒株的RBD大多具有两段序列缺失，可能因此影响和ACE2结合的能力。SARSr-CoV中，与ACE2的结合能力应为多次起源，有学者提出SARS-CoV-2支系病毒的共祖可能可和ACE2结合（RmYN02则是后来才丧失了此能力），后来某个SARS-CoV-2支系的病毒曾和SARS-CoV支系的病毒发生重组，造成部分SARS-CoV支系的病毒也获得了和ACE2结合的能力。

## 演化

早期的脊索动物已具有ACE2，海鞘（尾索动物）与文昌鱼（头索动物）皆尚无血管紧张素等肾素-血管紧张素系统的多数蛋白，但已具有ACE与ACE2。脊椎动物（鱼类、两生类、爬行类、鸟类与哺乳类）皆具有ACE2，且其结构的保守度很高。此外有些细菌（如野油菜黄单胞菌柑橘致病变种）具有和ACE同源的蛋白，体外实验结果显示其具有将血管紧张素I切割成血管紧张素II的能力，以各生物中的ACE与ACE2序列制作的系统发生树显示细菌ACE与海鞘、文昌鱼的ACE2关系较为接近，可能是由海鞘的ACE2经水平基因转移至细菌基因组中。

有研究分析哺乳类的ACE2序列，发现有4%的位点（皆位于具有酵素活性的结构域）正发生定向选择。