丙戊酸

丙戊酸鹽/酯（Valproate）是一總稱，用來指稱所有包含丙戊酸根離子的藥物形式，在INN中則有丙戊酸（valproic acid）、丙戊酸鈉（sodium valproate）與丙戊酸半鈉（Valproate semisodium）等名稱，主要用於治療癲癇和雙相障礙，以及預防偏頭痛。此藥物對於那些患有失神性癲癇、局部性癲癇發作和全身性癲癇發作的個體，可發揮預防抽搐的作用。

給藥途徑有靜脈注射或是口服給藥，通常推薦使用修飾釋放劑型。

使用丙戊酸常見的副作用有噁心、嘔吐、嗜睡和口乾。嚴重的副作用有肝臟問題，且因此建議使用者定期進行肝功能測試。其他嚴重的風險有胰腺炎和升高的自殺風險。已知個體於懷孕期間使用此藥物，會對其所懷胎兒造成嚴重的傷害。因此在患有癲癇的育齡婦女中，除非使用其他藥物無效，或是出現許多副作用，否則通常不推薦使用。

學界對於丙戊酸確切的作用機制尚未完全了解。推測可能的機制是影響使用者體內γ-胺基丁酸（GABA）濃度、阻斷電壓門控離子通道，以及抑制組蛋白脫乙醯酶。丙戊酸是一種支鏈短鏈脂肪酸。

丙戊酸於1881年被首次製成，並於1962年獲准進入醫療用途。它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。市場上有其通用名藥物（學名藥）供應。此藥物於2023年是美國排名第160位最常被處方的藥物，開立的處方箋數量超過300萬張

## 醫療用途

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此藥物主要用於治療癲癇和雙相障礙，也被用於預防偏頭痛。

### 癲癇

丙戊酸具廣效抗驚厥活性，臨床上首選用於治療全身性痙攣發作、失神性癲癇發作及肌陣攣。對於局部性癲癇發作與韋斯特症候群則為二線用藥。靜脈注射此藥可有效治療癲癇重積狀態。

在美國，丙戊酸亦核准用於治療與雙相障礙相關的躁狂發作，並可單獨或輔助以治療複雜局部性發作、單純或複雜失神性發作，以及包含失神性發作在內的多種類型癲癇。

### 精神疾患

丙戊酸產品被用於治療雙相障礙的躁狂發作或混合發作。

### 其他用途

根據五份個案報告，丙戊酸對於控制因使用L-多巴治療帕金森氏症而引起的多巴胺失調症候群症狀可能具有療效

丙戊酸通常不用於預防或治療偏頭痛，但醫師可能在其他藥物無效時而會開立此藥。

由於其具有組織蛋白去乙醯酶抑制劑的作用，此藥物已在愛滋病和癌症治療中進行過測試。此外，它還具有心臟保護、腎臟保護、抗發炎以及抗微生物的效果。

沒良好的證據顯示丙戊酸對邊緣性人格障礙症具有療效。

## 不良反應

最常見的不良反應有：

- 噁心 (22%)
- 嗜睡 (19%)
- 眩暈 (12%)
- 嘔吐 (12%)
- 虛弱 (10%)

嚴重的不良反應有：

- 出血
- 血小板減少症
- 腦病變
- 自殺行為與念頭
- 失溫症

丙戊酸標籤中列有與肝毒性、胰腺炎和胎兒異常相關的黑框警告。

有證據顯示丙戊酸可能導致兒童及青少年出現生長板成骨提前合攏，而導致身高矮小。丙戊酸也可能引起瞳孔放大）。有證據顯示，丙戊酸可能會增加患有癲癇或雙相障礙女性患上多囊卵巢綜合症的機率。研究指出患有癲癇的女性較患有雙相障礙的出現多囊卵巢綜合症的風險更高。體重增加也是可能的副作用。丙戊酸可能會依照劑量比例減少血小板數量，特別是在女性及老年人中。

### 妊娠

個體在妊娠期間使用此藥物，有導致胎兒出現先天性障礙的風險。

### 老年人

丙戊酸對患有失智症的老年人，會導致嗜睡增加。有很多人因為這原因停用藥物。那些嗜睡增加的人中有一半也具有進食量減少和體重減輕的情況。對於服用丙戊酸的年長者應針對這些副作用進行監測。

### 與其他藥物交互作用

丙戊酸鹽會抑制CYP2C9、葡萄糖醛酸轉移酶及環氧化物水解酶，且具有高度的蛋白質結合率，因此可能與任何作為這些酵素基質的藥物或本身具有高度蛋白質結合率的藥物產生交互作用。它也可能增強酒精對中樞神經系統的抑制作用。由於可能降低其他抗癲癇藥物（包括卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英及苯巴比妥）及自身的清除率，因此不應與其他抗癲癇藥物併用。它還可能與以下藥物產生相互作用：

- 乙醯柳酸（阿斯匹靈）
- 碳青黴烯
- 西咪替丁
- 紅黴素
- 乙琥胺
- 非巴氨酯
- 甲氟喹
- 口服避孕藥
- 撲米酮
- 利福平
- 華法林
- 齊多夫定

## 禁忌症

禁忌症包括：

- 現有急性或慢性肝功能受損，或有嚴重肝炎家族史，特別是與藥物相關者。
- 妊娠：具有11%的先天性障礙風險，以及30-40%可能導致永久性的神經發育障礙風險。
- 已知對丙戊酸鹽或製劑中使用的任何成分過敏者。
- 尿素循環障礙。
- 肝性紫質症。
- 粒線體疾病。
- 胰臟炎。
- 紫質症

## 藥理學

### 藥效學

儘管丙戊酸鈉的作用機理還沒有被充分的瞭解,一般來説, 它的抗驚厥作用被歸因於對鈉離子通道的封鎖和提高腦內γ-氨基丁酸 (GABA）的水平。丙戊酸鈉的GABA能作用也被認爲對它的抗躁狂性質有貢獻。在動物體內, 丙戊酸鈉能提高大腦和小腦中抑制性神經遞質GABA的水平, 很可能通過抑制GABA降解酶, 如GABA轉氨酶, 琥珀酸半醛脫氫酶和通過抑制神經細胞對GABA的再攝取而實現。

通過Kv7.2通道和AKAP5對神經遞質引導的神經細胞過度興奮的預防也可能對它的作用機理有貢獻。此外, 它已被證明可以防止癲癇發作引起的磷脂醯肌醇（3,4,5）-三磷酸酯 (PIP3)的減少，這也是一個可能的治療機理。

丙戊酸也具有組織蛋白去乙醯酶抑制劑效應。對組蛋白脫乙醯酶的抑制,通過促進更多的轉錄活性染色質結構, 可能呈現出丙戊酸的許多神經保護效應的表觀遺傳機理。調節這些作用的中間分子包括VEGF、BDNF和Bcl-2 蛋白（GDNF）。

### 藥物代謝動力學

口服丙戊酸後，可經腸道迅速且幾乎完全吸收。進入血液後，80–90%的物質會與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合。這種結合具飽和性，會隨藥物濃度增加、低白蛋白水平、高齡、併用阿斯匹靈或肝腎功能受損而降低。其在腦脊液與母乳中的濃度約為血漿的1%至10%。

丙戊酸鹽絕大部分的代謝發生於肝臟，參與酵素包括 細胞色素P450（如 CYP2C9 等）及葡萄糖醛酸轉移酶（如UGT1A3、UGT2B7等）。代謝途徑主要為葡萄糖醛酸結合（30–50%）及線粒體的β-氧化（>40%），產物包括多種羥基、氧基與烯基代謝物，已知代謝物超過20種。

不足3%的給藥量會以原形經尿液排出，極少量經糞便排出。其生物半衰期為16±3小時，若與酶誘導劑併用，可縮短至4–9小時。

#### 對內分泌的影響

丙戊酸鈉已被發現是一種雄激素受體和孕酮受體的拮抗劑，因此它也是一種非類固醇雄性激素拮抗劑和抗孕激素，但濃度遠低於具有治療效果的水平。此外，丙戊酸鈉也被歸類爲一種強效的芳香化酶抑制劑, 並具有抑制雌激素濃度的能力。這些作用很可能和在丙戊酸治療中觀察到的生殖內分泌失調有關。

丙戊酸鈉已被發現會通過對組蛋白脫乙醯酶的抑制直接刺激生殖腺的雄激素的生物合成且和女性的高雄激素血症以及男性體內雄烯二酮水平的升高有關。高比例的多囊卵巢綜合症和月經失調已經在接受丙戊酸鈉治療的女性中觀察到。

## 過量

過量丙戊酸會導致嗜睡、震顫、昏迷、呼吸抑制、暈厥、癲癇發作、代謝性酸中毒以及死亡。和其他較舊的抗癲癇藥苯妥英和卡馬西平相比被認為有更低的毒性。通常情況下，在治療期間，血液丙戊酸濃度範圍為20–100毫克/升，但在急性中毒後可能會達到150–1500 毫克/升。

所有過量的患者應接受對症治療。嚴重中毒時血液透析或血液灌流可有效的幫助藥物從體內清除，補充左旋肉鹼對高氨血症可能有幫助，對於高危患者可做預防性用藥。

## 品牌名稱

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商標名稱及製造藥廠如下所示：

- Convulex (G.L. Pharma GmbH，奧地利)
- Depakene (亞培藥業，美國及加拿大)
- Depakine (賽諾菲,法國)
- Depakine (賽諾菲，羅馬尼亞)
- Deprakine (賽諾菲，芬蘭)
- Encorate (太陽製藥，印度)
- Epival (亞培藥業，美國及加拿大)
- Epilim (賽諾菲，澳大利亞)
- Stavzor (Noven Pharmaceuticals)
- Valcote (亞培藥業，阿根廷)
- 帝拔顛 (賽諾菲，台灣)
- 德巴金 (賽諾菲，中國大陸)

## 歷史

丙戊酸於1881年由美國化學家比佛利·S·伯頓（Beverly S. Burton）首次合成，作為天然存在於纈草中的戊酸類似物。它在實驗室中被用作有機化合物的代謝惰性溶劑。法國科學家皮埃爾·埃馬德（Pierre Eymard）在使用丙戊酸作為多種其他正在篩選抗癲癇活性的化合物的載體時，於1962年偶然發現丙戊酸的抗驚厥特性。他發現此物質可預防實驗室大鼠中由五甲烯四唑誘導的抽搐。丙戊酸於1967年在法國被批准為抗癲癇藥物，並成為全球最廣泛用於處方的抗癲癇藥物。丙戊酸也被用於預防偏頭痛和治療雙相障礙（情緒穩定劑）

## 社會與文化

市面上已有丙戊酸的學名藥供應。它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單中。此藥物於2023年是美國排名第160位最常被處方的藥物，開立的處方箋數量超過300萬張。

## 研究

丙戊酸鹽的說明書內適應症僅包括各類癲癇及躁狂發作，但多個人體及大鼠研究證明丙戊酸具有抗焦慮作用。

一份於2023年發表的系統綜述僅識別出一項評估丙戊酸鹽治療1至36個月大嬰兒發作的研究。在一項隨機對照試驗中，發現單獨使用丙戊酸鹽在減少發作、無發作狀態、日常生活能力、生活品質及認知能力方面的表現，均遜於丙戊酸與左乙拉西坦聯合使用的。

## 基本資料

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- INN：valproic acid
- 商品名：Depakote、Epilim、Convulex及其他
- MedlinePlus：a682412
- DailyMedID：Valproic acid
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- 給藥途徑：口服給藥, 靜脈注射
- 藥物類別：抗驚厥藥、情緒穩定劑、鈉離子通道阻滯劑、GABA轉氨酶抑制劑、組織蛋白去乙醯酶抑制劑及其他作用
- ATC碼：N03
- ATC碼：AG01
- 合法狀態：S4
- legal_BR：C1
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：快速吸收
- 血漿蛋白結合率：80–90%
- 藥物代謝：肝臟—葡萄糖醛酸結合 30–50%, 線粒體β-氧化 高於40%
- 生物半衰期：9–16小時
- 排泄途徑：尿液 (30–50%)
- CAS號：99-66-1
- PubChem：3121
- IUPHAR_ligand：7009
- 藥物銀行資料庫：DB00313
- ChemSpiderID：3009
- UNII：614OI1Z5WI
- KEGG：D00399
- ChEBI：39867
- ChEMBL：109
- NIAID_ChemDB：057177
- 異名：VPA; valproic acid、sodium valproate (sodium)、valproate semisodium (semisodium)、2-propylvaleric acid
- IUPAC_name：2-propylpentanoic acid
- C：8
- H：16
- O：2
- 3D模型（JSmol）：O=C(O)C(CCC)CCC
- StdInChI：1S/C8H16O2/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10)
- StdInChIKey：NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N