噻吩

噻吩（thiophene）是雜環化合物，化學式C4H4S。由平面五元環組成，其廣泛的取代反應表明它有芳香性。它是無色液體，氣味似苯。

## 發現與存在

噻吩最初於1882年作為苯的雜質發現。靛紅與硫酸、粗苯混合形成一種藍色染料，早期認為這是苯的反應，直到德國化學家維克托·梅耶分離出噻吩，才發現了這種雜環化合物的存在。噻吩天然存在於石油、煤焦油、石油焦和頁岩油中，在石油中含量可高達數個百分點，所以石油精煉中必須脫硫，以減少二氧化硫污染物的排放。由於噻吩沸點與苯接近（苯的沸點為 80.0 °C，噻吩的沸點為 84.25 °C），粗苯中含有的噻吩不能通過傳統的分餾除去。因此，萃取蒸餾、利用金屬有機框架、沸石等孔洞材料吸附分離、利用葫蘆脲（瓜環）等大環主體化合物材料亦是從粗苯除去噻吩的方法。

## 性質

噻吩與苯相似，具有芳香性。其硫原子2對孤電子中的一對與2個雙鍵共軛，形成離域π鍵，噻吩的芳香性僅略弱於苯，比呋喃和吡咯穩定，這是C-S鍵鍵長較長，緩解了環張力的緣故。

### 親電芳香取代

五元雜環反應性如下：吡咯最活潑，呋喃次之，最不活潑為噻吩，源於硫原子3p軌域和環中碳原子2p軌域重疊較氮、氧原子2p軌域差，因此硫原子貢獻電子密度能力較差。與吡咯、呋喃相似，噻吩能參與親電芳香取代反應，同樣主要取代在2,5-位上，這是因為所生成的正電荷中間體更為共軛穩定。

噻吩的硝化可以用硝酸乙酸酐、氟硼酸硝醯等作為硝化試劑，而使用硝酸和濃硫酸的混合物（苯的硝化條件）硝化噻吩是極度危險的。噻吩的鹵化可以各式試劑進行，達到各異的選擇性。

例如，噻吩能與N-甲基-N-甲醯基苯胺和三氯氧磷參與Vilsmeier反應，水解所生成的鹽後，產率達到71-74%：

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又如，噻吩能在氯化錫或四氯化鈦等路易斯酸存在下與1,1-二氯甲醚反應而甲醯化：

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噻吩能參與傅-克醯基化反應，例如噻吩和乙醯氯在四氯化錫存在下反應可以製得2-乙醯基噻吩。

除極強酸性條件之外，噻吩一般對酸穩定。噻吩在熱磷酸的作用下會發生三聚反應。

### 金屬化反應

金屬離子可以配位噻吩環上硫原子，繼而活化鄰位C-H鍵，以達到鄰位金屬化。例如噻吩與正丁基鋰在-30°下反應，以THF-戊烷為溶劑，生成2-噻吩基鋰。噻吩鋰可用作親核試劑，進攻親電試劑而達成鄰位官能化，例子如下：

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對於2-甲基噻吩，4-位鋰化和5-位鋰化同樣會發生，而主要產物為5-位鋰化，使用不同鋰化試劑會帶來不同區域選擇性，其中使用四甲基哌啶鋰能達到最高的5-位鋰化選擇性。對於2-噻吩甲酸，與LDA作用經歷雙重去質子化，主要產物為5-位鋰化，可用於合成2,5-雙取代噻吩環體系。若使用配位飽和程度更低的正丁基鋰（2.2當量），用THF為溶劑，在-78°下反應，羧基則可以成為鄰位定向基團，達到3-位鋰化（鄰位定向鋰化）的效果。

### 氧化

噻吩的氧化有二：氧化噻吩硫原子，生成噻吩-S-氧化物；或者氧化2,3-碳碳雙鍵，生成噻吩-2,3-環氧化物，繼而發生NIH重排反應。

以三氟過氧乙酸（TFPAA）氧化噻吩可以觀測到兩者：主要反應為硫原子的氧化，生成S-氧化物為中間體，繼而發生狄爾斯–阿爾德反應而二聚，再進一步被氧化，生成亞碸、碸的混合物，總產率為83%（根據NMR數據）。次要反應為噻吩的Prilezhaev環氧化反應，生成噻吩-2,3-環氧化物，再迅速異構化成噻吩-2-酮。捕捉實驗確認這反應途徑並不是源自於S-氧化物的副反應，而同位素標記實驗（氘代）確認該環氧化物發生了1,2-氫遷移，涉及陽離子中間體。這個反應需要在無水條件下進行，因為水會充當競爭鹼，會抑制環氧化反應。

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此氧化反應有機會與含有噻吩環的藥物的代謝有關，例子有替尼酸和研究中的抗癌藥物OSI-930。

取代噻吩可以被DMDO氧化成相應的噻吩-1,1-二氧化物（噻吩碸）。其他可用的試劑包括HOF·CH3CN，三氟乙酸酐/30% 過氧化氫，間氯過氧苯甲酸，三氟過氧乙酸等。

除了硫原子的氧化外，除非噻吩環有推電子取代基，一般來說噻吩環系對氧化劑具有一定的穩定性，例如，烷基取代的噻吩氧化後可以形成噻吩羧酸。

### 還原

#### 四氫、二氫噻吩合成

用金屬鋰（3 當量）在液氨內還原2-噻吩甲酸，可得相應的二氫噻吩（產率為78%），以及一系列的開環副產物。用金屬鋰（5 當量）並液氨、甲醇為質子源時，還原產物為順-5-巰基-3-戊烯酸。

用催化氫化法還原噻吩，可得四氫噻吩。催化氫化法有其挑戰：噻吩有比較強的芳香性，而且還原產物四氫噻吩具有強的配位能力與毒化催化劑的能力，因此比較罕見。總的來說，噻吩毒化催化劑的機制如下：噻吩的碳-硫鍵與大約250至400K斷裂，硫原子和碳原子殘留在金屬表面，而氫氣或碳氫化合物分子從金屬表面脫附。七硒化二錸可以用作此反應的催化劑。Ru催化劑亦可應用於四氫噻吩的合成，其中可以利用RuH2(η2-H2)2(PCy3)2 作催化劑前驅，用此體系催化氫化噻吩生成四氫噻吩，產率為85%。

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當使用雙-(2-甲基烯丙基)環辛-1,5-二烯釕和手性NHC配體，這個釕-NHC配合物可以達到噻吩和苯並噻吩的不對稱氫化：

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#### 脫硫

在蘭尼鎳催化下氫化，噻吩能最終脫硫生成丁烷。因為噻吩的2-和5-位置比較容易取代，這可以用以合成1,4-二取代丁烷。

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又例如以下反應：

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但這一類反應的機理至今還未有明確解釋。

### 環加成反應

由於噻吩比較高的芳香性，噻吩和順丁烯二酸酐一般不發生Diels-Alder反應，此反應僅在高溫、15 kbar、以二氯甲烷為溶劑之下發生。能與順丁烯二酸酐發生Diels-Alder反應的噻吩衍生物只有噻吩-1,1-二氧化物和2,5-二甲氧基噻吩。

能與噻吩或其衍生物反應的親雙烯體有二氰乙炔、丁炔二酸二甲酯，一般先生成相對應的Diels-Alder加成物，再脫硫生成取代苯。

### 配位化學

噻吩與硫化物性質不同，但可以作 π 配體生成半夾心化合物，例如Cr(η5-C4H4S)(CO)3.

### 鑑定

噻吩在濃硫酸的存在下，和靛紅作用顯藍色。反應式如下：

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## 合成

### 工業合成

工業上噻吩用丁烷與硫作用製取。或由二硫化碳和丁醇在500-550℃，氧化物催化劑作用下得到。

### 實驗室合成

實驗室中可用Paal-Knorr合成，通過1,4-二羰基化合物與五硫化二磷反應製取製備噻吩，實驗表明反應先生成硫酮再成環，而非先生成相應的呋喃再硫化。例如，乙醯基丁酮與五硫化二磷反應，能生成2,5-二甲基噻吩。除五硫化二磷外，Lawesson試劑也可成為硫化試劑，用作噻吩的合成。反應機理如下：

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格瓦爾德反應可用於生成取代的2-氨基噻吩：

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Q18020904可以從1,2-二羰基化合物合成取代噻吩：

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Volhard-Erdmann環化反應通過丁二酸二鈉或其他1,4-二羰基化合物（如γ-酮酸、1,4-二酮、氯乙醯取代的酯）與七硫化四磷反應，生成噻吩。例子有由衣康酸合成3-甲基噻吩：

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另外，可以以金屬催化反應合成噻吩。溴代炔、硫化鈉在碘化亞銅、鄰二氮菲存在下反應生成2,5-二取代噻吩。1,2,3-噻二唑與炔烴在Rh(COD)Cl2催化劑存在下經過銠卡賓中間體，達到多取代噻吩的合成。

## 應用

### 藥物化學

許多農用化學品及藥品都是噻吩的衍生物。噻吩環可以被當作苯環的生物等排體，具生物活性的化合物中的苯環被噻吩環取代，通常不會降低其生物活性。由於噻吩環多樣化的結構特徵和藥效團性質，噻吩在藥物化學中十分重要。作為藥效團，噻吩環的芳香性和疏水性使其膜通透性比較好，使其抗炎活性提高；噻吩的親脂性有利於提高血腦屏障通透性，有利於治療神經系統疾病的藥物活性；噻吩環的平面性可能有助於配體與受體之間的結合，有利於抗癌藥物的活性。另外，噻吩中的硫可通過參與額外的氫鍵，增強藥物與受體之間的相互作用。含噻吩環的藥物有如替卡西林和利伐沙班。

### 聚噻吩

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噻吩或其衍生物可用來合成聚噻吩。聚噻吩骨架單雙鍵交替，組成共軛體系，電荷可以在聚合物鏈傳播，使其擁有電導性，聚噻吩因而可以應用於電子與光學半導體元件。聚噻吩的應用有阻變式存儲器、光伏材料、有機LED、場效應管、生物傳感器等。噻吩納米複合材料亦已被發現具有光催化性質，例如Zhu等人發現聚噻吩/TiO2複合材料能降解甲基橙染料。

聚噻吩可以由噻吩單體與氯化鐵在二氯甲烷中反應製備而成。聚烷基噻吩亦可由相對應的單體與氯化鐵反應製備而成。用此法合成聚噻吩的缺點為聚噻吩產物會含有鐵雜質，而鐵雜質含量會影響到場效應管和LED的性能。反應機理如下：

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聚噻吩亦可以由金屬催化的偶聯反應製備而成。2,5-二溴噻吩和鎂在四氫呋喃中反應先生成相應的格氏試劑，再在Ni(bipy)Cl₂催化下偶聯（熊田偶聯反應）。此外，Pd(acac)2、Fe(acac)2、Ni(acac)2等乙醯丙酮配合物亦可作為催化劑。2,5-二溴噻吩亦可以在Ni(cod)2和三苯基膦在DMF中反應聚合生成聚噻吩。

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## 衍生物

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- 噻吩3,2-b並噻吩，一個有機中間體。富電子，用於有機半導體。

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- 2,2'-聯噻吩

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- 3,4-亞乙二氧基噻吩（EDOT），聚合物PEDOT的原料，可應用於電致變色顯示、太陽能光伏等。

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- 苯並噻吩

## 基本資料

- ImageFileL1：Thiophene-2D-full.svg
- ImageFileR1：Thiophene-2D-numbered.svg
- 域：Thiophene
- IUPACName：Thiophene
- 其他名稱：Thiofuran、Thiacyclopentadiene
- ChEBI：30856
- 3D模型（JSmol）：c1ccsc1
- PubChem：8030
- ChemSpiderID：7739
- UNII：SMB37IQ40B
- InChI：1/C4H4S/c1-2-4-5-3-1/h1-4H
- InChIKey：YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYAY
- ChEMBL：278958
- StdInChI：1S/C4H4S/c1-2-4-5-3-1/h1-4H
- StdInChIKey：YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N
- CASNo：110-02-1
- RTECS：XM7350000
- 化學式：C4H4S
- MolarMass：84.14
- 外貌：無色液體
- 密度：1.051
- MeltingPt：−38 °C
- BoilingPt：84 °C
- Viscosity：8.712 cP (0.2 °C)、6.432 cP (22.4 °C)
- RefractIndex：1.5287
- ExternalMSDS： External MSDS
- EUClass：未列明
- NFPA-H：2
- NFPA-F：3
- FlashPt：−1 °C
- 類型：的硫醚
- OtherFunctn：四氫噻吩、乙硫醚
- OtherCpds：呋喃、吡咯