膠質母細胞瘤

膠質母細胞瘤（glioblastoma），又稱多形性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，縮寫：GBM），是一種最常見也是最具侵襲性的腦癌。膠質母細胞瘤的體徵和症狀最初呈非特異性。患者可能會出現頭痛、人格改變、覺得噁心、有類似中風等症狀，且症狀通常會快速加重，還可能會發展為意識不清。

大多數膠質母細胞瘤病例的病因及其預防方法尚未釐清。罕見的危險因素包括遺傳性疾病（例如神經纖維瘤病和李-佛美尼症候群）以及化學治療。雖然膠質母細胞瘤僅占所有腦腫瘤的15%，但是膠質母細胞瘤既能夠從正常腦細胞滋生，也能夠從現存低級星形細胞瘤滋生。膠質母細胞瘤的診斷通常通過電腦斷層掃描、核磁共振成像和活體組織切片等進行綜合判定。

對膠質母細胞瘤的治療通常為在外科手術後使用化學療法和放射線療法。替莫唑胺類藥物經常用作對膠質母細胞瘤的化療。大劑量類固醇可用於幫助減輕腫脹和減輕症狀。目前尚不清楚完全摘除腫瘤或移除絕大部份的腫瘤對患者較有幫助。

在未經治療的情況下，生存期通常僅剩3個月。膠質母細胞瘤是僅次於腦膜瘤的第二最常見的腦腫瘤。每年每10萬人中約出現3起病例。好發於64歲左右的人，而多見於男性勝於女性。針對此腫瘤的免疫調節劑正在研究中。

## 跡象和症狀

膠質母細胞瘤與其它腦癌一樣會導致癲癇、噁心、嘔吐、頭疼和輕偏癱。其中最重要的症狀是不斷惡化的記憶、性格或者神經衰退。這些症狀最主要是由於顳葉和額葉的破壞導致的。具體症狀要由腫瘤出現的部位決定，而不是由腫瘤的種類決定。一般這些症狀很快就會出現，但是偶然也有一些腫瘤要達到相當大的規模後才會產生症狀。

## 病因

男性患膠質母細胞瘤的比例比女性高，其原因還不清楚。大多數膠質母細胞瘤偶然發生，沒有任何遺傳因素。膠質母細胞瘤與吸菸、飲食、行動電話或電磁場沒有關係。最近有發現它可能和一種病毒，可能SV40或者巨細胞病毒有關。膠質母細胞瘤似乎與游離輻射有輕微關係。有人認為它與建築中常用的聚氯乙烯有關。最近《柳葉刀》上發表的研究認為工作場所的鉛污染會導致腦癌。瘧疾與腦癌的發生有聯繫，似乎說明傳染瘧疾的瘧蚊也會傳染一種病毒或者其它因子導致膠質母細胞瘤。

其它風險因素包括：

- 性別：男性（男子稍多於女子）
- 年齡：50歲以上
- 種族：白人、拉丁美洲裔、亞裔
- 已經患有輕型星形細胞瘤
- 以下遺傳病提高膠質母細胞瘤的可能性：神經纖維瘤病、結節性硬化症、希佩爾-林道症候群、李-佛美尼症候群、透克氏症

## 發病機制

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膠質母細胞瘤的特徵是由退化了的細胞包圍的壞死組織。這個特徵以及增生血管是它與三級星形細胞瘤的區別。

膠質母細胞瘤有四個亞種。97%的「經典」亞種腫瘤攜帶特別多的表皮生長因子受體基因，這個基因的表現比一般情況要強。在這個亞種中在其它膠質母細胞瘤一般變異的P53基因很少變異。與這個經典亞種相反的頸板亞種中P53基因的變化強烈。充質亞種的特徵是神經纖維瘤I型基因的變異率高，而表皮生長因子受體的邊線不較其它亞種特殊。

膠質母細胞瘤一般產生於中樞神經系統的白質裡，它們生長迅速，能夠在產生症狀前就長到很大的幅度。10%以下是從纖維性星形細胞瘤或間變性星形細胞瘤中衍生出來的，它們的生長速度比較慢。這樣的膠質母細胞瘤被稱為衍生膠質母細胞瘤。它們的患者一般比較年輕（平均年齡45歲，一般膠質母細胞瘤患者的平均年齡為62歲）。膠質母細胞瘤能夠蔓延到腦膜或腦室系統壁，導致腦脊液中蛋白質含量過高（>每分升100毫克），偶爾還會導致腦脊液細胞異常增多到10至100枚細胞，其中大多數為淋巴細胞。被帶入腦脊液的惡性細胞能擴散到脊髓或腦膜神經膠質瘤。但是膠質母細胞瘤極少遠端轉移到中樞神經系統以外。約50%的膠質母細胞瘤占據一個半腦的一葉以上或者擴散到兩個半腦。這樣的腫瘤一般產生於大腦，他們很少體現出經典的入侵到胼胝體的現象，形成蝴蝶狀神經膠質瘤。

由於出血、壞死以及年齡的不同膠質母細胞瘤的形狀可能多樣。X射線電腦斷層成像一般顯示一團帶有一個極其緊密的核的不均勻物質，核的周圍往往現實多個由於水腫造成的環。腫瘤本身的質量加上水腫會對腦室壁產生壓力，導致腦水腫。

在膠質母細胞瘤中發現有具有類似幹細胞特徵的癌細胞。

## 診斷

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使用核磁共振成像膠質母細胞瘤往往呈環狀，但是這個形狀並不一定就是膠質母細胞瘤了，因為膿瘡、遠端轉移等現象也可能是這個形狀。假如核磁共振成像或X射線電腦斷層成像懷疑膠質母細胞瘤的話需要通過立體定位活組織檢查或開顱手術來獲得癌組織進行化驗確診。由於癌症的級別是根據癌最惡化的部位來確定的，檢查時可能只獲取一個小部分的組織，因而導致把癌的級別劃輕。通過灌注核磁共振成像可以確定癌內的血流，使用活體磁共振波譜分析可以測量癌的新陳代謝率，這些手段都可以為核磁共振成像提供幫助，但是最終還是需要組織分析來確診。

## 治療

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由於多種原因膠質母細胞瘤的治療非常困難：

- 癌細胞對經典療法抵抗力非常強
- 經典療法可能導致腦傷害
- 腦修補恢復自己的能力有限
- 許多藥物無法通過腦血管障壁來對腫瘤起作用

對它的治療主要在於減輕病狀以及姑息性的治療。

### 病狀治療

輔助性的治療目的主要在於減輕症狀，提高病人的神經功能。最主要的輔助藥物是抗痙攣藥物和皮質甾類。

- 歷史上90%的膠質母細胞瘤病人獲得抗痙攣藥物治療，雖然估計只有約40%的病人需要這個治療。最近有人開始建議醫生不要預防性地給病人用藥，而是等到病人出現痙攣後再開始用藥。與放射療法同時服用苯妥英鈉的病人可能產生強烈的皮膚反應，包括多形性紅斑和史蒂芬斯-強森症候群。
- 皮質甾類一般是地塞米松，每四至六小時用四至十毫克，可以降低水腫、降低顱腔內的壓力，減輕頭疼和暈眩。

### 姑息性治療

姑息性治療一般用來提高病人的生活質量，以及為病人獲得儘可能長的生命時間。它包括外科手術、放射線療法和化學療法。一般使用手術儘量切除最大量可以切除的腫瘤，加上聚焦的射線以及化學療法。一般來說切除部分越大病人的生存率越高。

#### 外科手術

外科手術是針對膠質母細胞瘤的第一步。平均每個膠質母細胞瘤含有1011枚細胞，手術後一般減少到109枚。手術的目的在於獲取化驗用的組織、消除部分腫瘤質量導致的壓力、刈除防止腫瘤對放射療法和化學療法產生抵抗能力以及延長病人的壽命。

切除的腫瘤組織越多越好。切除98%以上的腫瘤組織可以大大延長病人保持健康的時間。使用氨基乙醯丙酸螢光染色可以獲得幾乎切除整個初始腫瘤的可能性。但是由於在確診時膠質母細胞瘤細胞已經擴散到整個腦，因此即使能夠切除所有可見腫瘤部分大多數病人的腦中後來腫瘤依然會恢復，有時直接在原來的地方，有時在別的地方。手術後一般使用其它手段如放射治療來防止或者減慢腫瘤的恢復。

#### 放射線療法

手術後對待膠質母細胞瘤最常見的療法是放射線療法。在1970年代初的一份研究里303名膠質母細胞瘤隨意選擇獲得放射線療法或者不獲得放射線療法。結果獲得放射線療法的病人平均比沒有獲得放射線療法的病人的存活時間長一倍。此後的臨床研究以手術和手術後的放射線療法為主。放射線療法後腫瘤平均含107枚細胞。對整個腦進行放射線療法不比精確和局限的三維聚焦療法的結果強。最佳放射量在60至65格雷間。

有測試硼中子俘獲治療作為另一種治療方法的試驗，但是這種療法很少用。

#### 化學療法

在放射線療法能夠延長生命甚至治癒癌症的癌里化學療法加放射線療法比僅適用放射線療法好。這樣的癌症包括頸癌、喉癌等。因此有過一些大型的臨床試驗來看使用化學療法加放射線療法時候能夠改善膠質母細胞瘤的生存時間。大多數這些研究沒有能夠證明附加化學療法的用處。但是一個對575名病人的大型臨床試驗從病人中隨意挑出了一些施加替莫唑胺化學療法。結果發現沒有進行化學療法的病人平均生存時間為12.1個月，而使用化學療法的病人的存活時間為14.6個月。這個療法今天屬於膠質母細胞瘤的標準療法。替莫唑胺似乎使腫瘤細胞對放射線療法更敏感。

對高級膠質母細胞瘤使用大量替莫唑胺會導致輕度中毒，但是其結果並不比標準藥量好。

美國食品藥品監督管理局根據兩項研究的結果批准在標準療法後對膠質母細胞瘤病人使用安維汀。這兩項研究顯示安維汀可以減小膠質母細胞瘤。在第一項研究中28%的病人的膠質母細胞瘤縮小，38%至少倖存了一年，43%至少倖存了六個月，在這段時間裡他們的病情沒有惡化。與腸癌、肺癌等不同的是這些研究顯示使用化學療法輔助安維汀並不能改善效果。安維汀能夠削弱腦水腫及其導致的病狀。有可能安維汀的效果主要是針對腦水腫而不是針對腫瘤本身的。有些病人實際上並沒有剩下的腫瘤了，但是由於此前的放射線療法他們有腦水腫，或者兩者都有，在這兩種情況下安維汀都有效。

### 免疫療法

膠質母細胞瘤的重發主要是因為其癌幹細胞的抵抗力和重生力。有一個小型試驗使用針對癌幹細胞的癌B細胞雜交瘤抗體引發了對膠質母細胞瘤的免疫力提升。大型實驗正在進行來測試這個療法對膠質母細胞瘤的效益。

### 交流電場

使用交流電場來阻礙惡性細胞的分裂是對癌症的一種新療法。這種療法首次是在對膠質母細胞瘤的治療試用的。其理論基礎是一定波長的電場會防止細胞分裂。這個療法尤其對腦癌好，因為腦細胞一般不分裂。在治療的時候病人帶插入顱腔的電極，這些電極施加交流電場。最新的大規模臨床試驗顯示就延長病人生命而言這個療法至少和化學療法效果相當。一個剛剛開始的臨床試驗在研究對新診斷為膠質母細胞瘤的病人使用交流電場伴隨化學和放射線療法是否比僅使用標準療法的效果好。

## 復發

長期不復發是可能的，但一般來說膠質母細胞瘤會復發，一般在原址附近三厘米處內，10-20%的情況下在別的地方。更多手術和復發後強烈地區性治療能夠改善病情。

## 預後

不做任何治療確診後病人的存活中位數為三個月，一般經過治療後可以延長到一到兩年。病人的年齡越高其預後越糟糕。死亡一般是由於腦水腫或者不斷增高的顱腔壓導致的。

假如初始的卡氏評分比較好以及O(6)-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶甲基化的話那麼存活率會比較高。醫院可以對膠質母細胞瘤進行DNA測試，看O(6)-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶基因的啟動子是否被甲基化了。甲基化的病人的長期預測比沒有甲基化的病人要好得多。這個基因特徵是病人固有的，目前無法使用醫療手段來改變。

獲得手術、放射線和替莫唑胺治療的病人的預測也比較好。但是至今為止為什麼有些病人存活得比較長還不清楚。

加利福尼亞大學洛杉磯分校的神經病理學系發表了他們的病人的實際存活數據。這是美國唯一一個發表他們的病人實際數據的研究所。他們也列出了用來治療膠質母細胞瘤的化學療法藥品的數據。

根據一份2003年的研究膠質母細胞瘤的預測可以根據卡氏評分、年齡和療法分三個亞組：

級別｜定義｜存活時間中位數｜一年存活率｜三年存活率｜五年存活率

III｜50歲以下，卡氏評分≥ 90｜17.1個月｜70%｜20%｜14%

IV｜50歲以下，卡氏評分< 90｜11.2個月｜46%｜7%｜4%

50歲以上，卡氏評分≥ 70，手術切除，神經功能良好

V + VI｜50歲以上，卡氏評分≥ 70，手術切除，神經功能不良｜7.5個月｜28%｜1%｜0%

50歲以上，卡氏評分≥ 70，無手術50歲以上，卡氏評分< 70

## 外部連結

- Information 膠質母細胞瘤，美國腦腫瘤協會
- Information about Glioblastoma Multiforme (GBM) from the American Brain Tumor Association
- 圖像庫
- AFIP Course Syllabus - Astrocytoma WHO Grading Lecture Handout
- Targeting Cancer Cells with Nanoparticles

## 基本資料

- 日語原文：膠質母細胞瘤、Glioblastoma multiforme
- 醫學專科：腫瘤學、神經外科
- 人類孟德爾遺傳學在線：137800
- eMedicineSubj：neuro
- eMedicineTopic：147
- DiseasesDB：29448
- MeshID：D005909