索磷布韋

索磷布韋（INN:sofosbuvir），以Sovaldi等品牌名稱於市場中販售，是一種用於治療C型肝炎的藥物。

此藥物經由口服方式給藥。

使用後常見的副作用有疲勞、頭痛、噁心和睡眠困難。在與干擾素聯合使用的治療方案中，通常副作用更為常見。索磷布韋可能會使先前曾受感染者的B型肝炎病毒重新活化。當與雷迪帕韋、達卡他韋或司美匹韋聯合使用時，不建議另加入胺碘酮，因為這可能有導致心跳異常過緩的風險。索磷布韋屬於核苷酸類似物家族藥物，其作用機制是藉由阻斷C型肝炎病毒的NS5B蛋白來達成療效。

索磷布韋於2007年被發現，並於2013年在美國獲准用於醫療用途。此藥物已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。

## 醫療用途

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### 初始C型肝炎治療

美國肝病研究學會和美國傳染病學會與2016年聯合發佈指引，指出加入索磷布韋用藥已成為C型肝炎1至6基因型的首線治療標準。其中索磷布韋與維帕他韋的組合表現卓越，對於全基因型的治癒率普遍超過90%，多數情況下甚至接近100%，標準療程通常僅需12週。

依據基因型與成本考量，索磷布韋可與多種藥物搭配：1、4、5、6型常與NS5A抑制劑雷迪帕韋聯用、2、3型則可搭配達卡他韋。針對肝硬化或肝移植者，有時會加入依體重調整劑量的利巴韋林。目前指引已不建議在初期治療使用聚乙二醇化干擾素（長效型干擾素）。

相較於傳統療法，以索磷布韋為核心的方案具備更高治癒率及更少副作用，且療程縮短二至四倍。最顯著的突破在於它能讓多數患者無需合併使用具嚴重副作用，且須注射的長效型干擾素。這不僅改善患者的生活品質，更徹底改寫C型肝炎治療的舊有模式。

### 先前治療失敗者

對曾接受過某種C型肝炎聯合療法，但宣告失敗的患者，後續可能的步驟之一是採用索磷布韋，搭配雷迪帕韋或達卡他韋進行再次治療，並視情況加入依體重調整劑量的利巴韋林。在決定下一階段的聯合用藥時，必須考量患者的病毒基因型以及當初治療失敗時所使用的具體方案。再次治療的療程長短約在12週至24週之間，取決於多項因素，包括選用的再治療藥物、患者是否患有肝硬化，以及其肝臟損害程度是被歸類為代償性肝硬化 （Compensated cirrhosis-肝臟雖然受損，但仍能勉強維持功能的狀態）或失代償性肝硬化 （Decompensated cirrhosis-肝硬化的末期階段。肝臟的受損程度已超過其負荷極限，無法再透過代償來維持正常的生理功能）。

### 懷孕與哺乳

目前尚無足夠的人體數據能確定索磷布韋是否會對個體在懷孕期間施用，對所懷胎兒的風險。然而常與其併用的利巴韋林被美國食品藥物管理局 (FDA) 列為X級禁忌藥物，臨床已顯示其可能導致胎兒畸形或是死亡。為降低風險，懷孕女性及其男性性伴侶均應避免使用"索磷布韋/利巴韋林"組合方案。具生育能力的女性在接受"索磷布韋/利巴韋林/長效型干擾素"三聯療法前2個月、治療期間每月、以及停藥後6個月，皆應定期進行妊娠檢測，以防意外懷孕導致胎兒受損。

此外，由於尚不清楚藥物是否會進入乳汁，建議個體於治療期間不宜進行哺乳。

## 禁忌症

目前並無對單獨使用索磷布韋有特定的禁忌症。然而當其與利巴韋林、聚乙二醇化干擾素α-2a/利巴韋林或其他藥物聯合使用時，則必須遵循這些併用藥物所適用的各項禁忌症規則。

## 副作用

單獨使用索磷布韋，或與利巴韋林 （不論是否併用長效型干擾素）聯合使用，均展現出良好的安全性特徵。常見的副作用有疲勞、頭痛、噁心、皮疹、易怒、頭暈、背痛以及貧血。大多數副作用在含干擾素的治療方案中更為常見。例如疲勞與頭痛的發生率比加入干擾素方案幾乎減半，流感樣症狀從16–18%降至3–6%，而嗜中性白血球低下在無干擾素治療中幾乎不曾出現。

此外，索磷布韋可能會使先前曾受感染者的B型肝炎病毒重新活化。歐洲藥品管理局 (EMA) 已建議在開始針對所有C型肝炎感染者使用索磷布韋前，進行B型肝炎篩查，以降低病毒重新活化的風險。

## 藥物交互作用

索磷布韋若與雷迪帕韋、達卡他韋或司美匹韋聯用，應禁止加入胺碘酮，以避免引發嚴重的心跳過緩風險。

由於索磷布韋是P-醣蛋白的作用底物，若與利福平或貫葉連翹（聖約翰草）等P-醣蛋白誘導劑併用，將導致藥物吸收率降低。

此外，不建議將索磷布韋與抗癲癇藥物（如卡馬西平、苯妥英）、分枝桿菌抑制劑（如利福平、利福布汀）及HIV蛋白酶抑制劑（如替拉那韋、利托那韋）合用，因為這些藥物會降低索磷布韋的血藥濃度。臨床試驗顯示索磷布韋與環孢素、達蘆那韋、依非韋倫、美沙酮、他克莫司及替諾福韋等多種藥物間無顯著交互作用，併用時無需調整劑量。

## 藥理學

### 作用機裡

索磷布韋藉由抑制C型肝炎病毒的NS5B蛋白而發揮作用，且對耐藥性的產生具有較高的屏障。此藥無屬於ProTide技術（由PROdrug + nucleoTIDE，即"前藥"與"核苷酸"的縮寫組成）是一種廣泛應用於分子生物學與藥物設計的"前藥開發策略"，以精準地將"核苷酸單磷酸"分子送入細胞內部）型前藥，具備優異的細胞滲透性與口服生物利用度。它進入體內後會代謝為活性抗病毒成分GS-461203。該成分作為病毒核醣核酸|RNA聚合酶（即NS5B蛋白）的缺陷底物，能阻斷病毒RNA合成。研究推測，由於其2'甲基會與進入的核苷三磷酸 (NTP) 產生空間位阻效應，使其發揮鏈終止劑 (Chain terminator) 作用，進而終結病毒複製過程。

### 藥物動力學

索磷布韋僅限口服給藥，投藥後0.5至2小時即可達到血漿峰值濃度。其在肝臟內經由組織蛋白酶A或羧酸酯酶1水解，再經HINT1酵素裂解及重複磷酸化，轉化為活性成分GS-461203，去磷酸化後則形成不具藥理活性的代謝GS-331077。

索磷布韋的血漿蛋白結合率約為61–65%，生物半衰期極短（0.4小時），而主要代謝物GS-331077的生物半衰期則長達27小時。經單次400毫克口服給藥後，約80%經由尿液排出（其中78%為GS-331077），14%經糞便排出，另有2.5%經呼氣排出。由於藥物主要經腎臟排泄，對於嚴重腎功能受損者的用藥需特別謹慎。

## 化學

在索磷布韋問世前，核苷類似物因磷酸化過程緩慢導致療效不佳。索磷布韋採用ProTide技術，在合成時即預建首個磷酸基團以避開限速步驟，並利用遮蔽電荷的基團提升細胞滲透力。藥物進入細胞後能精準抑制病毒複製關鍵的NS5B RNA聚合酶。

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索磷布韋於2007年由美國名為Pharmasset製藥公司的科學家麥可·J·索非亞發現，而於2011年隨該公司被吉利德科學以約110億美元收購。此藥物於2013年獲FDA授予突破性治療認定，並於同年12月核准用於治療C型肝炎基因型1至4型。於2014年，結合NS5A抑制劑的複方藥雷迪帕韋/索磷布韋亦獲准上市。

在索磷布韋問世前，C型肝炎治療依賴長達6至12個月的干擾素療程，治癒率僅約70%，且副作用極其嚴重，包括貧血、憂鬱及嚴重皮疹等。隨著臨床開發展現曙光，醫師為等待該藥上市，開始採取"觀望推遲"策略，將患者暫緩治療，以留待新藥問世。索磷布韋在美國上市後，成為歷史上推廣速度最快的新藥。

## 社會與文化

索磷布韋已列入世界衛生組織基本藥物標準清單中。

### 經濟議題

索磷布韋在2013年獲FDA核准，根據媒體報導，它於2014年在美國的療程報價介於84,000至168,000美元之間，而英國12週療程的價格則為35,000英鎊，引發巨大爭議。相較下，它在日本與南韓更為親民，12週療程分別約為300美元與5,900美元，兩國政府分別負擔99%與70%的費用。吉利德科學於2014年宣佈將與91個開發中國家的通用名藥物（學名藥）廠合作生產並銷售此藥物，並以每療程約300美元的價格在印度販售原廠藥。至2015年9月，該公司已與多家學名藥廠簽署合作協議。

#### 美國

索磷布韋自上市以來因每療程的高達8.4萬美元的定價引發強烈反彈。其治癒率達95%且耐受性佳，但"千元美金藥丸"的高昂成本迫使保險公司與州政府（如路易斯安那州）聯邦醫療補助計畫對患者用藥設下嚴格門檻，導致肝損嚴重的患者才能獲得治療，這種延遲介入的策略既危及患者預後，也對公共衛生防線造成破口。

此爭議引發美國國會介入調查，要求吉利德科學交代定價機制。雖然後續透過與藥品福利管理者 (PBM) 協商及法律強制折扣，使平均價格降至約4萬美元的區間，但初期的高門檻已成為特殊藥物效益與財政負擔衝突的典型案例。學界針對此困境，曾建議援引聯邦政府專利徵用法，讓政府能以合理權利金為代價，強制取得低價藥物以應對公共衛生危機。

#### 日本與南韓

索磷布韋在日本與南韓的價格對患者而言要親民得多。12週療程的個人負擔費用分別約為300美元與2,165美元，這是因為兩國政府分別負擔原始成本的99%與70%。

#### 德國

在德國，吉利德科學與醫療保險公司之間的協商，使12週療程的價格定為41,000歐元。此價格與先前法國國家醫療體系協商的價格相同，唯法國會根據銷售量及治療失敗的人數，額外適用進一步的折扣與返利（rebates，一種後付式的價格調整機制）。

#### 瑞士

在瑞士，藥價由政府每三年固定調整一次。2016年的價格定為每24顆（400毫克片劑）16,102.50瑞士法郎（與美金匯率約為1:1）。

#### 英國

索磷布韋於2020年在英國的原廠藥每療程價格為35,443英鎊。早在2013年，英國12週療程的預期價格即為35,000英鎊。英格蘭國民保健署設立22個"營運交付網路"來推動施藥，此計畫於2015年獲國家健康與照護卓越研究院 （NICE）核准，並預計在2016至2017年間資助10,000個療程。每個網路都被分配特定的"執行率" (run rate)，即允許治療的人數配額。這是英格蘭國民保健署在2016年規模最大的單一新療法投資項目。

#### 克羅埃西亞

截至2015年，索磷布韋已列入克羅埃西亞的基本藥物清單，其費用由克羅埃西亞健康保險基金全額支付。根據與藥廠協商的結果，基金僅支付治療結果成功的療程費用，其餘（失敗）部分則由藥廠承擔。

#### 印度

吉利德科學於2014年在印度申請索磷布韋專利，雖一度遭拒，但在2015年上訴成功。期間，吉利德授予印度藥廠"自願授權 (voluntary licenses，VLs)"，允許其在特定國家廉價銷售並支付7%權利金。然而，受限於該協議的地理排他性，全球仍有高達7,300萬名C型肝炎患者無法從此類自願授權中獲益。

#### 開發中國家

吉利德科學於2014年與學名藥廠簽署協議，在涵蓋全球54%C型肝炎感染人口的91個開發中國家生產索磷布韋，並以每療程300美元的價格在印度販售原廠藥，此舉雖被社運團體批評為不足，卻在印度引發激烈的市場競爭。在C型肝炎發病率最高的埃及，吉利德科學向政府提供900美元的折扣價，由政府免費供應患者，隨後並授權在當地生產學名藥。

藥物近用指數在2013與2014年均肯定吉利德科學在公平定價上的表現，但無國界醫生 (MSF) 等組織仍抨擊其定價反映出"企業貪婪"，無視發展中國家的需求。例如阿爾及利亞等中等收入國家，初期便因未被納入授權範圍而導致藥物難以取得，直至2015年吉利德科學才授權其印度合作夥伴向阿爾及利亞銷售。

## 爭議

此藥物的定價引發巨大的爭議。在2017年，每療程的成本差異極大，從約84,000美元到約50美元不等。

### 專利挑戰

據報導世界醫生組織於2015年2月向歐洲專利局對吉利德科學的專利提出異議，聲稱索磷布韋的結構是基於已知分子。特別是該組織認為支撐索磷布韋的ProTide技術先前是由英國卡地夫大學的藥物化學家克里斯·麥格根 (Chris McGuigan) 領導的團隊所發明，因此吉利德的藥物不具備"創造性 (inventive)"。世界醫生組織亦在其他開發中國家提出專利挑戰。但均未成功。

### 醫療旅遊

由於索磷布韋在美國的成本高昂，截至2016年，有越來越多患有C型肝炎的美國人前往印度購買該藥。同樣地，有越來越多的中國人也前往印度購買索磷布韋，因為當時此藥無尚未獲得該國的國家藥品監督管理局 (SFDA) 的上市許可。

## 研究

索磷布韋與NS5A抑制劑（如達卡他韋、雷迪帕韋）聯用，治癒率可達94%至100%，遠優於傳統療法。研究證實使用來自印度、埃及等地的學名藥進行三聯療法，成本僅約50美元，且成功率仍超過90%。此外，該藥也針對茲卡病毒與嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型（SARS-CoV-2，導致COVID-19）進行抗病毒測試。

### DIY家庭合成

在第32屆DEF CON（全球最大的電腦安全會議之一）大會上，四賊醋集體的代表Mixæl Swan Laufer發表一場題為"利用生物恐怖主義根除C型肝炎"的演講。演講主張開源工具與化學技術的進步，讓個人能夠在家庭環境下合成特定藥物（如索磷布韋），而有可能規避製藥公司高昂的成本。勞福在演講過程中展示該組織用於合成藥物的工具與技術，並現場展示製造出的藥物樣本。為證明該流程的有效性與安全性，他在台上當眾服用下一劑索磷布韋。他本人並未患有C型肝炎，但此舉的目的在象徵性地表達對自行合成藥物安全性的主張。

## 參見

- 貝尼磷布韋-一種口服的直接抗病毒藥物，最初是為開發治療C型肝炎的藥物，後來在COVID-19疫情期間，被重新定位為治療SARS-CoV-2 (新冠病毒) 的潛在療法。
- 丙酚替諾福韋-一種利用相似磷醯胺前藥技術（phosphoramidate prodrug technology，即ProTide技術）的核苷酸逆轉錄酶抑制劑。
- 瑞德西韋-一種最初目的為治療C型肝炎的核苷酸類似物的RNA聚合酶抑制劑，其利用相似的ProTide技術，並展現出極為相似的藥物代謝動力學特徵。

## 基本資料

- image_class：skin-invert-image
- 商品名：Sovaldi及其他
- MedlinePlus：a614014
- 授權資訊：yes
- DailyMedID：Sofosbuvir
- 授權資訊：Sofosbuvir
- pregnancy_AU：B1
- 給藥途徑：口服給藥
- 車輛類別：NS5B抑制劑NS5B inhibitor
- ATC碼：J05
- ATC碼：AP08
- ATC碼：J05 J05 J05
- 合法狀態：S4
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：92%
- 血漿蛋白結合率：61–65%
- 藥物代謝：迅速活化為三磷酸代謝物（經由組織蛋白酶A /羧酸酯酶 1（CES1）、組氨酸三聯體核苷酸結合蛋白 1及磷酸化作用）
- 生物半衰期：0.4小時 (索磷布韋)、27小時 (不具活性代謝物 GS-331007)
- 排泄途徑：80%（尿液）, 14%（糞便） (絕大多數為GS-331007形式)
- CAS號：1190307-88-0
- PubChem：45375808
- IUPHAR_ligand：7368
- 藥物銀行資料庫：DB08934
- ChemSpiderID：26286922
- UNII：WJ6CA3ZU8B
- KEGG：D10366
- ChEBI：85083
- ChEMBL：1259059
- 異名：PSI-7977; GS-7977
- IUPAC_name：Isopropyl (2S)-2-`[[[`(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethoxy-phenoxy-phosphorylaminopropanoate
- C：22
- H：29
- F：1
- N：3
- O：9
- 漢語拼音：1
- 3D模型（JSmol）：CC@@H(C(=O)OC(C)C)NP@(=O)(OCC@@H1C@H(C@@(C@@H(O1)N2C=CC(=O)NC2=O)(C)F)O)OC3=CC=CC=C3
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