NF-κB

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核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（英語：nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，簡稱為NF-κB）是一種控制DNA轉錄的蛋白複合體。NF-κB幾乎存在於所有類型的動物細胞中並參與細胞對諸多刺激的響應，這些刺激包括應激、細胞因子、自由基、紫外線照射、氧化LDL及細菌或病毒抗原。在針對感染的免疫反應中，NF-κB起到了重要的調節作用（κ輕鏈是免疫球蛋白的重要組成部分）。NF-κB的調控失常與癌症、炎症和自體免疫病、感染性休克、病毒感染以及免疫發育異常有關。NF-κB亦與突觸可塑性及記憶過程有著密切關係。

## 發現

NF-κB是由Ranjan Sen在諾貝爾獎得主David Baltimore的實驗室中通過其與B細胞免疫球蛋白輕鏈增強子中的一個11個鹼基對的序列相互作用而發現的。隨後由Alexander Poltorak和Bruno Lemaitre在小鼠和果蠅中的研究證實Toll樣受體是NF-κB信號傳導中普遍保守的激活因子。這些研究最終促成了Bruce Beutler和Jules A. Hoffmann榮獲2011年的諾貝爾生理學或醫學獎，他們正是這些研究的主要負責人。

## 核異位

NF-κB易位過程中，IκB蛋白作用不盡相同。IκBα是IκB家族原型蛋白，傾向於結合p65:p50和cRel:p5這兩種NF-κB二聚體以抑制NF-κB活化。IκBα磷酸化降解後，釋放NF-κB進入細胞核驅動各種基因表達，其中便包括IκBα，重新表達所產生IκBα則結合細胞質NF-κB以抑制通路進一步活化，進行負反饋調節。另一種IκBβ本身以磷酸化形式存在，降解緩慢，雖能結合p65:cRel，複合物IκBβ:p65:cRel可直接結合細胞核內TNF-α啟動子等活化B細胞κ輕鏈增強子（kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，κB）位點，促進靶基因轉錄。一般細胞只磷酸化少量p65，而刺激下p65、p50及cRel水平則顯著增加。

結構

NF-κB 家族的所有蛋白質在其 N 末端共享一個 Rel 同源結構域。NF-κB 蛋白的一個亞家族，包括 RelA、RelB 和 c-Rel，在其 C 末端具有反式激活結構域。相比之下，NF-κB1 和 NF-κB2 蛋白被合成為大前體 p105 和 p100，它們經過加工以分別產生成熟的 p50 和 p52 亞基。p105 和 p100 的加工由泛素/蛋白酶體途徑介導，涉及其含有錨蛋白重複序列的 C 末端區域的選擇性降解。從 p52 生成 p100 是一個嚴格調控的過程，而 p50 是由 p105 的組成加工產生的。1819 p50 和 p52 蛋白沒有激活轉錄的內在能力，因此有人提議在將 κB 元件結合為同源二聚體時充當轉錄抑制因子。事實上，這混淆了對 p105 敲除研究的解釋，其中遺傳操作除了轉錄激活劑（RelA-p105 異二聚體）外，還去除了 IκB（全長 p50）和可能的阻遏蛋白（p50 同型二聚體）。

物種分布與進化

除哺乳動物外，NF-κB還存在於許多簡單的動物中。這些包括刺胞動物（如海葵、珊瑚和水螅）、多孔動物（海綿）、單細胞真核生物（包括貓頭鷹和鞭毛蟲）和昆蟲（如飛蛾、蚊子和果蠅）。對蚊子 A. aegypti 和 A. gambiae 以及果蠅 D. melanogaster 的基因組進行測序，可以對 NF-κB 進行比較遺傳和進化研究。在這些昆蟲物種中，NF-κB的激活是由Toll途徑（在昆蟲和哺乳動物中獨立進化）和Imd（免疫缺陷）途徑觸發的。

## 激活效果

NF-κB 在調節細胞反應中至關重要，因為它屬於「速效」初級轉錄因子類別，即存在於細胞中以非活性狀態存在的轉錄因子，不需要新的蛋白質合成即可被激活（該家族的其他成員包括轉錄因子，如 c-Jun、STAT 和核激素受體).這使得NF-κB成為有害細胞刺激的第一反應者。已知的NF-κB活性誘導劑變化很大，包括活性氧（ROS）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細胞介素1-β（IL-1β）、細菌脂多糖（LPS）、異丙腎上腺素、古柯鹼、內皮素-1和電離輻射。

NF-κB 抑制腫瘤壞死因子細胞毒性（細胞凋亡）是由於抗氧化酶的誘導和 c-Jun N 末端激酶 （JNK）的持續抑制。

NF-κB 受體激活劑 （RANK）是 TNFR 的一種，是 NF-κB 的中樞激活劑。骨保護素 （OPG）是 RANK 配體 （RANKL）的誘餌受體同源物，通過與 RANKL 結合來抑制 RANK，因此骨保護素密切參與調節 NF-κB 活化。

許多細菌產物和對多種細胞表面受體的刺激導致NF-κB活化和基因表達的相當快速的變化。將 Toll 樣受體 （TLR）鑑定為特異性模式識別分子，以及刺激 TLR 導致 NF-κB 激活的發現，提高了我們對不同病原體如何激活 NF-κB 的理解。例如，研究已確定 TLR4 是革蘭氏陰性菌 LPS 成分的受體。TLR 是先天性和適應性免疫反應的關鍵調節因子。

與 RelA、RelB 和 c-Rel 不同，p50 和 p52 NF-κB 亞基的 C 末端半部不包含反式激活結構域。然而，p50 和 p52 NF-κB 成員在調節 NF-κB 功能的特異性中起著關鍵作用。雖然 p50 和 p52 的同型二聚體通常是 κB 位點轉錄的抑制因子，但 p50 和 p52 都通過與 RelA、RelB 或 c-Rel 形成異二聚體來參與靶基因反式激活。此外，p50 和 p52 同型二聚體也與核蛋白 Bcl-3 結合，並且這種複合物可以作為轉錄激活劑發揮作用。

抑制

在未受刺激的細胞中，NF-κB二聚體被稱為IκB（κB抑制劑）的抑制劑家族隔離在細胞質中，IκBs是含有稱為錨蛋白重複序列的多個拷貝的蛋白質。憑藉其錨蛋白重複結構域，IκB 蛋白掩蓋了 NF-κB 蛋白的核定位信號 （NLS），並使它們在細胞質中以非活性狀態隔離。

IκB 是相關蛋白家族，具有 N 端調節結構域，後跟六個或更多錨蛋白重複序列，並在其 C 末端附近有一個 PEST 結構域。雖然 IκB 家族由 IκBα、IκBβ、IκBε 和 Bcl-3 組成，但研究最充分的主要 IκB 蛋白是 IκBα。由於錨蛋白重複序列的 C 末端半部分存在，p105 和 p100 也作為 IκB 蛋白發揮作用。p100 的 c 末端半部分，通常稱為 IκBδ，也起著抑制劑的作用。IκBδ 響應於發育刺激（例如通過 LTβR 轉導的刺激）的降解，增強了 NIK 依賴性非經典通路中 NF-κB 二聚體的激活。

## 激活過程

NF-κB的激活是由信號誘導的IκB蛋白降解所啟動的，主要通過激活一個名為IκB kinase（IKK）的激酶。IKK由催化亞基IKKα和IKKβ組成的異源二聚體，以及一種名為NEMO（NF-κB必需調節因子）或IKKγ的"主調控"蛋白組成。當被來自胞外的信號分子激活後，IκB kinase磷酸化位於IκB調節結構域上的兩個絲氨酸殘基（例如在人類的IκBα中的serine 32 和36），隨後IκB蛋白被泛素化，進而使得這些蛋白被細胞中的蛋白酶體降解。

隨著IκB蛋白的降解，NF-κB複合物就會被釋放而進入細胞核中。在核中NF-κB複合物可以「開啟」近鄰區域存在NF-κB結合位點的特定的基因，這些基因的激活會導致一些生理反應，比如炎症反應、免疫反應、細胞存活響應或者細胞增殖。NF-κB的易位入核可以通過免疫細胞化學的手段來檢測，通過雷射掃描細胞分析儀來測量。NF-κB會激活它自己的抑制因子IκBα的表達。新合成的IκBα會反過來抑制NF-κB的作用，因此會形成一個負反饋，進而形成NF-κB活性的振盪。除此之外，包括HIV在內的一些病毒內存在NF-κB的結合位點，可以用來調控病毒基因的表達，進而促進病毒複製或增強病毒的致病性。就HIV-1而言，NF-κB的激活至少部分地參與了該病毒從潛伏期的非活化狀態活化的過程。YopP是鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis）分泌的一種鼠疫致病因子，這種因子可以抑制IκB的泛素化，這使得該病原體能夠有效抑制NF-κB通路，從而阻斷人體對耶爾森菌的免疫反應。

## NF-κB活性的抑制劑

已知的NF-κB活性蛋白抑制劑中有一種名為IFRD1，這種蛋白通過促進HDAC3被招募至p65亞基，來增強組蛋白去乙醯化酶（HDAC）介導的p65亞基賴氨酸310位點去乙醯化作用，從而抑制NF-κB p65的活性。事實上IFRD1會與p65和HDAC3形成三聚體複合物。

NAD⁺依賴性蛋白去乙醯化酶及長壽因子SIRT1通過在賴氨酸310位點對NF-κB的RelA/p65亞基進行去乙醯化修飾，從而抑制NF-κB基因的表達。