地中海贫血

地中海贫血，又称海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血（Thalassemia）是一组遗传性血液疾病，患者体内血红蛋白生成不足。症状因病型而异，可从完全无症状到严重，甚至死亡。患者通常有轻度至重度的贫血（红血球或血红蛋白过低），因为此疾病会影响红血球的生成与寿命。常见症状包括疲倦、脸色苍白、黄疸、尿液颜色变深；儿童的生长与发育也可能比正常迟缓。长期患病可导致多种并发症，例如骨骼变形、脾脏肿大以及因铁过载导致的心脏病、肝病和反复感染。

甲型（α型）地中海贫血是因血红蛋白中的 α 珠蛋白链生成不足，而乙型（β型）地中海贫血则是 β 珠蛋白链生成不足。疾病的严重程度取决于 α 珠蛋白的四个基因或 β 珠蛋白的两个基因中，有多少个发生缺陷。诊断主要透过血液检查，包括全血细胞计数、特殊血红蛋白检验及基因检测，亦可在出生前透过产前检查诊断。

治疗方式取决于疾病类型和严重程度。临床上将地中海贫血分为“输血依赖型（TDT）”与“非输血依赖型（NTDT）”，TDT 患者需定期输血，NTDT 患者不需常规输血，但在贫血危象时可能需要输血。输血的并发症包括铁过载，进而引发心脏或肝脏疾病。

2021 年全球疾病负担研究显示，全球约有 131 万人患有地中海贫血，另有 3.58 亿人为带因者，每年约有 1.11 万人因此死亡。国际地中海贫血联盟将产前筛查与遗传咨询列为优先预防地中海贫血的策略，此建议基于治疗过程痛苦，以及许多家庭无力负担治疗的客观限制。

## 血红蛋白结构生物学

正常人的血红蛋白是由两对珠蛋白链组成的四聚体蛋白：每两条α样链与两条β样链分别形成两个αβ二聚体，再组装成完整的血红蛋白分子。每一条珠蛋白链均与一个含铁的血基质分子结合。在整个生命过程中，α样链与β样链的合成维持平衡，比例相对恒定，不会有任何一方过量。

在发育过程中，血红蛋白所包含的特定α样链与β样链受到严格的调控：

- 胚胎血红蛋白：在胚胎发育的第4至6周开始表现，大约在第8周时消失，被胎儿血红蛋白取代。
- 胎儿血红蛋白（HbF）：从怀孕约8周开始生成，持续至出生，在足月新生儿的血红蛋白中约占80%。出生后头几个月内逐渐下降，至幼儿期以后占总血红蛋白比例低于1%。胎儿血红蛋白由两条α珠蛋白链和两条γ珠蛋白链组成（α₂γ₂）。
- 成人血红蛋白（HbA）：在胚胎及胎儿时期少量生成，是六个月以后儿童的主要血红蛋白，在无血红蛋白疾病的个体中占总血红蛋白的96–97%。成人血红蛋白由两条α珠蛋白链和两条β珠蛋白链组成（α₂β₂）。
- 血红蛋白A₂（HbA₂）：是成人体内的一种次要血红蛋白，通常约占总血红蛋白的2.5–3.5%，由两条α珠蛋白链和两条δ珠蛋白链组成（α₂δ₂）。

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## 病因

缩略图地中海贫血的病因在于HBA1、HBA2、HBB等珠蛋白基因发生缺失或点突变，导致珠蛋白肽链合成异常，进而影响血红蛋白的分子组成与功能，造成组织缺氧及相关临床症状。

## 类型

根据血红蛋白中受损的珠蛋白链位置，地中海贫血可分为两大类：甲型（α型）地中海贫血与乙型（β型）地中海贫血。α 地中海贫血是由于α珠蛋白链的合成缺损所致；β 地中海贫血则是因β珠蛋白链的合成缺损而引起。

需注意的是，镰刀型红血球疾病（镰刀型贫血）虽然也涉及β珠蛋白链的缺陷，但其分子机转与地中海贫血不同，故不属于地中海贫血的范畴。

### 甲型（α型）地中海贫血

甲型（α型）地中海贫血的 HBA1 及 HBA2 基因发生异常，导致α珠蛋白链合成不足。甲型重型地中海贫血对胎儿通常是致命的，因为α珠蛋白链完全缺失，怀孕期间无法制造任何功能性血红蛋白。未配对的γ珠蛋白链会聚集形成巴氏血红蛋白，这种血红蛋白无法有效运送氧气。受影响的胎儿会出现胎儿水肿，可透过产前超声波检测发现。除非进行子宫内输血，否则患儿通常在出生前或出生后不久死亡。较不严重的α 地中海贫血则可能影响生长与发育。

### 乙型（β型）地中海贫血

乙型（β型）地中海贫血的 HBB 基因（位于第11号染色体）发生突变，导致β珠蛋白链合成不足。β 地中海贫血的症状通常在出生后六个月内开始出现，此时体内胎儿血红蛋白（HbF）的生成逐渐减少，而正常婴儿在此阶段会转为制造成人血红蛋白（HbA）。若婴儿时期未接受治疗或未被诊断，可能导致发育问题，包括生长迟缓、青春期延迟、骨骼异常及智力障碍。

### δ 型地中海贫血

成人血红蛋白中约 3% 为 HbA₂（α₂δ₂）。如同 β 型，编码 δ 珠蛋白链的 HBD 基因突变会导致 δ 链生成减少，称为 δ 地中海贫血。此型通常无临床症状。

### 联合血红蛋白病

当个体同时遗传了两种不同的异常血红蛋白基因时，称为联合血红蛋白病。若两个突变来自同一基因的不同等位基因，则为复合异型合子。

α 或 β 地中海贫血可与其他血红蛋白病并存。合并 α 地中海贫血一般较为良性。以下几种 β 型联合具有临床意义：

- 血红蛋白 C/β 地中海贫血：常见于地中海及非洲人群，通常引起中度贫血伴脾肿大
- 血红蛋白 D/β 地中海贫血：常见于印度西北部及巴基斯坦（旁遮普地区）
- 血红蛋白 E/β 地中海贫血：常见于柬埔寨、泰国及印度部分地区，临床表现类似 β 重型或中型
- 血红蛋白 S/β 地中海贫血：常见于非洲及地中海人群，临床表现类似镰刀型贫血
- δβ 地中海贫血：一种罕见类型，δ 与 β 珠蛋白链生成均减少，通常无症状

### 现代临床分类：TDT 与 NTDT

基于管理需求，临床上更常用输血依赖型（TDT）与非输血依赖型（NTDT）两大分类。

TDT 包括 β 重型及严重血红蛋白 E/β 地中海贫血，患者需终身规则输血；NTDT 包括 β 中型、轻中度血红蛋白 E/β 地中海贫血及血红蛋白 H 病，患者无需常规输血，但偶尔仍需输血治疗。需要强调的是，此分类具有流动性：约 13% 的 NTDT 患者在 10 年内会因持续低血红蛋白（<8.5 g/dL）或多重并发症而转变为 TDT（称为“表型转换”）。因此，对 NTDT 患者应定期评估，及时调整治疗策略。

## 症状

地中海贫血的症状取决于疾病类型与严重程度。带因者可能完全没有症状（轻型地中海贫血），或仅有极轻微症状、偶尔出现危象（中型地中海贫血）；而遗传了两个或以上突变基因的患者则会出现严重且危及生命的症状（重型地中海贫血）。

### 一般贫血症状

血红蛋白生成障碍会引起贫血，导致疲倦、全身无力、呼吸急促、心跳过快或不规则、头晕、脸色苍白，以及黄疸。

## 并发症

### 骨骼变化

在地中海贫血中，无效性红细胞生成会导致骨髓扩张，这是对珠蛋白链生成失衡所造成红血球损害的一种代偿反应。骨髓扩张可能导致骨骼结构异常，尤其是头颅和颜面。发育中儿童的骨髓扩张会产生一种独特的面容，常被称为“花栗鼠脸”（Chipmunk facies）。其他骨骼变化还包括骨质疏松症、生长迟缓及脊椎畸形。

### 铁过载

地中海贫血患者体内可能累积过多铁质，来源有两方面：其一，慢性溶血使红血球破坏后释出铁；其二，频繁输血进一步加重铁负荷。过多的铁质无法有效排出，会形成有毒的非转铁蛋白结合铁（non-transferrin-bound iron），沉积于多个器官。常见的铁沉积靶器官包括：

- 心脏：导致心律不整、心肌病变，是重型患者的主要死因
- 肝脏：引起肝纤维化、肝硬化
- 内分泌腺体：造成甲状腺功能低下、青春期延迟、生育问题
- 骨骼：骨骼脆弱变形

此外，铁过载亦可能加重脾脏肿大的程度。

### 脾脏与免疫系统

脾脏是清除血液中受损红血球的器官；在地中海贫血患者中，脾脏会异常活跃，导致脾脏肿大，甚至可能过度活化（称为脾功能亢进，hypersplenism）。

免疫系统可能以多种方式受损：贫血、铁过载及脾功能亢进都会影响免疫反应，增加严重感染的风险。

## 病理生理学

地中海贫血的根本问题在于珠蛋白链的生成比例失衡。无论甲型或乙型，一种珠蛋白链的短缺会导致其配对链相对过剩，这些游离链会沉淀并损害红血球前体细胞，引发无效性红细胞生成和周边溶血。

### 甲型（α型）重型地中海贫血

α 珠蛋白链由第 16 号染色体上两个紧密连锁的基因 HBA1和 HBA2编码。每条染色体各有两个拷贝，因此每个人共有四个 α 基因座。其中两个等位基因来自母亲，两个来自父亲。α 地中海贫血因 α 珠蛋白生成减少，导致成人体内 β 链过多、胎儿及新生儿体内 γ 链过多。

- 在婴儿与成人中，过多的 β 链会形成不稳定的四聚体，称为血红蛋白 H（HbH）（由四条 β 链组成）
- 在胎儿中，过多的 γ 链则形成巴氏血红蛋白（由四条 γ 链组成）

HbH 和巴氏血红蛋白对氧气的亲和力都很高，但几乎不释放氧气，导致组织缺氧。它们还可在红血球内沉淀，损伤细胞膜，缩短红血球寿命。

α 地中海贫血的严重程度与受影响的 α 基因数目直接相关：缺失越多，病情越重。过去认为四个 α 基因全部缺失（巴氏血红蛋白胎儿水肿）必然导致胎死腹中或出生后不久死亡，但近年国际登录资料显示，少数胎儿经子宫内输血等介入后可存活，然而这些儿童仍需长期输血及综合管理。

缺失等位基因数｜类型｜临床表现

1｜静止型带因者｜无症状

2｜α 地中海贫血性状｜轻度贫血

3｜血红蛋白 H 病｜轻至中度贫血，多可正常生活

4｜巴氏血红蛋白胎儿水肿｜多数胎死腹中或出生后不久死亡；少数经宫内治疗可存活

### 乙型（β型）地中海贫血

β 珠蛋白链由第 11 号染色体上的 HBB 基因编码。正常人每条染色体有一个拷贝，共两个 β 基因座。β 地中海贫血中，单一基因突变可能无症状或仅引起轻度疾病；两个基因都突变则导致中至重度疾病。

突变等位基因分为两类：

- β⁺：仍保留部分 β 链生成能力，但生成量变异极大，可以由极少量至接近正常水平，因此临床表现差异亦相当大。
- β⁰：完全无法生成功能性 β 链。

依据两个等位基因的组合，可呈现不同临床表型：

- 重型β 地中海贫血（又称库利贫血）：最常见的基因型为 β⁰/β⁰ 或 β⁺/β⁰。以 β⁰/β⁰ 为例，无功能性 β 链产生，无法组装 HbA。这是最严重的 β 型，患者需终身输血。
- 中型β 地中海贫血：基因型为 β⁺/β⁰ 或 β⁺/β⁺。可生成部分 HbA，临床严重程度变异大。
- 轻型β 地中海贫血（又称带因者）：基因型为 β/β⁰ 或 β/β⁺。仅一个等位基因突变，β 链生成减少不明显，患者通常无症状或仅轻微贫血。

值得注意的是，同一基因型患者的临床表现可能因修饰基因（如 α 基因数目、影响 HbF 的单核苷酸多态性 BCL11A、XmnI 等）而有很大差异。

### 病理生理核心机制：无效红细胞生成与铁过载

无论是α 还是β 地中海贫血，其根本问题都在于珠蛋白链的生成比例失衡。以乙型地中海贫血为例，体内过多的游离 α 珠蛋白链会沉积在红血球前驱细胞的细胞膜上，引发氧化压力并诱导细胞凋亡，导致无效性红细胞生成。骨髓虽然会代偿性地扩张，但制造出来的红血球数量不足且寿命偏短。

无效性红细胞生成不仅导致贫血，还会通过以下机制引发铁过载（即使在未输血的患者中亦然）：

- 分子机制：无效红细胞生成刺激红系细胞大量分泌赤铁酮（erythroferrone），后者作用于肝脏，抑制铁调素（hepcidin）的生成。铁调素是调控肠道铁吸收的关键激素，其水平下降会使肠道对食物中铁的吸收大幅增加，导致铁质在体内逐渐累积。
- 临床后果：这种因肠道吸收增加所致的内源性铁过载，与反复输血带来的外源性铁负荷叠加，使铁质沉积于心脏、肝脏及内分泌器官，最终导致心肌病变、肝硬化、糖尿病、性腺功能低下等多种并发症（详见“并发症”一节）。

## 诊断

### 产前与新生儿筛查

血红蛋白病的检查从怀孕期间就已开始，主要在高发区的婚检和产检早期进行，目标是用快速、准确且成本较低的方法找出疑似带因者，再透过分子诊断进一步确定基因型。除了询问家族史，怀孕期间亦可透过采集绒毛膜绒毛（8–10周）、羊水（14–20周）或胎儿脐带血进行基因检测，用于产前诊断。婴儿出生后，常规的足跟采血也能检测出部分血红蛋白病，有助于早期发现。国际地中海贫血联盟将产前筛查与遗传咨询列为优先预防地中海贫血的策略，此建议基于治疗过程痛苦，以及许多家庭无力负担治疗的客观限制。

### 实验室检查

怀疑地中海贫血时，通常会先做以下几项初步检查：

- 全血细胞计数（CBC）：检查血细胞的数量、大小及成熟度。地中海贫血患者的平均红血球容积（MCV）和平均红血球血红蛋白（MCH）通常偏低。MCV低于80 fL、MCH低于27 pg是重要线索。由全血细胞计数报告计算得出的门策指数（Mentzer index = MCV ÷ 红血球计数RBC）也可作为诊断参考指数（小于13提示地中海贫血可能性较高，大于13则较倾向缺铁性贫血）。
- 周边血液抹片：在显微镜下观察血液抹片，可看到红血球体积过小（小球性）、颜色变淡（低色素性）或形状异常（如靶形红血球）。
- 血清铁与铁蛋白：这些检查主要是为了排除缺铁性贫血，避免混淆诊断。

若要确立诊断，则需进一步做以下检查：

- 血红蛋白电泳：可检测不同类型的血红蛋白。在β 地中海贫血中，由于成人血红蛋白（HbA）生成减少，血红蛋白A₂（HbA₂）和胎儿血红蛋白（HbF）的比例通常会高于正常值，β重型患者的HbA一般完全缺失，HbF是主要血红蛋白，HbA2也会相对升高。而α 地中海贫血患者的比例则大致维持正常。
- 高效液相色谱法（HPLC）：方法可靠且自动化，能精确定量HbA₂和HbF，是筛检β 地中海贫血最重要的工具。当怀疑有变异血红蛋白时，可再进一步以电泳做定性确认。
- DNA分析：采用聚合酶连锁反应（PCR）或次世代定序等技术，可直接确认α珠蛋白基因（HBA1、HBA2）或β珠蛋白基因（HBB）的突变类型，不仅能找出带因者，也能协助产前诊断。

## 治疗

地中海贫血的治疗取决于病情轻重。

### 轻型患者（带因者）

轻型地中海贫血（包括轻度及非输血依赖型）患者确诊后通常不需常规治疗，唯需需定期监测。但在怀孕、手术或其它疾病诱发贫血时，可能需要输血。医师有时会建议补充叶酸（每日 1–5 mg）以协助红血球生成，并非所有患者均需常规补充，应视个别情况而定。

### 重型患者

重型地中海贫血（输血依赖型）的主要治疗方式有三种：输血、排铁治疗及补充叶酸。此外，根据个别情况也可采用其他疗法。

#### 输血

输血是延长重型患者生命的基础治疗。正常输入的红血球在体内平均可存活约120天，但在重型地中海贫血患者身上，因脾脏破坏等因素，存活期会明显缩短，往往只有4–6周。因此患者通常每3–4周就需要输血一次，以维持安全的血红蛋白水平。输血的风险包括铁过载、感染及对捐赠红血球产生免疫反应（异体免疫）。

#### 排铁治疗

反复输血会导致铁质严重过载，因为身体分解血红蛋白后会释出铁，但人体无法自行排出过多铁质。排铁治疗可使用去铁胺（deferoxamine）、去铁酮（deferiprone）或地拉罗司（deferasirox）。去铁胺需每日注射，长期使用较不便，副作用包括注射部位皮肤反应、听力减退及视网膜病变；去铁酮为口服药，常见副作用为恶心、呕吐、腹痛，最严重但较罕见的副作用为粒细胞缺乏症；地拉罗司为口服药，常见副作用为恶心、呕吐、腹泻，需注意肾功能损伤及胃肠道出血风险。

#### 叶酸

叶酸是 B 群维生素，参与红血球制造。地中海贫血患者经常建议补充叶酸。

#### 其他药物治疗

- en：是一种红血球成熟剂，可改善 β 地中海贫血成人患者的贫血，减少输血需求。每 3 周注射一次。
- 羟基脲（Hydroxyurea）：有时用于减轻 β 地中海贫血引起的贫血，部分作用是重新活化胎儿血红蛋白制造，但其疗效不确定。
- 骨质疏松治疗：地中海贫血患者骨质疏松风险较高，治疗选项包括双磷酸盐类药物及锌补充。

#### 脾脏切除

脾脏负责清除血液中受损或畸形的红血球。在地中海贫血患者中，脾脏常因负荷过重而肿大。轻度肿大不需处理，但若极度肿大，可能建议手术切除脾脏。脾切除后感染风险增加，应于术前接种相关疫苗。

#### 骨髓移植

异基因造血干细胞移植是唯一可根治重型地中海贫血的方法。若有 HLA 全相合的亲属供者，儿童患者的长期存活率可达 90% 以上。主要风险为移植物抗宿主病、感染及移植失败。

#### 基因治疗

- Betibeglogene autotemcel（Zynteglo）：是一种慢病毒载体基因添加疗法，适用于12岁以上、非β0/β0基因型的输血依赖型β地中海贫血患者，且无法接受常规造血干细胞移植。
- Exagamglogene autotemcel（Casgevy）：是CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过编辑BCL11A增强子重新启动胎儿血红蛋白生成，适用于12岁以上、输血依赖型β地中海贫血的广泛基因型(包括β0/β0)。

接受基因治疗前需先接受化疗（清髓性预处理），再输入改造后的自体造血干细胞。疗程类似自体移植，但无移植物抗宿主病风险。

#### 日常管理

患者应避免自行补充铁剂，输血者无需严格戒食红肉，但可随餐饮茶以减少铁质吸收。饮食上应避免动物肝脏、血液制品（如猪红）及过量红肉，戒酒，并避免自行服用高剂量维生素C补充剂。此外，每3个月应检验血红蛋白、血清铁蛋白及肝肾功能；每年则需进行心脏及肝脏磁力共振、骨密度检查、内分泌功能评估，以及眼科与听力测试（尤其使用排铁药物者）。

## 预后

地中海贫血的预后取决于疾病类型、治疗规范程度及并发症管理。在医疗资源充足的地区，轻型患者的预期寿命与生活品质与常人无异；重型患者若接受规范治疗，预后已较过去大幅改善，惟较落后国家的预后仍受医疗资源不足挑战。

### 轻型及中型

轻型患者（带因者）通常无需治疗，预后极佳。中型患者可能出现骨质疏松、血栓等并发症，但多数可正常生活，预期寿命仅略短于常人。

### 重型（仅输血而未排铁）

若只依赖输血而未进行排铁治疗，铁过载会导致心肌病变、肝衰竭等并发症，患者多于儿童期或青春期死亡。一项泰国研究显示，因应医疗资源不足而未排铁，此类患者的中位死亡年龄仅为16.5岁。

### 重型（规范输血合并排铁）

规范的输血（维持输血前血红蛋白＞9.5 g/dL）加上排铁治疗（将血清铁蛋白控制在2500 ng/mL以下），可显著延长生存期。意大利一项长期研究显示，1985年后出生的重型β地中海贫血患者，30年总生存率高达93.3%。心肌病变发生率较1975年出生世代下降72%。多数患者的预期寿命可达50岁以上，甚至接近一般人群。

### 造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植是目前唯一成熟的根治方法。对于有HLA全相合亲属供者、且无严重并发症的儿童患者，长期无病生存率可超过80%–90%。主要风险为移植物抗宿主病及感染。

### 基因治疗

近年开发的基因添加（如Zynteglo）与基因编辑（如Casgevy）疗法，已使绝大多数输血依赖型β地中海贫血患者摆脱长期输血。Casgevy的临床试验中，输血依赖型患者的免输血率达93%。截至2026年，最长随访已超过6年，未出现严重安全信号。基因治疗被视为有望实现“功能性治愈”的重要手段。

### 影响预后的关键因素

- 铁负荷：血清铁蛋白持续高于3000 ng/mL是死亡率的独立危险因子（风险比HR=4.18）。
- 心脏及内分泌并发症：心脏铁沉积、心肌病、糖尿病、甲状腺功能低下等均会降低生活品质及生存率。
- 感染：脾切除患者感染风险显著增加，接种疫苗及预防性抗生素可降低风险。
- 医疗可及性：在发展中国家，因缺乏规范治疗，重型患者的预后仍然很差，许多无法活过20岁。

总体而言，透过规范的支持治疗，多数重型患者可存活至中年以上；而造血干细胞移植及基因治疗则提供了根治的希望。

## 流行病学

### 全球分布

根据2021年全球疾病负担研究，全球约有131万人患有地中海贫血，另有3.58亿人为带因者，每年约有1.11万人因此死亡。α型与β型两者的流行病学特征既有重叠亦有差异。

α地中海贫血：由于α珠蛋白基因（HBA1/HBA2）拷贝数多，带因者人数远多于β型。估计全球有超过2亿人为α型带因者，在疟疾流行地区特别常见。东南亚（泰国、老挝、柬埔寨）部分族群的α型带因率高达20–40%，撒哈拉以南非洲约10–20%，中国南方约5–15%，地中海沿岸及中东地区亦普遍。重型α地中海贫血（巴氏血红蛋白胎儿水肿）多见于东南亚和中国南方，每年约有数千例胎儿因此死亡。

β地中海贫血：全球约有8,000–9,000万人为β型带因者，占总人口约1.5%。β地中海贫血在地中海周边人群中最为常见，这也是该病最初命名为“地中海贫血”的由来。β型主要分布于地中海沿岸、中东、南亚及东南亚。在塞浦路斯、希腊、意大利南部等地，带因率可达10–14%；马尔代夫为全球最高（16–18%）；泰国及东南亚地区因合并血红蛋白E，综合带因率高达30–50%；印度和巴基斯坦约3–8%；中国南方约3–10%；台湾约1–3%。

### 演化优势

血红蛋白病的全球分布与疟疾流行区域高度重叠。由于历史上的移民、奴隶贸易、商业活动和殖民，一些原本非流行区的患病率也随之上升。在这些地区，α地中海贫血的带因率普遍较高。研究证实，轻度α地中海贫血能对抗疟疾感染，使带因者在疟疾流行区具有选择性生存优势（称为异型合子优势），从而维持突变基因在种群中的频率；而β地中海贫血性状的保护作用证据尚不充分。

### 诊治资源与挑战

许多地区，尤其是发展中国家，仍缺乏精确的带因率数据。由于部分地中海贫血高发国家对此病的认知不足，患者往往难以获得适当的诊断与治疗。虽然发展中国家设有一些诊断和治疗机构，但多数并非由政府提供服务，仅有能力负担费用的患者才能取得。一般来说，贫困人口仅能获得有限的诊断检查和输血服务；在某些发展中国家，甚至几乎没有任何诊断或管理地中海贫血的设施。

## 未来研究方向

地中海贫血的未来研究主要集中于三个方向：优化现有基因治疗平台、开发新型口服药物以改善非输血依赖型患者的治疗，以及探索体内基因编辑等下一代技术以降低成本和提高可及性。

基因编辑技术的进化：尽管CRISPR-Cas9编辑BCL11A增强子已能有效重启胎儿血红蛋白，但该技术需对DNA进行双链断裂，存在潜在的染色体结构变异风险。新一代碱基编辑（base editing）和先导编辑（prime editing）可在不切断DNA双链的情况下实现单碱基置换，理论上更安全，已在临床前模型中展现应用潜力。此外，利用脂质纳米粒或病毒样颗粒进行体内基因编辑（直接将编辑工具注入患者体内），有望将治疗从复杂的离体操作简化为一次性输注，是降低成本的关键路径。

新型药物开发：对于无法或不愿接受基因治疗的患者，口服药物仍是重要的研究热点。丙酮酸激酶激活剂（如Mitapivat）透过改善红血球能量代谢，已于III期试验中显著提升非输血依赖型患者的血红蛋白水平，为该群体提供了便捷的治疗选择。此外，作用于其他靶点（如DNMT1抑制剂）的新型胎儿血红蛋白诱导剂亦在临床前研究中显示出潜力。

解决铁过载的长期负担：即使成功控制贫血，现有治疗（尤其是长期输血）导致的铁过载仍对器官造成不可逆损害。开发更具特异性的铁调素（hepcidin）模拟物或调节剂，以限制肠道铁吸收，是减轻铁负荷相关并发症的探索方向之一。

总体而言，未来研究的核心目标是提升治疗的安全性、可及性，并填补非输血依赖型患者的治疗空白。

## 外部链接

- Health/Conditions_and_Diseases/Blood_Disorders/Anemia/Thalassemia/

## 基本资料

- 异名：海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血
- 医学专科：血液学
- 症状：疲倦、脸色苍白、黄疸、尿液颜色变深
- 并发症：铁过载（导致心脏病、肝病）、骨质疏松、反复感染、脾脏肿大、骨骼异常、生长发育迟缓
- 起病年龄：胎儿期（α重型）或出生后6个月内（β重型）
- 病程：终身
- 类型：甲型（α型）地中海贫血、乙型（β型）地中海贫血、δ型、联合血红蛋白病
- 病因：HBA1、HBA2、HBB等珠蛋白基因突变（遗传）
- 风险因素：家族史、特定种族（地中海、中东、东南亚、非洲裔）
- diagnosis：全血细胞计数、血红蛋白电泳、高效液相色谱法、基因检测
- 鉴别诊断：缺铁性贫血、其他小球性贫血
- 预防：产前检查、遗传咨询
- 管理层：输血、排铁治疗、脾脏切除术、造血干细胞移植、基因治疗
- 药物：去铁胺、去铁酮、地拉罗司、Luspatercept、羟基脲
- 预后：重型未治疗常早年死亡；接受规范治疗者可长期存活
- 患病率：全球约131万患者，3.58亿带因者（2021年）
- 死亡数：每年约11,100人（2021年）