基於生理學的藥代動力學 PBPK 建模是一種數學建模技術，用於預測合成或天然化學物質在人類和其他動物物種中的吸收 Absorption、分佈 Distribution、代謝 Metabolism 和排洩 Excretion 總稱 ADME。 PBPK 建模用於藥物研究和藥物開發和化妝品或一般化學品的健康風險評估。 PBPK 模型透過數學，基於解剖、生理、物理和化學角度的描述，轉化複雜的 ADME 過程中所涉及的現象來努力實現機械化。這些模型中仍然存在很大程度的剩餘簡化和經驗主義，但與經典的基於經驗函式的藥代動力學模型相比具有更廣泛的適用範圍。 PBPK 模型可能具有純粹的預測用途，但其他如統計推斷的作用已經隨著能夠處理複雜模型的貝葉斯統計工具的開發而成為可能。 PBPK 模型試圖先驗 a priori 地依賴於身體的解剖學和生理學結構，並在一定程度上依賴於生物化學。它們通常是多房室模型，房室對應於預定義的器官或組織，相互連線對應於血液或淋巴流（很少見於擴散）。可以寫出每個房室中物質濃度或數量的微分方程組，其引數代表血流量、肺通氣率、器官體積等，這些引數的相關資訊可在之前的研究中找到。這些引數對身體的描述事實上被簡化了，要求建模師在複雜性和簡單性之間平衡。除了允許招募關於引數值的先驗資訊的優勢外，這些模型還有助於從一種給藥模式到另一種給藥模式（例如吸入到口服）的種間轉換或外推。右圖中給出了一個 7 房室 PBPK 模型的示例，適用於描述哺乳動物體內許多溶劑的歸宿。 構建 PBPK 模型 模型方程遵循質量傳遞、流體動力學和生物化學原理來模擬物質體內命運。 房室通常透過由具有相似血液灌注率和脂質含量的器官或組織分組來定義（即化學物質濃度與時間曲線相似的器官）。入口（肺、皮膚、腸道等）、出口（腎臟、肝臟等）和治療效果或毒性的靶器官通常分開。如果研究的物質沒有分佈到骨骼則可以將其排除在模型之外。房室之間的連線遵循生理學（例如，腸道出口的血流進入肝臟等。 基本輸運方程 藥物分佈到組織中的速率可能受到灌注或滲透性的限制。 當組織膜不存在擴散障礙時，灌注速率限制了動力學適用。藥物通常主要透過血液運輸，那麼血流就是分佈在身體各種細胞中的限制因素。這通常適用於各種親脂性的小分子藥物。在灌注限制下，房室中藥物量的瞬時進入速率簡單地等於透過器官的血液體積流速乘以進入的血液濃度。在這種情況下；對於一般房室 i ，物質數量 Qi 的微分方程定義了該數量的變化率，它是： dQ_i over dt F_i C_art Q_i over P_i V_i 其中，Fi 是血流量（圖中標為 Q）， Cart 為流入的動脈血濃度， Pi 是組織對血液的分配係數， Vi 是房室 i 的容積。 因此下表可以給出上面的 7 房室模型的一組完整的微分方程： 組織 微分方程 內臟 dQ_g over dt F_g C_art Q_g over P_g V_g 腎 dQ_k over dt F_k C_art Q_k over P_k V_k 灌注不良組織（肌肉 皮膚） dQ_p over dt F_p C_art Q_p over P_p V_p 腦 dQ_b over dt F_b C_art Q_b over P_b V_b 心肺 dQ_h over dt F_h C_art Q_h over P_h V_h 胰腺 dQ_pn over dt F_pn C_art Q_pn over P_pn V_pn 肝臟 dQ_l over dt F_a C_art F_g Q_g over P_g V_g F_pn Q_pn over P_pn V_pn F_a F_g F_pn Q_l over P_l V_l 上述等式僅包括轉運項，不考慮輸入或輸出。其可以用特定項建模，如下所示。 建模輸入 建模輸入對於對藥物的藥代動力學進行描述很有必要。下面例子展示瞭如何寫出相應的方程式。 攝入 在處理口服推注劑量（如口服片劑）時，假設其為一級吸收非常普遍。這種情況下，腸道方程會增加一個輸入項：吸收率常數 Ka ： dQ_g over dt F_g C_art Q_g over P_g V_g K_a Q_ing 這要為腸腔中攝入和存在的量定義一個方程： dQ_ing over dt K_a Q_ing 在沒有腸道房室的情況下，可以直接在肝臟中輸入。然而這可能無法正確描述腸道中的區域性代謝。近似連續吸收的情況（例如透過飲水）可以透過零級動力學來對吸收建模（此處 Ring 以質量單位隨時間變化）： dQ_g over dt F_g C_art Q_g over P_g V_g R_ing 可以使用更復雜的腸道吸收模型。在這些模型中，額外房室描述了腸腔和組織的各部分。可以考慮腸道的 pH 值、轉運時間和活性轉運蛋白的存在。 皮膚儲存 沉積在皮膚上的化學物質的吸收也可以使用一級動力學項建模。在這種情況下將皮膚與其他組織分開，以進一步區分暴露皮膚和未暴露皮膚，並將皮膚（真皮和表皮）與角質層（實際暴露的皮膚上層）區分開。 未暴露的角質層透過擴散簡單地與下面的有活力的皮膚交換： dQ_sc_u over dt K_p times S_s times 1 f_S_e times Q_s_u over P_sc V_sc_u C_sc_u 在這裡，K_p 是分配係數， S_s 是皮膚總表面積， f_S_e 皮膚表面積暴露的比例， 對於未暴露的可及皮膚： dQ_s_u over dt F_s 1 f_S_e C_art Q_s_u over P_s V_s_u dQ_sc_u over dt 針對皮膚角質層外露： dQ_sc_e over dt K_p times S_s times f_S_e times Q_s_e over P_sc V_sc_e C_sc_e 對於暴露的活皮膚： dQ_s_e over dt F_s f_S_e C_art Q_s_e over P_s V_s_e dQ_sc_e over dt dt QSkin_u 和 dt QSkin_e 由動脈血供血並返回靜脈血。 靜脈注射 靜脈注射是臨床常用的給藥途徑。 吸入 吸氣透過肺發生，幾乎與呼氣分離。 代謝建模 可以透過多種方式對新陳代謝進行建模。對於某些模型，線性排洩率是首選。這可以用一個簡單的微分方程來完成。否則，如下的米氏動力學方程通常適用於更準確的結果。 v frac d Pd t frac V_max SK_m S PBPK 建模的用途 PBPK 模型和許多其他藥代動模型一樣是房室模型，但它們比所謂的 經典 藥代動模型有一些優勢，後者在缺少足夠的生理學基礎。 PBPK 模型首先可用於提取並最終協調不同的資料（來自物理化學或生物化學實驗、體外或體內藥理學或毒理學實驗等。 它們還可以獲取體內化學物質或其代謝物的濃度，特別是在其作用部位，無論是治療作用還是毒性作用。最後，它們還有助於知識的內插和外推： 劑量：例如：從實驗室實驗中通常使用的高濃度到環境中發現的濃度。 曝光持續時間：例如：從連續到不連續，或單次暴露到多次暴露。 給藥途徑：例如：從吸入暴露到攝入。 物種：例如：從齧齒動物到人類的轉移。在第一次給臨床試驗的受試者服用藥物之前，或者當對人類的實驗被認為是不道德的時，例如當化合物有毒而沒有治療益處時。 個體：例如：從男性到女性、從成人到兒童、從非孕婦到孕婦。 體內外轉換。 其中一些外推是 引數化 的：只需更改輸入或引數值即可實現外推（劑量和時間外推通常就是這種情況）。其他人是 非引數 的，因為需要改變模型結構本身（例如：當外推到懷孕的女性時，應該新增胎兒方程）。 由於 PBPK 模型的機制基礎，PBPK 建模的另一個潛在用途是假設檢驗。例如，如果藥物化合物表現出低於預期的口服生物利用度，則可以評估各種模型結構（即假設）和引數值以確定哪些模型和 或引數最適用於觀察到的資料。如果腸道代謝是低生物利用度的原因的假設產生了最佳擬合，那麼 PBPK 建模結果支援該假設而不是其他評估的假設。 因此，除其他外 inter alia，PBPK 建模可用於評估載體介導的轉運、清除飽和度、母體化合物的腸肝再迴圈、肝外 腸外消除的參與，體內溶解度高於體外預測值，藥物引起的胃排空延遲，腸道損失和腸道吸收的區域差異。 PBPK 建模的限制和擴充套件 PBPK 的一個限制是可能有大量引數，其中一些可能是相關的。這可能會導致引數可識別性和冗餘性的問題。然而，可以通常明確地模擬引數之間的相關性（例如，年齡、體重、器官體積和血流量之間的非線性混合效應模型）。 在為每個 PBPK 模型引數分配數值後，通常使用專用或通用計算機軟體對一組如上所述的常微分方程進行數值積分，以計算每個房室在指定時間值的數值（參見軟體章節）。 PBPK 模型一方面可以依賴藥物對化學性質來預測（定量構效關係模型或預測化學模型）。例如，QSAR 模型可用於估計親脂親水分配係數 logP。其還可以擴充套件到代謝途徑的系統生物學模型。它們也與生理組學模型平行，但並不專注於詳細模擬迴圈之外的生理功能。以上四類模型在進行整合分析時可以相互促進。 論壇 Ecotoxmodels 是一個關於生態毒理學數學模型的網站。 軟體 專用軟體： BioDMET GastroPlus Maxsim2 PKSim PKQuest PSE：gCOAS Simcyp Simulator ADME Workbench 通用軟體： ADAPT 5 Berkeley Madonna COPASI：生化系統模擬器 Ecolego 免費模擬軟體 ： GNU MCSIM GNU Octave Matlab PottersWheel ModelMaker PhysioLab R 包：deSolve SAAM II Phoenix WinNonlinNLMEIVIVCTrial Simulator Category 藥劑學 Category 藥代動力學 Category 毒理學