辛伐他汀

辛伐他汀（INN:simvastatin）为一种口服降血脂药物，常见商品名Zocor（有"舒降之"及"素果"的中文译名）。该品可与运动、饮食控制和减重并用，以避免发生血脂升高。此外辛伐他汀也可降低高心脏病风险者发作的机会。

严重副作用包含肌肉病变、肝脏伤害，以及血糖升高。常见副作用则有便秘、头痛，和恶心。有肾脏问题者宜降低剂量。有证据显示妊娠期间服用该药物会对胎儿造成伤害，哺乳期间不得使用该品。辛伐他汀属于HMG-CoA还原酶抑制剂，借此抑制肝脏制造胆固醇

辛伐他汀是由土曲霉内提炼而得，最早是由默克药厂所开发，并于1992年开始进入医疗用途。该药列名于世界卫生组织基本药物清单，属于基础医疗体系必备药物之一。市场上已有此药物的通用名药物（学名药）贩售。2014年该品的批发价位于0.01至0.12元美金之间。在美国其价格则位于0.50至1.00美金之间。

此药物于2023年是美国排名第22位最常开立的处方药物，累计处方笺数量超过2,400万张。

## 医疗用途

辛伐他汀的主要用途是治疗血脂异常，并预防高风险族群发生与动脉粥状硬化相关的并发症，例如中风和心脏病发作。建议将此药物作为低胆固醇饮食的辅助手段。

辛伐他汀在心脏保护研究中展现降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL cholesterol) 约1.5 毫莫耳/升的能力，而显著降低死亡率。此外，辛伐他汀也显著减少心脏病发作、中风、血管再成形术以及心肌梗塞 (MI) 等其他事件的发生次数。

由英国医学研究委员会与英国心脏基金会资助，所做的随机对照试验-心脏保护研究，评估辛伐他汀对于具备风险因子（包括既有心血管疾病、糖尿病或中风）但低密度脂蛋白胆固醇相对较低之人群的效果，在这项为期5.4年的试验中，总体死亡率降低13%，心血管死亡率降低18%。服用辛伐他汀的人群中，非致命性心脏病发作减少38%，中风则减少25%。

一般而言，他汀类药物被认为有助于减缓老年性黄斑部病变 (AMD) 的恶化。虽然已有多项观察性研究分析使用他汀类药物对延缓AMD进程的益处，但其结果存在矛盾。根据目前掌握的资讯，不应仅为治疗AMD而推荐使用此药物。

## 不良反应

常见的副作用（发生率 > 1%）包括消化不良与湿疹。有证据显示，关节疼痛、记忆力减退以及肌肉抽搐等罕见副作用较常发生在服用较高剂量辛伐他汀的患者身上。在长期服用此药物的患者中，曾有胆汁淤积性肝炎、肝硬化、横纹肌溶解症（肌肉组织破坏并导致肾系统阻塞）以及肌肉发炎的案例报告。对辛伐他汀产生严重过敏反应的情况则相当罕见。

一种被称为单核苷酸多态性 (SNP) 的DNA变异，可能有助于预测服用辛伐他汀时易患肌肉病变的个体。一项最终纳入32,000名患者的研究，得到的结论是：特定SNP（编号rs4149056）中带有一个或两个风险等位基因的携带者，其风险分别增加至5倍或是16倍。临床药物遗传学实施联盟 (CPIC) 于2012年发布关于利用rs4149056基因型来指导辛伐他汀剂量的指引，并于2014年将指引更新。

美国食品药物管理局 (FDA) 于2012年3月更新针对他汀类药物使用者的指引，以应对关于记忆力减退、肝脏损伤、血糖升高、发展为第2型糖尿病以及肌肉损伤的报告。新指引指出：

- FDA发现，与使用他汀类药物相关的肝脏损伤虽然罕见，但确实可能发生。
- 关于记忆力减退、健忘以及意识混乱的报告涵盖所有他汀类产品及所有年龄层。FDA表示这些经验虽然罕见，但受影响者经常描述在思考时感到"模糊"或无法集中注意力。
- 使用他汀类药物后，血糖水平升高以及发展为第2型糖尿病的风险有轻微增加的报告。于2010年发表的一项统合分析，提出每255名服用他汀类药物达4年的患者中，会增加一例糖尿病案例，但同时能预防5.4起重大冠状动脉事件。
- 某些药物与他汀类药物会产生交互作用，进而增加肌肉损伤（称为肌肉病变）的风险，其特征为不明原因的肌肉无力或疼痛。

FDA于2010年3月19日针对辛伐他汀发布另一份声明，指出当高剂量服用或以低剂量与其他药物并用时，会增加肌肉损伤的风险。最高剂量导致肌肉损伤的比例为每10,000人中有610人。相比之下，较低剂量则为每10,000人中仅有8人。FDA于2011年6月8日再次发布警告，建议高剂量的"辛伐他汀应仅用于已服用此剂量达12个月或更久，且无肌肉损伤证据的患者"，且"不应对新患者（包括已在服用低剂量该药的患者）开始使用高剂量"。

## 供应

自辛伐他汀出现以来，已出现关于它对于血脂异常治疗和改善动脉粥样硬化的代价的争论。虽然这也影响到其它他汀类药物，但是作为他汀类药物中的首选，辛伐他汀因而被广泛应用于临床实践中。

一些大型流行病学研究意图发现哪一类病人将从他汀类药物中受惠最多。大多数研究将辛伐他汀包括其中。最有影响力的研究分别是《斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究》和英国的心脏保护研究。

目前已经很清楚，如果病人有一个或多个与心血管疾病（如糖尿病、高血压或明确的家族病史），即使他的胆固醇水平不是很高，服用辛伐他汀对他也是有益的。

辛伐他汀出现于1980年代末，现在在许多国家，辛伐他汀已经成为一个非专利制剂。这使大部分他汀类药物的价格大为降低，以及重新评估对预防他汀类治疗的卫生经济学。

## 药理学

所有他汀类都有抑制HMG-CoA还原酶而起作用、限制HMG-CoA还原酶通路效率以及限制体内产生胆固醇的代谢途径的作用。

相对其他血脂调节剂，他汀类药物对于降低低密度脂蛋白的浓度具有强劲效能，但它们对于降低三酸甘油脂浓度的效能则未及Fibrate类药物；但不论总胆固醇浓度有多少，他汀都能有效降低因血脂浓度高而患上致命心血管疾病的风险。

药物以一种摄入后水解并产生活性剂的非活性内酯的形式存在。它是一个白色不吸水的结晶性粉末，它几乎不溶于水，但是完全溶于氯仿，甲醇和乙醇。

### 相互作用

葡萄柚及柚子含有黄酮类化合物柚皮素和呋喃香豆素类化合物佛手柑素，它可以抑制肠道细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)，这将会减慢辛伐他汀和大量的其他药物的代谢，造成血浆药物浓度大为提升。为防止药物浓度超出安全范围，患者服用辛伐他汀应限制葡萄柚和含有葡萄柚的食品摄入量。

FDA于2008年8月8日发出警告指出辛伐他汀与胺碘酮共同服用将增加横纹肌溶解症的风险，此症严重可引致肾衰竭并死亡。这个药物相互作用会否发生，取决于辛伐他汀的剂量（超过20毫克），因此辛伐他汀与胺腆酮共同服用时，要避免前者的剂量过高。

2010年3月19日，FDA指出高剂量（80毫克）的辛伐他汀，或低剂量的辛伐他汀与其它药物共同服用，能增加患上肌肉损伤的风险。此乃根据《对于进一步减低胆固醇与高半胱氨酸水平的效用研究》（Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)）作出的结论。

2010年FDA指出辛伐他汀的其它药物相互作用，此药不应与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV-1蛋白酶抑制剂或奈法唑酮共服。10毫克辛伐他汀不应与吉非罗齐、环孢素或达那唑（danazo）共服。20毫克辛伐他汀不能与胺碘酮或维拉帕米共服。40毫克则不能与地尔硫卓共服。以上药物都属CYP3A4抑制剂，它们能减低辛伐他汀的代谢，增加辛伐他汀的血浆浓度和患上肌肉损伤的风险。

## 禁忌

辛伐他汀并不适合小孩和年轻人服用。孕妇、准备怀孕、母乳喂养者或患有肝病的人忌服辛伐他汀。孕妇服用此药能导致畸胎；母乳喂𫗦者服用此药，药物成分能干扰婴儿脂质代谢。此药忌与氨氯地平（amlodipine）共服。

## 历史

辛伐他汀的发展与洛伐他汀的研究与发展紧密相关。在1950年代初，默克公司的生物化学家杰西·哈弗（Jesse Huff）与他的同事们在开始研究胆固醇的生物合成。在1956年，卡尔·福克斯（Karl Folkers）和卡尔·霍夫曼（Carl Hoffman）以及其他在默克公司的研究人员在酵母提取物中分离出了甲瓦龙酸（又名“甲羟戊酸”）；而哈弗的团队证实，甲瓦龙酸是胆固醇生物合成的中间产物。1959年，马克斯普朗克研究所的研究人员发现了在体内胆固醇生成中起了重要作用的物质——羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMA-CoA reductase）。这项发现使得世界各地的科学家们积极寻找一种有效抑制这种酶的抑制剂。

在1973年，日本生物化学家远藤章在日本三共制药公司第一次从橘青霉中分离出了一种抑制剂美伐他汀。1979年，霍夫曼和他的同事从土曲霉中分离出洛伐他汀。在开发与研究洛伐他汀的过程中，默克公司的科学家们从土曲霉的发酵产物中合成衍生出一个更有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，并命名定为MK-733，这便是后来的辛伐他汀。

## 社会与文化

### 经济学

辛伐他汀在美国专利到期之前，稳居默克药厂销量冠军的宝座。

根据美国《患者保护与平价医疗法案》(PPACA) 规定，保险公司必须为40至75岁的成人提供辛伐他汀（10毫克/20毫克及40毫克剂量）的免自负额（免费）给付，这项政策是依据美国预防服务工作小组(USPSTF)的专业建议所制定。

Zocor的专利原定于2005年12月到期，但经美国专利商标局 (USPTO) 核准而延展至2006年6月。

### 品牌名称

辛伐他汀最初由默克药厂以品牌名称Zocor进行销售，但在专利到期后，于大多数国家均有学名药贩售。辛伐他汀与依折麦布组合而成的复方制剂（Ezetimibe/simvastatin）以品牌名称Vytorin（有中文译名"维妥力"）销售，并由默克与先灵葆雅制药共同行销。

品牌名称有：由默克药厂销售的Zocor与Zocor Heart Pro、在印度称为Simlup、Simvotin、Simcard、在德国称为Denan、在意大利称为Liponorm、Sinvacor、Sivastin、在日本称为Lipovas、在法国称为Lodales、在奥地利与瑞典称为 Zocord、在澳大利亚称为Zimstat、Simvahexal、在澳大利亚与新西兰称为Lipex、在以色列称为 Simvastatin-Teva、Simvacor、Simvaxon、Simovil，而在泰国则以Bestatin（由Berlin Pharmaceutical Industry Co Ltd.制造）等品牌销售。

Zocor Heart Pro 10毫克于2004年7月在英国开始作为非处方药贩售。这项决定受到科学月刊《药物与治疗通报》的抨击，认为此举在疗效与安全监测上存在疑虑。

## 外部链接

- Simvastatin - RxList.com
- Simvastatin - Drug information portal 美国国家图书馆

## 基本资料

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- 商品名：Zocor及其他
- MedlinePlus：a692030
- DailyMedID：Simvastatin
- pregnancy_AU：D
- 给药途径：口服给药
- ATC码：C10
- ATC码：AA01
- 合法状态：S4
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：5%
- 血浆蛋白结合率：95%
- 药物代谢：肝脏 (CYP3A4)
- 生物半衰期：2小时（辛伐他汀），1.9小时（辛伐他汀酸）
- 排泄途径：肾脏 13%, 粪便 60%
- IUPHAR_ligand：2955
- CAS号：79902-63-9
- PubChem：54454
- 药物银行数据库：DB00641
- ChemSpiderID：49179
- UNII：AGG2FN16EV
- KEGG：D00434
- ChEBI：9150
- ChEMBL：1064
- IUPAC_name：(1S,3R,7S,8S,8aR)-82-(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-ylethyl3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate
- C：25
- H：38
- O：5
- 3D模型（JSmol）：O=C(OC@@H1C@H3C(=C/C@H(C)C1)\C=C/C@@H(C@@H3CCC@H2OC(=O)CC@H(O)C2)C)C(C)(C)CC
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