苯海索

苯海索（INN:trihexyphenidyl，简称THP，亦称benzhexol、trihex），以Artane等商品名于市场上销售，是一种抗痉挛药，用于治疗僵硬、震颤、痉挛及肌肉控制不良。它是一种抗胆碱能药物（蕈毒碱拮抗剂）类药物，常在帕金森氏症治疗中使用。此药物于1949年获得美国食品药物管理局（FDA）核准用于治疗帕金森氏症。

给药途径为口服。

苯海索是世界卫生组织基本药物标准清单中的一种治疗替代方案。

## 医疗用途

苯海索可用于帕金森氏症的对症治疗，可作单一疗法，或是联合疗法。

苯海索也被处方用于治疗原发性震颤与静坐不能。

它在小儿科应用方面曾被用于治疗因脑性麻痹引起的肌张力障碍。并用来控制流涎问题.

苯海索在有机磷酸酯中毒的情况下是比阿托品更为有效的解毒剂，能对抗胆碱能危象、癫痫发作及周边神经病变。

## 禁忌症

根据澳大利亚治疗用品管理局于2022年发布的规定，禁忌症包括如下：

- 对苯海索过敏
- 窄角型青光眼
- 肠阻塞（肠道正常推进能力受损）

注意：患有泌尿生殖道阻塞性疾病的人、有癫痫病史的人以及有潜在危险的心跳过快的人需要谨慎使用。

## 副作用

与使用剂量相关的副作用十分常见，但这些症状随着身体逐渐适应药物，通常会随着减轻。综合考虑所有症状，已证实此药物能在为期五年的疗程中，显著且持续地改善16至86岁患者的神经功能缺损。高龄者，或是患有精神疾病的人士可能会出现意识混乱或发展出谵妄。副作用包括但不限于:

- 中枢神经系统-嗜睡、眩晕、头痛及头昏，相当常见。在高剂量下，会出现紧张、躁动、焦虑、谵妄及意识混乱。由于苯海索具有短效的提振情绪与欣快感，因此可能存在药物滥用风险。正常的睡眠结构可能会因而改变（快速动眼期（REM）抑制）。此外，苯海索可能会降低癫痫发作阈值。
- 周边副作用-口干、排汗受损、腹部不适、恶心及便秘，相当常见。也可能观察到心跳过速或是心悸。过敏反应虽属罕见但仍可能发生。许多周边症状-特别是伴随各种生理不适而急性加重的焦虑感，以及直立性低血压与心跳过速的证据-皆可能是戒断症状的指标，尤其是在患有精神疾病的人士中。
- 眼部-苯海索会引起瞳孔放大，不论是否伴随畏光症状。它可能会诱发狭角性青光眼或导致视力模糊。
- 耐受性与肌肉-在治疗期间可能会产生耐受性，因此需要调整剂量。此外还可能涉及骨骼肌影响及体重增加。

## 药物过量

苯海索与其他抗帕金森氏症药物皆已知具有滥用风险。这种现象不论是在其他物质滥用者，或是慢性思觉失调症患者中皆然，后者通常较少滥用其他药物。

药物过量的症状与阿托品中毒相似，表现为黏膜干燥、面部潮红、肠道与膀胱麻痹，高剂量下则会出现体温过高。对中枢神经系统造成的后果有躁动、意识混乱及幻觉。过量而未经治疗，可能有致命风险，尤其是对儿童。临终征兆则包括呼吸抑制、心律不整及心脏骤停。

曾有报告，指出一宗长达24小时的心律不整，而医疗者使用维拉帕米（一种钙通道阻滞剂）进行治疗的案例。

过度的肌阵挛可能会并发横纹肌溶解症。有一个案例，由于个体同时使用利培酮（一种非典型抗精神病药物），导致此风险进一步增加。

## 药物交互作用

- 其他抗胆碱剂（例如：抗痉挛药、抗组织胺、三环类抗抑郁药（TCAs））：可能增加苯海索的副作用。
- 奎尼丁：增加抗胆碱作用（特别是对于房室传导的影响）。
- 抗精神病药：长期使用苯海索可能会掩盖或增加迟发性运动障碍的风险。
- 哌替啶：可能增加哌替啶的中枢作用与副作用。
- 甲氧氯普胺：会降低甲氧氯普胺的药效。
- 酒精：存在严重酒精中毒的风险。

## 药理学

### 药效学

苯海索是一种抗胆碱剂。具体而言，它是一种抗蕈毒碱药，对五种蕈毒碱型乙酰胆碱受体均具有非选择性拮抗作用。其拮抗活性在M1型蕈毒碱乙酰胆碱受体与M4型蕈毒碱乙酰胆碱受体受体上最强，因此可被描述为对这两种受体具有选择性。

其在帕金森氏症候群中的确切作用机制尚未被完全了解，但已知苯海索能阻断受副交感神经支配结构（如平滑肌、唾液腺及眼部）的传出冲动，进而产生解痉、抑制液分泌及瞳孔放大作用。在高剂量下，对大脑运动中枢的直接中枢抑制作用可能也参与其中。而在极高剂量下，则会观察到与阿托品过量相似的中枢神经毒性。

该药物可能也会与多巴胺受体结合。

### 药物动力学

苯海索能由胃肠道快速吸收。口服给药后1小时内即可发挥作用，并在2至3小时后达到药效高峰。单次剂量的药效持续时间视剂量大小而定，约为6至12小时。药物经由尿液排出，极可能是原形药物的形式。目前尚无更精确的动物及人体相关数据。

## 化学

苯海索可透过两种方式合成：一种为线性合成，另一种则为汇聚式合成。

在第一种路径中，首先透过曼尼希反应，利用多聚甲醛（paraformaldehyde）与哌啶（piperidine）对苯乙酮（acetophenone）进行胺甲基化，合成出初始产物1-哌啶基苯丙酮（1-piperidino-propiophenone）。第二步则是让1-哌啶基苯丙酮与环己基溴化镁（cyclohexylmagnesium bromide）进行格氏反应。

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### 立体化学

苯海索具有立体中心，由两种对映异构组成。目前市售的药物均为外消旋体：

苯海索的对映体

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(R)-结构式，化学数据库CAS编号: 40520-25-0｜

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(S)-结构式，化学数据库CAS编号: 40520-24-9

## 历史

苯海索自1949年开始在帕金森氏症的临床试验研究中，始终占有重要的地位。

FDA于2003年6月核准Artane及其通用名药物（学名药）形式的盐酸苯海索，用于所有类型帕金森氏症候群的临床治疗。

## 社会与文化

### 娱乐性使用

英国神经内科医师奥利佛·萨克斯曾在1960年代对自己将此药物用于娱乐目的的状况提出报告。他回忆当时在完全清楚这种药物是针对帕金森氏症患者的情况下，仍服用一次"大剂量"。关于萨克斯医师更多经历的叙述-包括对麦司卡林、赛洛西宾（裸盖菇素）、麦角酸二乙酰胺（LSD），以及可能包含N,N-二甲基色胺（DMT）的实验-都收录在他的著作《幻觉》中，并对各种药物进行比较。

苯海索（商品名称为Parkan）在1970年代，是匈牙利最受欢迎的娱乐用处方药。

在一份于2008年发布的新闻报告中，提出伊拉克士兵与警察除使用其他处方药外，也将苯海索用于娱乐目的。报告指出服用这些药物是为缓解战斗压力反应。虽然对某些人来说确实如此，但其他人则将Artane视为LSD的替代品，或是更强烈的制剂。根据《纽约客》杂志中刊载的一份报导，这种现象在1960年代尤为盛行。使用此药物的部分吸引力在于个人在受药物影响期间仍能保有部分控制力，与伊拉克部队中的情况类似。此药物目前在法国海外省留尼汪仍被挪作他用（娱乐性用途），与其他药物混合后使用。

## 基本资料

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- IUPAC_name：(RS)-1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-(1-piperidyl)propan-1-ol
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- 商品名：Artane, Parkin, Pacitane, Hexymer
- MedlinePlus：a682160
- DailyMedID：Trihexyphenidyl
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- 给药途径：口服给药
- ATC码：N04
- ATC码：AA01
- 合法状态：S8
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- legal_US：Rx-Only
- 生物半衰期：3.3-4.1小时
- IUPHAR_ligand：7315
- CAS号：144-11-6
- PubChem：5572
- 药物银行数据库：DB00376
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- UNII：6RC5V8B7PO
- KEGG：D08638
- ChEMBL：1490
- C：20
- H：31
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