離子通道

離子通道（ion channel）是一類貫穿生物膜且能通透特定離子的親水性蛋白質孔道。

離子通道屬於一種成孔蛋白，提供特異離子順著電化學梯度擴散而穿過脂質雙層，或是幫助細胞建立和控制膜間的微弱電壓壓差（參見細胞電勢）。它們廣泛存在於所有細胞的細胞膜、內質網、高爾基體和線粒體上。

針對離子通道的研究叫做通道學，這一研究涉及許多科學技術，例如電流生理學的電壓鉗位（尤其是膜片鉗位技術）、免疫組織化學以及逆轉錄。

## 基本特徵

所有的細胞都是通過離子通道來控制穿越細胞膜的離子流的，這種通道是以一種內在膜蛋白。更準確的說，是由若干蛋白組裝而成的。這種多個蛋白質亞基結構通常由同一或者同源蛋白緊密結合併形成一個補水孔，並且穿透雙層脂膜。這種成孔亞基單元被稱為α單元，而其它輔助亞基單元則被標註為β、γ等。通常來說，這些通道最窄處的寬度大約為1到2個原子的直徑大小。一個通道通常僅負責一種離子，如鈉離子、鉀離子等。傳輸離子通過細胞膜的過程通常相當快，如同跟隨一個自由流體流過一般。某些離子通道擁有一個可以開關的「門」，各種門所受控制的來源是不一樣的，例如包括電信號、化學信號、溫度或者機械力。

## 生物學角色

由於電壓激活的通道是神經衝動的基礎，而傳輸激活的通道則負責觸突之間的信號傳導，因此通道在神經系統裡面扮演著極為重要的角色。事實上大多數生物的攻擊性或者防禦性神經毒素（例如蜘蛛、蠍子、毒蛇、魚、蜜蜂及海鰻等產生的毒液），都是通過調整通道的傳導性以及（或者）動力學特徵，來達到關閉或者麻痹系統的目的的。此外，離子通道對於涉及細胞中快速變化的大量生物學過程也是一個關鍵結構。例如心肌、骨骼肌以及平滑肌的肌肉收縮過程，向上皮傳輸營養物質和離子，T細胞的激活，以及胰臟beta細胞釋放胰島素的過程。在研究新型藥物的時候，離子通道是一個非常常見的研究目標。

## 分類

離子通道可以通過門控方式、可通過離子類型以及門（孔）數量的方式來進行分類。

### 按門控分

離子通道可以通過因什麼而導致門的開啟和關閉來進行區分。電壓門控離子通道的激活與失活是依賴於跨膜電壓，而配體門控離子通道，則受控於和通道結合的配體。

#### 電壓門控

電壓門控離子通道的開和關是受控於跨膜電壓的。

- 電壓門控鈉離子通道族：這族通道至少包括9種不同的通道，並且受周圍產生和擴散的動作電位控制的。成孔α亞基單元非常大（最大至約4000個胺基酸），並且包含四個同源亞基機構（I-IV），每一個亞基有6個跨膜區（S1-S6）組成，即總共有24個跨膜區。這族的成員還含有輔助β亞基單元，每一個β亞基單元橫跨細胞膜一次。這兩種亞基單元都是廣泛糖基化的。
- 電壓門控鈣離子通道族：這一族包含十種成員，這些成員會與α2δ、β、以及γ亞基單元組合。這種通道在肌肉興奮及觸突興奮上都扮演著重要角色。這種通道的α亞基單元，在總體結構和鈉離子通道很相似，大小也差不多。
- 精子陽離子通道：這一小族的通道通常指CatSper通道，該通道屬於雙孔通道，並且和瞬態響應電勢通道有一定聯繫。所謂CatSper通道指的是近年來在精子鞭毛上發現的一種鈣離子通道。
- 電壓門控鉀離子通道族（KV）：這一族包含了近40種成員，並進一步分為12個亞族。這些通道主要的作用是在動作電位之下對細胞膜產生反極化作用。其中的α亞基單元有六個跨膜區，和鈉離子通道是同源的。同樣的，它們也是4個亞基形成一個發揮通道作用的四聚體。
- 部分瞬態響應電勢通道族：這一組通道之所以這麼命名，是因為它是在果蠅的光傳導系統上發現的。這一族包含了至少28種成員，它們的激活方式多種多樣。某些通道似乎是常開的，而另一些則通過電壓來控制，屬於一種電壓門控離子通道。此外還有通過細胞內鈣離子（Ca2+）、酸鹼度（pH值）、氧化還原狀態、滲透壓等來控制，還有通過機械拉力來激活的、屬於牽張激活的離子通道。這類通道所能通過的離子類型也非常的多，某些專門針對鈣離子，而另一些似乎沒有那麼強的選擇性，而只是作為陽離子通道。這一族按照同源性分為6個不同的亞族：經典類（TRPC）、香草素受體類（TRPV）、黑色素抑制類（TRPM）、胱氨酸多聚體類（TRPP）、黏脂質類（mucolipins，TRPML）以及跨膜錨蛋白1（TRPA）。
- 超極化激活環核苷酸門控通道族：打開這類通道需要超極化，而不像其它環核苷酸門控通道那樣受去極化控制。這些通道還對如環磷酸腺苷（cAMP）及環鳥苷酸腺苷（cGMP）環核苷酸敏感，這類物質會影響打開通道電壓的所需敏感度。這類通道對一價陽離子如鉀離子（K+）和鈉離子（Na+）等是可滲透的。這族包含了4個成員，它們的α亞基單元都是由6個跨膜區亞基組成的四聚體。在超極化的狀態下，這些通道會被打開。在心肌中，這一通道被用來產生自律性，尤其是在竇房結當中。
- 電壓門控質子通道族：電壓門控質子通道在反極化的情況下被打開，但這一過程的酸鹼度敏感性很強。也就是說，僅當電化學梯度是外向的情況下，這些通道才會被開啟。於是質子通過這種通道只能離開細胞。這種通道的一個功能就是將細胞內的酸排出，另一個功能是吞噬細胞在呼吸爆發作用下，保持細胞的電平衡。在諸如嗜酸性白血球、嗜中性白血球以及巨噬細胞等免疫細胞吞噬細菌或者其它微生物之後，會產生大量的NADPH氧化酶。這些酶會生成活性氧來殺死被吞噬的細菌，而此過程會產生電勢，迫使電子移出細胞膜外。此時打開質子通道則可以保持點平衡。

#### 配體門控

這一通道又稱為離子受體，這類的通道在特定的配體分子附著在受體蛋白在細胞外結構部分之後才會打開。配體和受體的結合會改變通道蛋白結構的構象改變，並最終打開通道讓離子穿過細胞膜。菸鹼乙醯膽鹼受體、穀氨酸門控離子型受體、ATP門控P2X受體等可穿透陽離子的通道，以及γ氨基丁酸酸門控GABAA受體等可穿透陰離子的通道都屬於這一類型。

需要通過第二信使激活的離子通道也可能被歸入這一類，雖然配體和第二信使之間是有著顯著的區別的。

#### 其它門控

其它門控包括諸如通過第二信使來激活或失活的門控方式。與受體從細胞外激活通道不一樣的是，第二信使通過在細胞膜內激活的方式來激活的。正如由離子的電梯度直接控制電壓門控通道的開和關一樣，由第二信使也是直接控制這類離子通道，而不是像配體門控那樣是間接控制的。

- 某些鉀離子通道
- 內向整流鉀離子通道族：這些通道允許鉀離子以內向整流的方式流進細胞內，或者說，鉀離子流進細胞的效率遠大於流出的效率。這一族由15個正式成員和1個非正式成員構成，並按照同源性更進一步的被劃分為7個亞族。這些通道受細胞內的三磷酸腺苷（ATP）、PIP2以及G蛋白βγ亞基單元的影響。它們和一些重要的生理學過程有關，例如心臟的起搏活動，胰島素的釋放，以及神經膠質細胞的鉀吸收。這類通道僅包含2個跨膜區，分別是KV和KCa這兩個構成核心孔的區段。它們的α亞基單元也是四聚體形式的。
- 鈣激活鉀離子通道族：這一族是由細胞內鈣離子（Ca2+）激活的，包含8個成員。
- 雙孔結構鉀離子通道族：這一族有15個成員，是一種洩露通道，該通道符合Goldman-Hodgkin-Katz電流方程式，並以此來進行整流器。
- 光控離子通道族如視紫紅質通道，是由一個動作光量來直接控制其開啟的。
- 機械力敏感離子通道族由拉伸力、壓力、變形力或者舒張力控制開啟的通道。
- 環核苷酸門控通道族：這一超級家族有兩個小家族構成，包括環核苷酸門控通道（CNG）及超極化激活環核苷酸門控通道（HCN）。需要注意的是，這麼劃分的依據是按照其功能的不同，而不是其進化同源性。
- 環核苷酸門控通道族：這一族包含2個亞族共6個成員，它們的特徵是，其激活是依靠和細胞內的環磷酸腺苷（cAMP）或環鳥苷酸腺苷（cGMP）結合。這類通道的主要作用是傳輸一價陽離子例如鉀（K+）和鈉（Na+）。儘管這些通道是要阻止二價的鈣離子（Ca2+）通過，但也能通過這類離子。
- 超極化激活環核苷酸門控通道族。

### 按離子分

- 氯離子通道族：這一超級家族包含大約13個成員，目前科學界對其的了解非常少。
- 電壓門控鉀離子通道族
- 鈣離子激活鉀離子通道族
- 內向整流鉀離子通道族
- 雙孔結構鉀離子通道族
- 鈉離子通道族
- 鈣離子通道族
- 質子通道族
- 電壓門控質子通道
- 泛離子通道族：這族通道對通過的離子類型的選擇性相對沒有那麼高，因此可以允許多種離子通過這種通道。
- 大部分的瞬態響應電勢通道

### 其它分類方式

其它的分類方式是基於一些不太常見的特徵，例如多孔和瞬態電壓響應。

幾乎所有的離子通道都只有一個孔。但也有一些是雙孔結構的：

- 雙孔通道族：這一個小家族有兩個成員，推測這些通道是陽離子先擇性通道。科學家預言這種通道是由兩個KV類型的、擁有6個跨膜區的亞基單元組成的二聚體。這些通道和精子陽離子通道（又叫CatSper通道）有關聯，另一個關係更遠一些的通道是瞬態響應電勢通道。

還有一些通道是根據它們響應刺激所需時間來分類的：

- 瞬態響應電勢通道族：這一組通道之所以這麼命名，是因為它是在果蠅的光傳導系統上發現的。這一族包含了至少28種成員，它們的激活方式多種多樣。某些通道似乎是常開的，而另一些則通過電壓來控制，屬於一種電壓門控離子通道。此外還有通過細胞內鈣離子（Ca2+）、酸鹼度（pH值）、氧化還原狀態、滲透壓等來控制，還有通過機械拉力來激活的、屬於牽張激活的離子通道。這類通道所能通過的離子類型也非常的多，某些專門針對鈣離子，而另一些似乎沒有那麼強的選擇性，而只是作為陽離子通道。這一族按照同源性分為6個不同的亞族：經典類（TRPC）、香草素受體類（TRPV）、黑色素抑制類（TRPM）、胱氨酸多聚體類（TRPP）、黏脂質類（mucolipins，TRPML）以及跨膜錨蛋白1（TRPA）。

## 詳細結構

不同的通道，其允許通過的離子是不同的（例如鈉離子、鉀離子、氯離子等），門控方式也不一樣，甚至組成亞基單元等結構也是有區別的。大部分的通道，包括和神經衝動有關的電壓門控通道，都是由四個亞基單元構成，每個亞基單元有六個螺旋形跨膜區組成。在激活的時候，這些螺旋體會移動並開啟中間的孔。其中兩個螺旋體被一個形成孔的環所分開，這個結構決定了選擇通過的離子類型及其傳導性。離子選擇性及其機制的假設是在十九世紀六十年代首先由克萊·阿姆斯特朗（Clay Armstrong）提出的。其它類型的通道亞基單元，包括由一個孔環和兩個跨膜螺旋體組成的通道結構。羅德里克·麥金農通過運用X射線晶體學來確定了這些通道的分子結構，並分享了2003年的諾貝爾化學獎。

由於通道的結構尺寸相當小，並且用X射線分析嵌入在細胞膜上的蛋白質的晶體結構是有一定困難的，因此直到最近科學家才有機會直接觀測到它們的「外觀」。特別是因為晶體分析需要使用洗滌劑去除通道周圍的細胞膜，因此許多研究人員認為難以確認已獲得的圖像。其中一個例子是電壓門控鉀離子通道，這個期待已久的圖像在2003年5月被披露，詳細的三維結構在上可以查到。這裡其中一個無法排出的模糊點，是不知道圖中構型的工作狀態（比如開啟狀態、關閉狀態），而這不同的工作狀態其結構構型是會發生變化的。目前研究人員對這些通道的工作模式的推斷大部分都是基於電流生理學、生物化學、基因序列比較以及基因突變方法。

## 離子通道相關疾病

化學或者基因失調會導致離子通道原本的正常功能受到干擾，這會帶來嚴重的後果。基因失調導致的離子通道疾病叫做離子通道病，請參見中的完整列表。

### 化學阻斷劑

#### 鈉離子通道阻斷劑

- 河豚毒素（TTX），河豚及部分蠑螈會用這種毒素防禦系統。
- 石房蛤毒素，腰鞭毛蟲會分泌這種毒素，是引發赤潮的罪魁禍首，它會阻礙電壓門控鈉通道。
- 利多卡因和奴佛卡因屬於同一類局部麻醉藥，它們會阻止鈉離子通道。

#### 鉀離子通道阻斷劑

- 綠曼巴蛇毒素是曼巴蛇生成的毒素，可以阻礙鉀離子通道的工作。
- 伊比利亞蠍毒素是從印度東部的一種紅色蠍子東亞鉗蝗提純得到的。
- 巨蟹蛛毒素是巨蟹蛛分泌的一種毒素。

#### 多通道阻斷劑

- 海螺毒素，這種毒素是海螺捕食時所使用的一組毒素。受其影響的離子通道包括鈉、鉀、鈣等離子通道，甚至還包括鹽鹼乙醯膽鹼受體。

### 基因疾病

- 震顫基因這種基因突變會導致一種電壓門控離子通道的缺陷，使得細胞的復極過程變慢。
- 馬周期性麻痹以及人周期性麻痹都是由一種電壓門控鈉離子通道的缺陷造成的。
- 先天性肌強直（PC）以及鉀加重肌強直（PAM）。
- 陣發性運動失調症（EA），是一種陣發性的嚴重平衡感失調，可以被壓力、驚嚇或者過度用力（比如運動）誘發，並可能伴有肌強直（但這不是必然有聯繫的）。
- 家族偏癱性偏頭痛（FHM）
- 13型脊髓小腦共濟失調症
- Q-T間期延長症候群是一種心室心律不齊症候群，它是由1到10種現已發現的基因突變引起的。這些突變基因大部分是和鉀離子通道有關，並且全部會影響到心肌細胞的復極過程。
- 布魯戈登症候群是另一種心室心律不齊，是一系列有關電壓門控鈉離子通道的基因突變導致的。
- 囊性纖維變性是CFTR基因發生了突變導致的，涉及了氯離子通道。
- IV型粘脂貯積症是編碼TRPML1通道的基因發生突變引起的一種遺傳性疾病。

## 歷史

1952年，英國生物物理學家阿蘭·霍奇金以及安德魯·赫胥黎第一次假設了離子通道的存在，並且作為神經衝動理論的一部分，贏得了諾貝爾生理及醫藥獎。1970年，離子通道首次通過電流生理學的膜片鉗位電記錄技術被證實，而發明這一技術的埃爾溫·內爾以及伯特·薩克曼也獲得了諾貝爾獎。成百上千的研究員至今仍在繼續在這一領域付出艱辛努力，以期獲得有關這些蛋白質工作方式的詳細知識。近年來發展出來的自動膜片鉗設備顯著提升了離子通道篩查的能力。

2003年，諾貝爾化學獎頒發給了兩位美國科學家羅德里克·麥金農和彼得·阿格雷。羅德里克·麥金農因其對離子通道功能的物理化學屬性的研究，包括X射線晶體學的蛋白質結構的研究而獲獎，彼得·阿格雷則因為對水通道的相似研究工作獲獎。兩人研究領域的先驅沼正作由於已故，未能獲獎。

## 藝術加工的離子通道圖像

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羅德里克·麥金農委託朱利安·沃斯-安德烈基於KcsA鈣離子通道創作了一個約1.5米高的雕像，命名為「Birth of an Idea」（一個思想的誕生）。這件作品用一個中的鐵絲部分代表了通道的孔，而褐色的玻璃球則代表了通道結構中的主要腔體。

## 延伸閱讀

- An Interview with Roderick MacKinnon Freeview video by the Vega Science Trust.