修飾釋放劑型

修飾釋放劑型（modified-release dosage）是一種與常規速釋劑型相對的給藥機制。這種劑型能在給藥之後延遲藥物的釋放（遲釋劑型）、甚至是延長藥物在體內釋放的時間（緩釋劑型 有ER、XR、XL的簡稱，請參考本文中下表），或者是將藥物精準傳遞至體內的特定目標部位（標靶給藥劑型）。

持續釋放劑型（Sustained-release dosage forms）是以預定速率釋放藥物的劑型，目的是在特定時間內維持使用者體內恆定的藥物濃度，並將副作用降至最低。有多種配方可達到目的，包括脂質體和藥物-聚合物結合物（例如水凝膠）。"持續釋放"的定義其實更趨近於"受控釋放"，而非僅為"持續"而已。

緩釋劑型（Extended-release dosage）由持續釋放（sustained-release，SR）或是控釋劑型（controlled-release，CR）組成。SR在持續期間內維持藥物釋放，但並非以恆定速率進行，CR則是在持續期間內以近乎恆定的速率維持藥物釋放。

這些用語有時被視為同義字，但美國食品藥物管理局（FDA）實際上對其中大多數概念都建立不同的定義。此外，這類劑型有時會被拿來與隨時間緩慢釋放藥物的注射劑作類比，因而出現"長效片劑"（depot tablet）的說法，但這個用語在醫學或藥學上並非口服藥物的標準用法。

修飾釋放劑型及其變體主要用於片劑（藥丸）和膠囊。這種機制是透過隨時間緩慢溶解藥物，得以更穩定地釋放至血液中，其最大優點是給藥頻率能低於同種藥物的常規速釋（IR）配方。例如，口服緩釋嗎啡能讓某些慢性疼痛患者每天只需服用1至2錠，而不必像傳統標準釋放片劑那樣，每隔4至6小時就得再次給藥。

最常見的情況是指口服劑型中的時間依賴性釋放。定時釋放機制有幾種不同的變體，例如以延長釋放為目的的持續釋放、脈衝釋放、遲釋（例如針對胃腸道的不同區域）等。控釋劑型的獨特之處在於它不僅可延長作用時間，還試圖將藥物水平維持在治療窗口（therapeutic window，參見治療指數）內，以避免攝取或注射後可能產生危險的藥物濃度峰值，並達到療效最大化目的。

此機制除用於藥丸之外，也可應用於膠囊和注射用藥物載體（通常具有額外的釋放功能）。受控釋放藥物的形式有凝膠、植入物和裝置（例如陰道環和避孕植入物，以及微針貼片。

在化妝品、個人護理用品和食品科學的應用中，通常是集中在氣味或是風味的釋放。

修飾釋放技術在科學界與工業界中，主要由受控釋放協會（CRS）作為代表。CRS是一個專注於傳遞科學與技術的全球性學會，為來自50多個國家的1,600多名會員提供服務。在CRS的會員結構中，有三分之二是工業界代表，其餘三分之一則來自學術界和政府機構。協會亦與《受控釋放期刊（Journal of Controlled Release）》及《藥物傳遞與轉化研究（Drug Delivery and Translational Research）》等科學期刊保持隸屬合作關係。

## 相關縮寫列表

下表所列的縮寫並無行業標準，有時在開立處方時，會因為混淆和誤讀而發生錯誤。如為手寫，務求字跡清楚。對於某些具有多種劑型的藥物，建議以括號明確加註其具體劑型。

Abbreviation｜Meaning｜Notes

CD｜控釋劑型（Controlled Delivery）

CR｜受控釋放（Controlled Delivery）

CC｜持續控制、恆定控制 （Continuous Control, Constant Control）

DR｜延遲釋放（Delayed Release）

ER｜延時釋放（Extended Release）

IR｜速釋（Immediate Release）

ID｜初始儲庫劑型（Initial Depot）

LA｜長效（Long-Acting）

LAR｜長效釋放（Long-Acting Release）

MR｜修飾釋放（Modified Release）

PR｜延時釋放（Prolonged Release）

SA｜持續作用（Sustained Action）｜定義含糊，有時可指短效（Short-Acting）

SR｜持續釋放（Sustained Release）

TR｜定時釋放（Timed Release）

XL｜超長效（Extra Long）

XR｜延長/額外釋放（Extended/Extra Release）

XT｜延長/額外時效 （Extended/Extra Time）

LS｜較低強度（Lesser/Lower Strength）

DS｜雙倍強度（Double Strength）

DA｜雙重作用（Double Action）

ES｜加強強度（Extra Strength）

XS｜加強強度（Extra Strength）

另有一些縮寫雖然同樣作為後綴使用，但它們指的是藥物劑量而非釋放速率，例如代表"加強錠"（Extra Strength）的"ES"和"XS"。

## 作用方式

如今，大多數緩釋藥物都是將活性成分嵌入不溶性基質中，這些基質材料種類繁多（通常擁有專利，例如某些丙烯酸基樹脂，甚至是幾丁質），限制溶解後的藥物必須通過其中微孔排出。

在某些緩釋（SR）配方中，藥物則會溶解於特定的基質中，該基質吸水後會出現物理膨脹，並形成凝膠，進而讓藥物通過凝膠的外表面釋放。

此外，微囊化包埋技術被視為調控複雜溶解曲線更為成熟的技術。藉由將活性藥物成分包覆在惰性核心周圍，並與不溶性物質分層包裹以形成微球，而能穩定獲得更一致且可複製的溶解速率。這種微球形式相當便利，能直接與其他速釋藥物成分混合搭配，裝入任何兩件式明膠膠囊中。

形成緩釋配方有一些特定的考量因素：

- 若活性化合物的藥理活性與其血藥濃度無關，那麼除了在某些特殊情況下（如安非他酮）是為減少潛在的副作用之外，採用緩釋劑型便失去實際意義。
- 如果活性化合物的吸收需要透過人體的主動運輸機制（也就是藥物必須依賴細胞表面數量有限的"載體專車"才能被身體吸收），那麼研發緩釋產品就可能會面臨瓶頸。因為緩釋劑型會拉長藥物釋放的時間，一旦這些載體在特定部位滿載，後續緩慢釋出的藥物就可能因無法被輸送而難以被身體有效吸收。

藥物的生物半衰期是指藥物在血液中被代謝或排泄（如隨尿液排出）並減少一半所需的時間。如果藥物本身的半衰期很長（超過6小時），藥效自然就能持久。相反地，如果藥物的半衰期很短，就必須提高劑量才能拉長維持療效的時間。但在這種情況下，藥物必須具備寬廣的治療窗口（即安全範圍要大），否則一次吞下大劑量很容易導致中毒。若風險過高，臨床上便會改為推薦其他的給藥途徑（如靜脈注射）。一般來說，最適合做成緩釋劑型的藥物半衰期通常為3至4小時。此外，若藥物單次所需劑量超過0.5克，做成緩釋錠劑後的體積會太大，不利患者吞嚥。

治療指數也是決定藥物是否適合做成緩釋劑型的關鍵因素。凡是治療窗口窄或治療指數小的藥物，通常會被判定不適合採用緩釋機制，主要是因為擔心發生劑量突釋（即藥物不正常地在短時間內大量釋放），這在安全範圍極窄的情況下很可能引發致命危險。對於這類設計為隨時間緩慢釋放的藥物而言，其核心目標就是讓血藥濃度依據治療需求，盡可能長時間穩定地維持在治療窗口之內。

目前已有許多不同的方法來達到緩釋效果。

### 擴散系統

擴散系統的釋放速率取決於藥物溶解並穿過屏障（通常是一種聚合物）的速率。擴散系統可分為兩個子類：儲庫型裝置和基質型裝置。

- 儲庫型裝置是在藥物表面包覆聚合物，為讓儲庫型裝置具有緩釋效果，聚合物必須不溶解，並讓藥物通過擴散的方式釋放。儲庫型釋放系統的釋放速率可透過更換不同的聚合物來進行調整，且有可能達到零級釋放動力學（藥物在體內釋放的速度是恆定不變）。然而分子量較大的藥物通常難以穿透這層聚合物薄膜。
- 基質型裝置則形成一個基質（藥物與膠凝劑混合），藥物溶解或分散於其中。然後通過擴散釋放。然而為使該裝置中的藥物達到緩釋（SR），藥物在基質中的溶解速率需要高於其釋放速率。基質型裝置無法達到零級釋放，但適用於較高分子量的分子。基質型擴散劑型通常更易生產，且能有效保護藥物免受胃腸道環境變化的影響，不過食物等外在因素仍可能改變其釋放速率。

### 溶解型系統

溶解控制型劑型必須隨時間緩慢溶解，以達到藥物緩釋的效果。在實務上可透過採用適當的鹽類或是衍生物，或是在藥物表面包覆慢溶性材料來實現。它用於在水中具有高溶解度的藥物化合物。當藥物被某種緩慢溶解的包衣覆蓋時，最終會釋放藥物。藥物釋放並非依靠擴散，而是取決於包衣的溶解度和厚度。在此機制下，溶解過程便成為控制藥物釋放速率的限速步驟。溶解系統可以細分為儲庫型裝置和基質型裝置的子類。

- 儲庫型裝置在藥物表面包覆一層會緩慢溶解的材料。它也可用於以一組具有不同厚度的微珠進行給藥，讓藥物多次釋放而達到緩釋（SR）效果。
- 基質型裝置則是將藥物均勻分散於基質當中，並透過基質本身，而非包衣的的溶蝕來釋放藥物。在實際應用上，此類設計可製成載藥微球或是載藥片劑等劑型。

### 滲透壓系統

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滲透壓控釋口服給藥系統 (OROS) 的形式為帶有半透性外膜的剛性藥片，外膜上有一或多個雷射鑽孔。當藥片通過人體時，水分會通過滲透作用穿過半透膜而被吸收，由此產生的滲透壓被用來將活性藥物推過藥片上的開孔。OROS是ALZA製藥擁有的商標名稱，該公司開創將滲透泵用於口服給藥的先河。

滲透壓釋放系統較其他控釋機制具有多項顯著優勢。這類系統受人體內pH值、攝取食物、胃腸蠕動及不同腸道環境等因素的影響極小。利用滲透泵進行給藥，在控制藥物釋放速率上擁有獨特的內在優勢，能在延長的時間段內實施更精確的給藥，而達到更可預測的藥代動力學表現。然而滲透壓釋放系統的結構相對複雜、製造難度較高。這類藥片的外層包裹著一層堅硬且無法被身體溶解的半透膜外殼，藥物完全釋放後，這個空殼會以原形隨糞便排出。然而這種設計也帶來兩大風險：第一，若藥片本身具有刺激性，當它隨腸胃蠕動緩慢移動時，其釋放孔會對局部黏膜進行長時間的高濃度刺激，容易引發發炎或是潰瘍；第二，對於本身患有腸道狹窄（如腸沾黏或克隆氏症）的患者而言，這顆無法變形的硬藥片在通過狹窄處時極易卡住，進而引發嚴重的腸阻塞。

### 離子交換樹脂

在離子交換方法中所用的樹脂是交聯的水不溶性聚合物，其中含有可電離的官能團，這些官能團形成聚合物的重複圖案，而建立起聚合物鏈。藥物附著在樹脂上，當離子與離子交換基團發生適當的相互作用時就會釋放。藥物釋放的區域和長度以及交聯聚合物的數量決定藥物釋放的速率，而決定緩釋（SR）效果。

### 胃漂浮給藥系統

胃漂浮給藥系統是一種因劑型自身密度低而能飄浮在胃液之上的傳遞系統。由於胃液的密度大約為1克/毫升，因此服用的藥片必須具備更低的密度，才能藉由浮力使系統漂浮於胃腔頂部，並以較慢的速率釋放藥物，且不至於過早隨胃排空而移出。此系統的運作通常需要人體內有足夠的胃液與食物支持。目前許多類型的藥物劑型都採用這種方法，例如粉劑、膠囊及片劑等。

### 生物黏附系統

生物黏附系統的核心目的在於讓給藥系統黏附於體內的黏膜上。由於口腔區域的黏液分泌較為豐富，因此這類系統相當有利於口腔黏膜給藥，但在應用於消化道其他部位時難度則大幅增加。此外，亦可在藥物中加入磁性材料，藉由體外對應的磁鐵產生吸引力，來協助將給藥系統固定在特定部位。然而這種方式在實際臨床應用上，患者的用藥依從性通常較低。

### 基質系統

基質系統是材料與藥物的混合物，而藥物釋放速度減慢。然而此系統有幾個子類：疏水性基質、脂質基質、親水性基質、生物降解性基質和礦物基質。

- 疏水性基質是藥物與疏水性聚合物混合，而引起緩釋，因為藥物在溶解後，必須通過親水性聚合物形成的通道才能釋放。
- 親水性基質將回到之前討論過的基質，其中基質是一或多種藥物與膠凝劑的混合物。此系統因其成本和已得到廣泛的認可而廣受歡迎。所使用的聚合物可以細分為：纖維素衍生物、非纖維素天然聚合物和丙烯酸聚合物。
- 脂質基質型劑型是利用蜂蠟或植物蠟等脂質材料來包裹藥物。當藥物進入體內後，一方面會透過這層蠟質緩慢向外擴散，另一方面，蠟質本身也會隨著消化液的侵蝕而逐漸溶解，進而釋放出藥物。由於這種機制完全仰賴體內的消化液來溶解蠟質，因此其藥物釋放速率往往極易受到消化液分泌狀況的影響。
- 生物降解性基質由不穩定的、相互連接的單體製成，這些單體會被酶和蛋白質等生物化合物侵蝕，而達到緩釋的效果。
- 礦物基質通常表示所用的聚合物是從海藻中取得。

### 刺激誘導釋放

可用於引發釋放的刺激因素有pH值、酶、光、磁場、溫度、超音波、滲透壓、細胞牽引力以及微機電系統和奈米電機系統 的電子控制。

具有三維交聯聚合物結構的微米級（直徑50–600微米）球形水凝膠，可用作控制藥物釋放的藥物載體，這類水凝膠被稱為微凝膠。它們可以帶有負電荷，例如DC-beads（藥物洗脫微球）。透過離子交換機制，這類微凝膠內部能載入大量帶有相反電荷的藥物；隨後，便可藉由特定的觸發因素（如pH值、離子強度或溫度）來精確控制藥物的釋放。

## 藥物分割

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某些緩釋配方（如具備控釋包衣的藥片）一旦被分割或是磨碎，便會失去原有的控釋功能。而其他採用微膠囊包埋技術的配方，只要能確保內含的微膠囊完整隨藥片吞服，則依然能有效發揮作用。

在藥劑師使用的醫療資訊技術（HIT）中，設有可用於管理此類問題的用藥安全工具。例如，系統可整合美國安全用藥規範研究院（ISMP）的"不可研碎"清單，在處方調劑時自動列印警示標籤，並貼於藥瓶上。

製藥公司若不提供半劑量或四分之一劑量等各種低劑量規格的緩釋藥片，可能會讓患者難以緩慢減少使用藥物的劑量。

## 歷史

最早的緩釋藥物起源於1938年的一項專利，該專利由專精於藥劑學與工業製藥的波蘭裔猶太人伊斯雷·利波夫斯基（Israel Lipowski，1871–1950年）所取得。他首創對丸劑進行包衣，進而發展出微粒包衣技術。到1940年代後期與1950年代初期，隨著更多口服緩釋產品問世，控釋科學取得進一步發展。這項技術隨後也被拓展至其他領域：1950年代研發出海洋防污劑的控釋技術、1970年代則發展出控釋肥料，使土壤能在單次施肥後持續且穩定地釋放養分。在原理上，這類控釋技術通常是透過配方中輔料的溶解、降解或是崩解來釋放活性成分。以醫藥領域為例，利用腸溶衣與其他封裝技術，便能進一步優化藥物在人體內的釋放曲線。

## 外部連結

- Controlled Release Society
- United Kingdom & Ireland Controlled Release Society
- Controlled Release Technology 5-day short course at MIT with Professor Robert Langer.
- A review of medicines with sustained release March 2023, World Journal of Biology Pharmacy and Health Sciences