华法林

华法林（INN：warfarin），化学名苄丙酮香豆素，常以华法林钠（苄丙酮香豆素钠）的形式成药，以Coumadin（有可迈丁的译名）、Marevan（中国大陆译名玛尔维）等商品名称于市场上贩售，是一种抗凝剂。常用于预防深静脉血栓与肺栓塞，并用于保护心房颤动、瓣膜性心脏病或人工心脏瓣膜患者免于中风威胁。有时也会在ST段上升型心肌梗塞与骨科手术后，供患者使用。

此药物通常经由口服给药，但也可经由静脉注射给予。

使用后常见的副作用是出血（凝血功能降低后的自然结果）。较不常见的副作用有局部组织坏死以及紫趾症候群。不建议个体在妊娠期间使用，以免对所怀胎儿不利。对华法林的药效通常是每隔一至四周，透过检查国际标准化比值（INR）以监测凝血酶原时间。许多其他药物与饮食都会与华法林产生交互作用，而增加或降低其药效。华法林的药效可透过叶绿基甲萘醌（维生素K1）、新鲜冷冻血浆或是凝血酶原复合浓缩物来逆转。

华法林透过阻断维生素K环氧化物还原酶来降低血液凝固，该酶负责重新活化维生素K1。若缺乏充足的活性维生素K1，血浆中的凝血因子（凝血酶原）II、VII、IX与X的浓度就会降低，进而减弱凝血能力。抗凝蛋白蛋白质C与蛋白质S也会受到抑制，但程度较轻。它常被错误地描述为"维生素K拮抗剂"，这个称法并不正确。华法林并不具有拮抗维生素K1的作用，而是拮抗维生素K1的循环再生，而将活性维生素K1耗尽。给药后需要经过几天时间才能发挥完整药效，而效果可持续长达五天。由于其机转涉及维生素K环氧化物还原酶（VKORC1）等酶，服用华法林的患者若存有这些酶的基因变异性，就可能需要调整治疗方案。若其所带有的遗传变异更容易被华法林抑制，则需施用较低的剂量。

华法林最初于1948年以灭鼠剂的形式大规模投入商业用途。它于1954年正式获得美国食品药物管理局（FDA）批准，用作治疗人类血栓的药物。1955年，时任美国总统的德怀特·艾森豪突然心脏病发作，引起社会高度关注，他随后经由华法林治愈，而将此药物的声誉大幅提升，让其被视为治疗冠状动脉疾病、动脉粥样硬化及中风的既安全且当然之选。此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。市场上有其通用名药物（学名药）供应,以多种商品名称销售。此药物于2023是美国排名第116位最常被处方的药物，累计开立的处方笺数量超过500万张。

## 医疗用途

华法林的适应症包括预防与治疗静脉血栓及其并发症 - 肺栓塞。预防与治疗与心房颤动及/或心脏瓣膜置换术相关的血栓栓塞并发症,以及降低心肌梗塞后的死亡、复发性心肌梗塞及中风，或是全身性栓塞等事件的风险。

华法林用于降低血栓的形成，或作为已形成血栓者的二级预防（预防再次发作）。使用华法林治疗有助于预防未来血栓形成，并有助于降低栓塞（即血栓迁移至某处并阻断重要器官血液供应）的风险。

华法林最适合用于人体血流缓慢区域（例如静脉、人工或天然瓣膜后方的淤血，以及功能障碍心房内的淤血）的抗凝用途（抑制血栓形成）。因此，华法林常见的临床适应症包括心房颤动、装有人工心脏瓣膜、深静脉血栓以及肺栓塞（血栓最初形成于静脉）。华法林也用于抗磷脂症候群。它偶尔会用于心脏病发作后，但在预防冠状动脉新血栓形成方面的效果远不如其他药物。预防动脉凝血通常采用抗血小板药物，其作用机转与华法林不同（华法林通常对血小板功能没影响）。它可用于治疗因心房颤动引起的中风患者，但新型直接口服抗凝剂（DOACs）能提供更大的疗效。

### 剂量

因为已知华法林会与许多常用药物及某些食物产生交互作用，导致此药物的给药剂量相当复杂。这些交互作用可能会增强，或是减弱华法林的抗凝效果。为在不引发出血等危险副作用的情况下优化治疗效果，必须透过测量血液中凝血酶原时间来密切监测抗凝血的程度。在治疗初期，需每日检查INR，若患者在维持华法林剂量不变的情况下，能稳定保持在治疗目标的INR水位，则两次检查之间的间隔可以拉长。目前已有较新型的定点照护检验（床边检验）可供使用，增加门诊环境下INR检测的便利性。这种检测无需抽取静脉血，只需简单的采血针刺破手指即可完成。

#### 维持剂量

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包括美国胸腔医师学会在内的权威机构已针对维持剂量的调整提供指引。华法林的药效极易受饮食中维生素K1含量的影响而大幅波动，因此保持维生素K1摄取量稳定非常重要。叶菜类蔬菜（如 欧芹、芫荽、莳萝等伞形科）及十字花科（如 甘蓝、西兰花）与深色生菜皆富含维生素K1。而豆类、根茎类、多数水果、果汁及谷物类制品的含量较低。研究指出，透过各项临床数据可有效预测并调整最适维持剂量。

#### 自我检测

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2005年的国际指引指出，患者自我监测国际标准化比值（INR）与剂量管理的成效不亚于，甚至是优于专业抗凝血诊所，且市售设备的INR准确度与实验室检测相当。于2006年发表的系统综述报告显示居家检测能有效降低血栓与大出血等并发症风险，并显著增加抗凝血效果，维持在治疗范围内的时间比例。

### 替代抗凝剂

在某些国家会使用醋硝香豆素或苯丙羟基香豆素等其他香豆素类药物替代华法林。由于这类香豆素的生物半衰期不同，彼此无法完全互换。多国已批准达比加群、阿哌沙班、艾多沙班与利伐沙班等新型药物，提供与华法林相当的疗效且无需例行监测。针对这些药物的逆转剂，目前已有依达赛珠单抗、安得沙奈可供使用（后者针对艾多沙班的逆转属仿单标示外使用）。有种能同时逆转多种新型抗凝剂的药物 - 希拉帕兰替 - 则尚在研发中。

## 禁忌症

一般而言，若患者处于凝血功能降低可能导致严重且危及生命的出血风险时，应禁忌使用各类抗凝剂。相关情况包括：

- 活动性出血状况：例如消化性溃疡。
- 出血风险增加的疾病状态：例如血小板过低、严重肝病或未受控制的高血压。
- 接受手术的患者通常须暂停使用抗凝剂。
- 脊椎穿刺与腰椎穿刺（如脊椎注射、硬脊膜外麻醉 等）具有较高的出血风险，因此在进行这些处置前须暂停治疗。
- 肝素诱发的血小板减少症（HIT）：在血小板计数改善或恢复正常之前，不应给予华法林。
- 蛋白质C或蛋白质S缺乏症：由于这些易栓症体质会增加发生皮肤坏死的风险（为一种与华法林相关但罕见且严重的副作用），因此通常应避免使用。

### 妊娠

华法林因可穿过胎盘屏障而导致胎儿出血，常与流产、死产 早产相关，个体于妊娠期间不应使用。此类药物为致畸剂，胎儿暴露后的畸形率约为5%至30%之间，依暴露时期不同会产生两类独特的先天性障碍。

#### 第一孕期

第一孕期通常改用无法穿过胎盘的低分子量肝素如依诺肝素钠）以避免胎儿致畸。若此时（尤指6至9 周）暴露于华法林，可能引发胎儿华法林症候群（FWS），临床特征包括鼻部发育不全、脊椎侧弯、骨骼钙化异常（X光呈现点状阴影）及短指症，亦常伴随低出生体重与发展障碍。

#### 第二孕期及以后

此阶段暴露引发畸形的几率较低，且症状与FWS不同，主要涉及中枢神经系统障碍（如 痉挛、癫痫发作）与眼部缺陷。对于须预防中风（如装有人工心脏瓣膜）的孕妇，用药决策极具挑战。华法林可用于进行母乳哺育期间的女性，数据显示其不会进入母乳，但仍建议监测INR。

## 不良影响

### 出血

使用华法林最常见的副作用为出血，严重出血年发生率约为1–3%，其中以脑内出血及脊髓出血最为致命。当INR超过4.5时，风险将剧增。临床常使用HAS-BLED评分系统评分（评估血压、肝肾功能、中风史、出血史、INR稳定度、年龄及药物/酒精）或ATRIA评分来预测风险。此外，并用氯吡格雷、乙酰柳酸（阿斯匹灵）或非类固醇抗发炎药（NSAIDs），以及接受血液透析者，出血风险会显著提升。

### 华法林坏死

华法林坏死是一种罕见但严重的并发症，常发生于蛋白质C缺乏者治疗初期。因华法林降低抗凝蛋白质C的速度快于凝血因子，而导致血液暂时处于高凝状态，引发大面积血栓、皮肤坏死甚至肢体坏疽。临床常与肝素并用以预防此现象。

### 骨质疏松症

研究显示长期使用华法林与发生骨质疏松症骨折相关。男性使用者骨折风险可能会增加60%。其机转涉及维生素K1摄取减少，以及华法林抑制骨蛋白的羧化作用，而让其失去功能。然而，不同研究对于女性受测者的风险结论尚不一致。

### 紫趾症候群

通常发生于治疗后3至8周，因微小胆固醇栓子脱落并阻塞足部皮肤血管，导致脚趾（尤指大拇趾）或足底呈现青紫色并伴随疼痛。若出现此症状，可能需停药。

### 钙化

多项研究指出使用华法林与心脏瓣膜及血管的钙化具有相关性。目前尚无针对此现象的特定疗法，但已有数种治疗方式正在研究中。

## 药物过量

华法林过量的主因为意外、蓄意或是药物交互作用，导致INR超标，进而增加出血风险。若INR高于治疗范围，但小于10且没出血，仅需减量或是停药，并监测即可。面对严重出血或紧急手术等须快速逆转药效的情况，可使用维生素K1凝血酶原复合浓缩物（PCC）或是新鲜冷冻血浆（FFP）进行处理。

四因子PCC具备给药速度快、输液体积小且无需血型系统配对测试等优势，能迅速止血，并降低体积过负荷风险。然而，若单用维生素K1即有效，则不必使用血液制品。对于INR正常的患者，通常停药五天就足以让INR降至1.5以下。

## 交互作用

华法林与多种药物及食物间会发生复杂的交互作用，且其代谢率在不同患者之间存在显著的差异。除代谢会产生干扰外，高蛋白结合率的药物可能将华法林从血清白蛋白中置换出来，导致INR升高。因此当并用如辛伐他汀等已知具交互作用的药物时，必须加强INR监测，以调整剂量。此外，若与NSAIDs并用，会因其抗血小板特性及对消化道黏膜的损伤，显著增加消化道出血风险。

许多抗生素（如甲硝唑或巨环内酯）会抑制华法林在体内的代谢，而大幅增强华法林药效，广谱抗生素则可能借由减少肠道内合成维生素K1的正常肠道菌群来强化药效。相对地，富含维生素K1的食物会削弱其药效。此外，甲状腺功能亦会影响剂量需求：甲状腺功能减退会降低药物反应，而甲状腺功能亢进则会增强抗凝效果。

过量饮酒会干扰华法林代谢并升高INR，增加出血风险。FDA建议应避免饮酒，或每日严格限制饮酒量。华法林亦会与多种植物/草药（如 生姜、蒜、人参、银杏及琉璃苣油）产生作用，增加出血与瘀青风险。反之，贯叶连翘（圣约翰草）因会诱导代谢酶，而降低药效。蔓越莓汁与INR升高的因果关系尚不明确，但仍建议临床上应警觉其有潜在可能性。

## 化学特性

透过X射线晶体学对华法林的研究，显示它以互变异构物的形式存在，即由4-羟基香豆素与3位取代基中的酮基结合而成的环状半缩酮。然而由于许多4-羟基香豆素类抗凝剂（例如苯丙羟基香豆素）在3位取代基上并不具备能形成此类结构的酮基，而显示华法林必须在半缩酮互变异构回4-羟基形式之后，才能发挥活性。

### 立体化学

华法林含有一个立体中心，由两种对映异构组成。这是一种外消旋体，即 (R)- 型与 (S)- 型以1:1的比例混合而成。

## 药理学

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### 药物动力学

华法林由 (R)-与 (S)-两种对映异构组成外消旋体，其中 (S)-型效价约为 (R)-型的2到5倍。两者经不同细胞色素P450代谢，主路径包括经由CYP2C9代谢 (S)-型，产生7-羟基代谢物，以及经由CYP3A4代谢 (R)-型，产生 10-羟基代谢物。

华法林可经口服，且生物半衰期长，每日仅需给药一次，而采用肝素，需每日注射，且具诱发血小板减少症的风险。

由于华法林不影响血液中既存的凝血因子（如 凝血酶，其半衰期长达数日），因此需要使用数天数天才能达到治疗效果。同理，药效在停药后亦会持续数日。由于华法林在药效发挥初期可能导致短暂的促凝状态，若未同时搭配其他抗凝药物（如肝素）作为缓冲，反而会增加血栓形成的风险。

### 作用机转

华法林并非真正改变血液粘度的血液稀释剂，而是透过抑制维生素K环氧化物还原酶（VKORC1），阻断维生素K的循环再生。而导致γ-谷氨酰羧化酶缺乏活性的还原态维生素K，使凝血因子II、VII、IX、X以及蛋白质C与蛋白质S无法进行gamma-羧基化。

由于在治疗初期，抗凝蛋白C与S浓度下降速度快于凝血因子（尤其是凝血因子II），血液会暂时处于高凝状态。因此，若起始剂量超过5毫克，建议并用肝素4到5天，直到华法林发挥完全抗血栓效果，以避免诱导血栓形成。

### 药物基因组学

华法林的剂量需求受基因多态性影响，主因为VKORC1（约有30%差异影响）与CYP2C9（约有10%差异影响）。在VKORC1方面，单倍群A（常见于亚裔）对药物较敏感，易快速达成INR目标但也易超标出血，单倍群B（常见于非裔）则具相对抵抗性，需较高剂量。

CYP2C9变异主要见于高加索族群，会缩短INR超过4的时间。基因检测看似具潜力，但临床应用仍具争议。于2014年发表的统合分析报告，显示基于基因型的给药方案在提升治疗达标时间或减少出血/血栓事件方面，并未展现出明显优于传统调整方式的效益。

## 发展史

美加地区于1920年初期爆发不明牛只疾病，牲畜在去角或阉割等小手术后因出血不止而死亡。加拿大兽医病理学家弗兰克·斯科菲尔德于1921年发现主因为牛只食用受潮发霉的草木樨所致。1929年，美国兽医李·M·罗德里克（Lee M. Roderick）证明此病源于功能性凝血因子（凝血酶原）缺乏。

威斯康辛大学的卡尔·保罗·林克及其率领的团队于1940年成功分离出致病物质。他们确认香豆素本身不抗凝，但在霉菌与甲醛作用下会转化为双香豆素（dicoumarol），这才是真正的抗凝药剂。

林克随后致力于开发更强效的香豆素衍生物作为灭鼠剂，并于1948年开发出华法林。其名称缩写自威斯康辛大学校友研究基金会（WARF）。一名美国士兵于1951年服用华法林自杀未遂，经接受维生素K而成功救治，促使医界研究华法林的医疗用途。华法林于1954年获准用于人体，德怀特·艾森豪总统于1955心脏病发后也曾使用。此药物抑制维生素K环氧化物还原酶的机转于1978年正式被揭晓。此外史上亦有苏联领导人约瑟夫·斯大林遭以华法林投药暗杀的传闻。

### 职业安全

用于防治有害生物的华法林是一种危害健康的危险物质。人们在工作场所中可能因吸入、吞食、皮肤吸收及眼睛接触而暴露于此药物。美国职业安全与健康管理局（OSHA）已将工作场所华法林暴露的法律限制（容许暴露限值）定为8小时工作日内0.1毫克/立方米。美国国立职业安全与健康研究所（NIOSH）则设定8小时工作日内0.1毫克/立方米的建议暴露限值。当华法林浓度达到100毫克/立方米时，对生命与健康就有即时危险。根据美国《紧急规划与社区知情权法案》（42 U.S.C. 11002）第302条的定义，华法林被划入极度危险物质列表之中。凡是大量生产、储存或使用该物质的设施，均须遵守严格的申报规定。

## 社会与文化

"warfarin"（华法林）这个名称源自"Wisconsin Alumni Research Foundation"（威斯康辛大学校友研究基金会）的缩写，加上后缀"-arin"以表示其与香豆素（coumarin）的联系。华法林是双香豆素的衍生物，而双香豆素最初是在发霉的草木樨中发现的抗凝剂。双香豆素则源自香豆素-这是一种存在于"甜"草木樨与香豆树（又名cumaru，香豆素名称之由来）中，气味芳香但无抗凝活性的化学物质。

### 商品名称

作为药物的华法林以许多商品与学名药名称销售，包括Aldocumar、Anasmol、Anticoag、Befarin、Cavamed、Cicoxil、Circuvit、Cofarin、Coumadin、Coumadine、Cumar、Farin、Foley、Haemofarin、Jantoven、Kovar、Lawarin、Maforan、Marevan、Marfarin、Marivanil、Martefarin、Morfarin、Orfarin、Panwarfin、Scheme、Simarc、Varfarin、Varfarins、Varfine、Waran、Warcok、Warf、Warfareks、Warfarin、Warfarina、Warfarine、Warfarinum、Warfen、Warfin、Warik、Warin、Warlin以及Zyfarin。

## 兽医用途

华法林被用作杀死大鼠与其他害虫的毒药。

### 有害生物防治

华法林最初是作为灭鼠剂用途，后来才发现其医疗用途，均作为抗凝剂使用。目前将华法林用于老鼠药的情况正在减少，因为许多老鼠族群已对其产生抗药性。且已有更多效力更强的毒药推出。然而截至2023年，华法林仍被视为一种具备价值的灭鼠工具，因为它能将对其他物种的风险降至最低。

#### 啮齿动物

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华法林无味，混入毒饵后能诱使啮齿目动物反复取食以累积致命剂量，亦可与滑石合制成粉剂，让鼠类透过理毛行为而摄入。然而由于褐鼠染色体变异产生的显性遗传抗性已在全球蔓延，促使更强的灭鼠毒剂出现。新一代抗凝毒药会累积于肝肾，但可能导致捕食中毒鼠类或误食毒饵的猛禽发生二次中毒。

#### 吸血蝠

华法林在狂犬病盛行，且存在人兽冲突的区域被用于扑杀吸血蝠亚科。实务上会将华法林与凡士林混合涂抹于捕获的个体上，利用其回巢后的相互理毛行为达成集体毒杀。虽然此法也可直接涂抹于栖息地，但会误伤其他蝙蝠物种且造成环境残留。研究指出，透过扑杀吸血蝠来防堵狂犬病扩散的效果存疑，在秘鲁的实证显示这并未显著降低人类或牲畜的感染率。

### 商品名称

作有害生物防治剂用途的华法林以许多商品名称销售，例如Cov-R-Tox、Co-Rax、d-Con、Dethmor、Killgerm Sewercide、Mar-Fin、Rattunal、Rax、Rodex、Rodex Blox、Rosex、Sakarat、Sewarin、Solfarin、Sorex Warfarin、Tox-Hid、Warf、warfarin及Warfarat。华法林在法国称为coumafene，在荷兰与俄罗斯称为zoocoumarin，在日本则称为 coumarin。

## 外部链接

- 681
- Warfarin pesticide profile from US Department of Agriculture
- Warfarin factsheet from the Royal Society of Chemistry

## 基本资料

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- 商品名：Coumadin及其他
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- 给药途径：口服给药, 静脉注射
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- 合法状态：S4
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- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：79–100% （口服）
- 血浆蛋白结合率：99%
- 药物代谢：肝脏: CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2及CYP3A4
- 生物半衰期：7天 （有效生物半衰期为20-60小时）
- 排泄途径：肾脏（92%）
- PDB配体ID：以盐类形式存在
- CAS号：81-81-2
- CAS号：129-06-6
- PubChem：54678486
- PubChem2：16204922
- IUPHAR_ligand：6853
- 药物银行数据库：DB00682
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