阿斯巴甜

阿斯巴甜（Aspartame、縮寫APM）又稱阿司帕坦或代糖（E編號：E951），是一種非碳水化合物類的人造甜味劑。阿斯巴甜1965年成功合成並申請專利，1992年專利到期。常溫下為白色結晶性的粉末。因阿斯巴甜甜度高，甜味純正，不致齲齒，熱量低，吸濕性低，沒有發黏現象，主要添加於飲料、維他命含片或口香糖代替糖的使用。許多糖尿病患者、減肥人士都以阿斯巴甜做為糖的代用品。但高溫會使其分解而失去甜味，所以不適合用於烹煮和熱飲。

當美國食品藥品監督管理局（FDA）於1974年批准阿斯巴甜為食品添加劑後，出現了一些爭議和流言，美國國會曾對此召開聽證會。一份2007年的醫療審查結論是：「現有的科學證據顯示，在目前的攝食標準下，阿斯巴甜為一個非營養性添加甜味劑是安全的。然而，由於其分解產物包括苯丙氨酸，因此患遺傳性疾病的人，如苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）患者必須避免攝入阿斯巴甜。中國大陸的食品配料表中若含有阿斯巴甜，也會於其後標註「含苯丙氨酸」。

## 發現

阿斯巴甜為詹姆斯·M·施拉特於1965年發現。這名化學家在G.D.希爾勒公司工作。在合成製作抑制潰瘍藥物時，他無意間舔到手指，發現到阿斯巴甜具有甜味。由於阿斯巴甜比一般的糖甜約200倍，又比一般蔗糖含更少的熱量；一克的阿斯巴甜約有4卡路里的熱量。使人感到到甜味所需的阿斯巴甜量非常少，以致於可忽略其所含的熱量，因此也被廣泛地作為蔗糖的代替品。阿斯巴甜的味道和一般蔗糖的味道有所不同。阿斯巴甜的甜味與糖相比較，可延緩及持續較長的時間，但有些消費者覺得不能接受，因此某些消費者並不喜愛使用代糖。若將乙醯磺胺酸鉀與阿斯巴甜混合，所產生的口感可能會更像糖。

## 化學性質

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阿斯巴甜化學名天門冬胺醯苯丙氨酸甲酯，是天然胺基酸，L-天門冬氨酸和L-苯丙氨酸二肽的甲基酯。在強酸或鹼性條件，阿斯巴甜通過水解產生甲醇。在更嚴格的條件下，肽鍵也會水解，產生的游離胺基酸。

阿斯巴甜在高溫或鹼性條件下會水解，因此不適合用於高溫烘焙的食品。不過可藉由與脂肪或麥芽糊精化合提高耐熱度。阿斯巴甜在水中的穩定性主要由pH值決定。在室溫下，當pH值為4.3時最為穩定，半衰期約為300天。當pH值為7的環境下，其半衰期則僅有數天。然而大部分飲料的pH值都介於3至5間，所以添加在飲料中的阿斯巴甜均很穩定。但當需要較長保存期限時，像是自動飲料機的糖漿，阿斯巴甜會和其他較為穩定的甜味劑混合使用，例如糖精或乳糖。用於粉狀沖泡飲料時，阿斯巴甜的氨基會和某些香料化合物上的醛基進行美拉德反應，導致同時失去甜味和香味。可以縮醛來保護醛基避免此狀況發生。

## 合成方法

阿斯巴甜可由L-苯丙氨酸先與甲醇酯化後再和L-天冬氨酸縮合醯胺化產生。一些合成方法合成受專利保護方面，很多細節是保密的。

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有兩種合成方法用於商業用途。

- 兩個羧基的天冬氨酸加入一個酸酐，被氨基保護的化合物，將防止進一步的反應。這樣，苯丙氨酸被甲基化，並結合與「N」-保護的天冬氨酸酐，通過酸水解從天冬氨酸除去封閉基團。這種技術的缺點是產生副產品-苦味的β-型（當天門冬氨酸的連結錯誤形成羧基苯丙氨酸）。使用thermoproteolyticus酶催化將提高產率。該方法中，還沒有被用於商業用途。使用未改性的天門冬氨酸，但產量低。
- 其次是甲基化方法，直接生產天冬氨醯苯丙氨酸。但不用於工業生產。

## 使用

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世界上有超過90個國家批准使用阿斯巴甜作為食品添加劑。美國食品藥物管理局稱是安全的甜味添加劑。阿斯巴甜的使用在早期引起社會廣泛爭議。有些研究發現不能排除阿斯巴甜引發腦瘤、腦損傷以及淋巴癌等嚴重後果的可能性。美國食品藥物管理局也因此並未通過加入阿斯巴甜於食品中達數年之久。這些發現與製造阿斯巴甜的企業有明顯的利益衝突，在審批認證過程中引起很大爭議。1983年起美國食品藥物管理局逐漸放寬阿斯巴甜的使用限制，直至1996年取消所有限制。

日本從1983年通過阿斯巴甜可作為食品添加物。由於化學結構中包含胺基酸中的苯丙胺酸，苯酮尿症患者無法代謝此胺基酸，對於此疾病患者就必須避免接觸阿斯巴甜。

阿斯巴甜每年銷售額多達十億美元，幾千件產品採用，包括兒童服食的維他命、鈣片。美國可口可樂公司的健怡可樂和新上市的零系可口可樂都是採用阿斯巴甜作甜料，更有部分飯店有提供阿斯巴甜供客人選用。

## 爭議

### 安全性

自1974年美國食品藥品監督管理局（FDA）批准阿斯巴甜使用以來，該甜味劑一直飽受爭議，網路上流傳各種流言和陰謀論，更有人聲稱阿斯巴甜的安全調查因利益關係而有悖原則。1987年，美國審計總署裁定阿斯巴甜的安全審批流程符合規定。即使如此，仍有不少人聲稱阿斯巴甜對健康有不良影響。

東北俄亥俄醫學院的心理醫生拉爾夫·沃頓（Ralph Walton）於1996年發布一項獨立調查稱工業資助的研究顯示阿斯巴甜無健康風險，而92項獨立研究中的84項顯示其有健康風險。這項研究遞交給60分鐘欄目並在網路上引起廣泛關注。然而分析發現，拉爾夫·沃頓忽略了至少50份經過同行評議的安全調查報告，而他聲稱的「獨立研究」實際上是寄給編者的來信、案例報導、綜述文章、書籍章節而非公開發表的論文。而由味之素（阿斯巴甜主要生產、供貨商）資助的阿斯巴甜資訊服務機構反駁道，沃頓引用的批評阿斯巴甜的出版物中大多數都沒有涉及到阿斯巴甜或者沒有得出負面結論，有些沒有經過同行評議，有些則是小道消息或複製品。

1974年，FDA准許在一些茶或咖啡等飲料用糖、麥片和口香糖等食物中使用阿斯巴甜作為甜味劑。1975年，FDA組織的特別調查組重新審查了G.D. Searle公司之前提交的實驗，懷疑其實驗結果是「被操縱」。經調查後，1977年，FDA要求美國律師辦公室對G.D.Searle提出起訴，訴因是「G.D.Searle在阿斯帕坦的安全性實驗中有意地誤傳所發現的事實，隱瞞實質性事實並做虛假陳述」不久，G.D.Searle聘請美國國防部長Donald Rumsfeld為CEO，其後兩次因主控官被代表G.D.Searle的律師事務所聘請了，而拖延審訊。從而造成這一指控的訴訟時效期滿，而被迫終止起訴。

之後，FDA一直拒絕批准使用阿斯巴甜作為代糖。在調查小組成立的不久，就批准阿斯巴甜使用在碳酸飲料上。其實當時有許多委員反對，但Hayes醫生否決他自己的調查小組的決定，批准使用阿斯巴甜。1983年7月1日，國家軟性飲料協會（NSDA）起草一個反對提案，表示Searle公司並未提供阿斯巴甜在碳酸飲料中的降解產物之安全性證據。在此疑雲下，Hayes醫生於1983年9月辭職，並轉到G.D.Searle公司的公關機構任職。而阿斯巴甜正是由G.D.Searle公司發明，至少擁有70個阿斯巴甜的生產專利。

#### FDA後來的立場

FDA把阿斯巴甜描述為「研究最徹底的食品添加劑之一」，其安全性「毋庸置疑」。有一些通過電子郵件傳播的網路流言宣傳說阿斯巴甜可能引起多種疾病，然而美國疾病控制與預防中心的調查顯示並沒有流行病學證據可以驗證阿斯巴甜能引起重大傷害或嚴重風險。

WHO列入第2級致癌物

2023年7月14日，世界衛生組織旗下國際癌症研究署將阿斯巴甜列為「2B級可能致癌物」。聯合國糧農組織與世界衛生組織旗下食品添加物聯合專家委員會（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives , JECFA）建議，每日的阿斯巴甜攝取量為「40毫克／公斤」，以體重70公斤的人為例，每日的總攝取量不可超過2,800毫克，一罐355克的零卡可樂約含有180毫克的阿斯巴甜。對於一個體重75公斤的成年男性而言需要飲用大約21罐（7.3升）無糖可樂才能達到FDA規定的50毫克每千克體重的攝入上限。

### 代謝

阿斯巴甜在體內迅速代謝為天門冬氨酸、苯丙氨酸和甲醇。即使大量攝入阿斯巴甜（200毫克每千克體重），在血液內也不能檢測到阿斯巴甜。

由阿斯巴甜提供的天冬氨酸僅占人體每日所攝入量的1-2%。雖然天冬氨酸和一些胺基酸（如穀氨酸）聯合作用可能對神經細胞造成損傷，但研究表明阿斯巴甜並無神經毒性，而通過阿斯巴甜攝入的天冬氨酸無法達到足夠產生毒性的劑量。

甲醇在體內代謝為甲醛，進而氧化為甲酸，以甲酸形態在體內停留時間最長，因此被認為是甲醇毒性的作用機理。但由阿斯巴甜提供的甲醇不會引起嚴重健康問題。首先，阿斯巴甜提供的甲醇少於果汁和柑橘類水果，而啤酒等發酵類飲品中甲醇含量更高。然後，阿斯巴甜產生的甲醛量遠遠小於人體正常飲食產生的甲醛量，哪怕以最大劑量攝入阿斯巴甜，在血液中甲醛和甲酸濃度並無明顯升高。

### 癌症

目前許多食品皆會添加蔗糖來增加甜味，但若添加過量或攝取過量，不利於飲食控制，因此常利用生化合成的人工甜味劑代替蔗糖添加至食品中，該些物質比蔗糖有更高甜度但更低熱量。然有動物實驗中發現阿斯巴甜即使在低於每日允許攝入量的情況下，仍會增加多種癌症的發生(Soffritti et al., 2006)，以及在產前暴露阿斯巴甜會增加後代罹患癌症的風險(Landrigan & Straif, 2021)，但在人類大型前瞻性研究中，並沒有發現阿斯巴甜與造血性癌症及腦瘤的關聯性(Lim et al., 2006)。

審查發現阿斯巴甜和癌症之間沒有關聯。這些審查是在眾多的動物致癌性研究，人類流行病學研究以及在體外基因毒性研究。這些研究都沒有發現顯著的證據表明，阿斯巴甜會導致動物的癌症，損壞的基因組，或在目前使用的劑量下導致人類癌症。這個立場是由像美國糧食與藥物管理局和歐洲食品安全局的多個監管機構，以及科研機構如美國國家癌症研究所加以支持。

關注到阿斯巴甜可能致癌的特性，是由約翰·奧爾尼最先在1970年代在主流媒體提出和推廣的。又在1996年建議阿斯巴甜可能與腦腫瘤有關。審查發現，這些顧慮存在一些缺陷，因為依賴的生態謬誤並導致腫瘤的所謂機制，是不太可能實際上會導致癌症。如糧食與藥物管理局和美國國家癌症研究所的獨立機構，重新分析了基於這些擔憂的多項研究，發現阿斯巴甜和腦癌之間沒有關聯。

對圍繞阿斯巴甜爭議討論的文章中，歐洲拉馬齊尼基金會的切薩雷癌症研究中心公佈的幾項研究，它聲稱，阿斯巴甜會在囓齒類動物中增加一些惡性腫瘤，認為阿斯巴甜在正常飲食劑量中是潛在致癌物。歐洲食品安全局和美國食品藥品管理局認為，由於研究缺乏透明度和在研究中有許多缺陷，不相信它的研究成果。發現沒有理由修改他們以前建立的，每日允許阿斯巴甜的攝入量。

阿斯巴甜在動物和人體研究中發現，可能造成細胞功能失調，進而導致系統性發炎反應(Choudhary & Pretorius, 2017)。

2023年7月14日，世界衛生組織發布阿斯巴甜評估報告。報告稱，國際癌症研究機構（IARC）援引對人類致癌性的「有限證據」，將阿斯巴甜歸類為可能對人類致癌（IARC 2B組），糧食及農業組織食品添加劑聯合專家委員會（JECFA）則重申了40毫克/千克體重的可接受每日攝入量。

### 神經及精神症狀

在網路上和消費者雜誌有許多指控，聲稱阿斯巴甜的神經毒性作用，導致神經或精神症狀，如抽搐，頭痛，情緒改變。回顧阿斯巴甜的生物化學，沒有發現任何證據表明，食用劑量會導致神經毒性作用。全面審查後也沒有發現任何證據，認為阿斯巴甜是這些症狀的起因。有一個審查確實提供了神經毒性的生化理論背景，並建議進行進一步的測試。然而，歐洲食品安全局的專家小組指出，本次審查的結論部分基於網路資源，因此並不科學。這些專家也同意一種判斷，即在嚴格審查中，作了明顯的科學錯誤，導致未經證實的和誤導性的解釋。

兒科文獻綜述，沒有出現任何為安全擔憂的顯著發現，對於神經精神疾病如恐慌，情緒變化，幻覺或多動症以及癲癇發作。結論就是應該不會對精神疾病有明顯甚至沒有影響。

然另有研究指出，過量攝取阿斯巴甜可能引發精神障礙、學習障礙和影響情緒功能(Humphries et al., 2008)。

### 頭痛

頭痛是消費者最常抱怨的症狀。而一個小的審查指出，阿斯巴甜有可能是許多觸發偏頭痛的飲食之一，在一個列表中，其中包括「奶酪，巧克力，柑橘類水果，熱狗，味精，阿斯巴甜，高脂肪食品，冰淇淋，咖啡因戒斷和酒精飲料，尤其是紅酒和啤酒，」其他評論注意到有關頭痛相互衝突的研究，還缺乏任何證據和引用來支持這種說法。

### 體重變化和飢餓

由於阿斯巴甜的提供熱量是可以忽略的，它已被用作通過其作為糖代用品角色，做為減輕體重的手段。評價發現阿斯巴甜在減輕體重上，有助於作為一個多學科的減肥計劃的一部分。

就其本身，阿斯巴甜不被醫學文獻知會，會導致體重增加或體重減輕。

雖然研究人員理論認為阿斯巴甜有助於飢餓或增加食慾的心理，廣泛審查和監管機構得出結論，阿斯巴甜對食慾無明顯影響。

### 強制標示警語

中華民國依1988年6月2日衛署食字第731556號，添加阿斯巴甜之食品（包括代糖錠劑及粉末）應以中文顯著標示「苯酮尿症患者（Phenylketonurics）不宜使用」或同等意義之字樣。

### 二型糖尿病

美國糖尿病學會期刊《Diabetes Care》於2023年9月上發表的一項研究表示，阿斯巴甜、安賽蜜和三氯蔗糖與2型糖尿病的發生風險呈正相關。

### 動脈粥樣硬化

《Cell Metabolism》雜誌於2025年2月發表的一篇論文表示，小鼠與猴子在攝入阿斯巴甜後會造成血管中的胰島素水平過高，從而引發血管內皮細胞的炎症反應，導致動脈粥樣硬化的發生，提升了心血管疾病的發生風險。

## 替代產品

5-硝基-2-丙氧基苯胺（5-Nitro-2-propoxyaniline），糖精（Saccharin），蔗糖素（sucralose），甜菊糖（stevia）等。

## 參考

- 渡邊雄二《食品添加物危険度事典》KKベストセラーズ1999年
- 紀錄片 代糖的代價 Sweet Misery: A Poisoned World

## 基本資料

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- 英文名：Aspartame
- SystematicName：(3S)-3-amino-4-「(2S)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-ylamino」-4-oxobutanoic acid、(3S)-3-氨基-4-「(2)S)-1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基氨基」-4-氧代丁酸
- 域：Aspartame
- 域：Ball-and-stick model of aspartame
- IUPACName：Methyl L-α-aspartyl-L-phenylalaninate
- IUPACNameZh：L-α-天門冬胺醯-L-苯丙胺酸甲酯
- 其他名稱：天門冬醯苯丙胺酸甲酯、阿司帕坦、代糖
- UNII：Z0H242BBR1
- InChI：1/C14H18N2O5/c1-21-14(20)11(7-9-5-3-2-4-6-9)16-13(19)10(15)8-12(17)18/h2-6,10-11H,7-8,15H2,1H3,(H,16,19)(H,17,18)/t10-,11-/m0/s1
- InChIKey：IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKBV
- ChEMBL：171679
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- 藥物銀行資料庫：DB00168
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- 3D模型（JSmol）：O=C(O)CC@H(N)C(=O)NC@H(C(=O)OC)Cc1ccccc1
- KEGG：C11045
- PubChem：134601
- 公共醫學中心（PMC）：245-261-3
- C：14
- H：18
- N：2
- O：5
- MeltingPtCL：246
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- BoilingPt：分解
- 密度：1.347 g/cm3
- 水溶性：略溶
- SolubleOther：微溶於乙醇
- pKa：4.5–6.0
- NFPA-H：1
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- FlashPt：277.8 °C