脂質體

脂質粒（Liposome）也稱為微脂粒，是一種具有靶向給藥功能的新型藥物製劑。

脂質粒是利用磷脂雙分子層膜所形成的囊泡包裹藥物分子而形成的製劑。由於生物體質膜的基本結構也是磷脂雙分子層膜，脂質粒具有與生物體細胞相類似的結構，因此有很好的生物相容性。脂質粒進入人體內部之後會作為一個「入侵者」而啟動人體的免疫機制，被網狀內皮系統吞噬，從而在肝、脾、肺和骨髓等組織中靶向性地富集。這就是脂質粒的被動靶向性。

通過在脂質粒膜中摻入一些靶向物質，可以使脂質粒在生物或者物理因素的引導下向特定部位靶向集中，這就是主動靶向脂質粒。目前已經出現的脂質粒主動靶向機制有：熱敏脂質粒、磁導向脂質粒和抗體導向脂質粒等。

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脂質體不應與溶酶體、膠束或反向膠束混淆。與脂質體不同，膠束通常包含單層脂肪酸或表面活性劑。

## 發現

脂質體（Liposome）一詞源於兩個希臘詞彙：lipo（意為「脂肪」）和soma（意為「體」）；之所以如此命名，是因為其主要成分為磷脂。

脂質體由英國血液學家亞歷克·班漢姆（Alec Douglas Bangham）於1961年在劍橋巴布拉漢姆研究所（Babraham Institute）首次描述，相關成果發表於1964年。這一發現源於班漢姆與R·W·霍恩在測試研究所新購電子顯微鏡時，向乾燥磷脂添加負染色法的實驗過程。其形態與質膜的相似性顯而易見，這些顯微圖像首次證實了細胞膜屬於雙層脂質結構。次年，班漢姆與其同事馬爾科姆·斯坦迪什（Malcolm Standish）及美國醫師傑拉爾德·魏斯曼（Gerald Weissmann）共同確立了這種封閉雙層結構的完整性，以及經洗滌劑處理後釋放內容物的能力（結構相關延遲性）。在劍橋酒吧與班漢姆的討論中，魏斯曼首次將這些結構命名為「脂質體」——靈感源自實驗室當時研究的溶酶體：這種簡單細胞器具有結構相關延遲性，可被洗滌劑和鏈溶菌素破壞。通過負染透射電鏡技術，脂質體可輕易與膠束及六角形脂質相區分。

班漢姆與同事傑夫·沃特金斯和斯坦迪什共同撰寫的1965年論文，實質上開啟了後來發展為脂質體「產業」的序幕。大約在同一時期，魏斯曼加入了班漢姆在巴布拉姆研究所的團隊。後來，時任紐約大學醫學院名譽教授的魏斯曼回憶起兩人坐在劍橋一家酒吧里，探討脂質片層如何將細胞內部與外部環境隔離的場景。他們認為這一發現之於細胞功能，正如雙螺旋結構之於遺傳學。由於班漢姆將脂質結構稱為「多層層狀介晶相」或「班漢姆體」，魏斯曼提議採用更易理解的術語——脂質體。

## 脂質粒的組成和結構

磷脂是構成脂質粒的主要化學成分，其中最具有代表性的是卵磷脂。卵磷脂主要來自蛋黃和大豆，製備成本低，性質穩定，屬於中性磷脂。磷脂醯膽鹼是形成許多細胞膜的主要成分，也是製備脂質粒的主要原料。

膽固醇也是脂質粒另一個重要組成成分，它是許多天然生物膜的重要成分，本身並不形成膜結構，但是能夠以1:1甚至2:1的摩爾比插入磷脂膜中。加入膽固醇可以改變脂膜的相變溫度，從而影響膜的通透性和流動性。因此，膽固醇具有穩定磷脂雙分子膜的作用。

## 脂質粒的分類

- 按脂質粒的結構和粒徑分類
- 單室脂質粒: 藥物溶液僅僅被一層類脂雙分子層膜包裹。根據直徑大小，單室脂質粒又可以分為小單室脂質粒和大單室脂質粒。
- 多室脂質粒：又稱多層脂質粒是藥物溶液被幾層脂質雙分子層所隔開形成的不均勻聚集體。
- 多相脂質粒：指的是以單室或者多室脂質粒為主，包含少量油包水或水包油型乳劑的多相分散體系。
- 按脂質粒性能分類
- 一般脂質粒
- 特殊性能脂質粒：包括熱敏脂質粒、pH敏感脂質粒、免疫脂質粒、磁性脂質粒等
- 按脂質粒電荷性分類
- 中性脂質粒：脂材為卵磷脂等中性磷脂，表面不帶電荷的脂質粒。
- 負電性脂質粒：在脂材中摻入磷脂醯絲氨酸等酸性磷脂，脂膜帶負電荷的脂質粒。
- 正電性脂質粒：脂膜帶正電荷的脂質粒，這種脂質粒可以與帶負電荷的細胞膜有較好的結合。
- 按用途和給藥途徑分類

根據作用和給藥途徑，可以把脂質粒分成口服給藥脂質粒、靜脈滴注脂質粒、黏膜給藥脂質粒等。

## 脂質粒的作用特點

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- 良好的製劑性質

脂質粒製備工藝相對簡單，可以同時包裹脂溶性藥物和水溶性藥物；製備脂質粒所用到的脂材毒性小，生物相溶性好，沒有免疫反應。

- 靶向性

脂質粒的靶向性有四種類型：

- 被動（天然）靶向性：天然靶向性是脂質粒靜脈給藥的基本特徵。是由於脂質粒被巨噬細胞作為體外異物吞噬而產生的體內分布特徵。脂質粒的這種特徵被廣泛應用於肝腫瘤等的治療和防止淋巴系統腫瘤等的擴散和轉移。
- 隔室靶向性：隔室靶向性指的是脂質粒通過不同給藥方式進入人體之後可以對不同部位具有靶向性。
- 物理靶向性：在脂質粒的設計過程中，利用作用部位的物理因素或化學因素的改變而改變脂膜的通透性，引起脂質粒選擇性釋放藥物，從而達到靶向給藥之目的。這種物理或化學的因素包括局部pH變化，病變部位溫度變化，磁場的變化等。目前物理靶向脂質粒設計最為成功的例子是溫度敏感脂質粒。
- 主動靶向性：這種靶向性是在脂質粒上連接某種識別分子，即所謂的配體通過配體分子特異性專一地與靶細胞表面的相應分子作用，使得脂質粒在靶區域釋藥。常見的配體有：糖、植物凝血素、肽類激素、小半抗原、抗體和其他蛋白質。
- 長效作用

藥物包裹於脂質粒內,可降低在組織中擴散而緩慢向血液中釋放藥物,從而延長藥物作用時間。

- 減低藥物毒性

脂質粒能選擇性地分布於某些組織和器官,增加藥物對淋巴系統的定向性,提高藥物在靶部位的治療濃度。尤其對抗癌藥物,能使之選擇性地殺傷癌細胞或抑制癌細胞,對正常組織、細胞的毒性明顯降低或無損害作用。對脂質粒表面性質進行改變,如粒徑大小、表面電荷、組織特異性抗體等,可提高藥物對靶區的選擇性,從而也降低了毒性,減少了不良反應。

- 提高藥物穩定性

將一些不穩定的易氧化的藥物製成脂質粒之後，由於藥物包封在脂質粒中，受到類脂雙分子層膜的保護，可以顯著提高其穩定性。同時在進入體內之後，由於脂質粒膜的保護，藥物可以免受機體酶系統和免疫系統的降解。

## 脂質粒的製備

- 藥物分散於有機相的脂質粒製備方法

適合製備脂溶性藥物的脂質粒，具體說來這一類方法包括薄膜分散法、注入法、前體脂質粒法、超聲分散法等方法。

- 藥物分散於水相的脂質粒製備方法

適合製備水溶性藥物的脂質粒，但要求藥物有比較好的穩定性，具體說來這一類方法包括反相蒸發法、復乳法、熔融法、凍融法、冷凍乾燥法、表面活性劑處理法、鈣融合法、離心法等方法。

## 脂質粒應用中存在的問題

脂質粒作為藥物載體的應用雖然具備了許多優點和特點，但就目前來看，也還存在一定的局限性，首先表現在其製備技術給工業化生產帶來了一定難度；此外對於某些水溶性藥物包封率較低，藥物易從脂質粒中滲漏；穩定性差亦是脂質粒商品化過程急需解決的問題，目前的凍干方法可能是延長脂質粒的貯存期的有效途徑。

## 脂質粒的臨床應用

近年美國FDA已經批准阿黴素脂質粒TLCD99、兩性黴素B脂質粒、柔紅黴素脂質粒和慶大黴素脂質粒等幾個脂質粒產品進入臨床試驗，目前已經有三個專門經營脂質粒的公司：liposome公司、脂質粒技術公司和Vestar公司在進行脂質粒藥品的研究。

隨著脂質粒研究的升溫，一些化妝品廠商開始炒做脂質粒概念，宣稱他們的某些化妝品是應用了脂質粒技術的，但目前的大部分化妝品都是外用乳劑或凝膠劑，在這些劑型中，為了保持製劑的穩定性，都需要應用大量表面活性劑，而表面活性劑會破壞脂質粒的磷脂雙分子層，使脂質粒的囊泡結構破裂，因此，以現在的脂質粒製備和保存技術，脂質粒是很難應用在化妝品中的。