抗Rh因子免疫球蛋白

抗Rh因子免疫球蛋白 (INN:Rho(D) immune globulin，簡稱RhIG) 是一種用於預防Rh血型系統（RhD）陰性母親產生"RhD同種免疫" （RhD isoimmunization，指當RhD陰性的母體暴露於RhD陽性的紅血球（通常來自胎兒）時，母體的免疫系統將其視為"外來入侵者"，進而產生針對RhD抗原的特異性抗體（即Anti-D）的生理過程），並用於治療RhD陽性患者的特發性血小板減少性紫癜(ITP)的藥物。RhIG通常被稱為"anti-D"（抗D因子）。它通常在個體於懷孕期間及分娩後施打。當RhD陰性者被輸入RhD陽性血液時，也可使用此藥物。該藥物目前仍主要是由人類血漿製成，但逐漸已有細胞培養技術研發的替代方案上市。

藥物的給藥途徑為肌肉注射，或是靜脈注射。單次劑量的效力可維持12週。

使用後常見的副作用有發燒、頭痛、注射部位疼痛以及紅血球分解（溶血反應）。其他副作用則有過敏反應、腎臟問題，以及極低機率的病毒感染風險。在特發性血小板減少性紫癜 (ITP) 患者中，紅血球分解的情況可能會相當嚴重。個體在進行母乳哺育期間使用，對於嬰兒屬於安全。抗Rh因子免疫球蛋白是由針對部分紅血球上存在的Rho(D)抗原之抗體所組成。其作用原理被認為是透過阻斷人體免疫系統對該抗原的識別而發揮作用。

抗Rh因子免疫球蛋白於1960年代投入醫療使用，歸功於澳大利亞醫師約翰·格蘭特·高曼的開創性研究。高曼因其在Rh血型系統（意為恆河猴血型系統）方面的先驅貢獻，與共同參與研究者一起獲得拉斯克-德貝基臨床醫學研究獎。

RhIG已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。

## 醫療用途

### 預防RhD同種免疫

#### 機制與時機

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即使在正常的懷孕過程中，仍會有少量的胎兒血球進入母體血液循環（胎兒母體出血）。若母親為RhD陰性，但胎兒為RhD陽性，母親的免疫系統可能會對來自胎兒的陌生RhD抗原產生免疫反應（產生抗體）。這個過程稱為"RhD同種免疫"。同種免疫通常對第一胎的影響微乎其微。但在第二胎RhD陽性的情況下，母體內既有的RhD IgG抗體會大量穿過胎盤，足以破壞胎兒的紅血球。這種狀況稱為"胎兒紅血球母細胞增多症（erythroblastosis fetalis）"，可能會對胎兒致命。

胎兒的RhD狀態是由遺傳決定。在母親為RhD陰性，且父親為RhD陽性的懷孕案例中，胎兒具備RhD陽性血液的機率，取決於父親是RhD同型合子（即擁有兩個RhD等位基因）還是異型合子（即僅擁有一個RhD等位基因）。若父親為同型合子，胎兒必然為RhD陽性，因為父親一定會遺傳一個RhD陽性等位基因給下一代。若父親為異型合子，胎兒則有50%的機率為RhD陽性，因為父親會隨機遺傳RhD陽性等位基因或不具該基因的等位基因 .並非所有RhD陰性的患者都會對RhD抗原產生免疫反應，有些母親可能要經過多次懷孕後才會產生免疫化。若母親過去曾接受過RhD陽性血液的輸血，則發生溶血性疾病（包括由RhD引起的）風險會顯著增加.

可能導致RhD同種免疫的胎兒血球暴露，會於正常懷孕與分娩、流產、羊膜穿刺術、臍帶血採樣、絨毛取樣術、胎位外轉術或外傷的情況下發生。在懷孕期間產生抗Rh因子的女性中，有92%是在妊娠28週或之後發生的。

RhIG對於RhD陰性母親可暫時防止母體免疫系統對RhD抗原產生致敏反應，每100微克的抗D因子約能中和4毫升的胎兒血液。隨著RhIG的廣泛應用，胎兒及新生兒的Rh疾病在已開發國家中已幾乎消失。透過適當施打RhIG，RhD陰性母親被RhD陽性胎兒誘發同種免疫的風險，從約16%降低至0.1%以下。根據由加拿大社群所收集的數據，若不進行治療，受影響的胎兒中有高達14%為死產，30%的活產嬰兒若不治療，幾乎必死無疑，另有30%會伴隨嚴重黃疸，若不治療則有因核黃疸（膽紅素腦病變）而導致腦損傷的風險。在有效的輸血療法出現前，溶血性疾病的死亡率高達70-80%。隨著小量輸血技術的引入降至30-50%。在RhIG療法問世前，採取更積極的輸血手段則可將死亡率降至13-33%。

### 使用建議

美國婦產科醫學會（ACOG）建議，不論胎兒血型為何，所有RhD陰性的母親皆應在懷孕約28週時接受RhIG注射。若分娩後確認胎兒為RhD陽性或血型不明，則應再次對母體進行追加注射。當母體可能暴露於胎兒的Rh陽性血液時，應在3天（72小時）內給藥，此類情況包括：第二及第三孕期的流產、羊膜穿刺術、臍帶血採樣、絨毛取樣術、胎位外轉術、外傷或分娩。此藥物採肌肉注射給藥，作為現代常規產前護理的一環。雖然此藥物的臨床效果極佳，但目前在美國食品藥物管理局（FDA）懷孕分級中仍維持為C級（動物實驗顯示有風險，缺乏人體研究資料，使用時需要權衡）。

英國建議在發生可能導致"胎兒母體出血"的產前病理事件後施打RhIG。適用的病理事件包括：可能誘發胎兒母體出血的事故（如車禍、跌倒、腹部外傷）、懷孕期間的產婦/婦科處置後，以及不論妊娠週數為何-在先兆流產、自發性流產或人工流產時。此外，正常分娩後也建議施打RhIG。

目前尚無充分證據顯示自發性流產後必須使用抗Rh因子免疫球蛋白，考科藍合作組織發佈的評論建議應遵循當地臨床慣例。

由於抗Rh因子免疫球蛋白是由IgG抗體組成，可穿過胎盤。在極少數情況下，若母親接受多次劑量的RhIG，可能會因胎兒細胞受到致敏，導致新生兒的直接抗球蛋白試驗（DAT）呈現弱陽性。然而由於其臨床過程屬良性，因此不需任何治療。

### 分娩後

早期的預防方案主要專注於產後，因為分娩是發生重大胎兒母體出血的主要來源。若RhD陰性母親尚未對RhD抗原產生同種免疫，在分娩RhD陽性嬰兒後，亦應接受適當劑量的RhIG。（在舊有的建議中，嬰兒的Rh狀態僅能在分娩時透過臍帶血檢測得知。）若嬰兒為RhD陽性，母親應進行產後血液樣本篩檢，以偵測胎兒母體出血量，進而決定應施打的RhIG適當劑量。（產前施打RhI所殘留的抗D因子，並不代表能提供持續的同種免疫保護，因而必須再次施打RhIG。）

產後RhIG應在分娩後72小時內施打。若延遲預防，防止同種免疫的可能性將會降低。然而美國婦產科醫學會仍建議補打RhIG，因為部分保護作用依然存在。若新生兒或死產兒的RhD血型不明或無法確定，亦應施打RhIG。

### 特發性血小板減少性紫癜

特發性血小板減少性紫癜（ITP）是一種後天性的免疫媒介疾病，其特徵為孤立性血小板減少（定義為周邊血液血小板計數小於100 x 109/升，且無任何明顯引發或潛在的血小板減少病因。ITP的症狀包括因血小板計數減少而導致的異常出血與瘀青。靜脈注射型抗D因子免疫球蛋白人類來源抗D因子適用於：未切除脾臟的RhD陽性急慢性ITP兒童患者、慢性ITP成人患者，以及續發於愛滋病感染的ITP兒童與成人患者。在臨床上需要增加血小板計數的情況下，抗Rh因子免疫球蛋白必須經由靜脈途徑給藥。醫界尚未完全了解抗抗Rh因子的作用機制。然而於給藥後，抗Rh因子與紅血球複合物會佔據並填滿巨噬細胞表面所有的Fc受體位點，導致巨噬細胞因滿載而暫時喪失功能，無法再捕捉並破壞血小板。抗D因子與皮質類固醇及靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）併列為ITP的第一線療法。WinRho SDF是一種由Cangene公司在美國製造、分銷與銷售的抗D因子藥物。由於WinRho SDF在治療ITP時具有潛在致命的血管內溶血風險，因此在使用說明上附有黑框警告。

## 禁忌症

以下女性不適合使用RhIG：

- 胎兒已知為RhD陰性的女性。
- 先前已對RhD產生同種免疫的RhD陰性女性（即體內已形成抗D因子同種抗體者）。
- 任何RhD陽性的女性。
- 經分子檢測（DNA檢測）證實為"弱D"突變之一的女性，應視為RhD陽性，不應接受RhIG。
- 經分子檢測證實為"部分D"（partial D）突變之一的女性，應視為RhD陰性，並根據臨床指示接受RhIG。

## 歷史

第一款抗Rh因子免疫球蛋白治療藥物RhoGAM，是由嬌生公司旗下的Ortho Clinical Diagnostics所推出。居住於紐澤西州提內克市的瑪麗安·卡明斯（Marianne Cummins）於1968年5月29日成為全球首位接受此藥物注射的人。

ZLB Bioplasma公司（現為德國CSL Behring公司旗下的公司）於1996年獲得批准在歐洲銷售商品名為Rhophylac的製劑。其療效於2003年的臨床試驗中得到證實，隨後於 2004年正式在美國獲得批准上市。

## 社會與文化

### 製造與安全性

RhIG萃取自人類血漿。由於僅有RhD陰性者能產生抗D抗體，其來源極為稀缺，需透過特殊的"anti-D donation programs"來召集及安排不具受孕能力的志願者接受D抗原注射，以誘發或提升其體內抗體濃度。

傳統產品在製造技術上多採用1950年代開發的"Cohn cold ethanol fractionation process"。但此法易殘留免疫球蛋白聚集物，若採靜脈注射可能引發問題，故多數產品僅限肌肉注射。相較之下，採用經FDA批准之非Cohn製造技術（如 "ChromaPlus process"）的產品則可經由靜脈給藥。雖然生產過程經過嚴格篩檢與處理以消除細菌與病毒，但理論上仍無法完全排除小型病毒或克雅二氏病朊毒體的感染風險。此外，使用時亦須留意過敏反應。

### 細胞培養

為解決傳統血漿來源的不穩定與感染風險，醫學界正轉向利用細胞培養技術研發替代方案。單株抗體傳統產品不需依賴人類捐贈，且具備更高產能與批次一致性。

目前印度已領先全球核准單株配方"Rhoclone" ,並推出利用CHO細胞表達的重組版"Trinbelimab"。後者目前正透過大規模真實世界研究（計畫招募20,000名RhD陰性母親）來驗證其療效。

其他如"Roledumab"（單株IgG）與由25種抗體組成的重組混合配方"Rozrolimupab"亦在研發進程中。這些創新技術有望徹底取代現有的血漿提取製劑，提升全球母嬰醫療的安全性。

### 給藥途徑

根據不同種類的RhIG製劑，可透過肌肉注射或是靜脈注射給藥。僅限肌肉注射的製劑絕不可進行靜脈注射，以免發生激活人體先天免疫系統補體系統（complement system）的風險。若需施打多次肌肉注射劑量，應在72小時的時限內於不同部位或不同時間進行給藥。或者，亦可根據產品說明書的指示，進行多次靜脈注射。

### 名稱

AntiD (Recombinant) 與Rhoclone是目前全球市場上唯二的單株抗Rh因子免疫球蛋白，兩者均由總部位於印度的國際性藥業BSV公司（Bharat Serums and Vaccines Limited，簡稱BSV Ltd.）製造、Rhophylac由CSL Behring旗下公司製造、RhoGAM與MICRhoGam是總部位於義大利的藥業Kedrion Biopharma公司出品。其他品牌名稱還有：BayRHo-D、Gamulin Rh、HypRho-D Mini-Dose、Mini-Gamulin Rh、Partobulin SDF（百特國際生產）、Rhesonativ（Octapharma生產）以及RhesuGam（NBI生產）。KamRho-D I.M. 則是Kamada公司的品牌名稱。

WinRho SDF（另一品牌名稱）在美國的分銷權於2010年從百特國際移交回製造商Cangene公司。WinRho SDF的分銷權自2005年起為百特國際持有，但銷量逐年下降，外界推測這是因為百特國際傾向於銷售自家產品（Partobulin SDF）而非WinRho。一位分析師則提出，"對於像百特國際這樣的大公司來說，銷售重點不會放在像WinRho SDF這個代理品牌上"。

## 參見

- Rh血型系統
- 血型
- 免疫學
- 恆河猴病（即Rh病）
- 約翰·格蘭特·高曼，澳大利亞醫生，率先使用抗Rh因子免疫球蛋白來治療，或是預防恆河猴病。
- 詹姆斯·哈里森，其血漿中含有一種特殊成分可用於治療恆河猴病。

## 外部連結

- Rho(D)+Immune+Globulin

## 基本資料

- drug_name：Rho(D) immune globulin
- Verifiedfields：changed
- verifiedrevid：477162599
- 異名：Rh0(D) immune globulin, anti-D (Rh0) immunoglobulin, immunoglobulinum humanum anti–D
- 商品名：AntiD, Rhoclone, RhoGAM, others:
- pregnancy_category：C
- 給藥途徑：肌肉注射,靜脈注射
- ChemSpiderID：none
- ATC碼：J06
- ATC碼：BB01
- 藥物銀行資料庫：DB11597
- UNII：48W7181FLP