奥司他韦

奥司他韦（INN:oseltamivir），以商品名称Tamiflu等（达菲（大陆）、克流感（台湾）、特敏福（香港））于市面上销售，是一种抗病毒药物，属神经氨酸酶抑制剂，可治疗或预防甲型流感病毒和乙型流感病毒。多数医疗组织建议，流感并发症患者及并发症高危险群，在症状出现的48小时内服用此药物。也建议高危险群用以预防感染，但不建议一般人这样使用。至于并发症风险较低的族群，据美国疾病控制与预防中心（CDC）建议，症状出现48小时内，医师可斟酌使用。本品为口服药，有药锭和药水两种剂形。

建议使用奥司他韦及针对建议的批评都饶富争议，考科蓝合作组织与2014年发表的文献总结，奥司他韦不能降低住院率，也没有证据指出流感并发症的发生率可降低。两项统合分析得出的结论是原为健康的人在感染后服用此药物，获益并不会高过风险。也发现到高危险群以此药物治疗后是否影响其住院或死亡风险，证据实属薄弱。但另一项统合分析也发现，奥司他韦在个人和家庭层面，均能有效预防流感。

使用后常见的副作用有呕吐、腹泻、头痛与难以入眠，其他副作用有精神疾患病征与癫痫发作。目前无足够证据显示怀孕期间，使用奥斯他韦会增加对胎儿的不良影响，在美国仍推荐怀孕的流感患者以此药物治疗。有肾脏问题的患者使用剂量需要调整。

奥斯他韦于1999年在美国获准用于医药用途，它是第一款口服形式的神经氨酸酶抑制剂。此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中，但在2017年遭到降级，由基本药物中的"核心药物"变成"补充药物"。有一通用名药物（学名药）于2016年在美国获得批准。此药物于2023年是美国排名第250位最常开立的药物，处方笺的累积数量超过100万张。

## 医疗用途

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奥司他韦用于预防和治疗由甲型流感病毒与乙型流感病毒引起的流感。它曾列入世界卫生组织基本药物标准清单中。世界卫生组织（WHO）支持在重症住院病患中，使用奥司他韦治疗确诊或疑似流感病毒感染所引发的重症。奥司他韦的效益与风险比一直存在争议。由于其成本效益较低，而于2017年从基本清单的核心药物移至补充药物。不过，世界卫生组织基本药物遴选与使用专家委员会（WHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines）当时并未建议将奥司他韦从基本清单中移出，并承认它是清单中唯一用于重症流感患者和流感大流行应变的药物。然而委员会也指出自2009年将奥司他韦纳入清单以来，新的证据显示此药物在治疗季节性与大流行性流感方面的临床效果，已不如过去所预期的那样显著。委员会建议将其移为补充药物，并将其用途限定为治疗住院重症病患中，已确诊，或疑似流感病毒感染所引起的严重疾病。委员会指出WHO将在2017年更新其《大流行性流感和季节性流感的药物管理指南》：除非有新的资讯支持在季节性流感与大流行疫情中使用奥司他韦，否则下届委员会可能会考虑将其从基本药物清单中删除（。

### 高风险族群

美国疾病管制与预防中心（CDC）、欧洲疾病预防控制中心（ECDC）、英国的英格兰公共卫生部以及美国儿科学会（AAP）等机构建议，应对出现并发症或属于高风险族群的人使用奥司他韦。这类族群包括住院患者、年幼儿童、65岁以上长者、患有其他重大健康问题者、孕妇及美洲原住民等。美国传染病学会的立场与CDC相同。

《PLoS One》（公共科学图书馆：综合）期刊刊出一份系统性回顾，未发现奥司他韦对高风险族群有益处的证据，并指出"这些试验的设计和效力并不足以提供关于严重并发症、住院率和死亡率的结果"，于2014年发表于《考科蓝合作组织评论》（Cochrane Review）的报告也提出同样的观点。《考科蓝》进一步建议："基于本回顾的发现，临床医师与医疗政策制定者应紧急修订目前针对流感患者使用神经胺酸酶抑制剂（含奥司他韦）的建议。"这表示不应将神经胺酸酶抑制剂用于预防或是治疗，因为"基于这些发现，没证据支持患者、临床医师或政策制定者使用这些药物来预防无论是在年度流感还是大流行性流感疫情中的严重后果"。CDC、ECDC、英格兰公共卫生部、美国传染病学会、美国儿科学会以及药品原开发厂罗氏均不接受《考科蓝》的结论。他们反驳的主要论点有：该分析不仅不当地根据主要来自健康人群的研究结果，来对重症患者的治疗效果做出结论，同时也错误地纳入未感染流感的受试者资料。欧洲药品管理局（EMA）也未因这项研究报告而更改奥司他韦的药品标示。

一篇发表于2014年的文献回顾建议在流感疫情爆发期间，所有因社区型肺炎而被送进加护病房的患者都应服奥司他韦，直到聚合酶连锁反应（PCR）检测确认其未感染流感为止。

一篇发表于2015年的系统性文献回顾及统合分析，指出奥司他韦能有效治疗流感症状、缩短住院时间并降低罹患中耳炎的风险。回顾也提出奥司他韦并未显著增加不良事件的风险。然而一篇发表于2016年的系统性文献回顾提出奥司他韦虽然能轻微缩短流感症状缓解所需的时间（约18小时），但同时也增加"成人恶心、呕吐和精神不良反应，以及儿童呕吐"的风险。

### 一般健康族群

CDC表示，对于身体健康的族群，可在症状出现后的48小时内考虑使用抗病毒药物（含奥司他韦）。然而，一份德国的临床指南则建议不要使用。

两份发表于2013年的统合分析，其结论为对于健康的族群来说，使用奥司他韦的益处并未超过其风险。当分析范围限定在确诊感染的族群时，上文提及的2014年《考科蓝》评论发现其对肺炎等并发症风险的改变证据尚不明确，但另有三篇文献回顾则发现风险有所降低。总体而言，已发表的各项研究显示奥司他韦能将症状的持续时间缩短0.5至1.0天。任何治疗益处都必须与其副作用（包括精神症状和呕吐发生率增加）进行权衡。

一份发表于2014年《考科蓝》的回顾，结论为奥司他韦并未影响住院需求，且由于缺乏明确的诊断定义，没证据显示它能减少流感的并发症（如肺炎）或病毒传播。此外，有证据显示奥司他韦可能会阻止部分患者产生足够的自身抗体来对抗感染。回顾撰写者建议，应修订相关指南，将这些益处微小但风险增加的证据纳入考量。

CDC、（ECDC）、英格兰公共卫生部、美国传染病学会、美国儿科学会，以及罗氏均不接受2014年《考科蓝》评论关于紧急修订治疗指南和药品标示的建议。

### 预防

截至2017年，CDC不建议普遍使用奥司他韦进行预防，主要是考量到大规模使用会助长抗药性产生。不过，CDC建议，对于在48小时内暴露于流感病毒且尚未接种疫苗或近期才接种者，可考虑使用奥司他韦。此外，CDC也建议在长期照护机构爆发疫情时，以及针对免疫力严重低下的患者可使用此药物。

截至2011年，多篇文献回顾的结论是当奥司他韦被用于预防时，能降低暴露人群罹患症状性疾病的风险。一项针对系统性文献回顾的系统性回顾发现，有中低等证据显示奥司他韦能将罹患症状性流感的风险降低1%至12%（"相对降低幅度"则为64%至92%）。该文献回顾建议，由于成本、抗药性风险以及副作用等考量，不应将其用于低风险人群，但对未接种疫苗的高风险人群而言，可能预防有其益处。

## 副作用

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根据FDA，奥司他韦疗法最常见的两种不良反应是恶心（10%，安慰剂组的是6%）和呕吐（9%，安慰剂组的是3%）。在成人治疗中，奥司他韦增加恶心的风险（需治疗人数不良反应数（NNH）为28），以及呕吐的风险（NNH为22）。换言之，每22位服用奥司他韦的成人中，就有1人出现呕吐。在儿童治疗中，奥司他韦同样会引起呕吐，其中恶心的NNH为19，这代表每19名服用奥司他韦的儿童中，就有1人出现呕吐。当作为预防性药物使用时，则会增加头痛、肾脏和精神不良反应事件。奥司他韦对心脏的影响尚不明确：它可能减轻心脏相关症状，但也可能诱发严重的心律不整。

根据上市后的报告，已出现的不良反应如下：

- 肝炎及肝酵素升高
- 皮疹
- 包含过敏性休克在内的过敏反应
- 毒性表皮坏死溶解症
- 心律不整
- 癫痫发作
- 糖尿病恶化
- 出血性结肠炎与史蒂芬斯－强森症候群

在一个药物评估平台上，被认定为最显著降低患者满意度的副作用是神经精神症状和身体疼痛，其次是皮肤问题。

美国与欧盟的奥司他韦药品说明书中都包含一项警告，提醒使用者注意在药物上市后的监测中出现的精神方面副作用。这些副作用的发生频率似乎很低，且目前尚未确定奥司他韦是其致病原因 Neither of the two most cited published treatment trials of oseltamivir reported any drug-attributable serious adverse events.。一项发表于2014年《考科蓝》评论，提出精神方面的不良反应具有剂量-效应关系。在成人预防性用药试验中，每94名接受治疗者中就有1人出现不良反应。不过，两项最常被引用的奥司他韦治疗试验，均未报告任何归因于药物本身的严重不良事件。

奥司他韦在澳大利亚属于怀孕药物分类B，表示虽有少量孕妇使用过此药物但未出现问题，且动物实验也显示其属于安全。肾功能不全者可能需要调整剂量。

## 作用机制

奥司他韦是一种神经胺酸酶抑制剂，它是流感病毒神经胺酸酶的竞争性抑制剂。神经胺酸酶会与人体细胞表面糖蛋白上的唾液酸结合，并切断唾液酸与糖蛋白之间的连结，这项"切断"动作是病毒的关键步骤，能让新生的病毒颗粒顺利从细胞中脱离，继续感染更多细胞。由于奥司他韦是唾液酸的类似物，神经胺酸酶会转而与奥司他韦结合，而无法再与唾液酸结合并将之切断，使得新生的病毒颗粒困在细胞表面，无法离开以扩散及传播。

## 抗药性

大多数与抗药性相关的突变，都是神经胺酸酶（N1）上的单一氨基酸残基取代（例如 His274Tyr）。于2011年进行的一项针对15项研究的统合分析，发现奥司他韦抗药性的总体发生率为2.6%。亚组分析显示，甲型流感患者（尤其是H1N1亚型）的抗药性发生率更高。研究发现相当一部分患者可能会因使用奥司他韦而产生抗药性，且抗药性可能与肺炎显著相关。在免疫力严重低下的患者中，甚至有在停用奥司他韦（或瑞乐沙）治疗后，仍持续长时间排泄出具有抗药性病毒的报告。

### H1N1流感（或称"猪流感"）

截至2010年12月15日，WHO报告指出，在全球对2009年H1N1新型流感疫情的病毒样本进行测试后，发现有314个样本对奥司他韦呈现抗药性。

### 季节性流感

在2009年到2014年之间，在季节性流感中出现对奥司他韦抗药性的频率非常低。在2010-11年流感季节，美国境内有99.1%的H1N1、99.8%的H3N2以及100%的乙型流感病毒对奥司他韦的治疗仍具敏感性。美国与欧洲的疾病管制与预防中心于2012年1月的报告，显示自2011年10月以来所有检测的季节性流感样本，都对奥司他韦治疗具敏感性。在2013-14年流感季节，只有1%的2009年H1N1病毒显示出奥司他韦抗药性，而其他流感病毒则无抗药性。

### H3N2

有三项研究报告指出在受试者中，H3N2的抗药性发生率分别为0%、3.3%和18%。在抗药性发生率达18%的研究中，受试者是儿童，其中许多人之前从未接触过流感病毒，因此免疫反应较弱。研究结果显示这类人群可能需要更高和更早的剂量。

### 乙型流感

日本研究人员于2007年在未曾服用奥司他韦的个体中，检测到对神经胺酸酶抑制剂具有抗药性的乙型流感病毒株，其盛行率为1.7%。根据美CDC的资料，截至2019年，由服药者传播的具奥司他韦抗药性乙型流感病毒株的情况相当罕见。

### H5N1禽流感（禽流感）

截至2013年，在一些感染H5N1禽流感并接受奥司他韦治疗的患者体内，已发现具有抗药性的H274Y和N294S突变。这些突变也在埃及同时出现。

### H7N9禽流感

截至2013年，在14名感染A(H7N9)并接受奥司他韦治疗的成人中，有两名患者体内产生带有Arg292Lys突变的抗药性病毒。

## 药代动力学

奥斯他韦口服后的生物利用度超过80%，并在首过肝脏时经由酯酶广泛代谢为其活性形式。它不与肝脏中的细胞色素P450酶产生交互作用。此药物的分布容积为23至26升。其生物半衰期约为1至3小时，而其具活性的羧酸盐代谢物的半衰期则为6至10小时。超过90%的口服剂量会以活性代谢物的形式经由尿液排出。

## 发展历史

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奥斯他韦最初是由吉利德科学公司的科学家，以莽草酸作为合成起点所发现。莽草酸最初只能从八角的萃取物中取得，但到2006年，有30%的供应量已能透过基因重组技术，在大肠杆菌中制造。吉利德科学公司于1996年将相关专利独家授权给罗氏药厂。但此药物在泰国、菲律宾、印尼及其他几个国家并未受到专利保护。

FDA于1999年根据两项双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，批准磷酸奥司他韦用于治疗成人流感。欧洲药品管理局于2002年6月批准磷酸奥司他韦可用于预防和治疗流感。一项于2003年进行，针对十项随机临床试验的综合分析，结论为奥斯他韦能降低成人因下呼吸道感染而使用抗生素和住院的风险。

奥司他韦（Tamiflu）在2005年禽流感病毒H5N1于东南亚大流行期间被广泛使用。包括英国、加拿大、以色列、美国及澳大利亚在内的多国政府皆储备大量的此药物，以因应可能的瘟疫（大流行）。在全球性的药物储备需求推动下，此药物一度出现全球性短缺。时任美国总统乔治·沃克·布希于2005年11月，在美国国会已批准18亿美元将此药物作为军队的防疫物资来储备，仍要求国会额外拨款10亿美元，以供生产与储备奥司他韦。美国国防部部长唐纳·伦斯斐因曾担任吉利德科学公司的董事长，而回避所有与该药物相关的政府决策。

一份由《考科蓝》于2006年发表的评论（该评论随后被撤销），因其结论认为奥司他韦对常规季节性流感效果不佳，不应使用，而引发争议。

印度药厂Cipla于2008年12月在印度法院赢得官司，得以生产一种商品名称为Antiflu，价格更便宜的奥司他韦学名药。Cipla药厂于2005年5月获得WHO的批准，证明其Antiflu与Tamiflu同样有效，Antiflu也因此列入WHO的预审合格药品清单中。

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一种新的A/H1N1流感病毒于2009年被发现在北美洲传播。同年6月，WHO宣布A/H1N1流感为一大流行。面对此疫情，英国国家健康与临床卓越研究院（NICE）、CDC、WHO以及ECDC都维持使用奥司他韦的建议。

考克兰合作组织自2010年至2012年间曾向罗氏药厂索取其完整的临床试验报告，但罗氏并未提供。考科蓝于2011年透过向欧洲药品管理局提出的资讯自由申请，获得罗氏16项有关此药物的试验报告。考科蓝团队于2012年根据这些报告发布一份中期文献回顾。罗氏在葛兰素史克于2013年公布瑞乐沙研究的资料后，也公开奥司他韦的74份完整临床研究报告。考科蓝仅根据完整的临床试验报告和法规文件于2014年发布一份更新版的文献回顾。罗氏的奥斯他韦专利于2016年开始陆续到期。

## 合成

目前的合成路线主要有两种：吉利德科学公司的路线以莽草酸作原料，其中涉及有毒的叠氮化物；而罗氏的合成路线（见下图）原料是莽草酸，且不涉及叠氮化物。

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### 造谣事件

2003年初，华南地区爆发由冠状病毒引起的SARS，上海罗氏公司向公众发布信息声称：造成SARS的元凶是禽流感病毒，罗氏公司生产的达菲是目前已知唯一对禽流感有治疗作用的药物，因而引发广州等地抢购达菲的风潮，并扩大到华南。经《南方都市报》记者的调查，发现当时罗氏尚未进行对奥司他韦抑制禽流感活性的临床实验，南方都市报在做出报道的同时，还将相关信息举报广东省公安厅；由于当时中国政府对SARS信息严格控制，唯恐引起社会动荡，罗氏散布虚假信息的行为已经造成广东市场上对达菲的抢购，故而引起公安部门的注意，在南方都市报举报后，广东省公安厅遂对罗氏展开调查。这一事件后来被媒体评为2003年中国药企十大公关危机。

## 兽医用途

有报导指出奥司他韦能降低犬小病毒感染的疾病严重程度与住院时间。这种药物可能会限制病毒侵入小肠肠腺的能力，并减少肠道细菌的定殖与毒素产生。

## 研究

COVID-19病毒缺乏流感病毒的神经胺酸酶，因此研究显示奥司他韦不能用来治疗COVID-19。

## 参考文献

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- U.S. Food and Drug Administration: FDA Talk Paper 1999
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## 外部链接

- 罗氏提供的达菲说明书
- 罗氏药厂达菲官方网站（中国大陆）
- FDA奥司他韦的信息页
- 达菲造谣事件的新闻报道(新浪网)
- 台湾“克流感”VS 瑞士“达菲”
- 中华民国《专利法》第76条——强制授权
- 特敏福的新合成方法（英）：在美国的伊莱亚斯·科里、杨英洋和Sungwoo Hong，与及在日本的Masakatsu Shibasaki,Yuhei Fukuta, Tsuyoshi Mita, Nobuhisa Fukuda和Motomu Kanai，两个研究小组分别找到特敏福的新合成方法

## 基本资料

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- 商品名：Tamiflu及其他
- MedlinePlus：a699040
- DailyMedID：Oseltamivir
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- 给药途径：口服给药
- 药物类别：神经氨酸酶抑制剂
- ATC码：J05
- ATC码：AH02
- 合法状态：S4
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：>80%
- 血浆蛋白结合率：42% (原型药物), 3% (活性代谢物)
- 药物代谢：肝脏, 成为奥司他韦羧酸盐（代谢物）
- 生物半衰期：1–3小时, 6–10小时 (活性代谢物)
- 排泄途径：尿液 (>90%为奥司他韦羧酸盐), 粪便
- PDB配体ID：盐类
- CAS号：196618-13-0
- CAS号：204255-11-8
- PubChem：65028
- 药物银行数据库：DB00198
- ChemSpiderID：58540
- UNII：20O93L6F9H
- KEGG：D08306
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- C：16
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