紫杉醇

紫杉醇（INN:paclitaxel），以"Taxol"等品牌名稱於市場上販售，是一種用於治療卵巢癌、食道癌、乳癌、肺癌、卡波西肉瘤、子宮頸癌和胰臟癌的化學治療藥物。

此藥物的給藥途徑為靜脈注射。藥物也有蛋白質結合紫杉醇的劑型，以避免與傳統紫杉醇所用溶劑可能導致的嚴重副作用。

使用此藥物常見的副作用有脫髮、骨髓抑制、麻木、過敏反應、肌肉疼痛和腹瀉。其他副作用有心臟問題、感染風險增加和非感染性肺炎。個體在懷孕期間使用可能會導致新生兒出現先天性障礙。紫杉醇屬於紫杉烷類藥物。它的作用機制是透過干擾細胞分裂過程中微管的正常功能來發揮療效。

紫杉醇於1971年從短葉紅豆杉中分離而來，並於1993年獲准用於醫學用途。它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。此藥物目前已可透過前體（主要由歐洲紅豆杉的針葉和小枝條中萃取而來。此種萃取方式稱為半合成法，是目前最為通行的製藥方式。）和細胞培養等方式來製造。

## 醫學用途

紫杉醇在英國被核准用於治療卵巢癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、攝護腺癌、黑色素瘤、食道癌，以及其他類型的實體瘤癌症，還有卡波西肉瘤。

英國國家健康與護理卓越研究院（NICE）建議

- NICE於2001年6月發佈的指導方針中，建議將紫杉醇用於不適合根治性治療的非小細胞肺癌患者，以及作為卵巢癌的一線和二線治療。
- NICE於2001年9月建議將紫杉醇用於蒽環類藥物化療失敗後的晚期乳癌治療，但其一線使用應僅限於臨床試驗。
- NICE於2006年9月建議不應將紫杉醇用於早期淋巴結陽性乳癌的輔助治療。

此藥物在美國被核准用於治療乳癌、胰臟癌、卵巢癌、卡波西肉瘤和非小細胞肺癌。

### 相似化合物

白蛋白結合型紫杉醇（Albumin-bound paclitaxel，品牌名稱"Abraxane"，亦稱"nab-paclitaxel"，由Abraxis BioScience 公司開發）是一種替代劑型，其中紫杉醇與白蛋白奈米顆粒結合，因而可改用氯化鈉作為復溶劑。紫杉醇的大部分臨床毒性都與其給藥時所使用的注射溶劑聚氧乙烯蓖麻油有關。

- "Abraxane"於2005年2月取得FDA批准，用於治療轉移性乳癌組合化療失敗後，或在輔助化療後六個月內復發的患者。
- "Abraxane"後來也獲准用於治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，以及轉移性胰臟癌。

在榛樹的樹葉和果實的殼中已經發現包含紫杉醇、10-去乙醯巴卡丁 III（10-deacetylbaccatin III）、巴卡丁 III（baccatin III）、紫杉醇C（paclitaxel C）和7-表紫杉醇（7-epipaclitaxel）在內的紫杉烷類化合物。在被許多食品工業大量用於生產食品，而後被視為廢棄物的榛果殼中發現這些化合物，對於未來紫杉醇的供應具有重要意義。

### 預防支架內再狹窄

紫杉醇被用作一種抗增殖劑，用於預防冠狀動脈和周邊支架的再狹窄（再次變窄）。當紫杉醇被局部傳遞到動脈壁時，能限制支架內新生內膜（neointima，即疤痕組織）的生長。

在美國，置入冠狀動脈的紫杉醇藥物塗層支架（商品名稱為"Taxus"），由Boston Scientific公司銷售）。置入股膕動脈的紫杉醇藥物塗層支架也已上市。

## 副作用

使用此藥物的常見副作用有噁心和嘔吐、食慾不振、味覺改變、毛髮變稀或脆弱、手臂或腿部關節疼痛（持續兩到三天）、指甲顏色改變，以及手或腳趾刺痛。也可能出現更嚴重的副作用，例如異常瘀傷或出血、注射部位疼痛、發紅或腫脹、化療引起肢端紅斑、正常排便受延誤超過兩天、發燒、發冷、咳嗽、喉嚨痛、吞嚥困難、頭暈、呼吸急促、嚴重疲憊、皮疹、臉部潮紅、因卵巢損傷導致的女性不孕症，以及胸痛。此外，也可能出現周邊神經病變。

在紫杉醇輸注之前會先給予給予地塞米松，以減輕一些副作用。

許多副作用與所使用的賦形劑聚氧乙烯蓖麻油有關。對環孢素、替尼泊苷以及其他使用聚氧乙烯蓖麻油給藥的藥物有過敏史的人，可能會增加對紫杉醇產生不良反應的風險。

## 作用機制

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紫杉醇是幾種以微管蛋白為靶點的細胞骨架藥物之一。經紫杉醇治療的細胞會出現有絲分裂紡錘體組裝、染色體分離和細胞分裂方面的缺陷。紫杉醇的作用是穩定微管聚合物並保護其免於解聚，與其他抑制微管組裝的靶向微管蛋白藥物（如秋水仙素）不同。染色體因此無法達到中期紡錘體的構型。阻礙有絲分裂的進程，有絲分裂細胞週期檢查點的長期活化會觸發細胞凋亡，或在細胞未分裂的情況下逆轉回細胞週期的G0期（靜止期）。

紫杉醇抑制紡錘體功能的能力通常歸因於它抑制微管的動力學。但其他研究顯示動力學的抑制發生在低於阻斷有絲分裂所需的濃度下。在較高的治療濃度下，紫杉醇似乎會抑制微管從中心體上脫離，微管與中心體分離是細胞在進行有絲分裂時通常會啟動的一個正常過程。紫杉醇會與微管的beta-微管蛋白亞基結合，這種結合能穩定微管並阻止其分解，從而癱瘓細胞的分裂機制（紡錘體），最終導致癌細胞死亡。

## 化學

紫杉醇的化學命名法是基於一個橋環化合物的17原子骨架來構造的。它共有11個立體異構。具有活性的立體異構是（−）-紫杉醇（此處所示的即是）

## 生產

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### 樹皮加工

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在1967年到1993年之間，生產紫杉醇的方式幾乎全部是從短葉紅豆杉的樹皮中萃取。這種採集樹皮的過程會導致樹木死亡。

紫杉醇自1990年代初開始從美國太平洋西北地區的短葉紅豆杉中大規模提取，用於臨床治療。與此同時，社會對這些森林生態的敏感度也隨之增加。

### 半合成

而美國和法國的合成化學家自1970年代末期開始，就對紫杉醇產生興趣。根據其結構，10-去乙醯巴卡丁被視為一種可行的起始材料，可用於進行短程半合成來生產紫杉醇。到1988年，於法國國家科學研究中心工作的皮耶·波蒂耶及其合作者已發表一條從歐洲紅豆杉的針葉到紫杉醇的半合成路線。

美國化學教授羅伯特·A·霍爾頓的團隊也一直在尋求一條實用化的半合成生產途徑。霍爾頓的團隊於1989年底成功開發出一條紫杉醇半合成路線，其產率是皮耶·波蒂耶製程的兩倍。該製程的主要創新點在於"小島-霍爾頓耦合（Ojima−Holton Coupling）"，這是一種由霍爾頓和小島嚴教授（Iwao Ojima）獨立發現的開環（ring-opening）方法。霍爾頓所服務的佛羅里達州立大學將此版合成法及以後的專利授權給必治妥施貴寶製藥。

### 生物合成

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紫杉醇是一種四環二萜，而二萜的生物合成始於一個FPP（Farnesyl Pyrophosphate，法尼基焦磷酸）分子，通過添加一個IPP（Isopentenyl Pyrophosphate，異戊烯基焦磷酸）分子進行延伸，以形成香葉基香葉基二磷酸（geranylgeranyl diphosphate, GGPP）。生物合成Taxol（紫杉醇）要經歷19個步驟。

### 全合成

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全球到1992年至少有三十個學術研究團隊致力於實現這種天然產物的全合成，合成工作從簡單的天然產物和其他容易獲得的起始材料開始進行。這項全合成工作的動力主要是出於產生新的化學理解的願望，而非期望能實現紫杉醇實際的商業化生產。

雖然"在1990年代初期，圍繞著紫杉醇和短葉紅豆杉的政治氛圍... 有助於強化全合成與紫杉醇供應問題之間的聯繫"，同時，全合成的主要科學目的是為創造出多樣化的紫杉醇類似物，以便研究其分子結構如何影響其抗癌能力。但全合成工作從未被視為是提供足夠數量天然產物用於醫學測試或治療用途的一種"嚴肅商業途徑 "。

## 歷史

紫杉醇的發現始於1962年，是美國國家癌症研究所（NCI）資助的一項篩選計畫（找出那些能夠有效殺死或抑制癌細胞生長的先導化合物）的成果。此物質於數年後從短葉紅豆杉（Taxus brevifolia）的樹皮中被分離出來，因此得名"taxol"（紫杉醇的舊稱）。

這項發現是由門羅·E·沃爾和曼蘇克·C·瓦尼兩位化學家於1971年在北卡羅來納州三角研究園的三角研究所完成的。這些科學家從短葉紅豆杉樹皮中將此天然產物分離，然後確定其結構，並將其命名為"taxol"，繼而安排首次的生物學測試。此化合物隨後由必治妥施貴寶製藥進行商業開發，並將其通用名稱定為"paclitaxel"。

### 植物篩選專案

NCI於1955年成立癌症化學療法研究中心（Cancer Chemotherapy National Service Center，簡稱CCNSC）以啟動抗癌化合物篩選。1958年後，化學家Jonathan Hartwell開始推動植物篩選計畫。NCI與美國農業部（USDA）於1960年7月開始合作大規模採集植物樣本。植物學家Arthur S. Barclay於1962年8月21日在華盛頓州採集短葉洋紅豆杉的樹皮樣本。此樣本於1964年5月22日的測試中顯示出細胞毒性。隨後門羅·E·沃爾在北卡羅來納州的研究室展開分離工作，於1966年9月成功分離出活性成分，並於1967年6月將其命名為"taxol"。門羅·E·沃爾和曼蘇克·C·瓦尼最終於197年發表包括結構在內的詳細研究結果。

NCI發現紫杉醇後的早期發展極為緩慢。雖然NCI在1967年到1969年間採集近1,200公斤樹皮，最終僅獲得10克純紫杉醇，但多年未被使用。直到1975年證明其具有體外活性，並在1977年才提出採集更多樹皮的需求，以達到萃取600克純化紫杉醇的目標。

1978年發表的研究報告，證明紫杉醇對小鼠白血病和異種移植模型有效。美國生化學家蘇珊·班德·霍爾維茨於1979年初發表研究結果，揭示紫杉醇透過穩定微管的獨特機製作用，極大提高學界對其的興趣。而導致NCI預計需要大幅增加樹皮採集量。隨著NCI在1982年6月完成動物毒理學研究，最終於同年11月申請試驗中新藥（IND）計畫，為開始進行人體臨床試驗做好準備。

### 早期臨床試驗、供應與轉移予必治妥施貴寶開發

紫杉醇的臨床試驗於1984年4月啟動（第一期），並於1986年底推進至第二期。隨著試驗規模擴大，對短葉紅豆杉樹皮的需求急劇增加。最初的12,000磅預定採集量很快被認定為不足，估計最低需求量超過60,000磅，而引發對紅豆杉族群的生態危機擔憂。

於1988年5月進行的第二期試驗報告顯示，紫杉醇對黑色素瘤和難治性卵巢癌具有顯著前景。此時NCI的專家計算出，若要治療所有相關病例，每年需砍伐36萬棵樹，導致供應來源的問題浮上檯面。由於該計畫在實務和財務上的規模已超出NCI能力所能處理。NCI為此決定尋求與商業藥廠合作，最終於1989年8月發佈合作研究與開發協議（CRADA）。NCI實質上是將藥物的所有庫存、數據及後續開發與供應問題，移交給願意提供資金的藥廠。

在NCI公開發佈CRADA的招募後，共有四家公司響應，最終由必治妥施貴寶製藥於1989年12月中選。這項選擇後來引發爭議，成為1991至1992年國會聽證會的主題。爭議焦點在於美國國家衛生院未能確保此項移轉"物有所值"，且必治妥施貴寶在相關協議中獲得聯邦所有短葉紅豆杉供應的獨家優先購買權，而引發批評，必治妥施貴寶被認為是取得一種"癌症獨佔權"。必治妥施貴寶在CRADA簽署的18個月後提交試驗中新藥的申請，並在1992年底獲得FDA批准。此化合物本身沒專利，但必治妥施貴寶根據《藥品價格競爭與專利期補償法案》（又稱哈奇－韋克斯曼法案）仍獲得五年的獨家銷售權。

必治妥施貴寶於1990年申請將"taxol"作為註冊商標 - "Taxol(R)"，並在爭議下於1992年獲得批准。同時，紫杉醇（paclitaxel）取代"taxol"成為此化合物的國際非專有藥名（INN）。批評者（包括科學期刊《自然》雜誌在內），認為"taxol"已在600多篇科學文章中使用二十多年，因此不應授予註冊商標，必治妥施貴寶應將此權利放棄。必治妥施貴寶則辯稱更名會導致腫瘤科醫生混淆，可能危及患者健康，並持續在法庭上捍衛其權利。必治妥施貴寶也因誤導性陳述（忽略分離該化合物的科學家最初於1971年將其命名為"taxol"的事實）而受到批評。紫杉醇的年銷售額在2000年達到16億美元的峰值（同年必治妥施貴寶的多項"Taxol"專利，由於學名藥製造商提出法律挑戰後，而被判無效。）紫杉醇的學名藥於2000年開始上市販售。

## 社會與文化

### 法律地位

紫杉醇於2008年在歐盟獲准用於醫療用途。

新劑型與品牌有：

- "Naveruclif"
- 歐洲藥品管理局（EMA）的人用醫藥產品委員會（CHMP）於2023年11月通過正面意見，建議授予藥品"Naveruclif" 上市許可。
- 藥物用於治療轉移性乳癌、轉移性胰臟癌和非小細胞肺癌。
- 藥品的申請人是Accord Healthcare S.L.U.。
- "Naveruclif"於2024年1月在歐盟獲准用於醫療用途。
- "Apexelsin"
- CHMP於2024年5月通過正面意見，建議授予藥品"Apexelsin"上市許可。
- 藥物用於治療轉移性乳癌、轉移性胰臟癌和非小細胞肺癌。
- 藥品的申請人是WhiteOak Pharmaceutical B.V.。
- "Apexelsin"於2024年7月在歐盟獲准用於醫療用途。

### 經濟學

截至2006年，英國國民保健署（NHS）顯示針對早期乳癌患者若進行四個療程的治療，每位患者成本約為4,000英鎊（約合6,000美元）。

## 研究

研究推測咖啡因可能會抑制紫杉醇誘導的大腸癌癌細胞凋亡。

於2016年所做的一項體外研究顯示，將紫杉醇包裹在外泌體中，用來治療多重耐藥的小鼠腫瘤細胞時，所需的藥物劑量比一般劑量低了98%，卻能達到同樣的治療效果。這項研究同時也發現，經染料標記的外泌體可準確標記出腫瘤細胞，顯示其在癌症診斷上具有潛在的應用價值。紫杉醇在生物醫學研究中被廣泛用作微管穩定劑，以在缺乏細胞內穩定元素的體外試驗中維持微管完整性，常用於研究微管馬達蛋白。

紫杉醇除能直接用於臨床治療外，在生物學和生物醫學研究中也具有廣泛的應用價值，主要作為一種微管穩定劑。在體外實驗中，像是運動性分析，研究人員經常需要依靠紫杉醇來維持微管結構的完整和穩定。這是因為在試管或培養皿等體外環境下，缺少細胞內原本擁有的各種成核因子和其他天然穩定元素。例如，紫杉醇被用於體外測試那些目標是改變微管動力蛋白功能的藥物，或是用來進行突變動力蛋白的相關研究。

紫杉醇在體外研究中展現出抑制胰島素纖維化的潛力，在10:1的莫耳比下可抑制近70%的纖維化。等溫滴定量熱法顯示紫杉醇是透過氫鍵和凡得瓦力與胰島素相互作用。其抑制機制被認為是通過誘導"偏離途徑"的低聚物中間體形成，而增加蛋白質溶液的膠體穩定性。

紫杉醇也用於活體研究，可餵食或注射以抑制微管解聚或增加微管數量。它能誘導有脫髓鞘疾病小鼠的髓鞘再生，並在體外透過其甲酯側鏈抑制PAD酶。此外，一項關於膠束紫杉醇治療繼發性進行性多發性硬化症的第二期臨床試驗（1999-2002 年），最終報告結果不具統計學意義。

## 相片集

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- 紫杉醇的空間填充模型。

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- 旋轉的紫杉醇分子模型。

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- 紫杉醇的晶體結構。

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- 紫杉醇的總電荷表面。最低能量構象。

## 外部連結

- Molecule of the Month: TAXOL by Neil Edwards, University of Bristol.
- A Tale of Taxol from Florida State University.

## 基本資料

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- 商品名：Taxol、Abraxane及其他
- MedlinePlus：a607070
- DailyMedID：Paclitaxel
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- 給藥途徑：靜脈注射
- ATC碼：L01
- ATC碼：CD01
- 合法狀態：S4
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- legal_EU：Rx-only
- 生物利用度：6.5% (口服)
- 血漿蛋白結合率：89 - 98%
- 藥物代謝：肝臟 (CYP2C8及CYP3A4)
- 生物半衰期：5.8小時
- 排泄途徑：尿液及糞便
- CAS號：33069-62-4
- PubChem：36314
- IUPHAR_ligand：2770
- 藥物銀行資料庫：DB01229
- ChemSpiderID：10368587
- UNII：P88XT4IS4D
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- H：51
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