腎上腺功能不全

腎上腺功能不全（adrenal insufficiency）是一種腎上腺無法產生足夠類固醇激素的疾病。腎上腺 - 此處亦指腎上腺皮質 - 在正常情況下會分泌糖皮質激素（主要是皮質醇）、鹽皮質激素（主要是醛固酮）以及雄激素。這些激素在調節血壓、電解質和整體代謝中扮演著重要角色。缺乏這些激素會導致一系列症狀，輕則腹痛、嘔吐、肌肉無力與疲勞、低血壓、抑鬱、情緒和人格改變（輕度病例），重則導致器官衰竭與休克（重度病例）。123 若腎上腺功能不全患者遭遇壓力事件，例如事故、受傷、手術或是嚴重感染，則可能引發腎上腺危象，這是一種因體內皮質醇嚴重缺乏所致，而會危及生命的緊急醫療狀況。患者可能很快就會死亡。

腎上腺功能不全可由腎上腺本身的機能障礙所引起，原因有組織破壞（例如愛迪生氏病）、發育不全（例如腎上腺發育不良）或酵素缺乏（例如先天性腎上腺增生症）。當腦下垂體或下視丘無法產生足夠的激素以協助調節腎上腺功能時，也會發生腎上腺功能不全，此情況稱為次級腎上腺功能不全（Secondary adrenal insufficiency，因腦下垂體缺乏分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）所致）或三級腎上腺功能不全（Tertiary adrenal insufficiency，因下視丘缺乏分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）所致）。

## 類型

腎上腺功能不全依據受影響的器官，主要可分為三種。

- 原發性腎上腺功能不全是由於腎上腺本身受損，導致糖皮質激素分泌不足。鹽皮質激素分泌也因腎上腺直接受損，會隨之減少。其主要病因有：
- 自身免疫性：例如愛迪生氏病（亦稱自身免疫性腎上腺炎），該病自1950年開始已被證實是80-90%原發性腎上腺功能不全病例的病因。
- 先天性：例如先天性腎上腺增生症、腎上腺腦白質失養症。
- 感染：例如結核病、巨細胞病毒（CMV）感染、組織胞漿菌病。
- 藥物：例如抗驚厥藥、依託咪酯、美替拉酮、利福平。
- 血管性：例如敗血症引發的出血、腎上腺靜脈血栓，以及肝素誘發的血小板減少症和抗磷脂症候群等血液高凝狀態。
- 腫瘤：例如腎上腺腺瘤（腫瘤）。
- 沉積性疾病：例如血色沉著病、澱粉樣變性、結節病。
- 特發性：原因不明。
- 獲得性：或稱後天性，為治療復發性庫欣氏病/庫欣氏症候群而進行的雙側腎上腺切除術。
- 次級腎上腺功能不全是由於腦下垂體受損，導致ACTH分泌不足，進而減少對腎上腺的刺激。由於腎上腺本身並未直接受損，對鹽皮質激素分泌的影響微乎其微，因為ACTH主要影響的是糖皮質激素的分泌。其主要病因有：
- 垂體瘤或顱咽管瘤：腦下垂體內的腫瘤會抑制ACTH的分泌。對下視丘或腦下垂體進行高劑量放射線照射（>30戈雷（Gy））也會導致ACTH缺乏。
- 手術或放射治療：腦下垂體手術和/或放射治療可能導致分泌ACTH的組織遭到破壞。
- 外源性皮質類固醇使用：外源性皮質類固醇會分別抑制下視丘分泌CRH和腦下垂體分泌 ACTH的刺激作用。這些病例可能會表現出皮質醇過多的症狀（參見庫欣氏症候群）。
- 席漢氏症候群：分娩後流向腦下垂體的血流喪失。
- 腦下垂體中風：腦下垂體出血或血流供應受阻。
- 三級腎上腺功能不全是由於下視丘受損，導致CRH分泌不足，而引起下游ACTH分泌減少，繼而降低對腎上腺的刺激。由於腎上腺本身並未直接受損，對鹽皮質激素分泌的影響微乎其微，因為ACTH主要影響的是糖皮質激素的分泌。其主要病因有：
- 長期使用外源性類固醇後突然停藥
- 腦瘤

## 體徵與症狀

體徵與症狀有：低血糖、色素沉著、脫水、體重減輕和定向障礙。其他體徵與症狀還包括虛弱、疲勞、頭暈、低血壓以及站立時血壓進一步下降（直立性低血壓）、休克、肌肉疼痛、噁心、嘔吐和腹瀉。這些問題可能會逐漸且隱匿地發展。愛迪生氏病可表現為皮膚變黑，可能是斑駁的，甚至遍布全身。皮膚變黑的特徵性部位有皮膚褶皺處（例如手部）和臉頰內側（口腔黏膜）。同時也可能伴隨有甲狀腺腫和白癜風。此外也可能出現嗜酸性粒細胞增多症。低血鈉症則是次級功能不全的體徵之一。

## 病理生理學

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當功能正常時，腎上腺在束狀帶分泌糖皮質激素（主要是皮質醇），並在球狀帶分泌鹽皮質激素（主要是醛固酮），以調節代謝、血壓和電解質平衡。腎上腺激素的合成受下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（HPA軸）控制：下視丘產生促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH），刺激腦下垂體產生促腎上腺皮質激素（ACTH），而促使腎上腺分泌皮質醇。當血液中的皮質醇達到高水平時，會反過來抑制CRH和ACTH的分泌，形成一個負回饋迴路。因此，臨床上對腎上腺功能不全的分型，主要是依據該軸線發生功能障礙的部位來界定：原發性、次級和三級分別對應腎上腺、腦下垂體和下視丘。

腎上腺功能不全患者的體內無法合成足夠的皮質醇，有時亦會合併醛固酮分泌不足（此情況多見於原發性腎上腺功能不全）。根據其病因與分型，具體的致病機制也有所不同，但臨床症狀基本上都是皮質醇與醛固酮缺乏對全身造成影響所致。在次級和三級腎上腺功能不全的患者身上，球狀帶內醛固酮的合成並不會受到波及，因為此分泌過程主要受腎素-血管收縮素-醛固酮系統（RAAS）調節，而非受ACTH控制。

腎上腺功能不全還可能影響網狀帶，並破壞雄激素的產生，而雄激素是睪酮和雌激素的前驅物。而會導致性激素缺乏，並可能引發抑鬱和月經失調等症狀。

### 皮質醇缺乏

皮質醇透過誘導肝臟進行糖質新生（葡萄糖產生）、脂肪組織進行脂肪分解、肌肉進行蛋白質水解（肌肉分解），同時增加升糖素分泌並減少胰腺的胰島素分泌來提高血糖。總體而言，這些作用促使身體利用儲存的脂肪和肌肉來提供能量。皮質醇缺乏會導致低血糖，並伴有噁心、嘔吐、疲勞和虛弱。

皮質醇能增強血管收縮素和兒茶酚胺（如去甲腎上腺素）在血管收縮中的效能。因此，皮質醇缺乏會促成低血糖/低血壓，這種影響在鹽皮質激素缺乏時最為顯著。

在原發性腎上腺功能不全的個體中，由於失去皮質醇的負回饋抑制，會使體內CRH與ACTH的分泌量大幅增加。由於ACTH與負責調節皮膚黑色素生成的α-MSH皆衍生自前腦啡黑細胞促素皮促素（POMC）的裂解物，因此當α-MSH隨著ACTH 一起過度分泌時，便會引發愛迪生氏病典型的皮膚色素沉著現象。

### 醛固酮缺乏

雖然醛固酮是在腎上腺皮質合成，但其分泌並非由促腎上腺皮質激素（ACTH）所觸發，而是受腎素-血管收縮素-醛固酮系統（RAAS）調控。當人體動脈血壓下降、遠曲小管內的鈉離子濃度降低，或是交感神經張力增加時，便會刺激腎臟的鄰腎小球細胞分泌腎素。腎素會啟動下游的一連串酵素反應：先將血管收縮素原轉化為血管收縮素 I，再進一步轉化為血管收縮素 II，後者隨即會刺激球狀帶合成醛固酮。因此腦下垂體或下視丘的功能障礙並不會波及醛固酮的分泌。然而在原發性腎上腺功能不全的個體中，由於腎上腺皮質本身受損（例如自身免疫性腎上腺炎，即愛迪生氏病），會直接導致球狀帶遭到破壞，而使身體失去分泌醛固酮的能力。

醛固酮會作用於遠曲小管上皮細胞的鹽皮質激素受體，進而活化上皮鈉離子通道（ENaC）與鈉鉀幫浦（Na⁺/K⁺-ATPase pump）。此機制能促進腎臟重吸收鈉離子（進而引發體液滯留）並排出鉀離子。當體內缺乏醛固酮時，會導致鈉離子隨尿液過度流失、有效循環血量減少以及鉀離子在體內蓄積。臨床上便容易引發低血壓（嚴重時可致休克）、直立性低血壓引起的頭暈、脫水以及對鹽分的強烈渴望。

糖皮質激素缺乏並不會導致鈉的負平衡（事實上，反而可能會出現鈉的正平衡），與鹽皮質激素缺乏不同。

## 成因

急性腎上腺功能不全的病因主要有長期皮質類固醇治療的突然撤藥、華佛症候群，以及潛在患有慢性腎上腺功能不全的人群在遭遇壓力事件時的急性發作。後者稱為危重症相關性皮質類固醇不足。

而慢性腎上腺功能不全的主要病因是自身免疫性腎上腺炎（愛迪生氏病）、結核病、愛滋病和轉移性癌症|。慢性腎上腺功能不全的次要病因則有全身性澱粉樣變性、真菌感染、血色沉著症和結節病。

腎上腺功能不全的病因可根據其導致腎上腺皮質醇分泌不足的機制來進行分類。這類機制有：腎上腺破壞（導致腺體受損的疾病過程）、類固醇生成受損（腺體存在，但無法產生皮質醇）或腎上腺發育不良（腺體未能充分發育）。

### 腎上腺破壞

自身免疫性腎上腺炎（愛迪生氏病）是工業化國家中最常見的原發性腎上腺功能不全病因，自 1950年以來已佔所有病例的80%至90%。這種針對腎上腺皮質的自身免疫性破壞，主要是由針對21-羥化酶（21-Hydroxylase，簡稱 21-OH）的免疫反應所觸發（該現象於1992年首次被證實）。此病變可能單獨發生，也可能伴隨在有1型或2型自身免疫性多內分泌腺症候群（APS）的個體之中。在後者的情況下，體內其他分泌激素的器官（如甲狀腺與胰腺）通常也會一併受損。

自身免疫性腎上腺炎可以是2型自身免疫性多腺體症候群中的一種，此症候群可包括1型糖尿病、甲狀腺功能亢進症和自身免疫性甲狀腺疾病（亦稱為自身免疫性甲狀腺炎、橋本氏甲狀腺炎和橋本氏病）。性腺功能低下症也可能隨此症候群一同出現。在自身免疫性腎上腺炎患者中更常見的其他疾病有原發性卵巢功能低下（卵巢早衰）、乳糜瀉以及伴有惡性貧血的自身免疫性胃炎。

腎上腺破壞是腎上腺腦白質失養症（ALD）的一個特徵。當腎上腺受癌症轉移波及（癌症細胞自體內其他部位擴散過來，尤其是肺癌）、出血（例如在華佛症候群或抗磷脂症候群的個體中）、可擴散至腎上腺皮質的特定感染（結核病、組織胞漿菌病、球孢子菌病），或澱粉樣變性中異常蛋白質的沉積時，也會發生腺體破壞。

### 類固醇生成受損

腎上腺在合成皮質醇時，必須以膽固醇為原料，再透過生物化學途徑將其轉化為類固醇激素。若體內的膽固醇輸送或合成受阻（例如史密斯-萊姆利-歐皮茲症候群與無β脂蛋白血症（abetalipoproteinemia）），便會影響此轉化過程。

在有合成障礙的個體中，先天性腎上腺增生症是最為常見（形式多樣：包括21-羥化酶、17α-羥化酶、11β-羥化酶和 3β-羥基類固醇脫氫酶缺乏症）、由於類固醇生成急性調節蛋白（StAR）缺乏引起的先天性脂質性腎上腺增生症以及粒線體DNA突變。某些藥物會干擾類固醇合成酶（例如酮康唑），而另一些藥物則會加速肝臟對激素的正常分解（例如利福平、苯妥英鈉）。

當患者患有腦下垂體部位的腦部腫塊（例如腦下垂體腺瘤、顱咽管瘤）時，也可能導致腎上腺功能不全，因為腫塊會佔據空間並干擾ACTH等腦下垂體激素的分泌，而導致對腎上腺的刺激減少（次級腎上腺功能不全）。下視丘部位的腫塊也會引起同樣的情況（三級腎上腺功能不全）。

#### 皮質類固醇停藥引發的戒斷

使用高劑量類固醇超過一週便會開始對人體的腎上腺產生抑制作用，因為外源性糖皮質激素會分別抑制下視丘釋放促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和腦下垂體釋放促腎上腺皮質激素（ACTH）。腎上腺隨著抑制時間延長會發生萎縮，在停用外源性糖皮質激素後，可能需要數月時間才能完全恢復功能。在這一恢復期內，由於腎上腺萎縮以及CRH和ACTH釋放受到抑制，患者在面臨生病等壓力時期極易發生腎上腺功能不全情事。關節內注射類固醇在停藥後也可能導致腎上腺抑制。

### 腎上腺發育不全

此類別中的所有病因均為遺傳性，通常非常罕見。這些包括SF1轉錄因子的突變、由於 DAX-1基因突變引起的先天性腎上腺發育不全，以及ACTH受體基因（或相關基因，如在AAA症候群）的突變。當DAX-1與其他多個基因一同缺失時，DAX-1突變可能會與甘油激酶缺乏症以及其他多種症狀聚合為一個症候群。

## 診斷

診斷腎上腺功能不全的第一步是確認皮質醇分泌異常偏低。隨後要確定功能障礙的來源（腎上腺、腦下垂體或下視丘），而確定腎上腺功能不全的類型（原發性、次級或是三級）。將來源範圍縮小後，進一步的檢驗可闡明功能不全的具體病因。

若懷疑患者發生急性腎上腺危象，必須立即進行靜脈注射皮質類固醇治療，絕不可為等待任何檢驗結果而延誤給藥；否則患者在缺乏足量皮質類固醇的情況下，病情會迅速惡化甚至危及生命。在此類急性病例中，應首選地塞米松作為治療藥物，因為它是唯一不會干擾後續診斷檢驗結果的皮質類固醇。

為確認皮質醇分泌是否異常偏低，臨床檢驗可測定清晨的血液或唾液皮質醇基質水平。由於人體皮質醇濃度通常在清晨達到高峰，若此時測得低值，即提示可能存在真正的腎上腺功能不全。此外，雖然也可透過測定尿液游離皮質醇來輔助評估，但這在診斷上並非必要條件。

為釐清導致功能障礙的病灶，ACTH刺激試驗是首選的初步檢驗，能有效鑑別原發性與次級腎上腺功能不全。若給予ACTH刺激後，皮質醇濃度依舊低下，即可診斷為原發性腎上腺功能不全.反之，若刺激後皮質醇濃度顯著上升，則診斷為次級或三級腎上腺功能不全。隨後可進一步透過促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）試驗，來區分次級與三級病變。其他輔助檢查則包括測定基礎血漿ACTH、腎素與醛固酮濃度，並配合血液生化常規檢驗以評估電解質紊亂情形。

腎上腺功能不全的病因因其類型而異，臨床上的檢驗途徑也隨之不同（參見上述"成因"章節）。針對原發性腎上腺功能不全，由於最常見的病因是自身免疫性腎上腺炎（愛迪生氏病），臨床上應首先檢測21-羥化酶自身抗體。若懷疑有腎上腺結構異常，可透過電腦斷層掃描（CT）進行影像學檢查。至於次級與三級腎上腺功能不全，則可安排腦部磁振造影（MRI），以排查腫塊、轉移癌、出血、梗死或感染等顱內結構病變。

## 臨床效應

病變部位｜CRH｜ACTH｜DHEA｜DHEA-S｜皮質醇｜醛固酮｜腎素｜血鈉｜血鉀｜常見病因

下視丘三級｜低｜低｜低｜低｜低｜正常｜正常｜正常｜正常｜下視丘腫瘤（如腺瘤）、自身抗體、環境毒素暴露、頭部外傷

腦下垂體二級｜高｜低｜低｜低｜低｜正常｜正常｜正常｜正常｜腦下垂體腫瘤（如腺瘤）、自身抗體、環境毒素、頭部外傷、手術切除、席漢氏症候群

腎上腺一級｜高｜高｜低｜低｜低｜低｜高｜低｜高｜自身免疫性腎上腺炎（愛迪生氏病）、腎上腺腫瘤（如腺瘤）、嚴重生理壓力、環境毒素、外傷、手術切除、腎上腺粟粒性結核病

編號｜詳細說明

1｜診斷同時涵蓋二級腎上腺功能不全（即腦下垂體功能低下症）。

2｜僅限於下視丘本身的CRH分泌功能仍保持完整時。

3｜進行刺激試驗後，其數值會增加一倍或更多。

4｜進行刺激試驗後，其數值增加幅度未達一倍。

5｜此處僅列出最常見的病因，並未涵蓋所有臨床可能。

6｜通常是由於體積巨大的腫瘤（如巨大腺瘤）所致。

7｜臨床上包含愛迪生氏病。

## 治療

一般而言，針對腎上腺功能不全的治療原則為針對缺乏的激素進行足量補充，並積極治療其潛在病因。不論何種類型的腎上腺功能不全，患者皆須補充糖皮質激素。其中許多病例（多見於原發性腎上腺功能不全）還需合併補充鹽皮質激素。至於雄激素的補充則較為罕見，臨床上主要適用於伴有情緒障礙或生活品質、心理福祉顯著下降的女性患者。

- 腎上腺危象（急性）治療
- 靜脈注射液體
- 靜脈注射糖皮質激素
- 通常使用皮質醇（氫化可體松，商品名：Cortef），但如果需要進行診斷性檢驗，則可使用地塞米松（商品名：Decadron），因為地塞米松不會影響檢驗結果
- 支持性措施以及糾正其他額外問題（例如電解質紊亂）
- 慢性腎上腺功能不全治療
- 糖皮質激素缺乏（低皮質醇）
- 口服糖皮質激素
- 氫皮質醇（商品名：Cortef），或
- 潑尼松（商品名：Deltasone），或
- 地塞米松（商品名：Decadron）
- 鹽皮質激素缺乏（低醛固酮）治療
- 口服鹽皮質激素
- 氟氫可體松（商品名：Florinef）
- 性激素缺乏（低雄激素）
- 口服雄激素
- 脫氫表雄酮（DHEA）

壓力劑量（Stress dosing，亦稱生病日劑量 sick-day dosing）是指在原發性或次級腎上腺功能不全患者面臨身體壓力增加（如生病、受傷、手術或懷孕）時，臨時給予額外的皮質類固醇藥物（如皮質醇或潑尼松龍）。此舉的目的在降低可能致命的腎上腺危象風險。臨床上，已知患有該病的群體最常在生病或受傷時爆發此類危象。這項治療原則是透過外源性補充，來模擬健康個體在患病或受傷時體內典型的皮質醇分泌反應，這與患者平時旨在模擬皮質醇晝夜節律的常規服藥方案在邏輯上為一致。

## 預後

原發性腎上腺功能不全患者的死亡風險較高，主要與感染、心血管疾病及腎上腺危象有關。統計顯示，愛迪生氏病在不同國家中的患病率，約為每百萬人5至221例。

在兒童群體中，先天性腎上腺增生症則是腎上腺功能不全最常見的病因，其發病率約為每 14,200名活產嬰兒中出現1例。

## 參見

- 愛迪生氏病 – 原發性腎上腺皮質功能不全
- 腎上腺疲勞 (hypoadrenia) – 一個用於替代醫學的術語，用以描述一種被認為是腎上腺耗竭的狀態
- 庫欣氏症候群 – 皮質醇分泌過多
- 胰島素耐量試驗 – 另一種用於鑑別腎上腺功能不全次型的試驗
- 腎上腺疾病

## 延伸閱讀

de:Nebennierenrindeninsuffizienz

## 基本資料

- 日語原文：腎上腺功能不全（Adrenal insufficiency）
- 異名：adrenocortical insufficiency、hypocorticalism, hypocortisolism、hypoadrenocorticism、hypocorticism、hypoadrenalism
- 醫學專科：內分泌學