幹細胞

幹細胞（stem cell）是一類具有自我更新（self-renewal）能力和多向分化潛能（multipotential differentiation）的細胞，在特定條件下可分化成多種功能細胞（functional cell）、組織或器官。

幹細胞的特色是較原始、未特化、未充分分化、具有再生各種組織器官的潛在功能，存在於所有多細胞組織裡，能經由有絲分裂與分化來分裂成多種的特化細胞，而且可以利用細胞分裂來產生更多相同的幹細胞。對哺乳動物來說，根據其「發育階段」，幹細胞分為兩大類：胚胎幹細胞與成體幹細胞；根據其「發育潛能」分為四類：全能幹細胞、多能幹細胞、次多能幹細胞（專能幹細胞）和單能幹細胞。

1960年代歐內斯特·麥卡洛克與詹姆斯·蒂爾在多倫多大學的發現，開啟了研究幹細胞的大門。幹細胞如今能以人工的方式生長或轉變成數種特化細胞，經由細胞培養能形成各種特定組織（像是肌肉或神經）的組成細胞。可塑性高的成體幹細胞已常態地運用在醫療上。幹細胞的來源有很多，包括臍帶血與骨髓等等。利用胚胎細胞培養與由自體移植取得的胚胎幹細胞成長為具治療性的複製體，也可望躋身未來的醫療方式之列。醫學研究者認為幹細胞研究（也稱為再生醫學）有潛力通過用於修復特定的組織或生長器官，改變人類疾病的應對方法。但是美國政府的國家衛生研究院報告指出，「重要的技術障礙仍然存在，通過多年的集中研究才能克服。」

## 研究歷史

幹細胞的研究被認為開始於1960年代，在加拿大科學家歐內斯特·麥卡洛克和詹姆士·堤爾的研究之後。

1998年美國有兩個小組分別培養出了人類的多功能幹細胞（pluripotent stem cells）：

- James A. Thomson在威斯康星大學領導的研究小組從人類胚胎組織中培養出了幹細胞株。他們使用的方法是：人卵體外受精後，將胚胎培育到囊胚階段，提取inner cell mass細胞，建立細胞株。經測試這些細胞株的細胞表面marker和酶活性，證實他們就是全能幹細胞。用這種方法，每個胚胎可取得15－20幹細胞用於培養。
- John D. Gearhart在約翰·霍普金斯大學（Johns Hopkins University）領導的另一個研究小組也從人類胚胎組織中建立了幹細胞株。他們的方法是：從受精後5－9周人工流產的胚胎中提取生殖母細胞（primordial germ cell）。由此培養的細胞株，證實具有全能幹細胞的特徵。

## 幹細胞的種類

<image>

<image>

1 . 全能幹細胞（totipotent），由卵子和精子的融合產生受精卵後，受精卵分裂，而受精卵在形成胚胎過程中八細胞期之前任一細胞皆是全能幹細胞。具有發展成獨立個體的能力。也就是說能發展成一個個體的細胞就稱為全能幹細胞，存在爭議議題，臨床無法使用。

- 具有形成完整個體的分化潛能，如胚胎幹細胞（ES細胞），受精卵就是最高層次的胚胎幹細胞。

2 . 多能幹細胞（pluripotent），是全能幹細胞的後裔，無法發育成一個個體，但具有可以發育成多種組織的能力的細胞。

- 具有分化出多種細胞組織的潛能，如神經幹細胞。一種或多種組織的起源細胞，它能分化出多種類型細胞，但不可能分化出足以構成完整個體的所有細胞。

3 . 次多能幹細胞（multipotent），具有增殖與分化的能力。類似多能幹細胞卻不相同，多能幹細胞的胚胎幹細胞可以無限次複製而且尚未分化；多潛能幹細胞的前驅細胞僅可有限次數的複製，而且已是較分化的（specific），較接近形成目標細胞。如造血幹細胞、神經幹細胞

4 . 單能幹細胞（unipotent），只能產生一種細胞類型；但是，具有自更新屬性，將其與非幹細胞區分開。

- 只能向一種或兩種密切相關的細胞類型分化，如上皮組織基底層的幹細胞，肌肉中的成肌細胞。

幹細胞還可以依照來源來區分，見下節。

1 . 胚胎幹細胞（embryonic stem cell）：在胚胎發育早期的囊胚中，可發育為不同的細胞，是所有細胞最初期的形態。胚胎幹細胞取自囊胚裡的內細胞團；而成體幹細胞則來自各式各樣的組織。在成體組織裡，間葉幹細胞與前體細胞擔任身體的修復系統，補充成體組織。在胚胎發展階段，幹細胞不僅能分化為所有的特化細胞- 外胚層、內胚層和中胚層(參考人工多能幹細胞)，而且能維持新生組織的正常轉移，例如血液、皮膚或腸組織。

ES細胞是一種高度未分化細胞：

它具有發育的全能性，能分化出成體動物的所有組織和器官，包括生殖細胞。

研究和利用ES細胞是當前生物工程領域的核心問題之一。

在未來幾年，ES細胞移植和其它先進生物技術的聯合應用很可能在移植醫學領域引發革命性進步。

<image>

- 帶有螢光標記的老鼠的胚胎幹細胞

<image>

- Human embryonic stem cell colony on mouse embryonic fibroblast feeder layer

2 . 成體幹細胞（adult stem cell）：亦稱成人幹細胞，現時醫學上常用的大致包括骨髓幹細胞，臍帶血幹細胞及周邊血幹細胞。它們存在成體特定的組織中，具有由幹原細胞形成先驅細胞，分化成具特定功能細胞的能力。例如：骨髓幹細胞、造血幹細胞、神經幹細胞

<image>

在特定條件下，成體幹細胞或者產生新的幹細胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能細胞，從而使組織和器官保持生長和衰退的動態平衡。成年動物的許多組織和器官，比如表皮和造血系統，具有修復和再生的能力。成體幹細胞在其中起著關鍵的作用。過去認為幹細胞主要包括上皮幹細胞和造血幹細胞。最近研究表明，以往認為不能再生的神經組織仍然包含神經幹細胞，說明幹細胞普遍存在，問題是如何尋找和分離各種組織特異性幹細胞。幹細胞經常位於特定的微環境中。微環境中的間質細胞能夠產生一系列生長因子或配體，與幹細胞相互作用，控制幹細胞的更新和分化。

## 幹細胞特性

幹細胞的經典定義要求它具有兩個特性：

自我更新：在維持未分化狀態的同時，能夠經歷細胞生長和細胞分裂的無數次週期，稱為細胞增殖。

分化潛力：分化為特殊細胞類型的能力。從最嚴格的意義上講，這要求幹細胞具有全能性或多能性——能夠產生任何成熟的細胞類型，儘管多能或單能祖細胞有時被稱為幹細胞。除此之外，據說幹細胞功能在回饋機制中受到調節。

## 幹細胞的來源

獲得胚胎幹細胞的方法，可利用人工受精的體外受精過程殘留的受精卵，也可利用體細胞轉移法。體細胞轉移法是將體細胞細胞核以顯微注射或電擊的方法注入去核的卵細胞中，再將之繼續培養到囊胚期。

取得成體幹細胞可透過臍帶，骨髓或周邊血液中抽取。

### 臍帶血幹細胞

嬰兒出生後遺留在胎盤和臍帶中的血是幹細胞的重要來源。自1988年，臍血幹細胞就用來治療根達綜合症、亨達綜合症、拉綜合症、急性淋巴細胞性白血病等許多兒童疾病。臍血從臍帶採集；臍帶經過清理消毒後，臍血從臍靜脈取出，然後立即分析對於傳染物質和組織類型是必要的。臍血在放入液氮備用之前要經過處理，去除血漿。在使用的時候首先解凍，去除防凍劑，注入病人靜脈。這種使用其他捐贈人幹細胞的治療方法叫做異源療法；如果幹細胞來自患者本人，即為同源和當從相同個體收集時，它通常指雙胞胎。細胞的排外轉移是於異類之間進行的（發展非常不充分）和有一點研究潛力。

### 周邊血幹細胞

骨髓中存有人體內最主要造血幹細胞的來源，而周邊血幹細胞則是指藉由施打白血球生長激素〈G-CSF〉，將骨髓中的幹細胞驅動至血液中，再經由血液分離機收集取得之幹細胞。由於與骨髓幹細胞極為相近，現已逐漸取代需要全身麻醉的骨髓抽取手術。

### 胚胎幹細胞

胚胎幹細胞是從胚泡（由50-100個細胞組成的早期胚胎）未分化的內部細胞團中得到的幹細胞。它們是萬能的，意味著它們可以發育成為身體內200多種細胞類型中的任何一種。胚胎幹細胞現在的研究階段仍是剛起步。許多研究仍建立在人類以外之動物模式。例如老鼠、牛或是羊等。在人類的胚胎幹細胞因為幹細胞的取得來源涉及道德倫理上的約束，在幹細胞株上的建立有所爭議。（因為幹細胞株必須取得人類胚胎，再經過培養純化等。因此許多人認為幹細胞株視同為人的一部份）

### 脂肪幹細胞

以往人們因塑身而抽出的脂肪，大部份都當廢棄物丟掉，現經由醫學專家研究證明:脂肪中含有不夠純但大量的幹細胞，幹細胞具有體外增生及多重分化的潛力，能運用於組織與器官的再生與修復。

其主要特性為：

- 低侵入性取得，對人體無害。
- 最多量的取得方式。
- 可進行體外增生培養。
- 可運用於身體組織類型廣泛，會自動移至創傷部位，進行修補。

### 皮膚細胞

在2007年尾，美國和日本兩組科學家同時成功把皮膚細胞轉化成一種俗稱為「iPS」的誘導多能幹細胞，並成功使這些幹細胞轉化成為身體器官的一部份。透過向皮膚細胞植入特定的基因，可誘導皮膚細胞改造，變成類似胚胎幹細胞的一種細胞。

### 血液細胞

在2012年尾，英國劍橋大學的科學家將一名病人血液中一種能修復血管壁損傷的細胞變成了幹細胞。這種方法比用皮膚細胞製造幹細胞更實用、更有效、更安全，因為，獲取血液樣本要比獲取高質量的皮膚樣本更容易。

## 間葉幹細胞的定義

間葉幹細胞（mesenchymal stem cells）即起源幹細胞（stem cells）

- 具有增殖、自我更新與分化的能力。目前世界各國的醫療團隊努力開發的它的特性用於再生醫療。
- 間葉幹細胞是唯一有臨床試驗三期通過的幹細胞和美國FDA認可。為新藥市場上主力。

## 幹細胞的用途

- 治療遺傳性疾病和惡性腫瘤。
- 以幹細胞為種子培育成組織和器官，用於移植醫學

## 幹細胞的應用

- 器官修補更新
- 人造器官與組織的來源
- 新藥開發
- 基因功能研究
- 基因治療的工具
- 毒理、藥理研究
- 癌症研究

## 幹細胞工程

去核胚胎幹細胞→核移植→組裝胚胎幹細胞→組織幹細胞→體外誘導培養→各種組織器官

## 幹細胞治療的進展

- 科學家們認識到幹細胞可能成為一種「拯救生命」的有效的疾病治療手段。
- 例如：小劑量純化的造血幹細胞足可使患者骨髓再生，可以避免腫瘤病人進行自體骨髓移植時所致的瘤細胞（尤其是白血病細胞）污染。
- 例如：成熟的神經系統中存在的幹細胞，在某些因素誘導作用下，可增殖和定向分化，給神經退行性疾病（如帕金森氏病）、骨髓損傷患者帶來新的希望

## 幹細胞的分離和獲取

1998年美國有兩個小組分別培養出了人類的多能幹細胞：

- James A. Thomson在Wisconsin大學領導的研究小組從人類胚胎組織中培養出了幹細胞株。他們使用的方法是：人卵體外受精後，將胚胎培育到囊胚階段，提取inner cell mass細胞，建立細胞株。經測試這些細胞株的細胞表面marker和酶活性，證實它們就是全能幹細胞。用這種方法，每個胚胎可取得15－20個幹細胞用於培養。
- John D. Gearhart在Johns Hopkins大學領導的另一個研究小組也從人類胚胎組織中建立了幹細胞株。他們的方法是：從受精後5－9周人工流產的胚胎中提取生殖母細胞（primordial germ cell）。由此培養的細胞株，證實具有全能幹細胞的特徵。

## 治療運用

<image>

幹細胞移植治療技術，被譽為人類有史以來的飛躍式醫療手段，實現人體各個器官修復和更新，能消除目前80%以上的各類疾病。

和胚胎幹細胞所引發的道德爭議相較之下，成體幹細胞較為大家接受。

利用成體幹細胞進行治療的困難是並非所有的組織器官皆能分離出幹細胞，且數量很少，若以其他器官分離出來的幹細胞發育成其他組織細胞，其移植和功能性皆低於原器官分離出的幹細胞。經由體外培養的幹細胞，其特性常常會在培養過程中改變，其研究結果可能與臨床情況不同。若是要由病人人體分離幹細胞進行治療，其幹細胞可能也有發病的潛在因子，若進行移植配對尋找捐贈者又很耗時。研究上，成體幹細胞分化的功能尚未完全理清，使用幹細胞治療，可能有風險存在。

### 有潛力的治療病症

#### 各類器官的修復

幹細胞能在短時間內修復各種器官組織，為各類疾病提供非常有效的治療效果。

#### 癌症

把成人神經幹細胞注射到老鼠大腦中的研究可以神奇的成功治療腫瘤。由於腦癌的擴散如此迅速，運用傳統的技術幾乎不可能治癒。哈佛醫學院的研究人員注射了由基因工程得到的成人幹細胞，用以把另外注射的無毒性物質轉化成抗癌劑。幾天之內，成人幹細胞遷移到癌變區域，注射物可以減少百分之八十的腫塊。

##### 胚胎幹細胞分化為神經細胞

神經細胞曾被認為是無法再生的，事實上，成人後我們很難獲得新的神經細胞來彌補原有的細胞的損傷。而對病患注射幹細胞並進行分化，使他們有可能重新獲得喪失的能力。被認為可以用於治療帕金森症等疾病或外部原因造成的腦損傷。

在2005年1月，關於如何促使哺乳動物的幹細胞分化成為人類腦部細胞取得了重大進展。這讓我們看到了對於一些神經疾病（肌萎縮側索硬化、肌營養不良、脊髓損傷）治療的一道曙光。

威斯康星州大學的研究人員們成功的將胚胎幹細胞催化為神經幹細胞，接著成為運動神經細胞，並最終成為脊髓運動神經細胞。這種細胞在人體內作用於傳播從腦部到脊髓的信號傳播。這種新產生的運動神經細胞表現出電活動，這是神經活動的基本特徵。

#### 骨骼

骨髓間充質幹細胞是具有自我更新能力並可以分化成為成骨細胞的一種幹細胞。多項基於動物骨髓的研究和一些初步的臨床數據顯示了它們在重建骨骼方面的貢獻。在整形外科方面，一些創傷引起的，由癌症引起的或感染引起的骨細胞的損失，在進行手術彌補人造關節會引起一些不便。而進行幹細胞的自體移植正可以解決這方面的問題。

#### 神經學

就像可以移植死人身上的器官一樣，加利福尼亞Salk Institute的研究人員發現，成年人的幹細胞也可以移植。從屍體腦部取出的成人幹細胞能夠分化成很重要的神經細胞，然而他們到底能不能正常工作還是一個未知數。

#### 脫髮

毛髮囊泡也具有幹細胞，2004年11月，一些研究人員預言說，這些毛囊幹細胞的研究可以導致4－5年內脫髮可以通過毛髮克隆技術被治癒。預計這種治療將在最開始從現存毛囊中取出幹細胞，在培養基中繁殖然後將新的毛囊移植到頭皮當中。後期的治療可能可以簡單的向毛囊幹細胞發出信號從而向附近那些因年長而萎縮的毛囊細胞發出化學信號，導致它們輪流再生製造健康的頭髮。

## 胚胎幹細胞的倫理道德爭議

所謂幹細胞的倫理道德爭議問題，實際上僅限於胚胎幹細胞（Embryonic stem cells，簡稱ES細胞）領域，不涉及其他種類幹細胞的研究，例如成體幹細胞（Adult stem cells）以及新發展的誘導多能幹細胞（Induced pluripotent Stem cells，簡稱iPS細胞）。問題的關鍵在於胚胎幹細胞的獲取過程。依照目前的技術，獲取胚胎幹細胞需要在胚泡（Blastocyst）階段破壞胚胎，以提取內細胞團（Inner cell mass）。此步驟在許多支持生命團體（Pro-life）人士看來，是對生命的破壞。為了避免倫理道德的爭議，新的獲取胚胎幹細胞技術正在開發中。值得一提的是，新發展的多能誘導幹細胞由於通過對已分化的細胞「重新編程」（Reprogramming）而獲得，不會產生倫理道德的爭議。

## 國際情形

泰國

- 2012年10月22日，泰國「民族報」（The Nation）報導，英國古爾登與日本山中伸彌雙雙榮獲2012年諾貝爾生理學或醫學獎獎項，此舉激勵了全球相關研究團隊（亦含泰國研究團隊）。但回顧當地研究環境，研究團隊感嘆，當地的技術環境缺乏方向與資金支持。

## 參看

- 胚性幹細胞（ES細胞）
- 人工萬能幹細胞（iPS細胞，誘導多功能幹細胞）
- 造血幹細胞
- 神經幹細胞
- 癌幹細胞
- 幹細胞技術
- 植物幹細胞
- 腫瘤幹細胞假說
- 細胞及幹細胞期刊（Cell Stem Cell）
- 米勒-戴克綜合徵（Miller–Dieker syndrome, MSD）
- 山中伸彌

## 外部連結

- 基因組新聞網的幹細胞新聞 .
- Stem Cells: Policies and Players .
- New Scientist's list of stem-cell and cloning related articles it has covered .
- PNAS supplement: "Regenerative medicine" .
- Stem Cell News .
- Latest cell therapy progress .
- Turning your Brain into Blood—How stem cells work .
- Stem cells and Genesis (Christian perspective, includes definitions, opposes ESCR, list of adult stem cell successes).
- A new way to grow stem cells outside the body .
- The California Stem Cell Research and Cures Initiative .
- Human hearts repaired using patient's own stem cells (Reuters' article).
- Cord-Blood.org Information on cord blood banking .
- WebMd's Stem Cells Q & A.
- General information on Umbilical cord blood banking .
- Scientists already lining up for Prop. 71 stem cell funds.
- Stem-Cell Industry, Research Evolving (Nov. 23 2004, ABC News).
- Johnson, Judith A. & Erin Williams, Stem Cell Research Congressional Research Service, The Library of Congress, Order Code RL31015, (August 13, 2004).
- Tae-gyu, Kim, Korean Scientists Succeed in Stem Cell Therapy , Korea Times (November 26, 2004).
- Umbilical Cord Blood Used to Treat Paralysis, United Press International (November 27, 2004).
- Paralyzed Woman Walks Again After Stem Cell Therapy, Agence France Presse (November 28, 2004).
- Highfield, Roger, Umbilical cord cells "allow paralysed woman to walk", London Telegraph (November 30, 2004).
- Human embryonic stem cells derived without feeder cells (Lancet Medical Journal).
- 幹細胞醫學
- Stem Cell Research and Industry Directory

## 基本資料

- 拉丁文：Cellula praecursoria