FlyWire

FlyWire 是一項大型國際科學計畫與線上社群平台，旨在完整重建黑腹果蠅成蟲大腦的連接組。該計畫以普林斯頓大學神經科學研究所為核心，聯合全球超過 146 個實驗室組成 FlyWire 聯盟（FlyWire Consortium），成功繪製出科學史上首個完整的成年昆蟲大腦神經網路圖譜。該連接組包含 139,255 個經過人工校對的神經元，以及超過 5,000 萬個化學突觸，並整合了對神經傳導物質種類的預測與詳細的細胞分類標註。2024年10月，九篇以 FlyWire 數據為核心的研究論文以專題形式同時發表於《自然》期刊，被學界譽為連接組學發展的重大里程碑。2026年，新創公司 Eon Systems 進一步將 FlyWire 的神經網路數據匯入電腦模擬，並結合物理引擎打造出虛擬的果蠅軀體，實現了史上首次以完整生物連接組來驅動虛擬行為的全腦仿真實驗。在完全沒有輸入任何人工訓練數據的情況下，這隻虛擬果蠅單靠模擬神經迴路的運作，就自發展現出行走、理毛與進食等行為，這項突破性成果也引發了科學界對於意識本質與全腦仿真可行性的廣泛討論。

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## 背景

### 連接組學的發展脈絡

繪製神經系統完整接線圖的構想，最早可追溯至 1986 年由雪梨·布倫納團隊完成的秀麗隱桿線蟲連接組，當時這種線蟲的全身僅有約 302 個神經元。在接下來的數十年間，隨著電子顯微鏡成像與影像分析技術的進步，科學家逐漸有能力探索更大規模的神經系統。2023年，一個跨國團隊率先完成了果蠅幼蟲的全腦連接組重建；該大腦包含 3,016 個神經元與約 548,000 個突觸，是當時所重建出最大且最複雜的完整大腦。然而，成年果蠅的大腦規模比幼蟲大了兩個數量級，且能表現出複雜許多的行為模式，因此，完成成年果蠅的全腦連接組重建，一直被視為該領域最重要的中期目標之一。

### 果蠅作為模式生物的優勢

在連接組學研究中，選擇合適的模式生物需要在生物體積、行為複雜度與遺傳學工具之間取得平衡。果蠅在以下幾方面精確契合了這些需求。首先，果蠅的中樞神經系統（包含大腦與腹神經索）約含160,000個神經元，體積雖遠大於線蟲，但仍處於現有電子顯微鏡技術可處理的範圍之內。其次，果蠅展現出高度複雜的行為模式，涵蓋覓食、理毛、飛行、求偶、空間學習、決策以及記憶等，這些行為在過去數十年已累積了豐富的定量研究文獻。此外，果蠅的遺傳學技術非常成熟，科學家能取得數以萬計的基因變異品系以精確操控特定神經元，這使得連接組數據能夠直接與功能實驗相互驗證。值得注意的是，約75%的人類疾病相關基因在果蠅基因組中具有同源基因，這意味著在果蠅中辨識出的神經迴路原理有可能為人類神經退化性疾病的研究提供新方向。

## 技術基礎

### FAFB 全腦影像

FlyWire 計畫的起點是2018年由霍華德·休斯醫學研究所珍利亞農場研究園區發布的 FAFB（Full Adult Fly Brain）影像資料集。研究團隊開發了一套高通量的連續切片穿透式電子顯微鏡（ssTEM）成像平台，以奈米級解析度拍攝了一隻成年雌性果蠅的完整大腦，共生成約2,100萬張影像切片。FAFB 資料集以開放授權向全球研究社群釋出，為後續的自動分割與社群校對奠定了基礎，但在當時，自動化演算法尚無法獨立完成如此龐大體積的神經元追蹤。

### 半腦連接組

與 FAFB 資料集平行發展的另一項重要前驅工作，是同樣來自珍利亞研究園區 FlyEM 計畫團隊與 Google 合作完成的「半腦」（hemibrain）連接組。該資料集於2020年發表，使用聚焦離子束掃描電子顯微鏡（FIB-SEM）技術以8奈米等向性解析度重建了果蠅中央腦的一大部分，涵蓋約25,000個神經元與超過2,000萬個突觸。儘管半腦連接組並不完整（缺少多數視葉及對側半球結構），卻是首個實現密集重建的大型果蠅連接組。它不僅建立了細胞分類與迴路分析的研究框架，更是日後 FlyWire 全腦數據進行跨個體比對的關鍵參照。

## 重建方法

### 神經元分割與突觸偵測

FlyWire 的神經元三維重建結合了深度學習與人工校對兩大策略。普林斯頓大學的研究團隊利用卷積神經網路分析 FAFB 影像資料集，將電子顯微鏡影像裡多達數十兆個體素（voxels），自動切割成獨立且互不重疊的神經元片段。

同時，珍利亞農場研究園區的另一組團隊開發出突觸位點的自動偵測技術。這項技術能精準辨識發送訊號的突觸前 T-bar 結構，以及對應的突觸後密度（PSD），藉此推算出神經元之間的實體連線。此外，該團隊也運用電子顯微鏡影像，開發了一套神經傳導物質分類系統；只要分析突觸部位的超微結構特徵，就能預測每個神經元主要使用的是哪一種傳導物質。

### 群眾外包校對平台

自動化分割不可避免地會產生兩類錯誤：將一個神經元誤拆為多段的「錯分」（false split），以及將不同神經元誤合為一體的「錯合」（false merge）。為了系統性修正這些錯誤，普林斯頓神經科學研究所於2019年正式上線了 FlyWire 線上校對平台。該平台的核心技術是一種名為「ChunkedGraph」的資料結構，它將整個大腦體積劃分為空間區塊化的超體素 (SuperVoxels) 圖，允許多位使用者同時對不同區域進行校對編輯而不產生衝突。使用者透過瀏覽器即可在三維環境中合併或拆分神經元片段，所有編輯歷史均可追溯並以程式方式存取，用於品質評估與貢獻量統計。

自2019年至2024年間，來自全球超過200位研究人員與公民科學志願者累計投入了相當於33個全職人年的校對工作量。據估計，若沒有人工智慧的輔助，完成同等品質的校對工作將需要約50,000個人年。校對完成後，全腦連接組透過 FlyWire Codex（Connectome Data Explorer）平台向全球公開發布。Codex 提供互動式的三維神經元瀏覽、搜尋與分析功能，任何擁有網路連線的使用者皆可在線上自由探索果蠅大腦中的每一個神經元及其突觸路徑。

## 神經網路結構與細胞組成

### 全腦神經網路統計

FlyWire 連接組記錄了一隻7日齡成年雌性果蠅大腦中 139,255 個神經元之間由超過5,000萬個化學突觸構成的有向加權網路。該大腦可依據既有的果蠅神經解剖學框架劃分為78個神經纖維網區域，各區域涉及不同的功能，如視覺、嗅覺、運動控制與記憶形成等。此外，果蠅的突觸結構具有高度的多源性（polyadic），也就是說，單一個發送訊號的突觸前結構（T-bar），可以同時與多個神經元的接收端相連。這種機制讓一次的突觸傳導，就能同時影響多個下游神經元。

網路拓撲分析顯示，果蠅大腦中約有30%的高連結度神經元會形成緊密互連的網路。這個核心群體在全腦負責整合與傳遞訊號，展現出極高的傳輸效率，使得任兩個神經元平均僅需四個突觸的距離便能互相溝通。

### 細胞類型圖譜

FlyWire 的另一項重大貢獻是建立了學界公認的果蠅全腦細胞分類圖譜。由劍橋大學醫學研究委員會分子生物學實驗室與佛蒙特大學組成的研究團隊，依據神經元的功能（如感覺接收或訊號輸出）、發育來源與神經纖維走向，對全腦神經元進行了全面標註。這份圖譜共辨識出 8,453 種神經細胞，除了涵蓋過去半腦研究已知的 3,643 種，更在以往未探索的腦區中新發現了 4,581 種細胞。在分類標準上，團隊明確定義，同一類型的細胞與「其他果蠅腦中的同類細胞」必須具備極高的特徵相似度，且該相似度須大於自身大腦內的任何其他細胞。進一步的跨個體比對也證實了果蠅神經網路的高度共通性：只要神經元之間的連結強度達一定門檻（如包含 10 個以上的突觸，或佔接收端訊號總量 0.9% 以上），就有超過 90% 的機率會穩定出現在不同果蠅的腦中。

### 視覺系統

果蠅大腦中有超過一半的神經元專門用於處理視覺。FlyWire 團隊針對大腦右側的視覺處理中心視葉，將內部所有的神經元進行了徹底的分類與連線分析，成功建立出科學史上第一套完整的生物視覺系統細胞目錄與接線圖。

果蠅的視覺系統呈現高度結構化的傳導路徑：複眼上的每一個小眼，都對應著一束向大腦內部延伸的視桿細胞。大約 800 根視桿以六角形的蜂巢狀排列，將視覺訊號由外而內，依序傳遞過四個處理視覺資訊的腦區：椎葉、髓質、小葉 (節肢動物)與小葉板。

在進行細胞分類時，研究團隊在髓質層中新發現了一個名為蛇形髓質（Serpentine medulla）的神經元家族，其多樣性超越了過去已知的所有神經元群體。此外，這份高精度的圖譜也促成了計算神經科學的重要突破：一項獨立研究將這套接線圖輸入深度學習模型後發現，即使不提供任何活體實驗的數據，人工智慧僅需分析這些神經連線，就能精準預測果蠅在偵測物體移動時，各個神經元會如何發出訊號。預測結果不僅與真實量測到的生理反應高度吻合，更有力地證實了結構決定功能的生物學假設：大腦的神經接線方式，本身就蘊含了運算邏輯。這意味著未來科學家只要掌握精確的神經網路圖譜，就有機會直接在電腦中還原並模擬大腦處理資訊的過程，而不必完全仰賴活體試驗。

## 應用

自 2024 年 10 月正式發表以來，FlyWire 連接組已成為感覺處理、運動控制、社會行為與學習記憶等多項研究的重要基礎。由於這是首個涵蓋完整成蟲大腦的圖譜，突破了以往局部資料集的限制，科學家終於能完整追蹤神經訊號從感覺輸入到運動輸出的整條傳導路徑。多種複雜的行為機制也因此得到解答：例如，研究團隊藉由分析扇形體內處理風向與氣味的神經迴路，解開了果蠅在複雜氣流中精準定位氣味來源的原理；另一組團隊則重建了前視覺通路，找出大腦編碼視覺特徵以引導飛行的具體方式。此外，跨國團隊更藉此繪製出果蠅生理時鐘的完整突觸連線圖，不僅將原本已知的生理時鐘神經元數量從 150 個大幅修正為 240 個左右，還明確標示出這些神經元控制進食與生殖行為的輸出路線。

這套龐大的資料庫也為計算神經科學帶來突破。研究人員結合 FlyWire 的連接矩陣與神經傳導物質預測資料，成功建立出全腦的二階漏積分發射模型。該模型完全不需額外微調參數，便能成功模擬果蠅處理感覺與運動的多種神經迴路，證明了直接以連接組數據驅動計算模型的極大潛力。另一方面，也有團隊利用特徵分解技術分析這套連接組，提出「效應體」（effectome）的概念框架。這項研究證實，科學家其實不必分析全部 1,500 萬條神經連線，只需掌握少數關鍵的次級迴路，就能精準理解大腦運作的因果動態。

## 局限性

儘管 FlyWire 提供了前所未有的完整化學突觸網路，但若要完全理解並模擬果蠅大腦的運作，仍有幾項關鍵資訊尚未被納入圖譜中。首先，電突觸（間隙連接）在果蠅大腦中廣泛存在，但這類結構無法從經過化學固定的電子顯微鏡影像中被可靠地辨識出來；其次，神經調節物質（例如章魚胺、血清素等）能大範圍改變神經迴路的運作模式；再者，神經膠細胞在突觸傳遞與代謝支持上所扮演的角色也尚未被計入。此外，突觸後受體的種類與空間分佈，是決定同一種傳導物質會產生興奮或抑制效果的關鍵因素，但這部分目前也尚未整合進連接組數據中。

最後，目前的 FlyWire 數據僅代表了單一個體（一隻 7 日齡的雌性果蠅）在單一時間點下的靜態結構，因此無法反映出大腦隨發育產生的變化、性別差異，或是因後天經驗而產生的突觸可塑性。

## 後續發展

FlyWire 全腦連接組的問世，為神經科學界開啟了多個新的研究方向。在技術層面，研究人員正將這套結合人工智慧分割與群眾外包的校對策略，套用到規模更大、更完整的資料集上。2025年，由哈佛醫學院團隊主導的 BANC（Brain And Nerve Cord）計畫，發表了首個涵蓋成年雌性果蠅大腦與腹神經索的完整中樞神經系統圖譜。該圖譜包含約 16 萬個神經元與超過 2.14 億個突觸，讓科學家首度能追蹤神經訊號從大腦一路傳導至運動輸出的完整路徑。目前，BANC 的數據也已整合進 FlyWire Codex 平台，並與 FAFB 資料集共用同一套細胞命名系統，成功實現了跨資料庫的神經元交叉比對。

在比較連接組學（Comparative connectomics）領域，珍利亞農場研究園區的團隊獨立完成了成年雄性果蠅中樞神經系統（Male CNS）的重建。搭配雄性視葉的重建成果，研究人員現在已經能在雌雄兩性之間進行系統性的神經迴路比對，進而找出具有兩性異形的神經元與性別專屬的迴路。從更宏觀的發展來看，FlyWire 所建立的這套技術流程，涵蓋高通量成像、深度學習分割到分散式社群校對，目前正逐步應用於斑馬魚與小鼠等大腦更複雜的物種重建計畫中。

### 全腦仿真

FlyWire 連接組的一項引人注目的延伸應用是全腦仿真。2024年發表的全腦計算模型已證明，僅憑連接組結構與神經傳導物質預測即可在一定程度上重現果蠅的感覺運動迴路。2026年，新創公司 Eon Systems 在此基礎上更進一步，將 FlyWire 連接組的完整神經元與突觸數據載入脈衝神經網路模擬器，並透過 NeuroMechFly 生物力學模型與 MuJoCo 物理引擎，將模擬大腦連接至一具虛擬果蠅身體。結果顯示，該虛擬果蠅在未經任何訓練或強化學習的情況下，僅依靠連接組自身的迴路動態即自發展現出行走、理毛與進食反應等行為，表明大腦的接線架構本身即攜帶了大量行為生成所需的資訊。這一結果在科學傳播界引發了關於意識本質與心靈哲學的廣泛討論：如果一個生物大腦的接線圖在電腦中忠實重現後即能產生類似的行為，那麼行為的產生究竟在多大程度上取決於生物基質本身，又在多大程度上僅取決於神經元之間的連接模式？不過，多位神經科學家指出，當前的仿真仍存在重大局限：模擬所用的神經元模型高度簡化，且缺少間隙連接、神經調節與感覺回饋等關鍵要素，距離真正意義上的「意識上傳」仍極為遙遠。