硼替佐米

硼替佐米（INN名称：Bortezomib，原代号名PS-341），千禧制药定商品名为Velcade，正式名称𲆱蛋酶靶泊。台湾常见商品名为万科，中国大陆常见商品名为万珂，硼替佐米是其主成分，是一种癌症治疗药物，是全球第一个合成的蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor），可延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤和被套细胞淋巴瘤恶化的情况，属于标靶治疗的新型抗癌药。对蛋白酶体的抑制作用是可逆的，所以有可控管的及可预测的用药安全性为其最大优势。

## 历史

硼替佐米于1995年由美国制药公司Myogenics公司（后来改名为ProScript）的科学家发现，并由美国国家癌症研究机构赞助下，首先被研发出的药物代号为PS-341，这个药物是用于抑制蛋白酶体（proteasome），进而干扰细胞内NF-κB讯号传导途径。由于NF-κB在肿瘤细胞内扮演着肿瘤血管生成的重要角色，干扰NF-κB活化的过程，间接或直接促成肿瘤细胞的死亡。由于研发过程资金短缺，Myogenics公司在1999年5月被Leukosite公司买下。1999年10月Leukosite公司又被Millennium Pharmaceuticals（千禧年药品公司）收购，千禧年药品公司并与美国娇生公司合作继续发展PS-341。在这样的情况下，硼替佐米在公司受到重视的机会相对降低。直到有第一批临床受试者接受硼替佐米治疗多发性骨髓瘤后达到完全恢复状态，且四年后仍然存活着。这个令人为之振奋的成果改变了硼替佐米在公司的地位。之后的临床研究指出，一群对治疗没有反应或已经复发的骨髓瘤病患，接受硼替佐米的治疗，有35%对硼替佐米有反应，而且其中有10%的患者属于完全或接近完全的缓解（非常有效）。如此的反应率具有高度意义，因为后期疾病的患者或对其他治疗无反应的多发性骨髓瘤患者，有完全缓解的很罕见。鉴于两个第二期临床试验的证据显示，PS-341确实具备持续性的疗效反应，促使美国食品药品监督管理局（FDA）在2003年5月快速审查通过准许其用于治疗已接受过至少两种处方而表现出疾病恶化的多发性骨髓瘤，之后更进一步同意使用于所有多发性骨髓瘤病人。

台湾行政院卫生署于2006年核准硼替佐米上市药物安全月刊 第20期 2007 - 马偕纪念医院，已通过硼替佐米合并其他癌症治疗药品作为第一线用来治疗多发性骨髓瘤病人，2007年6月纳入全民健康保险给付，在2010年3月取得健保第二线治疗给付，而在2012年6月取得健保第一线给付治疗多发性骨髓瘤。

多发性骨髓瘤标靶药物 加强警语 - 台湾医疗网

## 药理学

### 机转

着重于药物和多发性骨髓瘤细胞内转录因子NF-κB关系的原因，是因为NF-κB的活性在大部分免疫细胞以及癌细胞中很活跃，会启动许多与细胞周期及抗凋亡因子产生有关的基因。在正常情况下细胞内多余的NF-iκB会在细胞质中和另一种抑制性蛋白质iκB结合，而无法进入细胞核中表现其功能。但在癌细胞中，受到磷酸化的iκB会和泛素（ubiquitin）结合而被蛋白酶体所辨识及分解，因此NF-κB就可以进入细胞核中，进一步启动许多与细胞周期进展及抗凋亡因子产生有关的基因，使肿瘤细胞得以增殖。但当使用蛋白解体抑制剂（bortezomib）抑制蛋白酶体的功能后，减少iκB被蛋白解体破坏的程度，因此在细胞质内的NF-κB就会一直处于和iκB结合的状态，无法进入细胞核中发挥其转录功能，因而抑制癌细胞的生长，并促进其死亡。

### 处方成分及含量

可供静脉和皮下注射使用。每个单次剂量小瓶含有Bortezomib 3.5 mg无菌冻晶干燥粉末，及35 mg非活性成分甘露醇。

### 台湾全民健保给付条件

有以下情形者，在台湾可使用全民健保给付硼替佐米进行治疗：

- 硼替佐米可合并其他癌症治疗药品使用于多发性骨髓瘤病人。
- 被套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma，MCL）病人。

## 用法用量

限由医师使用。病人接受一个为期三周的疗程，在第1、4、8、11天接受1.3 mg/m2/dose的硼替佐米，以3~5秒的时间静脉注射给药，经由周边或中央静脉导管，再以0.9%注射用氯化钠溶液冲洗;或由皮下注射给药。之后休息10天，再进行另一个治疗周期，依据病患对药物的反应程度而定，有54%的病人至少需接受硼替佐米两个疗程（约1.2个月）之后可看到初始反应，总疗程为8个周期 （约6个月）。连续的硼替佐米剂量至少须间隔72个小时。

### 储存方法

室温储存即可。

## 疗效

在一个682个受试者的多国多中心，随机分配（1:1）,开放标记的前瞻性第三期临床试验于未曾治疗且不适宜进行骨髓移植的多发性骨髓瘤的病人中，比较威克瘤（9 mg/m2）和强的松(prednisone)（60 mg/m2）合并使用硼替佐米（1.3 mg/m2）及单独使用威克瘤（9 mg/m2）和强的松 （60 mg/m2）, 结果显示合并使用硼替佐米的病患会有较快的改善反应（1.4m vs. 4.2m）；较高比例的完全有效反应（30% vs. 4%）；较高比例的整体有效反应（71% vs. 35%）；较佳的整体存活率（第3年存活率72% vs. 59%; 第5年存活率46% vs. 34%）；以及延缓疾病进展的恶化时间（24m vs. 16.6m），硼替佐米合并治疗不只可以有效地增加临床治疗效果，更可以有效减少52%多发性骨髓瘤的复发几率和31%的死亡风险，可显著的延长病患的存活期。

针对适合接受移植的多发性骨髓瘤病患，根据Dr. Cavo发表在Lancet的第三期临床试验结果显示，硼替佐米合并沙利窦迈（Thalidomide）和类固醇Dexamethasone用于治疗一线适合移植的新诊断多发性骨髓瘤病患的临床实验结果显示，病患接受硼替佐米(Velcade)合并沙利窦迈（Thalidomide）和类固醇Dexamethasone的先期治疗及移植后的巩固治疗疗程后，经过长达六年的持续追踪的研究结果显示，硼替佐米合并治疗不只可以有效地增加临床治疗效果，更可以有效减少37%多发性骨髓瘤的复发几率。

在一个收有669个受试者的跨国、随机分配（1:1）、开放标记第三期临床试验于接受一至三种治疗后有多发性骨髓瘤病情恶化的病人比较其使用硼替佐米与使用高剂量地塞米松，结果显示使用硼替佐米的病患会有较高比例的完全有效反应（9% vs. <1%）；较高比例的完全有效反应（43% vs. 18%）；较佳的整体存活率（29.8m vs. 23.7m）；以及延缓疾病进展的恶化时间（6.2m vs. 3.5m）。

除了疾病治疗效果以外，硼替佐米经临床研究证实，可显著地改善多发性骨髓瘤病患肾脏恶化程度。

## 禁忌

硼替佐米不能用于对硼替佐米、硼或甘露醇过敏的病人。使用硼替佐米治疗期间避免怀孕及哺乳。

## 注意事项

- 因为硼替佐米可能会引起倦怠，避免开车或操作危险机械及从事需要集中注意力的工作。
- 医师为病患处方含硼替佐米成分药品时应先进行病患之心、肺功能检查, 审慎评估病患之用药风险效益后小心使用。

## 副作用

和使用其它治疗方法所产生的副作用相比，硼替佐米的副作用相对较小。

症状｜如何处理

肠胃不适：恶心、呕吐、腹泻等｜告知医师，适时的给予止吐剂、止泻剂，或补充水分及电解质预防脱水，选择清淡的饮食。

倦怠｜告知医师，避免开车或操作危险机械及从事需要集中注意力的工作。

血小板减少症｜告知医师，可借由剂量的调整和支持照护来加以处理。患者通常可在随后的十天休息期间逐渐恢复。平时避免碰撞、跌倒或其他外伤，选用软毛牙刷。

周边神经病变｜告知医师，可借由剂量的调整和支持照护来加以处理。大部分的病患停药后都可以逐渐恢复。

疱疹病毒再活化｜告知医师，可借由静脉注射或口服给予抗病毒药物阿昔洛韦进行治疗。

## 基本资料

- INN：bortezomib
- IUPAC_name：(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-羰基)氨基丙酰基)氨基)丁基硼酸
- CAS号：179324-69-7
- ATC码：L01
- ATC码：XX32
- PubChem：93860
- 药物银行数据库：APRD00828
- C：19
- H：25
- 蓝衫冠军：1
- N：4
- O：4
- molecular_weight：384.237 g/mol
- 3D模型（JSmol）：O=C（NC@@H（Cc1ccccc1）C（=O）NC@@H（CC（C）C）B（O）O）c2cnccn2
- 生物利用度：n/a
- 血浆蛋白结合率：83%
- 药物代谢：主要有肝和细胞色素（Cytochrome）P450参与（CYP）
- 生物半衰期：9至15小时
- 授权资讯：Velcade
- 授权资讯：Bortezomib
- pregnancy_US：D
- 状态：Rx-only
- 给药途径：静脉注射