超敏反应

过敏反应（hypersensitivity，hypersensitivity reaction）又称过敏反应，是机体免疫系统受到特定抗原持续刺激，或同一抗原再次刺激的病理性过度反应，其造成机体组织发炎、损伤且功能紊乱。超敏反应主要借由致敏淋巴细胞或特异性抗体进行病理性免疫应答，包括过敏（allergy）、自体免疫两大类。

在一般情况下，机体过敏反应产生的作用分子只产生轻微症状或局部性发炎反应，且多为IgE抗体；但在特殊的状况下，发炎反应可能导致严重组织伤害甚至死亡。过敏症状可由体液性或细胞媒介免疫反应中发展出来。体液性的过敏反应：由抗体或抗原－抗体复合物所启动，而特别的媒介物： IgE、IgM、IgG 或补体等，可调节过敏反应，使敏感宿主在意外接触抗原后数分钟或数小时内就产生临床症状，最明显的例子是立即性过敏反应；TDTH细胞媒介型过敏反应：延迟性过敏反应（delayed-type hypersensitivity、DTH），是属于细胞性调节的反应，为一种宿主接触抗原数天之后所产生的延迟性症状。延迟性过敏反应是提供对抗细胞内病原体（intracellular pathogen）的重要防御阵线，但是它们有时会导致严重的组织伤害。

## 过敏反应的分类

分为I,II,III,IV型超敏反应。

I型超敏反应，又称为速发型超敏反应，与过敏有关。

II型超敏反应，又称为细胞毒型超敏反应，由抗体介导。

III型超敏反应，又称为血管炎型超敏反应/免疫复合物型超敏反应。

IV型超敏反应，又称迟发型超敏反应。

有第一、二、三型：体液性过敏反应与第四型：细胞媒介性过敏反应。

第一型过敏反应又称为立即性过敏反应，是由特定类型的抗原所引起的，此类抗原可称之为过敏原 (allergen)。

过敏原刺激浆细胞和记忆性细胞产生正常的体液性免疫反应，可能引发个体产生立即性过敏反应。

正常的体液性免疫反应和第一型过敏反应的区别于后者会刺激浆细胞分泌大量IgE。

IgE与肥大细胞和嗜碱性白血球表面上的Fc接受器(Fc receptor)之间具有高度的亲和力，因此会与之结合。

当个体再次接触过敏原时，此外来抗原会与肥大细胞和嗜碱性白血球细胞膜上的IgE交叉连结 (cross-link)，引起肥大细胞或嗜碱性白血球进行去颗粒作用 导致立即性过敏反应。

I型超敏反应由IgE介导，所以也称为IgE媒介型过敏反应(IgE-mediated hyper-sensitivity)。

## 过敏反应的引发

### 过敏反应的引发是许多因素复杂且连续交互作用

- 过敏原种类和剂量
- 致敏途径
- 遗传基因

### 免疫球蛋白E，IgE

- IgE能与嗜碱性白血球和肥大细胞表面上的Fcε接受器 (FcεR)结合。
- IgE在血清中的寿命只有大约3天，IgE与嗜碱性白血球和肥大细胞表面接受器结合时，这种稳定的结合体将可持续稳定长达数星期。
- 正常个体 IgE血清浓度约为0.1~0.4 µg/ml，即便严重过敏个体，IgE血清浓度很少超过1µg/ml。

### 肥大细胞与嗜碱性球

肥大细胞:

肥大细胞的前驱细胞经由骨髓中造血作用形成后，会再输送到周边血管组织分化为成熟的肥大细胞。

可在结缔组织中发现(尤其是邻近血管和淋巴腺的结缔组织)。

呼吸道和消化道的黏膜以及皮肤亦含有高浓度的肥大细胞。

嗜碱性球:

大多数脊椎动物循环血液中的颗粒性白血球之一。

散布在细胞质的碱性颗粒具有引发过敏反应的特性。

IgE与接受器之结合

IgE的活性取决于其ε重链与特定接受器—FcεR—结合的能力。

FcεR主要有两种：与FcεRI & Ⅱ，分别表现在不同的细胞上，对IgE具有不同的亲和性。

高亲和性的接受器 (FcεRI):

肥大细胞和嗜碱性白血球可表现FcεRI，接受器即使在非常低的IgE血清浓度之下也能够与IgE结合，被视为高亲和性的接受器。

低亲和性的接受器(FcεRII):

IgE另一个接受器－FcεRII，只对IgE的CH3/CH3的区段产生交互作用，亲和性较低。

FcεRII调节IgE反应强度上扮演不同的角色，由过敏原交叉连结的IgE与FcεRII结合时，会活化B细胞、巨噬细胞及嗜酸性白血球。

IgE调节去颗粒作用的机转

过敏原与IgE的交叉连结

### 过敏毒素

(anaphylatoxin)：补体蛋白之C3a、C4a及C5a。

## 第一型过敏反应

### 构成要素

血清或局部组织IgE浓度上升之原因：

大多数人只有在抵御寄生虫感染时，IgE才会显著增加。

当个体感染寄生虫时，免疫球蛋白IgE浓度会上升并且维持在高浓度，直到寄生虫体内完全清除为止。

当个体接触到过敏原时，IgE亦会大量增加。

### 介质

第一型过敏反应的临床表现与肥大细胞和嗜碱性白血球去颗粒作用时所释放出来的介质有关。

介质可作用在局部组织以及广泛的次级作用细胞(secondary effector cell)，包括：嗜酸性白血球、嗜中性白血球、T淋巴球、单核球和血小板等。

不适当的过敏原，会诱导介质的释放而导致不必要的血管通透性增加和发炎反应，而造成过敏。

初级介质在去颗粒作用前就已经制造并且储存在颗粒里面:

- 组织胺

储存在颗粒里面，它的生物效应在肥大细胞活化后数分钟内就能观察到，它是肥大细胞颗粒的主要成分，约占颗粒重量的10%。

组织胺一旦从肥大细胞释放出来，便开始结合到不同目标细胞上的特定接受器上。

组织胺接受器可分为三个型态：H1、H2和H3。

H1接受器结合的组织胺：

调节大多数过敏反应的生物效应。

诱发肠道和支气管平滑肌的收缩。

增加小静脉的通透性。

增加杯状细胞(goblet cell)分泌黏液。

H2接受器结合之组织胺：

增加血管通透性。

扩张和刺激外分泌腺体的活化。

- 蛋白酶
- 嗜酸性白血球趋化因子(eosinophil chemotactic factor)
- 嗜中性白血球趋化因子(neutrophil chemotactic factor)
- 肝素目标细胞活化后才合成，或因去颗粒作用的过程中细胞膜磷脂质破坏而释放出来:
- 血小板活化因子(platelet-activating factor)
- 白三烯素(leukotriene)与前列腺素(prostaglandin)

白三烯素和前列腺素的效应时间维持较长。

#### 白三烯素

调节支气管收缩、增加血管通透性和黏液的产生。

#### 前列腺素

导致支气管收缩。

在气喘患者，白三烯素被认为是引发支气管痉挛和黏液聚集的重要因素。

#### 细胞激素

第一型过敏反应可由肥大细胞和嗜酸性白血球释放出不同的细胞激素而引发。

人类肥大细胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6和TNF-α，细胞激素可改变局部的细胞环境，最后会引起发炎细胞聚集，如：嗜中性白血球及嗜酸性白血的浸润。

IL-4刺激B细胞产生IgE。

IL-5对嗜酸性白血球的活化和聚集是十分重要的。

肥大细胞所分泌的大量TNF-α可能与全身性过敏性休克有关。

### 疾病

#### 全身性过敏

症状通常在接触过敏原数分钟内就反应出来：

主要症状是休克，通常会有致死的现象。其他症状包括呕吐、血痢、窒息、失去知觉甚至死亡。

很多种类的抗原在易致敏的个体上都会引发这些反应：

- 蜜蜂、大黄蜂和蚂蚁的叮咬
- 青霉素、胰岛素和抗毒素血清的药物过敏。
- 海鲜和核果类的食物过敏等。

如不立即处理，患者易休克而死亡。

#### 局部性过敏

- 过敏性鼻炎
- 称之为干草热(hay fever)。
- 由空气传播的过敏原引起位于结膜和鼻黏膜的肥大细胞反应，而诱导肥大细胞释放活性介质。
- 过敏性皮肤炎
- 通常是家族遗传过敏症相关的皮肤发炎疾病。症状经常发生在小孩身上，甚至婴幼儿也会发生，有血清IgE浓度明显上升的现象.过敏个体会产生红斑且有脓疱出现。
- 与延迟性过敏反应不同，延迟性过敏反应与TH1细胞有关，而在过敏性皮肤炎之皮肤损伤部位，则可发现TH2 细胞和嗜酸性白血球数目增加。
- 气喘
- 激烈运动或寒冷等单一刺激所引起的气喘，为内因性气喘(intrinsic asthma)。由空气和血液传播的过敏原，如：花粉、尘土、烟雾、昆虫产物或病毒抗原等，则可启动过敏性气喘(allergic asthma)：
- 食物过敏
- 过敏体质的患者对许多食物容易引起局部过敏现象，过敏原能与消化道肥大细胞的IgE形成交叉连结，引发局部平滑肌收缩和血管扩张，有呕吐或腹泻的病症。肥大细胞的去颗粒作用能够增加黏膜的通透性，使过敏原进入血液，这些过敏原会因附着在不同的部位而产生不同的病症，例如气喘以及皮肤红肿、风疹和荨麻疹等。

### 侦测

#### 皮肤测试

以少量过敏原施予皮下注射，或于特定的皮肤位置上做表皮刮擦，辨识和确认。

若受测个体对过敏原有过敏现象，局部肥大细胞会开始产生去颗粒作用而释放组织胺和其他介质，大约在30分钟内便会产生丘疹或发红的反应。

也会导致某些负面作用，例如新的过敏原可能会使敏感个体产生全身过敏性休克。

#### 放射性免疫分析法

测量病患血清中IgE浓度。

#### 放射性过敏吸附测试

对血清中已知过敏原特定之IgE浓度进行测试。

## 第二型超敏反应

### 治疗

1.进行过敏原鉴定，避免接触过敏原。

2.免疫疗法(immunotherapy)。

3.药物治疗。

- 古巴斯捷氏症候群(Goodpasture's syndrome)
- 甲状腺功能亢进(Grave's disease)
- 重症肌无力症(Myasthenia Gravis，M.G.)

### 输血之过敏反应

#### 立即性的输血过敏反应

大多与不相容ABO血型所导致IgM同红血球凝集素的补体媒介溶解作用有关。

通常于数小时内血浆中即可侦测出游离血红素，这些血红素会经由肾脏过滤出来，而导致血尿现象。

一些血红素则转变成胆红素，而高浓度的胆红素是具毒性的。

典型的症状包括发烧、发寒、恶心、凝血、下背部疼痛和血尿。

#### 延迟性的输血过敏反应

重复输血时，因不同血型微量抗原(minor Ag)差异能够刺激抗体的产生，抗体通常属于IgG。

输血造成的延迟性溶血反应，发生在重复接受ABO相容血型，其他血液抗原不相容的血液。

反应在输血的2~6天后才发展出来，输血诱导对抗不同血型表面抗原的IgG抗体的产生，常引发延迟性过敏反应的血型抗原包括 ABO、Rh、Kidd、Kell及Duffy等抗原。

### 药物引发之溶血性贫血

某些抗生素，如：青霉素、头芽胞素和链霉素等，能够吸附红血球表面上的蛋白质而形成类似半抗原－蛋白质结合体的复合物。

这类药物－蛋白质的复合物能引发抗体生成，结合到红血球表面，导致补体媒介的溶解作用，而造成严重的贫血现象停用药物，此种贫血现象便马上消失。

## 第三型过敏反应

抗体－抗原复合物（免疫复合物）能被吞噬细胞所清除，然而当大量免疫复合物无法消除而沉淀时，便会导致沉淀部位组织损伤，称为第三型过敏反应，或免疫复合物媒介型过敏反应。

此类过敏反应的严重程度，与免疫复合物的数量和它在体内分布的位置有相当大的相关。

免疫复合物活化补体系统的免疫作用分子（C3a、C4a及C5a）时，第三型过敏反应就会产生。

C3a、C4a和C5a等补体分离产物为一种过敏毒素(anaphylatoxin)，它们能造成局部肥大细胞去颗粒作用和增加局部血管的通透性。

C3a、C5a和C5b67 也是嗜中性白血球趋化因子，可使大量的免疫复合物沉淀在血管壁基底膜表面或肾丝球上。

为了吞噬沉淀的免疫复合物，大多数的第三型过敏反应是因为嗜中性白血球释放出溶解酶而造成组织的伤害。

C3b补体成分可作为调理素，沉淀的复合物包围，嗜中性白血球便借着第一型补体接受器与被C3b 包围的复合物进行结合，释放出溶解酶以进行溶解作用。

### 第三型过敏反应种类

#### 局部性第三型过敏反应

亚瑟氏反应(Arthus reaction)

连续注射抗原所造成的局部组织发炎现象。

以显微镜进行组织镜检，发现嗜中性白血球附着在血管内皮上，移动到免疫复合物沉淀位置，加上体液和红血球的堆积，造成水肿和红斑，并且形成局部组织和血管的损伤。

症状从轻微的肿胀、红斑，甚至组织坏死。

#### 全身性第三型过敏反应

血清病(serum sickness)

体内入侵过多的抗原时，为吞噬细胞无法轻易的去除大量抗原，形成许多小型的复合物，而小型复合物便在身体许多不同的部位形成血清病。

自体免疫疾病：

- 红斑性狼疮(systemic lupus erythematosus)
- 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)
- 药物反应，如：对青霉素和磺胺剂过敏。

感染性疾病：

- 链球菌感染后之肾丝球肾炎(poststreptococcal glomerulonephritis)
- 脑膜炎、肝炎、单核球增多症(mononucleosis)
- 疟疾(malaria)与锥虫病(trypanosomiasis)等。

## 第四型过敏反应

抗原活化TDTH 细胞时，产生第四型过敏反应，TDTH细胞属于TH1细胞。

抗原经由抗原呈递细胞对抗原的呈递作用最终致许多细胞因子的分泌，如：

介白素-2(IL-2)、γ-干扰素、巨噬细胞抑制因子(MIF)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)

细胞因子吸引吞噬细胞至感染部位，活化吞噬细胞，促进吞噬细胞活性和增加溶酶浓度以加强毒杀效应，需要48~72小时产生，称为延迟性过敏反应。

这些时间主要用来启动TDTH 细胞活化和细胞因子分泌，调节巨噬细胞的聚集及溶解酶的释放。

细菌或寄生虫等能够存活在宿主细胞内，抗体无法进入杀死这些微生物，在感染部位之吞噬细胞活化和溶解酶聚集导致非专一性的细胞毒杀作用产生。

防御过程无法完全奏效，加上病原体的抗原在细胞持续呈现，便会促使慢性DTH 反应，大量巨噬细胞持续释放溶解酶，因而导致感染组织的破坏。

### 引起的疾病

- 痳疯分枝杆菌(Mycobacterium leprae)引起的肉芽肿皮肤损伤。以痳疯菌素(lepromin)作为抗原来测试是否被痳疯杆菌所感染。
- 结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引发的肺部侵蚀等组织伤害。可利用PPD (purified protein derivative)抗原检测患者是否先前曾受结核菌感染。
- 球孢子真菌之感染。

### 接触性皮肤炎反应

- 甲醛
- 三硝基酚 (trinitrophenol)
- 镍
- 松节油(turpentine)
- 化妆品（染发剂）

复合物经由皮肤内的兰氏细胞等抗原呈现细胞而被吞噬，与MHC II分子结合而呈现抗原，导致TDTH 细胞活化，再活化巨噬细胞和释放溶解酵素，导致接触。