利托那韋

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利托那韋（INN:ritonavir），以商品名稱Norvir於市場上銷售，是一種與其他藥物併用以治療愛滋病的抗反轉錄病毒藥物。這種聯合療法被稱為"高效能抗反轉錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy，簡稱HAART）"。利托那韋屬於一種蛋白酶抑制劑，而它現在主要用於增強其他蛋白酶抑制劑的效力。它也可與其他藥物併用來治療C型肝炎和COVID-19。

此藥物經由口服方式給藥。

使用利托那韋常見的副作用有噁心、嘔吐、食慾不振、腹瀉，以及手腳麻木。嚴重的副作用則有肝臟併發症、胰臟炎、過敏反應以及心律不整。利托那韋可能會與許多其他藥物產生嚴重的交互作用，包括胺碘酮和辛伐他汀。它在低劑量情況下被認為可供懷孕個體使用，而不致傷害胎兒。利托那韋屬於蛋白酶抑制劑。它也常用於抑制可代謝其他蛋白酶抑制劑的酵素。這種抑制作用使得後者（其他蛋白酶抑制劑）的使用劑量得以降低。

利托那韋於1989年取得專利，並於1996年投入醫療用途。它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。一種稱為"利托那韋膠囊"（Ritonavir Capsules，Hikma Pharmaceuticals USA Inc.出品）的通用名藥物（學名藥）於2020年在美國獲准上市。

## 醫療用途

### 愛滋病

利托那韋適用於與其他抗反轉錄病毒藥物併用，以治療感染HIV-1（一種HIV亞型）的患者。此藥物最初被開發作為一種獨立的抗病毒用藥物，但它現在最常用作"藥物動力學增強劑（pharmacokinetic enhancer）"以增加其他抗反轉錄病毒藥物在血漿中的濃度。利托那韋能有效抑制HIV-1病毒複製。蛋白酶抑制劑（包括利托那韋在內），能有效阻斷HIV-1病毒的蛋白酶（HIV-1繁殖週期中一種非常重要的酶）。

### COVID-19

將兩種3C樣蛋白酶抑制劑與利托那韋預先包裝在一起，後者可增強前者在血液中的濃度。

奈瑪特韋與利托那韋的組合（奈瑪特韋/利托那韋）於2021年12月獲美國食品藥物管理局（FDA）授予緊急使用授權，用於治療COVID-19病毒感染。這種複方藥以商品名稱Paxlovid銷售。但Paxlovid未獲授權用於COVID-19的暴露前或暴露後預防，也不適用於因COVID-19病情嚴重或危急而需要住院的患者的初始治療。英國藥監局於2021年12月31日也核准此複方藥，"用於具有發展為重症高風險的輕度至中度COVID-19患者"。

先諾特韋（simnotrelvir）/ 利托那韋組合而成的複方藥-商品名稱為先諾欣-於2023年1月獲中國國家藥品監督管理局附條件批准用於治療COVID-19。

### 其他用途

利托那韋也是一種CYP3A抑制劑，是用於治療C型肝炎的複方藥-奧比他韋/帕利他韋/利托那韋中的成分之一。

## 副作用

利托那韋在研發早期被作為主要抗病毒藥物，在高劑量使用時，導致的副作用如下：

- 虛弱、不適感
- 腹瀉
- 噁心與嘔吐
- 腹痛
- 頭暈
- 失眠
- 腎衰竭
- 出汗
- 味覺異常
- 代謝指標異常，包括：
- 高膽固醇血症
- 高血糖
- 高轉氨酶
- 高肌酸激酶

### 不良反應

利托那韋具肝臟活性作用。它會誘導CYP1A2的肝臟活性，並抑制CYP3A4與CYP2D6的活性。將利托那韋與多種藥物併用，可能會導致嚴重，且有時致命的藥物交互作用。

由於利托那韋是細胞色素P450酵素CYP2D6和CYP3A4的強效抑制劑（會導致血漿AUC值增加至少五倍，或清除率降低80%以上），它會嚴重增強並延長多種藥物的半衰期，且/或提高其血漿濃度。受影響的藥物包括：

- 苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、苯妥英。
- 5型磷酸二酯酶抑制劑如西地那非（威而鋼）。
- 類阿片藥物如氫可酮、羥考酮、哌替啶與吩坦尼。
- 抗心律不整藥物如胺碘酮、普羅帕酮和丙吡胺。
- 免疫抑制劑如他克莫司、伏環孢素與雷帕黴素。
- 抗精神病藥如魯拉西酮與哌迷清。
- 以及部分化療藥物、苯二氮卓類藥物和部分麥角衍生物。

FDA已針對利托那韋與上述藥物之交互作用，在其自身的藥物說明書中加註黑框警告。

CYP3A4誘導劑會抵消利托那韋的抑制作用，導致跟著利托那韋一起服用，並由利托那韋來幫它增加濃度藥物的濃度大幅下降，進而增加產生抗藥性的風險。另一方面，其他CYP3A4抑制劑則可能與利托那韋產生加乘效應，導致藥物濃度過度升高。

## 藥理學

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### 藥效學

利托那韋最早開發的目的為作愛滋病病毒蛋白酶抑制劑，現主要擔任藥物增效劑。其機制是透過強效抑制人體內關鍵的代謝酵素CYP3A4，阻止其他蛋白酶抑制劑過快被代謝，而能維持藥物的血漿濃度。這項發現顯著提升HAART療法的效果，並降低副作用。.然而由於CYP3A4同時負責代謝多種外源物質，利托那韋常與眾多藥物產生複雜的交互作用，增加臨床併用處方的挑戰。

### 藥物動力學

200毫克（mg）劑量的利托那韋在大約3小時內達到最高血漿濃度，其生物半衰期為3至4小時。重要的是利托那韋的藥物動力學並非線性-其生物半衰期會隨劑量增加或重複給藥而延長。例如500毫克藥片的半衰期為4至6小時，而非200毫克藥片的3至4小時。該藥物具有高生物利用度，但約有20%會因首渡效應代謝而流失。利托那韋膠囊的吸收速度不如藥片快，且可能表現出不同的生物利用度。

研究證實利托那韋對HIV-1蛋白酶的體外半最大有效濃度（EC50）為0.02μM（微莫耳/升），且在多種動物實驗中，口服給藥後的血漿濃度皆能長時間維持在高水平。

## 化學合成與設計

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利托那韋最初是衍生自一種名為A-80987的小分子，該分子雖具備中等效力與口服生物利用度，但研究人員透過重新設計其P3和P2′位置的雜環基團，成功創造出藥物動力學特性更佳的類似物，即現今的利托那韋。

亞培公司採取精密的手性控制策略合成利托那韋。首步將苯丙胺酸衍生的醛類，經由"頻哪醇偶聯反應"進行二聚化，產出完整保留前驅物絕對立體化學特性的中間體。該中間體續經環氧化與還原，轉化為特定的手性二胺(2S,3S,5S)-2,5-diamino-1,6-diphenylhexan-3-ol），最後依序與兩個噻唑衍生物透過醯胺鍵結合完成構建。此精確結構使其能有效鎖定HIV蛋白酶並發揮藥效。

## 歷史

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利托那韋目前由艾伯維生物製藥以Norvir商品名銷售。此藥物於1996年3月1日獲FDA核准。美國與愛滋病相關的年度死亡人數隨著HAART療法引入，在短短兩年內從超過5萬人驟降至約1.8萬人。FDA於2018年進一步核准利托那韋與其他藥物組合（奧比他韋/帕利他韋/利托那韋），用於治療基因4型C型肝炎病毒感染。

在2020年的COVID-19疫情爆發後，利托那韋等蛋白酶抑制劑被嘗試"老藥新用"。研究發現複方藥洛匹那韋/利托那韋對重症患者無效。然而經由虛擬篩選與分子動力學分析預測，利托那韋能阻斷SARS-CoV-2棘蛋白與人體血管收縮素轉化酶2（ACE2）受體的結合，這對阻止病毒進入細胞非常重要。

醫界於2021年將利托那韋與新型3C類蛋白酶抑制劑奈瑪特韋結合，用於治療COVID-19。利托那韋負責減緩細胞色素酵素對奈瑪特韋的代謝，以維持主藥在高水平的血液循環濃度。輝瑞製藥於同年11月宣佈2/3期臨床結果，發現在症狀出現三天內給藥，住院率可減少89%。

## 製劑多晶型現象與暫時撤出市場

利托那韋最初以不需冷藏的膠囊形式上市，含有被稱為"型態I" （form I）的晶體。然而該藥物具有"多晶型現象" （polymorphism），即相同的分子能以不同的排列方式結晶。不同的晶體結構會影響其溶解度與生物利用度，而利托那韋的"型態I" 與"型態II"之間便存在這種顯著差異。

在1996年開發初期的研究僅發現型態I。但在1998年，一種自由能更低、更穩定的型態II被發現。由於型態II溶解度極低，導致藥物生物利用度大幅下降，迫使口服膠囊暫時撤出市場。更具挑戰的是即使只有微量的型態II，也會催化型態I轉化為型態II，而直接威脅既有庫存，並污染生產線，導致生產全面停擺。亞培（現為艾伯維）隨後撤回膠囊並改推懸浮液，此事件導致公司估計損失超過2.5億美元，成為製藥史上著名的消失的多晶型案例。

研發團隊最終透過冷藏凝膠軟膠囊暫時解決問題。亞培於2000年獲得FDA核准推出洛匹那韋/利托那韋（品牌名稱Kaletra）藥片，該劑型不需冷藏。透過採熱熔擠壓技術產生的固體分散體藥片，被證實能讓利托那韋穩定保持在型態I，並於2010年重新上市。

## 社會與文化

### 經濟學

亞培於2003年將利托那韋（Norvir）一個療程的價格從每日1.71美元大幅調升至每日8.57美元，引發病患團體及部分美國國會議員對價格宰割的指控。名為基本發明（Essential Inventions）的消費者團體向美國國家衛生院（NIH）遞交請願書，要求行使權利強制授權以跳過Norvir的專利，但NIH於2004年8月4日宣佈其缺乏允許生產Norvir的學名藥法律權限。

## 基本資料

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- 讀音：r
- 商品名：Norvir
- MedlinePlus：a696029
- 授權資訊：yes
- DailyMedID：Ritonavir
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- 給藥途徑：口服給藥
- ATC碼：J05
- ATC碼：AE03
- 合法狀態：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 血漿蛋白結合率：98–99%
- 藥物代謝：肝臟, CYP3A4
- 生物半衰期：3–4小時
- 排泄途徑：絕大部分經由糞便
- CAS號：155213-67-5
- PubChem：392622
- 藥物銀行資料庫：DB00503
- ChemSpiderID：347980
- UNII：O3J8G9O825
- KEGG：D00427
- ChEBI：45409
- ChEMBL：163
- NIAID_ChemDB：028478
- PDB配體ID：RIT
- 異名：RTV
- IUPAC_name：1,3-thiazol-5-ylmethyl N-(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-(2S)-3-methyl-2-{methyl({2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-ylmethyl})carbamoylamino}butanamido-1,6-diphenylhexan-2-ylcarbamate
- C：37
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