唐氏綜合症

唐氏綜合症（Down syndrome，Down's syndrome）又稱唐氏症候群、21-三體症候群（trisomy 21 syndrome），是由於人體細胞染色體組存在額外的第三條21號染色體（正常為兩條）或其一部分而引起的一種先天性染色體異常性疾病，屬於一種三體症候群。此疾病由英國醫生約翰·蘭登·唐最早正確描述而得名。

唐氏綜合症通常伴隨身體發育遲緩、輕度至中度智力障礙和典型的面部特徵。患有唐氏症候群的年輕人的平均智商為50，相當於8-9歲兒童的心智能力，但具體情況差異很大。

受影響個體的父母通常基因正常。其發病機率在母親為20歲時不到0.1%，但45歲時增加到3%，且容易在幼年時夭折。一般認為額外的染色體是偶然出現的，沒有已知的行為活動或環境因素會改變其出現率。唐氏症候群可以在懷孕期間通過產前篩查然後進行診斷測試來識別，或者在出生後通過直接觀察和基因檢測來識別。自從引入篩查以來，唐氏症候群的妊娠通常會被終止。

唐氏症候群無法治癒。教育和適當的護理已被證明可以提高生活品質。一些患有唐氏症候群的兒童在典型的學校課程中接受教育，而另一些則需要更專業的教育。一些患有唐氏症候群的人從高中畢業，還有少數接受了高等教育。在成年期，美國約有20%的患者以某種身份從事有償工作，其中許多人需要有庇護的工作環境。通常需要在財務和法律事務方面的支持。在有適當醫療保健的發達國家，患者預期壽命約為50至60歲。患者應當定期篩查唐氏症候群中常見的健康問題。

唐氏症候群是人類最常見的染色體異常和出生缺陷之一，每年出生的嬰兒中約有千分之一發生。2015年，全球有540萬人患有唐氏症候群，27,000人死亡，低於1990年的43,000人。唐氏症候群以英國醫生約翰·蘭登·唐的名字命名，他在1866年充分描述了這種症候群。法國精神病學家讓-艾蒂安·多米尼克·埃斯基羅爾（Jean-Étienne Dominique Esquirol）在1838年和法國醫生愛德華·塞金在1844年對這種情況的某些方面進行了較早的描述，其遺傳病理機轉則到1959年才闡明。

## 體徵和症狀

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患有唐氏綜合症的人幾乎皆有身體和智力殘疾。作為成年人，他們的心智能力通常與8歲或9歲兒童相似。他們通常還具有較差的免疫功能，並且通常在較晚的年齡達到發育里程碑。他們患許多其他健康問題的風險增加，包括先天性心臟病、癲癇、白血病、甲狀腺疾病和精神障礙。

特徵｜百分比

精神障礙｜99%

生長發育遲緩｜90%

臍疝｜90%

頸後皮膚增加｜80%

肌張力低｜80%

嘴頂狹窄｜76%

扁頭｜75%

韌帶柔韌｜75%

成比例地大舌頭｜75%

外耳異常｜70%

鼻子扁平｜68%

第一和第二腳趾分開｜68%

牙齒異常｜60%

斜眼｜60%

手短｜60%

短頸｜60%

阻塞型睡眠呼吸暫停｜60%

小指尖彎曲｜57%

虹膜布魯什菲爾德斑｜56%

斷掌｜53%

凸舌｜47%

先天性心臟病｜40%

斜視｜≈35%

隱睪｜20%

### 身體

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患有唐氏綜合症的人可能具有以下部分或全部身體特徵：下巴小、眼睛傾斜、肌肉張力差、鼻梁扁平、手掌有一條摺痕，以及由於嘴巴小而舌頭相對較大而導致舌頭突出。氣道變化導致大約一半的唐氏綜合症患者出現阻塞性睡眠呼吸暫停。其他常見的特徵包括：扁平而寬的臉、短的脖子、過度的關節靈活性、大腳趾和第二腳趾之間的額外空間、指尖上的異常圖案和短手指。約20%的人會出現寰樞關節的不穩定性，並可能導致1-2%的脊髓損傷。多達三分之一的唐氏綜合症患者可能會在沒有創傷的情況下發生髖關節脫位。身高增長較慢，導致成年人往往身材矮小——男性的平均身高為 154 厘米（5 英尺 1 英寸），女性為 142 厘米（4 英尺 8 英寸）。隨著年齡的增長，患有唐氏綜合症的人患肥胖症的風險增加。生長圖表是專門為患有唐氏綜合症的兒童開發的。

### 神經

唐氏綜合症導致大約三分之一的智力殘疾病例，許多患者在成長期間皆未能達到發育里程碑。正常來說，嬰幼兒通常會在約5個月大時學會爬行，約14個月大時開始學會獨立行走。而患者則通常直到8個月大時才學會爬行，21個月大時才學會獨立行走。

大多數患有唐氏綜合症的人有輕度（智商：50-69）或中度（智商：35-50）智力障礙，有些人有嚴重（智商：20-35）困難。患有嵌合型唐氏綜合症的人的智商分數通常比這高10-30分。隨著年齡的增長，唐氏綜合症患者的表現通常比同齡人差。

通常，患有唐氏綜合症的人對語言的理解比說話的能力更好。10%到45%的人或口吃，或說話快速且不規則，難以理解。到了30歲以後，有些人可能會失去說話的能力。

他們通常在社交技能方面做得很好。行為問題通常不像其他與智力殘疾相關的症候群那樣嚴重。在患有唐氏綜合症的兒童中，近30%發生精神疾病，5-10%發生自閉症。患有唐氏綜合症的人會經歷各種各樣的情緒。雖然患有唐氏綜合症的人通常很快樂，但抑鬱和焦慮的症狀可能會在成年早期出現。

患者癲癇發作的風險較一般人高，約有5-10%的兒童和高達50%的成人有此一方面的問題。這包括增加稱為嬰兒痙攣的特定類型癲癇發作的風險。許多（15%）活了40年或更長時間的唐氏症候群患者通常會患上阿爾茨海默症。年滿60歲的唐氏症候群患者中，50-70%的患者患有這種疾病。

### 感官

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超過一半的唐氏綜合症患者會出現聽力和視力障礙。視力問題發生在38%到80%的患者上。20%到50%的人患有斜視，兩隻眼睛不會一起移動。白內障（眼睛晶狀體混濁）發生率為 15%，並且可能在出生時出現。圓錐角膜（一種薄的錐形角膜）和青光眼（眼壓升高）也更常見，需要佩戴眼鏡或隱形眼鏡的屈光不正也是如此。38%至85%的個體存在布魯什菲爾德斑（虹膜外部的白色或灰色/棕色小斑點）。

50-90%的唐氏綜合症兒童存在聽力問題。通常是50%至70%發生滲出的中耳炎和40%至60%發生慢性耳部感染的結果。耳部感染通常始於出生後的第一年，部分原因是咽鼓管功能不佳。由於外耳道阻塞，過多的耳垢也會導致聽力損失。即使是輕微程度的聽力損失也會對言語、語言理解和學業產生負面影響。重要的是排除聽力損失是社交和認知惡化的一個因素。與年齡相關的感覺神經型聽力損失發生在更早的年齡，並影響10-70%的唐氏綜合症患者。

### 心臟

唐氏綜合症新生兒的先天性心臟病發病率約為40%。在心臟病患者中，約80%有房室間隔缺損或室間隔缺損，前者更為常見。隨著人們年齡的增長，二尖瓣問題變得普遍，即使是那些出生時沒有心臟問題的人。其他可能出現的問題包括法洛四聯症和動脈導管未閉。患有唐氏綜合症的人動脈硬化的風險較低。

### 癌症

雖然唐氏綜合症的總體癌症風險沒有改變，但睪丸癌和某些血癌的風險增加，包括急性淋巴細胞白血病（ALL）和急性巨核細胞白血病（AMKL），而其他非血癌的風險降低。據信患有唐氏綜合症的人患生殖細胞癌症的風險增加，無論這些癌症是血液相關還是非血液相關。

#### 白血病

白血病在唐氏綜合症兒童中的發病率高出10到15倍。尤其是急性淋巴細胞白血病（ALL）的發病率高出20倍，而急性巨核細胞白血病（AMKL）的發病率則高出500倍。急性巨核細胞白血病是巨核細胞的白血病，巨核細胞是形成血小板的前體細胞。唐氏症候群中的急性淋巴細胞白血病占所有兒童ALL病例的 1-3%。它最常發生在 9 歲以上或白細胞計數大於 50,000/μL 的人群中，而在一歲以下的人群中很少見。唐氏綜合症中的ALL往往比沒有唐氏綜合症的人的其他ALL病例的結果更差。

在唐氏症候群中，AMKL 通常先於短暫性骨髓增殖性疾病（TMD），這是一種血細胞生成障礙，其中 GATA1 基因突變的非癌性巨核細胞在妊娠後期迅速分裂。3-10%的唐氏嬰兒受到影響。雖然它通常在出生後三個月內自發消退，但它會導致嚴重的血液、肝臟或其他併發症。在大約10%的病例中，TMD在其解決後的三個月至五年內進展為 AMKL。

#### 實體瘤

患有唐氏綜合症的人患所有主要實體瘤的風險較低，包括肺癌、乳腺癌和宮頸癌，其中50歲或以上的人的相對發病率最低。這種低風險被認為是由於21號染色體上存在的腫瘤抑制基因的表達增加。睪丸生殖細胞癌是例外，它在唐氏綜合症中的發病率較高。

### 內分泌

20-50%的唐氏綜合症患者會出現甲狀腺問題。甲狀腺功能低下是最常見的形式，發生在幾乎一半的人身上。甲狀腺問題可能是由於出生時甲狀腺功能不佳或無功能（稱為先天性甲狀腺功能減退症），發生率為 1%，或者可能由於免疫系統對甲狀腺的攻擊導致格雷夫斯病或自身免疫性甲狀腺功能減退症而在以後發展。1型糖尿病也更常見。

### 胃腸道

近一半患有唐氏綜合症的人會出現便秘，並可能導致行為改變。一個潛在的原因是先天性巨結腸，發生率為2-15%，由於缺乏控制結腸的神經細胞所致。其他常見的先天性問題包括十二指腸閉鎖、幽門狹窄、梅克爾憩室和肛門閉鎖。乳糜瀉影響約 7-20%，胃食管反流病也更常見。

### 牙齒

患有唐氏綜合症的人往往更容易患牙齦炎以及早期嚴重的牙周病、壞死性潰瘍性牙齦炎和早期牙齒脫落，尤其是下前牙。雖然牙菌斑和口腔衛生差是促成因素，但這些牙周病的嚴重程度不能僅由外部因素來解釋。研究表明，嚴重程度可能是免疫系統減弱的結果。免疫系統減弱也導致口腔中酵母菌感染的發生率增加（白色念珠菌）。

## 分類

唐氏症候群依據發病機制分為三種類型：

- 標準型：是最常見的類型，占絕大多數病例。患者的體細胞中有47條染色體，比正常人多一條21號染色體。
- 易位型：約占所有病例的2.5%至5%。患者的體細胞中雖然有46條染色體，但21號染色體的長臂與另一條染色體（通常是14號染色體）的長臂發生了易位，形成所謂的羅伯遜易位，又稱為著絲粒融合。
- 嵌合體型：患者體內同時存在正常細胞和21-三體細胞，其臨床表現取決於三體細胞的比例，比例越高，症狀越明顯。

## 流行病學

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唐氏綜合症是人類最常見的染色體異常。在全球範圍內，截至2010年，每1000名新生兒中約有1人患有唐氏綜合症，並導致約17,000人死亡。在不允許墮胎的國家以及在更晚懷孕更常見的國家，更多的孩子出生時患有唐氏綜合症。在美國，每1000名活產嬰兒中約有1.4人受到影響，在挪威，每1000名活產嬰兒中約有1.1人受到影響。在1950年代，在美國，每1000名活產中有2名發生這種情況，此後由於產前篩查和墮胎而有所下降。患有唐氏綜合症的懷孕人數是自然流產的兩倍多。它是所有先天性疾病中8%的病因。

母親的年齡會影響唐氏綜合症懷孕的機率。20歲時，機率為1441分之一；在30歲時，機率為959分之一；40歲時，機率為84分之一；在50歲時，機率為44分之一。雖然機率隨著母親年齡的增加而增加，但70%的唐氏綜合症患兒是35歲及以下的女性所生，因為年輕的人有更多的孩子。父親年齡較大也是35歲以上女性的風險因素，但在35歲以下女性中則不然，這可能部分解釋了隨著女性年齡的增長風險增加的原因。

## 預期壽命

2015年的一項研究發現，唐氏綜合症患者的預期壽命因種族而異。但是，一般來說，唐氏綜合症患者的平均壽命超過60歲，並且還在不斷攀升。

## 產前篩查及診斷

### 產前篩查

產前篩查旨在通過一系列非侵入性檢測方法，對孕婦是否懷有唐氏症候群胎兒的可能性進行初步的風險評估，以決定是否需要進一步進行產前診斷。

#### 血清學篩查

血清學篩查是唐氏症候群產前篩查中最常用的方法之一，通過在妊娠期採集孕婦空腹外周血，測定特定生化指標的含量，結合孕婦的年齡、體重和胎次等因素進行風險判斷。血清學篩查的指標包括妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）、甲胎蛋白（AFP）、游離-β亞基-促絨毛膜性腺激素（free β-HCG）、游離雌三醇（uE3）、抑制素-A（Inhibin A）、解整合素-金屬蛋白酶12（ADAM12）以及胎盤生長因子（PLGF）等。根據篩查指標的不同，血清學篩查可以分為：

- 早期二聯篩查：通常在妊娠10至14周進行，檢測PAPP-A和free β-HCG。研究發現，唐氏症候群胎兒的PAPP-A水平較低，而free β-HCG水平較高。雖然早期二聯篩查的檢出率約為60%，但假陽性率較高，存在漏診及誤診的風險。
- 三聯篩查：妊娠15至22周進行，增加了AFP和uE3的檢測。唐氏症候群胎兒的AFP和uE3水平偏低。三聯篩查的檢出率為70%至78%，假陽性率為5%。
- 四聯篩查：在三聯篩查的基礎上增加Inhibin A的檢測，能夠將檢出率提高至80%以上，且假陽性率保持穩定。

#### 超聲軟指標篩查

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超聲軟指標篩查通過檢測胎兒在形態和結構上的異常，特別是頸項透明層厚度（NT）和鼻骨發育情況來評估唐氏症候群的風險。唐氏症候群胎兒的NT厚度通常大於3毫米，而正常胎兒小於2.5毫米。鼻骨缺失或發育異常的胎兒中，唐氏症候群的檢出率較高，可達89.6%。結合超聲檢測胎兒的面部特徵和「腦角」角度，篩查的預測準確率可以達到更高。

#### 整合篩查

整合篩查結合了超聲篩查和血清學篩查的優點，可以在提高唐氏症候群檢出率的同時降低假陽性率。

#### 產前無創篩查

產前無創篩查（NIPT）主要基於母體血漿中胎兒游離DNA（cffDNA）的檢測。通過高通量DNA測序技術（NGS）檢測cffDNA片段的相對豐度，可以判斷胎兒是否存在21號染色體異常。NIPT的準確性受胎兒DNA含量）、母體體重、妊娠方式等因素影響，因此其檢測時間通常選擇在妊娠10至16周之間，已成為高風險孕婦的常規篩查手段。

### 產前診斷

在產前篩查顯示出異常風險後，醫務人員通常會採用絨毛活檢、羊水穿刺和臍帶穿刺等侵入性方法對胎兒進行更為精確的檢測，以確認是否患有唐氏症候群，並在獲得樣本後,進行檢測分析。這些診斷方法雖然能夠提供準確的結果，但也有0.5%至1%的流產風險，並給孕婦帶來痛苦。

#### 核型分析

核型分析是目前唐氏症候群診斷的「金標準」，也是最終確認診斷的常用方法。當孕婦在產前篩查中被認定為高風險時，醫生通常會通過穿刺手術獲取胎兒的羊水細胞，隨後進行細胞培養以觀察染色體的數目和形態。該方法可以直觀地檢測到整個染色體組的異常，是臨床診斷的重要依據。核型分析的解析度相對較低，通常只能檢測到大於5 Mb的染色體片段，對於微重複或微缺失的異常無法觀測。此外，該方法耗時較長，對操作技術要求較高。

#### 螢光原位雜交技術

螢光原位雜交技術（Fluorescence in Situ Hybridization, FISH）是一種通過DNA探針與目標序列互補配對，並結合螢光標記進行唐氏症候群診斷的方法。該技術無需細胞培養，整個檢測過程可以在數小時內完成，且解析度較高，能夠檢測到≥300 kb的染色體異常片段。然而FISH技術只能檢測特定的序列，且無法判斷染色體的結構異常。

#### 染色體微陣列分析

染色體微陣列分析（Chromosomal Microarray Analysis, CMA）包括比較基因組雜交微陣列（aCGH）和單核苷酸多態性微陣列（SNP array），主要用於全基因組層面的分析，能夠檢測出染色體的微重複和微缺失。aCGH通過對待檢DNA和參考DNA進行螢光染色，然後混合與探針雜交，最後通過螢光信號強度對比分析基因組的異常。SNP array解析度更高，能夠檢測基因組中單個鹼基的變化。CMA具有高通量和高解析度的特點，但其依賴參考基因組，若待測基因組與參考基因組存在顯著差異，可能導致錯誤結果。

#### 光學基因組圖譜技術

光學基因組圖譜技術（Optical Genome Mapping, OGM）通過提取長鏈染色體DNA，並對特定重複序列進行螢光標記，利用晶片的納米孔通道拉直DNA分子後進行高解析度螢光成像。與傳統的核型分析和FISH相比，OGM能夠檢測到更小的結構變異，極大地提高了檢測精度。

## 歷史

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英國醫生約翰蘭登唐在1862年首次描述了唐氏綜合症，認為它是一種獨特的精神殘疾類型，並在1866年更廣泛發表的報告中再次描述。Édouard Séguin於1844年將其描述為與呆小病不同。到了20世紀，唐氏綜合症已成為最容易辨認的精神殘疾形式。

在古代，許多殘疾嬰兒或被殺害，或被遺棄。2020年6月，在愛爾蘭Poulnabrone dolmen埋葬於公元前3200年前的一名嬰兒的基因組證據中發現了最早的唐氏綜合症病例。研究人員認為，許多歷史藝術品都描繪了唐氏綜合症，包括來自當今哥倫比亞和厄瓜多的前哥倫布時期Tumaco-La Tolita文化的陶器，以及16世紀的畫作《基督之子的崇拜》。

在20世紀，許多患有唐氏綜合症的人被收容，很少有相關的醫療問題得到解決，大多數人在嬰兒期或成年早期死亡。隨著優生學運動的興起，美國當時的48個州中有33個州和幾個國家開始對患有唐氏綜合症和相當程度的殘疾的人實施強制絕育計劃。納粹德國的行動T4公開了一項系統性非自願安樂死計劃。

隨著 1950 年代核型技術的發現，識別染色體數目或形狀的異常成為可能。1959 年，Jérôme Lejeune 報導了唐氏綜合症是由一條額外的染色體引起的。然而，Lejeune 對這一發現的主張一直存在爭議，2014 年，法國人類遺傳學聯合會科學委員會一致將大獎授予他的同事 Marthe Gautier，以表彰她在這一發現中的作用。這一發現發生在法國巴黎Hôpital Trousseau的Raymond Turpin實驗室。Jérôme Lejeune和Marthe Gautier都是他的學生。

由於這一發現，這種情況被稱為21三體。甚至在發現其原因之前就已經注意到所有種族中都存在這種綜合症，它與高齡產婦的關係以及它的復發率很低。醫學文獻認為它是由尚未確定的遺傳因素的組合引起的。其他理論集中在出生時遭受的傷害。

## 醫學倫理

日本根據《母體保護法》規定，不認可由於胎兒的問題而進行的人工墮胎。但是相關條文又說明「繼續妊娠或分娩會在身體或經濟理由上對母體健康造成顯著的傷害」或者「對母體來說構成極大的精神問題」或者「由於精神問題對母體構成了極大的健康障礙」的情況下，妊娠未滿22周前可以人工墮胎。但是墮胎的必要性需要指定醫生的確認，能夠進行的醫療機構也有指定。自2013年4月起至2014年4月對日本的7740位孕婦進行的產前檢查中，有113位從羊水檢查中得出有染色體病症，其中70人判定為唐氏症候群。最後110位孕婦決定墮胎，2位流產，只有1位孕婦選擇誕下患唐氏症候群的胎兒。

根據反墮胎人士提供的統計數據，在美國，百分之60以上被診斷患有唐氏綜合症的胎兒被墮掉。有些反墮胎人士把針對這些胎兒的墮胎手術與「納粹優生論」相提並論，認為這是在草菅人命。他們指出，唐氏綜合症患者同樣有生存的權利，而且有能力對社會做出美好的貢獻。2017年底，美國俄亥俄州通過一項法案，並由該州州長簽署成為法律，禁止基於唐氏綜合症而進行的墮胎。但是，一位聯邦法官以該法律侵犯墮胎的憲法權利為由，暫時禁止該項法律實施。2018年4月16日，美國賓夕法尼亞州眾議院以139票對56票的多數通過一項法案，禁止對被診斷患有唐氏綜合症的胎兒進行墮胎手術。

## 參考資料

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## 延伸閱讀

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- Living with Down syndrome（2000）, Buckley, S. Portsmouth, UK: The Down Syndrome Educational Trust.

## 基本資料

- 醫學專科：醫學遺傳學，兒科學
- 異名：21三體症候群
- 症狀：身體發育遲緩、特徵性面部特徵、輕度至中度智力障礙
- 起病年齡：出生前
- 病程：終生
- 病因：21號染色體的第三個拷貝
- 風險因素：母親年齡較大，先前受影響的孩子
- diagnosis：產前篩查，基因檢測
- 管理層：教育支持，庇護工作環境
- 預後：預期壽命50至60歲（發達國家）
- 患病率：540萬 (0.1%)