叶酸

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叶酸（INN:folic acid，也称Folate），另有维生素B9、维生素M、维生素Bc、蝶酰谷氨酸的名称，属于维生素B中的一种。叶酸可用于治疗由叶酸缺乏症引起的贫血。叶酸也是孕妇的营养补充品。在新生儿的神经管缺陷病例中，有超过一半被认为肇因怀孕初期叶酸摄取不足所致。有超过50个国家利用加入叶酸的营养强化食品来减少胎儿发生神经管缺损的比例。长期补充叶酸和中风及心血管疾病风险的小幅下降有关。叶酸可以口服，也可以用注射的方式补充。

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正常剂量下的叶酸不会造成副作用，但还不确定长期的高剂量摄取是否有需要关注的问题。不过已知高剂量的叶酸摄取会让维生素B12缺乏症的问题较不易被检查到。人体在制造DNA、RNA，以及制造细胞分裂需要的氨基酸代谢时，都必须用到叶酸。因为人体无法自行制造叶酸，因此叶酸属于人体必需的维生素。

叶酸摄取不足会造成叶酸缺乏症，导致巨母红血球性贫血，症状包括疲劳、心悸、呼吸困难、舌头上长疮，以及皮肤或发色发生变化，儿童若从膳食中摄入不足，一个月后会出现叶酸缺乏症。成人体内正常的叶酸总量在10–30毫克，其中约一半储存于肝脏，其余则分布于血液和身体组织中。血浆中天然叶酸的浓度范围通常在150至450奈摩尔之间。

叶酸是在1931年至1943年之间被发现，首次由赫歇尔·K·米切尔及其同事从菠菜叶中提取及纯化，将其命名为叶酸。叶酸列在世界卫生组织基本药物标准清单中，是基础公卫体系中所需，最有效及安全的药物。于2022年，叶酸是美国处方量排名第65位的药物，处方笺累计数量超过1,000万张。2014年在开发中国家，每一剂的叶酸膳食补充品价格在0.001至0.005美金之间。叶酸的英文folic源自拉丁文的folium，意思就是叶子。在许多的食物中都含有叶酸，特别是深绿色的叶菜类以及动物肝脏。

在化学层面上，叶酸盐由三个明确的化学结构单元组成，彼此相连。首先是一个蝶呤环（具体的化学名称是2-氨基-4-羟基蝶呤），它是一个杂环化合物，透过一个桥联亚甲基与一个对胺基苯甲酸基团相连。而这个对氨基苯甲酰基团，再经由一个酰胺键与麸胺酸或多聚麸氨酸结合。此外，在蝶啶环的N5氮原子和/或对氨基苯甲酰基团的N10氮原子上，还可以连接各种氧化数的一碳单元。

## 对人体健康的影响

叶酸在婴儿期和怀孕期等细胞频繁分裂与生长的阶段尤为重要。缺乏叶酸会阻碍DNA的合成和细胞分裂，其中以造血细胞和肿瘤细胞受到的影响最为显著，因为这两种细胞分裂速率较高。相较之下，RNA的转录和后续的蛋白质合成受到叶酸缺乏的影响较小，这是因为信使核糖核酸 (mRNA) 可被回收并重复利用（与需要合成全新基因组副本的DNA合成不同）。

### 新生儿先天缺陷

孕妇体内叶酸不足已被证实与胎儿神经管缺陷（NTDs）的发生有关联。估计在全球许多国家实施强制性食品叶酸强化政策之前，每年约有30万个神经管缺陷新生儿的案例。由于神经管缺陷通常在怀孕初期（首月）就已形成，因此建议计划怀孕的妇女在受孕前及怀孕期间都应确保摄取充足的叶酸，最好是透过含叶酸的膳食补充剂来达成。美国疾病管制与预防中心（CDC）建议，为有效预防新生儿神经管缺陷，育龄妇女每日应摄取400微克的叶酸。

### 生育力

叶酸有助于精子生成。对于女性而言，叶酸对于卵母细胞的品质和成熟、胚胎着床、胎盘形成、胎儿生长和器官发育均非常重要。

### 心脏疾病

一份统合分析报告中指出，多年补充叶酸（大多数纳入的临床试验剂量高于每日1,000微克的上限）仅能小幅降低4%的心血管疾病的相对风险。另外两份较早期所做的统合分析，由于未纳入较新的临床试验结果，报告显示叶酸补充对心血管疾病风险并无影响。

### 中风

补充叶酸能降低中风的风险，其绝对风险从4.4%降至3.8%，等于相对风险降低10%。另有两项统合分析也得到相似的相对风险下降结果。在这三项分析中，有两项的研究对象仅限于先前已罹患心血管疾病或冠状动脉心脏病的患者。这种益处可能与降低血液中的同半胱胺酸浓度有关，因为分层分析显示，同半胱氨酸浓度降幅越大，中风风险降低的幅度也越大。此外，在未强制实施谷物叶酸强化的国家中进行的研究中，使用叶酸后，显现出更为显著的保护效果。研究显示，相较于使用较高剂量的叶酸补充剂，反而是使用较低剂量的叶酸补充剂的试验组，有更显著降低中风风险的效果。

### 癌症

长期叶酸摄取不足可能会增加罹患大肠癌、乳癌、卵巢癌、胰脏癌、脑癌、肺癌、子宫颈癌和摄护腺癌的风险。

另一方面，由于叶酸对于快速分裂的细胞和组织具有重要作用，而癌细胞恰好具有快速分裂的特性，因此医学上发展出可干扰叶酸代谢的药物来治疗癌症。其中，氨甲蝶呤（methotrexate）是一种常见的抗叶酸药物，其作用机制是把不具活性的二氢叶酸（DHF）转化为具有活性的四氢叶酸（THF）的过程抑制住，进而阻碍癌细胞生长。然而需注意的是，氨甲蝶呤可能对身体产生毒性。

### 神经系统疾病

叶酸和维生素B12在将同半胱胺酸转换为甲硫胺酸的代谢过程中扮演重要角色。研究显示，血浆中同半胱胺酸浓度升高以及叶酸含量过低，可能与认知障碍、失智症和阿兹海默氏症的发生有关联。补充叶酸和维生素B12确实能够有效降低血浆中的同半胱胺酸水平。然而，多项文献回顾指出，无论是单独补充叶酸，还是与其他B群维生素合并补充，目前并无证据显示能预防认知障碍发生，也无法有效减缓认知功能衰退。

### 与B12和铁交互作用

叶酸、维生素B12和铁是人体必需的三种营养素，它们之间存在复杂的交互作用。但须注意的是，缺乏叶酸或维生素B12可能会掩盖铁缺乏的状况。因此，在考虑以膳食补充剂方式摄取这三种营养素时，维持这三者间的平衡非常重要。

### 疟疾

针对疟疾流行地区的儿童，研究发现同时补充铁和叶酸可能反而会增加因疟疾而导致的死亡风险。世界卫生组织（WHO）基于这项发现，已调整在这些地区（例如印度）针对五岁以下儿童的铁和叶酸补充政策。

## 吸收、代谢与排泄机制

我们从食物中摄取的叶酸，约有3分之1是以结构较简单的单麸胺酸形式存在，其余3分之2则是结构较复杂的多麸胺酸形式。这些多麸胺酸形式的叶酸，在抵达近端小肠时，会经由肠细胞刷状缘上的一种称为γ-麸胺酰水解酶的作用，水解转化为单麸胺酸，以便后续吸收。

单麸胺酸形式的叶酸主要透过一种名为质子偶联叶酸转运蛋白（PCFT）的蛋白质被肠道吸收，这个蛋白是由SLC46A1基因所编码。PCFT在酸性环境下（pH值约5.5）的运作效率最高，这正好与近端小肠的环境相符。PCFT不仅能结合还原型叶酸，也能结合叶酸本身。

此外，还有一种次要的叶酸转运蛋白，称为还原型叶酸载体（RFC），它由SLC19A1基因编码。RFC在小肠的回肠部位，于较为中性的pH值（约7.4）下运作最佳，但它对叶酸的亲和力较低。当身体处于叶酸缺乏的状态时，这两种转运蛋白的生成量都会增加，这是一种身体自我调节的机制。RFC除在肠道吸收中扮演关键角色外，在全身几乎所有组织中都有表达，是生理条件下血液循环中将叶酸运送到细胞的主要途径。有趣的是，当我们摄取高剂量的叶酸补充剂时，还会透过一种类似被动扩散的方式进行吸收。

### 生物合成途径

动物（包括人类）无法自行合成叶酸，表示我们必须完全依赖饮食来获取。相较之下，植物、真菌以及某些原生动物、细菌和古菌都具备从头合成叶酸的能力，但它们间的生物合成途径存在一些差异。叶酸分子的合成是一个精密的过程，它需要蝶呤焦磷酸、对胺基苯甲酸（PABA）和麸胺酸作为前驱物，并在二氢蝶酸合成酶和二氢叶酸合成酶的催化下完成。其中，蝶呤的合成则是由三磷酸鸟苷（GTP）经过一系列酶促反应逐步产生。而另一个重要的前驱物PABA，则是植物和微生物体内莽草酸途径的代谢产物。

## 药物交互作用

一些药物会干扰叶酸转化为具有活性的四氢叶酸（THF）的过程，进而影响身体的正常功能。其中一类是抗叶酸药物，它们透过抑制二氢叶酸还原酶的活性来发挥作用，这包括抗菌药物甲氧苄啶、抗原虫药物乙胺嘧啶以及化学治疗药物胺甲蝶呤。另一类是磺胺类药物，它们会与叶酸合成所需的关键物质对胺基苯甲酸（PABA）竞争，抑制二氢蝶酸合成酶的活性。

此外，常用于治疗癫痫和某些精神疾病（如躁郁症）的丙戊酸，也被证实是一种叶酸抑制剂。研究显示孕期服用丙戊酸可能会增加胎儿先天性缺陷的风险，特别是神经管缺陷，并且可能提高后代罹患认知障碍和自闭症的可能性。有证据显示，在服用丙戊酸期间摄取足够的叶酸会具有一定的保护作用。

叶酸缺乏在酗酒者中相当常见，这主要可归因于两个因素：首先，他们往往饮食不均衡，导致叶酸摄取不足；其次，酒精会直接抑制肠道对叶酸的处理和吸收功能。具体来说，长期饮酒会干扰食物中多麸胺酸形式叶酸的消化分解，同时也会阻碍分解后产生的单麸胺酸形式叶酸被肠道细胞吸收。更重要的是酒精会显著降低肠道细胞上还原型叶酸载体（RFC）的表现量，而RFC正是负责叶酸吸收的重要蛋白质。由于这两个方面的影响，酗酒者者更容易出现叶酸缺乏的状况。

## 膳食摄取建议

由于人工合成的叶酸补充剂与天然食物中不同形式的叶酸在被人体吸收利用的效率上存在差异，因此营养学界制定有"膳食叶酸当量"（Dietary Folate Equivalent, DFE）的系统，以便能更精确评估叶酸的摄取量。在这个系统中，1微克的膳食叶酸被定义为1个DFE。然而，当我们摄取1微克的叶酸补充剂时，由于其吸收率较高（至少85%），因此会被视为相当于1.7微克的DFE。造成这种差异的主要原因是食物中天然存在的叶酸，其平均吸收率仅约为50%。因此，在评估叶酸摄取量时，需要考虑叶酸的来源，才能更准确地判断是否达到膳食建议量。

不同国家和地区的卫生机构针对叶酸的膳食摄取均提出相关建议。美国国家医学院制定一套完整的膳食参考摄取量（Dietary Reference Intakes, DRIs），其中包括估计平均需求量（EARs）、建议膳食摄取量（RDAs）、足够摄取量（AIs）以及耐受性上限摄取量（ULs）。

欧洲食品安全局（EFSA）也提出类似的膳食参考值（Dietary Reference Values）。与美国的DRI系统相比，EFSA使用群体参考摄取量（Population Reference Intake, PRI）来取代RDA，并以平均需求量（Average Requirement）取代EAR。至于足够摄取量（AI）和耐受性上限摄取量（UL），两者的定义则相同。根据EFSA的标准，18岁以上的成年男女每日的PRI为330微克。对于怀孕妇女，PRI提高至每日600微克，哺乳期妇女则为每日500微克。1至17岁的儿童，其PRI则随着年龄的增长，从每日120微克逐步增加到270微克。这些数值与美国的RDA标准存在一些差异。

此外，英国医学食品和营养政策委员会在1991年制定的叶酸膳食参考值，则将成人的每日摄取量设定为200微克。由此可见，不同国家和地区对于叶酸的建议摄取量确实略有不同。

### 安全性考量

一般而言，叶酸的毒性风险相当低，这是因为叶酸属于水溶性维生素，过量的部分会随着尿液排出体外。然而，摄取高剂量的叶酸仍存在一个潜在的健康疑虑，那就是它可能会干扰维生素B12缺乏所导致的恶性贫血的诊断。高剂量的叶酸可能会改善贫血的症状，但却无法根本解决缺乏维生素B12的问题，而延误正确的诊断和治疗。更重要的是，对于已经存在维生素B12缺乏的个体，高剂量的叶酸甚至可能诱发或加剧神经病变的症状。基于这些考量，制定叶酸的耐受性上限摄取量（UL）是相当有其必要，以确保公众在补充叶酸时的安全。

## 叶酸缺乏

叶酸是人体必需的维生素，一旦缺乏可能会引发多种健康问题。常见的症状包括舌炎、腹泻、情绪低落（忧郁）、意识混淆，以及贫血。对于孕妇而言，叶酸缺乏更可能导致胎儿出现严重的神经管缺陷和脑部发育异常。此外，叶酸缺乏还可能出现疲劳、头发过早变白、口腔溃疡、生长迟缓以及舌头肿胀等。

为诊断是否为叶酸缺乏，医疗上通常会进行全面的血液检查，包括全血细胞计数，以评估红血球等血液成分的状况。同时，也会检测血浆中维生素B12和叶酸的浓度，因为维生素B12的缺乏也可能与某些叶酸缺乏的症状相似，并且两者在体内代谢上存在关联，同时检测有助于做出更精确的判断。

## 食物中来源

若想了解各种食物的叶酸含量，可以参考美国农业部农业研究局所维护的食品成分数据库，其中详细列出数百种食物的叶酸含量。此外，食品强化倡议组织也记录有全球实施食品强化计划的国家，并说明各国在哪些食品中添加哪些营养素，以及这些强化计划是属于自愿性质，还是强制性的。

美国自1998年1月起就开始强制在强化面包、早餐谷物、面粉、玉米粉、意大利面、米饭及其他谷物制品中添加叶酸。截至2023年，全球已有140个国家强制在至少一种食品中添加维生素，其中有69个国家规定必须强化叶酸。最常被强化的食品是小麦粉，其次是玉米粉和米饭。各国添加的叶酸剂量不一，从每公斤0.4毫克到5.1毫克不等，但大多数集中在每公斤1.0到2.5毫克的范围，换算成每100克约为100到250微克。

需注意的是食物中天然存在的叶酸容易在高温烹调的过程中被破坏，尤其是在烹调酸性食物或使用酸性酱汁时更容易流失。由于叶酸是水溶性维生素，因此水煮也可能导致叶酸从食物中溶出。

## 食品中叶酸强化

食品强化是指在小麦粉或其他食品中添加合成叶酸的措施，其主要目的是透过提高大众的血液叶酸浓度，而促进整体公共健康。之所以选择使用合成叶酸进行强化，主要是因为它在食品的加工和储存过程中具有较高的稳定性。

自从科学界发现叶酸摄取不足与胎儿神经管缺陷之间存在明确关联后，全球各地的政府和卫生组织纷纷针对计划怀孕的妇女提出补充叶酸的建议。然而，由于胎儿的神经管在妊娠的最初四周就已闭合，而许多妇女在这个阶段可能还不知道自己已经怀孕，为更有效地确保育龄妇女摄取足够的叶酸，许多国家最终决定实施强制性的食品叶酸强化计划。透过在常见食品中添加叶酸，可以更广泛地提升群体叶酸摄取量，而能降低神经管缺陷的发生风险。

目前全球已有超过80个国家在其谷物产品中添加叶酸，这项措施可能是政府强制要求，也可能是食品生产商的自愿行为。经过叶酸强化的谷物产品，例如面包、早餐谷物和面粉等，已经成为许多国家人口叶酸摄取的重要来源。透过在这些日常食用的主食中添加叶酸，能够有效地提高民众的叶酸摄取量，对于预防叶酸缺乏以及相关的健康问题具有积极意义。

## 历史

在1920年代，科学界一度认为叶酸缺乏与贫血是同一种健康问题。直到1931年，英国研究员露西·威尔士进行一项关键性的观察，她发现啤酒酵母能够有效预防和逆转妊娠期间发生的贫血。这项发现促使科学家开始寻找啤酒酵母中具有这种疗效的物质。

科学家们在1930年代后期终于确认，啤酒酵母中能够矫正贫血的关键成分就是叶酸。美国科学家赫歇尔·K·米切尔、埃斯蒙德·E·斯内尔和罗杰·J·威廉姆斯于1941年从菠菜叶中首次成功分离并萃取出这种物质。由于叶酸最初是在深绿色的叶类蔬菜中被发现的，因此它的英文名称 "folic" 便源自拉丁语单词 "folium"，意指"叶子"。在叶酸被正式命名之前，科学界也曾根据不同的研究对象赋予它一些其他的名称，例如根据乳酸杆菌（L. casei）的研究结果称为干酪乳杆菌因子，在小鸡实验后称为维生素Bc，以及在猴子实验后称为维生素M。

科学家鲍伯·斯托克斯塔德（Bob Stokstad）在1943年于美国氰胺公司旗下的李德尔实验室（Lederle Laboratories）成功分离出纯粹的结晶状叶酸，并进一步解析其化学结构。这项重要的研究成果，为后续的药物开发奠下基础。

科学家们基于对叶酸结构的了解，而合成抗叶酸药物氨基喋呤。这是一种能够干扰叶酸代谢的物质。美国医生西德尼·法伯于1948年首次将氨基喋呤应用于临床，以治疗儿童白血病，展现叶酸及其代谢途径在癌症治疗领域的潜力。

科学家在1950年代和1960年代开始深入研究叶酸在体内的生化作用机制，逐步揭示叶酸在细胞代谢中的重要性。一项重要的研究于1960年将孕妇叶酸摄取不足与胎儿神经管缺陷的风险明确地联系起来，这为后续的公共卫生政策提供关键的科学依据。

美国和加拿大政府到1990年代后期意识到虽然当时已经有公共教育宣导以及市面上可购买到叶酸补充剂，但育龄妇女普遍难以仅透过饮食和自愿补充来达到每日建议的叶酸摄取量。为能更有效预防神经管缺陷的发生，这两国最终决定实施强制性的食品叶酸强化计划 - 将叶酸添加到常见的食品中。全球截至2018年12月已有62个国家采取强制性的食品叶酸强化措施，而展现国际社会对于透过食品强化来提升叶酸摄取量、保障公共健康的重视。

## 兽医学应用

在兽医临床上，当猫或狗呈现出可能与叶酸缺乏相关的症状时，兽医可能会安排相关的检测以确认诊断。研究显示，相较于狗，患有外分泌胰腺功能不全的猫更容易出现血清叶酸浓度偏低的情形。此外，针对某些特定犬种，这些犬种天生就比较容易发生唇颚裂，研究发现，在它们的饮食中额外补充叶酸，能够显著降低这种先天性缺陷的发生率。这显示叶酸对于动物的健康，尤其是在特定健康状况或品种倾向方面，也扮演重要的角色。

## 参考文献

### 来源

- http://www.who.int/elena/titles/guidance_summaries/daily_iron_pregnancy/en/
- This article contains information from the public domain resource at http://ods.od.nih.gov/factsheets/Folate-HealthProfessional/
- Dietary Guidelines Advisory Committee, Agricultural Research Service, United States Department of Agriculture (USDA). Report of the Dietary Guidelines Advisory Committee on the Dietary Guidelines for Americans, 2010. https://web.archive.org/web/20110317053443/http://www.cnpp.usda.gov/DGAs2010-DGACReport.htm

## 外部链接

- Health Canada article about folic acid
- Folic Acid Council of Canada
- US Public Health Service information page on folic acid
- The primary prevention of birth defects: Multivitamins or folic acid?
- Folate and Vitamin B12 at Lab Tests Online

生物化学链接

- Folate biosynthesis (early stages)
- Folate biosynthesis (later stages)
- Folate coenzymes
- C1 metabolism with folate
- Formylation, hydroxymethylation and methylation using folate
- IUPAC nomenclature of folate related compounds

## 基本资料

- drug_name：Folic acid
- image_class：skin-invert-image
- image_class2：bg-transparent
- 商品名：Folicet, Folvite
- MedlinePlus：a682591
- DailyMedID：Folic acid
- pregnancy_AU：A
- 给药途径：口服给药, 肌肉注射, 静脉注射, 皮下注射
- ATC码：B03
- ATC码：BB01
- ATC码：V04 B03 B03 B03
- 合法状态：S4
- legal_AU_comment：/ S2
- legal_US：Rx-only
- legal_US_comment：/ OTC
- 生物利用度：50–100%
- 药物代谢：肝脏
- 排泄途径：尿液e
- PDB配体ID：as salt
- CAS号：59-30-3
- CAS号：6484-89-5
- PubChem：6037
- IUPHAR_ligand：4563
- 药物银行数据库：DB00158
- 药物银行数据库：DBSALT001918
- ChemSpiderID：5815
- ChemSpiderID2：21512
- UNII：935E97BOY8
- UNII2：9P9W8GGU78
- KEGG：D00070
- KEGG2：D07985
- ChEBI：27470
- ChEMBL：1622
- PDB配体ID：FOL
- 异名：Wills factor, FA, N-(4-{(2-amino-4-oxo-1,4-dihydropteridin-6-yl)methylamino}benzoyl)-L-glutamic acid, pteroyl-L-glutamic acid, folacin, vitamin B9; formerly, vitamin Bc and vitamin M
- IUPAC_name：(2S)-2-`[[`4-(2-Amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)methylaminobenzoylaminopentanedioic acid
- C：19
- H：19
- N：7
- O：6
- 3D模型（JSmol）：n1c2C(=O)NC(N)=Nc2ncc1CNc3ccc(cc3)C(=O)NC@H(C(O)=O)CCC(O)=O
- StdInChI：1S/C19H19N7O6/c20-19-25-15-14(17(30)26-19)23-11(8-22-15)7-21-10-3-1-9(2-4-10)16(29)24-12(18(31)32)5-6-13(27)28/h1-4,8,12,21H,5-7H2,(H,24,29)(H,27,28)(H,31,32)(H3,20,22,25,26,30)/t12-/m0/s1
- StdInChIKey：OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N
- 密度：1.6±0.1
- 熔点：250
- 熔点：(decomposition)
- 水溶性：1.6
- 水溶性：mg/L (25 °C)