沙利度胺

沙利窦迈（INN:thalidomide），以Contergan、Distaval及Thalomid等品牌名称于市场上贩售，用于治疗多种癌症（例如多发性骨髓瘤）、移植物对抗宿主疾病（GvHD）以及多种皮肤病（例如痳疯病并发的皮肤病灶等并发症）.沙利窦迈亦曾被用于治疗与艾滋病相关的症状，包括阿弗他口炎、艾滋病相关恶病体质、腹泻及卡波西肉瘤，但已有报告指出该药物会导致艾滋病病毒载量增加。

药物的给药途径为口服。

使用后常见的副作用有嗜睡、皮疹和眩晕。严重的副作用有肿瘤溶解症候群、血栓以及周边神经病变。沙利窦迈是已知的强烈人类致畸胎原，若个体在怀孕期间使用，具有极高的风险会导致胎儿出现严重且危及生命的先天缺陷。它会引起骨骼畸形，例如先天性四肢切断症（即缺乏双腿及/或双臂）、骨骼缺失以及海豹肢症（肢体发育畸形）。仅服用单剂量的沙利窦迈就足以产生致畸胎影响。

沙利窦迈于1957年首次在西德上市，当时作为一种非处方药（OTC）贩售。沙利窦迈最初被宣传用于缓解焦虑、睡眠问题、紧张以及孕吐。虽然最初认为其对于胎儿安全，但随后发现此药物会造成先天缺陷，导致其于1961年从欧洲市场撤出。估计因怀孕期间服用沙利窦迈而遭受严重伤害的婴儿总数超过10,000名，甚至可能达20,000名，其中约40%的婴儿在出生前后死亡。幸存者则患有肢体、眼睛、泌尿道及心脏方面的问题。此药物最初进入美国市场的计划被美国食品药物管理局（FDA）审核员法兰西斯·奥尔德姆·基尔斯阻拦。由沙利窦迈引起的先天缺陷促使许多国家建立更完善的药物监管与监测体系。

此药物于1998年在美国获准用于治疗癌症。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。目前已有其通用名药物（学名药）上市。

## 医疗用途

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沙利窦迈被用作治疗多发性骨髓瘤的一线药物，通常与地塞米松，或与美法仑及泼尼松联合使用。它也用于治疗麻疯性结节性红斑的急性发作及维持疗法。

引发肺结核（TB）的细菌与麻疯杆菌具有亲缘关系。在某些标准抗结核药物与皮质类固醇不足以缓解严重脑部发炎的情况下，使用沙利窦迈可能会有帮助。

此药物被用作治疗儿童移植物对抗宿主疾病（GvHD）及复发性阿弗他口炎（俗称口疮）的二线治疗方案，并曾被处方用于治疗儿童的其他病症，包括光化性痒疹与遗传性大疱性表皮松解症。然而，支持这些用途的证据仍不充分。在成人移植物对抗宿主疾病的治疗中，由于在临床试验中观察到疗效不佳且具副作用，仅被推荐作为三线治疗方案。

## 禁忌症

沙利窦迈的处方必须配合严格的配套措施，以避免任何个体在怀孕期间使用的可能性。对于有受孕意愿的女性，也应避免使用。在美国，负责开立处方的医生被要求必须确保患者采取避孕措施，并定期进行妊娠检测。

## 不良反应

沙利窦迈会导致先天缺陷。FDA及其他监管机构仅在配合可审核之风险评估与缓解策略（REMS）的情况下才核准该药物的销售，以确保使用者知晓风险并避免怀孕。这项规定同时适用于男性与女性，因为该药物可能会透过精液传输。

服用沙利窦迈具有导致过度血栓的高风险。此外，沙利窦迈极有可能干扰数种新血球的生成，进而产生因嗜中性白血球低下、白血球减少症及淋巴细胞减少症引发的感染风险，以及因血小板减少症导致血液无法凝固的风险。同时，也存在因红血球缺乏而导致贫血的风险。此药物还可能损害神经，造成具潜在不可逆性的周边神经病变。

沙利窦迈具有多种不良的心血管效应，包括心肌梗塞风险、肺高压以及心律改变（例如：晕厥、心跳过缓及房室传导阻滞）。沙利窦迈可能导致肝损伤以及严重的皮肤反应，例如史蒂芬斯－强森症候群。它往往会使人产生嗜睡感，这在驾驶及操作其他机械时会产生风险。由于它能杀死癌症细胞，因此可能引发肿瘤溶解症候群。此外，沙利窦迈可能会导致停经。

极为常见（通报率超过10%）的不良反应有震颤、眩晕、刺痛感、麻木、便秘以及外周性水肿。

常见的不良反应（通报率介于1%至10%之间）有意识混乱、情绪低落、协调能力降低、心脏衰竭、呼吸困难、间质性肺病、肺炎、呕吐、口干、皮疹、皮肤干燥、发烧、虚弱以及全身不适感。

### 药物交互作用

由于沙利窦迈对P-糖蛋白及细胞色素P450家族具有中性影响，因此预期其与其他药物之间不会产生药物动力学上的交互作用。然而，由于其具有镇静作用，可能会与镇静剂产生交互作用。此外，因其具诱发心跳过缓的效应，亦可能与β受体阻滞剂等引发心跳过缓的药物产生交互作用。若将沙利窦迈与其他已知会导致周边神经病变的药物并用，可能会增加周边神经病变的风险。当患者同时接受口服避孕药或其他细胞毒性药物（包括阿霉素及美法仑）治疗时，使用沙利窦迈引发静脉血栓的风险似乎会随之增加。沙利窦迈可能会干扰多种避孕药的效力，因此建议育龄妇女应至少同时使用两种不同的避孕方式，以确保在服用沙利窦迈期间不会受孕。

### 药物过量

截至2013年，已通报的药物过量案例共有18例，剂量最高达14.4公克，其中并无致死案例。目前尚无针对药物过量的特定解毒剂，治疗方式纯粹为支持性疗法。

## 药理学

沙利窦迈的确切作用机制直到21世纪才被揭晓。为找出其致畸作用，截至2000年已有超过2,000篇研究论文，提出15或16种可能的机制。现在已知沙利窦迈及其类似物在抗癌与致畸效应方面的主要作用机制，是作为泛素连接酶（E3连结酶）调节剂。

沙利窦迈还能与雄激素受体结合并充当其拮抗剂，因此在某种程度上是一种非类固醇类抗雄性激素。相应地，它可能会在男性中产生男性乳腺发育症及性功能障碍等副作用。

### 手性与生物活性

沙利窦迈是以两种对映异构物的外消旋体形式提供。虽有报告指出仅其中一种对映异构会导致先天缺陷，但人体会透过目前尚不明确的机制将每一种对映异构物转化为另一种。(R)-对映异构物具备所需的镇静效果，而 (S)-对映异构物则含有胚胎毒性与致畸效应。使用 (R)-沙利窦迈并不能消除先天缺陷的风险，因为研究已证实"安全"的 (R)-沙利窦迈在体内会发生手性反转（in vivo chiral inversion），成为具致畸性的 (S)-沙利窦迈。这两种对映异构物在生物条件下会互相转换（双向手性反转-从 (R) 型转为 (S) 型，反之亦然）。

## 化学

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沙利窦迈具手性，合成时为外消旋体。虽然 (S)-型具生物活性，但因其戊二酰亚胺环上的酸性氢原子，对映异构物在体内会发生手性反转，并互相转化。

赛尔基因公司最初以L-麸酰胺酸合成，后改良为两步法：利用N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与L-麸酰胺酸酸反应，再经由CDI环化，产率由31%大幅提升至85–93%。于2023年的研究指出，将邻苯二甲酸酐与L-麸酰胺酸于甲苯中，加入三乙胺与乙酸酐回流（约110°C）9小时，即可经真空过滤取得产物。

## 历史

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沙利窦迈于1952年由巴塞尔化学工业（即汽巴精化，后与其他公司合并而成为诺华制药）合成，因动物实验无效而放弃。其权利于1957年由德国Grünenthal公司取得。该公司由海因里希·米克特领导研发，将其改良为镇静剂，并于1957年以商品名称Contergan上市。由于其缓解孕吐效果显著，被誉为"奇迹药物"，行销至全球46个国家。

当时医学界误信药物不会通过胎盘屏障，且法规未要求进行致畸试验，仅做常规的啮齿类毒性测试。随着药物普及，全球出现大量畸形儿与周边神经炎病例。此药物于1961年11月受舆论与公众压力而撤出市场。估计此事件造成约2,000名婴儿死亡及逾10,000名儿童严重先天缺陷，其中半数以上发生在当年的西德。

英国的Distillers公司曾宣称其名为Distaval的沙利窦迈制剂对孕妇及乳母"绝对安全"。在美国，Smith, Kline & French（葛兰素史克的前身之一）虽曾进行试验，但因动物实验无法诱发睡眠效果而拒绝将其商业化。随后Richardson-Merrell公司将其申请上市，虽遭FDA审核员法兰西斯·奥尔德姆·基尔斯以证据不足为由六度拒绝，但该公司仍以"测试"名义散发大量药物，导致美国出现17名畸形儿。法兰西斯·奥尔德姆·基尔斯最终因守护用药安全而于1962年获肯尼迪总统表彰。加拿大则于1960年核准该药，直到1962年3月才由主管机关全面禁售。

### 麻疯病治疗

以色列医生雅各布·谢斯金违反禁令，于1964年尝试将沙利窦迈用于一名因麻疯性结节性红斑（ENL）而病重的患者。结果疗效显著，患者术后能安稳入眠并自行下床，而促使随后针对麻疯病使用沙利窦迈的临床试验开展。

巴西医生自1965年起将其作为严重ENL的首选药物。虽然巴西自1994年起实施严格控管，要求女性采取双重避孕与定期妊娠检测，但在2005至2010年间仍发现至少100例沙利窦迈胚胎病变案例。主因是在这段期间内已分发近600万颗药物，即便有监控机制，在实际执行面上仍难以完全杜绝风险。

FDA与1998年核准该药用于治疗ENL。为防止沙利窦迈胚胎病变案例出现，FDA要求赛尔基因公司建立STEPS安全监管计划（Thalomid Education and Prescribing Safety）。这项计划包含严格的配套：限制仅授权的医师与药局可开药、建立全体患者登记册、实施深入的风险卫教，并对女性患者进行强制性的定期妊娠检测。

世界卫生组织（WHO）于2010年表示，由于在资源匮乏地区难以确保足够的用药监控，且已有替代药物氯法齐明可用，因此不建议将沙利窦迈用于麻疯病治疗。

### 癌症治疗

沙利窦迈的致畸性在1960年代中期出现后不久，其抗癌潜力便受到关注，但当时针对多发性骨髓瘤等晚期癌症的临床试验结果并不明确。相关研究直到1990年代才取得突破。

美国医学专家犹大·福克曼开创血管新生在癌症发展中作用的研究，证实肿瘤若无血管增生则无法扩张。他于1993年提出血癌亦符合此规律的假说，随后其实验室成员Robert D'Amato于1994年发现沙利窦迈具有抑制血管新生的作用，并能有效抑制兔子的肿瘤生长。

在此期间，一名多发性骨髓瘤患者的家属寻求犹大·福克曼的抗血管新生疗法建议。犹大·福克曼说服主治医师尝试沙利窦迈，此医师随后进行临床试验，显示约三分之一的受试者产生疗效，结果于1999年发表在《新英格兰医学期刊》。

经赛尔基因公司进一步开发，FDA于2006年加速核准沙利窦迈合并地塞米松用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤。此外，研究证实沙利窦迈与美法仑及泼尼松并用，可能进一步提高患者的总体生存率。

## 社会与文化

### 畸形儿危机

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全球46国于1950年代末至1960年代初有超过10,000名婴儿因沙利窦迈导致海豹肢症等畸形。畸形程度取决于受孕后的服药时间点（第20至36天）：第20天影响大脑、第22天影响耳部与面部、第24天影响手臂、第28天则造成腿部损伤。全球受害者估计达1万至2万人。此药物于副作用已出现的情况下，仍在加拿大销售至1962年才停止。

#### 知名案例

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这些受到沙利窦迈药害影响（多为海豹肢症）的幸存者，在各领域展现卓越的成就与影响力：

- 罗琳·梅瑟（获颁大英帝国勋章） （英国）：四肢皆有海豹肢症，是唯一一位担任过奥运火炬手的沙利窦迈幸存者。
- 汤玛斯·夸斯托夫 （德国）：国际知名的男低中音歌唱家，身高仅1.34米且双臂短小，拥有极高的艺术成就。
- 尼可·冯·格拉索 （德国）：电影导演，于2008年拍摄纪录片《无人完美》，记述12位沙利窦迈受害者的人生。
- 梅赛德斯·贝内比 （加拿大）：天生双臂海豹肢症，成功领导抗争，为加拿大受害者争取到政府赔偿。
- 马特·弗雷泽 （英国）：摇滚乐手、演员及行为艺术家。其纪录片《天生怪胎》(Born Freak) 探讨残障表演者的历史，成为身心障碍研究的学术课题。
- 苏·肯特 （英国）：双臂仅8英寸长且无大拇指。2020年起担任英国广播公司（BBC）园艺节目主持人，示范如何灵活运用双脚与脚趾进行园艺活动。
- 克里斯蒂安·罗尔 （瑞士）：四肢均有畸形，为资深政治家。曾任图尔高邦议会主席，并自2011年起担任国会议员。

### 药物法规变革

此灾难促使各国制定更严格的药物测试与许可规范，例如美国1962年《柯佛瓦-哈里斯修正案》、欧盟1965年65/65/EEC指令及英国《1968年药品法》。美国新规强化FDA的职权，要求申请者必须证明药效并披露所有试验副作用。FDA随后启动药物疗效研究实施计划（DESI），将已上市的药物重新评估并分类。

### 对女性研究受试者的影响

FDA因应沙利窦迈悲剧引发的保护主义思潮，于1977年发布临床试验指引，禁止"具生育潜力"的女性参与多数试验的早期阶段，导致女性在后续阶段也往往被排除在外。美国女性健康工作小组于1980年代指出，此类限制（部分归因于该指引）导致女性相关疾病与治疗资讯的数量及品质受损。促使美国国家卫生院（NIH）随后制定政策，规定在对研究有益的情况下，应将女性纳入临床试验。

### 生活品质与长期影响

沙利窦迈于1960年代因行销成功被视为比巴比妥类药物更安全的选择，导致孕妇在第一孕期广泛服用。然而此药具致畸性，导致许多婴儿罹患沙利窦迈胚胎病变（TE），其中约40%的患儿在满周岁前夭折。幸存者现已步入中年，长期面临生理、心理及社会经济方面的多重挑战。

与同背景族群相比，TE幸存者对生活品质与整体健康的满意度较低。他们在获取医疗服务上亦面临困难，尤其是女性，难以找到能理解并满足其特殊需求的医疗专业人员。

### 品牌名称

沙利窦迈的商品名有Contergan、Thalomid、Talidex、Talizer、Neurosedyn、Distaval以及许多其他名称。

## 相关研究

目前的研究重点集中在探究沙利窦迈导致先天缺陷的确切机制及其在人体内的其他活性、致力于开发更安全的类似物，以及寻找沙利窦迈的其他医疗用途。

### 沙利窦迈类似物

对沙利窦迈抑制血管新生与免疫调节功能的研究，促成多种类似物的开发。赛尔基因公司资助多项临床试验，研发出疗效更强且副作用较少（除骨髓抑制较严重外）的药物。

2005年，来那度胺（Lenalidomide，商品名：Revlimid）获FDA核准上市，为首个具商业价值的衍生物，为避免怀孕期间误用，其处方及使用受到严格限制。另一种更强效的类似物泊马度胺（Pomalidomide）则于2013年获准用于治疗复发及难治性多发性骨髓瘤。此外，阿普米司特（用于治疗治疗成人的中度至重度斑块状干癣）也于2014年获准上市。

### 临床研究

目前尚无确切证据显示沙利窦迈或来那度胺对于诱导或维持克隆氏症的缓解具有疗效。

此外，沙利窦迈曾在一项第二期临床试验中，被用于研究治疗卡波西肉瘤。这是一种罕见的软组织癌症，最常见于免疫功能受损者，由卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）引起。

- 艾滋病相关恶病体质,相关腹泻
- 肾细胞癌 (RCC)
- 胶质母细胞瘤
- 摄护腺癌
- 黑色素瘤
- 大肠癌
- 克隆氏症
- 类风湿关节炎
- 贝赛特氏症
- 乳癌
- 头颈癌
- 卵巢癌
- 慢性心脏衰竭
- 移植物对抗宿主疾病
- 结核性脑膜炎

## 基本资料

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- 手性：外消旋体
- 读音：θ
- 商品名：Contergan、Thalomid及其他
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- DailyMedID：Thalidomide
- 授权资讯：Thalidomide
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- 给药途径：口服给药
- ATC码：L04
- ATC码：AX02
- 合法状态：S4
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- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：90%
- 血浆蛋白结合率：55% (R)-(+)-及66% (S)-(−)-
- 药物代谢：肝脏 (主要由CYP2C19介导)
- 生物半衰期：5–7.5小时（剂量依赖性）
- 排泄途径：尿液, 粪便及精子
- CAS号：50-35-1
- PubChem：5426
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- 药物银行数据库：DB01041
- ChemSpiderID：5233
- UNII：4Z8R6ORS6L
- KEGG：D00754
- ChEBI：9513
- ChEMBL：468
- 异名：α-Phthalimidoglutarimide
- C：13
- H：10
- N：2
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- 3D模型（JSmol）：O=C1c2ccccc2C(=O)N1C3CCC(=O)NC3=O
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- StdInChIKey：UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N
- 熔点：270