维A酸

维A酸（INN：tretinoin）又称全反式视黄酸（all-trans retinoic acid，ATRA）、全反式维A酸、全反式维甲酸，是视黄酸的全反立体异构物，也是视黄醛氧化的产物、维生素A的中间代谢产物，属于类视黄醇家族（retinoids）药物。维A酸一般用于治疗痤疮和急性早幼粒细胞白血病。

维A酸呈黄或淡黄色结晶粉，分子式：C20H28O2，分子量300.44，CAS号302-79-4，熔点180℃。

对于痤疮，维A酸是外用，作局部角质溶解剂，以乳霜、凝胶、或软膏的形式涂抹在皮肤上。对于白血病（急性早幼粒细胞白血病），仅在RARA-PML （两种基因）融合突变的情况下方能发挥疗效，且需口服给药长达三个月。此外，局部外用维A酸也是针对光老化研究最广泛的一种类视黄醇（维A酸类）疗法。

用作乳霜时的常见副作用仅限于皮肤，包括皮肤发红、脱皮、和对日光敏感。口服时，副作用有高三酸甘油酯血症、高胆固醇血症、呼吸急促、头痛、麻木、忧郁、皮肤干燥、瘙痒、脱发、呕吐、肌肉疼痛以及视力变化。其他可能的严重副作用包括：高白细胞计数和血栓。由于存在导致胎儿先天缺陷的风险，妊娠期间禁止使用。

维A酸于1957年取得专利，并于1962年获准用于医疗用途，它已纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中，且市面上已有维A酸的通用名药物（学名药）供应。维A酸于2023年是美国排名第197位最常用的处方药，累积处方笺数量超过两百万张。

## 医疗用途

### 皮肤

#### 痤疮

维A酸最常用于治疗发炎性与非发炎性痤疮。它对粉刺型（非发炎性）及寻常痤疮（发炎性）均具疗效。研究显示维A酸适用于不同肤色的患者，并能显著改善黑肤色人种患者的发炎后出现的色素沉着。多项研究证实外用维生素A药物对寻常痤疮具有显著疗效。

维A酸在临床应用上有时会与其他外用药物并用，以增强其渗透力。它除治疗活动期痤疮外，还能加速消退痤疮引起的发炎后色素沉着。对于使用维A酸初期治疗反应良好的患者，可用其作维持疗法，有助于减少长期使用抗生素的需求。为在维持疗效的同时提高患者的耐受性，目前已开发出乳液剂型的维A酸配方。

#### 光老化

光老化是指长期暴露于太阳辐射而导致的皮肤早衰，特征包括深浅皱纹、色素沉着与弹性丧失。外用类维生素A药物在人体皮肤中能增加胶原蛋白增生、诱导表皮增厚，并减少角质层与黑素细胞的异型性。外用维A酸是针对各类肤色之轻至重度光老化研究最广泛的疗法，通常需使用数周或数月方能见效。虽然针对维A酸的研究最长仅追踪至两年，但临床上仍可无限期持续使用。若不打算长期维持高强度治疗，也可改采长期维持疗法，即透过调低药物浓度或减少涂抹频率，作为持续用药的替代方案。

#### 市售剂型

外用维A酸拥有多种剂型，如乳膏、凝胶、微球凝胶及乳液。维A酸的化学稳定性极易受光线与氧化剂影响。研究显示当与10%过氧化苯甲酰混合并暴露于光照下时，维A酸会显著降解，2小时内降解率超过50%，24小时则高达95%。

为克服不稳定性，已发展出相关技术。"微球凝胶"利用"微海绵"技术将维A酸封装于水性凝胶基质中，借此增强稳定性并控制活性成分释放。微海绵维A酸在接触过氧化苯甲酰与光照时较传统剂型更为稳定，24小时后的降解率仅约13%。某些微胶囊化配方采用"二氧化硅溶胶-凝胶"技术，利用非晶质二氧化硅壳物理性地隔离活性成分，在防止维A酸降解的同时，也能调节药物渗透速度，提升产品有效期限与患者的耐受性。

### 白血病

维A酸用于诱导具有特定基因突变（即t(15;17) 染色体易位所产生的PML::RARα融合基因）之急性早幼粒细胞白血病（APL）患者达到缓解目的。该药物不用于维持治疗。

维A酸对于非APL型态的急性骨髓性白血病或其他类型的白血病均无疗效。根据临床前研究与临床数据分析，维A酸可能会加速T细胞急性淋巴性白血病的病程发展。

## 副作用

### 皮肤病学

外用维A酸仅限用于皮肤，应避开眼睛与黏膜。常见副作用有皮肤刺激、发红、肿胀与起水泡。若刺激感过强，可降低频率至隔日或每三日使用一次，待耐受性提升后再增加频率。轻微脱皮可用毛巾轻柔除去角质，必要时搭配非致粉刺性保湿乳液。洗脸并擦干后等待至少20分钟再涂抹，亦有助减轻不适感。外用维A酸本身并不会引发光敏反应，但由于它在阳光下极易分解失效，且会使角质层变薄而增加皮肤对紫外线的敏感度，因此建议于夜间使用。

### 急性早幼粒细胞白血病（APL）

口服剂型的维A酸带有关于维甲酸症候群（全反式维A酸症候群）与白血球增多症风险的黑框警告。其他显著副作用还有血栓风险、儿童良性特发性颅内高压症、高血脂（高胆固醇血症与/或高胆固醇血症）以及肝损伤。

此药物会引起多种全身性副作用，常见者有：疲劳（66%）、寒颤（63%）、出血（60%）、感染（58%）、外周性水肿（52%）、疼痛（37%）、胸部不适（32%）、弥漫性血管内凝血（26%）及体重变化。

呼吸系统副作用通常预示为全反式维A酸症候群（又称分化症候群），包括上呼吸道疾患（63%）、呼吸困难（60%）、呼吸衰竭（26%）、胸腔积液（20%）及肺炎（14%）等。约23%的患者曾报告耳痛或耳朵胀满感。消化系统问题则有出血（34%）、腹痛（31%）、腹泻（23%）、便秘（17%）及消化不良（14%）。

心血管方面，副作用涵盖心律不整（23%）、潮红（23%）、低血压（14%）、高血压（11%）及心脏衰竭（6%）。少数患者（3%）可能出现心脏骤停、心肌梗塞、中风或是肺高压。

神经系统副作用有头晕（20%）、感觉异常（17%）、焦虑（17%）、失眠（14%）、忧郁（14%）与混乱（11%）。

泌尿系统则有11%的患者出现慢性肾脏病。

## 作用机转

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在治疗APL方面，维A酸会促使ARA:PML融合致癌基因降解，消除癌症发展的关键驱动力。此降解过程能让芽细胞发育为正常的粒细胞，并产生显著的治疗反应。然而由于细胞色素P450 26家族（CYP26）基因会迅速上调，并产生更多的CYP26酶，进而降解维A酸，这种反应通常较为短暂。由于其他癌症类型并不具备RARA:PML致癌基因，这是为何维A酸与其他类维生素A药物在数百次临床试验中对其他癌症无效的缘故。

维A酸作为维生素A衍生物，在治疗痤疮方面会与角质形成细胞内的两类核受体家族结合：维生素A酸受体（RAR）与类维生素A X 受体（RXR）。这一过程有助于使毛囊角质化正常化，并降低角质细胞的黏附性，进而减少毛囊阻塞与微粉刺的形成。此外，类维生素A与受体的复合物会竞争AP-1（参与发炎反应的关键转录因子）的共活化蛋白。类维生素A还能下调类铎受体 2（TLR-2）的表达，该受体与痤疮的发炎反应密切相关。此外，维A酸还能增强其他外用痤疮药物的渗透力。

目前，关于其导致三酸甘油酯与胆固醇升高的生物学机制仍在中研究中。

## 合成

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全反式维A酸是由人体从摄取的饮食因子中所产生，这些因子有视黄醇（retinol）、视黄醇酯（retinyl esters）或β-胡萝卜素。β-胡萝卜素首先由β-胡萝卜素 15,15'-双加氧酶裂解为视黄醇，随后经由RDH与ALDH酶氧化产生全反式维A酸（参见视黄酸）。维A酸而在工业生产上是采用标准工业流程合成来制造。

## 历史

维A酸最初于1957年取得专利，并于1962年获准临床使用。其作痤疮治疗用途是由詹姆斯·富顿与阿尔伯特·克利格曼于1960年代在宾州大学共同开发。第一阶段人体临床试验是在宾夕法尼亚州霍姆斯堡监狱对囚犯进行，这是此监狱长期对囚犯进行非治疗性测试计划中的一项。宾州大学持有"Retin-A"的专利，随后将其授权给多家制药公司，此化合物于1971年获得美国食品药物管理局（FDA）核准用于治疗痤疮。

中国医学家王振义于1988年在上海交通大学医学院附属瑞金医院一项临床试验中，首次引入维A酸，用于治疗急性早幼粒细胞白血病。

FDA于1997年核准以"Retin-A Micro"为商品名称的维A酸微球凝胶，用于治疗痤疮。

## 名称来源

维A酸（tretinoin）的名称起源尚不明确，但多个来源指出（其中一处表示可能，另一处则断言确定）该名称很可能由trans-（全反式）+ retinoic acid（维酸A）+ -in（化学物质后缀）组合而成。考量到维A酸正是维A酸的"全反式异构体"，这一说法相当合理。而异维A酸（isotretinoin）的名称则是基于维A酸字根加上前缀iso-（异构物）而来。

在发音方面，以下变体同样适用于维A酸与异维A酸。由于retinoic 的发音为 /ˌrɛtɪˈnoʊɪk/，因此 /ˌtrɛtɪˈnoʊɪn/ 是一种非常常见且自然的读法。此外，字典中的音标也包含 /ˌtrɪˈtɪnoʊɪn/ (tri-TIN-oh-in) 以及 /ˈtrɛtɪnɔɪn/。

## 研究

维A酸已被探索作为治疗脱发的方法。其机制可能是透过发挥酶的作用，加速硫酸米诺地尔的生成，而增强米诺地尔渗透头皮的能力。然而，目前相关证据仍较薄弱，且存在矛盾。

## 基本资料

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- 读音：See pronunciation note
- 商品名：Retin-A、Avita、Renova及其他
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- 给药途径：局部外用药物, 口服给药
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- ATC码：AD01
- ATC码：L01, D10
- 合法状态：S4
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- legal_UK：POM
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- 血浆蛋白结合率：> 95%
- 生物半衰期：0.5–2小时
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- PubChem：444795
- IUPHAR_ligand：2644
- 药物银行数据库：DB00755
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- UNII：5688UTC01R
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- ChEBI：15367
- ChEMBL：38
- 异名：ATRA
- IUPAC_name：(2E,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid
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- H：28
- O：2
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