羥考酮

羥考酮（INN：oxycodone）是一種半合成的類阿片藥物，以Roxicodone和奧施康定（OxyContin）等商品名稱於市面上販售，其中後者為長效緩釋劑型。該藥物用於治療中度至重度疼痛，且具有高度成癮性，是一種常見的被濫用藥物。

羥考酮通常經由口服方式給藥，有速釋和控釋兩種劑型。速釋劑型的止痛效果通常在15分鐘內開始，持續長達6小時。在英國也有注射劑型可供使用。此外，還有分別與乙醯氨酚、布洛芬、納洛酮、納曲酮和乙醯柳酸（阿司匹林）等聯合組成的複方藥。

使用羥考酮的常見副作用有欣快感、便秘、噁心、嘔吐、食慾不振、嗜睡、頭暈、搔癢、口乾和出汗。其他可能的副作用有成癮和依賴性、物質濫用、煩躁、抑鬱或躁狂、譫妄、幻覺、換氣不足、胃輕癱、心跳過緩和低血壓。對可待因過敏的人也可能對羥考酮過敏。個體在懷孕早期使用，對於胎兒似乎相對安全。如果突然停藥，可能會發生阿片類物質戒斷症狀。羥考酮透過活化μ-類阿片受體來發揮作用。口服時，其藥效大約是等量嗎啡的1.5倍。

羥考酮最初於1916年在德國，經研究人員從罌粟阿片劑生物鹼蒂巴因中萃取而來。於1917年首次在德國用於醫療用途。羥考酮是世界衛生組織基本藥物標準清單上的"治療替代品"之一（並非治療特定疾病的首選或核心藥物），市場上已有其通用名藥物（學名藥）販售。它是美國於2023年排名第49最常被處方的藥物，累積處方箋數量超過1,300萬張。此外，針對羥考酮，也有多種濫用威懾配方（防止濫用的特殊藥物配方）可用，例如與納洛酮或納曲酮組合的劑型。

## 醫療用途

當其他治療方式在控制中度至重度的急性或慢性疼痛，出現療效不足時，可改用羥考酮。它能改善特定類型疼痛患者的生活品質。大量研究工作已證實適當使用此化合物，確實能將患有長期慢性疼痛症候群患者的生活品質改善。

羥考酮有控釋劑型（錠劑）。一篇於2006年發表的綜述提出控釋劑型在控制中度至重度癌症疼痛方面，與速釋型羥考酮、嗎啡和氫嗎啡酮的效果相當，且副作用比嗎啡少。綜述的總結是控釋劑型是嗎啡的有效替代品，也是管理癌症疼痛的一線治療藥物。歐洲對癌症疼痛治療，將口服嗎啡視為第一線用藥。歐洲安寧緩和醫療協會（European Association for Palliative Care）在2014年建議，若口服嗎啡不適用，可將口服羥考酮作為第二線替代方案。

羥考酮的長效緩釋劑型，已獲得美國食品藥物管理局（FDA）的批准，用於緩解11至16歲兒童的癌症疼痛、創傷疼痛或重大手術後的疼痛。此用途是針對已接受阿片類藥物治療、且每日能耐受至少20毫克羥考酮的患者。這為Duragesic（一種芬太尼）提供一種替代方案，芬太尼是唯一另外一種獲准用於兒童的長效緩釋阿片類鎮痛藥。

羥考酮的長效緩釋劑型，或其與納洛酮組合的複方藥有時會被仿單標示外使用，以治療嚴重且難治性的不寧腿症候群。

### 市售劑型

同一顆10毫克OxyContin片劑的正/背兩面。

羥考酮有多種經由口服或舌下給藥的劑型。

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在美國受核准的羥考酮只有口服劑型，包括片劑和口服液。然而，羥考酮的非經腸道製劑（商品名稱OxyNorm）在世界其他地區有販售，且在歐盟受廣泛使用。羥考酮在西班牙、荷蘭和英國被批准用於靜脈注射和肌肉注射。羥考酮首次在德國推出時，靜脈與肌肉注射兩種給藥方式於第一次世界大戰期間就常被用於同盟國士兵的術後疼痛管理。

## 副作用

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羥考酮最常產生的副作用有胃輕癱、欣快感、焦慮減輕、放鬆感和呼吸抑制。常見的副作用有便秘（23%）、噁心（23%）、嘔吐（12%）、嗜睡（23%）、頭暈（13%）、搔癢（13%）、口乾（6%）和出汗（5%）。較不常見的副作用（少於5%的患者）包括食慾不振、緊張、腹痛、腹瀉、尿瀦留、呼吸困難和打嗝。

大多數副作用通常會隨著時間減輕，與便秘相關的問題可能會在整個用藥期間持續存在。長期使用此化合物所伴隨的便秘問題可能會變得非常嚴重，甚至與會危及生命的腸胃穿孔有關。許多特定的藥物，包括納洛西醇，已被開發，以解決阿片類藥物所引起的便秘。

羥考酮與納洛酮聯合組成的的控釋錠，可同時達到威懾濫用和減少因阿片類藥物引起的便秘問題。

### 依賴性與戒斷症狀

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如果患者已產生身體依賴性，而突然停藥，會有很高產生嚴重藥物戒斷症狀的風險。醫學上，當藥物已長期規律服用之後，應採逐漸停用的方式，而非突然停用。經常用於娛樂性目的或服用劑量高於處方劑量的人，經歷嚴重戒斷症狀的風險會更高。羥考酮戒斷症狀與其他阿片類藥物所導致的一樣。

據報導，母體在懷孕期間曾注射或口服羥考酮，所產的新生兒也有出現戒斷症狀的案例。

### 荷爾蒙水平

長期使用羥考酮（特別是高劑量）通常會導致性腺功能低下症（低性荷爾蒙水平），與使用其他阿片類藥物一樣。

## 過量使用

在高劑量、過量使用，或是對阿片類藥物不具耐受性的人身上，羥考酮可能會導致呼吸淺慢、心率減慢、皮膚濕冷/發黏、呼吸暫停、低血壓、瞳孔縮小、循環衰竭、呼吸驟停和死亡。它是美國於2011年導致藥物相關死亡的首要原因。但自2012年起，海洛因和芬太尼已成為藥物相關死亡更常見的原因。

羥考酮過量也被描述可能會導致脊髓梗塞和缺血性腦損傷，此為由於呼吸抑制引起的長期缺氧所致。

## 藥物交互作用

羥考酮由CYP3A4和CYP2D6兩種酵素代謝。因此使用者對它的清除率會被這些酵素的抑制劑和誘導劑改變，分別增加和減少其生物半衰期。這些酵素的自然遺傳變異也會影響羥考酮的清除率，與不同個體間出現廣泛不同的生物半衰期和效力有關聯。

由於利托那韋或洛匹那韋/利托那韋對CYP3A4和CYP2D6具有抑制作用，能顯著增加健康志願參與實驗者體內血漿中羥考酮的濃度。相反地，由於利福平對CYP3A4具有強力誘導作用，能顯著降低血漿中羥考酮的濃度。另有案例指出，苯妥英（一種CYP3A4誘導劑）在一位慢性疼痛患者身上，顯著降低羥考酮的鎮痛效果。在這些情況下，可能都需調整劑量或是用藥模式。

## 藥理學

### 藥效學

羥考酮是一種半合成類阿片藥物，它是μ-類阿片受體（MOR）的高選擇性完全激動劑。MOR是內源性類阿片神經肽β-內啡肽的主要生物靶點。羥考酮對δ-類阿片受體（DOR）和κ-類阿片受體（KOR）的親和力較低，也同樣是這兩者的激動劑。

羥考酮會增加催乳素分泌，與大多數其他阿片類藥物類似，但其對睪酮水平的影響尚未明。與嗎啡不同的是羥考酮缺乏免疫抑制活性（在體外通過自然殺傷細胞活性和白血球介素-2生成測量），其臨床相關性尚未受到闡明。

### 藥物代謝動力學

#### 速釋吸收概況與達最大血藥濃度所需時間

羥考酮可經由口服、靜脈、肌肉或皮下注射給藥。此外，也可經由直腸、舌下、頰黏膜或鼻腔給藥。口服與直腸給藥的生物利用度平均為60%至87%。鼻腔給藥的生物利用度約為77%，其生物半衰期與口服相同，但達峰時間更快。先前曾有報告稱鼻噴劑的生物利用度為47%，這是因為研究中溶液量超過鼻黏膜0.3至0.4毫升的限制所致。至於頰黏膜給藥的生物利用度約為55%，達峰時間約60分鐘。而舌下給藥的生物利用度為20%（非鹼化）至約55%（鹼化），達峰時間同樣約為60分鐘。

## 生物合成

在生物合成方面，科學家發現可在名為火燒蘭的蘭科植物的花蜜中提取天然羥考酮，也同時提取出另外兩種阿片類藥物：3-{2-{3-{3-苄氧基丙基}-3-吲哚，和7,8-去氫-4,5-環氧-3,6-d-嗎啡南。

研究人員Thodey等人於2014年開發出一種微生物化合物製造系統，用於生產包括羥考酮在內的化合物。此Thodey平台能同時生產天然和半合成的阿片類藥物，其中也包含羥考酮。該系統使用釀酒酵母並轉入來自罌粟和戀臭假單胞菌的基因轉移，將蒂巴因轉化為其他鴉片素和類阿片藥物。

## 歷史

德國化學家馬丁·弗洛伊德與在德國任教的猶太裔化學家雅各布·埃德蒙·施佩耶爾於1916年從蒂巴因首次合成出羥考酮。

該藥物於1917年首次用於臨床，並於1939年進入美國市場。

施佩耶爾（他在納粹大屠殺中罹難）研發的羥考酮因其深層鎮痛、強烈欣快感和較輕的鎮靜作用，被譽為"1930年代的奇蹟藥物"，羥考酮在第二次世界大戰時曾被用作戰場鎮痛藥，作為德意志國防軍的戰場鎮痛首選，甚至出現於希特勒的私人醫生筆記中。希特勒接受注射名為Scophedal的藥物（默克藥廠生產），其成分即為羥考酮。

美國於1970年將其列為二級管制藥品。

普渡製藥於1990年代初開發出羥考酮的緩釋製劑 - 商品名稱為為OxyContin，並於1995年獲得FDA批准。該藥被譽為醫學突破，並為普渡製藥帶來巨額收入，但其批准是在未評估成癮性的情況下進行的。時任FDA局長後稱這是"重大的醫學錯誤"。

## 社會與文化

### 鴉片類藥物流行病

羥考酮與其他阿片類鎮痛藥一樣，會在偶爾使用者身上誘發欣快感、放鬆感和焦慮感降低的感覺。這些效應使其成為在美國最常被濫用的藥物之一。羥考酮以及更廣泛的相關阿片類藥物的濫用並非美國獨有，它是一種全球性的常見濫用藥物。

### 法律地位

羥考酮受麻醉品單一公約的約束，此外，它也受到各國國內法律的管制（程度因不同國家而異）。

國際聯盟會員國於1931年簽訂的《限制麻醉品製造和規範其分配公約》將羥考酮列入其中。而聯合國會員國於1961年簽訂的《麻醉品單一公約》將前述1931年公約取代，羥考酮則歸類為附表一藥物。

附表一藥物的全球性限制包括："將此類藥物的生產、製造、出口、進口、分銷、貿易、使用和擁有專門限制於醫療和科學目的"、"要求向個人供應或配發此類藥物時須有醫療處方"，以及"防止此類藥物的數量過度積累，超出正常業務所需"。

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### 經濟學

國際麻醉品管制局估計全球於1998年製造的羥考酮約為11.5短噸（10.4公噸），而到2007年，產量已增長至75.2短噸（68.2公噸）。美國於2007年佔全球羥考酮消費量的82%，達51.6短噸（46.8公噸）。加拿大、德國、澳大利亞和法國加起來佔2007年全球消費量的13%。估計於2010年，非法製造的羥考酮有1.3短噸（1.2公噸），盜製者在產品上刻意壓印上虛假的、模仿正規藥品的標記。根據國際麻醉品管制局的報告，這些非法藥片後來被美國緝毒局查獲。該局也報告全球於2010年的製造量為122.5短噸（111.1公噸），此數字比2009年創紀錄的135.9短噸（123.3公噸）有所減少。

### 名稱

在學術文獻中，羥考酮的其他稱呼或不同名稱包括有"dihydrohydroxycodeinone"（二氫羥基可待因酮）、"Eucodal"、"Eukodal"、"14-hydroxydihydrocodeinone"（14-羥基二氫可待因酮）和"Nucodan"。在聯合國教科文組織的一項公約中，"oxycodone"的譯名，在荷蘭語是"oxycodon"、法語是"oxycodone"、西班牙語是"oxicodona"、阿拉伯語是"الأوكسيكودون"、中文是"羥考酮"，以及俄語的"оксикодон"。

羥考酮（oxycodone）與"oxandrolone（氧雄龍）"、"oxazepam（奧沙西泮）"、"oxybutynin（奧昔布寧）"、"oxytocin（催產素）"或"Roxanol（一種嗎啡硫酸鹽商品名稱）"等藥物的INN名稱看來近似，很容易引起混淆。

此藥物的其他商品名稱還有Longtec和Shortec。

## 基本資料

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- 商品名：Roxicodone、奧施康定（OxyContin）及其他
- MedlinePlus：a682132
- DailyMedID：Oxycodone
- pregnancy_AU：C
- 依賴性：高
- 成癮性：高
- 給藥途徑：口服給藥, 口腔黏膜吸收, 肌肉注射, 靜脈注射, 鼻腔給藥, 皮下注射, 經皮給藥, 直腸給藥, 硬脊膜外給藥
- 藥物類別：阿片類
- ATC碼：N02
- ATC碼：AA05
- ATC碼：N02, N02, N02, N02, N02
- 合法狀態：Schedule 8
- legal_BR：A1
- legal_CA：Schedule I
- legal_CN：第一類精神藥品（每劑含羥考酮超過5毫克）、第二類精神藥品（每劑含羥考酮不超過5毫克）
- legal_DE：Anlage III
- legal_UK：Class A
- legal_US：Schedule II
- legal_UN：N I
- 生物利用度：口服: 60–87%
- 血漿蛋白結合率：45%
- 藥物代謝：肝臟: 主要為CYP3A4, 少量經由CYP2D6 (~5%);95%代謝 (即只有約5%以原型排出體外)
- 代謝產物：去甲羥考酮 (25%)、去甲羥嗎啡酮 (15%, 15%，游離及結合狀態)、羥嗎啡酮 (11%, 結合狀態)、其他 (例如，次要代謝物)
- 藥物代謝：速釋製劑: 10–30分鐘、控釋製劑: 1小時
- 生物半衰期：靜脈注射: 2–3小時、控釋製劑: 4.5小時
- 作用時間：靜脈注射: 3–6小時、控釋製劑: 10–12小時
- 排泄途徑：尿液 (83%)
- PDB配體ID：as HCl
- CAS號：76-42-6
- PubChem：5284603
- IUPHAR_ligand：7093
- 藥物銀行資料庫：DB00497
- ChemSpiderID：4447649
- UNII：CD35PMG570
- KEGG：D05312
- KEGG2：D00847
- ChEBI：7852
- ChEMBL：656
- 異名：Eukodal, eucodal; dihydrohydroxycodeinone, 7,8-dihydro-14-hydroxycodeinone, 6-deoxy-7,8-dihydro-14-hydroxy-3-O-methyl-6-oxomorphine
- IUPAC_name：(5R,9R,13S,14S)-4,5α-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one
- C：18
- H：21
- N：1
- O：4
- 3D模型（JSmol）：O=C4C@@H5Oc1c2c(ccc1OC)CC@H3N(CCC@25C@@3(O)CC4)C
- StdInChI：1S/C18H21NO4/c1-19-8-7-17-14-10-3-4-12(22-2)15(14)23-16(17)11(20)5-6-18(17,21)13(19)9-10/h3-4,13,16,21H,5-9H2,1-2H3/t13-,16+,17+,18-/m1/s1
- StdInChIKey：BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N
- 熔點：219
- 水溶性：166
- 水溶性： (HCl)