链霉素

链霉素（INN:streptomycin）是一种抗生素，用于治疗多种病原细菌感染，例如结核病、鸟型分枝杆菌复合群、心内膜炎、布鲁氏菌病、伯克氏菌属感染、鼠疫、土拉热及鼠咬热。针对活动性结核病，通常会与异烟肼、利福平及吡嗪酰胺合并使用。.

此药物经由静脉或是肌肉注射给药。

使用后常见的副作用有眩晕、呕吐、脸部麻木、发烧及皮疹。个体于怀孕期间使用可能导致胎儿永久性耳聋。个体于母乳哺育期间使用，对于婴儿似乎安全。不建议患有重症肌无力或其他神经肌肉疾患的患者使用此药。链霉素属于胺基糖苷类抗生素，其作用机制是借由阻断细菌30S核糖体亚基合成蛋白质的能力，而导致其死亡。

美国学者及微生物学家阿尔伯特·沙茨于1943年于罗格斯大学土壤微生物学系（Department of Soil Microbiology）服务期间，首先从灰色链霉菌中分离出链霉素。此药物已名列世界卫生组织基本药物标准清单中。世界卫生组织（WHO）将其归类为对人类医学不可或缺的药物。

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## 用途

### 医疗用途

- 感染性心内膜炎：由肠球菌属引起的内膜感染，当病原体对庆大霉素不敏感时用来取代。
- 结核病：与其他抗生素联合使用。针对活动性结核病，通常与异烟肼、利福平及吡嗪酰胺并用。链霉素并非一线治疗药物，除非是在医疗资源匮乏、难以负担昂贵疗程的地区。链霉素在确认对其他药物产生抗药性的病例中，可能具有疗效。
- 鼠疫 (鼠疫耶尔森菌感染)：史上一直作为一线治疗药物。链霉素仅在美国食品药物管理局（FDA）获得批准用于此用途。
- 土拉热：主要使用链霉素治疗此种感染.

### 兽医用途

链霉素在兽医学中是对抗大型动物（如马、牛、羊等）革兰氏阴性菌的一线抗生素。它通常与普鲁卡因苄青霉素结合，透过肌肉注射给药。

### 给药途径

传统上，链霉素经由肌肉注射给药。在许多国家，法规仅许可其进行肌肉注射。但该药物在某些地区亦可经由静脉注射给药。

### 农药用途

链霉素亦被当作农药使用，以对抗细菌生长。链霉素能防治特定水果、蔬菜、种子及观赏作物的细菌性疾病，其中一项主要用途是防治苹果与梨树的火疫病。广泛使用可能导致抗药性菌株出现,与医学应用的结果相同。此外，链霉素具备控制观赏池塘与水族箱中蓝绿菌滋生的潜力。虽然部分抗生素会抑制特定的真菌等真核生物，但链霉素对这些生物则不具明显抑制作用，尤其是在抗真菌活性方面更是如此。

### 细胞培养

链霉素常与青霉素（盘尼西林）在细胞培养中联用，作为标准的"抗生素鸡尾酒"，用以预防细菌感染。

### 蛋白质纯化

从生物萃取物中纯化蛋白质时，有时会加入硫酸链霉素作为去除核酸与核糖核蛋白的手段。由于它能与核糖体结合并从溶液中产生沉淀，因此可用于移除rRNA、mRNA，若萃取物来自原核生物，甚至能用来移除DNA。

## 副作用

链霉素最令人担忧的副作用为肾毒性与耳毒性，与其他胺基糖苷类抗生素相同。而可能导致暂时性或永久性耳聋。此外，第八对脑神经（前庭耳蜗神经）的前庭部分可能受损，引发耳鸣、眩晕、运动失调及肾毒性，甚至可能干扰肾功能障碍的诊断。

常见的副作用有眩晕、呕吐、脸部麻木、发烧与皮疹，其中发烧与皮疹通常与长期用药有关。

在用药禁忌方面，不建议个体于怀孕期间使用。已有报导指出，母亲在孕期接受奇霉素治疗，可能导致婴儿先天性耳聋。然而个体于哺乳期间使用似乎对婴儿安全。

此外，患有重症肌无力的患者亦不建议使用此药物。

## 作用机制

链霉素是一种蛋白质合成抑制剂。它能不可逆地结合在细菌30S核糖体亚基的16SrRNA上，进而干扰甲酰甲硫氨酰-tRNA（fMet-tRNA）与30S亚基的结合。这种结合会导致遗传密码误读并抑制蛋白质合成，最终透过尚未完全明了的机制导致细胞死亡。

目前的推测是该分子与30S亚基的结合，会干扰其与mRNA链的缔合，导致核糖体-mRNA复合物变得不稳定，使蛋白质合成提早终止，并引发细胞死亡。由于人类与细菌同样具备核糖体，因此链霉素对人体具有显著的副作用。但低浓度的链霉素能选择性地仅抑制细菌生长。

链霉素可抑制革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌,因此是一种极具价值的广效性抗生素。

## 历史

在罗格斯大学生物化学家和微生物学家赛尔曼·瓦克斯曼教授主持的实验室中，一位名为阿尔伯特·沙茨的博士生于1943年10月19日在默克药厂资助的研究计划中首次分离出链霉素。

瓦克斯曼实验室随后发现多种抗生素，包括放线菌素、展青霉素、链丝菌素、灰色链霉素（grisein）、新霉素、弗氏菌素（fradicin）坎地菌素等。其中，链霉素与新霉素在传染病治疗的应用最广。链霉素更是首个能治愈结核病（TB）的抗生素。瓦克斯曼因"发现首种对结核病有效的抗生素-链霉素"，而于1952年获颁诺贝尔生理学或医学奖。

然而这项荣誉伴随着争议。瓦克斯曼被指控刻意淡化实际操作者沙茨的角色，并声称另一位研究员伊丽莎白·布吉（Elizabeth Bugie）的贡献更为重要。沙茨随后控告瓦克斯曼与罗格斯研究与捐赠基金会，要求获得共同发现者的身份及专利权利金。最终达成的和解协议规定，瓦克斯曼获得10%的权利金，沙茨获得3%及补偿金，其余7%由实验室同仁分享，其中布吉获得0.2%。

布吉当时正在瓦克斯曼实验室攻读硕士，此前于新泽西女子学院（New Jersey College for Women）取得微生物学士学位。虽然她是关于链霉素的重要论文《实验生物学学报》（Proceedings of the Society for Experimental Biology）的名列第二作者，却未被列入专利申请中。布吉对微生物学贡献卓越，她除链霉素外，也参与开发其他抗菌物质、发表同侪审查论文，并研究植物病原体的抗药性。

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罗格斯团队于1944年1月在医学文献正式发表链霉素。随后与妙佑医疗国际的医师合作，规划结核病的人体临床试验。初期碰到的困境是无法大规模量产此药物，实验室的小批产量难以支撑试验需求。研究团队先利用仅有的10克珍贵药物在几只天竺鼠身上进行动物实验，成功证明其存活率，这才促使默克药厂将资源从刚起步的青霉素（盘尼西林）计划转向生产链霉素。

美国陆军于二战末期在密歇根州巴特尔克里克的军医院尝试以链霉素治疗致命感染。首位受试者未能幸存，第二位虽存活但因副作用导致失明。1946年3月，第三位受试者-即后来成为美国参议院多数党领袖及总统候选人的鲍勃·杜尔在用药后迅速康复。

英国医学研究委员会（MRC）结核病研究小组于1946年至1948年间在杰弗里·马歇尔医师主持下，进行首个针对肺结核的随机对照试验。该试验虽非双盲亦无安慰剂对照，但被广泛视为史上首个随机临床治疗试验。结果证实链霉素对结核病具备疗效，但也显现出轻微毒性以及细菌对该药产生抗药性的问题。

### 新泽西州

由于链霉素是从新泽西州土壤中发现的微生物中分离出来，且因其具有对抗结核病与革兰氏阴性菌的活性，为表彰该微生物与抗生素在新泽西州历史上的地位，灰色链霉菌 (S. griseus) 被提名为新泽西州官方州微生物 (Official New Jersey state microbe)。法案草案由参议员Sam Thompson (R-12) 于2017年5月以S3190号法案提交，并由众议员Annette Quijano (D-20) 于2017年6月以A31900号法案提交。该法案于2018年1月8日通过，正式将灰色链霉菌定为新泽西州州微生物"New Jersey State Microbe" (New Jersey Senate Bill 3190 (2017))。州长菲尔·墨菲于2019年签署，使法案正式生效。

## 延伸阅读

- Greenwood, David. Antimicrobial Drugs: Chronicle of a twentieth century medical triumph (Oxford University Press, 2008) summary
- . The history behind the discovery of streptomycin.

## 基本资料

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- DailyMedID：Streptomycin
- 给药途径：肌肉注射, 静脉注射
- ATC码：A07
- ATC码：AA04
- ATC码：J01 A07 J04
- 合法状态：S4
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：84%-88% （肌肉注射，估计） 0%（口服）
- 生物半衰期：5-6小时
- 排泄途径：肾脏
- PDB配体ID：作为盐类形式
- CAS号：57-92-1
- PubChem：19649
- 药物银行数据库：DB01082
- ChemSpiderID：18508
- UNII：Y45QSO73OB
- KEGG：D08531
- KEGG2：D01350
- ChEBI：17076
- ChEMBL：1201194
- NIAID_ChemDB：07346
- PDB配体ID：SRY
- 异名：S/STR/STS
- IUPAC_name：5-(2,4-diguanidino-、3,5,6-trihydroxy-cyclohexoxy)- 4-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)、-3-methylamino-tetrahydropyran-2-yl oxy-3-hydroxy-2-methyl、-tetrahydrofuran-3-carbaldehyde
- C：21
- H：39
- N：7
- O：12
- 3D模型（JSmol）：CC1C(C(C(O1)OC2C(C(C(C(C2O)O)N=C(N)N)O)N=C(N)N)OC3C(C(C(C(O3)CO)O)O)NC)(C=O)O
- StdInChI：1S/C21H39N7O12/c1-5-21(36,4-30)16(40-17-9(26-2)13(34)10(31)6(3-29)38-17)18(37-5)39-15-8(28-20(24)25)11(32)7(27-19(22)23)12(33)14(15)35/h4-18,26,29,31-36H,3H2,1-2H3,(H4,22,23,27)(H4,24,25,28)/t5-,6-,7+,8-,9-,10-,11+,12-,13-,14+,15+,16-,17-,18-,21+/m0/s1
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- 熔点：12