伊立替康

伊立替康（INN：irinotecan）商品名有 Camptosar、Campto（抗癌脱）等，是一种用于治疗大肠癌及小细胞癌的化学疗法药物。针对大肠癌，可单独使用，或是与5-氟尿嘧啶合并使用。针对治疗小细胞癌，则是与顺铂合并使用。

此药物系经由静脉输注方式给药。

使用后常见的副作用有腹泻、呕吐、骨髓抑制、脱发、呼吸短促及发烧。其他严重副作用有血栓、结肠炎及过敏反应。具有两个尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1-1基因变异（如UGT1A1*28）副本的患者，发生副作用的风险较高。个体于怀孕期间使用，可能会对胎儿造成伤害。伊立替康为一种拓扑异构酶抑制剂，可阻断拓扑异构酶I型，特别针对快速分裂的癌细胞，导致其DNA受损和死亡，以此达到抑制癌细胞生长的目的。

伊立替康于1996年于美国获准用于医疗用途。已纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。此药物由称为喜树碱的天然化合物制成，中国观赏树木喜树中含有这种化合物。

## 医疗用途

伊立替康的主要用途是治疗大肠癌，特别是在与其他化疗药物合并使用时。包括FOLFIRI疗法（包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康），XELIRI疗法（包含卡培他滨和伊立替康）。

在胰脏癌初始治疗失败后，也可采用5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康的组合治疗（但不一定完全等同于标准的FOLFIRI方案疗法）。

美国食品药物管理局（FDA）于2024年2月批准脂质体伊立替康，与奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸合并使用，作为治疗转移性胰脏癌的一线药物。

## 副作用

伊立替康导致最为显著的不良反应有腹泻、恶心及呕吐、嗜中性白血球低下及发烧、血液或肺部感染（败血症、肺炎）、休克、脱水、肾衰竭及血小板减少症。

### 腹泻

早期腹泻通常发生于伊立替康输注期间或是输注后不久，一般为暂时性，且鲜少会有严重症状。晚期腹泻发生于药物给药24小时后，可能会危及生命，有时导致严重脱水，需住院或送入加护病房。控制此副作用方式为于首次出现稀便时，即积极使用止泻药（如洛哌丁胺或阿托品。

### 免疫抑制

伊立替康对免疫系统有不利影响，具体表现为血液中白血球数量下降，尤其是嗜中性白血球明显减少。

## 作用机制

喜树碱是植物来源的4种主要抗癌化合物结构分类之一，属于细胞毒性生物碱。其分子结构包含：一个五环环状结构、一个吡咯 (3, 4 β) 喹啉部分、一个S-构型内酯形式和一个羧酸酯形式。喜树碱为拓扑异构酶I抑制剂。伊立替康是喜树碱的结构类似物，经由水解作用被活化为SN-38，继而经由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1-1（UGT1A1）之葡萄糖醛酸化作用，而被去活化。活性代谢物SN-38对拓扑异构酶I之抑制作用，最终导致癌细胞DNA复制及转录作用受到抑制。

伊立替康的分子作用机制，系透过捕获拓扑异构酶-1-DNA切割复合物之子集合，即DNA序列中带有鸟嘌呤+1之复合物。一个伊立替康分子堆叠于拓扑异构酶诱导之切割位点两侧的碱基对上，并毒害（使失活）拓扑异构酶1酶。

## 药物动力学

### 给药方式

伊立替康经由历时30分钟或90分钟的静脉输注方式给药，在每6周中之4周，每周给予125毫克/平方米的剂量，或每3周给予350毫克/平方米的剂量。

### 体内分布

伊立替康为一亲水性化合物，具有较大之分布体积（400升/平方米）。于生理pH值状态时，伊立替康及其活性代谢物乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）以两种pH值依赖性平衡异构物形式存在，抗肿瘤活性内酯环水解为羧酸盐异构物。

于血浆中的大部分伊立替康及SN-38皆与白蛋白结合，将其内酯形式稳定。于血液中，伊立替康及SN-38则与血小板及红血球结合。

伊立替康具有线性药物动力学。群体药物动力学模型假定伊立替康为三区室模型，而SN-38为二区室模型。

SN-38的分布具有较短之生物半衰期（约8分钟）。于输注后两小时内，达到血药浓度峰值。SN-38也会展现第2个血浆浓度峰值，由肠肝循环及由红血球释放造成。

### 代谢作用

#### 羧酸酯酶及丁酰胆碱酯酶之活化

约2%至5%之前体药物伊立替康于肝脏中经由两种羧酸酯酶转化酵素（CES1及CES2）水解为其活性代谢物SN-38，后于血浆中经由丁酰胆碱酯酶（hBChE）水解。CES2对伊立替康的亲和力，较CES1高出12.5倍。同时，丁酰胆碱酯酶对伊立替康的活性，较CES高出6倍。SN-38于转化后借由有机阴离子转运多肽（OATP）1B1转运蛋白，主动转运至肝脏。

### 转运至胆汁

伊立替康借由ABC 转运蛋白：ABCB1、ABCC1、ABCC2及ABCG2，转运至胆汁。

### 排除

伊立替康主要经由胆汁清除（66%），估计为12至21升/小时/平方米。所有代谢物（除SN-38G外）主要皆经由粪便排出。伊立替康的生物半衰期介于5至18小时之间。SN-38的生物半衰期，为介于6至32小时之间。

伊立替康的药物动力学参数，存在较高的个体间差异（30%），导致差异的因素有个体的年龄、性别、剂量、给药时间、肝功能、酶活性或血球容积比含量。

## 药物基因组学

伊立替康经由酵素转换为其活性代谢物SN-38，继而经由葡萄糖醛酸化作用，被酵素UGT1A1去活化。

### *28变异病患

带有UGT1A1变异体（称为TA7，亦称为"*28变异体"）的个体，其肝脏中UGT1A1酵素之表现量较少，且经常患有吉尔波特症候群。个体于化学治疗期间，由于其身体无法如他人般快速清除伊立替康，实际上等同接受高于预期的药物剂量。此现象与严重嗜中性白血球低下症，及腹泻之较高发生率有关联。

于2004年所做的一项临床研究，前瞻性证实有*28变异体的个体与较高药物毒性之间存在关联，并验证在化疗之前可经由基因检测，以预测此毒性发生的可能性。

FDA于2005年更新伊立替康的药品标签，纳入药物基因组学的考量，明确指出对于UGT1A1基因中带有纯合性（即带有两个基因副本）多态性的患者，特别是*28变异体，应考虑降低伊立替康的用药剂量。伊立替康成为最早根据患者基因型而调整剂量的常用化疗药物之一。

## 历史

FDA于2024年2月核准伊立替康脂质体，与奥沙利铂、5-氟尿嘧啶及亚叶酸合并使用，作为转移性胰脏癌的第一线治疗药物。疗效于NAPOLI 3临床试验 （NCT04083235）中进行评估，此为一项随机、多中心、开放标签、活性对照试验，共有770名先前未曾于转移性环境中接受化学治疗之转移性胰脏癌参与者。随机分层依据区域、肝转移及ECOG体能状态进行。最终这项药物获得孤儿药的资格。

## 社会与文化

### 法律地位

伊立替康于1996年获得FDA加速核准，并于1998年获得完全核准。

一种以脂质体包覆的伊立替康，以Onivyde商品名称在市场上贩售，于2015年10月获得FDA核准，用于治疗转移性胰脏癌。Onivyde于2016年10月在欧盟获得医疗用途核准。

### 名称

伊立替康开发阶段的代号是CPT-11。

## 外部链接

- Irinotecan Pathway on PharmGKB

## 基本资料

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- 商品名：Camptosar、Campto、Onivyde及其他
- MedlinePlus：a608043
- DailyMedID：Irinotecan
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- 给药途径：静脉输注
- ATC码：L01
- ATC码：CE02
- 合法状态：S4
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- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 状态：Rx-only
- 生物利用度：NA
- 药物代谢：肝脏 葡萄糖苷酸化
- 生物半衰期：6至12小时
- 排泄途径：胆管及肾脏
- PDB配体ID：as HCl
- CAS号：97682-44-5
- PubChem：60838
- IUPHAR_ligand：6823
- 药物银行数据库：DB00762
- ChemSpiderID：54825
- UNII：7673326042
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