利巴韦林

利巴韦林（INN:ribavirin）以品牌名称Virazole（俗称病毒唑）等于市场上销售，是一种抗病毒药物，用于治疗人类呼吸道合胞病毒（RSV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染以及某些病毒性出血热。针对丙型肝炎，它会与其他药物并用，例如司美匹韦、索磷布韦、聚乙二醇化干扰素α-2b或聚乙二醇化干扰素α-2a。它也可用于治疗病毒性出血热-特别是拉萨热、克里米亚-刚果出血热以及汉他病毒感染（但埃博拉出血热或马堡病毒出血热除外）。虽然利巴韦林在临床上已应用多年，但进入21世纪后，其地位因缺乏实证医学支持而受到挑战。针对过去常见的某些病毒感染适应症，目前的临床研究并未证实其具备预期疗效，因此引发医学界对其疗效与安全性的重新评估。

利巴韦林通常经由口服或肺部给药（吸入）方式给药。

使用利巴韦林常见的副作用有疲劳、头痛、恶心、发烧、肌肉疼痛以及情绪易怒。严重的副作用则有红血球分解（溶血反应）、肝脏问题以及过敏反应。孕妇使用此药物可能会对发育中的胎儿造成伤害。因此建议男性与女性使用者在用药期间及停药后至少七个月内，皆须采取有效的避孕措施。利巴韦林的作用机制目前尚未被完全了解。

利巴韦林于1971年取得专利，并于1986年获准用于医疗用途。它已收录在世界卫生组织基本药物标准清单之中。目前市面上已有该药物的通用名药物（学名药）贩售。

## 医疗用途

利巴韦林主要用于治疗慢性丙型肝炎以及病毒性出血热（在大多数国家，后者被视为孤儿药（罕见疾病）适应症）。由于美国食品药物管理局（FDA）已发出黑框警告，禁止将其作为慢性丙型肝炎的单一疗法，表示此药物在这些用途上的疗效已受质疑。因此它在美国仅能作为一种或多种其他药物的辅助疗法使用。目前尚未能定论利巴韦林对于除丙型肝炎病毒以外病毒（包括引起病毒性出血热的病毒）的确切疗效。事实上，美国除核准治疗丙型肝炎以外，并未准其用于治疗其他病毒感染。

### C 型肝炎

利巴韦林（胶囊或片剂）仅能与长效型干扰素干扰素α并用，以治疗慢性丙型肝炎感染。他汀类药物可能会提高此组合治疗丙型肝炎的疗效。在可能的情况下会先对特定的病毒株进行基因型鉴定。利巴韦林仅作为特定基因型与其他药物组合中的"剂量递增式"辅助药物。

由于许多感染最终会在不经治疗的情况下自行痊愈，因此对于急性丙型肝炎感染（感染后的前6个月内）通常不需立即治疗。当决定治疗急性丙型肝炎时，利巴韦林可作为数种药物组合的辅助疗法。然而医护人员在临床上仍偏好优先使用其他药物。

### 病毒性出血热

利巴韦林是目前已知唯一可用于多种病毒性出血热的治疗药物，包括拉萨热、克里米亚–刚果出血热、委内瑞拉出血热以及汉他病毒感染。然而关于这些感染的数据十分稀少，且该药物可能仅在感染初期有效。美国陆军传染病医学研究院（USAMRIID）指出："利巴韦林在体外实验与体内实验中，对丝状病毒科（埃博拉与马堡病毒）以及黄病毒属（登革热、黄热病、鄂木斯克出血热以及基阿沙努森林病）的活性均不佳"。过去曾使用喷雾形式（吸入型）来治疗儿童的人类呼吸道合胞病毒相关疾病，但支持此疗法的证据相当薄弱。

虽然对利巴韦林的疗效仍存在疑问，但它目前仍是已知唯一能有效治疗拉萨热的抗病毒药物。

此外，利巴韦林也曾与氯胺酮、咪达唑仑及金刚烷胺并用，尝试用于治疗狂犬病。

### 实验性用途

实验数据显示利巴韦林可能对犬瘟热及痘病毒科具临床价值。利巴韦林也曾被用于治疗单纯疱疹病毒感染。一项小型研究发现使用利巴韦林治疗，比安慰剂能减轻疱疹疫情爆发的严重程度并促进康复。另一项研究则发现利巴韦林能增强阿昔洛韦的抗病毒效果。

目前已有研究关注其在治疗真核起始因子4E（eIF4E）转译水平升高的癌症方面的潜力，特别是急性骨髓性白血病（AML）以及头颈癌。在单一疗法与并用疗法的研究中，利巴韦林能针对AML患者体内的eIF4E产生作用，并与客观的临床反应（包括完全缓解）相对应。然而AML患者会产生利巴韦林抗药性，导致eIF4E标靶作用失效并造成复发。抗药性产生的原因是由于AML细胞透过葡糖苷酸化反应，使利巴韦林失活，或是药物进入与停留在AML细胞内的机制受损所致。癌细胞可能还表现出其他形式的利巴韦林抗药性。在与人类乳突病毒相关的口咽癌中，利巴韦林降低部分患者体内磷酸化形式的eIF4E水平。在此类研究中，最佳的反应为病情稳定，但在另一项针对头颈部的研究中则取得更有前景的结果。

## 不良反应

此药物具有两项FDA的黑框警告：其一指出，不论男女，在怀孕前或怀孕期间使用都可能导致婴儿先天性缺陷，其二则是关于红血球分解（溶血）的风险。

利巴韦林不应与齐多夫定并用，因为会增加贫血的风险。同样地，应避免与地达诺新同时使用，因为会增加线粒体毒性的风险。

## 作用机制

利巴韦林是一种鸟苷（核糖核酸）类似物，用于阻断病毒的RNA合成与病毒mRNA的加帽（指在mRNA的5'端加上一个特殊结构）过程，因此，它属于一种核苷类似物。利巴韦林是一种前体药物，经代谢后其结构与嘌呤RNA核苷酸相似。它在此形式下会干扰病毒复制所需的RNA代谢。目前已针对其作用机制提出超过五种直接与间接的机制假设。在体外实验中，肌苷三磷酸焦磷酸酶（ITPase）会将利巴韦林三磷酸去磷酸化为利巴韦林单磷酸（因而降低药物活性）。而在约30%的人类体内存在的ITPase活性降低现象，能增强药物诱导丙型肝炎病毒产生突变的效果，进而提升治疗成效。

### RNA病毒

利巴韦林的酰胺基会因其旋转角度，使该天然核苷药物模拟腺苷或是鸟苷。因此，当利巴韦林作为腺嘌呤或鸟嘌呤的碱基类似物被并入RNA时，它能与尿嘧啶或胞嘧啶同样良好地配对，进而诱导RNA病毒在RNA依赖性复制过程中产生突变。这种高度突变对RNA病毒而言可能是致命的。

### DNA病毒

上述机制皆无法解释利巴韦林对多种DNA病毒的效果，目前的机制尚未被完全了解，尤其是考量到利巴韦林的2'去氧核糖类似物完全不具活性，显示该药物仅作为RNA核苷模拟物发挥作用，而非DNA核苷模拟物。利巴韦林5'-单磷酸会抑制细胞内的肌苷单磷酸去氢酶（IMPDH），进而耗尽细胞内的鸟苷三磷酸（GTP）库。

## 癌症中的eIF4E标靶作用

真核起始因子4E在RNA代谢中扮演多重角色，其中以转译作用的研究最为详尽。生物物理与核磁共振研究首次揭示利巴韦林能直接结合eIF4E，为其作用提供另一种机制。在细胞实验中，标记氚的利巴韦林（3H Ribavirin）也会与eIF4E产生交互作用。虽然肌苷单磷酸去氢酶 （IMPDH"）推测仅能与利巴韦林的单磷酸代谢物（RMP）结合，但eIF4E可结合利巴韦林，且对利巴韦林的磷酸化形式具有更高的结合亲和力。在许多细胞株中，针对代谢物稳态浓度的研究显示，利巴韦林三磷酸（RTP）的含量比作为IMPDH配体的RMP代谢物更为丰富。根据核磁共振观察，RTP会结合在eIF4E的帽结合位点。利巴韦林会抑制细胞内的eIF4E活性，包括其在RNA输出、转译以及致癌活性方面的功能。在接受利巴韦林治疗的AML患者中，利巴韦林透过干扰eIF4E与其核输入蛋白Importin 8的交互作用，阻断eIF4E进入细胞核，进而损害其核内活性。AML患者的临床复发与利巴韦林结合失效有关，导致eIF4E重新进入细胞核，并恢复其核内活性。

## 历史与文化

利巴韦林于1972年在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）的"病毒–癌症计划"（Virus-Cancer program）框架下首次合成。该研发工作由 Bausch Health（当时称为国际化学与核子公司（International Chemical and Nuclear Corporation））的研究人员Roberts A. Smith、Joseph T. Witkovski与Roland K. Robins共同完成。早期研究指出，利巴韦林在细胞培养与动物实验中对多种RNA及DNA病毒均展现出抗病毒活性，且在癌症化疗的背景下未产生过度毒性。然而，随着"病毒–癌症计划"在1970年代末期被广泛视为失败，药物的研发工作也一度遭到搁置。

美国政府于1984年宣布艾滋病是由反转录病毒所引起，科学界随即重新检视"病毒–癌症计划"期间研发的药物及其对反转录病毒的疗效。虽然FDA于1986年首度核准利巴韦林作为抗病毒药物，但其适应症并不包含艾滋病。这导致当时许多艾滋病患者转而透过"买家俱乐部"（buyer's clubs）从黑市管道取得药物。利巴韦林于1993年在美国获准用于汉他病毒的试验性治疗，但一项非随机且无对照组的试验结果令人失望：受试者中高达71%出现贫血症状，死亡率则达47%。

### 名称

此药物的国际非专有药名（INN）及美国采用名称（USAN）均为Ribavirin，而英国核准名称则为tribavirin。市场上的学名药商品名有Copegus、Ribasphere与Rebetol等。

### 塔里巴韦林

迄今为止最成功的利巴韦林衍生物，是将原有的3-甲酰胺（3-carboxamide）转化为3-甲酰胺基 （3-carboxamidine）的衍生物，此衍生物由研究人员J. T. Witkowski等人于1973年首次提出报告，现称为塔里巴韦林（旧称为"viramidine"或"ribamidine"）。此药物显示出与利巴韦林相似的抗病毒谱系，它已知是利巴韦林的前体药物。然而塔里巴韦林较利巴韦林具有更少红血球蓄积以及更佳肝脏标靶性的优点。第一项特性归因于塔里巴韦林的碱性脒基（amidine group）会抑制药物进入红血球。而第二项特性则可能归因于肝脏组织中将脒基转化为酰胺基的酵素浓度较高。塔里巴韦林已于2012年完成第三期人体临床试验。

## 基本资料

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- IUPAC_name：1-(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
- 其他名称：tribavirin
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- 读音：ˌ RY
- 商品名：Copegus、Rebetol、Virazole及其他
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- DailyMedID：Ribavirin
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- 给药途径：口服给药, 肺部给药
- ATC码：J05
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- 合法状态：S4
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- 生物利用度：64%
- 血浆蛋白结合率：0%
- 药物代谢：肝脏及细胞内
- 生物半衰期：298小时 (多次剂量)，43.6小时 (单次剂量)
- 排泄途径：尿液 (61%), 粪便 (12%)
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