昂丹司瓊

昂丹司瓊（INN：ondansetron），常見商品名樞復寧（Zofran）等，是一種高選擇性血清素 5-HT3受體拮抗劑，作為預防和治療由化療、放射治療、偏頭痛或手術引起的噁心及嘔吐，對胃腸炎也有療效；但對於暈動病幾乎無治療效果。

此藥物可透過口服、肌肉注射或靜脈注射等方式給藥。

使用後常見的副作用有腹瀉、便秘、頭痛、嗜睡和皮膚搔癢。嚴重的副作用有藥物引發QT間期延長和嚴重的過敏反應。個體在懷孕期間使用，對於胎兒似乎屬於安全，但對此尚未有足夠的研究。昂丹司瓊對多巴胺受體或蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體沒有作用，因此不會引起靜坐不能。

昂丹司瓊於1984年取得專利，並於1990年獲准用於醫療用途，已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中，且市場上有其通用名藥物（學名藥）販售。此藥物在2023年是美國處方量排名第53位的藥物，開立的處方箋數量超過1,200萬張。

## 醫療用途

昂丹司瓊適用於預防化療和手術後引發的噁心及嘔吐。

### 懷孕

昂丹司瓊被仿單標示外使用，以治療孕期的晨吐和妊娠劇吐。但通常是在其他止吐劑無效後才會使用。

一項大型多中心群組研究發現孕婦使用昂丹司瓊來治療噁心或嘔吐，對胎兒的風險與使用其他同類型的止吐藥物相似，不會更高。

### 週期性嘔吐症

昂丹司瓊是數種用於週期性嘔吐症期間的止吐劑之一。

### 胃腸炎

在急診室進行的試驗支持使用昂丹司瓊來終止因胃腸炎和脫水引起的嘔吐發作。一項針對推定為病毒性胃腸炎兒童的隨機對照試驗發現，單劑量的口服昂丹司瓊在止吐和提高口服補液療法非常有效，而顯著提高患者滿意度。在123名接受此藥物治療的兒童中，在隨後的6小時內只有16人嘔吐。一項回溯性研究發現昂丹司瓊普遍用於治療由胃腸炎引起的嘔吐，超過58%的病例會給予此藥物。它的使用雖然減少住院人數，但卻與急診室回診率的提高有關。此外，最初接受昂丹司瓊治療的患者，在回診時更可能被安排住院，比沒有使用該藥物的患者有更高的可能。然而這種現象可能僅因為該藥物更常被用於病情較為嚴重的患者身上。研究並未發現使用昂丹司瓊會掩蓋患者的嚴重病情，導致診斷延誤或錯誤。

### 大腸激躁症

在一項針對診斷為腹瀉型大腸激躁症患者的研究中，昂丹司瓊對糞便稠度、排便頻率、急迫感和腹脹症狀顯示出具備統計學上的顯著療效，但對疼痛分數則沒影響。這項發現隨後在另一項試驗及統合分析中得到證實，且已納入國際治療指南。

## 特殊族群

### 兒童

少有對4歲以下使用昂丹司瓊的兒童進行研究，因此缺乏足夠的數據來作劑量建議的依據。

目前已進行3項非對照性開放標籤研究，以評估昂丹司瓊在接受各種化療方案的兒童身上的安全性和療效。

人體對昂丹司瓊具有良好的耐受性，且沒任何患者出現錐體外症狀。

## 不良反應

最常見的不良反應是頭痛。一項針對術後噁心嘔吐而使用昂丹司瓊進行的回顧研究發現，在每36名接受治療的患者中，就有一人會出現頭痛，且可能會非常嚴重。

其他常見的副作用有便秘、腹瀉和頭暈。此藥物在肝臟中透過細胞色素P450系統分解，這款藥物對其他同樣由細胞色素P450系統分解的藥物，發生甚少的代謝影響。

### QT間期延長

個體使用昂丹司瓊，與QT間期延長有關，而可能導致一種潛在致命的心律不整，稱為尖端扭轉性室性心搏過速。這種情況可能發生在任何形式的昂丹司瓊用藥者身上，但注射劑（靜脈注射）的風險最為顯著，且會隨著劑量增加而提高。同時服用其他會延長QT間期藥物的個體、患有先天性長QT症候群、心臟衰竭和/或心跳過緩的個體，其風險也更高。因此單次靜脈注射的昂丹司瓊劑量不應超過16毫克（口服劑量的建議維持不變，包括單次24毫克的建議劑量）。在使用注射型昂丹司瓊之前，應先對患者的電解質失衡糾正。服用昂丹司瓊期間，若出現心律不整/心悸、呼吸急促、頭暈或昏厥等症狀，應立即就醫。

### 用藥過量

目前沒有針對昂丹司瓊用藥過量的特定療法；患者主要透過支持性措施來處置。目前尚無已知的昂丹司瓊解毒劑。

## 藥理學

### 藥效學

昂丹司瓊是一種高選擇性的血清素5-HT3受體拮抗劑，對多巴胺受體的親和力較低。5-HT3受體同時存在於外周迷走神經末梢和中樞的延腦最後區化學受體觸發區。當小腸的腸嗜鉻細胞對化療藥物產生反應時，會釋放血清素，血清素會刺激迷走神經傳入神經纖維（透過5-HT3受體）來啟動嘔吐反射。據信昂丹司瓊的止吐作用主要是透過拮抗迷走神經傳入神經纖維來實現，而拮抗中樞受體發生的作用較小。在離體大鼠迷走神經上測試時，昂丹司瓊的R-和S-異構體作為血清素拮抗劑具有相似的效力。然而在天竺鼠迴腸的縱向平滑肌上測試時，R-異構體作為血清素2-甲基-5-羥色胺的拮抗劑，其效力為S-異構體的7.9倍。不過，天竺鼠迴腸試驗可能不如5-HT3受體拮抗劑測試那樣準確，因為昂丹司瓊僅部分阻斷血清素的作用，卻完全阻斷2-甲基-5-羥色胺的作用。

### 藥代動力學

由於昂丹司瓊會與P-醣蛋白結合，並在血腦屏障處從大腦中流出，因此它可能具有一定程度的外周選擇性藥物。昂丹司瓊以R-（-）-昂丹司瓊S-（+）-昂丹司瓊的外消旋體形式銷售，這兩種對映異構的動力學特性顯著不同。在分別給予大鼠每公斤2毫克單一對映異構靜脈注射劑量後，研究發現S-（+）-昂丹司瓊的生物半衰期比R-（-）-昂丹司瓊長37%（P < 0.05），且藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）高出87%（P < 0.01），表明R-對映異構的代謝速度較慢。

## 歷史

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昂丹司瓊由葛蘭素史克公司於1980年代中期在倫敦開發（以Zofran品牌名稱銷售）。該藥於1987年9月在美國取得專利，並於1988年6月獲得一項用途專利，隨後在1991年1月獲得美國食品藥物管理局（FDA）的核准用於醫療用途。與1996年11月又獲得另一項分割專利。最終因葛蘭素史克公司針對兒科用途的研究成果，此藥物的專利保護被延長至2006年12月。在專利權到期的最後一年（2006年），Zofran成為美國第20大暢銷品牌藥物，在該年前九個月的銷售額就達到13億美元（其中80%來自美國）。首批學名藥於2006年12月由梯瓦製藥美國和SICOR Pharmaceuticals從FDA取得上市許可。

由於單次靜脈注射32毫克劑量的昂丹司瓊可能導致QT間期延長而引發嚴重的心臟問題，FDA於2012年12月宣佈此劑量的製劑由美國市場撤下。

巴西聖保羅大學和巴西Biolab製藥於2018年獲得該藥物口溶劑型的專利。

## 社會與文化

### 報告中選擇性偏見的問題

於1997年，有一項統合分析研究，專門以昂丹司瓊為主題進行探討。這項研究審查1991年至1996年9月間發表的84項試驗報告，這些試驗共有11,980名受試者接受昂丹司瓊治療。研究人員分析其中16份獨立報告，以及另外3份被重複發表6次的報告，這些報告均比較靜脈注射4毫克昂丹司瓊與安慰劑的效果。在16份獨立報告中，若要在24小時內預防嘔吐，所需的"需要治療人數"（NNT）為9.5（95%信賴區間為6.9至15）。然而在那3份重複報告中，NNT卻顯著更低，僅為3.9（3.3至4.8）。當所有25份報告（包括重複的）被合併分析時，表面上的NNT值下降到4.9（4.4至5.6）。由於將重複發表的報告納入分析，導致昂丹司瓊的止吐療效被高估23%。

此外，統合分析的撰寫者發現昂丹司瓊相關報告中隱藏的重複發表，因為論文之間缺乏相互參照而並不容易受到察覺。而這些包含重複研究結果的報告，也在八篇藥物回顧性文章中被引用。他們的研究分析也成為1999年《美國醫學會雜誌》一篇社論的主題。

### 取得

昂丹司瓊的學名藥，在全球多個國家以許多不同的品牌名稱銷售。

## 研究

一些會作用於血清素系統的迷幻藥物，有時會引發噁心和嘔吐的副作用。研究顯示昂丹司瓊或能有效緩解這些症狀。

## 基本資料

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- 商品名：Zofran及其他
- MedlinePlus：a601209
- DailyMedID：Ondansetron
- pregnancy_AU：B1
- 給藥途徑：口服給藥, 直腸給藥, 靜脈注射, 肌肉注射, 口溶薄片給藥
- 藥物類別：止吐劑、5-HT3受體拮抗劑
- ATC碼：A04
- ATC碼：AA01
- 合法狀態：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：~60%
- 血漿蛋白結合率：70–76%
- 藥物代謝：肝臟 (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6)
- 生物半衰期：5.7小時
- 排泄途徑：Kidney
- CAS號：99614-02-5
- PubChem：4595
- IUPHAR_ligand：2290
- 藥物銀行資料庫：DB00904
- ChemSpiderID：4434
- UNII：4AF302ESOS
- KEGG：D00456
- ChEMBL：46
- IUPAC_name：(RS)-9-Methyl-3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4(9H)-one
- C：18
- H：19
- N：3
- O：1
- 3D模型（JSmol）：O=C1c2c3ccccc3n(C)c2CCC1Cn4ccnc4C
- StdInChI：1S/C18H19N3O/c1-12-19-9-10-21(12)11-13-7-8-16-17(18(13)22)14-5-3-4-6-15(14)20(16)2/h3-6,9-10,13H,7-8,11H2,1-2H3
- StdInChIKey：FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N