噻吩

噻吩（thiophene）是杂环化合物，化学式C4H4S。由平面五元环组成，其广泛的取代反应表明它有芳香性。它是无色液体，气味似苯。

## 发现与存在

噻吩最初于1882年作为苯的杂质发现。靛红与硫酸、粗苯混合形成一种蓝色染料，早期认为这是苯的反应，直到德国化学家维克托·梅耶分离出噻吩，才发现了这种杂环化合物的存在。噻吩天然存在于石油、煤焦油、石油焦和页岩油中，在石油中含量可高达数个百分点，所以石油精炼中必须脱硫，以减少二氧化硫污染物的排放。由于噻吩沸点与苯接近（苯的沸点为 80.0 °C，噻吩的沸点为 84.25 °C），粗苯中含有的噻吩不能通过传统的分馏除去。因此，萃取蒸馏、利用金属有机框架、沸石等孔洞材料吸附分离、利用葫芦脲（瓜环）等大环主体化合物材料亦是从粗苯除去噻吩的方法。

## 性质

噻吩与苯相似，具有芳香性。其硫原子2对孤电子中的一对与2个双键共轭，形成离域π键，噻吩的芳香性仅略弱于苯，比呋喃和吡咯稳定，这是C-S键键长较长，缓解了环张力的缘故。

### 亲电芳香取代

五元杂环反应性如下：吡咯最活泼，呋喃次之，最不活泼为噻吩，源于硫原子3p轨域和环中碳原子2p轨域重叠较氮、氧原子2p轨域差，因此硫原子贡献电子密度能力较差。与吡咯、呋喃相似，噻吩能参与亲电芳香取代反应，同样主要取代在2,5-位上，这是因为所生成的正电荷中间体更为共轭稳定。

噻吩的硝化可以用硝酸乙酸酐、氟硼酸硝酰等作为硝化试剂，而使用硝酸和浓硫酸的混合物（苯的硝化条件）硝化噻吩是极度危险的。噻吩的卤化可以各式试剂进行，达到各异的选择性。

例如，噻吩能与N-甲基-N-甲酰基苯胺和三氯氧磷参与Vilsmeier反应，水解所生成的盐后，产率达到71-74%：

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又如，噻吩能在氯化锡或四氯化钛等路易斯酸存在下与1,1-二氯甲醚反应而甲酰化：

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噻吩能参与傅-克酰基化反应，例如噻吩和乙酰氯在四氯化锡存在下反应可以制得2-乙酰基噻吩。

除极强酸性条件之外，噻吩一般对酸稳定。噻吩在热磷酸的作用下会发生三聚反应。

### 金属化反应

金属离子可以配位噻吩环上硫原子，继而活化邻位C-H键，以达到邻位金属化。例如噻吩与正丁基锂在-30°下反应，以THF-戊烷为溶剂，生成2-噻吩基锂。噻吩锂可用作亲核试剂，进攻亲电试剂而达成邻位官能化，例子如下：

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对于2-甲基噻吩，4-位锂化和5-位锂化同样会发生，而主要产物为5-位锂化，使用不同锂化试剂会带来不同区域选择性，其中使用四甲基哌啶锂能达到最高的5-位锂化选择性。对于2-噻吩甲酸，与LDA作用经历双重去质子化，主要产物为5-位锂化，可用于合成2,5-双取代噻吩环体系。若使用配位饱和程度更低的正丁基锂（2.2当量），用THF为溶剂，在-78°下反应，羧基则可以成为邻位定向基团，达到3-位锂化（邻位定向锂化）的效果。

### 氧化

噻吩的氧化有二：氧化噻吩硫原子，生成噻吩-S-氧化物；或者氧化2,3-碳碳双键，生成噻吩-2,3-环氧化物，继而发生NIH重排反应。

以三氟过氧乙酸（TFPAA）氧化噻吩可以观测到两者：主要反应为硫原子的氧化，生成S-氧化物为中间体，继而发生狄尔斯–阿尔德反应而二聚，再进一步被氧化，生成亚砜、砜的混合物，总产率为83%（根据NMR数据）。次要反应为噻吩的Prilezhaev环氧化反应，生成噻吩-2,3-环氧化物，再迅速异构化成噻吩-2-酮。捕捉实验确认这反应途径并不是源自于S-氧化物的副反应，而同位素标记实验（氘代）确认该环氧化物发生了1,2-氢迁移，涉及阳离子中间体。这个反应需要在无水条件下进行，因为水会充当竞争碱，会抑制环氧化反应。

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此氧化反应有机会与含有噻吩环的药物的代谢有关，例子有替尼酸和研究中的抗癌药物OSI-930。

取代噻吩可以被DMDO氧化成相应的噻吩-1,1-二氧化物（噻吩砜）。其他可用的试剂包括HOF·CH3CN，三氟乙酸酐/30% 过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，三氟过氧乙酸等。

除了硫原子的氧化外，除非噻吩环有推电子取代基，一般来说噻吩环系对氧化剂具有一定的稳定性，例如，烷基取代的噻吩氧化后可以形成噻吩羧酸。

### 还原

#### 四氢、二氢噻吩合成

用金属锂（3 当量）在液氨内还原2-噻吩甲酸，可得相应的二氢噻吩（产率为78%），以及一系列的开环副产物。用金属锂（5 当量）并液氨、甲醇为质子源时，还原产物为顺-5-巯基-3-戊烯酸。

用催化氢化法还原噻吩，可得四氢噻吩。催化氢化法有其挑战：噻吩有比较强的芳香性，而且还原产物四氢噻吩具有强的配位能力与毒化催化剂的能力，因此比较罕见。总的来说，噻吩毒化催化剂的机制如下：噻吩的碳-硫键与大约250至400K断裂，硫原子和碳原子残留在金属表面，而氢气或碳氢化合物分子从金属表面脱附。七硒化二铼可以用作此反应的催化剂。Ru催化剂亦可应用于四氢噻吩的合成，其中可以利用RuH2(η2-H2)2(PCy3)2 作催化剂前驱，用此体系催化氢化噻吩生成四氢噻吩，产率为85%。

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当使用双-(2-甲基烯丙基)环辛-1,5-二烯钌和手性NHC配体，这个钌-NHC配合物可以达到噻吩和苯并噻吩的不对称氢化：

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#### 脱硫

在兰尼镍催化下氢化，噻吩能最终脱硫生成丁烷。因为噻吩的2-和5-位置比较容易取代，这可以用以合成1,4-二取代丁烷。

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又例如以下反应：

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但这一类反应的机理至今还未有明确解释。

### 环加成反应

由于噻吩比较高的芳香性，噻吩和顺丁烯二酸酐一般不发生Diels-Alder反应，此反应仅在高温、15 kbar、以二氯甲烷为溶剂之下发生。能与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应的噻吩衍生物只有噻吩-1,1-二氧化物和2,5-二甲氧基噻吩。

能与噻吩或其衍生物反应的亲双烯体有二氰乙炔、丁炔二酸二甲酯，一般先生成相对应的Diels-Alder加成物，再脱硫生成取代苯。

### 配位化学

噻吩与硫化物性质不同，但可以作 π 配体生成半夹心化合物，例如Cr(η5-C4H4S)(CO)3.

### 鉴定

噻吩在浓硫酸的存在下，和靛红作用显蓝色。反应式如下：

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## 合成

### 工业合成

工业上噻吩用丁烷与硫作用制取。或由二硫化碳和丁醇在500-550℃，氧化物催化剂作用下得到。

### 实验室合成

实验室中可用Paal-Knorr合成，通过1,4-二羰基化合物与五硫化二磷反应制取制备噻吩，实验表明反应先生成硫酮再成环，而非先生成相应的呋喃再硫化。例如，乙酰基丁酮与五硫化二磷反应，能生成2,5-二甲基噻吩。除五硫化二磷外，Lawesson试剂也可成为硫化试剂，用作噻吩的合成。反应机理如下：

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格瓦尔德反应可用于生成取代的2-氨基噻吩：

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Q18020904可以从1,2-二羰基化合物合成取代噻吩：

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Volhard-Erdmann环化反应通过丁二酸二钠或其他1,4-二羰基化合物（如γ-酮酸、1,4-二酮、氯乙酰取代的酯）与七硫化四磷反应，生成噻吩。例子有由衣康酸合成3-甲基噻吩：

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另外，可以以金属催化反应合成噻吩。溴代炔、硫化钠在碘化亚铜、邻二氮菲存在下反应生成2,5-二取代噻吩。1,2,3-噻二唑与炔烃在Rh(COD)Cl2催化剂存在下经过铑卡宾中间体，达到多取代噻吩的合成。

## 应用

### 药物化学

许多农用化学品及药品都是噻吩的衍生物。噻吩环可以被当作苯环的生物等排体，具生物活性的化合物中的苯环被噻吩环取代，通常不会降低其生物活性。由于噻吩环多样化的结构特征和药效团性质，噻吩在药物化学中十分重要。作为药效团，噻吩环的芳香性和疏水性使其膜通透性比较好，使其抗炎活性提高；噻吩的亲脂性有利于提高血脑屏障通透性，有利于治疗神经系统疾病的药物活性；噻吩环的平面性可能有助于配体与受体之间的结合，有利于抗癌药物的活性。另外，噻吩中的硫可通过参与额外的氢键，增强药物与受体之间的相互作用。含噻吩环的药物有如替卡西林和利伐沙班。

### 聚噻吩

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噻吩或其衍生物可用来合成聚噻吩。聚噻吩骨架单双键交替，组成共轭体系，电荷可以在聚合物链传播，使其拥有电导性，聚噻吩因而可以应用于电子与光学半导体元件。聚噻吩的应用有阻变式存储器、光伏材料、有机LED、场效应管、生物传感器等。噻吩纳米复合材料亦已被发现具有光催化性质，例如Zhu等人发现聚噻吩/TiO2复合材料能降解甲基橙染料。

聚噻吩可以由噻吩单体与氯化铁在二氯甲烷中反应制备而成。聚烷基噻吩亦可由相对应的单体与氯化铁反应制备而成。用此法合成聚噻吩的缺点为聚噻吩产物会含有铁杂质，而铁杂质含量会影响到场效应管和LED的性能。反应机理如下：

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聚噻吩亦可以由金属催化的偶联反应制备而成。2,5-二溴噻吩和镁在四氢呋喃中反应先生成相应的格氏试剂，再在Ni(bipy)Cl₂催化下偶联（熊田偶联反应）。此外，Pd(acac)2、Fe(acac)2、Ni(acac)2等乙酰丙酮配合物亦可作为催化剂。2,5-二溴噻吩亦可以在Ni(cod)2和三苯基膦在DMF中反应聚合生成聚噻吩。

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## 衍生物

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- 噻吩3,2-b并噻吩，一个有机中间体。富电子，用于有机半导体。

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- 2,2'-联噻吩

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- 3,4-亚乙二氧基噻吩（EDOT），聚合物PEDOT的原料，可应用于电致变色显示、太阳能光伏等。

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- 苯并噻吩

## 基本资料

- ImageFileL1：Thiophene-2D-full.svg
- ImageFileR1：Thiophene-2D-numbered.svg
- 域：Thiophene
- IUPACName：Thiophene
- 其他名称：Thiofuran、Thiacyclopentadiene
- ChEBI：30856
- 3D模型（JSmol）：c1ccsc1
- PubChem：8030
- ChemSpiderID：7739
- UNII：SMB37IQ40B
- InChI：1/C4H4S/c1-2-4-5-3-1/h1-4H
- InChIKey：YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYAY
- ChEMBL：278958
- StdInChI：1S/C4H4S/c1-2-4-5-3-1/h1-4H
- StdInChIKey：YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N
- CASNo：110-02-1
- RTECS：XM7350000
- 化学式：C4H4S
- MolarMass：84.14
- 外貌：无色液体
- 密度：1.051
- MeltingPt：−38 °C
- BoilingPt：84 °C
- Viscosity：8.712 cP (0.2 °C)、6.432 cP (22.4 °C)
- RefractIndex：1.5287
- ExternalMSDS： External MSDS
- EUClass：未列明
- NFPA-H：2
- NFPA-F：3
- FlashPt：−1 °C
- 类型：的硫醚
- OtherFunctn：四氢噻吩、乙硫醚
- OtherCpds：呋喃、吡咯