万古霉素

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O=24

万古霉素（INN:vancomycin）是一种用于治疗特定病原细菌感染的糖肽类抗生素，针对由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的复杂皮肤感染、血液感染、感染性心内膜炎、骨骼与关节感染以及脑膜炎。

主要给药途径为静脉注射，可透过监测血药浓度来确定使用的正确剂量。也可经口服以治疗艰难拟梭菌感染。人体对口服给药方式的吸收效果极差。

使用后常见的副作用有注射部位疼痛及过敏反应。偶尔会发生听力减退、低血压或骨髓抑制。个体于妊娠期间使用，对于胎儿的安全性尚未完全了解，但并未发现有害证据，而个体在进行母乳哺育期间使用，对于婴儿可能属于安全。此药物属于糖肽类抗生素，透过阻断病原细菌的细胞壁构建而发挥作用。

万古霉素于1958年在美国获准进入医疗用途。它已名列世界卫生组织基本药物标准清单之中。世界卫生组织（WHO）将万古霉素归类为对人类医学极其重要的药物。市场上已有此药物的通用名药物（学名药）供应。万古霉素是由土壤中发掘出，名为东方拟无枝酸菌的菌类来生产。

## 医疗用途

万古霉素适用于治疗由革兰氏阳性菌（包括需氧菌及厌氧菌类型）引起，且对使用其他抗生素无反应的严重、危及生命的感染。

由于耐万古霉素肠球菌（VRE）日益增加，美国疾病管制与预防中心（CDC）附属的医院感染控制实践咨询委员会（Hospital Infection Control Practices Advisory Committee）因而制定使用指南，将万古霉素限制用于以下适应症：

- 治疗由对青霉素耐药的敏感生物所引起的严重感染，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及多重耐药性表皮葡萄球菌（MRSE）。
- 治疗对青霉素严重过敏个体的感染。
- 治疗由艰难拟梭菌引起的伪膜性结肠炎，特别是在复发或感染对使用甲硝唑治疗无反应的情况下（针对此适应症，万古霉素采口服，而非静脉注射）。
- 治疗对β-内酰胺抗生素严重过敏患者的革兰氏阳性微生物感染。
- 针对高风险且对青霉素过敏的人群，在特定处置后进行感染性心内膜炎的抗菌预防。
- 在MRSA或MRSE感染率高的机构中，针对涉及植入假体的大型手术进行外科预防。
- 在治疗初期，作为针对可能之MRSA感染的经验性治疗抗生素，同时等待感染生物的培养鉴定结果的期间。
- 延缓原发性硬化性胆管炎的进程并预防症状。万古霉素无法治愈患者，且成效有限。
- 透过玻璃体内注射方式，对革兰氏阳性菌发挥药效，以治疗眼内炎。该药物曾被用于预防此病症，但因副作用风险而不被推荐。

### 敏感性范围

万古霉素是治疗由革兰氏阳性菌引起的败血症以及下呼吸道、皮肤和骨骼感染的最后一线药物。几种此药物具医学重要性细菌的最小抑菌浓度感性数据如下：

- 金黄色葡萄球菌：0.25微克/毫升至4.0微克/毫升
- 金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林或MRSA）：1微克/毫升至 138微克/毫升
- 表皮葡萄球菌：≤0.12微克/毫升至6.25微克/毫升

虽然万古霉素曾被描述为窄谱抗生素，但多项研究已证实它可降低多种细菌的数量，包括对人类肠道非常重要的拟杆菌门成员及某些革兰氏阴性菌。

### 静脉给药

监测血清万古霉素浓度可将其导致的副作用降低，但其用处仍有争议。临床通常监测峰值与谷值，研究时则参考药物浓度时间曲线下面积。其中谷值是监测毒性的最佳指标，常透过免疫分析来测量。

常见的不良反应（≥1%）有：注射部位疼痛、发红或肿胀、万古霉素潮红症候群（Vancomycin flushing syndrome, VFS）（旧称红人症候群），使用周边导管给药时常见血栓性静脉炎，中心静脉导管虽可避免此问题，却是上肢深静脉血栓的诱因。

早期因提炼技术不完备，得到的不纯万古霉素具有显著的肾毒性与耳毒性。随后使用纯化剂型的研究发现肾毒性已降至罕见（0.1%至1%）的程度，但毒性作用在并用氨基糖苷类抗生素时会加剧。其他罕见反应（<0.1%）有过敏性休克、毒性表皮溶解症（TEN）、多形性红斑、二重感染、血小板减少症、嗜中性白血球低下、白细胞减少症、耳鸣、眩晕及药物超敏反应症候群（DRESS syndrome）。万古霉素亦可能诱发血小板反应性抗体，导致严重出血与紫癜。

虽然万古霉素过往因受限于提炼技术不完备而含杂质，被视为具高毒性，但随着1970年代MRSA的广泛传播，致使对此药物需求量增加，而由于提炼技术精进，杂质得以去除，加上引入治疗药物监测，此药物发生严重毒性的风险已显著降低。

## 给药途径

在美国，万古霉素经美国食品药物管理局（FDA）核准用于静脉注射及口服给药。

### 静脉注射

由于万古霉素在肠道内吸收极差，全身性治疗必须透过静脉注射。它是一种大型亲水性分子，难以穿透胃肠道黏膜。由于其生物半衰期较短，通常需要每日注射两次。

### 口服

口服万古霉素唯一获准的适应症是治疗伪膜性结肠炎，因为药物必须经由口服才能到达大肠的感染部位。口服给药后，使用者粪便中的万古霉素浓度约为500微克/毫升（敏感的艰难拟梭菌菌株平均抑菌浓度为 ≤2微克/毫升，肠道内的药物浓度是抑制细菌所需浓度的250倍）。

### 吸入（仿单标示外使用）

吸入型万古霉素亦可经由雾化器使用（属于仿单标示外使用），用于治疗上呼吸道及下呼吸道的各种感染。

### 直肠给药（仿单标示外使用）

万古霉素经由直肠给药，以治疗艰难拟梭菌感染。

## 治疗药物监测

万古霉素的疗效被认为是与时间相关联，这意味着血药浓度高于其最低抑菌浓度的持续时间决定其抗菌效果。因此血药峰浓度并未显示出与其毒性或抗菌效果有关联。所以大多数情况下精确的血药浓度监测并不需要。仅在下列情况下需要进行治疗药物监测：

- 病人同时使用氨基糖苷类抗生素
- 病人的药代动力学参数（可能）改变
- 病人在治疗期间需要进行血液透析
- 短期大剂量或长期使用万古霉素治疗
- 病人的肾功能不全

在这些情况下，需要测量血药最低浓度。

近年来学界改变治疗时万古霉素血药浓度水平的标准。早期的学者认为治疗期间，万古霉素的血药峰浓度应该在30-40毫克/升，最低浓度在5-10毫克/升。最新的建议为，在用于治疗炎症感染是，不需要限制血药峰浓度，最低浓度应该在15-20毫克/升。

## 化学

万古霉素是一种分支三环化合物的糖基化非核糖体多肽，由放线菌门物种中的东方拟无枝酸菌所产生。

由于万古霉素中的部分化学键的旋转受阻，使其拥有多种化学性质不同的旋转异构体，进而展现出阻转异构现象。临床药物中所采用的形式，即是其热力学上较稳定的构象异构体。

## 生物合成

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万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进行生物合成。七个基团通过氨基酸相互连接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5-二羟苯甘氨酸的苯环。

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非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用，通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链。每个基团一般包括腺苷酰化结构域（A），肽载体蛋白结构域（PCP）以及肽键形成结构域（C）。在A结构域，特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶复合体的方式被激活，并与一个4`-磷酸泛酰巯基乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合。这个复合物随后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的4'-磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前体。图片1显示了生物合成万古霉素所必需的基团。在万古霉素的生物合成中，还存在有其他修饰结构域如差向异构结构域（E），用来将某些氨基酸进行立体异构；硫酯酶结构域（TE）用来催化环化反应以及通过断裂硫酯键从而去除某些不需要的分子。

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一种非核糖体多肽合成酶（包括肽合成酶CepA, CepB, 和 CepC）负责组装构成万古霉素的七肽结构。CepA, CepB, 和 CepC的结构与其他的肽合成酶（如表面活性肽合成酶以及短杆菌肽合成酶）非常相似。每个肽合成酶把不同的氨基酸按一定的顺序编码从而激活不同的结构域。CepA编码基团1，2和3，CepB编码基团4，5和6，CepC编码基团7。这三个肽合成酶的基因序列位于细菌染色体的起始段，长度为27kb。

在线性的七肽分子合成之后，万古霉素还要进一步的进行翻译后的修饰，在一些酶的作用下进行氧化交联和糖基化，反式化反应等，以产生生物活性。八种酶，即开放阅读框架（ORF）7，8，9，10，11，14，18，20和21被用来转换这种链状七肽。ORF 7,8,9和20是P450酶，ORF10和18是不含血红素的卤过氧化物酶。ORF9和14被认为可能是羟化酶。在这些酶的帮助下，β-羟基被引入到酪氨酸的2号和6号位，连接发生在5号环与7号环，4号环与6号环，以及4号环与2号环之间。另外，一种过氧化物酶将一个氯原子通过氧化反应连接到2号环与6号环上。

## 全合成

目前科学家已可透过全合成成功制得万古霉素糖苷配基及完整的万古霉素分子。此目标最早由大卫·埃文斯（David Evans）于1998年10月达成，随后K.C. 尼古劳（K. C. Nicolaou）与戴尔·博格（Dale Boger）也分别于1998年12月及1999年完成合成。博格于2020年进一步发表更能精确控制产物构造的合成方法。

## 作用机制

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万古霉素透过结合革兰氏阳性菌（包括需氧菌及厌氧菌类型）细胞壁的基本构件来抑制其合成。具体而言，它会与肽聚糖前体中的D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）肽段形成五个氢键。肽聚糖是提供细胞壁结构支持的聚合物。其前体在细胞质中合成后，被运送至周质空间进行组装。组装过程涉及两种酶活性：转糖基化（将前体聚合成长链）与转肽作用（将长链交叉链接形成网状结构）。

万古霉素结合D-Ala-D-Ala后，会产生空间位阻，防止转糖基酶处理前体，进而破坏转糖基化活动，而导致细胞壁不完整且受损，使复制中的细菌极易受到渗透压等外部力量影响，细菌最终因无法生存而被免疫系统清除。

革兰氏阴性菌因为其细胞壁形态不同而对万古霉素不敏感。其外膜含有脂多糖，充当阻止万古霉素渗透的屏障。万古霉素主要用于治疗革兰氏阳性菌感染（部分奈瑟菌属的非淋病球菌除外）。

## 抗生素耐药性

### 内在性耐药

有一些革兰氏阳性菌被发现对万古霉素有内在性耐药。这些菌种属于明串珠菌属和微球菌属，但是这些细菌极少感染人类。大多数乳酸杆菌属菌种对万古霉素也有内在性抗性。（除了一些（但不是全部）的嗜乳酸杆菌属的菌株）

大多数革兰氏阴性菌对万古霉素具有内在性抗性，因为大分子的糖肽不能渗透进革兰氏阴性菌的外膜。（除了一些非淋菌性奈瑟菌属菌种）。

### 后天性耐药

后天性抗万古霉素抗性是一个越来越严重的问题，尤其是对于像医院这样的医疗机构来说。作为抗革兰氏阳性菌感染“最后一道防线”，越来越多的抗万古霉素细菌将导致普遍性的致命性细菌感染。抗万古霉素肠球菌在1987年被发现，万古霉素抗性在90年代以及2000年后出现于常见致病微生物中，包括中介度耐万古霉素金黄色葡萄球菌以及抗万古霉素金黄色葡萄球菌和抗万古霉素艰难梭菌。有些人怀疑，应用于农业领域的另一种糖肽类抗生素阿伏霉素是导致抗万古霉素菌种出现的原因之一。

对万古霉素产生抗性的机制之一是肽聚糖骨架中NAM-肽和NAG-肽末端的氨基酸残基发生改变。一般末端的氨基酸为D-丙氨酰丙氨酸，是与万古霉素连接的部分。如果末端氨基酸残基发生改变，如变成D-丙氨酰乳酸或D-丙氨酰丝氨酸，那么万古霉素和NAM-肽或NAG-肽之间只有4个氢键发生相互作用。这一个氢键的缺失使二者的亲和力下降1,000倍。

在肠球菌属这个氨基酸残基改变的原因是相关酶的表达。在肠球菌属和粪肠球菌属，3个主要的耐药性变种的特征已经被详细的描述出来。

- 变种A- 对万古霉素及替考拉宁有耐药性，在此两种药物的作用下被诱导分化出来。
- 变种B- 耐药性水平低，由万古霉素诱导分化，但是仍然对替考拉宁敏感
- 变种C- 临床重要性最低，仅对万古霉素有基本的耐药性。

新的抗生素如利奈唑胺和达托霉素的发展和应用预计将会延迟，但是在不久的将来，对所有已知抗生素均有耐受性的菌种一定会出现。

## 历史

由礼来公司化学家埃德蒙·科恩费尔德领导的团队于1953年从传教士威廉·鲍（William M. Bouw）于婆罗洲森林采集的土壤样本中首次分离出万古霉素。产生该抗生素的生物最初被命名为Streptomyces orientalis（后重分类为东方拟无枝酸菌）。

该物质最初代号为"05865"，研发人员于1953年透过纸色谱法确认其具有的独特的特性图谱，而证实为新型抗生素。由于早期的纯化法仅能达到82%的纯度，溶解后会产生褐色液体，因此被称为"密西西比河泥"（Mississippi mud）。

万古霉素最初的适应症为治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌。首位临床患者在术后发生严重足部感染，在面临截肢抉择时接受05865的治疗，最终成功保住伤肢并康复出院。由于临床急需有效的抗葡萄球菌药物，且当时未观察到耐药性发展，FDA对其启动快速审查。药物的通用名称"vancomycin"的来源说法不一，一说源自"征服"（vanquish），另一说源自拉丁语"vanesco"（意为消失）。礼来公司于1958年开始以Vancocin为商品名称于市场上销售。

万古霉素未成为治疗金黄色葡萄球菌的首选药物，原因如下：口服的生物利用度极差，多数感染需静脉注射，随后研发出的耐β-内酰胺酶半合成青霉素（如甲氧西林）对非MRSA菌株效果更好。早期杂质（密西西比河泥）被发现对内耳与肾脏具有毒性，而让其降级，成为最后一线药物。

万古霉素因口服吸收极差且具潜在肾毒性，通常会保留为临床的后线药物。虽目前萃取的纯度提升，但为延缓抗药性菌株（如MRSA）产生，并确保对敏感菌株（MSSA）拥有更佳杀菌力，医师仍会优先选用β-内酰胺类抗生素，而将万古霉素保留作为对抗强效抗药性感染的最后防线。

礼来公司于2004年授权多国厂商生产Vancocin。药物的专利于1980年代初过期后，FDA已核准包括山德士在内的多家厂商销售其通用名药物。

## 研究

万古霉素粉末与聚维酮碘冲洗液联合使用，可降低髋关节及膝关节关节置换手术中假体周围感染的风险。

## 基本资料

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- 发音：vvancomycin
- 商品名：Vancocin, others
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- DailyMedID：Vancomycin
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- 给药途径：静脉注射, 口服给药
- 车辆类别：糖肽类抗生素
- ATC码：A07
- ATC码：AA09
- ATC码：J01 S01
- 合法状态：S4
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- legal_UK：POM
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- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：可忽略不计 (口服)
- 药物代谢：以药物原形排出
- 生物半衰期：4-11小时 (成人，肾脏功能正常)、6-10天(成人，肾脏功能受损)
- 排泄途径：尿液 (静脉注射), 粪便 (口服)
- PDB配体ID：as HCl
- CAS号：1404-90-6
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