異喹啉

異喹啉（Isoquinoline）是由萘中的一個 β-CH 基團被氮替換衍生出來的雜環化合物，與喹啉互為同分異構體，有芳香性。

## 物理性質

異喹啉是無色低熔點片狀結晶、固體或液體，有類似茴香油和苯甲醛混合物的香味，通常存放後顏色會發黃。存在於煤焦油和骨油中。微溶於水，溶於稀酸，能與多種有機溶劑混溶。能隨水蒸氣蒸發。具吸水性。有鹼性，pKa = 5.4，鹼性較喹啉強，比吡啶略強，能與各種酸成鹽，其鹽酸鹽熔點 209°C。

## 歷史

1885年 Hoogewerff 和 van Dorp從煤焦油喹啉餾分中用分級結晶法獲得了硫酸異喹啉。同年 Gabriel完成了異喹啉的合成。1914年 Weißgerber利用異喹啉和喹啉之間的鹼性差異，發展了一種更為有效的分離方法。

## 生產

工業上主要以煤焦油粗喹啉餾分為原料，通過磺化、分級結晶、過濾、重結晶、氨水分解、洗滌和精餾生產異喹啉。

## 化學性質

異喹啉的化學性質與吡啶和喹啉相似，質子化、烷基化、醯化以及被過氧酸氧化都在 N 原子上進行，親電芳香取代和親核芳香取代反應主要在環上的 C 原子上進行。

### 取代反應

異喹啉的親電芳香取代活性高於吡啶，優先發生在異喹啉環的 5- 和 8-位，以 5-位產物為主。通過N-質子化進行苯環上C-質子化然後進行質子交換，需要硫酸這樣的強酸，而且反應在 C-5 上比 C-8 上快。親核芳香取代在異喹啉的雜環進行，優先發生在 1-位。例如，異喹啉經過 Chichibabin反應可得1-氨基異喹啉；與正丁基鋰發生 Ziegler反應得到1-正丁基異喹啉，這個反應的一級加成產物1-正丁基-1,2-二氫異喹啉受稠合苯環的影響而得到穩定，可被分離出來，經硝基苯氧化可在碳上取代，並恢復異喹啉環的芳香性。

異喹啉可以在高溫下通入氫氣流與氫氧化鉀反應而直接羥基化，產物是1-異喹啉酮。

異喹啉 3-位的鹵素表現出與鹵代苯相似的性質，但 1-位的鹵素具有與 α- 和 γ-鹵代吡啶相似的敏感性，很容易發生親核芳香取代。例如，1,3-二氯異喹啉可選擇性地被甲氧基取代為 1-甲氧基-3-氯異喹啉。然而，3-鹵代異喹啉惰性的一個明顯例外是 3-溴代異喹啉與氨基鈉通過ANRORC機理發生的取代反應，在這個反應中環氮原子變為取代基上的氮原子，生成3-氨基異喹啉。

異喹啉在苯甲醯氯等醯化試劑的作用下，與氰化鉀或三甲基氰矽烷發生 Reissert反應，生成 Reissert 化合物 2-醯基-1-氰基-1,2-二氫異喹啉。Reissert 化合物可以發生一系列在合成上有用的轉換。

異喹啉可以與過氧化苯甲醯作用，生成多種苯基異喹啉的混合物。如果用異喹啉正離子為作用物，則可通過它在酸性溶液中與親核性更強的自由基的取代反應，在異喹啉的 1-位引入醯基和醯胺基。

### 氧化還原反應

異喹啉被鹼性高錳酸鉀氧化，兩個環都可被降解，得到的是吡啶-3,4-二甲酸和鄰苯二甲酸的混合物。而在中性介質中用高錳酸鉀氧化，不氧化苯環，只生成鄰苯二甲醯亞胺。苯環上的取代基可以影響氧化反應的結果。

用過氧酸氧化異喹啉，得異喹啉N-氧化物。

異喹啉可以被催化氫化、氫化試劑或金屬還原；也可以實現選擇性完全還原或部分還原異喹啉的吡啶環或苯環。催化氫化的產物受反應介質酸性的影響很大：在乙酸中，吡啶環選擇性還原生成1,2,3,4-四氫異喹啉；而在濃鹽酸中，苯環被選擇性還原生成5,6,7,8-四氫異喹啉，進一步還原則生成順式和反式十氫異喹啉的混合物。

異喹啉用二乙基氫化鋁或氫化鋁鋰還原可以得到很活潑的1,2-二氫異喹啉；在液氨中用鋰還原則得到3,4-二氫異喹啉。異喹啉鎓離子被質子溶劑中的硼氫化鈉迅速還原生成1,2,3,4-四氫異喹啉，該反應是確定生物鹼結構的一個重要反應。雜環部分迅速被還原，其它可被還原的官能團如羰基可以不受影響。

### 其他反應

異喹啉雜環上的甲基具有 CH 酸性，1-位甲基氫酸性大於3-位，因此能夠發生酸或鹼催化的 C-C 鍵形成反應。

異喹啉鎓鹽中的吡啶鎓環較容易進行親核加成，可與富電子的親雙烯體如乙烯基乙醚發生環加成反應。

## 合成

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從異喹啉 1 的逆合成分析可以看出，如果從亞胺鍵的斷裂回推，可以通過二羰基化合物 10 作為環合原料。如果算上還原步驟，可用氨基羰基化合物 8 和 4 作為二氫異喹啉的製取原料。另一方面，3,4-二氫異喹啉 5 的 C-1 和 C-4 鍵斷裂可以產生合成子 α-親電性烯胺 7 以及 β-親電性烯胺 6，它們也可用作親電芳香取代環化的原料。

因此，異喹啉及其衍生物的合成方法有：

1、(2-甲醯苯基)乙醛及類似的二羰基化合物與氨發生環化反應生成異喹啉（合成子 10）。如果用羥胺、肼或伯胺代替氨，則可分別得到異喹啉N-氧化物、N-內銨鹽和N-取代的異喹啉鎓離子。

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2、Bischler-Napieralski反應：2-芳基乙胺與醯氯或酸酐反應生成醯胺，然後在失水劑作用下環化生成3,4-二氫異喹啉，然後脫氫生成1-取代的異喹啉（合成子 7）。

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Pictet-Gams反應：上述反應的改進法，用 β-甲氧基或 β-羥基芳乙胺進行反應，可不經氧化或脫氫，直接得到異喹啉類化合物。反應中有噁唑啉中間體生成。

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3、Pictet-Spengler反應：2-芳基乙胺與醛在酸催化下生成亞胺，然後亞胺在酸催化下環化生成1,2,3,4-四氫異喹啉，脫氫得到異喹啉（合成子 7）。

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4、Pomeranz-Fritsch合成：芳醛與氨基乙縮醛縮合生成亞胺，亞胺在酸催化下環化為雜環上無取代基的異喹啉（合成子 6）。

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## 用途

用作合成藥物、染料、殺蟲劑的中間體及氣相色譜固定液。

異喹啉衍生物廣泛存在於自然界中，目前已知的異喹啉生物鹼有1000多種，是已知生物鹼中最大的一類。它們多以異喹啉或四氫異喹啉為母核，又可根據連接基團而細分為異喹啉類、苄基異喹啉類、雙苄基異喹啉類、阿撲芬類、原小檗鹼類、普羅托品類、吐根鹼類、α-萘菲啶類和嗎啡類生物鹼等九類。

有許多藥物是異喹啉的衍生物。著名的異喹啉類生物鹼罌粟鹼，至今仍是重要的解痙藥。抗抑鬱藥諾米芬辛和抗血吸蟲藥吡喹酮是從四氫異喹啉衍生而來。

## 基本資料

- IUPACName：Isoquinoline
- 其他名稱：苯並c吡啶
- CASNo：119-65-3
- EINECS：204-341-8
- 3D模型（JSmol）：C1(C=NC=C2)=C2C=CC=C1
- PubChem：8405
- ChEMBL：12315
- ChemSpiderID：8098
- 藥物銀行資料庫：DB04329
- UNII：JGX76Y85M6
- ChEBI：16092
- InChI：1/C9H7N/c1-2-4-9-7-10-6-5-8(9)3-1/h1-7H
- InChIKey：AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYAX
- StdInChI：1S/C9H7N/c1-2-4-9-7-10-6-5-8(9)3-1/h1-7H
- StdInChIKey：AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N
- 化學式：C9H7N
- MolarMass：129.16
- 外貌：無色片狀低熔點固體
- 密度：1.099 g/cm³
- MeltingPt：26～28 °C
- BoilingPt：242 °C
- VaporPressure：5 Pa (20°C)
- RefractIndex：1.62078 (30°C)
- 水溶性：微溶於水
- RPhrases：吞食有害, 與皮膚接觸將導致中毒
- SPhrases：防止接觸皮膚與眼睛, 穿戴適合的防護服及手套, 發生事故或感到不適時立即求醫，可能的話出示標籤
- LD50：360 mg/kg（大鼠，口服）、180 mg/kg（大鼠，皮膚）
- FlashPt：107 °C