沃尔夫-凯惜纳-黄鸣龙还原反应

沃尔夫－凯惜纳－黄鸣龙（Wolff-Kishner-Huang还原反应）是一类将羰基还原为亚甲基的还原反应。反应最初由Nikolai Kishner和Ludwig Wolff与1911和1912年分别报道。

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一般认为，反应机理首先涉及肼与醛酮发生缩合，原位形成腙(然而，有时使用预先形成的腙作为底物更为有利)。反应的决速步是被烷氧基负离子作为碱去质子化的腙，通过协同的，溶剂介导的质子转移形成二亚胺阴离子的过程。随后，烷基二亚胺阴离子脱去一分子氮气，形成碳负离子，最后通过质子化得到产物。

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由于Wolff-Kishner还原需要在强碱性条件下进行，因此不适用于对碱敏感的底物；与此同时，当羰基的空间位阻较大时，可能无法原位形成腙，使得反应无法进行。然而相较于Clemmensen还原，Wolff-Kishner反应在对于对酸敏感的底物（如吡咯）的还原方面有显著的优势。

## 历史

反应最初由Nikolai Kishner和Ludwig Wolff与1911和1912年分别独立报道。Kishner发现，将预先形成的腙添加到含有粉碎的铂化多孔板的热氢氧化钾中，会生成相应的亚甲基化合物。

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后来，Wolff发现，将半缩氨基脲或腙的乙醇溶液在封管中与乙醇钠共热至 180 °C，也能实现相同的转化。

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最初的Wolff-Kishner还原在醛酮、肼与金属钠或钾在高温加压或封管中进行，而后黄鸣龙将方法作了改进，用高沸点溶剂代替封管，碱金属单质也被其他碱（如甲醇钠）所替代，使得反应的操作变得更加方便。

哈佛大学化学系费塞（Louise Fieser）教授在Topics in Organic Chemistry书中提到过此改进方法的发现经过：此改进纯属偶然。黄鸣龙当时从中央研究院跑美国做访问学者，跟随费塞做研究。费塞让黄做一个Wolff-Kishner实验，黄开始反应后临时有事去纽约，临行前让隔壁一个黎巴嫩籍的同学帮忙照看反应。黄走后数日，处在回流中的烧瓶软木塞逐渐松动，开了个口子。黎巴嫩同学因为只答应照看反应，从而没有帮忙把软木塞扶正。其结果是反应物中的肼和生成的水全跑光了。黄回来一看非常意外，但很快他发现产率很高。在他给费塞的实验报告上写道：反应未正常完成，但产率很好。于是黄鸣龙改进法就这样被发现了。这个改进的意义在于使所需时间从50个小时缩短至3小时，产率从40%提高到90%，论文发表以后迅速成为标准方法。黄的改进之处在于令水和过剩的肼蒸发掉，然后反应混合物可以顺利地升温到所需的温度。而反应使用的乙二醇并不是黄的独创，而是Soffer的发明的。

## 改进

对原始Wolff-Kishner还原的改进主要集中于通过除水的方式提高形成腙中间体的效率，或通过升高温度来加快腙的分解两方面。一些较新的改进方法取得了显著进步，使得反应能够在显著更温和的条件下进行。下表总结了自反应最初发现以来开发的一些改进方法

原文献｜黄鸣龙｜Barton｜Cram｜Henbest｜Caglioti｜Myers

试剂｜carbonyl compound, 100% H2NNH2, Na or NaOEt｜carbonyl compound, 85% H2NNH2, KOH｜carbonyl compound, anhydrous H2NNH2, Na｜preformed hydrazone, KOtBu｜preformed hydrazone, KOtBu｜tosylhydrazone, hydride donor｜carbonyl compound, 1,2-bis(tert-butyldimethylsilyl)- hydrazine, Sc(OTf)3, KOtBu

溶剂｜高沸点溶剂（如乙二醇）｜高沸点溶剂（如乙二醇）｜高沸点溶剂（如乙二醇）｜无水DMSO｜甲苯｜THF｜DMSO

温度｜200 °C｜180–200 °C (需要除去过量的肼和水)｜210 °C｜25 °C｜111 °C｜66 °C｜25 °C

优势｜单步反应｜更短的反应时间, 可提高温度, 无需使用无水肼｜可以还原大位阻的底物｜室温反应｜无需缓慢加入腙｜温和的反应条件，可使用多种还原剂｜温和的反应条件

缺点｜较长的反应时间 (50–100 h)｜需蒸馏｜反应条件较剧烈｜需分离腙并缓慢加入｜需分离腙｜需分离对甲苯磺酰腙，还原剂可能作为碱被消耗｜需合成1,2-bis(tert-butyldimethylsilyl)- hydrazine

官能团兼容性｜不兼容酯,酰胺，卤素，以及氰基，硝基化合物｜与原文献相似｜与原文献相似｜兼容酰胺｜对α位上可能发生消除的基团有更好的兼容性； α,β-不饱和酮会发生迁移｜当使用NaBH3CN作为氢源时，反应兼容酯，酰胺，以及氰基，硝基化合物。反应可以耐受氯但不兼容溴和碘

### 黄鸣龙

1946年, 黄鸣龙报道了一种改进的Wolff-Kishner反应还原酮的方法，该方法在腙形成后通过蒸馏除去过量的肼和水。由于即使在腙形成过程中使用无水肼，腙形成过程中产生的水的降温作用通常也会阻碍反应。黄鸣龙的改进将羰基化合物在85%水合肼溶液中回流，并加入三当量氢氧化钠，随后蒸馏除去水和过量的肼，并将温度提高到200℃，这一改进显著降低了反应时间，并且让反应产率有了进一步改进。在原始文献中，黄鸣龙改进的方法使得其中一个底物的产率由48%提高至95%。

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### Barton

在黄鸣龙发表最初改进的九年后, Barton通过严格除水，更高的反应温度和更长的反应时间，并使用金属钠代替醇盐碱的条件，改进了反应对大位阻羰基的还原问题。例如，在Barton条件下，下图所示甾体化合物中的C11羰基被成功还原，而黄鸣龙条件则无法实现该转化。

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### Cram

Cram等人发现，若将预先形成的腙缓慢加入到叔丁醇钾的DMSO溶液中而非乙二醇溶液，则反应在低至23 °C下顺利进行 Cram 认为叔丁醇钾在DMSO中较强的碱性是反应活性增强的主要原因。

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由于需要分离预先形成的腙底物，并在几个小时内将腙缓慢添加反应混合物中，因此这种改进在有机合成中没有得到广泛应用。

### Henbest

Henbest改进了Cram的方法，在干燥甲苯中回流腙和叔丁醇钾。该方法无需缓慢滴加腙，并且发现相较于Cram的改进方法，这一条件更适用于易发生碱诱导副反应的羰基化合物。例如，在Henbest的条件下，α,β-不饱和烯酮中的双键迁移和某些α-取代酮的官能团消除反应发生的可能性更小。

### Caglioti

使用氢源与对甲苯磺酰腙反应，从而得到对应烷烃的反应称为Caglioti反应。原始报道的反应条件经过改进，现主要使用氰基硼氢化钠，三乙酸硼氢化钠或儿茶酚硼烷作为氢源，使得反应相较于原文献能在较温和条件下进行。使用氰基硼氢化钠作为还原剂能够兼容酯，酰胺，氰基，硝基并且能兼容氯取代基，但一级溴或碘取代基依然会被氢负所还原。

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还原的具体历程受pH，还原剂，以及底物共同控制。在酸性条件下，反应可能历经质子化的对甲苯磺酰腙 1 直接被氢负供体进攻，生成的甲苯磺酰肼衍生物 2，随后消去一分子亚磺酸，并通过二亚胺中间体 3 分解为相应的烷烃。

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当诱导效应较强时，对甲苯磺酰腙可能发生互变异构化，使得机制发生略微改变。通过互变异构产生的偶氮肼 4 可被还原为对甲苯磺酰肼衍生物 2，随后以类似于第一种方式的途径生成烷烃产物。当使用相对较弱的氢负供体（例如氰基硼氢化钠）时，反应可能通过这一机制进行。已知氰基硼氢化钠的还原能力不足以还原亚胺，但可以还原亚胺离子。

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当使用较强的氢负供体时，反应可能通过不同的机制发生，从而避免对酸性反应环境的依赖。氢负还原对甲苯磺酰腙得到中间体 5，随后消除一分子亚磺酸盐得到重氮中间体 6，随后脱去一分子氮气得到产物。若使用具有强碱性的氢源（例如氢化铝锂）时，氢负可能会优先拔去对甲苯磺酰腙的质子得到中间体 7，随后被亲核进攻得到中间体 8，进一步脱去一分子氮气得到产物。

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如同Wolff–Kishner还原，若腙中间体无法形成，反应将无法顺利进行。当酮的位阻较大时，这一问题较为常见，如下图例所示：

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### α,β-不饱和羰基化合物的还原

α,β-不饱和对甲苯磺酰腙的还原会导致双键迁移，反应选择性地得到(E)-构型的烯烃。

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一类非常温和的方法使用一当量的儿茶酚硼烷作为还原剂

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已通过同位素标记的方法研究了NaBH3CN对α,β-不饱和对甲苯磺酰腙的还原反应。反应首先由氢负对亚胺离子的还原启动，随后的双键迁移和氮气离去以协同机制发生。前手性的烯丙基二氮烯可通过氢迁移构建sp3-立体中心。在这个过程中，烷氧基上的立体中心诱导了非对映选择性的氢迁移。

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