左炔诺孕酮

左炔诺孕酮（INN:levonorgestrel）是一种激素药物，广泛应用于多种避孕方式中。它常与雌激素结合制成复方口服避孕药。市售作为紧急避孕用途的品牌有Plan B One-Step和Julie等，这种紧急避孕药在未作防护性行为发生后的72小时内使用通常仍然能发挥作用。但距离性行为发生的时间越长，药物的效力会随之降低。左炔诺孕酮的作用是透过阻止或延迟排卵。当排卵已经发生时，供紧急避孕用的剂量便会失效，且经证实对受精卵的着床不生影响。左炔诺孕酮能将怀孕的几率降低57%至93%。当它作为宫内节育器（IUD）中的成分，例如品牌名称为Mirena等产品，它能有效的提供长期避孕作用。在某些国家，也提供有可释放左炔诺孕酮的植入装置。

使用左炔诺孕酮常见的副作用有恶心、乳房胀痛、头痛，以及月经量增加、减少或不规律的情况。当将此药物作为紧急避孕药使用时，如果怀孕真的发生，并无证据显示使用会对胎儿造成伤害。个体于母乳哺育期间使用，对于婴儿属于安全。即使使用含有左炔诺孕酮的避孕药进行避孕，仍需采取额外的预防措施（例如全程正确使用保险套）来避免感染性传染病。左炔诺孕酮是一种黄体素，与孕酮的作用相似。它主要透过阻止排卵和闭合子宫颈来防止精子通过。

左炔诺孕酮于1960年取得专利，并于1970年与炔雌醇一同引入医药用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。市面上有其通用名药物（学名药）贩售。在美国，所有年龄层皆能无需处方即可购得含有左炔诺孕酮的紧急避孕药（非处方药）。此药物于2020年是美国处方量排名第323的药物，开立的处方笺数量超过80万张。

## 医疗用途

### 避孕

低剂量左炔诺孕酮用于复方口服避孕药中的单相（所有活性药丸中，雌激素和黄体素的剂量都是固定且相同的）和三相（激素的剂量会分成三个阶段进行变化）配方中，可用的单相剂量范围为100至250微克，三相剂量则为50微克、75微克和125微克。左炔诺孕酮与雌激素炔雌醇在这些配方中结合使用。

某些单方黄体素避孕药的配方中也提供每日极低剂量（30微克）的左炔诺孕酮。

左炔诺孕酮是多种宫内节育器（包括品牌名称为Mirena和Skyla）中的活性成分。它也是避孕植入装置，品牌名称为Norplant和Jadelle中的活性成分。

一种较常见的避孕方式是仅含左炔诺孕酮的宫内节育器（IUD），Mirena就是其中之一。它是一个小的空心圆柱体，由左炔诺孕酮和聚二甲基硅氧烷组成，后者的作用是1. 储存左炔诺孕酮，及2. 作为控制左炔诺孕酮释放的薄膜。

### 紧急避孕药

用作紧急避孕药的左炔诺孕酮，包括与雌激素组合而成的亚兹佩避孕法，以及仅单独使用左炔诺孕酮的方法。单独使用左炔诺孕酮的方法是在无防护性行为后三天内服用1.5毫克左炔诺孕酮（可单次服用，或平均分两次，间隔12小时）。一项研究指出，即使在性交后最晚120小时（5天）开始服用也可能有效。

世界卫生组织（WHO）于2017年1月发表的一含四项随机临床试验分析显示，身体质量指数（BMI）低于25的女性怀孕率为1.25%（5,428人中有68人），BMI介于25至30之间的女性为0.61%（1,140人中有7人），而BMI超过30的女性则为2.03%（295人中有6人）。这些数值表明将含左炔诺孕酮成分做紧急避孕药用途时，对BMI超过30的女性的药效比对BMI低于25的女性降低八倍。但无论BMI为如何，左炔诺孕酮仍能发挥紧急避孕的效果。

### 激素疗法

左炔诺孕酮与雌激素结合后，供更年期女性（包含更年期过渡期（perimenopause）和停经后（postmenopause））作为激素替代疗法使用。品牌名称为Klimonorm的是与戊酸雌二醇结合的口服药片，品牌名称为Climara Pro的是与雌二醇结合的经皮贴片。

### 市售制剂

左炔诺孕酮在无防护性行为后使用，作为一种紧急避孕方式，以降低怀孕风险。然而以不同的给药途径可实现不同的目的。市面上有几种制剂形式可供使用：

#### 口服

口服的典型剂量为单次服用1.5毫克，或分两次服用，每次0.75毫克，时间间隔为12至24小时。

#### 经皮贴片

含有雌二醇和左炔诺孕酮的经皮贴片，以品牌名称Climara Pro，供围更年期及停经后妇女作激素替代疗法用途，治疗潮热或骨质疏松等症状。贴片中之所以含有黄体素（即左炔诺孕酮），是为保护子宫内膜，避免其受到雌激素单独作用的潜在风险。

#### 宫内节育器

左炔诺孕酮子宫内投药系统（LNG-IUS）是一种长期避孕方式，它将黄体素释放到子宫腔内。这种投药系统有效期间甚至可长达5年。

#### 植入装置

含左炔诺孕酮的皮下植入避孕装置已以Norplant和Jadelle等品牌名称上市，在某些国家提供使用。

## 禁忌症

已知或怀疑已怀孕时，禁用左炔诺孕酮作为紧急避孕药。

## 副作用

在临床试验中，个体在服用1.5毫克左炔诺孕酮后非常常见的副作用（报告率达10%或以上）有：荨麻疹、头晕、脱发、头痛、恶心、腹痛、子宫疼痛、月经延迟、月经量大、子宫出血和疲劳。常见的副作用（报告率介于1%至10%）有腹泻、呕吐和经痛。这些副作用通常在48小时内消失。然而单独使用左炔诺孕酮引起的长期副作用，如动脉疾病的风险较使用复方口服避孕药的为低。

有研究指出使用左炔诺孕酮宫内节育器，罹患乳癌的风险，可能比未使用者稍高一些。

## 药物过量

目前尚未有使用左炔诺孕酮作为紧急避孕药，过量使用的记载。如果发生的话，可能会出现恶心和呕吐的症状。

## 交互作用

如果与会诱导CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶）的药物同时服用，左炔诺孕酮可能会被更快代谢，而降低其药效。这些药物包括，但不限于巴比妥类药物、波生坦、卡马西平、非尔巴美、灰黄霉素、奥卡西平、苯妥英、利福平、贯叶连翘和托吡酯。

## 药理学

### 药效学

左炔诺孕酮是一种具有微弱雄激素活性的黄体素。它没其他重要的激素活性，包括不具雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素受体拮抗作用。虽然左炔诺孕酮对盐皮质激素受体的亲和力相对较高，甚至达到醛固酮的75%，但它却缺乏显著的盐皮质激素或抗盐皮质素活性。

#### 黄体素活性

左炔诺孕酮是一种黄体素，也就是说，它是黄体素受体（PR）的激动剂，而黄体素受体是黄体素性激素的主要生物作用靶点。它的作用效果与孕酮相似。

#### 抗促性腺激素作用

由于左炔诺孕酮具有黄体素活性，有抗促性腺激素作用，能够抑制脑下垂体分泌促性腺激素，即黄体成长激素和滤泡刺激素。这反过来会导致性腺活动受到抑制，包括降低女性和男性的生育能力以及生殖腺性激素的产生。

#### 雄激素活性

左炔诺孕酮是雄激素受体（AR）的弱效激动剂，而雄激素受体是雄激素睾酮的主要生物作用靶点。它是一种弱雄激素黄体素，在女性身上可能引起雄激素相关的生化变化及副作用，例如性激素结合球蛋白（SHBG）水平降低、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平降低、体重增加和痤疮。

#### 其他活性

左炔诺孕酮在体外会刺激MCF-7乳癌细胞增生，这种作用不依赖于经典的黄体素受体（PR），而是透过黄体素受体膜成分-1（PGRMC1）介导。某些其他黄体素在此试验中表现相似，而黄体酮则表现中性。目前尚不清楚这些发现是否能解释临床研究中观察到黄体酮和黄体素在乳癌风险上的差异。

### 药物动力学

左炔诺孕酮的生物利用度约为95%（范围介于85%至100%）。左炔诺孕酮的血浆蛋白结合率约为98%。其中50%与白蛋白结合，48%与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。左炔诺孕酮在肝脏中代谢，途径包括氧化还原反应、羟基化和生物结合（特别是葡萄糖醛酸化和硫酸化）。氧化主要发生在C2α和C16β位置，而还原则发生在A环。5α-还原酶会将左炔诺孕酮代谢产生5α-双氢左炔诺孕酮，这是一种活性代谢物。左炔诺孕酮的生物半衰期为24至32小时，但也有报告指出短至8小时、长至45小时的数值。单次口服剂量的左炔诺孕酮约有20%至67%经尿液排出，21%至34%经粪便排出。

## 历史

左炔诺孕酮的历史始于1963年，惠氏公司透过化学合成而发现炔诺孕酮，这是首个完全化学合成的黄体素。炔诺孕酮于1966年在德国以品牌名Eugynon上市，作为与炔雌醇结合的避孕药。随后，惠氏公司授权给德国先灵，先灵将炔诺孕酮分离出其活性成分左炔诺孕酮。

左炔诺孕酮于1970年8月在德国首次以Neogynon品牌上市，作为复方口服避孕药。到1973年，低剂量的Microgynon问世，普及度更高。此外，左炔诺孕酮也以单方黄体素避孕药的形式推出，如1972年的Microlut。多种含左炔诺孕酮的避孕药配方和品牌此后陆续上市。

左炔诺孕酮作为单一高剂量紧急避孕药的评估始于1973年。1974年，结合炔雌醇与炔诺孕酮的亚兹佩避孕法问世，并广受关注。到1978年，单独使用左炔诺孕酮的紧急避孕药Postinor上市。于1993年发表的研究报告指出，单独使用左炔诺孕酮的方案与亚兹佩避孕法效果相似，但使用者的耐受性更佳。单独左炔诺孕酮制剂因而逐渐取代亚兹佩避孕法。

美国于1999年核准Plan B品牌的左炔诺孕酮紧急避孕药，全球各地也以Levonelle、NorLevo等品牌广泛销售。

美国食品药物管理局（FDA）于2013年更核准品牌名称为Plan B One-Step的非处方药，任何人无需处方和受年龄限制即可购得。

左炔诺孕酮也被开发用于多种避孕和激素疗法。它以Mirena和Skyla等品牌作为宫内节育器内成分，以Norplant和Jadelle作为避孕植入装置内成分上市。此外，它还与雌二醇结合，以Klimonorm口服锭和Climara Pro经皮贴片等品牌，用于更年期激素疗法。虽然左炔诺孕酮的酯类前体药物（如醋酸左炔诺孕酮）曾被研究用于长效避孕，但尚未上市。

## 社会与文化

### 通用名称

此药物的通用名称在国际非专有药名（INN）、美国采用名称（USAN）、美国药典（USP）、英国核准名称（BAN）、意大利药品名称（DCIT）及和日本药典名称（JAN）中均为Levonorgestrel，而在法国药品名称（DCF）中则列为leuproréline。它也以d-norgestrel, d(–)-norgestrel, 或D-norgestrel，及以开发代号WY-5104 (惠氏) 及SH-90999（先灵）而为人知。

### 商品名称

此药物以单独用药及与其他药物联合，有数目众多的品牌于市面上销售。

左炔诺孕酮作为事后避孕药，在口语上常被称为"事后避孕丸（morning-after pill）"。

### 销售

左炔诺孕酮在全球各地广泛销售，在几乎每个国家均可购得。

### 取得

在某些国家，例如美国，含有左炔诺孕酮的紧急避孕药是非处方药。在一些大学校园内可从自动贩卖机购得Plan B。

美国于2015年的一项政策更新要求中，所有由印第安人健康服务（Indian Health Services，为美洲原住民提供服务）经营的药房、诊所和急诊室，必须备有Plan B One-Step的库存，并在无处方、年龄验证、注册或其他任何要求下，分发给任何索取此药的女性（或其代表），同时，还需向所有员工提供关于该药物的使用指南，提供公正且医学上准确的紧急避孕资讯，并确保在主要工作人员基于宗教或道德原因拒绝提供时，随时有备用人员可作药物分发。

## 研究

左炔诺孕酮已与睾酮和二氢睾酮等雄激素结合，作为男性激素避孕药的研究。虽然已取得一些进展，但目前难以预测可能的上市日期。

## 基本资料

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- 商品名：Plan B、Plan B One-Step及其他
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- pregnancy_category：禁忌
- 给药途径：口服给药, 经皮贴片, 宫内节育器, 皮下植入装置
- 药物类别：黄体素，黄体制剂
- ATC码：G03
- ATC码：AC03
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- legal_US：Rx-only
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- 状态：Rx/OTC
- 生物利用度：95% (范围85–100%)
- 血浆蛋白结合率：98% (50%与血清白蛋白，48%与性激素结合球蛋白（SHBG）)
- 药物代谢：肝脏 (氧化还原反应, 羟基化, 生物结合)
- 代谢产物：• 5α-Dihydrolevonorgestrel (5α-DHLNG)
- 生物半衰期：24–32小时
- 排泄途径：尿液: 20–67%、粪便: 21–34%
- CAS号：797-63-7
- PubChem：13109
- IUPHAR_ligand：2881
- 药物银行数据库：DB00367
- ChemSpiderID：12560
- UNII：5W7SIA7YZW
- KEGG：D00950
- ChEBI：6443
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- 异名：LNG; LNG-EC; d-Norgestrel; d(–)-Norgestrel; D-Norgestrel; WY-5104; SH-90999; NSC-744007; 18-Methylnorethisterone; 17α-Ethynyl-18-methyl-19-nortestosterone; 17α-Ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol-3-one; 13β-Ethyl-17α-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one
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