阿糖腺苷又名 9βD 阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤（araA），是一種抗病毒藥，對單純皰疹和水痘帶狀皰疹病毒有活性。 發現 1950 年代，有科學家從生活在加勒比海的多孔動物 體內分離出兩個核苷：海綿啶和海綿脲；其中含有阿拉伯糖而非核糖。這些化合物的發現推動了新一代糖修飾的核苷類似物阿糖腺苷和相關化合物阿糖胞苷的合成。直至 2004 年，這兩者是能應用於臨床的僅有的相關化合物。Kijjoa A Sawangwong P Drugs and Cosmetics from the Sea Mar Drugs 2004 2 7382 該藥物於 1960 年在斯坦福研究所的 Bernard Randall Baker 實驗室中首次合成。 該藥物原本打算用作抗癌藥。 M Privat de Garilhe 和 J De Rudder 於 1964 年首次描述了阿糖腺苷的抗病毒活性。Field H J De Clercq E Antiviral Drugs a short history of their discovery and development Microbiology Today 2004 31 5861 它是第一個可以全身給藥的核苷類似物抗病毒劑，也是第一個被許可用於治療人類系統性單純皰疹病毒 感染的藥物。White O D Fenner F J Medicinal Virology 3rd Ed 阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究員，醫師 Richard J Whitley 於 1976 年首次認識到阿糖腺苷的臨床有效性，並使用阿糖腺苷治療許多病毒性疾病。 阿糖腺苷是腺苷的類似物，其中核糖被阿拉伯糖代替。從圖 11 可以看出，它是腺苷的立體異構體。 它的血藥半衰期為 60 分鐘，其溶解度為 005，當其轉換為其活性代謝產物時，還可以穿過血腦屏障。Waterson A P Recent Advances in Clinical Virology 2 阿糖腺苷的作用機理 阿糖腺苷透過干擾病毒 DNA 的合成起作用 Merck Manual 17th Ed Chapter 154 p11271128。它是核苷類似物，因此必須被磷酸化才能具有活性。這是一個三步過程，其中阿糖腺苷被激酶依次磷酸化為三磷酸 araATP。這是阿糖腺苷的活性形式，既是病毒 DNA 聚合酶的抑制劑又是其底物 McGuigan C Antiviral Chemotherapy Cardiff University 3rd Year Pharmacy Notes Lecture Notes。當用作病毒 DNA 聚合酶的底物時，araATP 競爭性地抑制 dATP，導致 有缺陷的 DNA 形成。這是將 araATP 摻入 DNA 鏈中，取代許多腺苷鹼基的地方。由於不能再建立磷酸二酯橋，使鏈不穩定，因此導致了 DNA 合成的阻止。維達拉濱三磷酸（araATP）也抑制 RNA 聚腺苷酸化。防止 HIV1 和其他逆轉錄病毒必不可少的聚腺苷酸化；和 S 腺苷同型半胱氨酸水解酶，可防止轉甲基反應。除阿糖腺苷外，二磷酸阿糖腺苷（araADP）也具有抑制作用。其他核苷類似物需要進行三磷酸化才能產生任何抗病毒作用，但 araADP 會抑制核糖核苷酸還原酶。 抵抗方式 阿糖腺苷比許多其他目前的抗病毒藥如阿昔洛韋和更昔洛韋更具有毒性和代謝穩定性。抗阿糖腺苷的病毒株 DNA 聚合酶發生變化。很容易出現脫氨透過腺苷脫氨酶對肌苷 Whitley R J Tucker B C Kinkel A W Barton N H Pass R F Whelchel J D Cobbs C G Diethelm A G Buchanan R A Pharmacology Tolerance and Antiviral Activity of Vidarabine Monophosphate In Humans。這種代謝物仍然具有抗病毒活性，但效力比阿糖腺苷低 10 倍 Burgers Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th Ed。被腎臟清除的阿糖腺苷有 60％作為尿液中的 9βD 阿拉伯呋喃糖基次黃嘌呤排洩。嘌呤環也可能發生分解，形成尿酸。阿糖腺苷的結構修飾已證明在部分阻斷脫氨方面有效，例如用甲氧基（araM）取代胺。這導致對水痘帶狀皰疹病毒的選擇性比 araA 高約 10 倍，但是阿糖腺苷的類似物由於不能被磷酸化而對其他病毒沒有活性。也曾嘗試使用腺苷脫氨酶抑制劑來延長阿糖腺苷的半衰期，並且已成功使用了諸如 dCF 和 EHNA 之類的藥物。 合成、製備和分離 阿糖腺苷的化學合成最早於 1960 年完成，這是 BR Baker 等人研究開發潛在抗癌藥的一部分 Lee W W Benitez A Goodman L Baker B R Potential Anticancer Agents XL Synthesis of the βAnomer of 9DArabinofuranosyl adenine J Am Chem Soc 1960 82 26482649，基於 1βD 阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶（araU）的獨特生物學特性 Pizer L I Cohen S S Abstr 136th Meeting Am Chem Soc 1959 p 9C。更具體地說，它的一些重要反應包括用 2 脫氧核糖核苷磷酸化酶，甲基轉移酶或核苷磷酸化酶處理，得到相應的 5 磷酸，在其 5 位不產生甲基化，或糖基不裂解與 5 氟 2 脫氧尿苷相反 Duschinsky R Pleven E Malvica J Heidelberger C Abstr 132nd Meeting Am Chem Soc 1957 p 19C。這項較早的工作推動了對含阿糖腺苷的 βD 阿拉伯呋喃糖基部分的核苷的進一步合成研究 Glaudemans C P J Fletcher Jr H G Syntheses with Partially Benzylated Sugars II A Simple Pathway to a Cisnucleoside 9βDArabinofuranosyladenine Spongoadenosine J Org Chem 1963 28 30043006 Reist E J Goodman L Synthesis of 9βDArabinofuranosylguanine Biochemistry 1964 3 1518 Ikehara M Ogiso Y Studies of Nucleosides and Nucleotides LIV Purine Cyclonucleosides 19 Further Investigation on the Cleavage of the 82OAnhydro Linkage A New Synthesis of 9βDArabinofuranosyladenine Tetrahedron 1972 28 36953704 Ranganathan R A Novel Purine Nucleoside Synthesis of 9βDarabinofuranosyladenine Tetrahedron Lett 1975 1185 1188 Sowa T Tsunoda K Novel Synthesis of Anhydronucleosides via 23OSulfinate of Purine Nucleosides as Intermediates Bull Chem Soc Jpn 1975 48 32433245 Chattopadhyaya J Reese C B Reaction of 82OCycloadenosine with Hydrazine and Amines Convenient Preparation of 9βDArabinofuranosyladenine J Chem Soc Chem Commun 1977 414415 Ishido Y Sakairi N Okazaki K Nakazaki N Partial Protection of Carbohydrate Derivatives Part 4 Regioselective 2ODeacylation of Fully Acylated Purine and Pyrimidine Ribonucleosides with Hydroxyaminium Acetate J Chem Soc Perk Trans 1 1980 563573，以及抗生素鏈黴菌發酵液中阿糖腺苷的分離 No inventor data available Fermentation of 9βDArabinofuranosyl adenine Brit 1969 GB 1159290 19690723。 除了潛在的抗癌特性外，1965 年還證實了阿糖腺苷的抗病毒活性 De Rudder J Privat de Garlhe M Inhibitory Effect of Some Nucleosides on the Growth of Various Human Viruses in Tissue Culture Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1965 5 578 584 Miller F A Dixon G J Ehrlich J Sloan B J McLean Jr I W Antiviral Activity of 9βDArabinofuranosyladenine I Cell Culture Studies ibid 1968 8 136147。特別值得一提的是有效的化學和酶促反應的合作，即從碳酸亞乙酯到尿苷的酯交換反應，同時自發地分子內消除二氧化碳得到 22O 脫水 1βD 阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶（anhydroaraU）Komura H Yoshino T Ishido Y An Easy Method of Preparing Cyclic Carbonates of Polyhydroxy Compounds by Transesterification with Ethylene Carbonate Bull Chem Soc Jpn 1973 46 550553 和脫水 araU 的酸水解得到 araU。然後將 araU 的糖部分酶促轉糖基化為腺嘌呤的 9 位，同時保持 β 構型的完美保留 Utagawa T Morisawa H Miyoshi T Yoshinaga F Yamazaki A Mitsusgi K A Novel and Simple Method for the Preparation of Adenine Arabinoside by Bacterial Transglycosylation Reactions FEBS Lett 1980 109 261 263 Yokozeki K Yamanaka F Utagawa T Takinami K Hirose Y Tanaka A Sonomoto K Fukui S Production of Adenine Arabinoside by GelEntrapped Cells of Enterobacter aerogenes in WaterOrganic Cosolvent System Eur J Microbiol Biotechnol 1982 14 225 231 Utagawa T Morisawa H Yamanaka F Yamazaki A Mitsugi K Hirose Y Enzymatic Synthesis of Nucleoside Antibiotics Part 1 Microbial Synthesis of Adenine Arabinoside Agric Biol Chem 1985 49 10531058。最終，在 1984 年，這些開創性的合成導致了阿糖腺苷在日本的第一個商業化合成，商品名為 ArasenaA。後來也報道了重複相同概念的酶促方法 Roshevskaia L A Barai V N Zinchenko A I Kvasiuk E I Mikhailopulo L A Preparative Synthesis of the Antiviral Nucleoside 9βDArabinofuranosyladenine by Using Bacterial Cells Antibiot Med Biotekhnol 1986 31 174178。此外，在從 araU 到腺嘌呤的 9 位的酶促糖基化反應中用 2 氟腺嘌呤替代腺嘌呤使得其能夠有效合成 2 氟 9βD 阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤（氟達拉濱）Caprioli G Colombo P Farina P Petricciani L A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2fluroroadenine EP1464708 A1 Oct 6 2004。 選擇性 阿糖腺苷比其他抗病毒藥（如 IDU）更不容易產生耐藥菌株，並已成功用於治療 IDU 耐藥病毒株。與未感染的細胞相比，在 HSV 感染的細胞中，活性三磷酸代謝物（araATP）的半衰期長三倍，但是選擇性的機制尚不清楚。 臨床適應症 阿糖腺苷是一種抗病毒藥，對皰疹病毒，痘病毒，彈狀病毒，肝炎病毒和某些 RNA 腫瘤病毒具有活性。3％眼藥膏 ViraA 用於治療由 HSV1 和 HSV2 引起的急性角膜結膜炎和複發性淺表性角膜炎 Drug Information Online httpswwwdrugscomMMXVidarabinehtml 。維達拉濱還用於治療艾滋病患者的帶狀皰疹，減少病變的形成和病毒脫落的持續時間。維達拉濱的許多先前用途已被阿昔洛韋取代，由於靜脈內給藥需要住院治療，並且阿昔洛韋具有更高的選擇性，更低的抑制濃度和更高的效力。毒性副作用很少見，但據報道，每天接受高劑量靜脈注射的患者中，高濃度的阿糖腺苷有噁心，嘔吐，白血球減少和血小板減少症的發生。 參考文獻 Category 嘌呤 Category 抗病毒藥物