拉莫三嗪

拉莫三嗪（INN:lamotrigine，l），简称LTG）。葛兰素史克注册的商品名称为Lamictal，在南非称作Lamictal、以色列称作Lamogine、中国大陆称作利必通、台湾称作乐命达、韩国则称作라믹탈。是一种用于治疗癫痫和稳定罹患双相障碍个体情绪的药物。对于癫痫，包括局部性发作、全身强直阵挛发作以及雷诺克斯-加斯托症候群引起的。在双相障碍方面，拉莫三嗪尚未显示能可靠治疗任何群体（严重忧郁症患者除外）的急性忧郁症，但对于目前没有症状的双相障碍患者，它似乎能降低未来忧郁发作的风险。拉莫三嗪也常规外用（仿单标示外使用）于治疗单极性忧郁症（重性抑郁障碍）和人格解体-现实解体障碍。

使用后常见的副作用有恶心、嗜睡、头痛、呕吐、肢体协调困难和皮疹。严重的副作用有红血球过度分解（溶血性贫血）、自杀风险升高、严重皮肤反应（史蒂芬斯－强森症候群）和过敏反应，这些反应有致命的可能。拉莫三嗪是一种苯基三嗪，使其在化学结构上与其他抗癫痫药物不同。其作用机制尚未被完全了解，但它似乎通过抑制神经元中电压敏感性钠离子通道和电压门控钙离子通道来抑制兴奋性神经传导物质的释放。

拉莫三嗪最早于1991年在爱尔兰上市，并于1994年在美国获准用于医疗用途。它已名列世界卫生组织基本药物标准清单之中。在2022年，此药物是美国最常开立处方的情绪稳定剂，在最常开立的处方药中排名第58位，处方笺的累积数量超过1,100万张。

## 医疗用途

### 癫痫

拉莫三嗪被认为是原发性全身强直阵挛发作（包括单纯部分性发作、复杂部分性发作和继发性全身性发作，如局灶性起始强直阵挛性发作）的一线药物。它也用作部分性发作（如失神性发作、肌阵挛性发作和失张力性发作）的替代或是辅助药物。

#### 雷诺克斯-加斯托症候群

拉莫三嗪是少数几种获得美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗雷诺克斯-加斯托症候群（LGS）这种癫痫形式的疗法之一。它能减少LGS发作的频率，并且是已知两种能减轻跌倒性发作严重程度的药物之一。拉莫三嗪常与丙戊酸盐联合使用，但会增加拉莫三嗪引起的严重皮肤反应 - 史蒂芬斯－强森症候群的风险，并且由于这些药物之间的交互作用，剂量因而需降低。

### 双相障碍

拉莫三嗪在美国获准用于双相障碍I型和双相障碍II型的维持治疗。抗癫痫药物卡马西平和丙戊酸盐主要用于稳定情绪，而拉莫三嗪仅在预防或降低双相障碍复发性忧郁发作的风险方面显示出疗效。该药物似乎对目前双相障碍的快速循环型、急性躁狂或急性忧郁症的治疗无效。研究显示，拉莫三嗪与治疗双相障碍的标准药物锂盐一样有效。

于2013发表年的一篇综述，作者于结论中认为当忧郁症状明显时，建议将拉莫三嗪用于双相障碍的维持治疗，并需要更多关于其在治疗急性双相忧郁症和单极性忧郁症中作用的研究。没任何资讯可推荐其用于治疗其他精神疾病。

### 思觉失调症（精神分裂症）

单独使用拉莫三嗪对思觉失调症没显著疗效。然而，多篇文献和教科书指出，拉莫三嗪可加入氯氮平中作为增强疗法，用于治疗对氯氮平部分或无反应的思觉失调症患者。患者在正性、负性和情感症状方面都有统计学上的显著改善。拉莫三嗪与氯氮平以外的其他抗精神病药物（如奥氮平、利培酮、氟哌啶醇、佐克罗喷噻醇等）比较，并无统计学上的显著疗效。

### 其他用途

常规外使用，以治疗包括重度忧郁症、周边神经病变、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、视雪症，以及减轻任何原因引起的神经性疼痛，然而一项在2013年进行的系统性回顾，于总结中指出，设计良好的临床试验并未显示拉莫三嗪对治疗神经性疼痛有益。常规外的使用有用来治疗难治性强迫症、人格解体-现实解体障碍、致幻剂持续性知觉障碍、情感思觉失调症和边缘型人格障碍症。尚未证明其对创伤后压力症候群有疗效

## 副作用

如果出现皮疹、发烧和疲劳等副作用，表示情况非常严重，因为它们可能预示著史蒂芬斯－强森症候群、药物超敏反应症候群（DRESS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）或是无菌性脑膜炎的初期。

拉莫三嗪的处方资讯带有黑框警告，提示可能发生危及生命的皮肤反应，包括史蒂芬斯－强森症候群、药物超敏反应症候群以及中毒性表皮坏死松解症。制造商指出，几乎所有此类病例都发生在治疗的前两到八周内。

其他副作用有脱发、失去平衡感或协调能力、复视、斜视、瞳孔缩小、视力模糊、头晕和缺乏协调、嗜睡、失眠、焦虑、生动的梦境或恶梦、口干、口腔溃疡、记忆问题、情绪波动、搔痒、流鼻水、咳嗽、恶心、消化不良、腹痛、体重减轻、月经不来或经痛，以及阴道炎。不同患者群体的副作用情况有所不同。总体而言，男性、女性、老年人、儿童和不同种族群体在治疗中出现的不良反应相似。

拉莫三嗪与白血球计数降低（白血球减少症）有关。在对健康受试者进行的完整QT间期（TQT）研究中，拉莫三嗪不会延迟QT间期/矫正后QT间期。

在服用抗精神病药物的人群中，曾有报告指出拉莫三嗪可能诱发抗精神病药物恶性症候群（neuroleptic malignant syndrome）。

### 女性

女性比男性更可能出现副作用。

### 其他类型的影响

拉莫三嗪会与含有黑色素的组织结合，例如眼睛的虹膜或富含黑色素的皮肤。这种结合的长期后果尚未被充分了解。

## 药理学

### 作用机制

拉莫三嗪属于钠离子通道阻断剂类的抗癫痫药物。这可能抑制中枢神经系统中两种主要的兴奋性神经递质 - 麸胺酸和天门冬胺酸的释放。

拉莫三嗪更广泛的活性基础尚未被充分了解，但可能与该药物对电压门控钙离子通道的作用有关。

它以下列半数抑制浓度（IC50 value）拮抗这些受体：

- 5-HT3，IC50 = 18 微摩尔 (μM)
- σ受体，IC50 = 145 微摩尔 (μM)

### 药物动力学

拉莫三嗪的药物代谢动力学遵循速率方程，其生物半衰期为29小时，分布容积为1.36升/公斤。口服后，拉莫三嗪能迅速且完全被吸收。其绝对生物利用度为98%，血浆药物浓度峰值 (Cmax) 出现在1.4至4.8小时之间。

拉莫三嗪的药物交互作用较许多抗癫痫药物为少，但与卡马西平、苯妥英和其他肝酶诱导药物的药物动力学交互作用可能会缩短其生物半衰期。剂量的调整应根据临床反应进行，但监测有助于评估患者的用药依从性。

## 化学性质

惠康基金会在1980年提出的一份专利文件中首次揭露拉莫三嗪的合成过程。2,3-二氯苯甲酰氯与氰化亚铜反应生成酰基氰化物。然后将其与氨基胍的硝酸盐反应生成中间体，该中间体环化形成药物产品的二氨基三嗪。

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## 历史

- 1980 年 - 惠康基金会首次提交专利申请。
- 1990年 - 拉莫三嗪在爱尔兰获准用于治疗癫痫。
- 1991年 - 拉莫三嗪在英国被用作抗癫痫药物。
- 1994年 - 拉莫三嗪在美国获准用于医疗用途。

之后陆续获准用于不同癫痫相关适应症的治疗。

## 社会与文化

### 品牌名称

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拉莫三嗪以原厂品牌名称Lamictal销售，并且在全球以许多不同的通用名药物（学名药）品牌上市。

## 2021年提出监管建议

FDA于2021年3月发布警告，指出拉莫三嗪对于存在先前结构性或传导性心脏缺陷的人群，可能会引起心律不整。此项警告在专业社群内引起惊愕和争议。

一项根据2023年3月发表的FDA不良事件报告系统进行的分析显示，拉莫三嗪与心脏骤停信号有关，但与心跳过速、心跳过缓或其临床表现（如昏厥）无关。

## 研究

虽然拉莫三嗪已被用于治疗婴儿的癫痫发作，但截至2023年，针对其在此年龄组中的有效性仅在一项研究中进行过评估。在此年龄组中，不良反应很少严重到需要停药的程度，然而，其在减少癫痫发作方面的有效性尚无定论。

## 基本资料

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- 商品名：Lamictal及其他
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- 给药途径：口服给药
- 药物类别：苯基三嗪
- ATC码：N03
- ATC码：AX09
- 合法状态：S4
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- legal_UK：POM
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- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：98%
- 血浆蛋白结合率：55%
- 药物代谢：肝脏 (绝大多数经由UDP-葡萄糖醛酸转移酶1-4介导)
- 生物半衰期：29小时
- 排泄途径：尿液 (65%), 粪便 (2%)
- CAS号：84057-84-1
- PubChem：3878
- IUPHAR_ligand：2622
- 药物银行数据库：DB00555
- ChemSpiderID：3741
- UNII：U3H27498KS
- KEGG：D00354
- ChEBI：6367
- ChEMBL：741
- 异名：BW-430C; BW430C; 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
- IUPAC_name：6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine
- C：9
- H：7
- 氯化物（Cl−）：2
- N：5
- 3D模型（JSmol）：NC1=NC(N)=NN=C1C2=CC=CC(Cl)=C2Cl
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- StdInChIKey：PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N