唑来磷酸

唑来膦酸（INN:zoledronic acid），亦称zoledronate（美国药典（USP）），是一种用于治疗多种骨骼疾病的药物。此药物由诺华制药研发，并以Zometa（有卓骨祂的译名）商品名销售，现今亦有其他药厂生产其通用名药物（学名药），各拥有自己的商品名称。其治疗范围包括骨质疏松症、由癌症引起的高血钙、癌症导致的溶骨性病灶、骨柏哲氏病以及杜兴氏肌营养不良（DMD）。

此药物经由静脉注射路径给药。

使用后常见的副作用有发烧、关节痛、高血压、腹泻以及疲倦感。严重的副作用有肾脏问题、低钙血症以及颚骨坏死。个体于怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害。它属于双磷酸盐类药物.其作用机制是透过阻断破骨细胞的活性，进而减少骨骼的分解。

唑来膦酸于1986年取得专利，并于2001年在美国获准用于医疗用途。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

## 医疗用途

唑来膦酸适用于预防患有骨骼相关的晚期恶性肿瘤者出现的骨骼相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、骨骼放射治疗或手术，以及肿瘤诱发的高血钙（TIH）），也用于治疗患有肿瘤诱发高血钙的成人。

唑来膦酸也适用于治疗与预防更年期（停经）后骨质疏松症、增加患有骨质疏松症男性的骨量、治疗与预防糖皮质素诱发的骨质疏松症，以及治疗男性与女性的骨柏哲氏病。

### 癌症骨并发症

唑来膦酸用于预防多发性骨髓瘤与摄护腺癌等癌症患者的骨折，并可用于治疗其引发的骨质疏松症。它也可用于治疗恶性肿瘤引起的高血钙，并有助于缓解骨转移引起的疼痛。

此药物可于居家环境中给药，毋须仅在医院内进行。这种使用方式已在乳癌及骨转移患者中展现其安全性，并具有改善生活品质的效益。

### 骨质疏松症

唑来膦酸用于治疗具有高度骨折风险的男性与更年期后女性的骨质疏松症。

美国食品药物管理局（FDA）于2007年核准唑来膦酸用于治疗更年期后骨质疏松症。

### 其他

唑来膦酸可用于治疗成骨不全症。

## 禁忌症

- 肾功能不良（例如估计肾丝球过滤率低于30毫升/分升）。
- 低钙血症。
- 怀孕。
- 瘫痪。

## 副作用

药物的副作用有疲劳、贫血、肌肉痛、发烧以及脚部或腿部肿胀。在第一次药物输注后常会出现流感样症状，但随后的输注则不会，而被认为是因为此药物具有活化人体gamma delta T细胞的潜力。

### 肾脏

本药物存在导致严重肾功能损害的风险。在给药前进行适当的水分补充非常重要。同样地，低钙血症患者在接受Aclasta（唑来磷酸）治疗前，以及骨柏哲氏病患者在接受Aclasta治疗后的十天内，皆须摄取充足的钙质与维生素D。建议监测使用者其他矿物质代谢紊乱情况，且避免对于发生颚骨坏死的患者进行侵入性牙科手术。

唑来膦酸由肾脏迅速处理，因此不建议肾功能下降或患有肾脏疾病的患者使用。FDA曾收到一些使用Reclast（唑来磷酸）后发生急性肾损伤的案例报告，其中包含需要洗肾（血液透析）或是死亡的个案。此项评估已获得欧洲药品管理局（EMA）的证实，其下属人用医药产品委员会（CHMP）于2011年12月15日为此药物指定新的禁忌症，包括低钙血症以及肌酸酐清除率低于35毫升/分钟的严重肾功能损害的个体。

### 骨骼

#### 颚骨坏死

近期在接受双磷酸盐类药物治疗的癌症患者中，曾发生一种罕见的并发症 - 颚骨坏死。主要发生在接受唑来膦酸治疗且曾进行拔牙手术的多发性骨髓瘤患者身上。

#### 非典型骨折

EMA于2009年7月核准此药物后，接获数起非典型骨折案例报告，而对包括唑来膦酸在内的所有双磷酸盐类药物进行审查。EMA的药物不良反应监测工作小组（PhVWP）于2008年指出阿仑膦酸（双磷酸盐中的一种）与低能量或无外伤情况下发生的非典型股骨骨折风险增加有关。PhVWP于2010年4月指出，来自已发表文献与上市后报告的进一步数据，显示非典型股骨压力性骨折可能是一种"类别效应"（指某一特定类别的药物所共同具备的生物学反应）。随后EMA审查所有接受双磷酸盐治疗患者的压力性骨折病例报告、已发表文献的相关数据，以及药厂提供的资料。而提出建议 - 开立含双磷酸盐药物的医师应意识到，股骨可能罕见地发生非典型骨折，特别是在长期使用之后。而针对预防或治疗骨质疏松症开立此类药物的医师，应定期评估持续治疗的必要性，尤其是在使用五年或更长时间之后。

## 药理学

唑来膦酸是一种含氮的双磷酸盐，是对破骨细胞所具骨吸收的强力抑制剂，能为成骨细胞争取时间以重建正常骨骼，并促进骨重塑。

双磷酸盐类药物｜相对效力

羟基乙叉二膦酸（Etidronate）｜1

替鲁膦酸（Tiludronate）｜10

帕米膦酸（Pamidronate）｜100

阿仑膦酸（Alendronate）｜100-500

伊班膦酸（Ibandronate）｜500-1000

利塞膦酸（Risedronate）｜1000

唑来膦酸｛Zoledronate）｜5000

## 研究

唑来膦酸已被发现对骨肉瘤细胞具有直接的抗肿瘤作用，并能协同增强其他抗肿瘤药物的高疗效。

在一项为期三年的研究中，唑来膦酸较安慰剂展现出显著益处，不仅减少脊椎骨折的数量，还可改善骨密度指标。每年施用一次剂量的唑来膦酸，也能预防曾发生过髋部骨折患者的骨折复发。

### 用于乳癌激素治疗

一项名为ABCSG-12的试验发现在1,803名患有内分泌反应性早期乳癌的更年期前女性，在接受阿那曲唑合并唑来膦酸治疗后，其无病存活率（DFS）有所增加。对名为AZURE的试验数据所进行一项回顾性分析显示，在雌激素水平降低的情况下，无病存活率的优势尤为明显。

在一项针对预防芳香化酶抑制剂相关骨流失而预先给予唑来膦酸，而进行的统合分析报告，提出活跃的癌症复发情况似乎有所减少。

截至2010年，"针对接受激素治疗的早期激素受体阳性乳癌患者进行辅助治疗的临床研究结果 - 特别是使用双磷酸盐药物唑来膦酸 - 引起广泛关注，因为这些研究证明该药物在减少骨骼或其他部位疾病复发方面具有加乘效果。许多正在进行或刚结束的临床、体外（in vitro）及体内（in vivo）临床前研究，正在调查双磷酸盐的作用机制及其抗肿瘤活性"。

一项于2010年发布的评论，于总结中指出，"对于患有激素受体阳性早期乳癌的更年期前女性，在内分泌治疗中每6个月静脉注射一次4毫克的唑来膦酸... 从美国医疗保健系统的角度来看，具有成本效益"。

## 基本资料

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- 商品名：Reclast、Zometa及其他
- MedlinePlus：a605023
- DailyMedID：Zoledronic acid
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- 给药途径：静脉注射
- 车辆类别：双磷酸盐
- ATC码：M05
- ATC码：BA08
- 合法状态：S4
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 血浆蛋白结合率：22%
- 药物代谢：Nil
- 生物半衰期：146小时
- 排泄途径：肾脏 （部分）
- CAS号：118072-93-8
- PubChem：68740
- IUPHAR_ligand：3177
- 药物银行数据库：DB00399
- ChemSpiderID：61986
- UNII：70HZ18PH24
- KEGG：D08689
- KEGG2：D01968
- ChEMBL：924
- PDB配体ID：ZOL
- ChEBI：46557
- 异名：zoledronate
- IUPAC_name：1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diylbis(phosphonic acid)
- C：5
- H：10
- N：2
- O：7
- 汉语拼音：2
- 3D模型（JSmol）：O=P(O)(O)C(O)(Cn1ccnc1)P(=O)(O)O
- StdInChI：1S/C5H10N2O7P2/c8-5(15(9,10)11,16(12,13)14)3-7-2-1-6-4-7/h1-2,4,8H,3H2,(H2,9,10,11)(H2,12,13,14)
- StdInChIKey：XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N