穩定卡賓

<image>

穩定卡賓（英語：persistent carbene或stable carbene）是一類表現出特殊穩定性的卡賓。最著名的例子和迄今最大的支類是N-雜環卡賓（簡稱為NHC），以具有通式(R2N)2C: 的卡賓為例，其中R可以是烷基或芳基，這些基團可以相互連接得到雜環結構，並且在生物轉化過程和催化領域中有獨特的反應性和選擇性，如由咪唑、咪唑啉、噻唑或三唑衍生而來的穩定卡賓。

傳統的卡賓類物質被認為是反應性極強的活性中間體，只能在反應中捕獲以進行研究，但隨著穩定卡賓的發現出現了轉機。儘管如此，穩定卡賓依然是反應性很強的物質，會自發地的變為二聚體，許多穩定卡賓在合適條件下可以作為純物質分離，並保存一段時間。

穩定卡賓大多是單線態卡賓，其特殊穩定性可能有取代基團空間位阻大的原因。一些單線態卡賓在熱力學上是穩定的，可以分離並保存；一些則會緩慢地變為二聚物。與之相對，三線態卡賓的半衰期通常以秒為單位，可以被觀測到但無法儲存。

## 歷史

### 早期表徵

早在1957年，Ronald Breslow提出了一種相對穩定的親核卡賓，即維生素B1（硫胺）的噻唑-2-亞基衍生物，參與到由糠醛合成糠偶姻的維他命B1的催化循環之中。

<image>

在此循環中，維生素B1通過噻唑鎓環C2上氫交換參與催化，通過重水示蹤發現該C2質子在統計學平衡中快速地被氘取代。

<image>

該交換過程被提出以噻唑-2-亞基的中間體進行，在2012年報告了該被稱為Breslow中間體的分離。

到了1960年代，Hans-Werner Wanzlick及其同事推測，卡賓衍生物二氫咪唑啉-2-亞基是通過相應的2-三氯甲基-二氫咪唑真空熱解脫去氯仿而得到的，並提出了Wanzlick平衡，即該卡賓通過與其二聚體（一種四氨基乙烯衍生物）的化學平衡而存在。該猜想在1964年和1965年分別受到David Markham Lemal 和H. E. Winberg的質疑。然而，後來該平衡被證明在特定情況下可以存在。

### 分離

1970年，Wanzlick及其小組通過咪唑鎓鹽的去質子化得到了咪唑-2-亞基卡賓。Wanzlick與羅德·霍夫曼提出由於休克爾規則的芳香性，這些咪唑基的卡賓應該會比他們的4,5-二氫物更加穩定。然而，Wanzlick並未分離出咪唑-2-亞基，只是得到了它的汞及異硫氰酸酯配合物。

<image>

1988年，Guy Bertrand等人分離出了一種磷炔，這些物質可以表示為λ3-膦基卡賓或λ5-磷乙炔。

<image>

這些物質被稱為推拉（push-pull）卡賓，因為磷和矽原子的電子親和力不同，同時可以表現出卡賓和炔烴的反應性。需要說明的是，該分子的X射線結構尚未得到，並且其卡賓性質仍需更多研究。

到了1991年，Anthony Joseph Arduengo III及其同事通過咪唑鎓離子的去質子化製得了穩定的氮雜卡賓結晶：

<image>

這種卡賓能在沒有氧氣和水的室溫下穩定存在，在240–241 °C熔化但不分解，13C NMR光譜顯示卡賓碳在211ppm處的信號值，X射線衍射顯示卡賓環內的N-C鍵長度相比於咪唑鎓母體更長，這些鍵只有微弱的雙鍵特徵。

至1997年製得了首個空氣中穩定的氮雜卡賓，即1,3-二甲基-4,5-二氯咪唑-2-亞基。

2000年，Bertrand得到了亞膦醯基型的加合卡賓，包括(亞膦醯基)(三氟甲基)卡賓，其在-30 °C溶液中穩定，和中等穩定性的只有一個雜原子的(氨基)(芳基)卡賓。

### 影響穩定性的因素

<image>

Arduengo卡賓的穩定性最初被歸於N-金剛烷基較大的空間位阻阻止了二聚化，然而用甲基取代N-金剛烷基後也能得到穩定的氮雜卡賓。因此，該亞基本身是熱力學穩定的。咪唑鎓環上的雙鍵也被推測賦予了體系芳香性而使整個體系變得穩定，然而這一猜想在1995年被Arduengo小組所推翻，因為他們製得了一種無雙鍵的氮雜卡賓。關於該分子的熱力學穩定性與空間位阻效應在阻止其二聚化的反應中的具體作用仍是一個爭議點。

<image>

自1996年第一個無環的穩定卡賓被報告後，成環對其的穩定性的貢獻便被認為不是必需的，通過測量此類卡賓旋轉異構的勢能可以判斷其雙鍵與卡賓性質，其中不受位阻影響的構象有二聚化的傾向。

大多數穩定卡賓由兩側的氮中心穩定，但硫雜、氧雜的對應卡賓是例外，此類卡賓同樣有二聚化的傾向。

<image>

在室溫下穩定的雙(二異丙基氨基)環丙烯亞基，三元卡賓環內保留了環丙烯亞基的芳香性和幾何結構，這個例子證明雜原子並不是穩定卡賓的必需要素。

## 穩定卡賓的種類

以下是迄今分離成功的穩定卡賓：

### 咪唑-2-亞基型

第一種被分離出來的穩定卡賓基於咪唑環結構，咪唑環2號位的碳上的氫被去除後得到，咪唑-2-亞基型的穩定卡賓是研究最多、最穩定和最為人理解的穩定卡賓。咪唑環上可以連接不同的官能團，如烷基、芳基、烷氧基、烷基化氨基、烷基膦、甚至是手性取代基或含有兩個或三個咪唑-2-亞基的分子。

<image>

<image>

特別是用氯取代4,5位的氫後，製得了第一個有空氣穩定性的卡賓，其獨特的穩定性可能與氯取代基的吸電子效應降低了卡賓碳上孤對電子云的密度有關。咪唑環型卡賓是熱力學穩定的，其中卡賓碳通常有210至230ppm的13C NMR特徵化學位移值，N-C-N鍵角為101-102°。

### 三唑-5-亞基型

三唑型卡賓是另一種研究較早的穩定卡賓，三唑環擁有兩種異構體，對應為1,2,3-三唑-5-亞基與1,2,4-三唑-5-亞基。

<image>

D. Enders及其同事首先通過真空熱解法，由2-甲氧基三唑脫去甲醇來製備1,2,4-三唑-5-亞基，該品類穩定卡賓的研究很有限，也只有少數三苯基取代物已經作為商品售賣。

<image>

三唑環基穩定卡賓是熱力學穩定的，並且卡賓碳通常有210至220ppm的13C NMR特徵化學位移值，通常N-C-N鍵角約為101°。這種卡賓的5-甲氧基三唑前體是通過甲醇鈉親核進攻處理三唑鎓製備，而咪唑鎓則不會與親核試劑反應，因為會損失環上的芳香性。

### 其他二氨基型

上述兩種穩定卡賓可以看作是二氨基型卡賓的特殊情況，二氨基型卡賓的共同點是有橋連兩個氮原子的卡賓碳，許多含此類特徵的穩定卡賓被Roger Alder的小組製備得到，其中許多是五或六元非芳環或雙環結構，其中也包含非環結構的此類卡賓，或是兩個獨立的環。

<image>

與咪唑型、三唑型的穩定卡賓不同，此種卡賓並不都是熱力學穩定的，只要空間結構允許，他們就會傾向於發生二聚化。研究表明這些卡賓是通過酸催化的二聚化（如Wanzlick平衡）來完成二聚化。二氨基卡賓碳的13C NMR化學位移值介於230至270ppm間，相較於二氫咪唑-2-亞基106°的N-C-N鍵角，無環二氨卡賓的相應鍵角為121°。

一種特殊的N-雜環卡賓有類似環硼氮烷的結構，構成了一個平面結構。

<image>

### 雜氨基型

二氨基型卡賓中，與卡賓碳連接的一個氮原子被其他雜原子取代後，就得到雜氨基型穩定卡賓（Heteroamino carbenes），例如氧、硫或磷。

<image>

硫雜的類噻唑芳香雜環母體，類似於Breslow猜測的卡賓結構，已經被製備並經X射線衍射完成了晶體結構表徵。由於氧與硫是二價的，尤其是在環狀結構中，卡賓碳的空間保護被限制。無環的雜氨基型穩定卡賓的13C NMR特徵化學位移值在250至300ppm之間，N-C-X鍵角分別約為104°和109°。

### 非氨基型

H. D. Haztzler在1970年提出了一種由二硫化碳與缺電子乙炔衍生物反應產生瞬時的1,3-二硫雜環戊烯鎓卡賓，該卡賓隨後立即二聚成四硫富瓦烯衍生物，因此，該反應的逆反應可能可以用於製備類似的卡賓。

### 環丙烯型

另一類穩定卡賓的母體是環丙烯亞基，例如雙(二異丙基氨基)環丙烯亞基。

<image>

### 三線態卡賓

在2001年，Hideo Tomioka與其同事報告了一種因電子離域而相對穩定的三線態卡賓，即雙(9-蒽基)卡賓，半衰期為19分鐘。

<image>

在2006年，同一小組報告了半衰期40分鐘的三線態卡賓，此種卡賓是通過在苯中用300nm光化學分解重氮甲烷結構的前體，逸出氮氣來製備的。

<image>

暴露於空氣中會自發轉化為對應的二苯酮，二苯甲烷化合物是在被環己-1,4-二烯捕獲時形成，與其他穩定卡賓類似，有許多體積較大的取代基，如三氟甲基/溴代苯基，能減緩卡賓二聚化為1,1,2,2-四(苯基)烯烴的過程。根據電腦模擬，該碳原子與相鄰原子的鍵長為138pm，鍵角為158.8°，苯基所在平面幾乎成直角（二面角為85.7°）。

## 介離子卡賓

介離子卡賓與N-雜環卡賓相似，不同之處在於卡賓的典型共振式在無額外電荷的情況下無法構建，介離子卡賓也被稱為異常N-雜環卡賓（aNHC）或遠程N-雜環卡賓（rNHC）。部分介離子卡賓可以單獨分離並在室溫下穩定，但許多容易受分子間分解途徑的影響。

## 化學性質

### 鹼性和親核性

咪唑-2-亞基是強鹼，其共軛酸在二甲亞碸中的pKa≈24：

<image>

進一步的研究表明二氨基型卡賓能使DMSO溶劑去質子化，得到的陰離子會與脒鹽反應：

<image>

咪唑-2-亞基與1-溴己烷反應得到2-取代產物（90%）和少量對應的烯烴（10%），表明此類卡賓有相當的親核性。在水溶液中測定的數種三唑鎓型穩定卡賓共軛酸的pKa值在16.5-17.8之間，酸性約強於相應的咪唑鎓型卡賓103倍。

### 二聚化

在最初，人們認為穩定卡賓的二聚化是通過Wanzlick平衡可逆的進行，然而，咪唑-2-亞基和三唑-5-亞基能夠分離並在無水和空氣的情況下保存單體甚至數年之久，可能是由於此類卡賓在二聚化後會失去原本的芳香性所致。

Chen與Taton通過將相應的二咪唑鎓鹽去質子化製備了雙系二咪唑-2-亞基，並且只在較短的亞甲基橋中才能通過去質子化得到單分子卡賓二聚物：

<image>

如果該二聚物以雙卡賓的形式存在，卡賓碳上的孤電子對會被迫接近，據推測，此過程產生的相斥靜電作用會使分子變得不穩定，並由此發生二聚化。

另一方面，雜氨基型卡賓（如R2N–C–OR或R2N–C–SR）和無芳香性卡賓（如R2N-C-NR2）的二聚化反應研究更加順利，儘管其二聚化過程仍非常緩慢。通常這被推測是單線態卡賓高能壘的原因，不同於三線態卡賓的二聚化，單線態卡賓無法頭對頭地靠近，而是從卡賓孤電子對進攻空碳p軌的方向進行，由酸或金屬催化：

<image>

二氨基卡賓並沒有真正地二聚化，而是通過質子化的甲脒鹽形成二聚物。因此該反應可以被酸催化，與咪唑鎓型卡賓不同，該卡賓質子化的過程中沒有失去芳香性。

### 反應活性

穩定卡賓的化學反應尚未探索完畢，D. Enders及其同事報導了一系列涉及三唑-5-亞基的反應，這些反應可以作為其他穩定的卡賓的參考：

<image>

這類卡賓表現出親核趨勢（e和f）進行插入反應（b）、加成反應（c）、2+1環加成（d、g 和h）、4+1環加成（a）。其中插入反應（b）可能是通過去質子化產生親核體（−XR），它的進攻給人造成H-X插入的印象。

報導中異噻唑卡賓（2b）衍生自異噻唑鎓高氯酸鹽（1）的過程受到質疑，復現只能分離出2-亞胺-2H-噻丁（4），從而質疑該卡賓的穩定程度。

<image>

### 卡賓配合物

咪唑-2-亞基、三唑-5-亞基（及少部分二氨基卡賓）能夠與許多元素配位，包括鹼金屬、主族元素、過渡金屬，甚至是鑭系元素和錒系元素。下示的元素周期表列出了擁有已知相關配合物的元素，其中部分已經通過單晶X-射線進行晶體結構表徵。據信，穩定卡賓在作為金屬配體方面的特性與膦相似，通過卡賓碳孤對電子作σ供體，但因為相鄰的氮而無法很好的接受金屬π電子，因此適合與相對缺電子的金屬進行配位。D. Enders和Wolfgang A. Herrmann

```
</ref>已经证明，这些卡宾在某些催化循环中是膦的可行替代配体，虽然这些替代品在活化金属催化剂方面的程度不如膦，但可以得到更耐用的催化剂。Hermann和Enders使用含咪唑和三唑型卡宾配体的催化剂取得了一定的成功<ref name=Herrmann3/><ref name=Enders-ChemBer-1996/><ref name=Herrman4/><ref name=Herrman5/> 。Grubbs<ref name=Grubbs1>
```

報導了在烯烴複分解催化劑RuCl2(PCy3)2CHPh中用咪唑-2-亞基替代膦配體（PCy3），並指出隨著關環複分解反應（RCM）的增加獲得了顯著的「空氣與水的穩定性」。含有兩個和三個卡賓部分的分子已被製備作為潛在的雙齒或三齒配體。

## 物理性質

<image>

目前分離出的穩定卡賓大多是低熔點的無色固體，這些卡賓在高真空度時會在很低的溫度升華。卡賓碳在13C NMR光譜中的特徵化學位移值在200至300ppm間，以1,3-二叔丁基-2H-咪唑-2-亞基為例，其在238pm處有一個特徵峰。

與金屬配位後，卡賓碳的13C共振通常會向高場轉移，這取決於配合物碎片的路易斯酸強度。基於此，Huynh等人開發了一種通過trans-鈀(II)-卡賓配合物的13C NMR分析供電子體強度的方法。使用13C標記的N-雜環卡賓還可用於研究混合卡賓-膦配體的配合物的順反異構化。

## 應用

<image>

N-雜環卡賓可以用作有機金屬化學中的輔助配體，一種實際的應用是用於交叉偶聯反應的釕-卡賓格拉布催化劑和氮雜環卡賓-鈀配合物（NHC-Pd）。NHC-金屬配合物，特別是Ag(I)-NHC配合物有廣泛的生物學應用。

## 製備方法

N-雜環卡賓通常是強鹼性的（咪唑-2-亞基共軛酸的pKa約為24

```
</ref>）并迅速与氧气反应。虽然咪唑鎓盐对亲核试剂稳定，但其他非芳香性结构则不然（如甲脒盐）<ref name=Alderformamidinium></ref>。
```

促成該反應進行的一個原因是副產物硫化鉀不溶於THF，該方法無法用於製備二聚卡賓。使用熔融鉀將硫脲脫硫製備咪唑-2-亞基或二氨基卡賓的方法尚不能廣泛應用，該方法可以用於製備二氫咪唑型卡賓。尿素與芴卡賓脫氧得到四甲基二氨基卡賓也是一種可行的方法。

<image>

### 真空熱解

真空熱解以去除其中揮發性副產物，如甲醇或氯仿，是製備二氫咪唑型和三唑型卡賓的一種方法。歷史上，Wanzlick在早期嘗試時就通過真空熱解法從A中脫去氯仿來製備二氫咪唑-2-亞基，但這種方法也無法廣泛應用。Enders小組通過B的真空熱解來製備三唑-5-亞基。

<image>

### 與雙(三甲基矽烷基)汞反應

雙(三甲基矽烷基)汞與氯亞胺鹽和氯脒鹽反應生成無金屬卡賓和汞：

(CH3)3Si−Hg−Si(CH3)3 + R2N=C(Cl)−NR2+Cl− → R2N−C−NR2 + Hg(l) + (CH3)3SiCl

### 光化學分解

相對穩定的三線態卡賓可以通過在苯中以300nm波長的光分解重氮甲烷前體製備。

### 純化

<image>

穩定卡賓反應性很強，但如果使用嚴格乾燥、非酸性填料和無空氣技術，穩定卡賓有相當的穩定性。例如，可以通過乾燥的硅藻土填料過濾由氫化鉀製備的穩定卡賓，來分離反應中的副產物。在小尺度上，可以使用膜式注射過濾器分離含穩定卡賓的懸浮液。穩定卡賓通常易溶於非極性溶劑，如己烷，因為沒有合適的非酸性極性溶劑而難以通過重結晶方法分離。如圖所示，60 °C以下、高真空升華是一種有效的提純方法，穩定卡賓相對易於揮發，但在高溫也會分解。在某些情況下，卡賓與金屬離子的絡合會阻礙升華。