弗雷明翰心臟研究

弗雷明翰心臟研究（Framingham Heart Study）是美國一項長期、跨越多代的世代研究，旨在探討心血管疾病的流行病學、風險因素及其自然病史。該研究自1948年啟動，由美國國家心肺血液研究所資助，並由波士頓大學負責管理。

這項研究以其所在的麻薩諸塞州弗雷明翰鎮命名，最初招募了五千多名當地居民，並對他們及其後代進行了長達數十年的追蹤。弗雷明翰心臟研究徹底改變了醫學界對心血管疾病的理解，首次系統性地識別出多種主要風險因素，例如高血壓、高膽固醇、吸菸、肥胖和缺乏體能活動等。該研究不僅普及了「風險因素」這一術語，還開發出著名的「弗雷明翰風險評分」，成為全球臨床實踐中評估個人心血管疾病風險的標準工具。

研究至今已擴展至第三代參與者，並納入了代表種族多樣性的世代，持續在遺傳學、多體學、心臟影像學等前沿領域產出重要發現，是全球歷時最長、影響最深遠的心血管流行病學研究之一。

## 歷史背景

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在20世紀上半葉，隨著抗生素的普及和公共衛生的進步，傳染病導致的死亡率顯著下降，而以心血管疾病為代表的慢性非傳染性疾病逐漸成為美國乃至全球的主要死因。到1940年代，心血管疾病已成為美國的頭號殺手，但當時醫學界對其成因知之甚少，普遍認為心臟病是衰老的必然結果，無法有效預防。

這一狀況的轉變與時任美國總統富蘭克林·羅斯福的健康問題密切相關。羅斯福總統長期患有未經妥善治療的高血壓，最終在1945年因腦出血在任內逝世。他的病情和突然離世凸顯了當時醫學界對高血壓及其致命後果的普遍忽視，也促使美國政府和公眾意識到應對心血管疾病的迫切性。

為應對此公共衛生危機，美國國會於1948年通過了《國家心臟法案》（National Heart Act），並由時任總統杜魯門簽署生效。該法案不僅催生了國家心臟研究所（現為美國國家心肺血液研究所），還撥款50萬美元支持一項為期20年的心臟病流行病學研究。

在選址過程中，麻薩諸塞州的弗雷明翰鎮因其人口結構穩定、社區合作度高（曾成功舉辦過結核病防治研究），且鄰近波士頓各大醫療與學術中心，而被選為研究地點。研究最初的目標是「在一個『正常』或未經篩選的人群中研究冠狀動脈疾病的表現，並通過臨床與實驗室檢查及長期追蹤，確定導致疾病發生的因素」。

## 研究設計與世代

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弗雷明翰心臟研究採用前瞻性世代研究設計，通過對最初健康的群體進行長期追蹤，觀察疾病的發生過程，從而識別與疾病相關的風險因子。研究至今已包含多個世代的參與者。

### 原始世代 (Original Cohort)

研究於1948年啟動，招募了5,209名年齡介於28至62歲之間、在研究開始時沒有明顯心血管疾病症狀的弗雷明翰居民。這個世代的獨特之處在於女性參與者佔比超過一半，這在當時的醫學研究中非常罕見，為日後分析心血管疾病的性別差異奠定了基礎。參與者每兩年接受一次詳細的健康檢查，包括病史詢問、體格檢查、心電圖和血液檢測等。

### 後代世代 (Offspring Cohort)

1971年，研究擴展至第二代，招募了5,124名原始世代參與者的子女及其配偶。這一設計使得研究人員能夠分析疾病的家族聚集性、遺傳模式以及跨代間風險因素的變化趨勢。

### 第三世代 (Third Generation Cohort)

2002年，研究再次擴展，招募了4,095名後代世代的子女，即原始參與者的孫輩。這使得研究能夠在更年輕的群體中觀察早期心血管風險因素的形成，並進行更深入的遺傳學分析。

### Omni世代 (Omni Cohorts)

為了彌補原始參與者多為歐洲裔白人的局限性，並反映弗雷明翰鎮日益增長的種族多樣性，研究分別於1994年（Omni 1）和2003年（Omni 2）招募了由非洲裔、西班牙裔、亞洲裔等多種族背景居民組成的世代。

### 數據收集

在每次檢查中，研究人員會收集大量數據，首先包括人口統計學資訊、詳細病史、家族史以及關於吸菸、飲酒、飲食和體能活動等生活方式的基本資料。接著進行臨床測量，如身高、體重、血壓和心電圖。同時，研究會採集血液和尿液樣本，用於檢測膽固醇、血糖、C反應蛋白等多種生物標記物。自1970年代末起，研究更引入了先進的心臟影像學技術，如心臟超音波，後續更加入了電腦斷層掃描和核磁共振，以評估心臟結構、功能與亞臨床動脈粥樣硬化（如冠狀動脈鈣化）。近年來，研究還收集了大規模的多體學數據，包括基因組（全基因組測序）、表觀基因組（DNA甲基化）、轉錄組、蛋白質組和代謝組數據，使其成為分子流行病學研究的寶貴資源。所有潛在的疾病事件（如心肌梗塞、中風、心臟衰竭）都由一個專家小組根據標準化流程進行嚴格審核，確保了研究終點的準確性。

## 主要研究成果

弗雷明翰心臟研究的發現奠定了現代心血管疾病預防的基石。

### 風險因素概念的確立

在1961年發表的一篇里程碑式的論文中，研究人員首次使用了「風險因素」（factors of risk）這一術語來描述與冠心病發生相關的特徵，這個術語隨後被醫學界廣泛採用。研究識別出的主要風險因素首先是高血壓。研究證實，無論是收縮壓還是舒張壓的升高，都是冠狀動脈疾病、中風和心臟衰竭的強烈獨立預測因子，徹底推翻了當時認為「高血壓是衰老正常現象」的錯誤觀念。其次是高膽固醇，研究明確了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高會增加心血管疾病風險，而高密度脂蛋白膽固醇水平較高則具有保護作用。此外，吸菸也被證實是心肌梗塞和猝死的獨立風險因素之一。研究還發現，肥胖和缺乏體力活動均會顯著增加心血管疾病的風險。最後，研究揭示了糖尿病患者罹患心血管疾病的風險是普通人群的2至3倍，尤其對女性影響更大。

### 心臟衰竭與心房顫動的流行病學

弗雷明翰心臟研究率先制定了心臟衰竭的臨床診斷標準（「弗雷明翰標準」），至今仍被廣泛使用。研究發現，高血壓是心臟衰竭最重要的前兆。此外，研究首次揭示，社區中約半數的心臟衰竭患者其左心室射出分率是正常的（即射血分數保留型心力衰竭），且其預後同樣不佳。研究也證實，非風濕性心房顫動是導致中風的強力風險因素，風險增加超過五倍，這一發現直接推動了對心房顫動患者進行抗凝治療的臨床實踐。

### 弗雷明翰風險評分

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基於長期追蹤數據，研究人員開發了多變量風險預測模型，即「弗雷明翰風險評分」。該模型能綜合多個風險因素（如年齡、性別、膽固醇水平、血壓、吸菸狀況等），計算出個人在未來10年內發生心血管事件的絕對風險。該評分工具被納入多個國家的臨床指南，成為基層醫療中實施初級預防的核心工具。

### 遺傳學與多體學的貢獻

憑藉其三代同堂的家庭結構，弗雷明翰心臟研究在心血管遺傳學領域取得了豐碩成果。通過參與大型國際合作項目（如CHARGE研究、CARDIoGRAM等），研究團隊已協助識別了數百個與血壓、血脂、冠心病、心房顫動等性狀相關的基因座。近年來，研究整合了基因組學、蛋白質組學、代謝組學等多體學數據，用於發現新的疾病生物標記和探討潛在的致病通路，例如發現特定代謝物（如2-氨基己二酸）可預測糖尿病風險。

## 研究的演變與未來方向

弗雷明翰心臟研究已從一個最初關注傳統風險因子的流行病學研究，發展為一個進行深度表型分析和分子流行病學研究的頂尖平台。其未來的研究方向首先是整合數位健康技術，例如利用可穿戴式裝置收集參與者的連續體力活動數據，並啟動了「電子弗雷明翰心臟研究」計畫，通過智慧型手機應用程式遠程收集血壓、體重等數據，以探索數位健康在疾病預防和風險分層中的應用。其次，研究將深化多體學研究，利用現有的豐富生物樣本和多體學數據，繼續探索基因、環境與生活方式之間的複雜交互作用，以期實現個體化醫學。同時，其獨特的跨世代設計使其能夠研究風險因子在生命歷程觀點，以及疾病風險的代際傳遞。最後，研究將持續推動合作與數據共享，其數據通過dbGaP和BioLINCC等平台向全球科研人員開放，並積極參與國際大型合作項目，持續為全球心血管健康貢獻力量。

## 基本資料

- 研究類型：前瞻性世代研究
- 研究焦點：心血管疾病的流行病學與風險因素
- 研究期間：1948年至今
- 參與者：原始世代、後代世代、第三世代及、Omni世代，總計超過15,000人
- 國家：美國
- 合作機構：美國國家心肺血液研究所、波士頓大學
- 網站： www.framinghamheartstudy.org
- 頭銜：弗雷明翰心臟研究、(Framingham Heart Study)
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