反苯環丙胺

反苯環丙胺（Tranylcypromine，原商品名Parnate）是一種單胺氧化酶（MAO）的非選擇性抑制劑和不可逆性抑制劑（MAOI），其屬於苯乙胺和安非他命類。臨床上用於治療重度抑鬱症、焦慮症和強迫症。

## 醫療用途

反苯環丙胺用於治療重性抑鬱障礙，包括非典型抑鬱，尤其是在共病焦慮時，反苯環丙胺一般作為二線選擇。它也可用於對再攝取抑制劑抗抑鬱藥（例如SSRI、SNRI、TCA、NDRI）沒有反應的抑鬱症。

反苯環丙胺對於治療注意力不足過動症（ADHD）也有效。

## 禁忌症

禁忌症包括：

- 卟啉症
- 心血管疾病或腦血管疾病
- 嗜鉻細胞瘤
- 含有較多酪胺的食物。酪胺通過MAO代謝，攝取大量的酪胺會使去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）大量釋放，使血壓迅速增高而引起高血壓危象。
- 同時使用5-羥色胺（serotonin, 5-HT）增強藥物，包括SSRIs，5-羥色胺能TCAs，右美沙芬和哌替啶可能會引發5-羥色胺症候群。
- 同時使用單胺釋放劑，例如芬氟拉明、苯丙胺和偽麻黃鹼可能通過5-羥色胺症候群或高血壓危象引起毒性。
- 在不使用卡比多巴的情況下使用L-多巴可能引起高血壓危象。

### 飲食限制

酪胺是許多食品中常見的成分，其通過MAO-A快速代謝。不服用反苯環丙胺的個體可能在一餐中攝入超過2g酪胺而不引起血壓升高，而服用反苯環丙胺的個體可能在僅攝入不到10mg酪胺的情況下出現血壓急劇升高，引發高血壓危象。

含有酪胺的食物包括陳年奶酪、醃製肉類、豆腐和某些紅葡萄酒。有些食物，例如酵母提取物，含有足夠的酪胺，食用一份就可能致命。變質的食物也可能含有危險水平的酪胺。然而，隨著食品製作工藝和衛生監管的進步，今日的食物中罕見有高水平的酪胺。如今大部分奶酪，即使是「熟透了的」甚至也是安全的。除了對於少數高酪胺食物而言，現如今使用反苯環丙胺不必忌口。

## 不良反應

### 不良反應發生率

#### 非常常見（發生率>10%）的不良反應包括：

- 繼發於體位性低血壓的眩暈（17％）

#### 常見（1-10％發生率）不良反應包括：

- 心動過速（5-10％）
- 輕躁狂（7％）
- 消瘦（2％）
- 慌亂（2%）
- 口乾（2%）
- 性功能障礙（2%）
- 高血壓（攝入後1~2小時）（2%）
- 皮疹（2%）
- 尿儲留（2%）

#### 其他（發生率未知）不良反應包括：

- 食慾增加/減少
- 血液惡液質
- 胸痛
- 腹瀉
- 浮腫
- 幻覺
- 反射亢進
- 失眠
- 黃疸
- 腿抽筋
- 肌痛
- 心悸
- 感覺寒冷
- 自殺意念
- 顫抖

值得注意的是，尚未發現性別與65歲之下的年齡相關的不良反應發生率的相關性。

與肼類MAOI相比，反苯環丙胺與體重增加無關，並且具有較低的肝毒性風險。通常建議在麻醉前停用MAOI，但這會增加抑鬱復發的風險。在一項回顧性觀察性隊列研究中發現接受全麻的使用反苯環丙胺的患者術中低血壓的發生率較低，與未使用MAOI治療的患者的心動過緩、心動過速和高血壓的發生率沒有差異。使用間接擬交感神經藥物或影響5-羥色胺再攝取的藥物，如哌替啶或右美沙芬，分別會導致高血壓和5-羥色胺症候群的風險，建議使用替代藥物。其他的研究得到了同樣的結論鑑於反苯環丙胺是CYP2A6的高親和力底物並且在治療濃度下不抑制CYP酶，因此不太可能與麻醉劑發生藥代動力學的相互作用。

據報導，反苯環丙胺的濫用者會每天攝入120~600mg的反苯環丙胺。據認為高劑量的反苯環丙胺會有更強的安非他命樣效果。起效迅速和短暫的半衰期加劇了反苯環丙胺的濫用。

據報導，有在使用反苯環丙胺治療的過程中，或停藥早期，存在自殺觀念或自殺想法的病例。

反苯環丙胺過量的症狀通常是其常見作用的更強烈表現。

## 相互作用

除了禁忌的聯合用藥，反苯環丙胺還能抑制CYP2A6，這可能會抑制這種酶的底物的代謝並增加其毒性，例如：

- 美托咪定
- 尼古丁
- TSNASs（存在於菸草製品中，包括香菸）
- 丙戊酸鈉

去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI）可以防止神經元對酪胺的攝取，並可降低其升高血壓的作用。

## 藥理學

### 藥效學

反苯環丙胺作為MAO的非選擇性和不可逆的抑制劑而發揮作用。對於MAO的亞型，相對於對MAO-A而言，其對MAO-B略有偏好。這導致單胺類如5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的可用性增加，而且痕量胺例如色胺、章魚胺和苯乙胺的可用性顯著增加。

在較高劑量下，它可以充當去甲腎上腺素再攝取抑制劑。與苯丙胺相比，反苯環丙胺作為多巴胺釋放劑的效力相對較低，對促進去甲腎上腺素和5-羥色胺釋放的效力甚至更低。

反苯環丙胺也被證明可以抑制組蛋白去甲基化酶BHC110/LSD1，反苯環丙胺組蛋白去甲基化酶抑制的IC50<2μm，因此它可發揮組蛋白去甲基化的小分子抑制劑的作用，有降低BHC110/LSD1靶基因轉錄活性的作用。這種效應的臨床相關性尚不清楚。

已發現反苯環丙胺以納摩爾濃度抑制CYP46A1。這種效應的臨床相關性尚不清楚。

### 藥代動力學

反苯環丙胺在1~2小時內達到最大濃度（tmax），廣泛在體內分布，主要在肝臟代謝，經尿液排泄，其中主要以代謝物的形式排泄，原形僅占2％。劑量為20mg時，血藥濃度最高可達50~200ng/ml。雖然其半衰期僅約2小時，但由於它對MAO的不可逆的抑制，其藥效學效應可以持續數天甚至數周。

反苯環丙胺的代謝產物包括4-羥基香葉基環丙胺、N-乙醯基香葉基環丙胺和N-乙醯基-4-羥基香葉基環丙胺，它們是比反苯環丙胺弱的MAOI。安非他命曾被認為是反苯環丙胺的代謝產物，但尚未被證實

反苯環丙胺在治療濃度下抑制CYP2A6。

## 合成

<image>

反苯環丙胺是安非他命的環丙基類似物。它可以通過如下路線製取：

- 苯乙烯與重氮乙酸乙酯反應生成2-苯基環丙烷甲酸乙酯。
- 2-苯基環丙烷甲酸乙酯在鹼存在下水解生成2-苯基環丙烷甲酸。
- 2-苯基環丙烷甲酸與氯化亞碸反應生成2-苯基環丙烷甲醯氯。
- 2-苯基環丙烷甲醯氯與疊氮化鈉反應，氯被疊氮基取代，生成醯基疊氮。
- 醯基疊氮發生Curtius重排反應生成異氰酸酯。
- 異氰酸酯經Schmidt反應水解為2-苯基環丙胺，即反苯環丙胺。

此時得到的是四種立體異構體的混合物。通過與手性的酒石酸結晶拆分，即可得到所需的(1S,2R)-和(1R,2S)-反式-2-苯基環丙胺兩種異構體的混合物。

<image>

### 結構類似物

已知有反式環丙胺衍生物和結構類似物可作為血清素5-HT2受體的調節劑。

## 基本資料

- IUPAC_name：(±)-trans-2-phenylcyclopropyl-1-amine
- CAS號：155-09-9
- ATC碼：N06
- ATC碼：AF04
- PubChem：19493
- 藥物銀行資料庫：DB00752
- ChemSpiderID：18369
- ChEBI：9652
- UNII：3E3V44J4Z9
- ChEMBL：1179
- KEGG：D08625
- C：9
- H：11
- N：1
- molecular_weight：133.19 g/mol
- 3D模型（JSmol）：NC1CC1C1=CC=CC=C1
- 生物利用度：50%
- 藥物代謝：肝臟（被CYP2A6、CYP2C19、CYP2D6、MAOA和MAOB催化）
- 生物半衰期：2.5小時
- 排泄途徑：尿液、糞便
- pregnancy_category：C
- 狀態：Rx-only
- 給藥途徑：口服