損傷相關分子模式

損傷相關分子模式（DAMP）是細胞內因創傷或病原體感染而受損或死亡的細胞釋放的先天免疫反應的組成部分。它們也被稱為危險信號和警報素，因為它們作為生物體的警告信號，提醒其細胞受到任何損害或感染。DAMP是內源性危險信號，響應機械創傷或病原體對細胞的損害而釋放到胞外空間。一旦 DAMP 從細胞中釋放出來，它就會通過與模式識別受體結合來促進非感染性炎症反應。炎症是先天免疫反應的一個關鍵方面。它用於通過清除受影響區域的有害入侵者並開始癒合過程來幫助減輕未來對有機體的損害。例如，細胞因子IL-1α是一種起源於細胞核內的 DAMP，一旦釋放到細胞外空間，就會與 PRR IL-1R結合，進而引發對創傷或病原體的炎症反應，從而導致炎症反應。啟動IL-1α的釋放。與DAMP產生的非感染性炎症反應相反，病原體相關分子模式會啟動並維持感染性病原體誘導的炎症反應。許多DAMP是具有明確細胞內功能的核蛋白或胞質蛋白，在組織損傷後釋放到細胞外。這種從細胞內空間到細胞外空間的位移使DAMP從還原環境轉移到氧化環境，導致其功能變性，從而導致其功能喪失。除了上述的核和細胞質DAMP之外，還有其他不同來源的DAMP，例如線粒體、顆粒、細胞外基質、內質網和質膜。

在機體層面上，單核細胞或巨噬細胞、DC、中性粒細胞、肥大胞、NK以及嗜酸性粒細胞等先天免疫細胞識別DAMP後，可分泌促炎細胞因子招募炎症細胞，並啟動適應性免疫反應，其中巨噬細胞、DC和中性粒細胞可將DAMP衍生肽呈遞至T細胞。DAMP會導致成纖維細胞（fibroblast）分泌促炎細 胞因子及生長因子等干預免疫進程，也會刺激內皮細胞產生促炎細胞因子、調節血管通透性，招募免疫細胞抵達受損組織。另外，DAMP也可直接作用於適應性免疫細胞，其刺激初始B細胞（naïve B cell），增強其代謝並表達譬如趨化因子C-C亞族受體7（C-C chemokine receptor type 7）等趨化受體，引導初始B細胞向抗原特異性的輔助T細胞（T helper，TH），也成為CD4+ T細胞，與其相互作用。

## 概述

DAMP 及其受體的特徵如下：

起源｜主要 DAMP｜受體

細胞外基質｜雙糖蛋白聚糖｜TLR2, TLR4, NLRP3

核心蛋白聚糖｜TLR2, TLR4

維西坎｜TLR2, TLR6, CD14

低分子量透明質酸｜TLR2, TLR4, NLRP3

硫酸乙醯肝素｜TLR4

纖連蛋白（EDA 結構域）｜TLR4

纖維蛋白原｜TLR4

腱蛋白C｜TLR4

細胞內區室｜細胞質｜尿酸｜NLRP3, P2X7

S100蛋白｜TLR2, TLR4 ,憤怒

熱休克蛋白｜TLR2, TLR4, CD91

ATP｜P2X7, P2Y2

F-肌動蛋白｜ DNGR-1

親環蛋白A｜CD147

Aβ｜TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36 ,憤怒

核｜組蛋白｜TLR2, TLR4

HMGB1｜TLR2, TLR4 ,憤怒

HMGN1｜TLR4

白細胞介素1α｜白細胞介素1R

白細胞介素33｜ST2

SAP130｜明可爾

脫氧核糖核酸｜TLR9, AIM2

核糖核酸｜TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDA5

線粒體｜線粒體DNA｜TLR9

TFAM｜憤怒

甲醯基肽｜FPR1

活性氧｜NLRP3

內質網｜鈣網蛋白｜CD91

顆粒｜防禦素｜TLR4

導管素(LL37)｜P2X7, FPR2

嗜酸性粒細胞衍生的神經毒素｜TLR2

顆粒溶素｜TLR4

質膜｜多聚糖｜TLR4

磷脂醯肌醇蛋白聚糖｜TLR4

## 歷史

1994 年發表的兩篇論文預示了對先天免疫反應性的更深入理解，指出了隨後對適應性免疫反應本質的理解。第一個來自移植外科醫生，他們進行了一項前瞻性隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。對屍體同種異體腎移植受者施用重組人超氧化物歧化酶（rh-SOD）證明可以延長患者和移植物的存活時間，並改善急性和慢性排斥反應。他們推測該作用與SOD對同種異體移植腎初始缺血/再灌注損傷的抗氧化作用，從而降低同種異體移植腎的免疫原性有關。因此，自由基介導的再灌注損傷被認為有助於先天性和隨後的適應性免疫反應的過程。

第二項研究提出了免疫系統通過一系列現在稱為損傷相關分子模式分子 (DAMP) 與來自其他組織的正信號和負信號協同工作來檢測「危險」的可能性。因此，這些論文預見了 DAMP 和氧化還原作用的現代意義，顯然對於植物和動物對病原體的抵抗力以及對細胞損傷或損傷的反應都很重要。儘管許多免疫學家早些時候注意到各種「危險信號」可以啟動先天免疫反應，但「DAMP」是由 Seong 和 Matzinger 在 2004 年首次描述的。

## 例子

DAMP 根據細胞類型（上皮細胞或間質細胞）和受損組織的不同而有很大差異，但它們都有一個共同特徵，即刺激生物體內的先天免疫反應。

- 蛋白質 DAMP 包括細胞內蛋白質，例如熱休克蛋白或 HMGB1，以及源自組織損傷後產生的細胞外基質的材料，例如透明質酸片段。
- 非蛋白質 DAMP 包括 ATP、尿酸、硫酸肝素和 DNA。

### 在人類中

#### 蛋白質 DAMP

- 高遷移率組框蛋白1：HMGB1 是 HMG 蛋白家族的成員，是一種典型的染色質相關 LSP（無前導分泌蛋白），由造血細胞通過溶酶體介導的途徑分泌。HMGB1 是內毒素休克的主要介質，並被某些免疫細胞識別為 DAMP，從而引發炎症反應。已知它通過與 TLR、TLR4、TLR9 和 RAGE（晚期糖基化終產物受體）結合激活 NF-kB 通路來誘導炎症。HMGB1 還可以通過上調CD80、 CD83、 CD86和CD11c以及骨髓細胞中其他促炎細胞因子（IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8）的產生來誘導樹突狀細胞成熟。可導致內皮細胞上細胞粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）表達增加。
- DNA 和 RNA：除了細胞核或線粒體之外，DNA 的存在被視為 DAMP，並觸發TLR9和DAI介導的反應，從而驅動細胞激活和免疫反應。一些組織（例如腸道）的免疫反應會受到 DNA 的抑制，因為腸道充滿了數萬億個微生物群，這些微生物有助於分解食物並調節免疫系統。在不受 DNA 抑制的情況下，腸道會將這些微生物群檢測為入侵病原體，並引發炎症反應，這對生物體的健康有害，因為雖然微生物群可能是宿主體內的外來分子，但它們對於促進宿主健康至關重要。同樣，暴露於 UVB 的角質形成細胞釋放的受損 RNA 會激活完整角質形成細胞上的 TLR3。TLR3 激活會刺激 TNF-α 和 IL-6 的產生，從而引發與曬傷相關的皮膚炎症。
- S100 蛋白： S100是鈣調節蛋白的多基因家族，參與細胞內和細胞外調節活動，與癌症以及組織（特別是神經元）損傷有關。它們的主要功能是鈣儲存和洗牌的管理。儘管它們具有多種功能，包括細胞增殖、分化、遷移和能量代謝，但它們從吞噬細胞釋放後也通過與其受體（TLR2、TLR4、RAGE）相互作用而充當DAMP。
- 單糖和多糖：免疫系統識別透明質酸片段的能力是 DAMP 如何由糖製成的一個例子。

#### 非蛋白質DAMP

- 嘌呤代謝物：到達細胞外空間的核苷酸（例如， ATP）和核苷（例如，腺苷）也可以通過嘌呤能受體發出信號，充當危險信號。細胞發生災難性破壞後，如壞死細胞死亡，ATP 和腺苷會以高濃度釋放。細胞外 ATP 通過P2X7受體發出信號觸發肥大細胞脫顆粒。同樣，腺苷通過P1 受體觸發脫顆粒。尿酸也是受損細胞釋放的內源性危險信號。三磷酸腺苷 (ATP) 和尿酸是嘌呤代謝物，可激活 NLR 家族、含有熱蛋白結構域 (NLRP) 3 的炎症小體，誘導 IL-1β 和 IL-18。

### 在植物中

人們發現植物中的 DAMP 可以刺激快速的免疫反應，但不會產生哺乳動物中 DAMP 所特有的炎症。與哺乳動物 DAMP 一樣，植物 DAMP 本質上是細胞質，在細胞受到創傷或病原體損傷後釋放到細胞外空間。植物和哺乳動物之間免疫系統的主要區別在於，植物缺乏適應性免疫系統，因此植物無法確定之前有哪些病原體攻擊過它們，從而很容易對它們介導有效的免疫反應。為了彌補這種防禦的缺乏，植物使用模式觸發免疫（PTI）和效應觸發免疫（ETI）途徑來對抗創傷和病原體。PTI 是植物的第一道防線，由PAMP觸發，在整個植物中發出細胞發生損傷的信號。與 PTI 一起，DAMP 也會針對這種損傷而釋放，但如前所述，它們不會像哺乳動物那樣引發炎症反應。DAMP 在植物中的主要作用是充當移動信號來啟動傷害反應並促進損傷修復。植物中的 PTI 途徑和 DAMP 之間存在很大的重疊，並且植物 DAMP 有效地充當 PTI 放大器。ETI 總是發生在 PTI 途徑和 DAMP 釋放之後，是對病原體或創傷的最後手段，最終導致程序性細胞死亡。PTI 和 ETI 信號通路與 DAMP 結合使用，可快速向植物的其餘部分發出信號，以激活其先天免疫反應並抵抗入侵的病原體或介導創傷造成的損傷的癒合過程。

植物 DAMP 及其受體的特徵如下：

Category｜DAMP｜Molecular structure or epitope｜Source or precursor｜Receptor or signaling regulator｜Species

Epidermis cuticle｜Cutin monomers｜C16 and C18 hydroxy and epoxy fatty acids｜Epidermis cuticle｜Unknown｜Arabidopsis thaliana, Solanum lycopersicum

Cell wall polysaccharide fragments or degrading products｜OGs｜Polymers of 10–15 α-1-4-linked GalAs｜Cell wall pectin｜WAK1 (A. thaliana)｜A. thaliana, G. max, N. tabacum

Cellooligomers｜Polymers of 2-7 β-1,4-linked glucoses｜Cell wall cellulose｜Unknown｜A. thaliana

Xyloglucan oligosaccharides｜Polymers of β-1,4-linked glucose with xylose, galactose, and fructose side chains｜Cell-wall hemicellulose｜Unknown｜A. thaliana, Vitis vinifera

Methanol｜Methanol｜Cell wall pectin｜Unknown｜A. thaliana, Nicotiana tabacum

Apoplastic peptides and proteins｜CAPE1｜11-aa peptide｜Apoplastic PR1｜Unknown｜A. thaliana, S. lycopersicum

GmSUBPEP｜12-aa peptide｜Apoplastic subtilase｜Unknown｜Glycine max

GRIp｜11-aa peptide｜Cytosolic GRI｜PRK5｜A. thaliana

Systemin｜18-aa peptide (S. lycopersicum)｜Cytosolic prosystemin｜SYR1/2 (S. lycopersicum)｜Some Solanaceae species

HypSys｜15-, 18-, or 20-aa peptides｜Apoplastic or cytoplasmic preproHypSys｜Unknown｜Some Solanaceae species

Peps｜23~36-aa peptides (A. thaliana)｜Cytosolic and vacuolar PROPEPs｜PEPR1/2 (A. thaliana)｜A. thaliana, Zea mays, S. lycopersicum, Oryza sativa

PIP1/2｜11-aa peptides｜Apoplastic preproPIP1/2｜RLK7｜A. thaliana

GmPep914/890｜8-aa peptide｜Apoplastic or cytoplasmic GmproPep914/890｜Unknown｜G. max

Zip1｜17-aa peptide｜Apoplastic PROZIP1｜Unknown｜Z. mays

IDL6p｜11-aa peptide｜Apoplastic or cytoplasmic IDL6 precursors｜HEA/HSL2｜A. thaliana

RALFs｜~50-aa cysteine-rich peptides｜Apoplastic or cytoplasmic RALF precursors｜FER (A. thaliana)｜A. thaliana, N. tabacum, S. lycopersicum

PSKs｜5-aa peptides｜Apoplastic or cytoplasmic PSK precursors｜PSKR1/2 (A. thaliana)｜A. thaliana, S. lycopersicum

HMGB3｜HMGB3 protein｜Cytosolic and nuclear HMGB3｜Unknown｜A. thaliana

Inceptin｜11-aa peptide｜Chloroplastic ATP synthase γ-subunit｜Unknown｜Vigna unguiculata

Extracellular nucleotides｜eATP｜ATP｜Cytosolic ATP｜DORN1/P2K1 (A. thaliana)｜A. thaliana, N. tabacum

eNAD(P)｜NAD(P)｜Cytosolic NAD(P)｜LecRK-I.8｜A. thaliana

eDNA｜DNA fragments< 700 bp in length｜Cytosolic and nuclear DNA｜Unknown｜Phaseolus vulgaris, P. lunatus, Pisum sativum, Z. mays

Extracellular sugars｜Extracellular sugars｜Sucrose, glucose, fructose, maltose｜Cytosolic sugars｜RGS1 (A. thaliana)｜A. thaliana, N. tabacum, Solanum tuberosum

Extracellular amino acids and glutathione｜Proteinogenic amino acids｜Glutamate, cysteine, histidine, aspartic acid｜Cytosolic amino acids｜GLR3.3/3.6 or others (A. thaliana)｜A. thaliana, S. lycopersicum, Oryza sativa

Glutathione｜Glutathione｜Cytosolic glutathione｜GLR3.3/3.6 (A. thaliana)｜A. thaliana

許多哺乳動物 DAMP 在植物中都有 DAMP 對應物。一個例子是高遷移率蛋白。哺乳動物具有 HMGB1 蛋白，而擬南芥具有 HMGB3 蛋白。

## 各種疾病的臨床目標

理論上，阻止 DAMP 的釋放和阻斷 DAMP 受體可以阻止受傷或感染引起的炎症，並減輕受影響個體的疼痛。這在手術期間尤其重要，手術有可能觸發這些炎症途徑，使手術完成起來更加困難和危險。DAMP 的阻斷在治療關節炎、癌症、缺血再灌注、心肌梗塞和中風等疾病方面也具有理論上的應用。這些理論上的治療選擇包括：

- 防止 DAMP 釋放 - 促凋亡療法、鉑、丙酮酸乙酯
- 細胞外中和或阻斷 DAMP - 抗 HMGB1、拉布立酶、sRAGE 等。
- 阻斷 DAMP 受體或其信號傳導 - RAGE小分子拮抗劑、TLR4 拮抗劑、DAMP-R 抗體、游離核酸清除劑

DAMP 可用作炎症性疾病的生物標誌物和潛在的治療靶點。例如，S100A8/A9 的增加與早期人類骨關節炎的骨贅進展相關，這表明S100 蛋白可用作診斷骨關節炎進展級別的生物標誌物。此外，DAMP 可以成為癌症的有用預後因素。這將改善患者分類，並通過 DAMP 診斷為患者提供合適的治療。DAMP 信號傳導的調節可能成為減少炎症和治療疾病的潛在治療靶點。例如，在膠原誘導的關節炎囓齒動物模型中，施用中和 HMGB1 抗體或截短的 HMGB1 衍生 A-box 蛋白可改善關節炎。HSP 抑製劑的臨床試驗也有報導。對於非小細胞肺癌，HSP27、HSP70 和 HSP90 抑製劑正在臨床試驗中進行研究。此外，dnaJP1（一種源自 DnaJ (HSP40) 的合成肽）治療對類風濕關節炎患者有療效，且沒有嚴重的副作用。總的來說，DAMP 可以成為多種人類疾病的有用治療靶點，包括癌症和自身免疫性疾病。

DAMP 可以在腎損傷時觸發上皮再形成，促進上皮-間質轉化，並可能促進肌成纖維細胞分化和增殖。這些發現表明，DAMP 不僅會導致免疫損傷，還會導致腎臟再生和腎臟疤痕形成。例如，TLR2 激動性 DAMP 可激活腎祖細胞，使受損腎小管的上皮缺陷再生。TLR4 激動劑 DAMP 還會誘導腎樹突狀細胞釋放 IL-22，這也會加速 AKI 中的腎小管上皮化。最後，DAMP 還通過誘導 NLRP3 促進腎纖維化，NLRP3 也促進 TGF-β 受體信號傳導。