正黏液病毒科

正黏液病毒科（Orthomyxoviridae，希腊文Orthos有“正确，直”之意；myxo有“粘液”之意）属于负链RNA病毒，共有六个属，此科的病毒可感染脊椎动物。造成流行性感冒的病毒正是正黏液病毒科的一员，属于负链RNA病毒。正黏液病毒科可分为五属病毒，三属为流行性感冒病毒，分为A型、B型及C型流行性感冒病毒，以及传染性鲑鱼贫血病毒属和托高土病毒属。流行性感冒病毒可以感染人、马、猪及禽类（参见禽流感），其中A型流行性感冒病毒可以感染人、猪、马及鸟类，而B型流行性感冒，仅可感染人类。C型流行性感冒病毒仅感染人、猪，造成之病害较少。A型及B型流行性感冒病毒之感染力非常强，传播速度非常快，可以称之为最重要的疾病之一，感染范围遍及世界各大洲。水禽类，尤其是候鸟，为各不同血清型病毒之带原者及病毒重组之动物。传染性鲑鱼贫血病毒感染鲑鱼，托高土病毒则可以感染脊椎动物及非脊椎动物，如蚊子和海虱。

本科中有三属为流感病毒，其分类方法依照其表面NP及M抗原相异性：

- 甲型流感病毒：感染人、鸟，和其他爬虫类，是大流行的元凶。
- 乙型流感病毒：人、海豹
- 丙型流感病毒：感染人、猪、狗

## 分类

按系统分类学，此科属于RNA病毒的ssRNA(-)，其关联物种及血清型如下表所示：

属｜种（、为模式种）｜血清型或亚型｜寄主

A型流感病毒｜A型流感病毒、｜H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7｜人、猪、鸟，和马

B型流感病毒｜B型流感病毒、｜Victoria, Yamagata｜人、海豹

C型流感病毒｜C型流感病毒、｜人、猪、狗

传染性鲑鱼贫血病毒｜传染性鲑鱼贫血病毒、｜大西洋鲑鱼

Thogotovirus｜托高土病毒、｜蜱、蚊子、哺乳类（包含人）

多里病毒｜Batken Virus、Dhori Virus、Jos Virus

Quarja Viruses Quaranfil Virus、Johnston Atoll Virus

## 病毒学

### 形态学

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流行性感冒病毒系依其基质蛋白（matrix protein）及内部核糖核蛋白（ribonucleoprotein；可溶性抗原）之抗原特性而分为A、B及C三种，外层蛋白包括血球凝集素（hemagglutinin，HA）及神经氨酸酶（neuraminidase, NA）两种，也为组成流行性感冒的抗原成分。流行性感冒病毒依其血球凝集素及神经胺酸酶之抗原性不同可再分为数种亚型，现今已知血球凝集素已有十六种（H1-H16），神经胺酸酶则有九种。C型流行性感冒之化学性及结构性与 A 及 B 型流行性感冒皆十分相似，但它缺少神经胺酸酶，只有一种血球凝集素酶，在病毒表面上具有一特殊的接受器（receptor），使病毒表面呈蜂窝状，而 A 型及 B 型流行性感冒很少呈蜂窝状。

流行性感冒病毒在电子显微镜下有丝状及多形性二种，但大部分为多形性，负染色时常为 70 - 120 nm 之圆形颗粒。新分离的流行性感冒病毒颗粒，其大小及形状皆不一致，丝状者经常可长达几百奈米（nanometer），甚至长达 4,000 nm，有时可以见到一些奇形怪状者，流行性感冒病毒与其它病毒不同的是它的整个病毒表面有约略等距间隔的突起，一种为长约 10 - 14 nm，宽约 4 nm，横切面为三角形，含有血球凝集素的杆状突起，另一为长约 9 nm，宽约 5 nm，含有神经胺酸酶的圆柱状突起。

在针状突起层下面为一包围基质蛋白及核酸蛋白之脂质被膜， A型流行性感冒病毒之核蛋白衣（nucleocapsid）含有与病毒 RNA 相连的 RNA 聚合酶， B 型及 C 型流行性感冒病毒之核蛋白衣亦可能有相同的结构。病毒封套（envelope）厚度为 6 至 8 nm，当封套破裂或染色液渗入时，可能会看到核酸呈折叠状平行的条状结构。以清洁剂处理也可能会得到大小不等的极度卷曲形状的核蛋白衣。

C 型流行性感冒病毒外型与 A或B型结构大致相同，不容易区分，有时可见病毒表面有六角型的结构，通常在电子显微镜下，同一视野中可能会同时见到这两种不同形状的病毒颗粒。

血球凝集素可附着于不同动物的红血球，而使红血球凝集，而神经胺酸酶与病毒离开寄主细胞有关，神经胺酸酶会分解膜上的神经胺酸，而使病毒由寄主细胞脱离感染其他细胞。C 型流行性感冒病毒也含有可破坏流行性感冒接受器的酶，但它与神经胺酸酶不同。

### 基因体

这一科的病毒包含 6 至 8 条的 负义 单股 rna 片段。

- 总基因体长度为 12000 至 15000 个核苷酸(nt)。最大的片段含 2300 至 2500 个核苷酸
- 次大的片段含 2300 至 2500 个核苷酸
- 第三大的片段含 2200 至 2300 个核苷酸
- 第四大的片段含 1700 至 1800 个核苷酸
- 第五大的片段含 1500 至 1600 个核苷酸
- 第六大的片段含 1400 至 1500 个核苷酸
- 第七大的片段含 1000 至 1100 个核苷酸
- 第八大的片段含 800 至 900 个核苷酸。基因体片段在两末端皆有重复序列。5'端以 12 至 13 个核苷酸重复
- 3'端则以 9 至 11 个核苷酸重复。在本科的各属病毒中皆然。重复序列多数发生在 RNA 片段上，且在所有 RNA 病毒发生。壳体内的核糖核酸为完整的基因体。每一株病毒可能都包含有缺陷的干扰副本。

### 结构

以下的描述适用于 A型流感病毒, 但其他流感病毒的结构均与其类似:

A型流感病毒直径约 80 至 120 nm，通常大致呈现球状, 但也有丝状的流感病毒存在。与一般的病毒不同 , A型流感病毒的基因体并非仅由一条核糖核酸组成; 相反地 , 它包含八条单股负义RNA片段 (共 13500 个碱基对)。这些 RNA 片段编码共 11 个蛋白质 (HA, NA, NP, M1, M2, NS1, NEP, PA, PB1, PB1-F2, PB2)。这些病毒蛋白中最具代表性的是 血球凝集素 与 神经氨酸酶, 它们两个是病毒外表面上的糖蛋白。神经氨酸酶是一种能够将病毒复制体自受感染细胞释放的酵素，作用机制为催化水解成熟病毒颗粒与宿主细胞间的糖苷键。相较之下, 血球凝集素是一种凝集素，负责将病毒结合到目标细胞上，并使病毒基因体能够进入目标细胞。血球凝集素(H)与神经氨酸酶(N)是抗病毒药物的作用对象。这两种蛋白能够被抗体识别，也就是说，它们被视作抗原。抗体对这两种蛋白的反应被用来分类不同血清型的A型流感病毒，因此在H5N1的名称中使用了H与N。

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### 复制周期

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一般而言，流感是由感染病毒的哺乳类在咳嗽或是打喷嚏时，形成带有病毒的气胶并以此进行传播；或者经由受感染鸟类的粪便传播。流感也能够透过唾液、鼻分泌物、粪便与血液传播。感染透过接触这些体液或受污染的表面发生。流感病毒在体温可以保持一周的感染力；在零度时则可以超过三十天；在极低温的环境下(如东北西伯利亚的湖泊)，流感病毒能够无期限地保持感染力。消毒剂与清洁剂可以轻易地对流感病毒达成减活的效果。

透过血球凝集素与肺、喉咙处的上皮细胞表面的唾液酸受体之间形成的键结，病毒能够结合到目标细胞上(感染过程示意图的阶段1)。目标细胞经由内吞作用将病毒带入。在酸性的胞内体里，部分的血球凝集素蛋白会连接病毒的封套与囊泡的双层磷脂质膜，从而将病毒RNA分子(vRNA)、辅助蛋白与RNA依赖性RNA聚合酶释入细胞质(阶段2)。这些蛋白质与病毒RNA分子形成一个复合体，接着被送入细胞核。在细胞核内，RNA依赖性RNA聚合酶开始合成互补的正义cRNA(阶段3a、3b)。cRNA或被运输到到细胞核外(阶段4)，或停留在核内。新合成的病毒蛋白会由高尔基体分泌到细胞膜上(例如神经氨酸酶和血球凝集素，如阶段5b所示)，或是运回细胞核内，与病毒RNA结合，形成新的病毒基因体(阶段5a)。其他病毒蛋白在宿主细胞内有着复杂的行为，诸如降解细胞的mRNA并利用由此释出的核苷酸合成病毒RNA，或是抑制宿主细胞mRNA的转译作用。

单股负义RNA(用以形成新的病毒基因体)、RNA依赖性RNA聚合酶与其他病毒蛋白共同组合成病毒粒子。血球凝集素与神经氨酸酶分子聚集到细胞膜上，形成突起的结构。病毒RNA与病毒核蛋白紧接着离开细胞核，并进入上述细胞膜上的突起结构(阶段6)。成熟的病毒粒子以宿主细胞的磷脂质膜包裹成球状，带着膜上的血球凝集素与神经氨酸酶自宿主细胞出芽(阶段7)。与起初附着于宿主细胞上的情形相同，病毒封膜上的血球凝集素会与细胞膜形成键结。一旦神经氨酸酶将唾液酸残基与宿主细胞间的键结水解，成熟的病毒便会脱离宿主细胞。

正黏液病毒是少数在细胞核中复制RNA的病毒之一。这是因为正黏液病毒科的病毒无法自行合成mRNA。它们通过称为端帽捕获(cap-snatching)的程序，将宿主细胞的RNA用作引子，以启动病毒mRNA的合成。进入细胞核后，RNA聚合酶PB2会结合到mRNA前体的5'端帽上。接着RNA聚合酶PA将mRNA切除，留下5'端帽片段，用作复制病毒mRNA的引子。5'端帽对于mRNA而言是必须的，因为宿主细胞的核糖体可以辨识5'端帽，并开启mRNA的转译。

由于缺少与校正RNA相关的酶，RNA依赖性RNA转录酶的错误率约为每一万个核苷酸(约略是流感病毒RNA的长度)发生一次误写。所以，几乎每一个新合成的流感病毒基因体都包含至少一个突变点。.流感病毒的基因体被分散到八段独立的RNA片段中。因此，当多于一种品系的流感病毒同时感染同一个宿主细胞(重复感染)时，RNA片段可能会重新分配。由此产生的基因片段的替换会使子代病毒表现新的行为。这些可能发生的行为包含感染新的物种，以及对原宿主物种针对病毒旧有抗原的免疫能力产生抗性(一般称为抗原转移)。

## 分类

本科下有三个流感病毒属:A型流感病毒属、B型流感病毒属与C型流感病毒属。每一个属都只包含一个物种，或者类型。它们分别是:A型流感病毒、B型流感病毒与C型流感病毒。A型与C型流感病毒皆能感染多种物种，而B型流感病毒的宿主几乎只限于人类。

### A型流感病毒

A型流感病毒可再根据其表面的血球凝集素(HA或H)与神经氨酸酶(NA或N)再细分为多个亚型。实验已经辨识并确认了十六个血球凝集素与九个神经氨酸酶的血清型。

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除此之外，在A型流感病毒体间仍存在有许多变异。于是，每一个流感病毒株都被以特定的命名方式确认。命名的原则包含首先将其分离的地点、表示分离顺序的编号、分离的年份，以及血球凝集素与神经氨酸酶的血清型。

以下为病毒命名的范例:

- A/布里斯本/59/2007 (H1N1)
- A/莫斯科/10/99 (H3N2)

A型流感病毒在三种流感病毒中是对人类最致命的病原体，并且造成大部分的严重疾病。下面依照流行病爆发时的死亡人数，排列出已识别的血清型:

- H1N1 在1918年引发"西班牙型流行性感冒"，在2009年引发"猪流感"。
- H2N2 在1957年引发"亚洲流感"。
- H3N2 在1968年引发"香港流感"。
- H5N1 可能导致大流行。
- H7N7 拥有少见的人畜共通的可能性。
- H1N2 造成地区性的人、猪流感。
- H9N2、H7N2、H7N3、H10N7。

名称｜日期｜死亡人数｜致死率｜流感亚型｜大流行严重指数

1889年到1890年流感大流行(亚洲或俄国流感)｜1889年到1890年｜1百万｜0.15%｜可能为H3N8或是H2N2｜N/A

1918年流感大流行(西班牙流感)｜1918年到1920年｜2千万到1亿｜2%｜H1N1｜5

亚洲流感｜1957年到1958年｜1百万到150万｜0.13%｜H2N2｜2

香港流感｜1968年到1969年｜75万到1百万｜<0.1%｜H3N2｜2

俄国流感｜1977年到1978年｜无精确统计数字｜N/A｜H1N1｜N/A

2009年流感大流行｜2009年到2010年｜18,000｜0.03%｜H1N1｜N/A

### B型流感病毒

B型流感病毒的专一性几乎仅限于人类，且相对于A型流感病毒而言并不普遍。除了人类以外，目前已知能够感染B型流感病毒的动物只有海豹。本型流感病毒的突变速率仅约A型流感病毒的1/2到1/3，因此其基因多样性较低，且只有一种血清型。由于B型流感病毒的抗原变异性偏低，人类通常在幼年即可获得一定程度的免疫。然而，B型流感病毒的持续突变仍旧破坏了终身免疫的可能性。偏低的突变率以及狭隘的寄宿范围(这使跨物种的抗原转移无法发生)导致抗原罕有变异，从而确保了B型流感病毒的感染不会演变为大规模的流行事件。

### C型流感病毒

C型流感病毒能够感染人类与猪，并造成严重的疾病与地区性的流行病。然而，相较其他类型的流感病毒，C型流感病毒并不普遍，且通常只对孩童造成轻度的病症。

## 活性与消毒

感染哺乳动物的病毒通常不太稳定，但基本上能够在黏膜的分泌物中存活数小时。禽流感病毒可以在室温下的蒸馏水中存活100天，若是在17°C下则可存活200天。禽流感病毒在粪肥中失去活性的时间较短，但在鸟笼内的粪便中仍可保持约2周的活性。禽流感病毒在冰冻的环境下可以无限期地保持活性。流感病毒可以漂白水、70%的酒精、醛类、氧化剂以及四级铵离子化合物完成消毒。以133°F加热60分钟，或是使用强酸同样能够使流感病毒失去活性。

## 疫苗与预防

疫苗及药物可以分别用来预防及治疗流行性感冒。针对A型流感病毒的疫苗含有去活或减活的H1N1与H3N2病毒粒子，对于B型流感病毒而言亦然。由于自然界中病毒的抗原性持续演化，每年都必须更新疫苗的成分，即病毒株的品系。然而，当疫苗给予接种者的免疫能力并未涵盖自然界中病毒的抗原时，疫苗接种便无法提供适当的保护。即便疫苗提供的免疫能力能够攻击病毒的抗原，病毒产生突变，致使疫苗失去保护功能的情形亦时常发生。金刚烷胺与金刚乙胺可以用作治疗流行性感冒的药物，作用机制为干扰M2蛋白，从而抑制病毒粒子由衣壳中释放。奥司他韦(商品名：克流感)、Zanamivir、Peramivir则能够透过干扰神经氨酸酶，抑制病毒粒子自受感染细胞中释放。比起使用奥斯他韦等阻断神经胺酸脢的药物，病毒逃脱性突变的发生频率在使用金刚烷胺与金刚乙胺时较高。

## 流行病学

台湾于1972年时首次发现家禽流行性感冒病毒感染症，血清型为H6N1，现今在台湾H血清型共十型 (H1,2,3,4,6,7,8,10,11,14)， N血清型共八型 (N1,2,3,4,6,7,8,9)，其组合共十五种。A型流行性感冒病毒对猪而言，可造成严重的增殖性坏死性肺炎。

## 外部链接

- 微生物免疫学-Orthomyxoviridae(正黏液病毒科)
- Health-EU Portal EU work to prepare a global response to influenza.
- Influenza Research Database Database of influenza genomic sequences and related information.
- European Commission—Public Health EU coordination on Pandemic (H1N1) 2009
- 3D Influenza-virus-related structures from the EM Data Bank(EMDB)

## 基本资料

- 说明：电子显微镜下的流行性感冒病毒
- 学名：Orthomyxoviridae
- subdivision_ranks：属
- 栽培群成员：甲型流行性感冒病毒属、Influenzavirus A、乙型流行性感冒病毒属、Influenzavirus B、丙型流行性感冒病毒属、Influenzavirus C、传染性鲑鱼贫血病毒属 Isavirus、托高土病毒属 Thogotovirus