甲氨蝶呤

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甲氨蝶呤（INN：methotrexate，MTX）旧称氨甲蝶呤（amethopterin），是一种叶酸拮抗剂及二氢叶酸还原酶抑制剂，其结构为叶酸的类似物，较氨基蝶呤（aminopterin）多了一个甲基。

甲氨蝶呤用作免疫抑制剂和化疗药物，其具有强效免疫抑制作用与很强的抗炎作用，用于治疗自体免疫性疾病（类风湿关节炎、多发性肌炎或皮肌炎、干癣、克隆氏症等）；也用于治疗癌症（乳癌、白血病、肺癌、淋巴癌和骨肉瘤等）、子宫外孕和进行药物流产。给药路径有口服或是注射。

甲氨蝶呤因历史因素有许多异名，目前依国际非专有药名 methotrexate（metho-（甲）+ tre-（pteridine，蝶啶）+（(carbo)x(yl)ate，羧酸盐）译为“甲”氨蝶呤，过往称 amethopterin（am(ino)-（氨/胺） + metho-（甲） + pter(oyl)（蝶酰）+ -in（化合物后缀）译为氨“甲”蝶呤，其他旧名另有：甲胺叶酸、胺基甲基叶酸等等。商品名有：灭杀除癌锭、治善锭等。

本药物的结构为叶酸的类似物，是叶酸拮抗剂，与叶酸差异仅在N10上的NH上的氢改为甲基(CH3)，以及环上C4酮基改为氨基(NH2)，故可与叶酸竞争同一酵素，是抗代谢药，可阻止尿嘧啶透过叶酸转移一个甲基形成胸腺嘧啶，即是抗肿瘤药，或预防移植体对宿主排斥反应之药物。常见的副作用包含恶心、疲劳、发烧、增加感染风险、白血球减少症、口腔炎。其他副作用包含肝病、肺病、淋巴瘤和严重皮疹。长期使用本药者应定时检查副作用；而在母乳哺育时服用对于婴儿不安全。至于对肾脏病患者可能须减少剂量。本药的作用原理为阻止身体利用叶酸。

本药最初是由印度裔美籍生物化学家耶拉普拉伽达·苏巴拉奥在1947年合成出来。之后因为其毒性较当时的其他药物为低，美国儿科医生西德尼·法伯开始用于癌症的临床治疗。1950年代，本药开始取代毒性更强的抗叶酸药物氨基蝶呤，于1956年时已用来作为治疗转移性癌症的第一线药物。本药现已列载于世界卫生组织基本药物标准清单上，代表其是医疗系统所需最有效且安全的药物之一，现今市面上也有其他的通用名药物（学名药）贩售。2014年开发中国家中一日所需口服形式甲氨蝶呤批发价介在0.06美元到0.36美元之间。在美国，一个月的甲氨蝶呤治疗费用大约为25美元至50美元。

## 医疗用途

### 化学疗法

甲胺蝶呤最初是为化学疗法而开发，供持续单独使用，或是与其他药物并用。它对治疗多种癌症有效，包括乳腺、头颈部、肺部、膀胱的实体瘤，以及急性淋巴性白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、绒毛膜癌及其他滋养层细胞肿瘤。它也用于治疗侵袭性纤维瘤病（硬纤维瘤）。

### 自体免疫性疾病

虽然甲胺蝶呤最初被设计为化疗药物，但它以较低剂量用于治疗某些自体免疫性疾病时，通常是一种安全且耐受性良好的药物。甲胺蝶呤被用作治疗成人多种自体免疫性疾病的疾病修饰疗法（一种透过针对疾病的根本原因来延缓、减缓或逆转疾病进程的治疗方式。它们与仅治疗疾病症状但不解决其根本原因的对症治疗有所区别），包括类风湿性关节炎、干癣和干癣性关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎、肌肉发炎、全身性硬化症、全身性红斑狼疮、结节病、克隆氏症，以及多种形式的血管炎。在儿童方面，它可用于治疗幼年型皮肌炎、幼年特发性关节炎、葡萄膜炎和局部性硬皮病。

### 异位性皮肤炎

甲胺蝶呤与其他免疫抑制剂一同用于治疗严重的异位性皮肤炎（湿疹）。

### 怀孕期间

甲胺蝶呤是一种堕胎药，用于治疗子宫外孕，前提是输卵管尚未破裂。甲胺蝶呤配合子宫扩刮术则用于治疗葡萄胎。在极少数情况下，它会与米索前列醇联合用于终止宫内妊娠。

### 给药方式

甲胺蝶呤可经由口服或是注射给药（肌肉注射、静脉注射、皮下注射或鞘内注射）。为限制毒性，通常是每周给予，而非每日。建议定期监测全血球计数、肝功能和肌酸酐水平。建议至少每两个月进行肌酸酐水平检测一次。

通常会在开立甲胺蝶呤的同时也开立叶酸，供联合使用，以最大程度降低副作用的风险（甲胺蝶呤的作用机制是抑制叶酸在体内的作用，当正常细胞也受到叶酸缺乏的影响时，就会导致甲胺蝶呤的常见副作用）。

## 副作用

最常见的副作用有肝毒性、口腔炎、血液异常（白血球减少症、贫血和血小板减少症）、感染风险增加、脱发、恶心、食欲不振、腹痛、腹泻、疲劳、发烧、头晕、嗜睡、头痛、急性肺炎和肾功能受损。甲胺蝶呤也可能引起黏膜炎。

甲胺蝶呤具有致畸性，因此建议在怀孕前至少4周停药，且应避免在怀孕期间（怀孕分级X）和进行母乳哺育期间使用。新的指南已更新，指出男性伴侣本身在女性尝试怀孕的任何时间点服用均属安全。

已有中枢神经系统对甲胺蝶呤发生反应的报告，尤其是在透过鞘内注射（直接注入脑脊液）给药时，可能出现脊髓病变和脑白质病变。它有多种皮肤副作用，特别是在高剂量给药后。

## 药物交互作用

青霉素可能会降低人体对甲胺蝶呤的排除，并增加甲胺蝶呤中毒的风险。虽然这两种药物可以并用，但建议要加强监测。研究发现胺基糖苷类抗生素新霉素和巴龙霉素会降低甲胺蝶呤的肠胃道吸收。丙磺舒会抑制甲胺蝶呤的排泄，也会增加甲胺蝶呤中毒的风险。同样地，已知类视黄醇和甲氧苄啶会与甲胺蝶呤产生交互作用，分别导致累积性的肝毒性和血液毒性。

其他免疫抑制剂，如环孢素，可能会增强甲胺蝶呤的血液学作用，进而导致毒性。在许多病例报告中，非类固醇抗发炎药(NSAIDs) 也被发现会与甲胺蝶呤产生致命的交互作用。也有一氧化二氮增强甲胺蝶呤血液毒性的记录。

氢离子泵抑制剂如奥美拉唑和抗惊厥药物丙戊酸已被发现会增加甲胺蝶呤的血浆浓度，同样地，肾毒性药物如顺铂、肠胃道药物消胆胺和单挫林也会有此影响。

### 疫苗交互作用

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服用甲胺蝶呤可能会降低针对多种疾病（例如流行性感冒和甲型肝炎）疫苗的有效性。它透过抑制身体对疫苗的免疫反应来达到这种效果。

甲胺蝶呤也会减弱对COVID-19疫苗的免疫反应，导致其效果降低。在COVID-19疫苗接种后，暂停服用甲胺蝶呤两周可能会改善免疫力。不过，对某些人来说，停药两周可能会导致发炎性疾病轻微恶化/复发。

## 作用机制

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甲胺蝶呤是一种抗叶酸剂的抗代谢药物。它被认为透过两种不同的途径影响癌症和类风湿性关节炎。针对癌症，甲胺蝶呤会竞争性抑制二氢叶酸还原酶 (DHFR)。DHFR是一种参与四氢叶酸合成的酵素。甲胺蝶呤对DHFR的亲和力约是二氢叶酸的1,000倍。DHFR催化二氢叶酸转化为活性形式的四氢叶酸。四氢叶酸是胸苷从头合成所需，而胸苷则是DNA合成所需的核苷。此外，叶酸对于从头合成嘌呤碱基非常重要，因此其合成也会受到抑制。因此，甲胺蝶呤会抑制DNA、RNA、胸苷酸和蛋白质的合成。

## 历史

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美国小儿科病理学家西德尼·法伯领导的研究团队于1947年发现，于美国氰胺公司工作的印度裔美国籍生物化学家耶拉普拉伽达·苏巴拉奥所开发的叶酸化学类似物氨基蝶呤，能诱导急性淋巴性白血病儿童的病情缓解。叶酸类似物的开发，缘于发现施用叶酸会使白血病恶化，反之，缺乏叶酸的饮食却能改善病情。当时这些作用的机制尚未被充分了解。其他叶酸类似物也在开发中，到1950年，甲胺蝶呤 （当时称为amethopterin）被提议用于治疗白血病。1956年发表的动物研究显示甲胺蝶呤的治疗指数优于胺基蝶呤，因此胺基蝶呤的临床使用便被甲胺蝶呤取代。

美国癌症研究者珍・C・莱特于1951年证明甲胺蝶呤在实体瘤中的应用，显示其能让乳癌缓解。珍・C・莱特的团队是首批证明该药物可用于实体瘤（而非如白血病的骨髓癌）的团队。随后，美籍华人肿瘤化疗专家李敏求及其合作者于1956年证明甲胺蝶呤能使绒毛膜癌和侵袭性葡萄胎女性患者完全缓解，莱特等人则于1960年使蕈状肉芽肿患者的病情缓解。

## 外部链接

- Methotrexate Injection MedlinePlus article from NIH

## 基本资料

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- 读音：ˌmethotrexatemethotrexate
- 商品名：Trexall、Rheumatrex、Otrexup及其他
- MedlinePlus：a682019
- DailyMedID：Methotrexate
- pregnancy_AU：D
- 给药途径：口服给药, 静脉注射, 肌肉注射, 皮下注射, 鞘内注射
- ATC码：L01
- ATC码：BA01
- 合法状态：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_CN：处方药
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：60% （在较低剂量时）, 在高剂量时利用度会更低。
- 血浆蛋白结合率：35–50% (药物原型), 91–93% (7-羟基甲胺蝶呤)
- 药物代谢：肝脏和细胞内
- 生物半衰期：3–10小时 (较低剂量), 8–15小时 (较高剂量)
- 排泄途径：尿液 (80–100%), 粪便 (小量)
- IUPHAR_ligand：4815
- CAS号：59-05-2
- PubChem：126941
- 药物银行数据库：DB00563
- ChemSpiderID：112728
- UNII：YL5FZ2Y5U1
- KEGG：D00142
- ChEBI：44185
- ChEMBL：34259
- PDB配体ID：MTX
- 异名：MTX, amethopterin
- IUPAC_name：(2S)-2-(4-{(2,4-Diaminopteridin-6-yl)methyl(methyl)amino}benzoyl)aminopentanedioic acid
- C：20
- H：22
- N：8
- O：5
- 3D模型（JSmol）：O=C(C@H(CCC(O)=O)NC(C1=CC=C(N(CC2=CN=C(N=C(N)N=C3N)C3=N2)C)C=C1)=O)O
- StdInChI：1S/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m0/s1
- StdInChIKey：FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N