拉米夫定

拉米夫定（INN:lamivudine），俗称3TC，以商品名称Epivir等于市面上销售，是一种用于预防和治疗艾滋病的抗反转录病毒药物。当使用其他方案治疗慢性乙型肝炎不可行时，也可改用拉米夫定。它对HIV亚型中的HIV-1和HIV-2两种病毒均能发挥疗效。拉米夫定通常会被用来与其他抗反转录病毒药物（如齐多夫定、多替拉韦和阿巴卡韦）合并使用。对于可能曝露于HIV（人类免疫缺乏病毒）的人，拉米夫定可作为暴露后预防疗法中的一种药物。

拉米夫定以液体或片剂形式，经由口服途经给药。

使用此药物常见的副作用有恶心、腹泻、头痛、疲劳和咳嗽。严重的副作用有肝病、乳酸性酸中毒以及已感染乙型肝炎患者的病情恶化。年龄在3个月以上的婴儿使用属于安全，个体于怀孕期间使用，对于胎儿无安全顾虑。此药物可在饭前或是饭后服用拉米夫定是一种核苷类逆转录酶抑制剂，以阻断HIV反转录酶和乙型肝炎病毒聚合酶而发挥作用。

拉米夫定于1995年取得专利，并于1995年在美国获准进入医疗用途。它已名列世界卫生组织基本药物标准清单之中。市面上有拉米夫定的通用名药物（学名药）贩售。

商品名称为Epivir的拉米夫定与其他抗反转录病毒药物合并使用，适用于治疗HIV-1感染。商品名称为Epivir HBV的拉米夫定适用于治疗具有乙型肝炎病毒复制和活动性肝炎症状，罹患慢性乙型肝炎的个体。

拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎的剂量低于治疗艾滋病的。它可改善呈乙型肝炎e抗原阳性患者乙型肝炎病毒的血清转换，并改善肝脏的组织学分期（指透过显微镜检查肝脏组织样本（通常是肝脏活检）的病理变化，来评估慢性肝脏疾病的严重程度和进展阶段）。长期使用拉米夫定可能导致乙型肝炎病毒发生变异，使其不再对拉米夫定敏感，这种变异的病毒株称为YMDD突变株。但由于人体对此药物有良好耐受性，仍受广泛使用。

## 抗药性

在艾滋病治疗中，反转录酶基因的M184V/I突变是导致病毒对拉米夫定产生高度抗药性的关键。药厂葛兰素史克曾提出，这种突变会降低病毒的"适应性"，理由是持续用药虽会使病毒量回升，但程度较轻。停药后病毒量则快速增加，且抗药性突变消失。药厂因此认为即使出现高度抗药性，继续使用拉米夫定或许仍有临床益处，因为抗药性病毒的"活性较低"。但COLATE（COmbination LAmiVudine and Tenofovir Emtricitabine，为一临床研究名称，用于比较在艾滋病患者中，将拉米夫定与恩曲他滨/替诺福韦组合使用，与单独使用替诺福韦/恩曲他滨的效果。）研究的证据显示对于已对拉米夫定产生抗药性的患者，继续使用并不能带来额外好处。

乙型肝炎病毒对拉米夫定产生抗药性的现象，最早是在病毒反转录酶基因的YMDD区域（酪胺酸-甲硫胺酸-天门冬胺酸-天门冬胺酸）被确认。YMDD是指该区域的特定氨基酸序列。这个基因在病毒基因组上占有一定的长度（344个氨基酸，位于349-692号密码子）。其中最常见的抗药性突变是M204V/I/S。YMDD序列转变为YIDD，会导致病毒反转录酶的错误率显著降低（3.2倍），也使得病毒的生长能力下降，对病毒本身并非有利。另外还有其他一些较不常见的抗药性突变，例如L80V/I、V173L和L180M。

## 副作用及禁忌症

- 轻微的副作用有恶心、疲劳、头痛、腹泻、咳嗽和鼻塞。
- 请勿开立拉米夫定/齐多夫定、阿巴卡韦/拉米夫定或阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定处方给正在服用恩曲他滨的患者使用。
- 长期使用拉米夫定可能会让个体产生具抗药性乙型肝炎病毒（YMDD）突变株。
- 感染HIV或HBV（乙型肝炎病毒）的女性在服用拉米夫定期间应被警告须停止母乳哺育，因为这会使婴儿面临HIV或HBV传播和药物副作用的风险。
- 同时感染HIV和HCV（丙型肝炎病毒）的个体，如同时接受干扰素和拉米夫定治疗，可能会发生肝损伤。
- 该药物可能引发对机会性感染而出现的发炎反应（例如，鸟型结核分枝杆菌并发症 MAC、结核病、巨细胞病毒感染 CMV、肺孢子菌纲感染）。
- 曾有自身免疫疾病的报告，且症状可能在使用抗反转录病毒治疗后数个月才会出现。
- 肾功能受损的患者应谨慎使用，且勿将此治疗处方给肝功能受损的患者。

## 作用机转

拉米夫定是一种胞苷的结构类似物。它能有效抑制HIV（包括第1型和第2型）和乙型肝炎病毒的反转录酶。其作用方式是在体内转化为活性代谢物后，这些代谢物会与病毒合成DNA所需的天然物质竞争，阻止其掺入病毒DNA链中。同时它们也会干扰HIV反转录酶的活性，并导致病毒DNA链的合成提前终止。

拉米夫定是一种口服药物，能迅速且有效被身体吸收，其生物利用度高于80%。一些研究显示它能具有穿透血脑屏障的能力。拉米夫定在临床中经常与齐多夫定联合使用，以增强抗病毒效果。使用拉米夫定已被证实可恢复先前对齐多夫定产生抗药性HIV的药物敏感性。在安全性方面，对小鼠和大鼠进行的体内研究显示，即使拉米夫定在远高于人体使用剂量的范围内（10至58倍）也未表现出致癌或致突变的潜在风险。

这药物在成人体内的生物半衰期为5–7小时。

## 历史

拉米夫定的开发始于1988年，由加拿大分子药理学家伯纳德·贝勒在麦基尔大学，以及在蒙特利尔IAF BioChem International, Inc.实验室工作的保罗·阮巴（Paul Nguyen-Ba）合作完成。他们发明外消旋体混合物BCH-189，而后于1989年分离出具有药理活性的负对映异构物，即拉米夫定。为评估其安全性，研究样品首先被送交耶鲁大学的郑永齐教授。郑永齐教授的重要发现是当拉米夫定的负对映异构形式与另一种抗病毒药物齐多夫定（AZT）联合使用时，不仅能减轻副作用，更能有效提升抑制HIV反转录酶的能力。这种药物组合能更强效阻止HIV复制其遗传物质所需的关键酶。进一步的研究还显示拉米夫定对细胞能量工厂 - 粒线体DNA的毒性较其他同类药物更小。

拉米夫定于1995年11月获得美国食品药物管理局（FDA）批准，最初是与齐多夫定联合使用。它在2002年再次获得FDA的核准用于其他适应症。由于其在医疗上的重要性，已被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。

## 各式制剂

- Epivir片剂（葛兰素史克，于美国和英国销售）用于治疗HIV感染
- Epivir-HBV片剂（葛兰素史克；仅限美国销售）用于治疗乙型肝炎
- Zeffix片剂（葛兰素史克，仅限英国销售）用于治疗乙型肝炎
- 3TC片剂（葛兰素史克，于南非销售）用于治疗HIV感染
- 3TC-HBV片剂（葛兰素史克，于印尼销售）用于治疗乙型肝炎

拉米夫定也有与其他治疗HIV药物联合，制成固定剂量的复方药，例如：

- 拉米夫定/齐多夫定（与齐多夫定合用）
- 阿巴卡韦/拉米夫定（与阿巴卡韦合用）

阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定（与齐多夫定和阿巴卡韦合用）

- 多替拉韦/拉米夫定（Dolutegravir/lamivudine，与多替拉韦合用）
- 多替拉韦/拉米夫定/替诺福韦（与多替拉韦及替诺福韦合用）

## 基本资料

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- 商品名：Epivir、Epivir-HBV、Zeffix及其他
- MedlinePlus：a696011
- DailyMedID：Lamivudine
- pregnancy_AU：B3
- 给药途径：口服给药
- ATC码：J05
- ATC码：AF05
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_CA：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：86%
- 血浆蛋白结合率：少于36%
- 生物半衰期：5至7小时
- 排泄途径：肾脏 (约70%)
- CAS号：134678-17-4
- PubChem：60825
- 药物银行数据库：DB00709
- ChemSpiderID：66068
- UNII：2T8Q726O95
- KEGG：D00353
- ChEMBL：141
- PDB配体ID：3TC
- NIAID_ChemDB：000388
- 异名：(−)-L-2′,3′-dideoxy-3′-thiacytidine
- IUPAC_name：2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine 4-Amino-1-(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl-1,2-dihydropyrimidin-2-one
- C：8
- H：11
- N：3
- O：3
- 硫化物（SO）：1
- 3D模型（JSmol）：O=C1/N=C(/N)\C=C/N1C@@H2OC@@H(SC2)CO
- StdInChI：1S/C8H11N3O3S/c9-5-1-2-11(8(13)10-5)6-4-15-7(3-12)14-6/h1-2,6-7,12H,3-4H2,(H2,9,10,13)/t6-,7+/m1/s1
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