地中海貧血

地中海貧血，又稱海洋性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血（Thalassemia）是一組遺傳性血液疾病，患者體內血紅蛋白生成不足。症狀因病型而異，可從完全無症狀到嚴重，甚至死亡。患者通常有輕度至重度的貧血（紅血球或血紅蛋白過低），因為此疾病會影響紅血球的生成與壽命。常見症狀包括疲倦、臉色蒼白、黃疸、尿液顏色變深；兒童的生長與發育也可能比正常遲緩。長期患病可導致多種併發症，例如骨骼變形、脾臟腫大以及因鐵過載導致的心臟病、肝病和反覆感染。

甲型（α型）地中海貧血是因血紅蛋白中的 α 珠蛋白鏈生成不足，而乙型（β型）地中海貧血則是 β 珠蛋白鏈生成不足。疾病的嚴重程度取決於 α 珠蛋白的四個基因或 β 珠蛋白的兩個基因中，有多少個發生缺陷。診斷主要透過血液檢查，包括全血細胞計數、特殊血紅蛋白檢驗及基因檢測，亦可在出生前透過產前檢查診斷。

治療方式取決於疾病類型和嚴重程度。臨床上將地中海貧血分為「輸血依賴型（TDT）」與「非輸血依賴型（NTDT）」，TDT 患者需定期輸血，NTDT 患者不需常規輸血，但在貧血危象時可能需要輸血。輸血的併發症包括鐵過載，進而引發心臟或肝臟疾病。

2021 年全球疾病負擔研究顯示，全球約有 131 萬人患有地中海貧血，另有 3.58 億人為帶因者，每年約有 1.11 萬人因此死亡。國際地中海貧血聯盟將產前篩查與遺傳諮詢列為優先預防地中海貧血的策略，此建議基於治療過程痛苦，以及許多家庭無力負擔治療的客觀限制。

## 血紅蛋白結構生物學

正常人的血紅蛋白是由兩對珠蛋白鏈組成的四聚體蛋白：每兩條α樣鏈與兩條β樣鏈分別形成兩個αβ二聚體，再組裝成完整的血紅蛋白分子。每一條珠蛋白鏈均與一個含鐵的血基質分子結合。在整個生命過程中，α樣鏈與β樣鏈的合成維持平衡，比例相對恆定，不會有任何一方過量。

在發育過程中，血紅蛋白所包含的特定α樣鏈與β樣鏈受到嚴格的調控：

- 胚胎血紅蛋白：在胚胎發育的第4至6週開始表現，大約在第8週時消失，被胎兒血紅蛋白取代。
- 胎兒血紅蛋白（HbF）：從懷孕約8週開始生成，持續至出生，在足月新生兒的血紅蛋白中約佔80%。出生後頭幾個月內逐漸下降，至幼兒期以後佔總血紅蛋白比例低於1%。胎兒血紅蛋白由兩條α珠蛋白鏈和兩條γ珠蛋白鏈組成（α₂γ₂）。
- 成人血紅蛋白（HbA）：在胚胎及胎兒時期少量生成，是六個月以後兒童的主要血紅蛋白，在無血紅蛋白疾病的個體中佔總血紅蛋白的96–97%。成人血紅蛋白由兩條α珠蛋白鏈和兩條β珠蛋白鏈組成（α₂β₂）。
- 血紅蛋白A₂（HbA₂）：是成人體內的一種次要血紅蛋白，通常約佔總血紅蛋白的2.5–3.5%，由兩條α珠蛋白鏈和兩條δ珠蛋白鏈組成（α₂δ₂）。

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## 病因

縮略圖地中海貧血的病因在於HBA1、HBA2、HBB等珠蛋白基因發生缺失或點突變，導致珠蛋白肽鏈合成異常，進而影響血紅蛋白的分子組成與功能，造成組織缺氧及相關臨床症狀。

## 類型

根據血紅蛋白中受損的珠蛋白鏈位置，地中海貧血可分為兩大類：甲型（α型）地中海貧血與乙型（β型）地中海貧血。α 地中海貧血是由於α珠蛋白鏈的合成缺損所致；β 地中海貧血則是因β珠蛋白鏈的合成缺損而引起。

需注意的是，鐮刀型紅血球疾病（鐮刀型貧血）雖然也涉及β珠蛋白鏈的缺陷，但其分子機轉與地中海貧血不同，故不屬於地中海貧血的範疇。

### 甲型（α型）地中海貧血

甲型（α型）地中海貧血的 HBA1 及 HBA2 基因發生異常，導致α珠蛋白鏈合成不足。甲型重型地中海貧血對胎兒通常是致命的，因為α珠蛋白鏈完全缺失，懷孕期間無法製造任何功能性血紅蛋白。未配對的γ珠蛋白鏈會聚集形成巴氏血紅蛋白，這種血紅蛋白無法有效運送氧氣。受影響的胎兒會出現胎兒水腫，可透過產前超聲波檢測發現。除非進行子宮內輸血，否則患兒通常在出生前或出生後不久死亡。較不嚴重的α 地中海貧血則可能影響生長與發育。

### 乙型（β型）地中海貧血

乙型（β型）地中海貧血的 HBB 基因（位於第11號染色體）發生突變，導致β珠蛋白鏈合成不足。β 地中海貧血的症狀通常在出生後六個月內開始出現，此時體內胎兒血紅蛋白（HbF）的生成逐漸減少，而正常嬰兒在此階段會轉為製造成人血紅蛋白（HbA）。若嬰兒時期未接受治療或未被診斷，可能導致發育問題，包括生長遲緩、青春期延遲、骨骼異常及智力障礙。

### δ 型地中海貧血

成人血紅蛋白中約 3% 為 HbA₂（α₂δ₂）。如同 β 型，編碼 δ 珠蛋白鏈的 HBD 基因突變會導致 δ 鏈生成減少，稱為 δ 地中海貧血。此型通常無臨床症狀。

### 聯合血紅蛋白病

當個體同時遺傳了兩種不同的異常血紅蛋白基因時，稱為聯合血紅蛋白病。若兩個突變來自同一基因的不同等位基因，則為複合異型合子。

α 或 β 地中海貧血可與其他血紅蛋白病並存。合併 α 地中海貧血一般較為良性。以下幾種 β 型聯合具有臨床意義：

- 血紅蛋白 C/β 地中海貧血：常見於地中海及非洲人群，通常引起中度貧血伴脾腫大
- 血紅蛋白 D/β 地中海貧血：常見於印度西北部及巴基斯坦（旁遮普地區）
- 血紅蛋白 E/β 地中海貧血：常見於柬埔寨、泰國及印度部分地區，臨床表現類似 β 重型或中型
- 血紅蛋白 S/β 地中海貧血：常見於非洲及地中海人群，臨床表現類似鐮刀型貧血
- δβ 地中海貧血：一種罕見類型，δ 與 β 珠蛋白鏈生成均減少，通常無症狀

### 現代臨床分類：TDT 與 NTDT

基於管理需求，臨床上更常用輸血依賴型（TDT）與非輸血依賴型（NTDT）兩大分類。

TDT 包括 β 重型及嚴重血紅蛋白 E/β 地中海貧血，患者需終身規則輸血；NTDT 包括 β 中型、輕中度血紅蛋白 E/β 地中海貧血及血紅蛋白 H 病，患者無需常規輸血，但偶爾仍需輸血治療。需要強調的是，此分類具有流動性：約 13% 的 NTDT 患者在 10 年內會因持續低血紅蛋白（<8.5 g/dL）或多重併發症而轉變為 TDT（稱為「表型轉換」）。因此，對 NTDT 患者應定期評估，及時調整治療策略。

## 症狀

地中海貧血的症狀取決於疾病類型與嚴重程度。帶因者可能完全沒有症狀（輕型地中海貧血），或僅有極輕微症狀、偶爾出現危象（中型地中海貧血）；而遺傳了兩個或以上突變基因的患者則會出現嚴重且危及生命的症狀（重型地中海貧血）。

### 一般貧血症狀

血紅蛋白生成障礙會引起貧血，導致疲倦、全身無力、呼吸急促、心跳過快或不規則、頭暈、臉色蒼白，以及黃疸。

## 併發症

### 骨骼變化

在地中海貧血中，無效性紅細胞生成會導致骨髓擴張，這是對珠蛋白鏈生成失衡所造成紅血球損害的一種代償反應。骨髓擴張可能導致骨骼結構異常，尤其是頭顱和顏面。發育中兒童的骨髓擴張會產生一種獨特的面容，常被稱為「花栗鼠臉」（Chipmunk facies）。其他骨骼變化還包括骨質疏鬆症、生長遲緩及脊椎畸形。

### 鐵過載

地中海貧血患者體內可能累積過多鐵質，來源有兩方面：其一，慢性溶血使紅血球破壞後釋出鐵；其二，頻繁輸血進一步加重鐵負荷。過多的鐵質無法有效排出，會形成有毒的非轉鐵蛋白結合鐵（non-transferrin-bound iron），沉積於多個器官。常見的鐵沉積靶器官包括：

- 心臟：導致心律不整、心肌病變，是重型患者的主要死因
- 肝臟：引起肝纖維化、肝硬化
- 內分泌腺體：造成甲狀腺功能低下、青春期延遲、生育問題
- 骨骼：骨骼脆弱變形

此外，鐵過載亦可能加重脾臟腫大的程度。

### 脾臟與免疫系統

脾臟是清除血液中受損紅血球的器官；在地中海貧血患者中，脾臟會異常活躍，導致脾臟腫大，甚至可能過度活化（稱為脾功能亢進，hypersplenism）。

免疫系統可能以多種方式受損：貧血、鐵過載及脾功能亢進都會影響免疫反應，增加嚴重感染的風險。

## 病理生理學

地中海貧血的根本問題在於珠蛋白鏈的生成比例失衡。無論甲型或乙型，一種珠蛋白鏈的短缺會導致其配對鏈相對過剩，這些遊離鏈會沉澱並損害紅血球前體細胞，引發無效性紅細胞生成和周邊溶血。

### 甲型（α型）重型地中海貧血

α 珠蛋白鏈由第 16 號染色體上兩個緊密連鎖的基因 HBA1和 HBA2編碼。每條染色體各有兩個拷貝，因此每個人共有四個 α 基因座。其中兩個等位基因來自母親，兩個來自父親。α 地中海貧血因 α 珠蛋白生成減少，導致成人體內 β 鏈過多、胎兒及新生兒體內 γ 鏈過多。

- 在嬰兒與成人中，過多的 β 鏈會形成不穩定的四聚體，稱為血紅蛋白 H（HbH）（由四條 β 鏈組成）
- 在胎兒中，過多的 γ 鏈則形成巴氏血紅蛋白（由四條 γ 鏈組成）

HbH 和巴氏血紅蛋白對氧氣的親和力都很高，但幾乎不釋放氧氣，導致組織缺氧。它們還可在紅血球內沉澱，損傷細胞膜，縮短紅血球壽命。

α 地中海貧血的嚴重程度與受影響的 α 基因數目直接相關：缺失越多，病情越重。過去認為四個 α 基因全部缺失（巴氏血紅蛋白胎兒水腫）必然導致胎死腹中或出生後不久死亡，但近年國際登錄資料顯示，少數胎兒經子宮內輸血等介入後可存活，然而這些兒童仍需長期輸血及綜合管理。

缺失等位基因數｜類型｜臨床表現

1｜靜止型帶因者｜無症狀

2｜α 地中海貧血性狀｜輕度貧血

3｜血紅蛋白 H 病｜輕至中度貧血，多可正常生活

4｜巴氏血紅蛋白胎兒水腫｜多數胎死腹中或出生後不久死亡；少數經宮內治療可存活

### 乙型（β型）地中海貧血

β 珠蛋白鏈由第 11 號染色體上的 HBB 基因編碼。正常人每條染色體有一個拷貝，共兩個 β 基因座。β 地中海貧血中，單一基因突變可能無症狀或僅引起輕度疾病；兩個基因都突變則導致中至重度疾病。

突變等位基因分為兩類：

- β⁺：仍保留部分 β 鏈生成能力，但生成量變異極大，可以由極少量至接近正常水平，因此臨床表現差異亦相當大。
- β⁰：完全無法生成功能性 β 鏈。

依據兩個等位基因的組合，可呈現不同臨床表型：

- 重型β 地中海貧血（又稱庫利貧血）：最常見的基因型為 β⁰/β⁰ 或 β⁺/β⁰。以 β⁰/β⁰ 為例，無功能性 β 鏈產生，無法組裝 HbA。這是最嚴重的 β 型，患者需終身輸血。
- 中型β 地中海貧血：基因型為 β⁺/β⁰ 或 β⁺/β⁺。可生成部分 HbA，臨床嚴重程度變異大。
- 輕型β 地中海貧血（又稱帶因者）：基因型為 β/β⁰ 或 β/β⁺。僅一個等位基因突變，β 鏈生成減少不明顯，患者通常無症狀或僅輕微貧血。

值得注意的是，同一基因型患者的臨床表現可能因修飾基因（如 α 基因數目、影響 HbF 的單核苷酸多態性 BCL11A、XmnI 等）而有很大差異。

### 病理生理核心機制：無效紅細胞生成與鐵過載

無論是α 還是β 地中海貧血，其根本問題都在於珠蛋白鏈的生成比例失衡。以乙型地中海貧血為例，體內過多的游離 α 珠蛋白鏈會沉積在紅血球前驅細胞的細胞膜上，引發氧化壓力並誘導細胞凋亡，導致無效性紅細胞生成。骨髓雖然會代償性地擴張，但製造出來的紅血球數量不足且壽命偏短。

無效性紅細胞生成不僅導致貧血，還會通過以下機制引發鐵過載（即使在未輸血的患者中亦然）：

- 分子機制：無效紅細胞生成刺激紅系細胞大量分泌赤鐵酮（erythroferrone），後者作用於肝臟，抑制鐵調素（hepcidin）的生成。鐵調素是調控腸道鐵吸收的關鍵激素，其水平下降會使腸道對食物中鐵的吸收大幅增加，導致鐵質在體內逐漸累積。
- 臨床後果：這種因腸道吸收增加所致的內源性鐵過載，與反覆輸血帶來的外源性鐵負荷疊加，使鐵質沉積於心臟、肝臟及內分泌器官，最終導致心肌病變、肝硬化、糖尿病、性腺功能低下等多種併發症（詳見「併發症」一節）。

## 診斷

### 產前與新生兒篩查

血紅蛋白病的檢查從懷孕期間就已開始，主要在高發區的婚檢和產檢早期進行，目標是用快速、準確且成本較低的方法找出疑似帶因者，再透過分子診斷進一步確定基因型。除了詢問家族史，懷孕期間亦可透過採集絨毛膜絨毛（8–10週）、羊水（14–20週）或胎兒臍帶血進行基因檢測，用於產前診斷。嬰兒出生後，常規的足跟採血也能檢測出部分血紅蛋白病，有助於早期發現。國際地中海貧血聯盟將產前篩查與遺傳諮詢列為優先預防地中海貧血的策略，此建議基於治療過程痛苦，以及許多家庭無力負擔治療的客觀限制。

### 實驗室檢查

懷疑地中海貧血時，通常會先做以下幾項初步檢查：

- 全血細胞計數（CBC）：檢查血細胞的數量、大小及成熟度。地中海貧血患者的平均紅血球容積（MCV）和平均紅血球血紅蛋白（MCH）通常偏低。MCV低於80 fL、MCH低於27 pg是重要線索。由全血細胞計數報告計算得出的門策指數（Mentzer index = MCV ÷ 紅血球計數RBC）也可作為診斷參考指數（小於13提示地中海貧血可能性較高，大於13則較傾向缺鐵性貧血）。
- 周邊血液抹片：在顯微鏡下觀察血液抹片，可看到紅血球體積過小（小球性）、顏色變淡（低色素性）或形狀異常（如靶形紅血球）。
- 血清鐵與鐵蛋白：這些檢查主要是為了排除缺鐵性貧血，避免混淆診斷。

若要確立診斷，則需進一步做以下檢查：

- 血紅蛋白電泳：可檢測不同類型的血紅蛋白。在β 地中海貧血中，由於成人血紅蛋白（HbA）生成減少，血紅蛋白A₂（HbA₂）和胎兒血紅蛋白（HbF）的比例通常會高於正常值，β重型患者的HbA一般完全缺失，HbF是主要血紅蛋白，HbA2也會相對升高。而α 地中海貧血患者的比例則大致維持正常。
- 高效液相色譜法（HPLC）：方法可靠且自動化，能精確定量HbA₂和HbF，是篩檢β 地中海貧血最重要的工具。當懷疑有變異血紅蛋白時，可再進一步以電泳做定性確認。
- DNA分析：採用聚合酶連鎖反應（PCR）或次世代定序等技術，可直接確認α珠蛋白基因（HBA1、HBA2）或β珠蛋白基因（HBB）的突變類型，不僅能找出帶因者，也能協助產前診斷。

## 治療

地中海貧血的治療取決於病情輕重。

### 輕型患者（帶因者）

輕型地中海貧血（包括輕度及非輸血依賴型）患者確診後通常不需常規治療，唯需需定期監測。但在懷孕、手術或其它疾病誘發貧血時，可能需要輸血。醫師有時會建議補充葉酸（每日 1–5 mg）以協助紅血球生成，並非所有患者均需常規補充，應視個別情況而定。

### 重型患者

重型地中海貧血（輸血依賴型）的主要治療方式有三種：輸血、排鐵治療及補充葉酸。此外，根據個別情況也可採用其他療法。

#### 輸血

輸血是延長重型患者生命的基礎治療。正常輸入的紅血球在體內平均可存活約120天，但在重型地中海貧血患者身上，因脾臟破壞等因素，存活期會明顯縮短，往往只有4–6週。因此患者通常每3–4週就需要輸血一次，以維持安全的血紅蛋白水平。輸血的風險包括鐵過載、感染及對捐贈紅血球產生免疫反應（異體免疫）。

#### 排鐵治療

反覆輸血會導致鐵質嚴重過載，因為身體分解血紅蛋白後會釋出鐵，但人體無法自行排出過多鐵質。排鐵治療可使用去鐵胺（deferoxamine）、去鐵酮（deferiprone）或地拉羅司（deferasirox）。去鐵胺需每日注射，長期使用較不便，副作用包括注射部位皮膚反應、聽力減退及視網膜病變；去鐵酮為口服藥，常見副作用為噁心、嘔吐、腹痛，最嚴重但較罕見的副作用為粒細胞缺乏症；地拉羅司為口服藥，常見副作用為噁心、嘔吐、腹瀉，需注意腎功能損傷及胃腸道出血風險。

#### 葉酸

葉酸是 B 群維生素，參與紅血球製造。地中海貧血患者經常建議補充葉酸。

#### 其他藥物治療

- en：是一種紅血球成熟劑，可改善 β 地中海貧血成人患者的貧血，減少輸血需求。每 3 週注射一次。
- 羥基脲（Hydroxyurea）：有時用於減輕 β 地中海貧血引起的貧血，部分作用是重新活化胎兒血紅蛋白製造，但其療效不確定。
- 骨質疏鬆治療：地中海貧血患者骨質疏鬆風險較高，治療選項包括雙磷酸鹽類藥物及鋅補充。

#### 脾臟切除

脾臟負責清除血液中受損或畸形的紅血球。在地中海貧血患者中，脾臟常因負荷過重而腫大。輕度腫大不需處理，但若極度腫大，可能建議手術切除脾臟。脾切除後感染風險增加，應於術前接種相關疫苗。

#### 骨髓移植

異基因造血幹細胞移植是唯一可根治重型地中海貧血的方法。若有 HLA 全相合的親屬供者，兒童患者的長期存活率可達 90% 以上。主要風險為移植物抗宿主病、感染及移植失敗。

#### 基因治療

- Betibeglogene autotemcel（Zynteglo）：是一種慢病毒載體基因添加療法，適用於12歲以上、非β0/β0基因型的輸血依賴型β地中海貧血患者，且無法接受常規造血幹細胞移植。
- Exagamglogene autotemcel（Casgevy）：是CRISPR/Cas9基因編輯療法，通過編輯BCL11A增強子重新啟動胎兒血紅蛋白生成，適用於12歲以上、輸血依賴型β地中海貧血的廣泛基因型(包括β0/β0)。

接受基因治療前需先接受化療（清髓性預處理），再輸入改造後的自體造血幹細胞。療程類似自體移植，但無移植物抗宿主病風險。

#### 日常管理

患者應避免自行補充鐵劑，輸血者無需嚴格戒食紅肉，但可隨餐飲茶以減少鐵質吸收。飲食上應避免動物肝臟、血液製品（如豬紅）及過量紅肉，戒酒，並避免自行服用高劑量維生素C補充劑。此外，每3個月應檢驗血紅蛋白、血清鐵蛋白及肝腎功能；每年則需進行心臟及肝臟磁力共振、骨密度檢查、內分泌功能評估，以及眼科與聽力測試（尤其使用排鐵藥物者）。

## 預後

地中海貧血的預後取決於疾病類型、治療規範程度及併發症管理。在醫療資源充足的地區，輕型患者的預期壽命與生活品質與常人無異；重型患者若接受規範治療，預後已較過去大幅改善，惟較落後國家的預後仍受醫療資源不足挑戰。

### 輕型及中型

輕型患者（帶因者）通常無需治療，預後極佳。中型患者可能出現骨質疏鬆、血栓等併發症，但多數可正常生活，預期壽命僅略短於常人。

### 重型（僅輸血而未排鐵）

若只依賴輸血而未進行排鐵治療，鐵過載會導致心肌病變、肝衰竭等併發症，患者多於兒童期或青春期死亡。一項泰國研究顯示，因應醫療資源不足而未排鐵，此類患者的中位死亡年齡僅為16.5歲。

### 重型（規範輸血合併排鐵）

規範的輸血（維持輸血前血紅蛋白＞9.5 g/dL）加上排鐵治療（將血清鐵蛋白控制在2500 ng/mL以下），可顯著延長生存期。義大利一項長期研究顯示，1985年後出生的重型β地中海貧血患者，30年總生存率高達93.3%。心肌病變發生率較1975年出生世代下降72%。多數患者的預期壽命可達50歲以上，甚至接近一般人群。

### 造血幹細胞移植

異基因造血幹細胞移植是目前唯一成熟的根治方法。對於有HLA全相合親屬供者、且無嚴重併發症的兒童患者，長期無病生存率可超過80%–90%。主要風險為移植物抗宿主病及感染。

### 基因治療

近年開發的基因添加（如Zynteglo）與基因編輯（如Casgevy）療法，已使絕大多數輸血依賴型β地中海貧血患者擺脫長期輸血。Casgevy的臨床試驗中，輸血依賴型患者的免輸血率達93%。截至2026年，最長隨訪已超過6年，未出現嚴重安全信號。基因治療被視為有望實現「功能性治癒」的重要手段。

### 影響預後的關鍵因素

- 鐵負荷：血清鐵蛋白持續高於3000 ng/mL是死亡率的獨立危險因子（風險比HR=4.18）。
- 心臟及內分泌併發症：心臟鐵沉積、心肌病、糖尿病、甲狀腺功能低下等均會降低生活品質及生存率。
- 感染：脾切除患者感染風險顯著增加，接種疫苗及預防性抗生素可降低風險。
- 醫療可及性：在發展中國家，因缺乏規範治療，重型患者的預後仍然很差，許多無法活過20歲。

總體而言，透過規範的支持治療，多數重型患者可存活至中年以上；而造血幹細胞移植及基因治療則提供了根治的希望。

## 流行病學

### 全球分佈

根據2021年全球疾病負擔研究，全球約有131萬人患有地中海貧血，另有3.58億人為帶因者，每年約有1.11萬人因此死亡。α型與β型兩者的流行病學特徵既有重疊亦有差異。

α地中海貧血：由於α珠蛋白基因（HBA1/HBA2）拷貝數多，帶因者人數遠多於β型。估計全球有超過2億人為α型帶因者，在瘧疾流行地區特別常見。東南亞（泰國、寮國、柬埔寨）部分族群的α型帶因率高達20–40%，撒哈拉以南非洲約10–20%，中國南方約5–15%，地中海沿岸及中東地區亦普遍。重型α地中海貧血（巴氏血紅蛋白胎兒水腫）多見於東南亞和中國南方，每年約有數千例胎兒因此死亡。

β地中海貧血：全球約有8,000–9,000萬人為β型帶因者，佔總人口約1.5%。β地中海貧血在地中海周邊人群中最為常見，這也是該病最初命名為「地中海貧血」的由來。β型主要分布於地中海沿岸、中東、南亞及東南亞。在賽普勒斯、希臘、義大利南部等地，帶因率可達10–14%；馬爾地夫為全球最高（16–18%）；泰國及東南亞地區因合併血紅蛋白E，綜合帶因率高達30–50%；印度和巴基斯坦約3–8%；中國南方約3–10%；台灣約1–3%。

### 演化優勢

血紅蛋白病的全球分布與瘧疾流行區域高度重疊。由於歷史上的移民、奴隸貿易、商業活動和殖民，一些原本非流行區的患病率也隨之上升。在這些地區，α地中海貧血的帶因率普遍較高。研究證實，輕度α地中海貧血能對抗瘧疾感染，使帶因者在瘧疾流行區具有選擇性生存優勢（稱為異型合子優勢），從而維持突變基因在種群中的頻率；而β地中海貧血性狀的保護作用證據尚不充分。

### 診治資源與挑戰

許多地區，尤其是發展中國家，仍缺乏精確的帶因率數據。由於部分地中海貧血高發國家對此病的認知不足，患者往往難以獲得適當的診斷與治療。雖然發展中國家設有一些診斷和治療機構，但多數並非由政府提供服務，僅有能力負擔費用的患者才能取得。一般來說，貧困人口僅能獲得有限的診斷檢查和輸血服務；在某些發展中國家，甚至幾乎沒有任何診斷或管理地中海貧血的設施。

## 未來研究方向

地中海貧血的未來研究主要集中於三個方向：優化現有基因治療平台、開發新型口服藥物以改善非輸血依賴型患者的治療，以及探索體內基因編輯等下一代技術以降低成本和提高可及性。

基因編輯技術的進化：儘管CRISPR-Cas9編輯BCL11A增強子已能有效重啟胎兒血紅蛋白，但該技術需對DNA進行雙鏈斷裂，存在潛在的染色體結構變異風險。新一代鹼基編輯（base editing）和先導編輯（prime editing）可在不切斷DNA雙鏈的情況下實現單鹼基置換，理論上更安全，已在臨床前模型中展現應用潛力。此外，利用脂質納米粒或病毒樣顆粒進行體內基因編輯（直接將編輯工具注入患者體內），有望將治療從複雜的離體操作簡化為一次性輸注，是降低成本的關鍵路徑。

新型藥物開發：對於無法或不願接受基因治療的患者，口服藥物仍是重要的研究熱點。丙酮酸激酶激活劑（如Mitapivat）透過改善紅血球能量代謝，已於III期試驗中顯著提升非輸血依賴型患者的血紅蛋白水平，為該群體提供了便捷的治療選擇。此外，作用於其他靶點（如DNMT1抑制劑）的新型胎兒血紅蛋白誘導劑亦在臨床前研究中顯示出潛力。

解決鐵過載的長期負擔：即使成功控制貧血，現有治療（尤其是長期輸血）導致的鐵過載仍對器官造成不可逆損害。開發更具特異性的鐵調素（hepcidin）模擬物或調節劑，以限制腸道鐵吸收，是減輕鐵負荷相關併發症的探索方向之一。

總體而言，未來研究的核心目標是提升治療的安全性、可及性，並填補非輸血依賴型患者的治療空白。

## 外部連結

- Health/Conditions_and_Diseases/Blood_Disorders/Anemia/Thalassemia/

## 基本資料

- 異名：海洋性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血
- 醫學專科：血液學
- 症狀：疲倦、臉色蒼白、黃疸、尿液顏色變深
- 併發症：鐵過載（導致心臟病、肝病）、骨質疏鬆、反覆感染、脾臟腫大、骨骼異常、生長發育遲緩
- 起病年齡：胎兒期（α重型）或出生後6個月內（β重型）
- 病程：終身
- 類型：甲型（α型）地中海貧血、乙型（β型）地中海貧血、δ型、聯合血紅蛋白病
- 病因：HBA1、HBA2、HBB等珠蛋白基因突變（遺傳）
- 風險因素：家族史、特定種族（地中海、中東、東南亞、非洲裔）
- diagnosis：全血細胞計數、血紅蛋白電泳、高效液相色譜法、基因檢測
- 鑑別診斷：缺鐵性貧血、其他小球性貧血
- 預防：產前檢查、遺傳諮詢
- 管理層：輸血、排鐵治療、脾臟切除術、造血幹細胞移植、基因治療
- 藥物：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司、Luspatercept、羥基脲
- 預後：重型未治療常早年死亡；接受規範治療者可長期存活
- 患病率：全球約131萬患者，3.58億帶因者（2021年）
- 死亡數：每年約11,100人（2021年）