苯妥英

苯妥英（INN:phenytoin，簡稱PHT），以Dilantin（有大侖丁的譯名）等品牌名稱於市場上銷售，是一種抗癲癇藥。它可用於預防全身強直陣攣發作（也稱為大陣攣發作 (grand mal seizures)）和傑克遜癲癇（局部發作），但不適用於失神性癲癇。當使用苯二氮平類藥物治療癲癇重積狀態後仍未改善，可改用磷苯妥英（一種苯妥英的靜脈注射形式）。它也用於治療某些心律不整或神經性疼痛。

給藥途徑有靜脈注射或是口服。靜脈注射形式通常在30分鐘內開始發揮作用，藥效持續大約24小時。可用測量藥物血液濃度來確定適當的劑量。

使用後常見的副作用有噁心、胃痛、食慾不振、協調能力差、毛髮增生和牙齦增生。潛在的嚴重副作用有嗜睡、自傷、肝臟問題、骨髓抑制、低血壓、中毒性表皮壞死鬆解症（TEN）以及小腦萎縮。有證據顯示個體在懷孕期間使用會導致胎兒出現異常。在進行母乳哺育期間的個體使用，似乎對於嬰兒安全。用藥同時飲用酒精會干擾藥物的療效。

苯妥英最初由德國化學家海因里希·比爾茨於1908年首次製成，並在1936年被發現對癲癇發作有療效。它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。市面上有苯妥英的通用名藥物（學名藥）販售。它在2020年是美國排名第260位最常開立處方的藥物，累積處方箋數量超過100萬張。

## 醫療用途

### 癲癇發作

- 全身強直陣攣發作：主要用於預防性治療伴有複雜症狀（即精神運動性發作）的強直陣攣發作。可能需要5至10天的用藥才能達到效果。
- 傑克遜癲癇：主要用於預防伴有複雜症狀（精神運動性發作和顳葉癲癇發作）的局部發作。對控制伴有自主神經症狀的局部發作也有效。
- 失神性癲癇：因有增加發作頻率的風險，而不適用於治療單純的失神發作。然而，在失神發作和強直陣攣發作合併的情況下，可與其他抗癲癇藥聯合使用。
- 手術期間的癲癇發作：一項於2018年進行的統合分析，發現對於因腦腫瘤進行神經外科手術的患者，早期使用苯妥英或苯巴比妥進行抗癲癇治療，可降低術後第一週內癲癇發作的風險。
- 癲癇重積狀態：由於發揮作用較慢，通常是在苯二氮平類藥物治療失敗後才考慮使用。

苯妥英已被用於治療嬰兒的癲癇發作，但截至2023年，在此年齡組的有效性僅有一項研究對其評估。且因缺乏對照組，無法根據取得證據下定論。

### 其他用途

- 異常心律：在其他抗心律不整藥物或心臟復律失敗後，可用於治療心室性心搏過速和突發的心房性心動過速發作。此藥物屬於Ib類抗心律不整藥。
- 地高辛中毒：靜脈注射苯妥英製劑是治療由強心苷中毒引起的心律不整的首選藥物之一。
- 三叉神經痛：它是僅次於卡馬西平的第二線藥物。

### 特別考量

- 苯妥英的治療指數狹窄（有效劑量與產生毒性反應的劑量非常接近）。其抗癲癇和抗心律不整作用的治療範圍為10–20微克/毫升。
- 應盡量避免使用肌肉注射劑型，因為可能導致皮膚細胞死亡和局部組織破壞。
- 老年患者可能會較早出現毒性跡象。
- 對於肥胖症患者，應以理想體重（IBW）作為依據。
- 懷孕：由於存在胎兒苯妥英症候群和胎兒出血的風險，它被歸類為懷孕分級D。然而懷孕期間的最佳癲癇控制非常重要，因此如果苯妥英是控制癲癇的唯一選擇，且益處大於風險，可繼續用藥。由於懷孕期間血漿容量擴張，會導致藥物濃度下降，如果苯妥英是控制癲癇的唯一選擇，可能需要增加劑量。
- 哺乳：因低濃度的苯妥英會滲入母乳，藥物製造商不建議個體進行哺乳。
- 肝腎功能不全
- 肝病：不要使用口服起始劑量，也應考慮使用減少的維持劑量。
- 腎病：不要使用口服起始劑量。可從標準維持劑量開始，並根據需要進行調整。
- 靜脈注射禁忌症
- 竇性心動過緩
- 竇房阻滯
- 二度或三度房室傳導阻滯
- 斯托克斯-亞當斯症候群
- 對苯妥英、其他乙內醯脲類藥物或各製劑中的任何成分過敏。

## 副作用

用藥後常見的副作用有噁心、胃痛、食慾不振、協調能力差、毛髮增生和牙齦增生。潛在的嚴重副作用有嗜睡、自傷、肝臟問題、骨髓抑制、低血壓和中毒性表皮壞死鬆解症。有證據顯示個體在懷孕期間使用會導致胎兒出現異常。它在哺乳期間使用似乎對於嬰兒安全。同時飲用酒精會干擾藥物療效。

### 心臟與血管

- 以快速輸注方式進行靜脈注射，可能會導致嚴重低血壓和心律異常。
- 靜脈輸注速率：成人不應超過50毫克/分鐘，兒童不應超過1–3毫克/公斤/分鐘（或是50毫克/公斤，以較慢者為準）。
- 監測：在靜脈輸注期間和之後應進行心臟監測。
- 建議：由於前述風險，應盡可能使用口服給藥方式。

### 神經系統

- 治療劑量：可能會在側向凝視時引起眼球震顫。
- 中毒劑量：，患者會出現垂直眼球震顫、複視、鎮靜、言語含糊、小腦性共濟失調和震顫。
- 停藥：突然停藥可能會導致癲癇發作頻率增加，包括癲癇重積狀態。

苯妥英可能會在大腦皮層中長期累積，而導致小腦萎縮。萎縮的程度與苯妥英治療的持續時間有關，而與藥物的劑量無關。

苯妥英已知是導致周邊神經病變進展的原因之一。

### 血液系統

葉酸在食物中以聚穀氨酸的形式存在，隨後經由γ-麩胺醯水解酶轉化為單穀氨酸，才被空腸所吸收。苯妥英的作用機制是抑制這種酶，而導致葉酸缺乏，進而引起巨芽細胞貧血。其他可能的副作用有：粒細胞缺乏症、再生不良性貧血、白血球數量減少以及血小板計數低。

### 懷孕

苯妥英是一種已知的致畸劑，暴露於苯妥英的胎兒，比沒有癲癇的婦女或未經治療癲癇的婦女所生的後代，有更高的先天性障礙風險，在暴露胎兒身上的發生率約為6%，缺陷種類有：神經管缺陷、心臟缺陷和顱面部異常(例如鼻梁寬大）、唇裂和顎裂以及頭部小於正常尺寸。對智商的影響尚無法確定。然而新生兒較差的語言能力和運動發育遲緩可能與母親在懷孕期間使用苯妥英有關。這種症候群類似於已充分描述的胎兒酒精譜系障礙，因而被稱為胎兒乙內醯脲症候群。一些人建議個體在懷孕期間避免多重用藥，並維持最低的使用劑量，但也承認目前的數據未能證明劑量對先天性障礙風險有影響。目前由癲癇和抗癲癇藥物懷孕登記處收集的數據，有可能在未來能明確對此提供解釋。

### 癌症

目前沒有確鑿的證據表明苯妥英是一種人類致癌物質。但曾觀察到使用者發生淋巴結異常，包括惡性腫瘤。

### 口腔影響

- 牙齦增生：苯妥英與藥物引起的牙齦增生有關，可能歸因於前面提到的葉酸缺乏症。一項隨機對照試驗的證據顯示服用苯妥英的兒童中，補充葉酸可預防牙齦增生。
- 病變：尚未明確界定引起牙齦病變所需的血漿濃度。其影響包括：探測時出血、牙齦滲出液增加、相對於牙菌斑的含量，會出現不成比例的嚴重牙齦炎症，在某些情況下還伴有骨質疏鬆症，但沒牙齒脫落。

### 皮膚

服用苯妥英的患者可能會出現多毛症、史蒂芬斯-強森症候群、紫手套症候群（一種與靜脈注射部位相關的局部反應，其典型表現是症狀出現在該注射部位的遠端肢體）、皮疹、剝脫性皮膚炎、搔癢、毛髮過度生長以及面部粗糙。

苯妥英療法與危及生命的皮膚反應 - 史蒂芬斯-強森症候群（SJS）和中毒性表皮壞死鬆解症（TEN）有關。在攜帶特定HLA-B等位基因HLA-B*1502的患者中，這些情況的發生率會顯著更高。這個等位基因幾乎只出現在具有廣泛亞洲血統（包括南亞印度人）的患者中。

苯妥英主要經由CYP2C9酶代謝為非活性形式。CYP2C9基因的變異會導致酶活性降低，與苯妥英濃度增加有關，同時也伴隨著因濃度增加而引起的藥物毒性報告。美國食品藥物管理局（FDA）在苯妥英藥物標籤上指出，由於有強有力的證據將HLA-B*1502與服用卡馬西平的患者發生SJS或TEN的風險作聯繫，因此對於攜帶該等位基因的患者，也應避免使用苯妥英作為卡馬西平的替代藥物。

### 免疫系統

苯妥英已知會導致藥物引起的全身性紅斑狼瘡。

苯妥英也與可逆的選擇性免疫球蛋白A缺乏症誘導出現有關。

### 心理

苯妥英可能會增加自殺意念或行為的風險。服用苯妥英的人應受監測，以觀察任何情緒變化、憂鬱症發生或惡化，和/或任何自殺意念或行為。

### 骨骼

長期使用苯妥英與骨密度降低和骨折風險增加有關。苯妥英會誘導肝臟中的代謝酶，而導致維生素D代謝增加，降低體內維生素D水平。維生素D缺乏症，以及血液中低鈣和低磷酸鹽水平，會導致骨礦物質密度降低。

## 藥物相互作用

苯妥英是細胞色素P450酶家族中CYP3A4和CYP2C9酶的誘導劑，這些酶負責肝臟對多種藥物的降解作用。

美國國家衛生院於1981年發表的的一項研究報告，顯示制酸劑與苯妥英同時給藥，"不僅改變人體吸收程度，似乎也改變吸收速率"，以消化性潰瘍治療方案給予的制酸劑可能會降低單劑量苯妥英的藥物濃度時間曲線下面積。用藥者應被警告避免同時使用制酸劑和苯妥英。"

華法林和甲氧苄啶會透過抑制苯妥英的代謝，而增加其血清濃度並延長其血清生物半衰期。有可能時，應考慮使用其他藥物選項。

總體而言，苯妥英可能會與以下藥物發生相互作用：

- 抗憂鬱藥
- 抗真菌藥，例如：氟康唑、酮康唑
- 抗生素，例如：甲硝唑、氯黴素、克拉黴素、阿奇黴素
- 皮質類固醇，例如：倍他米松、地塞米松、氫化可的松和潑尼松龍
- 左旋多巴，苯妥英可能導致左旋多巴的療效消失。

## 藥理學

### 作用機制

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苯妥英被認為是透過引起電壓依賴性地阻斷電壓門控鈉離子通道來對抗癲癇發作。阻斷會阻止動作電位的持續高頻、重複放電。這是透過增強穩態失活來減少鈉依賴性動作電位的振幅。鈉離子通道存在三種主要構象：關閉狀態、開放狀態和失活狀態。

苯妥英優先結合到鈉離子通道的失活形式上。由於結合的藥物需要時間才能從失活的通道上解離，因此會產生時間依賴性的通道阻斷。由於膜去極化以及重複放電都會增加失活通道的比例，因此苯妥英鈉與失活態的結合可產生電壓依賴性、使用依賴性和時間依賴性的鈉依賴性動作電位阻斷。

苯妥英的主要作用部位似乎是運動皮層，它能抑制癲癇發作活動的擴散。苯妥英可能透過促進鈉離子從神經元中外流，傾向於穩定閾值，以抵抗由過度刺激或能夠降低細胞膜鈉梯度的環境變化所引起的過度興奮。這包括減少突觸處的後強直增強，而防止皮層癲癇病灶引爆鄰近的皮層區域。苯妥英還能降低腦幹中心的最大活性，這些中心是廣泛性強直陣攣發作中強直期的負責區域。

### 藥代動力學

苯妥英的消除動力學在治療濃度下表現出混合級次、非線性的消除行為。

- 當苯妥英處於低濃度時，它遵循一級動力學清除。
- 當處於高濃度時，則遵循零級動力學清除。

由於藥物消除會達到飽和，因此劑量的小幅增加可能會導致藥物濃度的大幅上升。達到穩定狀態（達到一個穩定的、能夠持續產生抗癲癇作用的"治療濃度平衡"）所需的時間通常超過兩週。

苯妥英最初由德國化學家海因里希·比爾茨於1908年合成，然後出售予給帕克-戴維斯公司（已併入輝瑞製藥）。直到1938年，才由美國醫生H.休斯頓·梅里特和特雷西·普特南等發現其能有效控制癲癇發作，且沒鎮靜作用。苯妥英是透過系統性科學研究，尋找能夠抑制電擊驚厥的非鎮靜藥物而設計出來的，與無意間發現的舊藥不同。它於1953年獲得FDA批准用於癲癇治療。這種藥物的問世標誌著抗癲癇藥物研究的一個重要轉折點。

德雷福斯公司創辦人傑克·德雷福斯於1966年開始服用苯妥英，成為該藥物用於控制緊張和憂鬱的強力支持者。他甚至聲稱在1960年代末至1970年代初向理查·尼克森（後來成為美國第37任總統）提供大量藥物，但此說法受到質疑。德雷福斯在其著作《一種被忽視的非凡藥物（A Remarkable Medicine Has Been Overlooked）》中詳述其經驗。雖然他投入超過7,000萬美元的個人資金，但由於製造商不願投資於即將過期的藥物，加上研究結果好壞參半，導致其推動其替代用途的努力對醫學界的影響有限。

該藥物於2008年被列入FDA的"潛在嚴重風險信號清單（Potential Signals of Serious Risks List）"，以待進一步評估和批准。這份清單列出FDA已識別出潛在安全問題，但尚未確定藥物與所列風險間的因果關係。Dilantin藥廠為應對這一擔憂，於2011年11月在注射液的標籤中"警告與預防措施"部分進行更新，納入關於紫手套症候群的更多資訊。

## 社會與文化

### 經濟

市面上有苯妥英的通用名藥物販售。

英國苯妥英的營銷許可自2012年起轉給Flynn Pharma。藥物仍由輝瑞製造，且標有Epanutin的商業名稱，但25毫克膠囊的價格卻暴漲2,384%（從66便士漲至15.74英鎊），導致英國國民保健署（NHS）每年額外支出4,300萬英鎊。該國競爭與市場管理局（CMA）介入調查，裁定兩家公司濫用市場支配地位，收取"過高且不公平"的費用。

CMA對製造商輝瑞處以創紀錄的8,420萬英鎊罰款，並對經銷商Flynn Pharma處以520萬英鎊罰款。CMA並命令兩家公司降低此藥物的售價。

### 品牌名稱

苯妥英在全球以多個品牌名稱銷售。

在美國，Dilantin由暉致公司銷售，該公司是Upjohn從輝瑞分拆出來後所成立。

## 研究方向

- 傷口癒合：初步證據顯示局部外用苯妥英對於患有慢性皮膚潰瘍的人有助於傷口癒合。一項統合分析也支持使用苯妥英來管理各種潰瘍。苯妥英通常與米索前列醇結合成複方藥，以優化傷口治療。
- 神經保護：一些臨床試驗已探索苯妥英是否可用作多發性硬化症中的神經保護劑。

## 外部連結

- English translation of 1908 German article on phenytoin synthesis by Heinrich Biltz

## 基本資料

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- 商品名：Dilantin及其他
- MedlinePlus：a682022
- DailyMedID：Phenytoin
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- pregnancy_category：對生殖系統有毒性
- 給藥途徑：口服給藥, 靜脈注射
- 藥物類別：抗痙攣藥
- ATC碼：N03
- ATC碼：AB02
- 合法狀態：S4
- legal_BR：C1
- legal_CA：Rx-only
- legal_UK：POM
- legal_US：Rx-only
- 生物利用度：70–100% (口服), 24.4% (直腸給藥)
- 血漿蛋白結合率：95%
- 藥物代謝：肝臟
- 藥物代謝：10–30分鐘 (靜脈注射)
- 生物半衰期：10–22小時
- 作用時間：24 hours
- 排泄途徑：尿液 (23–70%), 膽管
- IUPHAR_ligand：2624
- CAS號：57-41-0
- ChEBI：8107
- PubChem：1775
- 藥物銀行資料庫：DB00252
- ChemSpiderID：1710
- UNII：6158TKW0C5
- KEGG：D00512
- 化學式：C15H12N2O2
- ChEMBL：16
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- C：15
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