線粒體

粒線體（Mitochondrion）是一種存在於大多數真核細胞中的由兩層膜包被的細胞器，直徑在0.5到10微米左右。除了溶組織內阿米巴、藍氏賈第鞭毛蟲以及幾種微孢子蟲外，大多數真核細胞或多或少都擁有線粒體，但它們各自擁有的線粒體在大小、數量及外觀等方面上都有所不同。這種細胞器擁有自身的遺傳物質和遺傳體系，但因其基因組大小有限，所以線粒體是一種半自主細胞器。線粒體是細胞內氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷（ATP）的主要場所，為細胞的活動提供了化學能量，所以有「細胞的發電站」（cell energy factors）之稱。除了為細胞供能外，線粒體還參與諸如細胞分化、細胞資訊傳遞和細胞凋亡等過程，並擁有調控細胞生長和細胞周期的能力。

英文中的「線粒體」一詞（mitochondrion）是由希臘語中的「線」（μίτος）和「顆粒」（「χονδρίον，chondrion）組合而成的。在「線粒體」這一名稱出現前後，眾多名字曾先後或同時被使用。

## 概況

### 外形特徵

粒線體直徑一般為0.5-1.0μm，長1.5-3.0μm，在光學顯微鏡下可見。在動物細胞中，線粒體大小受細胞代謝水平限制。不同組織在不同條件下可能產生體積異常膨大的線粒體，稱為「巨線粒體」（megamitochondria）：胰臟外分泌細胞中可長達10-20μm；神經元胞體中的線粒體尺寸差異很大，有的也可能長達10μm；人類成纖維細胞的線粒體則更長，可達40μm。有研究表明在低氧氣分壓的環境中，某些如菸草的植物的線粒體能可逆地變為巨線粒體，長度可達80μm，並形成網路。

線粒體一般呈短棒狀或圓球狀，但因生物種類和生理狀態而異，還可呈環狀、線狀、啞鈴狀、分杈狀、扁盤狀或其它形狀。成型蛋白（shape-forming protein）介導線粒體以不同方式與周圍的細胞骨架接觸或在線粒體的兩層膜間形成不同的連接可能是線粒體在不同細胞中呈現出不同形態的原因。

### 數量與分布

不同生物的不同組織中線粒體數量的差異是巨大的。有許多細胞擁有多達數千個的線粒體（如肝臟細胞中有1000-2000個線粒體），而一些細胞則只有一個線粒體（如酵母菌細胞的大型分支線粒體）。大多數哺乳動物的成熟紅細胞不具有線粒體。一般來說，細胞中線粒體數量取決於該細胞的代謝水平，代謝活動越旺盛的細胞線粒體越多。

線粒體分布方向與微管一致，通常分布在細胞功能旺盛的區域：如在腎臟細胞中靠近微血管，呈平行或柵狀排列；在腸表皮細胞中呈兩極分布，集中在頂端和基部；在精子中分布在鞭毛中區。在卵母細胞體外培養中，隨著細胞逐漸成熟，線粒體會由在細胞周邊分布發展成均勻分布。線粒體在細胞質中能以微管為導軌、由馬達蛋白提供動力向功能旺盛的區域遷移。

### 結構與成分

線粒體由外至內可劃分為線粒體外膜（OMM）、線粒體膜間隙、線粒體內膜（IMM）和線粒體基質四個功能區。處於線粒體外側的膜彼此平行，都是典型的單位膜。其中，線粒體外膜較光滑，起細胞器界膜的作用；線粒體內膜則向內皺褶形成線粒體嵴，負擔更多的生化反應。這兩層膜將線粒體分出兩個區室，位於兩層線粒體膜之間的是線粒體膜間隙，被線粒體內膜包裹的是線粒體基質。

線粒體的化學組分主要包括水、蛋白質和脂質，此外還含有少量的輔酶等小分子及核酸。蛋白質占線粒體乾重的65-70%。線粒體中的蛋白質既有可溶的也有不溶的。可溶的蛋白質主要是位於線粒體基質的酶和膜的外周蛋白；不溶的蛋白質構成膜的本體，其中一部分是鑲嵌蛋白，也有一些是酶。線粒體中脂類主要分布在兩層膜中，占乾重的20-30%。在線粒體中的磷脂占總脂質的3/4以上。同種生物不同組織線粒體膜中磷脂的量相對穩定。含豐富的心磷脂和較少的膽固醇是線粒體在組成上與細胞其他膜結構的明顯差別。

## 發現及研究的歷史

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線粒體的研究是從19世紀50年代末開始的。

1857年，瑞士解剖學家及生理學家阿爾伯特·馮·科立克在肌肉細胞中發現了顆粒狀結構。另外的一些科學家在其他細胞中也發現了同樣的結構，證實了科立克的發現。普魯士王國病理學家及組織學家理察·阿爾特曼將這些顆粒命名為「原生粒」（bioblast）並於1886年發明了一種鑑別這些顆粒的染色法。阿爾特曼猜測這些顆粒可能是共生於細胞內的獨立生活的細菌。

1898年，德國科學家卡爾·本達因這些結構時而呈線狀時而呈顆粒狀，所以用希臘語中「線」和「顆粒」對應的兩個詞——「mitos」和「chondros」——組成「mitochondrion」來為這種結構命名，這個名稱被沿用至今。一年後，美國化學家萊昂諾爾·米歇利斯開發出用具有還原性的健那綠染液為線粒體染色的方法，並推斷線粒體參與某些氧化反應。這一方法於1900年公布，並由美國細胞學家埃德蒙·文森特·考德里（Edmund Vincent Cowdry）推廣。1913年，德國生物化學家奧托·海因里希·沃伯格成功完成線粒體的粗提取且分離得到一些催化與氧有關的反應的呼吸酶，並提出這些酶能被氰化物（如氫氰酸）抑制的猜想。

英國生物學家大衛·基林在1923年至1933年這十年間對線粒體內的氧化還原鏈（redox chain）的物質基礎進行探索，辨別出反應中的電子載體——細胞色素。

沃伯格於1931年因「發現呼吸酶的性質及作用方式」被授予諾貝爾生理學或醫學獎。

## 結構

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### 外膜

線粒體外膜是位於線粒體最外圍的一層單位膜，厚度約為6-7nm。其中磷脂與蛋白質的質量為0.9:1，與真核細胞細胞膜的同一比例相近。線粒體外膜中酶的含量相對較少，其標誌酶為單胺氧化酶。線粒體外膜包含稱為「孔蛋白」的整合蛋白，其內部通道寬約2-3nm，這使線粒體外膜對分子量小於5000Da的分子完全通透。分子量大於上述限制的分子則需擁有一段特定的信號序列以供識別並通過外膜轉運酶（translocase of the outer membrane，TOM）的主動運輸來進出線粒體。

線粒體外膜主要參與諸如脂肪酸鏈延伸、腎上腺素氧化以及色氨酸生物降解等生化反應，它也能同時對那些將在線粒體基質中進行徹底氧化的物質先行初步分解。細胞凋亡過程中，線粒體外膜對多種存在於線粒體膜間隙中的蛋白的通透性增加，使致死性蛋白進入細胞質基質，促進了細胞凋亡。高分辨三維X射線攝影可見內質網及線粒體之間的有20%膜是緊密接觸的，在這些接觸位點上線粒體外膜與內質網膜通過某些蛋白質相連，形成稱為「線粒體相關內質網膜」（mitochondria-associated ER-membrane，MAM）的結構。該結構在脂質的相互交換和線粒體與內質網間的鈣離子信號傳導等過程中都有重要作用。

### 膜間隙

線粒體膜間隙是線粒體外膜與線粒體內膜之間的空隙，寬約6-8nm，其中充滿無定形液體。由於線粒體外膜含有孔蛋白，通透性較高，而線粒體內膜通透性較低，所以線粒體膜間隙內容物的組成與細胞質基質十分接近，含有眾多生化反應底物、可溶性的酶和輔助因子等。線粒體膜間隙中還含有比細胞質基質中濃度更高的腺苷酸激酶、單磷酸激酶和二磷酸激酶等激酶，其中腺苷酸激酶是線粒體膜間隙的標誌酶。線粒體膜間隙中存在的蛋白質可統稱為「線粒體膜間隙蛋白質」，這些蛋白質全部在細胞質基質中合成。

### 內膜

線粒體內膜是位於線粒體外膜內側、包裹著線粒體基質的單位膜。線粒體內膜中蛋白質與磷脂的質量比約為0.7:0.3，並含有大量的心磷脂（心磷脂常為細菌細胞膜的成分）。線粒體內膜的某些部分會向線粒體基質摺疊形成線粒體嵴。線粒體內膜的標誌酶是細胞色素氧化酶。

線粒體內膜含有電子傳遞鏈（ETC）以及比外膜更多的蛋白質（超過151種，約占線粒體所含所有蛋白質的五分之一），所以承擔著更複雜的生化反應。存在於線粒體內膜中的幾類蛋白質主要負責以下生理過程：特異性載體運輸磷酸、穀氨酸、鳥氨酸、各種離子及核苷酸等代謝產物和中間產物；內膜易位酶（translocase of the inner membrane，TIM）運輸蛋白質；參與氧化磷酸化中的氧化還原反應；參與ATP的合成；控制線粒體的分裂與融合。

### 嵴

線粒體嵴簡稱「嵴」，是線粒體內膜向線粒體基質折褶形成的一種結構。線粒體嵴的形成增大線粒體內膜的表面積。在不同種類的細胞中，線粒體嵴的數目、形態和排列方式可能有較大差別。線粒體嵴主要有幾種排列方式，分別稱為「片狀嵴」（lamellar cristae）、「管狀嵴」（tubular cristae）和「泡狀嵴」（vesicular cristae）。片狀排列的線粒體嵴主要出現在高等動物細胞的線粒體中，這些片狀嵴多數垂直於線粒體長軸；管狀排列的線粒體嵴則主要出現在原生動物和植物細胞的線粒體中。有研究發現，睪丸間質細胞中既存在層狀嵴也存在管狀嵴。線粒體嵴上有許多有柄小球體，即線粒體基粒，基粒中含有ATP合酶，能利用呼吸鏈產生的能量合成三磷酸腺苷。所以需要較多能量的細胞，線粒體嵴的數目一般也較多。但某些形態特殊的線粒體嵴由於沒有ATP合酶，所以不能合成ATP。

### 基質

線粒體基質是線粒體中由線粒體內膜包裹的內部空間，其中含有參與三羧酸循環、脂肪酸氧化、胺基酸降解等生化反應的酶等眾多蛋白質，所以較細胞質基質黏稠。蘋果酸脫氫酶是線粒體基質的標誌酶。線粒體基質中一般還含有線粒體自身的DNA（即線粒體DNA）、RNA和核糖體（即線粒體核糖體）。

線粒體DNA是線粒體中的遺傳物質，呈雙鏈環狀，並可與多種蛋白質結合成高度緊密的線粒體擬核。一個線粒體中可有一個或數個線粒體DNA分子。線粒體RNA是線粒體DNA的表達產物，RNA編輯也普遍存在於線粒體RNA中，是線粒體產生功能蛋白所必不可少的過程。線粒體核糖體是存在於線粒體基質內的一種核糖體，負責完成線粒體內進行的翻譯工作。線粒體核糖體的沉降係數介干55S-56S之間。一般的線粒體核糖體由28S核糖體亞基（小亞基）和39S核糖體亞基（大亞基）組成。在這類核糖體中，rRNA約占25%，核糖體蛋白質約占75%。線粒體核糖體是已發現的蛋白質含量最高的一類核糖體。線粒體基質中存在的蛋白質統稱為「線粒體基質蛋白質」，包括DNA聚合酶、RNA聚合酶、檸檬酸合成酶以及三羧酸循環酶系中的酶類。大部分線粒體基質蛋白是由核基因編碼的。線粒體基質蛋白不一定只在線粒體基質中表達，它們也可以在線粒體外表達。

## 功能

### 能量轉化

線粒體是真核生物進行氧化代謝的部位，是糖類、脂肪和胺基酸最終氧化釋放能量的場所。線粒體負責的最終氧化的共同途徑是三羧酸循環與氧化磷酸化，分別對應有氧呼吸的第二、三階段。細胞質基質中完成的糖酵解和在線粒體基質中完成的三羧酸循環在會產還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinarnide adenine dinucleotide，NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（reduced flavin adenosine dinucleotide，FADH2）等高能分子，而氧化磷酸化這一步驟的作用則是利用這些物質還原氧氣釋放能量合成ATP。在有氧呼吸過程中，1分子葡萄糖經過糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化將能量釋放後，可產生30-32分子ATP（考慮到將NADH運入線粒體可能需消耗2分子ATP）。如果細胞所在環境缺氧，則會轉而進行無氧呼吸。此時，糖酵解產生的丙酮酸便不再進入線粒體內的三羧酸循環，而是繼續在細胞質基質中反應（被NADH還原成乙醇或乳酸等發酵產物），但不產生ATP。所以在無氧呼吸過程中，1分子葡萄糖只能在第一階段產生2分子ATP。

#### 三羧酸循環

糖酵解中生成的每分子丙酮酸會被主動運輸轉運穿過線粒體膜。進入線粒體基質後，丙酮酸會被氧化，並與輔酶A結合生成CO2、還原型輔酶Ⅰ和乙醯輔酶A。乙醯輔酶A是三羧酸循環（也稱為「檸檬酸循環」或「Krebs循環」）的初級底物。參與該循環的酶除位於線粒體內膜的琥珀酸脫氫酶外都游離於線粒體基質中。在三羧酸循環中，每分子乙醯輔酶A被氧化的同時會產生起始電子傳遞鏈的還原型輔因子（包括3分子NADH和1分子FADH2）以及1分子三磷酸鳥苷（GTP）。

#### 氧化磷酸化

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NADH和FADH2等具有還原性的分子（在細胞質基質中的還原當量可從由逆向轉運蛋白構成的蘋果酸-天冬氨酸穿梭系統或通過磷酸甘油穿梭作用進入電子傳遞鏈）在電子傳遞鏈裡面經過幾步反應最終將氧氣還原並釋放能量，其中一部分能量用於生成ATP，其餘則作為熱能散失。在線粒體內膜上的酶複合物（NADH-泛醌還原酶、泛醌-細胞色素c還原酶、細胞色素c氧化酶）利用過程中釋放的能量將質子逆濃度梯度泵入線粒體膜間隙。雖然這一過程是高效的，但仍有少量電子會過早地還原氧氣，形成超氧化物等活性氧（ROS），這些物質能引起氧化應激反應使線粒體性能發生衰退。

當質子被泵入線粒體膜間隙後，線粒體內膜兩側便建立起了電化學梯度，質子就會有順濃度梯度擴散的趨勢。質子唯一的擴散通道是ATP合酶（呼吸鏈複合物V）。當質子通過複合物從膜間隙回到線粒體基質時，電勢能被ATP合酶用於將ADP和磷酸合成ATP。這個過程被稱為「化學滲透」，是一種協助擴散。彼得·米切爾就因為提出了這一假說而獲得了1978年諾貝爾獎。1997年諾貝爾獎獲得者保羅·博耶和約翰·沃克闡明了ATP合酶的機制。

### 儲存鈣離子

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線粒體可以儲存鈣離子，可以和內質網、細胞外基質等結構協同作用，從而控制細胞中的鈣離子濃度的動態平衡。線粒體迅速吸收鈣離子的能力使其成為細胞中鈣離子的緩衝區。鈣離子可通過粒線體外膜上的電壓依賴性陰離子選擇性通道蛋白(voltage-dependent anion-selective channel protein, VDAC)及內膜上的粒線體Ca2+單向轉運體(mitochondrial Ca2+ uniporter, MCU)輸送進入粒線體基質。

排出粒線體基質時則需要經由粒線體鈉鈣交換器(mitochondrial Na+/Ca2+ exchanger, mNCX)和粒線體氫鈣交換器(mitochondrial H+/Ca2+ exchanger, mHCX)釋放鈣離子。

粒線體和ER間存在類似於神經突觸的間隙（10-60nm），稱為ER-粒線體連結(ER-mitochondria tethering)，當ER表面之Ins(1,4,5)P3R開啟釋出鈣離子，OMM表面Ca2+比細胞質Ca2+高十倍，確保MCU複合物可被活化而允許鈣離子進入粒線體，此構造稱為粒線體相關膜(mitochondria-associated membrane, MAM)；粒線體也可和細胞膜形成類似的間隙，在voltage-gated Ca2+ channel開啟後OMM表面Ca2+比細胞質Ca2+高三倍，稱為細胞膜相關粒線體(plasma membrane-associated mitochondria, PAM)。

當細胞去極化而使細胞膜中的電壓敏感型鈣離子通道開啟，細胞外的鈣離子會大量湧入細胞，PAM感應高Ca2+後透過MCU吸收鈣離子，產生ATP促進細胞分泌激素或供給肌肉收縮；同時高Ca2+也促進ER中鈣離子累積，經Ryanodine receptor(RyR)釋放（calcium-induced calcium release, CICR）後粒線體在MAM處吸收鈣離子，增強反應。

在鈣離子釋放時會引起伴隨著較大膜電位變化的「鈣波」（calcium wave），能激活某些第二信使系統蛋白，協調諸如突觸中神經遞質的釋放及內分泌細胞中激素的分泌。線粒體也參與細胞凋亡時的鈣離子信號轉導。

### 線粒體自噬

線粒體自噬（mitophagy）是一種在演化中保留的細胞損傷控制機制，與細胞自噬（autophagy）並列為人體兩個最重要的清理機制。其作用是去除功能失調和多餘的線粒體，以調控線粒體數量和能量代謝，並與線粒體新生一同構成線粒體的動態平衡。隨著線粒體老化，功能逐漸受損，粒線體自噬在這些情況下必須啟動，以回收並更新線粒體。

細胞內有許多不同的資訊傳遞途徑和機制調控線粒體自噬，其調控途徑可分為泛素依賴（ubiquitin-dependent）和非泛素依賴（ubiquitin-independent）。近年來的研究還顯示出傳遞途徑和執行路徑之間有著錯綜複雜的關係，並強調線粒體凋亡因子是一經過長期演化保留下來的調控機制。多種類型的受體和適應器分子強調了在調控線粒體數量中反饋和補償機制的重要性，確保能量代謝功能的正常，並維持線粒體的功能和品質與數量，這些都與細胞和生命的存活密切相關。其常見的作用機制有PINK1-Parkin介導的線粒體自噬、Parkin非介導的線粒體自噬以及線粒體自噬受體介導的線粒體自噬。

線粒體自噬在生理中主要可分為三個種類，分別是基礎型（basal mitophagy）、壓力誘導型（stress-induced）以及計劃型（programmed）。基礎型線粒體自噬為持續性的維持作用，用以確保老舊線粒體的更新和淘汰；壓力誘導型線粒體自噬受到細胞外的壓力信號影響而被激發，因而促成急性的線粒體清除；而計劃型線粒體自噬則是會在生長發育的過程中，根據不同的細胞類型而分別啟動。

線粒體自噬功能缺陷也與老化及許多病理狀況都有關聯，例如神經退化性疾病、肌肉病變、代謝性疾病、發炎和癌症等。心臟是身體中最耗能的器官之一，因此線粒體的功能和心臟的功能息息相關。若線粒體自噬系統缺陷，會引起心肌病變並加劇老化的心臟衰退現象。此外，線粒體自噬也調控血小板的活化，使因缺氧/灌流而造成的心臟損傷能受到保護。因此，線粒體自噬與心血管功能有著極大的關聯，並且具有保護作用。除了功能缺陷外，過度活躍的自噬也會造成問題，如骨髓細胞結構減少、缺血型貧血及B淋巴球細胞減少等症狀。因此，無論是功能缺陷還是過度活躍對身體均會造成負面影響，能達到與線粒體生成的平衡才是最佳的。

### 其他功能

除了合成ATP為細胞提供能量等主要功能外，線粒體還承擔了許多其他生理功能。

- 調節膜電位並控制細胞程序性死亡：當線粒體內膜與外膜接觸位點處生成了由己糖激酶（細胞質基質蛋白）、外周苯並二氮受體和電壓依賴陰離子通道（線粒體外膜蛋白）、肌酸激酶（線粒體膜間隙蛋白）、ADP-ATP載體（線粒體內膜蛋白）和親環蛋白D（線粒體基質蛋白）等多種蛋白質組成的通透性轉變孔道（PT孔道）後，會使線粒體內膜通透性提高，引起線粒體跨膜電位的耗散，從而導致細胞凋亡。線粒體膜通透性增加也能使誘導凋亡因子（AIF）等分子釋放進入細胞質基質，破壞細胞結構。
- 細胞增殖與細胞代謝的調控。
- 合成膽固醇及某些血紅素。

線粒體的某些功能只有在特定的組織細胞中才能展現。例如，只有肝臟細胞中的線粒體才具有對氨氣（蛋白質代謝過程中產生的廢物）造成的毒害解毒的功能。

## 起源假說

對於線粒體的起源有兩種假說，分別為內共生假說與非內共生假說：

### 內共生假說

該假說認為線粒體起源於被另一個細胞吞噬的線粒體祖先——原線粒體——一種能進行三羧酸循環和電子傳遞的革蘭氏陰性菌。這種好氧細菌是變形菌門下的一個分支，與立克次氏體有密切關係。原線粒體被吞噬後，並沒有被消化，而是與宿主細胞形成了共生關係——寄主可以從宿主處獲得更多營養，而宿主則可使用寄主產生的能量——這種關係增加了細胞的競爭力，使其可以適應更多的生存環境。在長期對寄主和宿主都有利的互利共生中，原線粒體逐漸演變形成了線粒體，使宿主細胞中進行的糖酵解和原線粒體中進行的三羧酸循環和氧化磷酸化成功耦合。有研究認為，這種共生關係大約發生在17億年以前，與進化趨異產生真核生物和古細菌的時期幾乎相同。但線粒體與真核生物細胞核出現的先後關係仍存在爭議。

現已發現支持內共生學說的證據包括：

- 線粒體有內膜，擁有自己的DNA，其形狀與細菌的環狀DNA類似。
- 線粒體的DNA上編碼了在線粒體中表達的特定蛋白質。
- 線粒體的遺傳密碼與變形菌門細菌的遺傳密碼更為相似。
- 線粒體的RNA聚合酶可被原核細胞RNA聚合酶抑制劑利福黴素所抑制，但不被真核細胞RNA聚合酶抑制劑放線菌素D所抑制等。
- 線粒體核糖體不論在大小還是在結構上都與細菌70S核糖體較為相似，而與真核細胞的80S核糖體差異較大。

### 非內共生假說

非內共生假說又稱為「細胞分化學說」，認為線粒體的發生是由細胞膜或內質網膜等生物膜系統中的膜結構演變而來的。非內共生學說有幾種模型，主流的模型認為在細胞進化的最初階段，原核細胞基因組複製後並不伴有典型的無絲分裂，而是擬核附近的細胞膜內陷形成雙層膜，將其中一個基因組包圍、隔離，進而發生細胞分裂。未分裂出來的子細胞則緩慢演化為細胞核、線粒體和葉綠體等高度特化的細胞結構。

## 遺傳學

### 基因組

線粒體的基因組中基因的數量很少，規模遠小於細菌基因組。但內共生學說認為線粒體源於被吞噬的細菌，那麼兩者基因組規模應該較為相似。為了解釋這一現象，有猜想認為原線粒體的基因除了丟失了一些外，大部分轉移到了宿主細胞的細胞核中，所以核基因編碼了超過98%的線粒體蛋白質。某些線粒體中不含DNA的生物（如隱孢子蟲等）的mtDNA可能已完全丟失或整合入核DNA中。線粒體DNA（mtDNA）在線粒體中有2-10個備份，呈雙鏈環狀（但也有呈線狀的特例存在）。mtDNA長度一般為幾萬至數十萬鹼基對，人類mtDNA的長度為16,569bp，擁有37個基因，編碼了兩種rRNA（12S rRNA和16S rRNA）、22種tRNA（同樣轉運20種標準胺基酸，只是亮氨酸和絲氨酸都有兩種對應的tRNA）以及13種多肽（呼吸鏈複合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的亞基）。mtDNA的長度和線粒體基因組的大小因物種而異，表一列出了幾種模式生物mtDNA的長度：

生物｜學名｜mtDNA長度（bp）

芽殖酵母｜Saccharomyces cerevisiae｜85779

裂殖酵母｜Schizosaccharomyces pombe｜19431

擬南芥｜Arabidopsis thaliana｜366924

水稻｜Oryza sativa｜490520

秀麗隱杆線蟲｜Caenorhabditis elegans｜13794

黑腹果蠅｜Drosophila melanogaster｜19517

非洲爪蟾｜Xenopus laevis｜17553

小鼠｜Mus musculus｜16300

mtDNA利用率極高，線粒體基因組各基因之間排列十分緊湊，部分區域還可能出現重疊（即前一個基因的最後一段鹼基與下一個基因的第一段鹼基相銜接）。人類mtDNA中基因間隔區總共只有87bp，占mtDNA總長的0.5%。mtDNA的兩條DNA單鏈均有編碼功能，其中重鏈編碼兩個rRNA、12個mRNA和14個tRNA；輕鏈編碼一個mRNA和8個tRNA。mtDNA一般沒有內含子（如人類的mtDNA等），但也已發現某些真核生物的mtDNA擁有內含子，這些生物包括：盤基網柄菌等原生生物和酵母菌（其OXi3基因有9個內含子）。這些mtDNA中的內含子在基因轉錄產物的加工和翻譯中可能有一定功能。

線粒體基因組通常都是存在於同一個mtDNA分子中，但少數生物的線粒體基因組卻分別儲存在多個不同的mtDNA中。例如，人虱的線粒體基因組就分開儲藏於18個長約3-4kb的微型環狀DNA中，每個DNA分子只分配到了1-3個基因。這些微型環狀DNA之間也存在著同源或非同源的基因重組現象，但成因未知。

### 遺傳密碼

線粒體中擁有一套獨特的遺傳系統。在進行人類線粒體遺傳學研究時，人們確認線粒體的遺傳密碼與通用遺傳密碼也有些許差異。自從上述發現證明並不只存在單獨的一種遺傳密碼之後，許多有輕微不同的遺傳密碼都陸續被發現。在線粒體的遺傳密碼中最常見的差異是：AUA由異白胺酸變為甲硫氨酸的密碼子、UGA由終止密碼子變為色氨酸的密碼子、AGA和AGG由精氨酸的密碼子變為終止密碼子（植物等生物的線粒體遺傳密碼另有差異，參見表二）。此外，也有某些特例是只涉及終止密碼子的，在山羊支原體線粒體遺傳密碼的UGA由終止密碼子變為色氨酸的密碼子，而且使用頻率比UGG更高；四膜蟲線粒體遺傳密碼里只有UGA一種終止密碼子，其UAA和UAG由終止密碼子變為穀氨醯胺的密碼子；而游仆蟲線粒體遺傳密碼里則只有UAA和UAG兩種終止密碼子，其UGA由終止密碼子變為半胱氨酸的密碼子。通過線粒體遺傳密碼和通用遺傳密碼的對比，可以推導出遺傳密碼演化過程的可能模式。

密碼子｜通用密碼｜線粒體遺傳密碼

真菌｜植物｜無脊椎動物｜哺乳動物

UGA｜終止密碼子｜色氨酸｜終止密碼子｜色氨酸｜色氨酸

AUA｜異亮氨酸｜甲硫氨酸｜異亮氨酸｜甲硫氨酸｜甲硫氨酸

CUA｜亮氨酸｜蘇氨酸｜亮氨酸｜亮氨酸｜亮氨酸

AGA、AGG｜精氨酸｜精氨酸｜精氨酸｜絲氨酸｜終止密碼子

### 分裂與融合

線粒體的融合是與分裂協同進行的，過程高度保守，需要在多種蛋白質的精確調控下完成。兩者一般保持動態平衡，這種平衡對維持線粒體正常的形態、分布和功能十分重要。線粒體融合與分裂間的失衡可產生巨型線粒體，這種過大的線粒體常見於病變的肝細胞、惡性營養不良患者的胰臟細胞和白血病患者骨髓的巨噬細胞中。分裂異常會導致線粒體破碎，而融合異常則會導致線粒體形態延長，兩者都會影響線粒體的功能。分裂與融合活動異常的線粒體膜電位通常會降低，並最終經線粒體自噬作用清除。

線粒體的分裂在真核細胞內經常發生。為了保證在細胞發生分裂後每個子細胞都能繼承母細胞的線粒體，母細胞中的線粒體在一個細胞周期需要至少複製一次。即使是在不再分裂的細胞內，線粒體為了填補已老化的線粒體造成的空缺也需要進行分裂。線粒體以與細菌的無絲分裂類似的方式進行增殖，可細分為三種模式：

- 間壁分離（見於部分動物和植物線粒體）：線粒體內部首先由內膜形成隔，隨後外膜的一部分內陷，插入到隔的雙層膜之間，將線粒體一分為二。
- 收縮分離（見於蕨類植物和酵母菌線粒體）：線粒體中部先縊縮同時向兩端不斷拉長然後一分為二。
- 出芽分離（見於蘚類植物和酵母菌線粒體）：線粒體上先出現小芽，小芽脫落後成長、發育為成熟線粒體。

線粒體的融合也是細胞中的基本事件，對線粒體正常功能的發揮具有非常重要的作用。人類細胞需要通過線粒體融合的互補作用來抵抗衰老；酵母細胞線粒體融合發生障礙會引起呼吸鏈缺陷。線粒體間的融合需在一種分子量約為800kDa的蛋白質複合物——「融合裝置」（fusion machinery）的介導下進行，該過程可大致分為四個步驟：錨定、外膜融合、內膜融合以及基質內含物融合。

### 群體遺傳學

因為mtDNA幾乎不發生基因重組，所以遺傳學家長期將其作為研究群體遺傳學與進化生物學的資訊來源。所有mtDNA是以單一單元（單體型）進行遺傳的（而不像細胞核中的DNA儲存在多個染色體中），它們在親本與子代之間的傳遞關係並不複雜，因此不同個體間mtDNA的聯繫便可以利用系統發生樹來表現。而從這些系統發生樹的形態中人們可以得知種群的進化史。人類進化遺傳學中運用分子鐘技術推算出了線粒體夏娃最晚出現的時間（這個成果被認為是人類由非洲單地起源的有力依據）是利用mtDNA研究群體遺傳學的典型例子。另外一個例子是對尼安德特人骨骼化石中mtDNA測序。該測序的結果顯示，尼安德特人與解剖學意義上的現代人在mtDNA序列上有較大差異，說明兩者間缺乏基因交流。雖然mtDNA在遺傳學研究中占據了重要地位，但是mtDNA序列中的資訊只能反映所考察的群體中的雌性成員的演化進程，而不能代表整個種群。這一缺陷需要由對父系遺傳序列（如Y染色體上的非重組區）的測序彌補。廣義上來說，只有既考慮了mtDNA又考慮了核DNA的遺傳學研究才能為種群的進化史提供全面的線索。

## 機能障礙與疾病

正常細胞含數個至千餘個相同的粒線體，如細菌大小。研究證實，在老人身上，其身體細胞內粒線體的含量有明顯減少。粒線體負責製造腺苷三磷酸ATP，如同發電機一般，是身體能量的來源，其在轉換為ATP能量的過程需動用電子傳遞。如果沒有正確捕捉到電子，逸出的電子會與氧分子結合成超氧自由基，很容易破壞鹼基而造成粒線體DNA突變，進而累積一些細胞的衰老或疾病因子，像是一些老年疾病：糖尿病、心臟病、關節炎等，都與粒線體DNA變異有關。另外，這些超氧自由基也會活化發炎反應，造成身體內其他的組織受損。

除了超氧自由基之外，鈣離子失衡、粒線體本身的生長受阻、破壞粒線體分裂與融合的動態平衡、MPTP的誘導、不適當的活化細胞凋亡機制以及NAD+的消耗殆盡，都是造成粒線體功能障礙的原因，或是在粒線體失去功能後所看到的變化。由於代謝症候群或是神經退化障礙等病理變化都可以看到這些粒線體功能失調的蹤跡，現今科學界已聚焦在粒線體功能身上，為這些病理變化找出新的治療策略。

## 粒線體缺陷疾病

線粒體病（mitochondrial disorders）是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，致使ATP合成障礙、能量來源不足導致的一組異質性病變。

線粒體是密切與能量代謝相關的細胞器，無論是細胞的存活（氧化磷酸化）和細胞死亡（凋亡）均與線粒體功能有關，特別是呼吸鏈的氧化磷酸化異常與許多人類疾病有關。

Luft等（1962）首次報道一例線粒體肌病，生化研究證實為氧化磷酸化脫耦聯引起。Anderson（1981）測定人類線粒體DNA（mtDNA）全長序列，Holt（1988）首次發現線粒體病患者mtDNA缺失，證實mtDNA突變是人類疾病的重要病因，建立了有別於傳統孟德爾遺傳的線粒體遺傳新概念。

根據線粒體病變部位不同可分為：

- 線粒體肌病（mitochondrial myopathy）線粒體病變侵犯骨骼肌為主。
- 線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathy）病變同時侵犯骨骼肌和中樞神經系統。
- 線粒體腦病病變侵犯中樞神經系統為主。

## 外部連結

- 線粒體研究（mitochondrial.net）
- 線粒體：功能決定結構（cytochemistry.net）
- MIP，線粒體生理學學會
- 線粒體外膜蛋白的3維結構
- 線粒體內膜蛋白的3維結構
- 阿拉巴馬大學提供的 線粒體相關連結
- 美因茨大學提供的 線粒體圖冊
- 威斯康星大學提供的 線粒體蛋白間的合作關係研究資料
- Cell Centered Database中的 線粒體資料
- 聖地牙哥州立大學提供的 線粒體電子斷層掃描重建資料
- 大鼠肝臟線粒體的低溫電子斷層掃描 影片