斑蝥素

斑蝥素（INN:cantharidin）是一種無色無味的類萜脂類物質，由許多種芫菁昆蟲所分泌。目前其在藥理學上的主要用途為局部外用，以治療傳染性軟疣與疣。它是一種化學灼傷劑，在大劑量時具有毒性。它在史上曾被用作春藥（以"西班牙蒼蠅"的名稱銷售）。在自然界中，斑蝥素由雄性芫菁昆蟲分泌，並在交配時作為"交配禮物"送給雌性。隨後雌性昆蟲會用它覆蓋所產之卵，藉此抵禦掠食者的威脅。

斑蝥素中毒是獸醫學中一項重要課題，尤其是在馬匹身上。若不小心攝入（通常是有人為做實驗或出於好奇而服下），對人類也有毒性。斑蝥素是一種強效的糜爛性毒劑（起泡劑），接觸後會導致嚴重的化學灼傷。這些特性在正確的劑量與應用下，已用於醫療用途，例如治療皮膚病 - 傳染性軟疣感染。

斑蝥素在美國被列為極度危險物質，生產、儲存或大量使用此物質的設施均須遵守嚴格的申報規定。

## 化學面相

### 結構與命名

斑蝥素（Cantharidin源自希臘語"kantharis"，意為甲蟲）是一種無色無味的天然產物，可溶於多種有機溶劑，但在水中的溶解度極低。呈三環結構，正式名稱為三環-5.2.1.02,6癸烷骨架。其官能基包括其中一個環上的酸酐（−CO−O−CO−）亞結構，以及其雙環系統中的橋接醚。

### 分布與取得

芫菁昆蟲體內的斑蝥素含量差異極大。在美國科羅拉多州的豆芫菁屬昆蟲中，黑豆芫菁（E. pennsylvanica）每隻含有約0.2毫克，斑點豆芫菁（E. maculata）含有0.7毫克，而無斑豆芫菁（E. immaculata）則高達4.8毫克。此外，雄蟲體內的含量也高於雌蟲的。

大短翅芫菁（Berberomeloe majalis）雄蟲每隻的斑蝥素含量更高：乾重分別為雄蟲的64.22 ± 51.28毫克/克與雌蟲的9.10 ± 12.64毫克/克。雄蟲血淋巴中的斑蝥素含量（80.9 ± 106.5微克/克）也同樣高於雌蟲的（20.0 ± 41.5 微克/克）。

### 實驗室合成

斑蝥素在實驗室中有數種合成路徑。這些不同全合成方法的共同策略，皆是先透過狄耳士–阿爾德反應來構建其六元環。合成通常以呋喃作為二烯烴，藉此形成雙環結構。

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### 生物合成

斑蝥素的完整生物合成機制目前尚未被完全了解。雖然其結構形式上由兩個異戊二烯單元組成，但餵食實驗顯示其合成過程更為複雜，並非如其表面上的單萜結構所示，只是簡單源自焦磷酸香葉酯或相關的十碳母體。相反地，它是以法尼醇（十五碳）為前體，並在隨後的合成步驟中切除特定的碳鏈片段而成。

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後續研究進一步證實以法尼醇為關鍵中間體的生物合成途徑。研究人員利用RNA干擾技術，敲低該合成途徑中預期參與轉錄的關鍵基因。在許多生物體內，法尼醇等類萜皆是由甲羥戊酸途徑（MVA途徑）所產生。實驗顯示，干擾參與MVA途徑的兩個基因 - 法尼酸甲酯環氧化酶（EcMFE）與保幼激素環氧化物水解酶（EcJHEH），會顯著抑制雄性芫菁體內斑蝥素的生物合成。

## 歷史

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### 春藥製劑

自古以來，來自芫菁（特別是"西班牙蒼蠅"）的製劑一直被用作春藥。可能是因為此類製劑引起的生理反應，常被誤認為是性興奮的表現，且會導致男性勃起持久或是異常勃起。人們將這些製劑稱為cantharides（斑蝥粉），字源為希臘語，意指"甲蟲"。

歷史文獻中記載的相關應用實例包含有：

- 古羅馬歷史學家塔西陀敘述，羅馬皇帝奧古斯都的妻子莉薇亞曾使用斑蝥製劑，藉此誘使皇室成員或晚宴賓客做出失檢的性行為，而掌握能威脅並控制他們的把柄。
- 據傳神聖羅馬帝國皇帝亨利四世（1050年 - 1106年）也曾服用過斑蝥粉。
- 法國外科醫生安布魯瓦茲·帕雷（1510年 - 1590年）於1572年記錄一個病例：一名男子在服用由蕁麻與斑蝥提取物調配的藥水後，遭受極其可怕的性慾亢進折磨。這可能與帕雷講述的另一個案例為同一人：一名交際花將斑蝥粉撒在該男子的食物中，導致他出現劇烈的異常勃起與肛門出血，隨後死亡。帕雷還提到一名神父為增強性慾而吞服一劑斑蝥粉，最終死於血尿。
- 在17世紀的法國，斑蝥粉屬於禁藥，但在上流社會中仍被廣泛使用。警方約於1680年在發生一連串投毒事件後，在搜查行動中起獲許多收藏的"藍色蒼蠅"，而眾人皆知這些昆蟲會被用於調配催情藥水。
- 據記載，法國女巫凱薩琳，蒙瓦森（人稱拉·瓦森，約1640年 - 1680年）在17世紀70年代曾調配過一種春藥，其成分包括西班牙蒼蠅、乾燥的鼴鼠血和蝙蝠血。
- 18世紀的法國放蕩主義者圈子中，流傳著據信混有斑蝥成分的催情糖果。這些彩色藥片被暱稱為"黎塞留喉糖"（pastilles de Richelieu），其得名於臭名昭著的放蕩主義者 - 黎塞留元帥（非其叔祖父黎塞留樞機），此人曾負責為法皇路易十五安排性交易。
- 法國作家唐納蒂安·阿爾豐斯·弗朗索瓦（Donatien Alphonse François，即聲名狼藉的薩德侯爵，1740年 - 1814年）據說在1772年的兩場狂歡會中，將摻有西班牙蒼蠅的茴香糖分發給妓女，導致她們嚴重中毒且幾近喪命。他因此（以及被控㚻姦罪）被判處死刑，但隨後在抗訴中獲得減刑。

### 非催情用途

- 西班牙神職人員胡安·德·奧羅斯科·伊·科瓦魯維亞斯（約1540年 - 1610年）曾記載芫菁作為毒藥及催情藥的用途。
- 乾燥的芫菁製劑也曾被用於治療天花。遲至1892年，骨科醫學創始人安德魯·泰勒·斯提耳仍極力反對接種疫苗，並推薦吸入斑蝥素酊劑來有效預防，及治療天花。
- 日本忍者曾將芫菁與砒霜混合，用以製造有毒氣體。

### 首次化學分離

法國化學家皮埃爾·羅比凱於1810年在巴黎首次分離出純淨結晶狀態的斑蝥素。羅比凱從西班牙蒼蠅製成的藥劑中提取出斑蝥素，並證實其為主要的活性成分。這是人類歷史上首次從成分複雜的天然藥物中，成功鑑定並分離出單一活性成分的案例之一。

羅比凱發現斑蝥素在室溫下是一種無色無味的固體。他證實該物質即是導致芫菁具有強烈起泡（糜爛）特性的關鍵成分，並進一步指出，斑蝥素的毒性與當時19世紀已知最劇烈的毒藥（如番木鱉鹼）相當。

### 純化斑蝥素的其他用途

- 稀釋後的斑蝥素溶液可作為局部外用藥，用於去除疣與刺青，並治療傳染性軟疣引起的小丘疹。
- 在薩泰里阿教（源自古巴、融合西非傳統信仰與羅馬天主教的非裔加勒比海宗教）的儀式中，斑蝥粉也被用作製香的原料（信徒相信其煙霧能產生神秘的精神能量，用以舉行祈求愛情、增強吸引力或征服與支配他人意志的魔法儀式）。

### 獸醫學問題

由豆芫菁屬引起的斑蝥素中毒是獸醫學上的一項重大課題，尤其是發在馬匹身上的。侵害飼料原料的芫菁物種因地區而異 - 例如在美國中西部主要為黑豆芫菁，在美國西南部則為E. occidentalis、E. temexia與條紋豆芫菁（E. vittata）等物種，而各物種體內的斑蝥素濃度會存在顯著差異。) 這些甲蟲以雜草為食，偶爾會遷入用於生產牲畜飼料的農田（如紫苜蓿），並在其中聚集，進而混入打包的乾草中（例如單片厚度約4至5英寸的乾草包中可能含有數百隻甲蟲，也可能完全沒有）。馬匹對芫菁侵害產生的斑蝥素非常敏感：馬匹的半數致死量（LD50）約為每公斤體重1毫克。當馬匹被餵食混有芫菁的飼草包時，可能會因此中毒。

大鴇（一種典型的多配偶制鳥類類）對斑蝥素並無免疫力，攝入芫菁後仍會出現中毒跡象。然而，斑蝥素同時能有效殺滅寄生於大鴇體內的寄生蟲。雄性大鴇可能會藉由採食油芫菁屬的毒性芫菁，來提高自身的性興奮度。

## 人類醫學問題

### 一般風險

斑蝥素具備糜爛性的特性，臨床使用存在引發不良反應的風險，皮膚科與急診人員已將其列入"高風險藥物"清單。不過，這項風險主要針對來源未受監管的斑蝥素製品。美國食品藥物管理局（FDA）於2023年7月批准一款用於治療傳染性軟疣的斑蝥素外用塗劑（商品名稱Ycanth）。

在人類經口攝入的情況下，其半數致死量（LD50）尚不明確，但文獻記載的致死劑量介於10毫克至65毫克之間。其致死劑量中位數約為每公斤體重1毫克，但臨床上也有患者在服用高達175毫克的劑量後依舊存活的記錄。攝入斑蝥素最初會對胃腸道與尿路的黏膜造成嚴重損傷，並可能導致永久性腎臟受損。斑蝥素中毒的症狀包括血尿、腹痛，以及罕見的異常勃起。

### 催情用途的風險

由於斑蝥素具有極高毒性，將其當作催情藥使用非常危險。許多國家已明令禁止未經處方販售或使用斑蝥素及其相關製劑。

## 研究

### 作用機制

外用斑蝥素會被表皮細胞的脂質膜吸收，進而促使絲氨酸蛋白酶（一類能水解肽鍵的酶）釋放，而會導致參與細胞黏附的橋粒解體，使維持細胞連結的張力原纖維脫落。上述過程會使細胞失去連結（即棘層鬆解），最終導致皮膚起泡，且病變癒後不留疤痕。

### 藥學應用

實驗性藥械組合產品VP-102，是由一次性塗藥器與斑蝥素組成，曾被研究用於治療傳染性軟疣、疣及尖銳濕疣。兩項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，已證實斑蝥素對於2歲及以上患者傳染性軟疣的療效。該藥目前已獲FDA批准上市，商品名稱為Ycanth，專用於治療傳染性軟疣，由Verrica Pharmaceuticals負責銷售。

### 毒性

在斑蝥素中毒的病例中，主要負責代謝與解毒的肝臟往往會受損。斑蝥素的肝毒性源於其抑制肝細胞增殖、誘導細胞凋亡與細胞自噬，以及加劇發炎反應。目前已有多項研究以闡明斑蝥素在肝臟中引起病理變化的分子機制。研究發現，該毒素會抑制蛋白激酶磷酸酶1（PP1）、蛋白激酶磷酸酶2A（PP2A）、TLR4（類Toll樣受體4）、NF-κB（核因子-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（ERK）及 DFFA。同時會活化腫瘤壞死因子（TNF-α）、Fas配體、活性氧（ROS）、胱天蛋白酶4、胱天蛋白酶6、胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9、胱天蛋白酶12、類蛋白激酶R內質網激酶（PERK）、α-烯醇化酶、STAT6、ATF4、BH3-only蛋白(BID)、BAK1、BAX基因（BAX）、細胞色素c、MAP1LC3A、Dynactin、ATG7、磷酸肌醇3-激酶、真核起始因子2（eIF2α）及DNA損傷誘導轉錄本3（DDIT3）等路徑。實驗醫學已發現斑蝥素在肝臟中具有多種不同的作用靶點，但其干擾這些結構的確切分子機制目前仍未被完全了解。

### 生物活性

動物模型實驗顯示，局部外用斑蝥素對治療皮膚利什曼病具有一定療效。斑蝥素及其類似物除局部醫療應用外，因具有抗癌細胞活性，在腫瘤學領域也備受關注。體外腫瘤細胞實驗顯示這種抗癌活性可能是透過抑制蛋白激酶磷酸酶2A（PP2A）所致。

近期研究在癌細胞中發現許多其他可能受斑蝥素干擾的路徑。整體而言，斑蝥素的抗癌靶點涵蓋多種轉錄因子、蛋白激酶、生長因子與發炎細胞激素。然而斑蝥素在癌細胞中普遍缺乏靶點特異性（去靶效應），且對健康細胞具有毒性，而極大地限制其在臨床腫瘤學上的應用。

## 外部連結

- Cantharidin : origin and synthesis at Lycée Faidherbe de Lille

## 基本資料

- 商品名：Ycanth及其他
- DailyMedID：Cantharidin
- 給藥途徑：外用藥物
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- legal_US：Rx-only
- 藥物銀行資料庫：DB12328
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- 其他名稱：Cantharidin、Spanish fly、Ycanth
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