齐多夫定

齐多夫定 (INN:zidovudine, 简称ZDV)，而在美国药典（USP）中称为azidothymidine（根据化学式，azidothymidine也可译为叠氮胸苷, 简称AZT)，是第一种用于预防及治疗艾滋病的抗反转录病毒药物。通常建议将此药物与其他抗反转录病毒药物联合使用。齐多夫定可用于预防已感染病毒的孕妇于分娩过程中的母子垂直传染，或在针刺伤害及其他潜在暴露后进行预防性投药。此药物以单方剂型销售，也与其他成分组成复方药，如拉米夫定/齐多夫定以及阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定。

给药途径有经由口服，或是透过慢速静脉注射方式。

使用后常出现的副作用有头痛、发烧与恶心。严重的副作用则有肝脏问题、肌肉损伤及乳酸性酸中毒（高乳酸血症）。齐多夫定常用于妊娠的个体，且目前证据显示该药物对胎儿而言似乎属于安全。齐多夫定属于核苷类似物反转录酶抑制剂 (NRTI)。其作用原理在于抑制艾滋病毒用于制造DNA的反转录酶，而减少病毒的复制。

对齐多夫定的描述于1964首次出现。伯勒斯·维康公司 (Burroughs Wellcome，最终并入葛兰素史克制药) 经由公开领域取得的配方进行重新合成。此药物于1987年在美国获得批准，成为史上首个治疗艾滋病的方案。此药物已收录于世界卫生组织基本药物标准清单中。目前市面上已有其通用名药物（学名药）流通。

## 医疗用途

此药物主要用于艾滋病治疗。通常会与其他抗反转录病毒疗法联合使用，每日给药两次。这种联合疗法被称为高效能抗反转录病毒疗法 (Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)，目的在将病毒产生抗药作用的可能性降低。截至2019年已演变为每日一次的三药联合口服疗法，其中有齐多夫定的成分。

齐多夫定在预防艾滋病感染方面亦有重要应用。此药物曾与另一种名为拉米夫定的药物联合用于暴露后预防 (PEP)。这两种药物的组合能显著降低初次单次接触病毒后的感染风险。近期的医疗做法则多以替诺福韦等其他药物取代齐多夫定来进行PEP治疗。齐多夫定在替诺福韦问世前，是预防与治疗个体在妊娠期间、阵痛及分娩过程中母子垂直感染临床路径的核心成分，并已证实对于确保这些成功避开病毒感染的新生儿，在围产期与发育阶段的健康，具有非常重要的作用。相关研究数据显示，若个体于受孕后、分娩时及产后六周采取三阶段齐多夫定给药方案，能将感染风险降至8%。持续且积极的预防措施（如严格使用药物、采剖腹产、佩戴口罩、使用重型橡胶手套及临床隔离纸尿裤，并避免口腔接触）可将儿童与照护者之间的艾滋病毒传播的风险进一步降低至1-2%。

此药物在1994年至1999年间是预防母子垂直感染的主要方式。齐多夫定预防疗法在美国已成功阻止超过1,000名父母与婴儿因艾滋病死亡。当时美国的标准护理方案称为076方案，要求具艾滋病毒阳性母亲从第二孕期开始每日服用五次齐多夫定，并在分娩期间进行静脉注射。由于这种疗法过程漫长且费用昂贵，而被认为在母子传染问题严重的全球南方(Global South) 地区并不可行。多项研究于1990年代后期启动，以测试适用于"资源匮乏国家"的简短疗程方案。所发展出的齐多夫定短程疗法虽属于较低品质的护理标准，若在美国进行此类试验很可能会被视为医疗失当，但它确实提升贫困受试者的照护品质与生存率。

### 抗菌特性

齐多夫定也具备抗菌特性。但临床上并未常态性将其作为抗生素使用。科学界对齐多夫定的抗菌作用机制尚未完全了解。在体外与体内的研究显示齐多夫定对多重抗药性革兰氏阴性菌（包括携带mcr-1基因及产生金属β-内酰胺酶的菌株）具有疗效，特别是与磷霉素、黏菌素或替加环素等其他活性药物联合使用时效果更佳。

使用齐多夫定最常见的副作用有恶心、呕吐、胃食道逆流（胃灼热）、头痛、腹部脂肪减少、睡眠障碍以及食欲不振。较不常见的副作用有指甲或趾甲轻微变色、情绪亢奋、手脚偶发性刺痛或暂时性麻木，以及轻微的皮肤色素沉着。临床上的过敏反应则属罕见。

早期使用高剂量齐多夫定的长期疗法最初与一些副作用相关，包括贫血、嗜中性白血球低下、肝毒性、心肌病及肌肉病变，而有时会因此限制治疗的进行。前述所有症状通常在减少剂量后即可逆转。这些病症的诱因可能归结于粒线体DNA的暂时性耗损、部分细胞粒线体中γ-DNA聚合酶的敏感性、胸苷三磷酸的耗损、氧化压力、细胞内肉碱减少或肌肉细胞的凋亡。由齐多夫定引起的贫血已成功透过使用红血球生成素刺激红血球产生来治疗。抑制肝脏葡萄糖醛酸化作用的药物（如吲哚美辛、去甲西泮、乙酰柳酸（阿斯匹灵）与甲氧苄啶）会降低排泄速度并增强该药物的治疗强度。齐多夫定的副作用在现今使用低剂量的情况下已显著减少。国际癌症研究机构（IARC）认为有足够证据显示齐多夫定对实验动物具有致癌性，对人类则属于可能致癌物（国际癌症研究机构二B类致癌物）。美国加利福尼亚州政府于2009年将齐多夫定列入已知会导致癌症或其他生殖伤害的化学物质清单。

### 病毒抗药性

齐多夫定即使在患者可耐受的最高剂量下，其效力仍不足以完全阻止病毒复制，仅是减缓病毒增殖与病情展。长期接受齐多夫定治疗可能导致艾滋病毒出现反转录酶的突变而产生抗药性。通常医师为延缓抗药性的发展，会建议将齐多夫定与另一种反转录酶抑制剂，以及另一类抗反转录病毒药物（如蛋白酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂或整合酶抑制剂）联合给药。这种治疗方案即为著名的高效能抗反转录病毒疗法 (HAART)。

## 药理机制

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齐多夫定是一种胸苷类似物。其作用原理在于选择性地抑制艾滋病毒的反转录酶，即该病毒用来将其RNA转录为DNA副本的酶。反转录过程是产生艾滋病毒双股DNA的必要步骤，这些DNA随后会整合进受感染细胞的遗传物质中（在此阶段被称为原病毒）。

细胞内的酶会将齐多夫定转化为具备活性的5'-三磷酸形式。部分研究指出，终止艾滋病毒DNA链的合成正是其具体的抑制机制。

齐多夫定的三磷酸形式在极高剂量下，也可能抑制人类细胞用于细胞分裂的DNA聚合酶，但无论剂量多寡，齐多夫定对艾滋病毒反转录酶的亲和力皆高出约100倍。这种选择性被认为源于人类细胞具备快速修复受阻DNA链的能力，而艾滋病毒则缺乏此种机制 .齐多夫定因此能在不影响未感染细胞功能的情况下，有效抑制病毒复制。高剂量的药物使用则会开始抑制粒线体复制时所需的细胞DNA聚合酶，这是此药物对心肌与骨骼肌可能产生的毒性及其可逆影响，进而引发肌肉发炎的原因。

## 化学

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对映体纯药物的齐多夫定晶体属于单斜晶系中的P21空间群。在分子间的结合上，该结构主要透过两个N-H...O交互作用形成氢键二聚环状图案。

## 历史

医学界1960年代推测多数癌症由环境中的逆转录病毒所引起。美国科学家及诺贝尔奖得主霍华德·马丁·特明与戴维·巴尔的摩证实鸟类癌症的病毒成因，但人类对应病毒仍未现踪。同时美国药理学家乔治·H·希钦斯与格特鲁德·B·埃利恩研发出能阻断核酸合成的药物，如抗肿瘤药巯嘌呤。

齐多夫定于1961年由美国生物化学家理查德·E·贝尔茨（Richard E. Beltz）首次合成但未发表。美国有机化学家杰罗姆·霍维茨于1964年在美国国家卫生院资助下再次合成齐多夫定，却因小鼠实验无生物活性而遭搁置。德国生物学家沃尔夫勒姆·奥斯特塔格（Wolfram Ostertag）于1974年发现齐多夫定能针对 佛兰德病毒发挥作用，但因当时尚未发现人类逆转录病毒疾病，这项发现并未获得重视。.

### 治疗艾滋病的研究

位于巴黎的巴斯德研究院研究人员于1983年证实人类免疫缺陷病毒（HIV）是引起艾滋病（AIDS）的元凶。随后，于美国国家癌症研究所（NCI）服务的塞缪尔·布罗德、满屋裕明与罗伯特·雅芳启动研发计划，利用自创的辅助性T细胞株建立筛选平台，借此测试药物保护细胞免受病毒侵害的能力，并积极寻求与药理企业合作。

伯勒斯·维康公司药厂在乔治·H·希钦斯与格特鲁德·B·埃利恩等专家的领导下于1984年6月针对反转录酶开发药物。由于当时厂内缺乏HIV检测环境，研究员玛蒂·圣克莱尔（Marty St. Clair）先以佛兰德病毒与哈维肉瘤病毒（Harvey sarcoma virus）作为替代模型，发现齐多夫定能显著抑制这些病毒。随后，化学家珍妮特·赖德奥特（Janet Rideout）将齐多夫定选为11种送往NCI测试的候选化合物之一。

NCI于1985年2证实齐多夫定在体外实验具有强大效力。数月后，NCI与杜克大学展开第一期临床试验。研究显示齐多夫定耐受性良好，能提升患者辅助性T细胞数量，并透过皮肤延迟性过敏反应试验证实可恢复T细胞功能。此外，临床发现患者体重增加，且药物能经由全身给药达到有效浓度，并进入中枢神经系统。

### 申请专利及取得FDA核准

随后伯勒斯-威康厂进行齐多夫定的双盲安慰剂对照随机对照试验，证实其能延长艾滋病患者。由于疗效极为显著，该研究基于伦理考量而提前终止，以避免安慰剂组错失治疗机会。

美国食品药物管理局（FDA）于1987年3月20日核准齐多夫定用于治疗艾滋病及艾滋相关综合症（ARC），从实验室证实疗效到获批仅历时25个月.该药于1990年获一致通过用于婴幼儿。初期给药剂量远高于现今，通常为每4小时400毫克，而现代标准则为每日两次，每次300毫克。该临床试验在2020年代初期再次于网络社群掀起波澜，成为一系列网络迷因（一种通过互联网传播的文化集合（如一种思想、行为或风格））的攻击对象，其目的很可能是为抹黑免疫学家安东尼·佛奇。

## 社会与文化

针对1991年之前的科研资源配置研究显示，国家卫生院艾滋病临床试验组4.2亿美元预算中的八成均投入于齐多夫定的研究。从1987年至1993年间，除了两款相似的药物ddI与ddC与齐多夫定外，并无其他抗艾滋药物获批，而引发外界对过度专注于单一药物研发而延误更高效药物开发的批评。

公民组织Public Citizen于1991年提出诉讼，主张此药物的专利无效。多家制药实验室随后亦对专利提出挑战，部分理由是他们认为国家癌症研究院的科学家应被列为共同发明人，并申请销售学名药。美国联邦巡回区上诉法院于1992年判决伯勒斯·维康公司胜诉，理由是该公司在将药物送测前即已具备相关作用的构想。这项诉讼案最终上诉至最高法院，但法院于1996年拒绝受理。该案件已成为美国法律中关于发明人资格认定的指标性案例。

艾滋病保健基金会于2002年再次提起诉讼，挑战专利，并对葛兰素史克提出反垄断诉讼。此专利诉讼案于2003年被驳回，随后该基金会又提出新的挑战。

葛兰素史克持有的专利于2005年到期。FDA于同年9月批准三款学名药制剂。

## 基本资料

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- 给药途径：口服给药, 静脉注射, 直肠栓剂
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- ATC码：AF01
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- 状态：Rx-only
- 生物利用度：药物经吸收后，虽受首渡效应影响，其系统生物利用率（全身利用率）仍达75%（介于52%至75%）。
- 血浆蛋白结合率：30 - 38%
- 药物代谢：肝脏
- 生物半衰期：0.5 - 3小时
- 排泄途径：肾脏及胆管（最终经由粪便）
- IUPHAR_ligand：4825
- CAS号：30516-87-1
- PubChem：35370
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