沃爾夫-凱惜納-黃鳴龍還原反應

沃爾夫－凱惜納－黃鳴龍（Wolff-Kishner-Huang還原反應）是一類將羰基還原為亞甲基的還原反應。反應最初由Nikolai Kishner和Ludwig Wolff與1911和1912年分別報導。

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一般認為，反應機理首先涉及肼與醛酮發生縮合，原位形成腙(然而，有時使用預先形成的腙作為底物更為有利)。反應的決速步是被烷氧基負離子作為鹼去質子化的腙，通過協同的，溶劑介導的質子轉移形成二亞胺陰離子的過程。隨後，烷基二亞胺陰離子脫去一分子氮氣，形成碳負離子，最後通過質子化得到產物。

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由於Wolff-Kishner還原需要在強鹼性條件下進行，因此不適用於對鹼敏感的底物；與此同時，當羰基的空間位阻較大時，可能無法原位形成腙，使得反應無法進行。然而相較於Clemmensen還原，Wolff-Kishner反應在對於對酸敏感的底物（如吡咯）的還原方面有顯著的優勢。

## 歷史

反應最初由Nikolai Kishner和Ludwig Wolff與1911和1912年分別獨立報導。Kishner發現，將預先形成的腙添加到含有粉碎的鉑化多孔板的熱氫氧化鉀中，會生成相應的亞甲基化合物。

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後來，Wolff發現，將半縮氨基脲或腙的乙醇溶液在封管中與乙醇鈉共熱至 180 °C，也能實現相同的轉化。

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最初的Wolff-Kishner還原在醛酮、肼與金屬鈉或鉀在高溫加壓或封管中進行，而後黃鳴龍將方法作了改進，用高沸點溶劑代替封管，鹼金屬單質也被其他鹼（如甲醇鈉）所替代，使得反應的操作變得更加方便。

哈佛大學化學系費塞（Louise Fieser）教授在Topics in Organic Chemistry書中提到過此改進方法的發現經過：此改進純屬偶然。黃鳴龍當時從中央研究院跑美國做訪問學者，跟隨費塞做研究。費塞讓黃做一個Wolff-Kishner實驗，黃開始反應後臨時有事去紐約，臨行前讓隔壁一個黎巴嫩籍的同學幫忙照看反應。黃走後數日，處在回流中的燒瓶軟木塞逐漸鬆動，開了個口子。黎巴嫩同學因為只答應照看反應，從而沒有幫忙把軟木塞扶正。其結果是反應物中的肼和生成的水全跑光了。黃回來一看非常意外，但很快他發現產率很高。在他給費塞的實驗報告上寫道：反應未正常完成，但產率很好。於是黃鳴龍改進法就這樣被發現了。這個改進的意義在於使所需時間從50個小時縮短至3小時，產率從40%提高到90%，論文發表以後迅速成為標準方法。黃的改進之處在於令水和過剩的肼蒸發掉，然後反應混合物可以順利地升溫到所需的溫度。而反應使用的乙二醇並不是黃的獨創，而是Soffer的發明的。

## 改進

對原始Wolff-Kishner還原的改進主要集中於通過除水的方式提高形成腙中間體的效率，或通過升高溫度來加快腙的分解兩方面。一些較新的改進方法取得了顯著進步，使得反應能夠在顯著更溫和的條件下進行。下表總結了自反應最初發現以來開發的一些改進方法

原文獻｜黃鳴龍｜Barton｜Cram｜Henbest｜Caglioti｜Myers

試劑｜carbonyl compound, 100% H2NNH2, Na or NaOEt｜carbonyl compound, 85% H2NNH2, KOH｜carbonyl compound, anhydrous H2NNH2, Na｜preformed hydrazone, KOtBu｜preformed hydrazone, KOtBu｜tosylhydrazone, hydride donor｜carbonyl compound, 1,2-bis(tert-butyldimethylsilyl)- hydrazine, Sc(OTf)3, KOtBu

溶劑｜高沸點溶劑（如乙二醇）｜高沸點溶劑（如乙二醇）｜高沸點溶劑（如乙二醇）｜無水DMSO｜甲苯｜THF｜DMSO

溫度｜200 °C｜180–200 °C (需要除去過量的肼和水)｜210 °C｜25 °C｜111 °C｜66 °C｜25 °C

優勢｜單步反應｜更短的反應時間, 可提高溫度, 無需使用無水肼｜可以還原大位阻的底物｜室溫反應｜無需緩慢加入腙｜溫和的反應條件，可使用多種還原劑｜溫和的反應條件

缺點｜較長的反應時間 (50–100 h)｜需蒸餾｜反應條件較劇烈｜需分離腙並緩慢加入｜需分離腙｜需分離對甲苯磺醯腙，還原劑可能作為鹼被消耗｜需合成1,2-bis(tert-butyldimethylsilyl)- hydrazine

官能團兼容性｜不兼容酯,醯胺，鹵素，以及氰基，硝基化合物｜與原文獻相似｜與原文獻相似｜兼容醯胺｜對α位上可能發生消除的基團有更好的兼容性； α,β-不飽和酮會發生遷移｜當使用NaBH3CN作為氫源時，反應兼容酯，醯胺，以及氰基，硝基化合物。反應可以耐受氯但不兼容溴和碘

### 黃鳴龍

1946年, 黃鳴龍報導了一種改進的Wolff-Kishner反應還原酮的方法，該方法在腙形成後通過蒸餾除去過量的肼和水。由於即使在腙形成過程中使用無水肼，腙形成過程中產生的水的降溫作用通常也會阻礙反應。黃鳴龍的改進將羰基化合物在85%水合肼溶液中回流，並加入三當量氫氧化鈉，隨後蒸餾除去水和過量的肼，並將溫度提高到200℃，這一改進顯著降低了反應時間，並且讓反應產率有了進一步改進。在原始文獻中，黃鳴龍改進的方法使得其中一個底物的產率由48%提高至95%。

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### Barton

在黃鳴龍發表最初改進的九年後, Barton通過嚴格除水，更高的反應溫度和更長的反應時間，並使用金屬鈉代替醇鹽鹼的條件，改進了反應對大位阻羰基的還原問題。例如，在Barton條件下，下圖所示甾體化合物中的C11羰基被成功還原，而黃鳴龍條件則無法實現該轉化。

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### Cram

Cram等人發現，若將預先形成的腙緩慢加入到叔丁醇鉀的DMSO溶液中而非乙二醇溶液，則反應在低至23 °C下順利進行 Cram 認為叔丁醇鉀在DMSO中較強的鹼性是反應活性增強的主要原因。

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由於需要分離預先形成的腙底物，並在幾個小時內將腙緩慢添加反應混合物中，因此這種改進在有機合成中沒有得到廣泛應用。

### Henbest

Henbest改進了Cram的方法，在乾燥甲苯中回流腙和叔丁醇鉀。該方法無需緩慢滴加腙，並且發現相較於Cram的改進方法，這一條件更適用於易發生鹼誘導副反應的羰基化合物。例如，在Henbest的條件下，α,β-不飽和烯酮中的雙鍵遷移和某些α-取代酮的官能團消除反應發生的可能性更小。

### Caglioti

使用氫源與對甲苯磺醯腙反應，從而得到對應烷烴的反應稱為Caglioti反應。原始報導的反應條件經過改進，現主要使用氰基硼氫化鈉，三乙酸硼氫化鈉或兒茶酚硼烷作為氫源，使得反應相較於原文獻能在較溫和條件下進行。使用氰基硼氫化鈉作為還原劑能夠兼容酯，醯胺，氰基，硝基並且能兼容氯取代基，但一級溴或碘取代基依然會被氫負所還原。

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還原的具體歷程受pH，還原劑，以及底物共同控制。在酸性條件下，反應可能歷經質子化的對甲苯磺醯腙 1 直接被氫負供體進攻，生成的甲苯磺醯肼衍生物 2，隨後消去一份子亞磺酸，並通過二亞胺中間體 3 分解為相應的烷烴。

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當誘導效應較強時，對甲苯磺醯腙可能發生互變異構化，使得機製發生略微改變。通過互變異構產生的偶氮肼 4 可被還原為對甲苯磺醯肼衍生物 2，隨後以類似於第一種方式的途徑生成烷烴產物。當使用相對較弱的氫負供體（例如氰基硼氫化鈉）時，反應可能通過這一機制進行。已知氰基硼氫化鈉的還原能力不足以還原亞胺，但可以還原亞胺離子。

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當使用較強的氫負供體時，反應可能通過不同的機製發生，從而避免對酸性反應環境的依賴。氫負還原對甲苯磺醯腙得到中間體 5，隨後消除一分子亞磺酸鹽得到重氮中間體 6，隨後脫去一分子氮氣得到產物。若使用具有強鹼性的氫源（例如氫化鋁鋰）時，氫負可能會優先拔去對甲苯磺醯腙的質子得到中間體 7，隨後被親核進攻得到中間體 8，進一步脫去一分子氮氣得到產物。

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如同Wolff–Kishner還原，若腙中間體無法形成，反應將無法順利進行。當酮的位阻較大時，這一問題較為常見，如下圖例所示：

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### α,β-不飽和羰基化合物的還原

α,β-不飽和對甲苯磺醯腙的還原會導致雙鍵遷移，反應選擇性地得到(E)-構型的烯烴。

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一類非常溫和的方法使用一當量的兒茶酚硼烷作為還原劑

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已通過同位素標記的方法研究了NaBH3CN對α,β-不飽和對甲苯磺醯腙的還原反應。反應首先由氫負對亞胺離子的還原啟動，隨後的雙鍵遷移和氮氣離去以協同機製發生。前手性的烯丙基二氮烯可通過氫遷移構建sp3-立體中心。在這個過程中，烷氧基上的立體中心誘導了非對映選擇性的氫遷移。

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