凝血

凝血（coagulation，clotting）即血液凝固，是血液由液體狀態轉變為不流動的凝膠狀態的過程，是生理性止血的重要環節。凝血的實質就是血漿中的可溶性纖維蛋白原變成不可溶的纖維蛋白的過程。

血塊（clot，blood clot）或血凝塊（blood coagulum）是凝血步驟止血過程的終末產物，主要由血小板聚集，加上血液內含的纖維蛋白、凝血因子、血細胞等等所構成。若是因體表損傷而形成的血塊，屬於正常生理現象；但若血塊形成於血管內，則特稱為血栓，會帶來病理上的影響。

血塊的定義涵蓋：任何在循環系統內（心臟內或血管內，即血栓）、心血管外組織內、體外的凝塊三者。例如：

- 溢出心血管外的血液所形成的凝集塊可發生在體外；如體表的血塊或實驗室試管內的血塊。體表的血凝塊又稱為血痂（blood scab），它會附著在受損血管的開口處，防止血液流失。
- 溢出心血管外的血液所形成的凝集塊也可發生在體內心血管外的組織間隙；如慢性硬腦膜下血腫凝固後的血塊，一般會壓迫腦組織。
- 心血管內的病理凝塊（血栓）。
- 屍體心血管內因血流停滯而自然產生的凝塊（cruor）。

與凝血相反的是抗凝（anticoagulation）或抗凝作用，即對抗凝血的機制或醫療，即除去或抑制血液中的某些凝血因子，阻止血液凝固的物理或化學方法，包括抗凝劑的使用。

凝血系統的作用包括：(1) 維持血管內血液處於流體狀態且沒有凝塊；(2) 在血管損傷時，於血管內快速、局部誘導凝血形成（血塊）。

凝血因子（coagulation factor，clotting factor）是血漿與組織中直接參與血液凝固過程的物質（酶原或輔因子）。

## 凝血因子

凝血因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質組分。它的生理作用是，在血管出血時被激活，和血小板粘連在一起並且補塞血管上的漏口。這個過程稱為凝血。它們部分由肝生成。可以為香豆素所抑制。為統一命名，世界衛生組織按其被發現的先後次序用羅馬數字編號，有凝血因子I，II，III，IV，V，VII，VIII，IX，X，XI，XII，XIII，XIII等，因子XIII以後被發現的凝血因子，經過多年驗證，認為對於凝血功能，無決定性的影響，不再列入凝血因子的編號。因子VI事實上是活化的第五因子，已經取消因子VI的命名。

除兩個新發現的凝血因子外，其餘的凝血因子按發現的先後順序，由國際凝血因子命名委員會（International Committee on the Nomenclature of Blood Clotting Factors）以羅馬數字統一命名。活化後的凝血因子，在其名字的右下方以字母「a」標示。

編號與/或名稱｜功能｜相關遺傳疾病

Ⅰ（纖維蛋白原）｜形成凝塊（纖維蛋白）｜先天性纖維蛋白原缺乏血症、家族性腎澱粉樣變

Ⅱ（凝血酶原）｜其活性形式（Ⅱa）激活Ⅰ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅺ、XIII、蛋白C、血小板｜凝血酶原G20210A、血栓形成傾向症

Ⅲ（組織因子或組織促凝血酶原激酶）｜Co-factor of VIIa (formerly known as factor III)

Ⅳ（鈣）｜Required for coagulation factors to bind to phospholipid (formerly known as factor IV)

Ⅴ（前加速素、易變因子）｜Co-factor of X with which it forms the prothrombinase complex｜Activated protein C resistance

VI｜Unassigned – old name of Factor Va

VII (stable factor, proconvertin)｜Activates IX, X｜congenital factor VII deficiency

VIII（抗血友病因子甲）｜Co-factor of IX with which it forms the tenase complex｜甲型血友病

IX (Antihemophilic factor B or Christmas factor)｜Activates X: forms tenase complex with factor VIII｜Haemophilia B

X (Stuart-Prower factor)｜Activates II: forms prothrombinase complex with factor V｜Congenital Factor X deficiency

XI (plasma thromboplastin antecedent)｜Activates IX｜Haemophilia C

XII (Hageman factor)｜Activates factor XI, VII and prekallikrein｜Hereditary angioedema type III

XIII (fibrin-stabilizing factor)｜Crosslinks fibrin｜Congenital Factor XIIIa/b deficiency

類血友病因子｜Binds to VIII, mediates platelet adhesion｜von Willebrand disease

前激肽釋放酶 (Fletcher factor)｜Activates XII and prekallikrein; cleaves HMWK｜Prekallikrein/Fletcher Factor deficiency

高分子量激肽原 (HMWK) (Fitzgerald factor)｜Supports reciprocal activation of XII, XI, and prekallikrein｜Kininogen deficiency

纖連蛋白｜Mediates cell adhesion｜Glomerulopathy with fibronectin deposits

抗凝血酶 III｜Inhibits IIa, Xa, and other proteases｜Antithrombin III deficiency

heparin cofactor II｜Inhibits IIa, cofactor for heparin and dermatan sulfate ("minor antithrombin")｜Heparin cofactor II deficiency

蛋白C｜Inactivates Va and VIIIa｜Protein C deficiency

蛋白S｜Cofactor for activated protein C (APC, inactive when bound to C4b-binding protein)｜Protein S deficiency

蛋白Z｜Mediates thrombin adhesion to phospholipids and stimulates degradation of factor X by ZPI｜Protein Z deficiency

Protein Z-related protease inhibitor (ZPI)｜Degrades factors X (in presence of protein Z) and XI (independently)

纖溶酶原｜Converts to plasmin, lyses fibrin and other proteins｜Plasminogen deficiency, type I (ligneous conjunctivitis)

alpha 2-antiplasmin｜Inhibits plasmin｜Antiplasmin deficiency

組織型纖溶酶原激活物 (tPA)｜Activates plasminogen｜Familial hyperfibrinolysis and thrombophilia

尿激酶｜Activates plasminogen｜Quebec platelet disorder

纖溶酶原激活物抑制劑-1 (PAI1)｜Inactivates tPA & urokinase (endothelial PAI)｜Plasminogen activator inhibitor-1 deficiency

纖溶酶原激活物抑制劑-2 (PAI2)｜Inactivates tPA & urokinase (placental PAI)

cancer procoagulant｜Pathological factor X activator linked to thrombosis in cancer

在人類中，因子XI缺乏可能與出血表型有關。因子XI也可能參與人類血栓形成，因為這種蛋白質的缺乏與缺血性中風風險降低相關，但與心肌梗塞風險降低無關。

## 主要凝血因子

凝血因子序號｜同義名稱｜化學本質｜合成場所｜血漿中濃度（mg/L）｜參與凝血途徑｜主要功能

凝血因子I｜纖維蛋白原｜糖蛋白｜肝臟｜3000｜共同途徑｜形成纖維蛋白凝膠

凝血因子II｜凝血素、凝血酶原｜糖蛋白｜肝臟｜100｜共同途徑｜絲氨酸蛋白酶催化纖維蛋白原轉化為纖維蛋白

凝血因子III｜凝血酶原酶、組織因子｜脂蛋白｜組織內皮細胞單核細胞｜外源途徑｜因子VII的輔因子

凝血因子IV｜鈣因子、鈣離子｜鈣離子（Ca2+）｜5｜內、外及共同途徑｜多種因子的輔因子

凝血因子V｜前加速素、促凝血球蛋白原或易變因子｜糖蛋白｜肝臟｜5~10｜共同途徑｜因子X的輔因子

凝血因子VII｜血清凝血酶原轉變加速素、轉變加速因子前體、促凝血酶原激酶原、輔助促凝血酶原激酶或SPAC｜糖蛋白｜肝臟｜2｜外源途徑｜絲氨酸蛋白酶激活因子X

凝血因子VIII｜抗血友病A球蛋白（AHG）、抗血友病球蛋白A（AHG A）、抗血友病因子A（AHFA）、血小板輔助因子I、血友病因子VIII或A｜糖蛋白｜肝臟｜0.1｜內源途徑｜因子IX的輔因子、加速因子X的生成

凝血因子IX｜抗血友病B因子（PTC）、抗血友病球蛋白B（AHG B）、抗血友病因子B（AHF B）、血友病因子IX或B｜糖蛋白｜肝臟｜5｜內源途徑｜絲氨酸蛋白酶激活因子X

凝血因子X｜自體凝血酶原C、Stuart Prower因子或STUART(-PROWER)-F｜糖蛋白｜肝臟｜10｜共同途徑｜絲氨酸蛋白酶激活因子II

凝血因子XI｜抗血友病球蛋白C、抗丙種血友病因子或ROSENTHAL因子｜糖蛋白｜肝臟｜5｜內源途徑｜絲氨酸蛋白酶激活因子IX

凝血因子XII｜接觸因子、表面因子或HAGEMAN因子｜糖蛋白｜肝臟｜30｜內源途徑｜絲氨酸蛋白酶激活因子IX及PK

凝血因子XIII｜纖維蛋白穩定因子、血纖維穩定因子｜糖蛋白｜肝臟、血小板｜25｜共同途徑｜纖維蛋白交聯穩定轉穀氨醯酶

## 輔助凝血因子

- FITZGERALD因子
- FLETCHER因子（激肽釋放酶原）激肽釋放酶原在精氨酸（371）-異亮氨酸（372）肽鍵斷裂，轉變為由重鏈和輕鏈組成的激肽釋放酶，酶活性中心為輕鏈。激肽釋放酶是激活因子XⅡ、XⅠ、VⅡ，使高相對分子質量激肽原轉變成激肽，使纖溶酶原轉變成纖溶酶。
- von-Willebrand-因子

## 被取消資格的凝血因子

- 因子VI，促凝血球蛋白：其實是活化後的第五因子。

## 凝血機制

血液凝固是一個複雜的過程，為了敘述方便，可以大致劃分為三個階段，分別是凝血酶原激活物形成（formation of prothrombin activator）、凝血酶原轉化為凝血酶（conversion of prothrombin to thrombin）和纖維蛋白原轉化為纖維蛋白（conversion of fibrinogen to fibrin）。凝血酶原激活物形成有兩類不同的機制（內源途徑和外源途徑），這兩套機制最後匯總於凝血酶形成和纖維蛋白形成，因此後兩者也被稱為共同途徑（common pathway）。

由於出血是需要緊急處置的，因此，正常情況下，凝血過程是迅速的。為了做到這一點，凝血機制內部採用級聯機制（cascade mechanism）逐級放大凝血信號，並有很多正反饋環節加強凝血過程。此外，凝血機制也和其它止血機制（尤其是血小板血栓形成機制）相互作用（cross talk），彼此加強和促進。

與此同時，為了防止正常情況下意外形成血栓，或者出血部位形成的血栓不受控制，機體還有抗凝機制和纖溶機制對抗凝血機制。

### 凝血酶原激活物形成

傳統上依據觸發因素是否存在於血液內部，將本階段的機制分為內源途徑（intrinsic pathway）和外源途徑（extrinsic pathway）。內源途徑通常較慢，而外源途徑則比較迅速。在實際的生理過程中，這兩個途徑常常交織在一起；而在病理情況下，似乎外源途徑更重要。

#### 內源途徑

觸發血液凝結的內源途徑也稱為「接觸途徑」，此途徑無需血液或血漿中的組織因子即可觸發。當血漿與某些類型的人造表面，例如玻璃試管、硅藻土等接觸時，該途徑便可觸發。FXII的激活會在常用的診斷性血漿凝血試驗（活化部分凝血活酶時間，aPTT）中啟動凝血。儘管接觸激活在體外凝塊中發揮重要作用，但似乎對體內止血沒有貢獻，因為缺乏FXI的小鼠和人類並沒有出血傾向。在ECMO等治療中，需要抗凝（例如檸檬酸鹽或肝素）來維持體外迴路的血流，因FXIIa 的產生會導致下游酶的裂解，但該過程中夫人這些抗凝劑都不會阻止接觸激活，而是通過抑制下游凝血酶的活性產生作用。

- 血液與人造表面的接觸會導致FXII構象發生變化，從而產生少量活性FXII（fXIIa）。
- 激活FXII：異物表面或者膠原可以吸附FXII和高分子量激肽原（high-molecular-weight kininogen，HMW-K），並直接激活FXII；此外，血小板也被激活，繼而釋放磷脂和血小板因子3（platelet factor 3）。
- 激活FⅪ：HMW-K能與FⅪ結合，將FⅪ帶到FⅫa附近，隨後FⅪ被激活。HMW-K還能結合前激肽釋放肽（prekallikrein，pre-K），pre-K能加速FⅫa對FⅪ的活化。
- 激活FⅨ：FⅪa可使FⅨ活化。此過程較緩慢，是內源途徑的控速步驟。
- 激活FX：FⅨa在血小板磷脂、血小板因子3、鈣離子的作用下，與FⅧa形成FⅨa-FⅧa複合物，該複合物可以活化FⅩ。
- 凝血酶原激活物形成：見下文。

#### 外源途徑

- 組織因子釋放：組織因子（TF）廣泛存在於各種組織細胞中；而在生理情況下與血液接觸的血細胞和血管內皮細胞均不表達。當血管受損後，血管內皮細胞屏障被破壞，其下方的組織就暴露出組織因子，啟動外源途徑。在膿毒症期間，TF在單核細胞上表達，但在某些區域（例如脾微血管系統）的內皮細胞也表達。
- 游離FVIIa是一種非常弱的酶，但是TF:VIIa複合物是極有效的凝結激活劑。TF:VIIa複合物一旦形成，即可通過有限的蛋白水解激活凝結級聯中的兩個下游底物：因子IX（FIX）轉換為FIXa，FX轉換為FXa。
- 該途逕啟動的血小板激活不需要破壞內皮細胞，並且獨立於馮維勒布蘭德因子（vWF）和糖蛋白VI。
- 激活FX：組織因子與血漿中的鈣離子、因子VII（FVII）（或FⅦa，因子VII的酶活性形式）結合，形成TF-Ca2+-FVII/FVIIa複合物，此複合物激活因子 IX（FIX），從而啟動蛋白水解級聯反應，生成凝血酶。因子中游離硫醇氧化形成二硫鍵，產生一種構象，使組織因子-VIIa 因子複合物能夠結合併激活 FX。
- 凝血酶原激活物形成。

#### 凝血酶原激活物形成

這是內源途徑和外源途徑均匯總於此。FXa在磷脂（由周圍組織及血小板提供）的存在下，與鈣離子和FⅤ形成FXa-Ca2+-FV複合物，此複合物就是凝血酶原激活物（又名凝血活酶），可將凝血酶原水解為凝血酶。凝血酶反過來可將FXa-Ca2+-FV複合物中的FV激活為FVa，形成FXa-Ca2+-FVa複合物，它激活凝血酶原的能力更強。凝血酶裂解血小板表面的蛋白酶激活受體（protease-activated receptor，Par），從而激活血小板並使其釋放二磷酸腺苷 (ADP)、血清素和血栓素A。反過來這些激動劑又激活其他血小板，放大血栓形成的信號。

正在形成的血栓會募集未受刺激的血小板，並且血栓內的激活僅發生在募集的血小板的一個亞組中。其他的則與血栓保持鬆散的聯繫，但不會被激活，最終可能會脫離血栓。血栓形成是一個動態過程，其中一些血小板粘附在正在形成的血栓上，而另一些則與正在形成的血栓分離，並且循環中的剪切、流動、湍流和血小板數量極大地影響著血栓的結構。與受損血管壁結合的血小板的激活會導致 αIIbβ3發生構象轉變，從而增加整合素與其配體、纖維蛋白原和vWF的附著。低剪切速率下，纖維蛋白原是主要配體，高剪切率則vWF起著重要作用。

內皮被認為在流動的血液中充當屏障，將因子VIIa與組織因子的細胞來源分離，以防止在沒有損傷的情況下開始凝血。

### 共同途徑

#### 凝血酶原轉化為凝血酶

在FXa-Ca2+-FV/FVa複合物作用下，凝血酶原轉化為凝血酶。凝血酶激活凝血酶原的能力比FXa-Ca2+-FVa複合物還強，可形成一個強烈的正反饋環路。

凝血酶也是血小板的有效活化劑，進一步有助於形成保護性止血塞（正常止血）或血栓（凝血的病理激活）。

#### 纖維蛋白原轉化為纖維蛋白

凝血酶通過有限的蛋白水解有效地將一個纖維蛋白原分子釋放四個小肽（兩個A肽和兩個B肽）形成纖維蛋白單體。纖維蛋白單體可自發地通過氫鍵形成纖維蛋白多聚體，並形成網狀的纖維蛋白束（fibrin fiber），自發地組裝成纖維蛋白凝塊。這種網狀結構俘獲了很多血細胞，其中包括血小板。血小板釋放出的FXⅢ被凝血酶激活後，可催化纖維蛋白單體之間的共價交聯反應。此外，血小板的收縮通過牽拉縴維蛋白束使血栓收縮，擠出多餘的液體，被擠出的液體就成為血清（serum）。

血栓的收縮可使血栓進一步固實，同時也使血管的破口縮小。

另外，纖溶酶原被組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，tPA）和尿激酶纖溶酶原激活劑（urokinase plasminogen activator，uPA）激活形成纖溶酶，在多個位點裂解纖維蛋白，釋放出主要為D二聚體的纖維蛋白降解產物（fibrin degradation products，FDP）。纖溶酶還可以通過誘導 FXIIIa 裂解來最大限度地減少纖維蛋白的交聯。

## 相關疾病

血友病（Hemophilia）是一組遺傳性因子VⅢ和IX基因缺乏、基因突變、基因缺失、基因插入等導致患者激活凝血酶原酶的功能發生障礙所引起的嚴重遺傳性出血疾病，主要是先天性出血性疾病中最常見的疾病，男女均可患病，但男性患者居多。主要包括血友病A(甲型、因子VⅢ缺乏症）、血友病B（乙型、因子IX缺乏症）和因子XI缺乏症（曾稱血友病丙型）。A型和B型血友病為性連鎖（伴性）隱性遺傳，遺傳基因分別位於Xq28和Xq27。血友病發病率A：B為138：20。血友病的臨床特點是：自發性或輕微外傷出血難止。血友病的治療方法主要包括局部止血、替代療法等。替代療法中輸血漿為輕型血友病患者的最佳選擇，新興療法包括輸注重組人凝血因子（注射用重組人凝血因子VIIa，諾其）治療，這類療法病菌污染可能性低，因此較安全，越來越多成為臨床選擇。

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## 相關

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