血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP） 是一種彌散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性貧血、血小板聚集消耗性減少，以及微血栓形成造成器官、系統損害為特徵。 TTP 屬於一種微血管血栓出血綜合徵（thrombotic hemorrhagic syndrome），少見且嚴重，會導致全身小血管中形成血栓，血小板計數低、紅細胞因分解而計數低，且常導致腎臟、心臟、大腦功能障礙。症狀包括瘀斑、發燒、虛弱、呼吸困難、神志不清和頭痛等，且可能反覆發作。 約一半的 TTP 病例可以確定誘因，而其餘則仍未可知。已知誘因包括細菌感染、某些藥物影響、狼瘡等自身免疫性疾病、懷孕等。潛在的機制通常牽涉到抑制 ADAMTS13 酶的抗體，導致類血友病因子（von Willebrand factor，vWF）的低聚物分解次數減少。一些罕見 TTP 來自遺傳，稱為 UpshawSchulman 綜合徵，其患者 ADAMTS13 功能障礙從出生起就存在。診斷通常基於症狀和血液檢查，並透過測試 ADAMTS13 活性或抗體進一步確認。 透過血漿置換，TTP 死亡風險可從高於 90 降至低於 20。也可以使用例如糖皮質激素和利妥昔單抗等免疫抑制劑，但是一般不建議血小板輸注。 大約每 10 萬人中有 1 人患病。TTP 年發病率為每百萬人 26 人，女性與男性之比約 21，發病通常在成年期，年齡 3050 歲，但大約 10 的病例始於童年。1924 年 Eli Moschcowitz 首次描述了這種情況。其根本機制是在 20 世紀 80 到 90 年代確定。 體徵和症狀 TTP 的體徵和症狀起初可能是微妙且非特異性的。許多人患 TTP 前都經歷過類似流感或腹瀉的疾病。神經系統症狀非常常見，並且嚴重程度差異很大。經常報告的症狀包括疲勞、意識混亂和頭痛，還包括癲癇等症狀。其他症狀包括但不限於黃疸、皮膚蒼白、心率加快或呼吸急促、皮膚出現瘀點。高血壓也有被觀察到。 隨 TTP 發展，微血管系統內形成血栓，並且血小板（凝血細胞）會被消耗。結果可能出現瘀傷，但很少有出血。瘀傷通常表現為紫癜，而最常見的出血部位（如果發生）是在鼻子或牙齦。也可能出現較大的瘀傷（瘀斑）。TTP 的典型表現包括五種醫學症狀，發生率不到 10，包括： 發燒 精神狀態變化 血小板減少症 腎功能下降 溶血性貧血（微血管病性溶血性貧血）。 原因 TTP 與其他微血管病性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia，MAHA）一樣，是由血小板自發聚集以及小血管內凝血啟用引起的。血小板在聚集過程中被消耗並結合 vWF 。這些血小板 vWF 複合物形成小血栓，在血管中迴圈並引起紅細胞剪下，導致其破裂並形成裂紅細胞。TTP 兩個最容易理解的成因是自身免疫（獲得性 TTP），由針對 ADAMTS13 的自身抗體引起；或先天性 TTP：ADAMTS13 的遺傳性缺陷（UpshawSchulman 綜合徵）。 自身免疫 1998 年，大多數病例被證明是由抗體抑制 ADAMTS13 酶引起的。 兩個獨立的研究小組（Furlan 和 Tsai），同時在新英格蘭醫學雜誌上發表了他們對 ADAMTS13 減少與 TTP 發病機制之間這種關係的研究成果。 免疫性 TTP（iTTP）因患者體內產生抗 ADAMTS13 自身抗體，抑制 ADAMTS13 活性或與 ADAMTS13 結合形成複合物而加速 ADAMTS13 的體內清除。ADAMTS13 是一種金屬蛋白酶，負責分解 vWF，vWF 是一種在凝血過程中連線血小板、血栓和血管壁的蛋白質。非常大的 vWF 多聚體更容易導致凝血。因此，如果 ADAMTS13 沒有正確裂解 vWF，凝血速率就會提高，尤其是在微脈管系統中，微脈管系統是血管系統的一部分，由於高剪下應力，vWF 在此處最為活躍。 遺傳性 TTP TTP 可能是先天性的，由 ADAMTS13 基因突變引起。遺傳性 TTP（cTTP，又稱為 UpshawSchulman 綜合徵），也拼寫為 UpshawSchülman。cTTP 系 ADAMTS13 基因突變可導致血漿 ADAMTS13 活性降低，常在感染、炎症或妊娠等促發因素下發病。cTTP 呈常染色體為隱性遺傳，基因突變表現為純合子型或雙重雜合子型。患有這種遺傳性 ADAMTS13 缺陷的人具有令人驚訝的溫和表型，但在馮維勒布蘭德因子水平升高（例如感染）的臨床情況下會發展為 TTP。據報道，所有 TTP 病例中不到 5 是由 UpshawSchulman 綜合徵引起。患有這種綜合徵的人的 ADAMTS13 活性通常只有正常的 510。 繼發性 當患者的病史提及與 TTP 相關的已知特徵之一時，即可診斷繼發性 TTP。它約佔所有 TTP 病例的 40。誘發因素有： 癌症 骨髓移植 懷孕 藥物使用： 抗病毒藥物（阿昔洛韋） 某些化療藥物，例如吉西他濱和絲裂黴素 C 奎寧 羥嗎啡酮 喹硫平 貝伐珠單抗 舒尼替尼 血小板聚集抑制劑（噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷） 免疫抑制劑（環孢素、絲裂黴素、他克莫司 FK506、干擾素 α ） 激素改變藥物（雌激素、避孕藥、激素替代療法） HIV1 感染 繼發性 TTP 的機制尚不清楚，因為 ADAMTS13 活性通常不像特發性 TTP 那樣低，且也無法檢測到抑制劑。可能的病因可能涉及（至少在某些情況下）內皮損傷 ，儘管導致血管閉塞的血栓形成在繼發性 TTP 的發病機制中可能非必需。這些因素也可被視為繼發 aHUS 的一種形式；因此，具有這些特徵的人是抗補體治療的潛在候選者。 病理生理學 潛在 TTP 機制通常涉及自身抗體介導的 ADAMTS13 酶抑制，ADAMTS13 是一種金屬蛋白酶，負責將 vWF 的大多聚體切割成更小的單位。迴圈中 vWF 多聚體含量的提高增加了血小板對內皮損傷區域的粘附，特別是在小動脈和毛細血管相遇的地方，反過來又導致血栓的形成。由於血小板在血栓形成中被耗盡，導致迴圈血小板總數減少，可能導致危及生命的出血。透過微小凝塊的紅細胞會受到剪下應力，損壞其細胞膜，導致血管內紅細胞破裂，產生溶血，進而導致微血管病性溶血性貧血和裂紅細胞形成。血栓的存在減少了流向器官的血流量，導致細胞損傷和終末器官損傷。 康復 抑鬱症在 TTP 康復者中很常見；59 的 TTP 康復患者在出院後 11 年內篩查出抑鬱症陽性。 診斷 鑑別診斷 TTP 在凝血檢查中，活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）及纖維蛋白原檢測多正常，偶有纖維蛋白降解產物輕度升高。 TTP 是血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的一種，在全身小血管中形成血栓，可導致微血管病性溶血性貧血和血小板減少症。兩種相關綜合徵（溶血性尿毒症綜合徵（hemolyticuremic syndrome，HUS）和非典型溶血性尿毒症綜合徵（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）都具有這一特徵。 因此，這些 TMA 疾病的鑑別診斷至關重要。 TTP 和 HUS 均以發熱、貧血、血小板減少、腎功能衰竭和神經系統症狀為特徵。一般來說，TTP 的神經系統症狀發生率（80）高於 HUS（1020），腎臟症狀發生率低於 HUS（9 對 90）。 與 HUS 和 aHUS 不同， TTP 已知是由 ADAMTS13 蛋白缺陷引起的，因此實驗室測試顯示 ADAMTS13 水5 正常水平即表明存在 TTP。Tsai H January 2010 Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura International Journal of Hematology 91 1 119 doi101007s1218500904761 ISSN 18653774 PMC 3159000 PMID 20058209 ADAMTS13 水平高於 5，加上志賀毒素、腸出血性大腸桿菌（enterohemorrhagic E coli ，EHEC）檢測呈陽性，更可能表明患有 HUS， 而沒有志賀毒素、EHEC 則可以確診 aHUS。 治療 由於 TTP 如不能及時治療死亡率高，即使僅出現微血管病性溶血性貧血和血小板減少症，也可推定為 TTP，臨床上在中度或高度懷疑本病時即應儘快開始相關治療。血栓性 TTP 患者禁止輸血，因為會加劇凝血障礙。自 20 世紀 90 年代初以來，血漿置換已成為 TTP 的首選治療方法。這是一種交換輸血，涉及透過單採術去除人的血漿並用供體血漿（新鮮冷凍血漿或冷凍上清液）替換；必須每天重複該過程以消除抑制劑並減輕症狀。單獨輸注血漿不如血漿置換有益，如果無法進行單採，可以輸注新鮮冷凍血漿，但由於存在液體超負荷的危險，安全輸注量有限。血漿置換推薦每次 20003000 ml 或 4060 mlkg，每日 12 次直至症狀緩解、血小板計數恢復正常連續兩天後可逐漸延長血漿置換間隔，直至停止。給藥一般酌情聯合使用糖皮質激素（潑尼松或潑尼松龍）。 利妥昔單抗是一種針對 B 淋巴細胞上 CD20 分子的單克隆抗體，可用於診斷；這被認為會殺死 B 細胞，從而減少抑制劑的產生。如果 TTP 對皮質類固醇和血漿置換術沒有反應，則強烈建議使用利妥昔單抗。 卡普賽珠單抗是治療 TTP 的另一種選擇，它已被證明與服用安慰劑的患者相比，可以更快地緩解疾病。卡普賽珠單抗可阻斷 vWF A1 區與血小板糖蛋白 GPIb 結合作用，阻止相互作用，防止小動脈和毛細血管內微血栓形成、減少終末器官損害，在 TTP 發病早期使用最有益。但卡普賽珠單抗並不能糾正 ADAMTS13 缺乏，也不能清除 ADAMTS13 自身抗體，在一些研究物件中，使用 caplacizumab 與出血傾向增加有關。 難治性或複發性 TTP 患者可能會接受額外的免疫抑制治療，例如長春新鹼、環磷醯胺、環孢素 A 或脾切除術。 患有 UpshawSchulman 綜合徵的兒童每兩到三週接受一次預防性血漿治療；這可以維持 ADAMTS13 足夠功能的水平。有些可以耐受較長的血漿輸注間隔。一些事件中可能需要額外的血漿輸注，例如手術；或者，可以在這些事件前後密切監測血小板計數，如果計數下降則給予血漿。 乳酸脫氫酶、血小板和片紅細胞血液水平的測量用於監測疾病進展。可以在隨訪期間測量 ADAMTS13 活性和抑制劑水平，但對於沒有症狀的患者，不建議使用利妥昔單抗。 預後 未經治療的病例死亡率約為 95，但早期診斷並透過血漿置換治療的特發性 TTP 患者的預後相當良好（8090 的生存率）。 流行病學 TTP 的發病率約為每年每百萬人 45 例。 特發性 TTP 在女性和非洲人後裔中更常見，而繼發於自身免疫性疾病（例如系統性紅斑狼瘡）的 TTP 在非洲人後裔中更常見，儘管其他繼發性形式並未顯示出這種分佈。儘管黑人患 TTP 的風險較高，但與其他種族相比，黑人的 TTP 表現並沒有任何顯著特徵。一些研究中，孕婦和產後婦女佔病例的顯著比例（1231）；TTP 影響約 25000 例妊娠中的 1 例。 TTP 最初由 Eli Moschcowitz 於 1924 年在紐約市貝斯以色列醫院描述。Saha M McDaniel J Zheng X October 2010 Thrombotic thrombocytopenic purpura pathogenesis diagnosis and potential novel therapeutics Journal of Thrombosis and Haemostasis 15 10 18891900 doi101111jth13764 ISSN 15387836 PMC 5630501 PMID 28662310 S2CID 40493167 其將這種疾病（據目前所知是錯誤的）歸因於中毒原因。Moschcowitz 指出，患者是一名 16 歲女孩，患有貧血、瘀傷、鏡下血尿，屍檢時發現有播散性微血管血栓。 1966 年，對 16 個新病例和 255 個先前報告的病例進行回顧，得出了經典的五聯徵症狀和發現（即血小板減少症、微血管病性溶血性貧血、神經系統症狀、腎衰竭、發熱）；在這個系列中，死亡率非常高（90）。 雖然之前已經注意到輸血的反應，但 1978 年的一份報告和隨後的研究表明血漿在改善疾病過程方面非常有效。1991 年，據報道血漿置換比血漿輸注具有更好的緩解率。1982 年，這種疾病與異常大的類血友病因子多聚體有關。1998 年鑑定出 TTP 患者存在蛋白酶缺陷。ADAMTS13 在人類基因組中的位置於 2001 年確定 參考文獻 外部連結 CategoryRTT Category 血管相關皮膚病 Category 罕見疾病 Category 自體免疫性疾病 Category 凝血病