結合性丙二酸及甲基丙二酸血癥 ，又稱丙二酸及甲基丙二酸聯合尿症 （英語 Combined malonic and methylmalonic aciduria CMAMMA），是一種以丙二酸和甲基丙二酸水平升高為特徵的遺傳性代謝性疾病。 然而，甲基丙二酸的含量超過了丙二酸。CMAMMA 不僅是一種有機酸尿症，也是線粒體脂肪酸合成缺陷（mtFASII）。 一些研究人員 假設 CMAMMA 可能是甲基丙二酸血癥最常見的形式之一，也可能是最常見的先天性代謝錯誤之一。因為這種疾病很少被診斷出來，所以通常不會被發現。 症狀和體徵 CMAMMA 的臨床表型是高度異質性的，從無症狀、輕度到重度症狀都有。其潛在的病理生理學尚不清楚。文獻中報道了以下症狀。 代謝性酸中毒 昏迷 低血糖症 癲癇發作 胃腸道疾病 發育遲緩 語音延遲 未能茁壯成長 精神疾病 記憶問題 認知衰退 腦病 心肌病 畸形特徵 一個特殊的情況是魁北克省，除了血液檢查外，還在出生後第 21 天用魁北克省新生兒血液和尿液檢查計劃進行尿液篩查。這使得魁北克省對 CMAMMA 的研究很有意義，因為它代表了世界上唯一沒有選擇偏差的患者佇列。 病因 CMAMMA 是一種先天性常染色體隱性代謝疾病，導致線粒體酶醯基輔酶 A 合成酶家族成員 3（ACSF3）缺乏。ACSF3 基因位於 16 號染色體 q243 位點，由 11 個外顯子組成，編碼一種 576 氨基酸的蛋白質。CMAMMA 可由 ACSF3 基因中的純合或複合雜合突變變體引起的。根據次要等位基因頻率（MAF），可以預測 CMAMMA 的患病率約為 130000。 病理生理學 ACSF3 編碼一種醯基輔酶 A 合成酶，該合成酶位於線粒體中，對丙二酸和甲基丙二酸具有高度特異性。它作為丙二醯輔酶 A 合成酶負責將丙二酸轉化為丙二醯輔酶 A，作為甲基丙二酸輔酶 A 合成酶則負責將甲基丙二酸轉化成甲基丙二醯輔酶 A 。 線粒體脂肪酸合成缺陷 ACSF3 作為丙二醯輔酶 A 合成酶，催化丙二酸轉化為丙二醯輔酶 A，這是線粒體脂肪酸合成（mtFASII）途徑的第一步。I 不要將 mtFASI 與細胞質中更為人所知的脂肪酸合成（FASI）混淆，mtFASI 在調節能量代謝和脂質介導的訊號傳導過程中起著重要作用。 CMAMMA 中 ACSF3 的缺乏會導致丙二酸的積累和線粒體丙二醯輔酶 A 的缺乏。雖然丙二酸會競爭性抑制複合體 II 並具有細胞毒性作用，但底物丙二醯輔酶 A 的缺乏反過來會導致線粒體蛋白丙二醯化減少，從而影響代謝酶的活性並改變細胞代謝。然而，丙二醯輔酶 A 的需求仍然可以部分透過 mtACC1 酶來滿足，mtACC1 是乙醯輔酶 A 羧化酶 1（ACC1）的線粒體亞型，這解釋了 CMAMMA 的廣泛臨床表型。中間產物的缺陷可以延續到 mtFASII 的主要產物辛醯 ACP，辛醯 ACP 是生物合成硫辛酸所需的起始底物，也是氧化磷酸化複合體組裝所需的起始底物，還是 β 氧化作用所需的內源性底物。重要的線粒體多酶複合體，如能量代謝、丙酮酸脫氫酶複合體（PDHC）、酮戊二酸脫氫酶複合體 OGDC 和氨基酸代謝的支鏈 α 酮酸脫氫酶複合物 BCKDHC、氧己二酸脫氫酶複合體 OADHC、甘氨酸裂解系統 GCS，都依賴於硫辛酸作為共價輔助因子來實現其功能。因此，丙酮酸脫氫酶複合體和 α 酮戊二酸脫氫酶複合物的脂醯化減少導致糖酵解通量減少，這是以糖酵解和糖酵解能力衡量。為了補償細胞的能量需求，可以檢測到脂肪酸 β 氧化的上調和氨基酸濃度的降低，這些氨基酸可以在三羧酸迴圈中進行回補反應，如天冬氨酸、谷氨醯胺、異亮氨酸、蘇氨酸和亮氨酸。總之，線粒體呼吸和糖酵解通量的減少導致線粒體靈活性受損，對脂肪酸 β 氧化的依賴性增大，並增加了異變氨基酸的消耗。 然而，儘管神經細胞對能量的需求很高，但除了神經膠質細胞和下丘腦中的特化神經元外，神經細胞並不能有效利用脂肪酸來產生能量。而星形膠質細胞和神經元之間存在密切的代謝相互作用，以維持細胞功能。因此，有人推測 CMAMMA 也會導致腦細胞中 β 氧化作用上調，從而增加缺氧和氧化應激的風險，長期而言，這可能會導致神經系統症狀。 此外，細胞複合脂質也發生了巨大變化，例如鞘磷脂和心磷脂等生物活性脂質以及三醯甘油酯的水平升高，這還伴隨著脂肪酸鏈長度的改變，以及出現奇鏈物種。相比之下，磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油和神經醯胺減少了，後者與鞘磷脂的增加成比例。此外，丙二酸鹽在脂質中的結合率也顯著降低，這表明 ACSF3 是丙二酸鹽代謝所必需的。 甲基丙二酸降解缺陷（甲基丙二酸尿症） ACSF3 作為甲基丙二醯輔酶 A 合成酶，催化甲基丙二酸轉化為甲基丙二醯基輔酶 A，從而可以透過三羧酸迴圈降解。甲基丙二酸是丙酸代謝途徑的副產品。 因此，CMAMMA 中 ACSF3 的缺乏會導致降解減少，從而增加體液和組織中甲基丙二酸的積累，這也被稱為甲基丙二酸尿症。甲基丙二醯輔酶 A 由必需氨基酸纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸和異亮氨酸、奇鏈脂肪酸、丙酸和膽固醇側鏈形成，甚至在透過琥珀醯輔酶 A 側進入三羧酸迴圈之前，就可以被 D 甲基丙二醯基輔酶 A 水解酶轉化為甲基丙二酸。 腸道中的細菌發酵是丙酸的重要定量來源，丙酸是甲基丙二酸的前體 Rosenberg LE 1983 Disorders of propionate and methylmalonate metabolism In Stanbury JB Wyngaarden JB Frederickson DS eds The metabolic Basis of Inherited Disease 5th ed New York pp 474497。除此之外，丙酸也透過飲食被吸收，因為它天然存在於某些食物中，或者被食品工業作為防腐劑新增，特別是在烘焙食品和乳製品中。 此外，甲基丙二酸是在胸腺嘧啶的分解代謝過程中也會形成。 不過，細胞內的酯酶也能裂解甲基丙二酸的甲基，生成母體分子丙二酸。 在體外，可以建立遊離甲基丙二酸和丙二酸與神經毒性之間的聯絡。 診斷 由於臨床症狀範圍廣泛，而且基本上都是透過新生兒篩查專案漏掉的，所以 CMAMMA 被認為是一種未被充分認識的疾病。 新生兒篩查專案 CMAMMA 不會導致甲基丙二酸、丙二酸或丙酸的積累，也不會出現醯基肉鹼譜的異常，所以 CMAMMA 不會被標準的血液新生兒篩查專案發現。 魁北克省是一個特例，該省除了進行血液檢測外，還透過 魁北克新生兒血液和尿液篩查計劃 對嬰兒出生後第 21 天的尿液進行篩查，但很可能不是每個 CMAMMA 患者都能被檢測出來。 常規和生化實驗室 透過計算血漿中丙醇二酸 甲基丙醇二酸的比率，可以將 CMAMMA 與典型的甲基丙二酸血癥明確區分開來。在甲基丙二酸血癥中，維生素 B12 反應者和無反應者都是如此。使用尿液中的丙醇酸值和甲基丙醇酸值不適合計算這個比率。 在 ACSF3 導致的 CMAMMA 中，甲基丙二酸的水平超過了丙二酸的水平。相反，丙二酸脫羧酶缺乏引起的 CMAMMA 則相反。 分子基因檢測 如果在 ACSF3 基因中發現雙等位致病變體，則可透過分子基因檢測最終確診。甲基丙二酸血癥有特定的多基因檢測組，但不同實驗室檢測的特定基因可能會有所不同，臨床醫生可根據個體表型進行定製 Manoli I Sloan JL Venditti CP Isolated Methylmalonic Acidemia 2005 Aug 16 Updated 2022 Sep 8 In Adam MP Feldman J Mirzaa GM et al editors GeneReviews Internet Seattle WA University of Washington Seattle 19932024 Available from httpswwwncbinlmnihgovbooksNBK1231。 在生育治療過程中進行的攜帶者延伸篩查（ECS）也可以識別出 ACSF3 基因突變的攜帶者。 治療 飲食 減少丙二酸和甲基丙二酸累積量的方法之一是改變飲食。根據 1998 年的知識，建議採用高碳水化合物和低蛋白飲食方式。丙二酸和甲基丙二酸的排洩量最早可在飲食改變後 2436 小時內出現變化。 減少細菌的措施 除膳食蛋白質攝入量外，丙二酸和甲基丙二酸的另一個重要定量來源是細菌發酵 Rosenberg LE 1983 Disorders of propionate and methylmalonate metabolism In Stanbury JB Wyngaarden JB Frederickson DS eds The metabolic Basis of Inherited Disease 5th ed New York pp 474497。這就需要採取醫學治療措施，如服用抗生素和瀉藥。 維生素 B12 由於某些甲基丙二酸血癥對維生素 B12 有反應，因此有人嘗試用維生素 B12 對 CMAMMA 進行治療，也採用注射羥鈷胺的形式，但以上做法沒有取得任何臨床或生化效果。 左旋肉鹼 一項研究也提到用左旋肉鹼治療 CMAMMA 患者，但只是回顧性研究，未提及結果。 mRNA 療法 動物模型的臨床前概念驗證研究表明，mRNA 療法也適用於包括甲基丙二酸血癥在內的罕見代謝性疾病。在這方面，值得一提的是來自生物技術公司 Moderna 的 mut 甲基丙二酸血癥候選療法 mRNA3705，該療法目前正處於 12 階段。 研究 1984 年，一項科學研究首次描述了丙二醯 A 脫羧酶缺乏引起的 CMAMMA。 隨後，對這種形式的 CMAMMA 進行了進一步研究，直到 1994 年發現了另一種丙二醯 a 脫羧酶活性正常的 CMAMMA。 2011 年，透過外顯子組測序進行的基因研究發現，丙二醯 a 脫羧酶正常的 CMAMMA 病因之一是 ACSF3 基因。2016 年發表的一項研究顯示，計算血漿中丙二酸與甲基丙二酸的比值為 CMAMMA 的快速代謝診斷提供了新的可能性。 魁北克新生兒血液和尿液篩查計劃 使魁北克省成為 CMAMMA 研究的熱點，因為它代表了世界上唯一沒有選擇偏差的患者佇列。1975 年至 2010 年間，估計有 2695000 名新生兒接受了篩查，其中 3 例檢測到 CMAMMA。然而，根據這一較低的檢出率和雜合頻率預測的檢出率，很可能並非所有具有這種生化表型的新生兒都被這個篩查計劃檢出。隨後，2019 年的一項研究發現了在魁北克省有多達 25 名 CMAMMA 患者。除一人外，其他所有患者都是透過該省新生兒尿液篩查計劃而引起臨床注意的，其中 20 人是直接發現的，4 人是在年長的兄弟姐妹確診後發現的。 表型系列 下列疾病也會導致丙二酸和甲基丙二酸的生化水平升高： 丙二酸尿症 常染色體隱性遺傳的智力發育障礙 69 。 參考文獻 Category 罕見疾病 Category 氨基酸代謝紊亂