丙戊酸

丙戊酸盐/酯（Valproate）是一总称，用来指称所有包含丙戊酸根离子的药物形式，在INN中则有丙戊酸（valproic acid）、丙戊酸钠（sodium valproate）与丙戊酸半钠（Valproate semisodium）等名称，主要用于治疗癫痫和双相障碍，以及预防偏头痛。此药物对于那些患有失神性癫痫、局部性癫痫发作和全身性癫痫发作的个体，可发挥预防抽搐的作用。

给药途径有静脉注射或是口服给药，通常推荐使用修饰释放剂型。

使用丙戊酸常见的副作用有恶心、呕吐、嗜睡和口干。严重的副作用有肝脏问题，且因此建议使用者定期进行肝功能测试。其他严重的风险有胰腺炎和升高的自杀风险。已知个体于怀孕期间使用此药物，会对其所怀胎儿造成严重的伤害。因此在患有癫痫的育龄妇女中，除非使用其他药物无效，或是出现许多副作用，否则通常不推荐使用。

学界对于丙戊酸确切的作用机制尚未完全了解。推测可能的机制是影响使用者体内γ-胺基丁酸（GABA）浓度、阻断电压门控离子通道，以及抑制组蛋白脱乙酰酶。丙戊酸是一种支链短链脂肪酸。

丙戊酸于1881年被首次制成，并于1962年获准进入医疗用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。市场上有其通用名药物（学名药）供应。此药物于2023年是美国排名第160位最常被处方的药物，开立的处方笺数量超过300万张

## 医疗用途

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此药物主要用于治疗癫痫和双相障碍，也被用于预防偏头痛。

### 癫痫

丙戊酸具广效抗惊厥活性，临床上首选用于治疗全身性痉挛发作、失神性癫痫发作及肌阵挛。对于局部性癫痫发作与韦斯特症候群则为二线用药。静脉注射此药可有效治疗癫痫重积状态。

在美国，丙戊酸亦核准用于治疗与双相障碍相关的躁狂发作，并可单独或辅助以治疗复杂局部性发作、单纯或复杂失神性发作，以及包含失神性发作在内的多种类型癫痫。

### 精神疾患

丙戊酸产品被用于治疗双相障碍的躁狂发作或混合发作。

### 其他用途

根据五份个案报告，丙戊酸对于控制因使用L-多巴治疗帕金森氏症而引起的多巴胺失调症候群症状可能具有疗效

丙戊酸通常不用于预防或治疗偏头痛，但医师可能在其他药物无效时而会开立此药。

由于其具有组织蛋白去乙酰酶抑制剂的作用，此药物已在艾滋病和癌症治疗中进行过测试。此外，它还具有心脏保护、肾脏保护、抗发炎以及抗微生物的效果。

没良好的证据显示丙戊酸对边缘性人格障碍症具有疗效。

## 不良反应

最常见的不良反应有：

- 恶心 (22%)
- 嗜睡 (19%)
- 眩晕 (12%)
- 呕吐 (12%)
- 虚弱 (10%)

严重的不良反应有：

- 出血
- 血小板减少症
- 脑病变
- 自杀行为与念头
- 失温症

丙戊酸标签中列有与肝毒性、胰腺炎和胎儿异常相关的黑框警告。

有证据显示丙戊酸可能导致儿童及青少年出现生长板成骨提前合拢，而导致身高矮小。丙戊酸也可能引起瞳孔放大）。有证据显示，丙戊酸可能会增加患有癫痫或双相障碍女性患上多囊卵巢综合症的几率。研究指出患有癫痫的女性较患有双相障碍的出现多囊卵巢综合症的风险更高。体重增加也是可能的副作用。丙戊酸可能会依照剂量比例减少血小板数量，特别是在女性及老年人中。

### 妊娠

个体在妊娠期间使用此药物，有导致胎儿出现先天性障碍的风险。

### 老年人

丙戊酸对患有失智症的老年人，会导致嗜睡增加。有很多人因为这原因停用药物。那些嗜睡增加的人中有一半也具有进食量减少和体重减轻的情况。对于服用丙戊酸的年长者应针对这些副作用进行监测。

### 与其他药物交互作用

丙戊酸盐会抑制CYP2C9、葡萄糖醛酸转移酶及环氧化物水解酶，且具有高度的蛋白质结合率，因此可能与任何作为这些酵素基质的药物或本身具有高度蛋白质结合率的药物产生交互作用。它也可能增强酒精对中枢神经系统的抑制作用。由于可能降低其他抗癫痫药物（包括卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英及苯巴比妥）及自身的清除率，因此不应与其他抗癫痫药物并用。它还可能与以下药物产生相互作用：

- 乙酰柳酸（阿斯匹灵）
- 碳青霉烯
- 西咪替丁
- 红霉素
- 乙琥胺
- 非巴氨酯
- 甲氟喹
- 口服避孕药
- 扑米酮
- 利福平
- 华法林
- 齐多夫定

## 禁忌症

禁忌症包括：

- 现有急性或慢性肝功能受损，或有严重肝炎家族史，特别是与药物相关者。
- 妊娠：具有11%的先天性障碍风险，以及30-40%可能导致永久性的神经发育障碍风险。
- 已知对丙戊酸盐或制剂中使用的任何成分过敏者。
- 尿素循环障碍。
- 肝性紫质症。
- 粒线体疾病。
- 胰脏炎。
- 紫质症

## 药理学

### 药效学

尽管丙戊酸钠的作用机理还没有被充分的了解,一般来说, 它的抗惊厥作用被归因于对钠离子通道的封锁和提高脑内γ-氨基丁酸 (GABA）的水平。丙戊酸钠的GABA能作用也被认为对它的抗躁狂性质有贡献。在动物体内, 丙戊酸钠能提高大脑和小脑中抑制性神经递质GABA的水平, 很可能通过抑制GABA降解酶, 如GABA转氨酶, 琥珀酸半醛脱氢酶和通过抑制神经细胞对GABA的再摄取而实现。

通过Kv7.2通道和AKAP5对神经递质引导的神经细胞过度兴奋的预防也可能对它的作用机理有贡献。此外, 它已被证明可以防止癫痫发作引起的磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸酯 (PIP3)的减少，这也是一个可能的治疗机理。

丙戊酸也具有组织蛋白去乙酰酶抑制剂效应。对组蛋白脱乙酰酶的抑制,通过促进更多的转录活性染色质结构, 可能呈现出丙戊酸的许多神经保护效应的表观遗传机理。调节这些作用的中间分子包括VEGF、BDNF和Bcl-2 蛋白（GDNF）。

### 药物代谢动力学

口服丙戊酸后，可经肠道迅速且几乎完全吸收。进入血液后，80–90%的物质会与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。这种结合具饱和性，会随药物浓度增加、低白蛋白水平、高龄、并用阿斯匹灵或肝肾功能受损而降低。其在脑脊液与母乳中的浓度约为血浆的1%至10%。

丙戊酸盐绝大部分的代谢发生于肝脏，参与酵素包括 细胞色素P450（如 CYP2C9 等）及葡萄糖醛酸转移酶（如UGT1A3、UGT2B7等）。代谢途径主要为葡萄糖醛酸结合（30–50%）及线粒体的β-氧化（>40%），产物包括多种羟基、氧基与烯基代谢物，已知代谢物超过20种。

不足3%的给药量会以原形经尿液排出，极少量经粪便排出。其生物半衰期为16±3小时，若与酶诱导剂并用，可缩短至4–9小时。

#### 对内分泌的影响

丙戊酸钠已被发现是一种雄激素受体和孕酮受体的拮抗剂，因此它也是一种非类固醇雄性激素拮抗剂和抗孕激素，但浓度远低于具有治疗效果的水平。此外，丙戊酸钠也被归类为一种强效的芳香化酶抑制剂, 并具有抑制雌激素浓度的能力。这些作用很可能和在丙戊酸治疗中观察到的生殖内分泌失调有关。

丙戊酸钠已被发现会通过对组蛋白脱乙酰酶的抑制直接刺激生殖腺的雄激素的生物合成且和女性的高雄激素血症以及男性体内雄烯二酮水平的升高有关。高比例的多囊卵巢综合症和月经失调已经在接受丙戊酸钠治疗的女性中观察到。

## 过量

过量丙戊酸会导致嗜睡、震颤、昏迷、呼吸抑制、晕厥、癫痫发作、代谢性酸中毒以及死亡。和其他较旧的抗癫痫药苯妥英和卡马西平相比被认为有更低的毒性。通常情况下，在治疗期间，血液丙戊酸浓度范围为20–100毫克/升，但在急性中毒后可能会达到150–1500 毫克/升。

所有过量的患者应接受对症治疗。严重中毒时血液透析或血液灌流可有效的帮助药物从体内清除，补充左旋肉碱对高氨血症可能有帮助，对于高危患者可做预防性用药。

## 品牌名称

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商标名称及制造药厂如下所示：

- Convulex (G.L. Pharma GmbH，奥地利)
- Depakene (亚培药业，美国及加拿大)
- Depakine (赛诺菲,法国)
- Depakine (赛诺菲，罗马尼亚)
- Deprakine (赛诺菲，芬兰)
- Encorate (太阳制药，印度)
- Epival (亚培药业，美国及加拿大)
- Epilim (赛诺菲，澳大利亚)
- Stavzor (Noven Pharmaceuticals)
- Valcote (亚培药业，阿根廷)
- 帝拔颠 (赛诺菲，台湾)
- 德巴金 (赛诺菲，中国大陆)

## 历史

丙戊酸于1881年由美国化学家比佛利·S·伯顿（Beverly S. Burton）首次合成，作为天然存在于缬草中的戊酸类似物。它在实验室中被用作有机化合物的代谢惰性溶剂。法国科学家皮埃尔·埃马德（Pierre Eymard）在使用丙戊酸作为多种其他正在筛选抗癫痫活性的化合物的载体时，于1962年偶然发现丙戊酸的抗惊厥特性。他发现此物质可预防实验室大鼠中由五甲烯四唑诱导的抽搐。丙戊酸于1967年在法国被批准为抗癫痫药物，并成为全球最广泛用于处方的抗癫痫药物。丙戊酸也被用于预防偏头痛和治疗双相障碍（情绪稳定剂）

## 社会与文化

市面上已有丙戊酸的学名药供应。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。此药物于2023年是美国排名第160位最常被处方的药物，开立的处方笺数量超过300万张。

## 研究

丙戊酸盐的说明书内适应症仅包括各类癫痫及躁狂发作，但多个人体及大鼠研究证明丙戊酸具有抗焦虑作用。

一份于2023年发表的系统综述仅识别出一项评估丙戊酸盐治疗1至36个月大婴儿发作的研究。在一项随机对照试验中，发现单独使用丙戊酸盐在减少发作、无发作状态、日常生活能力、生活品质及认知能力方面的表现，均逊于丙戊酸与左乙拉西坦联合使用的。

## 基本资料

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- INN：valproic acid
- 商品名：Depakote、Epilim、Convulex及其他
- MedlinePlus：a682412
- DailyMedID：Valproic acid
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- 给药途径：口服给药, 静脉注射
- 药物类别：抗惊厥药、情绪稳定剂、钠离子通道阻滞剂、GABA转氨酶抑制剂、组织蛋白去乙酰酶抑制剂及其他作用
- ATC码：N03
- ATC码：AG01
- 合法状态：S4
- legal_BR：C1
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：快速吸收
- 血浆蛋白结合率：80–90%
- 药物代谢：肝脏—葡萄糖醛酸结合 30–50%, 线粒体β-氧化 高于40%
- 生物半衰期：9–16小时
- 排泄途径：尿液 (30–50%)
- CAS号：99-66-1
- PubChem：3121
- IUPHAR_ligand：7009
- 药物银行数据库：DB00313
- ChemSpiderID：3009
- UNII：614OI1Z5WI
- KEGG：D00399
- ChEBI：39867
- ChEMBL：109
- NIAID_ChemDB：057177
- 异名：VPA; valproic acid、sodium valproate (sodium)、valproate semisodium (semisodium)、2-propylvaleric acid
- IUPAC_name：2-propylpentanoic acid
- C：8
- H：16
- O：2
- 3D模型（JSmol）：O=C(O)C(CCC)CCC
- StdInChI：1S/C8H16O2/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10)
- StdInChIKey：NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N