喹硫平

喹硫平（INN:quetiapine，k )），以Seroquel（思樂康）等品牌名稱於市場上銷售，是一種非典型抗精神病藥物，用於治療思覺失調症、雙相障礙（躁鬱症）以及嚴重憂鬱疾患（重度憂鬱症）。由於其具有鎮靜效果，而被廣泛作為安眠藥處方使用，但這類用途的益處可能無法抵銷其不良副作用的風險。此藥物採口服方式給藥。

使用後常見的副作用有鎮靜、疲勞、體重增加、便秘以及口乾。其他副作用則有直立性低血壓（站立時血壓降低）、癲癇、高血糖、遲發性運動不能以及抗精神藥物惡性症候群（NMS）。對於患有失智症的老年人，使用此藥會增加死亡風險。個體在懷孕後期的三個月（第三孕期）使用，可能會導致嬰兒出生後一段時間內出現運動障礙。目前認為喹硫平的作用機制是透過阻斷多種受體來達成，其中包括血清素與多巴胺受體。

喹硫平於1985年開發，並於1997年在美國取得核准用於醫療用途。目前此藥物已有通用名藥物上市。此藥物在2023年是美國處方量最高的抗精神病藥物，在所有處方藥物中排名第60位，累計的處方箋數量超過1000萬張。此藥物已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。

此藥物在治療雙相障礙方面，通常是療效最優異的兩種抗精神病藥物之一（另一種為奧氮平）。在針對"混合型躁鬱情緒波動"的治療中，喹硫平是僅有的兩種（另一種為卡利拉嗪）,無論作為"單一療法"或與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）併用都能產生同等療效的抗精神病藥物。然而，在緩解精神病症狀或是治療思覺失調症方面，此其效力遜於氯氮平、氨磺必利、奧氮平、利培酮以及帕利哌酮。

## 醫療用途

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喹硫平主要用於治療思覺失調症與雙相障礙。

它能針對思覺失調症的"正性症狀"（指多出來的異常經驗，如幻覺、妄想等）與"負性症狀"（指缺失正常人應有的功能，如情感平淡、思考缺乏等）發揮作用。

### 思覺失調症

一份由考科藍合作組織於2013年發表的系統綜述將喹硫平與典型抗精神病藥物進行比較，如下：

摘要喹硫平在治療正性症狀、一般精神病理症狀及負性症狀方面，與典型抗精神病藥物之間可能沒有顯著差異。然而在心電圖異常、錐體外症狀、催乳素水平異常以及體重增加等副作用方面，所引發的不良反應較少。

結果｜描述｜數據｜證據品質 總體狀態 各組藥物在臨床療效上表現無顯著優劣之分｜根據中等品質的證據顯示，喹硫平與典型抗精神病藥物在療效上並無顯著差異。｜相對風險 (RR) 為0.96（信賴區間為0.75至1.23）｜建議強度評比系統（GRADE）的等級為中等 謹慎狀態 正性症狀平均分數｜根據中等品質的數據，平均而言，接受喹硫平治療的人群得分較高（代表剩餘的症狀較重），高於接受典型抗精神病藥物治療的人群。然而兩組之間並無明顯差異。｜平均差 (MD) 高出0.02分（介於低0.39分至高0.43分之間、｜GRADE的等級為中等 負性症狀平均分數｜根據中等品質的數據，平均而言，接受喹硫平治療的人群得分較低（代表剩餘的症狀較輕），低於接受典型抗精神病藥物治療的人群。｜平均差 (MD) 低於0.82分（介於低01.59分至0.04分之間、｜GRADE的等級為中等 認知功能 平均得分｜根據品質極其有限的數據，平均而言，接受喹硫平治療的人群得分較高（代表表現較佳），優於接受典型抗精神病藥物治療的人群。然而，兩組之間並無明顯差異。｜平均差 (MD) 高出1.55 分（介於低0.62分至高3.72分之間）、｜GRADE的等級非常低 提早退出研究 理由各異｜根據品質中等的數據，喹硫平在藥物可接受性方面並未明顯優於典型抗精神病藥物。｜平均差 (MD) 0.91（0.81至1.01）｜GRADE的等級為中等 不良反應 錐體外症狀｜根據品質中等的數據，喹硫平可能會降低發生這些運動障礙的機率。｜平均差 (MD) 0.17（0.09至0.32）｜GRADE的等級為中等 催乳素水平平均濃度 (奈克/毫升)｜根據品質中等的數據，平均而言，接受喹硫平治療的人群得分較低（代表情況較佳），低於接受典型抗精神病藥物治療的人群。兩組之間存在明顯差異。｜平均差 (MD) 低於16.2（低於23.34至9.07）、｜GRADE的等級為中等、這些研究結果在日常臨床實務中的應用價值尚不明確。

在一項於2013年針對15種抗精神病藥物治療思覺失調症效力的比較研究中，喹硫平展現標準的療效。其效力比齊拉西酮、氯丙嗪以及阿塞那平高出13%至16%，且與氟哌啶醇及阿立哌唑的效力大致相當。

目前雖有初步證據顯示喹硫平在治療思覺失調症方面優於安慰劑，但由於臨床試驗中的受試者流失率極高（超過50%），且缺乏關於經濟效益、社交功能或生活品質的數據，因此尚無法得出具決定性的結論。

關於典型或非典型抗精神病藥物間，何者更為有效，目前仍有爭議。當典型藥物以中低劑量使用時，兩者的受試者退出率與症狀復發率相同。雖然喹硫平引起的錐體外症候群比例較低，但其導致嗜睡與口乾的比例則較高。

一項將喹硫平與其他非典型抗精神病藥物進行比較的考科藍合作組織回顧報告，初步結論為：其效力可能遜於奧氮平與利培酮，但在引起運動相關副作用（如肢體不協調）方面，發生率低於帕利哌酮、阿立哌唑、齊拉西酮、利培酮與奧氮平。而在導致體重增加的比例上，則與利培酮、氯氮平及阿立哌唑相似。研究還發現喹硫平導致自殺企圖、死亡、QT間期延長、低血壓、心跳過速、鎮靜、男性女乳症、乳溢症、月經不規則以及白血球計數下降的比例，與第一代抗精神病藥物相近。

### 雙相障礙（躁鬱症）

喹硫平被用於治療雙相障礙患者以下的症狀：憂鬱發作、與第一型雙相障礙相關的急性躁症發作（可作為單一療法，或作為鋰鹽、丙戊酸鹽或拉莫三嗪的輔助療法）、急性混合型發作，以及第一型雙相障礙的維持治療（作為鋰鹽或雙丙戊酸鈉的輔助療法）。

### 重度憂鬱症

使用喹硫平治療重度憂鬱症（MDD）時，無論是單獨使用或與其他藥物併用均具有療效，但鎮靜作用通常是一個令人不快的副作用。

在美國、英國以及澳大利亞（澳洲藥品福利計劃（PBS）並未針對治療MDD提供補助），喹硫平已被核准作為重度憂鬱症的輔助治療。

### 阿茲海默症

喹硫平並不能減少阿茲海默症患者的激動行為。對於患有失智症的老年人，會惡化其認知功能，因此不建議使用。

### 失眠

雖然臨床常見將低劑量（25–200毫克）喹硫平用於治療失眠，但實證研究顯示其改善睡眠品質的效益極低，且證據力薄弱。更重要的是低劑量使用仍伴隨嚴重風險，包括高血糖、血脂異常及三酸甘油酯升高，且這些代謝副作用不具劑量依賴性。研究指出，使用低劑量喹硫平，相較於Z類藥物（非苯二氮平類安眠藥）安眠藥，會增加重大心血管事件及死亡風險。對於患有失智症或阿茲海默症的老年人，該藥物非但無法減少激動行為，反而會損害認知功能並增加死亡率，因此醫學界明確建議不應使用。常見副作用有鎮靜、疲勞、體重增加與口乾，嚴重風險則涵蓋直立性低血壓、癲癇、白血球減少、QT間期延長及抗精神病藥物惡性症候群。

### 其他用途

此藥物有時會以仿單標示外使用的方式，通常作為輔助增強劑，用於治療妥瑞氏症、音樂幻聽以及焦慮症.

由於喹硫平與氯氮平引發錐體外症候群副作用的可能性相對較低，因此它們是治療帕金森氏症併發精神病最廣泛使用的藥物。鑑於使用氯氮平的相關風險（如顆粒性白血球缺乏症、糖尿病等），雖然支持使用喹硫平治療此適應症的證據顯著弱於氯氮平，臨床醫師通常仍會先嘗試使用喹硫平進行治療。

## 不良反應

不良反應發生率如下：

非常常見（發生率 >10%）：

- 口乾
- 頭暈
- 頭痛
- 嗜睡（在15種抗精神病藥物中，喹硫平導致的鎮靜程度排名第5。在相同劑量下，長效緩釋劑型 (XR) 產生的鎮靜作用往往比即釋劑型 (IR) 輕微。）

常見（發生率1–10%）：

- 高血壓
- 直立性低血壓
- 心跳過速
- 高膽固醇血症
- 血清三酸甘油酯升高
- 腹痛
- 便秘
- 食慾增加
- 嘔吐
- 肝酶升高
- 背痛
- 虛弱
- 失眠
- 嗜睡/昏沉
- 震顫
- 激動/躁動
- 鼻塞
- 咽喉炎
- 疲勞
- 疼痛
- 消化不良
- 周邊水腫
- 吞嚥困難
- 錐體外症候群 (EPS)：喹硫平與氯氮平以相對缺乏錐體外副作用而聞名。
- 體重增加：與安慰劑相比，標準誤差為0.43公斤。其導致的體重增加量與利培酮大致相當，少於氯氮平、奧氮平與佐替平，但多於齊拉西酮、羅拉西酮、阿立哌唑與阿塞那平。這種作用可能是由於其對H₁組織胺受體與5-HT₂c血清素受體的拮抗作用所致與許多其他非典型抗精神病藥物一樣。

罕見（發生率<1%）：

- QT 間期延長（相對於安慰劑，導致QT間期延長的勝算比為0.17）
- 心因性猝死
- 暈厥
- 糖尿病酮症酸中毒（DKA）
- 不寧腿症候群
- 低鈉血症
- 黃疸：由於身體清除膽紅素（血紅素分解的副產物）的能力受損，導致眼睛、皮膚及黏膜發黃。
- 胰臟炎
- 顆粒性白血球缺乏症：白血球計數出現可能致命的下降。
- 白血球減少症：白血球計數下降，但嚴重程度不如顆粒性白血球缺乏症。
- 嗜中性白血球低下：嗜中性白血球（負責防禦細菌感染的免疫細胞）數量下降。
- 嗜酸性白血球增多症
- 過敏性休克
- 癲癇發作
- 甲狀腺機能低下症：即甲狀腺功能不足。這在雙相障礙（躁鬱症）患者中很常見，而喹硫平會增加其發生率。
- 心肌炎
- 心肌病變
- 肝炎
- 自殺意念
- 陰莖異常勃起
- 史蒂芬斯－強森症候群
- 抗精神病藥物惡性症候群：抗精神病藥物治療中一種罕見且可能致命的併發症。其特徵包括以下症狀：震顫、僵硬、高燒、心跳過速、意識狀態改變（如混亂）等。
- 遲發性運動不能：一種罕見且通常不可逆的神經系統疾病，特徵為臉部、舌頭、嘴唇及身體其他部位的不自主運動。最常發生於長期使用抗精神病藥物治療之後。目前認為這在非典型抗精神病藥物中極其罕見，特別是使用喹硫平與氯氮平時。

"典型"與"非典型"抗精神病藥物皆可能導致遲發性運動不能。根據一項研究顯示，非典型藥物的發生率較低，約為3.9%，而典型藥物則為5.5%。雖然喹硫平與氯氮平本身也屬於非典型抗精神病藥物，但將藥物切換為這兩種非典型藥物，是減少由其他非典型藥物所引起的遲發性運動不能症狀的一種選擇。

對於某些使用喹硫平的個體而言，其所導致的體重增加可能是個問題 - 程度會甚於氟奮乃靜、氟哌啶醇、洛沙平、莫林酮、奧氮平、雙氟苯丁哌啶苯並咪唑酮（哌迷清）、利培酮、硫利噠嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪以及齊拉西酮的，但增加程度則少於氯丙嗪、氯氮平、氟奮乃靜以及舍吲哚所造成的。

喹硫平與其他一些抗精神病藥物一樣，可能會降低"癲癇閾值"，因此在與安非他酮等藥物併用時應格外謹慎。

### 停藥

《英國國家處方集》建議停用抗精神病藥物應逐漸減量，以防急性停藥症候群或病情快速復發。常見停藥症狀有噁心、嘔吐、食慾不振、躁動及睡眠障礙，少見症狀則有暈眩或肌肉疼痛，通常短期內可緩解。初步證據顯示停藥可能導致精神錯亂或原疾病復發,極少數情況下會誘發"遲發性運動不能"。因此醫學界強調停藥過程需嚴密監控，避免突然中斷。

### 懷孕與哺乳

喹硫平的胎盤暴露量與其他非典型抗精神病藥物相比，為最低。目前的證據尚不足以完全排除對胎兒的任何風險，但現有數據顯示它不太可能導致任何重大的胎兒畸形。由於喹硫平會分泌至母乳中，因此建議接受喹硫平治療的母親不要進行母乳哺育。

### 濫用可能性

喹硫平不同於多數具排斥性的抗精神病藥，因其催眠與鎮靜效果具備一定的濫用潛力，特別是在多重物質濫用史者或監獄等封閉環境中。它與覓藥行為顯著相關，黑市中甚至有"Q-ball"（混合古柯鹼）等俚語的稱法。藥理上，其強效抗組胺活性與較低的多巴胺親和力使其特性接近鎮靜類抗組織胺藥。雖然目前未受法律額外管制，但醫師對高風險患者開藥時應格外謹慎。

## 藥物過量

大多數急性藥物過量案例僅導致鎮靜、低血壓與心跳過速，但在成人案例中也曾發生過心律不整、昏迷及死亡。在藥物過量的倖存者中，其血清或血漿中的喹硫平濃度通常落在1-10毫克/升範圍內。而在致命案例中，觀察到的死後血液濃度通常為10-25毫克/升。死後血液中的非毒性水平可延伸至約0.8毫克/公斤，但死後血液中的毒性水平可能從0.35毫克/公斤便開始出現。

## 化學

喹硫平是一種四環化合物，其結構與氯氮平、奧氮平、洛沙平以及其他四環類抗精神病藥物密切相關。

### 合成

喹硫平的合成始於二苯並硫氮雜䓬酮（dibenzothiazepinone）。首先使用三氯氧磷處理該內醯胺，以產生二苯並硫氮雜䓬。隨後透過親核取代反應引入側鏈。

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## 歷史

### 長效緩釋劑型

阿斯特捷利康製藥公司於2006年起在多國申請Seroquel XR（長效緩釋劑型）上市，並於2007年獲美國與加拿大核准用於治療思覺失調症。其適應症於2008年進一步擴大至雙相障礙的憂鬱與躁症發作，但申請用於一般憂鬱症時曾被要求提供更多數據。同時，加拿大的Biovail公司亦推出學名藥製劑進入市場。XR劑型透過穩定血中濃度，在臨床上提供較即釋劑型更穩定的治療選擇。

## 社會與文化

### 監管狀態

美國食品藥物管理局（FDA)）已核准喹硫平用於治療思覺失調症、與雙相障礙相關的急性躁症發作（雙極性躁症），以及雙極性憂鬱症。喹硫平長效緩釋劑型 (XR) 於2009年被核准作為重度憂鬱症的"輔助治療"。

喹硫平最初於1997年獲得FDA核准用於治療思覺失調症。它於2004年獲得第二項適應症，用於治療與躁症相關的雙相障礙。在2007年與2008年，針對喹硫平治療廣泛性焦慮症與重度憂鬱症的療效進行過多項研究。

產品的專利保護已於2012年結束。然而在許多地區，長效製劑的專利權一直維持到2017年。

### 法律訴訟

美國司法部於2010年因阿斯特捷利康製藥激進推廣"仿單標示外用途"而處以5.2億美元罰款。該公司被控利用代筆文獻與醫師署名，推銷未經核准的用途。此外該藥亦面臨約一萬起訴訟，指控其導致糖尿病、言語不清、慢性失眠，甚至是死亡等嚴重副作用。

這反映出藥廠在行銷倫理與藥物風險揭露上的重大爭議。

### 爭議

一名受限於"強制住院令"的年輕男子丹·馬金森（Dan Markingson），於2004年在明尼蘇達大學一項充滿爭議的思樂康（Seroquel）臨床試驗中自殺身亡。一組明尼蘇達大學的生物倫理學家指控，該試驗涉及令人震驚的多項倫理違規行為。

### 止痛藥Nurofen Plus調包為喹硫平案

英國於2011年8月發生一種品牌名稱為Nurofen Plus的強效複方止痛藥遭人為調包事件。部分包裝被發現混入Seroquel XL及Neurontin等精神與神經科藥物，迫使監管單位發布藥物警示。

由於誤服強效鎮靜劑（喹硫平）具高度風險，製造商隨即全面召回所有未過期庫存。調查證實此事件並非生產失誤，而是顧客在零售店內蓄意破壞包裝並替換藥錠所致。

## 基本資料

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- 商品名：Seroquel、Seroquel Xr及其他。
- MedlinePlus：a698019
- DailyMedID：Quetiapine
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- 給藥途徑：口服給藥
- ATC碼：N05
- ATC碼：AH04
- 藥物類別：非典型抗精神病藥物
- 合法狀態：S4
- legal_BR：C1
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：100%
- 藥物代謝：經由肝臟中的CYP3A4酵素催化進行硫氧化反應，代謝為其活性代謝產物-去烴基喹硫平（norquetiapine，亦稱 N-desalkylquetiapine）
- 血漿蛋白結合率：83%
- 生物半衰期：原藥物為7小時，活性代謝產物-去烴基喹硫平為9至12小時。
- 排泄途徑：腎臟 (73%), 糞便(20%)
- CAS號：111974-69-7
- PubChem：5002
- IUPHAR_ligand：50
- 藥物銀行資料庫：DB01224
- ChemSpiderID：4827
- UNII：BGL0JSY5SI
- KEGG：D08456
- ChEBI：8707
- ChEMBL：716
- IUPAC_name：2-(2-(4-Dibenzob,f1,4thiazepine-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy)ethanol
- C：21
- H：25
- N：3
- O：2
- 硫化物（SO）：1
- 3D模型（JSmol）：N\1=C(\c3c(Sc2c/1cccc2)cccc3)N4CCN(CCOCCO)CC4
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- 水溶性：3.29