西布曲明

西布曲明（INN：sibutramine），化学名(±)N-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基)-N,N-二甲胺，化学式C17H26ClN，是一种作用于中枢神经系统的食欲抑制剂，其化学结构与安非他命有点关连，但作用机理不同。它在医学上可作为一种口服的减肥药，通常使用盐酸西布曲明（C17H26ClN·HCl·H2O）生产药品。变种有氯代西布曲明及氯代西戊曲明

该药由美国雅培制药研发，商品名Reductil（诺美婷）、Meridia。由于它有严重副作用（心血管事件），中美英等国已经禁止销售。

## 药理学

### 药效学

西布曲明是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），它在人体中可减少去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取，进而从而增加突触间隙中这些物质的水平，从而有助于增强饱腹感。尤其是对于5-羟色胺能系统作用，该系统被认为会影响食欲。先前常用的食欲抑制药物，如苯丙胺与芬特明，其机制为迫使这些神经递质释放，而非抑制它们的再摄取。

西布曲明的作用机制类似于三环类抗抑郁药，在抑郁症动物模型中已证实其具有抗抑郁作用。

据报道，西布曲明为两种活性代谢产物去甲基西布曲明(M1;BTS-54354) 和双去甲基西布曲明(M2; BTS-54505)的前药，而这两种活性代谢产物具有更强的单胺再摄取抑制剂效力。进一步研究表明，各代谢物的(R)-对映体的食欲抑制效力明显其强于(S)-对映体。

与芬特明等其他5-羟色胺能食欲抑制剂不同，西布曲明及其代谢物对5-HT2B受体的亲和力很低。

化合物｜血清素转运蛋白｜去甲肾上腺素转运蛋白｜多巴胺转运蛋白

西布曲明｜298–2,800｜350–5,451｜943–1,200

去甲基西布曲明｜15｜20｜49

(R)-去甲基西布曲明｜44｜4｜12

(S)-去甲基西布曲明｜9,200｜870｜180

二去甲基西布曲明｜20｜15｜45

(R)-二去甲基西布曲明｜140｜13｜8.9

(S)-二去甲基西布曲明｜4,300｜62｜12

单位值为Ki (nM)

### 药代动力学

#### 吸收

西布曲明在口服后迅速从胃肠道吸收(Tmax1.2小时)，在肝脏进行广泛的首次代谢(口服清除1750 L/h，半衰期1.1小时)，形成具有药理活性的去甲基和二去甲基代谢物M1和M2。M1和M2的血浆浓度在3~4小时内达到峰值。根据质量平衡研究，平均而言，至少有77%的单次口服剂量的西布曲明被吸收。西布曲明的绝对生物利用度尚未确定。

#### 分布

在动物中进行的放射性标记研究表明，其在组织中分布迅速和广泛：在消除器官、肝脏和肾脏中发现了最高浓度的放射性标记物质。在体外，西布曲明、M1和M2在治疗剂量后的血浆浓度下与人血浆蛋白广泛结合（分别为97%、94%和94%）。

#### 代谢

西布曲明在肝脏中主要由细胞色素P450(3A4)同工酶代谢，生成去甲基代谢物M1和M2。这些活性代谢物通过羟基化和结合到药理活性代谢物M5和M6。口服放射性标记西布曲明后，血浆中所有放射性标记物质的峰值均为西布曲明（3%）、M1（6%）、M2（12%）、M5（52%）和M6（27%）。M1和M2的血浆浓度在给药后的4天内达到稳定状态，大约是单次给药后的2倍。M1和M2的消除半衰期分别为14小时和16小时，在重复给药后没有变化。

#### 排泄

在15天的收集期间，大约85%（单次口服放射性标记剂量的范围为68-95%）通过尿液和粪便排出，其中大部分剂量（77%）通过尿液排出。尿液中主要代谢产物为M5和M6，西布曲明、M1和M2未见改变。M1和M2的主要排泄途径是肝代谢，M5和M6是肾脏排泄。

## 适应症

西布曲明在1997年获美国食品药物管理局批准推出市场，与低卡食品结合使用来减肥和维持体重，用于初始体重指数至少30的人，或体重指数大于等于27但有其它风险因素（如高血压、糖尿病）的人。（另见下面停售一节）

## 禁忌症

西布曲明禁用于以下患者：

- 精神疾病，如神经性贪食症、神经性厌食症、严重抑郁症或先前存在的躁狂症
- 有吸毒或酗酒史或有吸毒倾向的患者
- 对药物或任何非活性成分过敏
- 18 岁以下和 65 岁以上的患者
- 与MAO 抑制剂、抗抑郁药或其他中枢活性药物联合治疗，尤其是其他厌食药
- 外周动脉疾病史
- 未得到充分控制的高血压（例如，>145/90 mmHg），控制高血压时要谨慎
- 现有肺动脉高压
- 现有心脏瓣膜损伤、冠心病、充血性心力衰竭、严重心律失常、既往心肌梗塞
- 冠状动脉疾病史（如心绞痛、心肌梗塞史）、充血性心力衰竭、心动过速、外周动脉闭塞性疾病、心律失常或脑血管疾病（中风或短暂性脑缺血发作 (TIA)）
- 中风或短暂性脑缺血发作(TIA)
- 甲状腺功能亢进（甲状腺过度活跃）
- 闭角型青光眼
- 癫痫症
- 前列腺肥大伴尿潴留（相对禁忌症）
- 嗜铬细胞瘤
- 孕妇和哺乳期妇女（相对禁忌症）

## 用法及用量

该药在大多数地区（如不是所有的话）需经医生处方供应。在医生处方下，配合饮食控制及运动，该药可作为控制过胖的辅助治疗，但不宜服用超过一年，停药后体重可能再增加。口服给药时，初时每日早上服10毫克。如服用4星期后体重减轻不理想，剂量可加至每日15毫克，如再过4星期体重减轻仍不理想，应停止服用该药。

18岁以下或65岁以上人士不建议服用该药。

## 不良反应

常见的不良反应有口干、加强食欲、失眠、便秘。其它不良反应有心跳加快、血压上升等。

有部分人在使用西布曲明后可以引致高血压及加快脉搏跳动，因此，所有服用者必须定期接受血压及心跳检查。另外，使用西布曲明可能会出现以下罕见的副作用：心律不整、皮肤感觉异常、情绪化（例如：过度兴奋、迷失、伤心，激动极少数甚至会出现自杀念头）。

## 停售

由于有增加心脏病的风险，美国、澳洲、加拿大、欧盟及台湾等国家或地区已陆续废止该药品的许可证，并令制药厂回收。

2010年10月，雅培制药同意在美国停售含西布曲明的药品Meridia。

2010年10月30日，中国宣布停产、销售和使用西布曲明，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品由生产企业召回销毁。

而在香港，药剂业及毒药管理局已取消所有含西布曲明的药剂产品的注册。

## 外部链接

- 国家食品药品监督管理局网站所载的盐酸西布曲明胶囊说明书
- Sibutramina 西布曲明（英文）
- Sibutramine: MedlinePlus Drug Information （英文）
- Reductil （英文）

## 基本资料

- Watchedfields：changed
- verifiedrevid：464390010
- IUPAC_name：1-(1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl)-N,N,2,2-tetramethylpropan-1-amine
- 商品名：Meridia, others
- MedlinePlus：a601110
- pregnancy_AU：C
- pregnancy_US：C
- pregnancy_category：No human data exists; inconclusive evidence of teratogenic potential in animal studies
- legal_CA_comment：Withdrawn from market
- legal_US：Schedule IV
- 给药途径：Oral (capsules)
- 生物利用度：Absorption 77%, considerable first-pass metabolism
- 血浆蛋白结合率：97%, (94% for its desmethyl metabolites, M1 & M2)
- 药物代谢：Hepatic (CYP3A4-mediated)
- 生物半衰期：1 hour (sibutramine), 14 hours (M1) & 16 hours (M2)
- 排泄途径：Urine (77%), feces (8%)
- CAS号：106650-56-0
- ATC码：A08
- ATC码：AA10
- PubChem：5210
- IUPHAR_ligand：2586
- 药物银行数据库：DB01105
- ChemSpiderID：5021
- UNII：WV5EC51866
- KEGG：D08513
- ChEMBL：1419
- 异名：BTS-54524
- C：17
- H：26
- 氯化物（Cl−）：1
- N：1
- 3D模型（JSmol）：ClC1=CC=C(C2(CCC2)C(CC(C)C)N(C)C)C=C1
- StdInChI：1S/C17H26ClN/c1-13(2)12-16(19(3)4)17(10-5-11-17)14-6-8-15(18)9-7-14/h6-9,13,16H,5,10-12H2,1-4H3
- StdInChIKey：UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N