他克莫司

他克莫司，商品名普樂可復，是一種免疫抑制藥物。他克莫司可用於降低異體器官移植後存在的排異反應風險。該藥物還可用於局部給藥治療 T細胞介導的疾病（如異位性皮炎和銀屑病）。此外，它也適用於骨髓移植後嚴重的難治性葡萄膜炎、惡化的微小病變、木村病和白癜風。此外，他克莫司也可用於治療貓和狗的乾眼症。

他克莫司是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑，該酶參與促進T細胞增殖發育的白細胞介素-2 的產生，後者是適應性免疫反應的一部分。

化學上，它是一種大環內酯類內酯，於 1987 年首次從含有 Streptomyces tsukubensis 的日本土壤樣品發酵液中發現。

他克莫司已被列入世界衛生組織基本藥物清單。

## 醫療用途

### 器官移植

他克莫司有與環孢素類似的免疫抑制作用，但更有效。研究顯示，相比於環孢素，由他克莫司引起的免疫抑制更顯著地降低了急性排斥反應的發生率（30.7% vs 46.4%）。肝移植後的首年內，他克莫司的臨床結果優於環孢素，但更長期的研究中則沒有顯示出此種程度的改善。他克莫司常作為移植後雞尾酒療法的一部分，療法內還可包括類固醇、霉酚酸 和 白細胞介素-2 (IL-2) 受體抑制劑（如巴利昔單抗）等藥物。給藥量以給藥後指定時間內是否達到目標血藥濃度進行標定。

### 皮膚

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作為軟膏，他克莫司用於治療濕疹，特別是異位性皮膚炎。其抑制皮炎的方式與類固醇類似，效力也與類固醇接近。他克莫司的一個重要的優勢是不會導致包括皮膚萎縮在內的類固醇相關副作用。

他克莫司可用於病變皮膚直至完全癒合，也可以低劑量連續使用（每周兩次），並可用於面部和眼瞼上較薄的皮膚。他克莫司已經完成了長達一年的臨床試驗，近期也被用於治療兒童的以面部為首的節段型白癜風。

### 眼睛

他克莫司作為滴劑，有時由獸醫開處方用於治療貓、狗和馬眼中的角膜性結膜炎和乾眼症。用於人眼的治療尚在研究中。

## 禁忌症和注意事項

禁忌症和注意事項包括：

- 哺乳
- 肝臟疾病
- 免疫抑制
- 嬰兒
- 感染
- 腫瘤疾病，例如：
- 皮膚癌
- 肺癌
- 少尿
- 懷孕
- QT間期延長
- 陽光（紫外線）照射
- 葡萄柚汁

### 局部使用

- 封閉敷料
- 已知或疑似惡性病變
- Netherton 症候群或類似皮膚病
- 某些皮膚感染

## 副作用

### 口服或靜脈注射

可能存在嚴重副作用，包括感染、心臟損傷、高血壓、視力模糊、肝臟和腎臟問題（他克莫司有腎毒性）、高鉀血症、低鎂血症、高血糖症、糖尿病、瘙癢、肺損傷、以及各種神經症狀，如食欲不振、失眠、後部可逆性腦病症候群、精神錯亂、虛弱、抑鬱、噩夢、痙攣、神經病、癲癇發作、震顫和緊張症。

此外，它可能會導致現有的真菌感染或傳染病（如帶狀疱疹或多瘤病毒）加重。

#### 致癌和誘變

在接受免疫抑制劑以減少移植排斥反應的人中，公認他克莫司與惡性腫瘤（癌症）的風險增加有關。最常見的癌症是非霍奇金淋巴瘤和皮膚癌。致癌風險可能與治療強度和持續時間有關。

### 局部外用

與使用外用他克莫司軟膏，尤其是在大範圍使用時相關的最常見不良事件，包括初次使用時有灼燒感或瘙癢感、使用區域對陽光和熱的敏感性增加。少見的副作用包括流感樣症狀、頭痛、咳嗽和眼部灼燒感。

#### 致癌風險

雖仍有爭議，他克莫司和另一種相關的濕疹藥物（吡美莫司）被質疑有致癌風險。FDA 於 2005 年 3 月根據動物模型和少數患者的經歷對該藥物發布了健康警告。在進一步的人體研究得到更確鑿的結論前，FDA 建議使用者了解潛在的風險。然而，英國的皮膚科醫生目前並不認為這是一個重大問題，並越來越多地推薦使用這些新藥。

2024年11月，國際癌症研究機構（IARC）將氫氯噻嗪、伏立康唑和他克莫司列為1類致癌物

## 藥物相互作用

也像環孢菌素一樣，他克莫司具有廣泛的相互作用。其主要由肝酶的細胞色素P450系統代謝，有許多物質與該系統相互作用，誘導或抑制該系統的代謝活動。

葡萄柚會增加他克莫司的血藥濃度。由於感染是移植後患者發病和死亡的主要原因，因此最常見的相互作用為與抗微生物藥物的相互作用，包括紅黴素和克拉黴素在內的大環內酯類抗生素，以及一些較新的抗真菌藥物，尤其是唑類（氟康唑、伏立康唑）。此類藥物通過競爭細胞色素酶來增加他克莫司的血藥濃度。

## 藥理

### 作用機制

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他克莫司是一種大環內酯類鈣調神經磷酸酶抑制劑。在T細胞中，受體被激活後一般會上調胞內鈣濃度，繼而通過鈣調蛋白來激活鈣調神經磷酸酶。之後，活化T細胞核因子 (NF-AT) 被鈣調神經磷酸酶去磷酸化，作為轉錄因子入核並上調編碼 IL-2 和其他和細胞因子相關基因的表達。他克莫司可阻止 NF-AT 去磷酸化。

具體而言，他克莫司與免疫親和素 FK506結合蛋白（FKBP12）結合，誘導 FKBP12-FK506 複合物的形成，從而抑制肽基脯氨醯異構酶的活性。後者抑制鈣調神經磷酸酶，從而抑制 T淋巴細胞信號轉導和 IL-2 轉錄。雖然這種活性與環孢菌素相似，但他克莫司的急性排斥反應發生率更低。在短期免疫抑制、以及由此涉及到的患者和移植物存活率方面，兩者的影響相似，但他克莫司在血脂譜上表現更優。考慮到免疫排斥在預後對移植物存活率的影響，這可能有重要的長期意義。

### 藥代動力學

他克莫司經口服在胃腸道中吸收緩慢，總生物利用度為 20%-25%（最大變化範圍可達 5%-67%），1-3 小時後達到最高血漿濃度（Cmax）。將藥物與三餐，尤其是富含脂肪的食物一起服用，會導致吸收的減緩與生物利用度的下降。在血液中，他克莫司主要與紅細胞結合，在血漿中僅發現5%，其中98.8%以上與血漿蛋白結合。

他克莫司主要通過 CYP3A 在肝臟和腸壁中代謝。在循環系統中發現的所有代謝物都無活性。由於清除率不同，他克莫司在不同個體中的生物半衰期差異很大，健康人（平均 43 小時）似乎高於肝移植（12 小時）或腎移植（16 小時）的患者。他克莫司主要以代謝物的形式通過糞便排出。

局部應用於濕疹時，他克莫司幾乎沒有生物利用度。

### 藥物遺傳學

負責他克莫司代謝的酶主要是CYP3A5。發生在CYP3A5 的基因突變可能導致 CYP3A5 蛋白活性的改變，從而可能影響體內他克莫司的濃度。特別是，在單核苷酸多態性(SNP) rs776746（也稱為 CYP3A5 *3/*3）處G等位基因純合的個體，其 CYP3A5 蛋白不具有功能性。G等位基因的頻率在世界範圍內各不相同，部分非洲人群中低至 4%，而高加索人群中高至 80%-90%。大量研究顯示，與G等位基因非純合的個體相比，純合個體給藥時體內他克莫司濃度更高，也只需要更低劑量的藥物。維持體內的藥物濃度在目標濃度附近很重要——如果濃度太低，則有移植排斥的風險，如果濃度太高，則有藥物中毒的風險。有證據表明，根據不同的 rs776746基因型針對性給藥可以更快、更頻繁地達到目標藥物濃度。然而，根據 rs776746 基因型調整給藥能否改善臨床結果（例如降低移植排斥或藥物毒性的風險）尚缺乏一致的證據，這可能是因為服用他克莫司的患者接受治療藥物監測。

研究表明，CYP3A5 以外的基因，如 NR1I2 （編碼PXR）的遺傳多態性也會顯著影響他克莫司的藥代動力學。

## 歷史

他克莫司發現於1987年，是最早發現的大環內酯類免疫抑制劑之一，比 1975 年在拉帕努伊島（復活節島）發現的雷帕黴素（西羅莫司）更早。它由土壤細菌Streptomyces tsukubensis 產生。他克莫司的名稱意為「筑波大環內酯類免疫抑制劑」。

他克莫司於1994年首次被美國食品和藥物管理局（FDA）批准，用於肝移植；之後其適應症範圍擴展腎移植。他克莫司的仿製藥於 2017 年在美國獲批。

他克莫司於 2002 年在歐盟獲批，用於治療中度至重度特應性皮炎。2007 年，其適應症範圍擴大到預防成人腎臟、肝臟同種異體移植受者的移植排斥反應，以及治療對其他免疫抑制藥物有抵抗力的患者的同種異體移植排斥反應。2009 年，其適應人群擴大到包含兒童，適應症擴大到預防心臟移植排斥反應。

## 可用製劑

Astellas Pharma擁有他克莫司的銷售權，並以 Prograf 品牌出售，每日服用兩次。其他許多製造商有替代品牌的銷售權，同樣每日服用兩次。

每日一次的製劑中，獲得上市許可的包括 Advagraf（Astellas Pharma）和 Envarsus（在美國由Veloxis 製藥公司以商品名 Envarsus XR 銷售，在歐洲由 Chiesi 銷售）。這些製劑旨在減少血液水平的藥代動力學變化，以及改善服藥依從性。

局部製劑由 LEO Pharma 以 Protopic 的名稱銷售。

## 生物合成

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他克莫司的生物合成由 1 型聚酮合酶(PKS 1) 和非核糖體多肽合酶 (NRPS) 的混合合酶完成。研究表明，混合合酶由10個 PKS1 模塊和1個 NRPS 模塊組成。他克莫司的合酶存在於 19 個 fkb 基因簇中，具體為fkbQ、fkbN、fkbM、fkbD、fkbA、fkbP、fkbO、fkbB、fkbC、fkbL、fkbK、fkbJ、fkbI、fkbH、fkbG、allD、allR、allK 和 allA。

他克莫司的生物合成有幾種可能的途徑，其基本組成單元如下：起始單元為一分子 4,5-二羥基環己-1-烯羧酸 (DHCHC)，伸長單為元四分子 丙二醯輔酶A、五分子 甲基丙二醯輔酶A、一分子 烯丙基丙二醯輔酶A。兩分子 丙二醯輔酶A 也可以用兩分子 甲氧基丙二醯輔酶A 替代，此時就不再需要進行合酶後修飾。甲氧基丙二醯輔酶A 到醯基載體蛋白的生物合成由五種酶（fkbG、fkbH、fkbI、fkbJ 和 fkbK）完成。烯丙基丙二醯輔酶A 也可用 丙醯丙二醯輔酶A 替代。

起始單元 DHCHC 由 fkbO 酶催化分支酸合成，隨後連接到 CoA 連接酶 (CoL) 上。此後進行的是 NADPH 依賴性還原 (ER)。三種酶 fkbA、B、C 組成合酶中從加載模塊到第10個模塊的部分，執行所有 PKS1 過程。fkbB 酶參與利用烯丙基丙二醯輔酶A的步驟，以及可能的在 C21 位利用丙醯丙二醯輔酶A的合成步驟，這對 PKS1 而言是不太常見的。如前所述，如果兩分子丙二醯輔酶A被兩分子甲氧基丙二醯輔酶A替代，此過程會在模塊7和模塊8中由 fkbA 酶催化在 C13 和 C15 位完成。在模塊10的最後一步 PKS1 過程後，fkbL 酶催化L-賴氨酸形成 L-2-哌啶甲酸，隨後與來自模塊 10 的中間產物分子完成NRPS過程，此過程由 fkbP 主導。成環發生在合成整個中間產物後。之後，他克莫司的前體分子經過合酶後修飾，如氧化和由S-腺苷甲硫氨酸完成的甲基化。具體來說，fkbM 酶負責棕色表示的 C31 位的醇甲基化，而 fkbD 酶負責綠色表示的 C9 位的氧化。在此之後，產物才作為他克莫司具有生物活性。

## 研究

### 狼瘡性腎炎

他克莫司已被證明可以降低嚴重感染的風險，同時還可以促進狼瘡性腎炎患者腎功能的緩和。

### 潰瘍性結腸炎

他克莫司已被用於抑制與潰瘍性結腸炎(UC) 相關的炎症。潰瘍性結腸炎是一種炎症性腸病。儘管他克莫司目前幾乎完全只用於試驗病例，但其用於抑制 UC 發作時已表現出顯著的有效性。2022 年更新的 Cochrane 系統評價發現，他克莫司緩解和改善 UC 的效果可能優於安慰劑。