達卡他韋 以 Daklinza（坦克幹）的品牌銷售，是一種抗病毒藥物，與其他藥物聯合以治療 C 型肝炎。與其合併使用的藥物有索非布韋、利巴韋林和幹擾素，取決於患者身上的 C 型肝炎病毒（HCV）型別，以及是否罹患肝硬化。此藥物目前僅有透過口服方式給藥一種。 達卡他韋與索非布韋聯合使用時，常見的副作用有頭痛、疲倦和噁心。達卡他韋與索非布韋，加上利巴韋林聯合使用，最常見的副作用是頭痛、疲倦、噁心和。使用此藥物時，不可同時服用草藥貫葉連翹、抗生素利福平或治療癲癇病和神經性疼痛的藥物卡馬西平。達卡他韋透過抑制 HCV 用來編碼的非結構蛋白而發揮作用。 達卡他韋於 2014 年在歐盟獲準用於治療用途，並於 2015 年在美國和印度獲準使用。它已被列於世界衛生組織基本藥物標準清單之中。 開發此藥物的藥廠必治妥施貴寶正從通常不開立這種處方藥的國家將 Daklinza 撤出，並表示不會在這些國家強制執行其擁有的專利權。 醫療用途 達卡他韋於治療基因型 1、3 或 4 型 HCV 感染時，會加入其他藥物進行聯合療法，合併的藥物包括索非布韋、利巴韋林和幹擾素，根據患者的病毒基因型、是否患有肝硬化以及是否進行過而有不同的組合。 目前尚不清楚達拉他韋是否會進入服用者分泌的乳汁，或是服用者進行母乳哺育時對嬰兒有任何影響。 不良影響 當達卡他韋與索非布韋及胺碘酮（一種抗心律不整藥）一起使用時，存在嚴重的心跳過緩風險。 由於尚未將其作為單一藥物進行廣泛研究，尚不清楚單獨使用會產生哪些具體副作用。目前僅在與索非布韋，或是與索非布韋 利巴韋林聯合療法時有不良事件的報告。 採聯合療法（索非布韋 達拉他韋）時，有 5 以上的患者中常發生的不良事件有頭痛和疲勞，在三重治療（達卡他韋 索非布韋 利巴韋林）時，最常見的不良事件 10 有頭痛、疲勞、噁心和溶血性貧血。 達卡他韋可能會導致同時患有 B 型肝炎和 C 型肝炎的人，其 B 型肝炎重新被活化。歐洲藥品管理局 EMA 建議在開始使用達卡他韋治療之前，要對所有患者進行 B 型肝炎篩檢，以盡量減少 B 型肝炎再被活化的風險。 互動作用 服用達卡他韋時，不得同時使用會強力誘導細胞色素 P450 的藥物，因為會降低治療效果和產生抗藥性。一些常見，會強力誘導細胞色素 P450 的藥物有地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平和貫葉連翹（一種於歐美常見的草藥）。 達卡他韋是細胞色素 P450 和的基質，因此含有前述兩種酵素的強力誘導劑或是抑制劑的藥物會干擾服用者體內的達卡他韋水平。當達卡他韋與會影響細胞色素 P450 和 p 糖蛋白的藥物同時使用時，需進行達卡他韋劑量調整。當達卡他韋與逆轉錄酶抑制劑一起服用時，需要增加達卡他韋的劑量以克服細胞色素 P450 的誘導作用。而與酮康唑等抗真菌藥物一起服用時，達拉他韋的劑量應予降低。達卡他韋目前與免疫抑制劑、類阿片藥物、抗憂鬱藥、鎮靜劑和心血管藥物同時使用時無需調整劑量。 達卡他韋與胺碘酮及索非布韋同時使用可能會將心率嚴重減緩的風險升高。 藥理學 NS5A 在 HCV 複製中的作用 NS5A 是一種鋅指（帶鋅的蛋白質二聚體），是 HCV 複製週期中的調節因子，含有一個氨基端雙親性螺旋和三個具有不同結合親和力的功能區段。 氨基端與細胞膜結合，對於複製複合物有重要作用。功能區段 1（胺基酸 40160012）是 NS5A 的 RNA 結合區，功能區段 2 參與 RNA 複製。區段 3 與病毒組裝相關。 NS5A 不僅與細胞膜、HCV 複製複合物的其他非結構蛋白及病毒 RNA 結合，也與等輔助因子結合。 PI4KA 是一種激酶，可將肌醇環四位磷脂醯肌醇的羥基磷酸化。這種磷酸化會產生磷脂醯肌醇 4 磷酸 ，PI4P 是通常位於高基氏體上的對接位點。 PI4P 對於招募參與脂類轉運的囊泡效應蛋白有其需要。因此 PI4P 對於維持高基氏體結構和高基氏體分泌非常重要。 NS5A 透過在功能區段 1 上結合 PI4KA，並在離開高基氏體的地方累積 PI4P， 誘導膜網形成，這是一種透過招募脂質囊泡而從內質網生成的膜結構。 HCV 的複製複合體位於這種網狀結構上。透過 PI4P 招募這些膜和脂滴，病毒體可在病毒 RNA 複製後加以組裝完成。 病毒體的 RNA 複製和組裝取決於兩種不同形式 NS5A 之間的比例。依 NS5A 的磷酸化率，可分為 NS5A p56 和高度磷酸化的 NS5A p58。 當 p58 的比率較高時，似乎會誘導 HCV 組裝，而當 p58 不足時，會導致 RNA 複製。但科學界對 NS5A 磷酸化的實際作用尚不清楚。 然而，NS5A 不僅會調節 HCV 複製和組裝，還可抑制細胞凋亡，因此受感染的細胞無法像正常細胞一樣會自行分解，而達到遏制感染進行的效果。由於少了細胞凋亡，細胞基因組內的突變也無法引發細胞死亡。而會促進腫瘤的生長。 作用機轉 NS5A 在功能區段 1 中包含有一結合空隙，達卡他韋可插入其中。由於達卡他韋的對稱和氨基酸相關結構，可與結合空隙的氨基酸之間發生氫鍵相互作用。導致 NS5A 的結構改變而喪失作用，並抑制病毒形成。 PI4KA 的募集以及接下來 PI4P 累積因 NS5A 的結構受改變而無法進行。新的脂滴和膜成分不再能被膜網中的 PI4P 招募，且膜網本身也無法持續。但值得一提的是達卡他韋並不會直接抑制 PI4KA，因為觀察到在達卡他韋影響的細胞中，PI4P 仍然存在於質膜和高基氏體中。達卡他韋也不抑制 NS5A 誘導的初始 PI4KA 離域，因為觀察到達卡他韋對僅表達 NS5A 的細胞內的 NS5A 功能並無影響。達拉他韋很可能僅抑制與 HCV 複製複合物內其他蛋白質相關的 NS5A 的功能，就像抑制 RNA 複製酶 NS4B 一樣。結論是此藥物可能僅在 HCV 多肽完整表達的情況下抑制 PI4P 過度累積。 此現象與 NS5A 的功能區段 1 的結構有關。據觀察，功能區段 1 有兩種不同的構形。達卡他韋與其中之一結合，並將功能區段 1 鎖定在該構像中。但 NS5A 仍然能夠結合 PI4KA，這可為前面提到的未感染細胞中的 NS5A 仍有功能提供解釋。功能區段 1 的第二種構像出現在未經藥物影響的細胞中，最有可能與 PI4P 的過度累積有關，而 PI4P 的過度累積才能達到複製複合物和膜網的形成和維持。因此 PI4KA 仍可與 NS5A 相互作用，但由於結構封鎖，NS5A 無法像正常情況般有效活化 PI4KA。 抑制 PI4P 過度累積會導致膜網崩潰，並呈現一種由複製複合物蛋白質的大聚集結構。此外，NS5A 似乎從膜網離域，進入胞質溶膠內的脂滴。根據這項觀察結果，HCV 複製複合物和病毒體外殼可能仍會形成，但受到達卡他韋的幹預而受嚴重損害。 此外也觀察到受達卡他韋治療的受 HCV 感染細胞，會缺乏過度磷酸化形式的 NS5A p58。目前尚不清楚達卡他韋是否直接抑制 p58 形成，或僅為一種副作用。但少了 p58 可能對於抑制病毒組裝有重要作用。 藥物動力學 每日口服 60 毫克的達卡他韋一次，約 4 天後，藥物在人類受試者中達到穩態，給藥後約 2 小時出現濃度峰值。口服給藥的生物利用度為 67。達卡他韋主要經由肝臟酵素 CYP3A4 代謝，它也是 p 糖蛋白的基質。此藥物是種血漿蛋白結合物質。在服用多次達卡他韋的人中，血漿蛋白結合率約為 99，與使用劑量強度無關。口服劑量 60 毫克和靜脈注射劑量 100 微克（μg）後的分佈體積為 47 升。靜脈注射用的達卡他韋仍在試驗階段。 歷史 達卡他韋是由必治妥施貴寶的科學家所發現，然後開發出此藥物，並於 2010 年發布首次 I 期試驗結果。 此藥物於 2014 年 8 月在歐洲、2015 年 7 月在美國、2015 年 12 月在印度獲準使用。它是 NS5A 抑制劑類別中首個進入市場的藥物。 社會與文化 此藥物已被被包含在世界衛生組織基本藥物標準清單之中。 經濟學 必治妥施貴寶於 2014 年 12 月宣佈將根據各國的經濟發展程度，會以不同價格在當地銷售此藥物，並將授權其他藥廠製造通用名藥物，在開發中國家銷售。 截至 2016 年 1 月，為期 12 週療程的用藥費用在美國約為 63000 美元、在英國約為 39000 美元、在法國約為 37000 美元，而在埃及則約為 525 美元。 研究 已有測試，將達卡他韋與及利巴韋林，以及與其他有直接作用的抗病毒藥物（包括和索非布韋）進行聯合治療。 參見 外部連結 分類：氨基甲酸酯 分類：咪唑 分類：吡咯烷 分類：聯苯 分類：撤回藥物 分類：世界衛生組織基本藥物 分類：RTT 分類：甲酯 CategoryNS5A inhibitors