血栓性血小板減少性紫癜

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）

是一種彌散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性貧血、血小板聚集消耗性減少，以及微血栓形成造成器官、系統損害為特徵。

TTP屬於一種微血管血栓出血症候群（thrombotic hemorrhagic syndrome），少見且嚴重，會導致全身小血管中形成血栓，血小板計數低、紅細胞因分解而計數低，且常導致腎臟、心臟、大腦功能障礙。症狀包括瘀斑、發燒、虛弱、呼吸困難、神志不清和頭痛等，且可能反覆發作。

約一半的TTP病例可以確定誘因，而其餘則仍未可知。已知誘因包括細菌感染、某些藥物影響、狼瘡等自身免疫性疾病、懷孕等。潛在的機制通常牽涉到抑制ADAMTS13酶的抗體，導致類血友病因子（von Willebrand factor，vWF）的低聚物分解次數減少。一些罕見TTP來自遺傳，稱為Upshaw-Schulman症候群，其患者ADAMTS13功能障礙從出生起就存在。診斷通常基於症狀和血液檢查，並通過測試ADAMTS13活性或抗體進一步確認。

通過血漿置換，TTP死亡風險可從高於90%降至低於20%。也可以使用例如糖皮質激素和利妥昔單抗等免疫抑制劑，但是一般不建議血小板輸注。

大約每10萬人中有1人患病。TTP年發病率為每百萬人2-6人，女性與男性之比約2∶1，發病通常在成年期，年齡30-50歲，但大約10%的病例始於童年。1924年Eli Moschcowitz首次描述了這種情況。其根本機制是在20世紀80到90年代確定。

## 體徵和症狀

TTP 的體徵和症狀起初可能是微妙且非特異性的。許多人患TTP前都經歷過類似流感或腹瀉的疾病。神經系統症狀非常常見，並且嚴重程度差異很大。經常報告的症狀包括疲勞、意識混亂和頭痛，還包括癲癇等症狀。其他症狀包括但不限於黃疸、皮膚蒼白、心率加快或呼吸急促、皮膚出現瘀點。高血壓也有被觀察到。

隨TTP發展，微血管系統內形成血栓，並且血小板（凝血細胞）會被消耗。結果可能出現瘀傷，但很少有出血。瘀傷通常表現為紫癜，而最常見的出血部位（如果發生）是在鼻子或牙齦。也可能出現較大的瘀傷（瘀斑）。TTP的典型表現包括五種醫學症狀，發生率不到10%，包括：

- 發燒
- 精神狀態變化
- 血小板減少症
- 腎功能下降
- 溶血性貧血（微血管病性溶血性貧血）。

## 原因

TTP與其他微血管病性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）一樣，是由血小板自發聚集以及小血管內凝血激活引起的。血小板在聚集過程中被消耗並結合vWF。這些血小板-vWF複合物形成小血栓，在血管中循環並引起紅細胞剪切，導致其破裂並形成裂紅細胞。TTP兩個最容易理解的成因是自身免疫（獲得性TTP），由針對ADAMTS13 的自身抗體引起；或先天性TTP：ADAMTS13 的遺傳性缺陷（Upshaw-Schulman症候群）。

### 自身免疫

1998年，大多數病例被證明是由抗體抑制ADAMTS13酶引起的。兩個獨立的研究小組（Furlan 和 Tsai），同時在新英格蘭醫學雜誌上發表了他們對ADAMTS13減少與TTP發病機制之間這種關係的研究成果。

免疫性TTP（iTTP）因患者體內產生抗ADAMTS13自身抗體，抑制ADAMTS13活性或與ADAMTS13結合形成複合物而加速ADAMTS13的體內清除。ADAMTS13是一種金屬蛋白酶，負責分解vWF，vWF是一種在凝血過程中連接血小板、血栓和血管壁的蛋白質。非常大的vWF多聚體更容易導致凝血。因此，如果ADAMTS13沒有正確裂解 vWF，凝血速率就會提高，尤其是在微脈管系統中，微脈管系統是血管系統的一部分，由於高剪切應力，vWF在此處最為活躍。

### 遺傳性TTP

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TTP可能是先天性的，由ADAMTS13基因突變引起。遺傳性TTP（cTTP，又稱為Upshaw-Schulman症候群），也拼寫為Upshaw-Schülman。cTTP系ADAMTS13基因突變可導致血漿ADAMTS13活性降低，常在感染、炎症或妊娠等促發因素下發病。cTTP呈常染色體為隱性遺傳，基因突變表現為純合子型或雙重雜合子型。患有這種遺傳性ADAMTS13缺陷的人具有令人驚訝的溫和表型，但在馮維勒布蘭德因子水平升高（例如感染）的臨床情況下會發展為TTP。據報導，所有TTP病例中不到5%是由Upshaw-Schulman症候群引起。患有這種症候群的人的ADAMTS13活性通常只有正常的5-10%。

### 繼發性

當患者的病史提及與 TTP 相關的已知特徵之一時，即可診斷繼發性 TTP。它約占所有 TTP 病例的 40%。誘發因素有：

- 癌症
- 骨髓移植
- 懷孕
- 抗病毒藥物（阿昔洛韋）
- 某些化療藥物，例如吉西他濱和絲裂黴素C
- 奎寧
- 羥嗎啡酮
- 喹硫平
- 貝伐珠單抗
- 舒尼替尼
- 血小板聚集抑制劑（噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷）
- 免疫抑制劑（環孢素、絲裂黴素、他克莫司/FK506、干擾素-α）
- 激素改變藥物（雌激素、避孕藥、激素替代療法）
- HIV-1感染

繼發性TTP的機制尚不清楚，因為ADAMTS13活性通常不像特發性TTP那樣低，且也無法檢測到抑制劑。可能的病因可能涉及（至少在某些情況下）內皮損傷，儘管導致血管閉塞的血栓形成在繼發性TTP的發病機制中可能非必需。這些因素也可被視為繼發aHUS的一種形式；因此，具有這些特徵的人是抗補體治療的潛在候選者。

## 病理生理學

潛在TTP機制通常涉及自身抗體介導的ADAMTS13酶抑制，ADAMTS13是一種金屬蛋白酶，負責將vWF的大多聚體切割成更小的單位。循環中vWF多聚體含量的提高增加了血小板對內皮損傷區域的粘附，特別是在小動脈和毛細血管相遇的地方，反過來又導致血栓的形成。由於血小板在血栓形成中被耗盡，導致循環血小板總數減少，可能導致危及生命的出血。通過微小凝塊的紅細胞會受到剪切應力，損壞其細胞膜，導致血管內紅細胞破裂，產生溶血，進而導致微血管病性溶血性貧血和裂紅細胞形成。血栓的存在減少了流向器官的血流量，導致細胞損傷和終末器官損傷。

### 康復

抑鬱症在TTP康復者中很常見；59%的TTP康復患者在出院後11年內篩查出抑鬱症陽性。

## 診斷

### 鑑別診斷

TTP在凝血檢查中，活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）及纖維蛋白原檢測多正常，偶有纖維蛋白降解產物輕度升高。

TTP是血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的一種，在全身小血管中形成血栓，可導致微血管病性溶血性貧血和血小板減少症。兩種相關症候群（溶血性尿毒症症候群（hemolytic-uremic syndrome，HUS）和非典型溶血性尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）都具有這一特徵。因此，這些 TMA 疾病的鑑別診斷至關重要。TTP和HUS均以發熱、貧血、血小板減少、腎功能衰竭和神經系統症狀為特徵。一般來說，TTP的神經系統症狀發生率（≤80%）高於HUS（10-20%），腎臟症狀發生率低於HUS（9%對90%）。

與HUS和aHUS不同， TTP已知是由 ADAMTS13 蛋白缺陷引起的，因此實驗室測試顯示ADAMTS13水≤5%正常水平即表明存在TTP。ADAMTS13水平高於5%，加上志賀毒素、腸出血性大腸桿菌（enterohemorrhagic E. coli，EHEC）檢測呈陽性，更可能表明患有HUS，而沒有志賀毒素、EHEC則可以確診aHUS。

## 治療

由於TTP如不能及時治療死亡率高，即使僅出現微血管病性溶血性貧血和血小板減少症，也可推定為TTP，臨床上在中度或高度懷疑本病時即應儘快開始相關治療。血栓性TTP患者禁止輸血，因為會加劇凝血障礙。自20世紀90年代初以來，血漿置換已成為TTP的首選治療方法。這是一種交換輸血，涉及通過單采術去除人的血漿並用供體血漿（新鮮冷凍血漿或冷凍上清液）替換；必須每天重複該過程以消除抑制劑並減輕症狀。單獨輸注血漿不如血漿置換有益，如果無法進行單采，可以輸注新鮮冷凍血漿，但由於存在液體超負荷的危險，安全輸注量有限。血漿置換推薦每次2000-3000 ml或40-60 ml/kg，每日1-2次直至症狀緩解、血小板計數恢復正常連續兩天後可逐漸延長血漿置換間隔，直至停止。給藥一般酌情聯合使用糖皮質激素（潑尼松或潑尼松龍）。利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞上CD20分子的單克隆抗體，可用於診斷；這被認為會殺死B細胞，從而減少抑制劑的產生。如果TTP對皮質類固醇和血漿置換術沒有反應，則強烈建議使用利妥昔單抗。

卡普賽珠單抗是治療TTP的另一種選擇，它已被證明與服用安慰劑的患者相比，可以更快地緩解疾病。卡普賽珠單抗可阻斷vWF A1區與血小板糖蛋白GPIb結合作用，阻止相互作用，防止小動脈和毛細血管內微血栓形成、減少終末器官損害，在TTP發病早期使用最有益。但卡普賽珠單抗並不能糾正ADAMTS13缺乏，也不能清除ADAMTS13自身抗體，在一些研究對象中，使用caplacizumab與出血傾向增加有關。

難治性或復發性TTP患者可能會接受額外的免疫抑制治療，例如長春新鹼、環磷醯胺、環孢素A或脾切除術。

患有Upshaw-Schulman症候群的兒童每兩到三周接受一次預防性血漿治療；這可以維持ADAMTS13足夠功能的水平。有些可以耐受較長的血漿輸注間隔。一些事件中可能需要額外的血漿輸注，例如手術；或者，可以在這些事件前後密切監測血小板計數，如果計數下降則給予血漿。

乳酸脫氫酶、血小板和片紅細胞血液水平的測量用於監測疾病進展。可以在隨訪期間測量 ADAMTS13活性和抑制劑水平，但對於沒有症狀的患者，不建議使用利妥昔單抗。

## 預後

未經治療的病例死亡率約為95%，但早期診斷並通過血漿置換治療的特發性TTP患者的預後相當良好（80-90%的生存率）。

## 流行病學

TTP的發病率約為每年每百萬人4-5例。特發性TTP在女性和非洲人後裔中更常見，而繼發於自身免疫性疾病（例如系統性紅斑狼瘡）的TTP在非洲人後裔中更常見，儘管其他繼發性形式並未顯示出這種分布。儘管黑人患TTP的風險較高，但與其他種族相比，黑人的TTP表現並沒有任何顯著特徵。一些研究中，孕婦和產後婦女占病例的顯著比例（12-31%）；TTP影響約25,000例妊娠中的1例。

TTP最初由Eli Moschcowitz於1924 年在紐約市貝斯以色列醫院描述。其將這種疾病（據目前所知是錯誤的）歸因於中毒原因。Moschcowitz指出，患者是一名16歲女孩，患有貧血、瘀傷、鏡下血尿，屍檢時發現有播散性微血管血栓。1966年，對16個新病例和255個先前報告的病例進行回顧，得出了經典的五聯征症狀和發現（即血小板減少症、微血管病性溶血性貧血、神經系統症狀、腎衰竭、發熱）；在這個系列中，死亡率非常高（90%）。

雖然之前已經注意到輸血的反應，但1978年的一份報告和隨後的研究表明血漿在改善疾病過程方面非常有效。1991年，據報導血漿置換比血漿輸注具有更好的緩解率。1982年，這種疾病與異常大的類血友病因子多聚體有關。1998年鑑定出TTP患者存在蛋白酶缺陷。ADAMTS13 在人類基因組中的位置於2001年確定

## 基本資料

- 異名：Moschcowitz症；自發性血小板缺乏紫斑症（Idiopathic Thrombocytopenic. Purpura，ITP）
- 醫學專科：血液學