臨床研究階段（英文：Phases of clinical research），或稱臨床研究分期，是科學家進行的各個臨床實驗階段，以證明預期的醫學治療足夠有效的過程。該醫學治療過程包括：候選藥物、疫苗、醫療裝置或新的診斷分析方法。對於候選藥物開發，臨床研究階段先從少數人類受試者開始以測試藥物的，然後繼續擴充套件到更多的參與受試者，甚至可能達上萬名，以確定治療過程的有效性和安全性。 概要 測試候選治療產品的臨床試驗通常分為四個階段，整個開發過程所經歷所有階段通常會耗費數年時間。若藥物順利透過臨床試驗 I、II 和 III 期後，當局監管機構會批准候選產品用於普通患者。臨床試驗 IV 期是藥物上市後繼續研究或藥物的持續監測研究，旨在監控藥品上市後數年的安全性。 臨床試驗階段總結 階段 首要目標 劑量 病人監控 典型招募人數 成功率 備註 在非人體試驗中測試藥物，收集藥物的功效、毒性和藥代動力學資訊 無限制 科研人員 非人類試驗，僅進行體外和體內研究 包括模型生物測試，或使用和其他人體組織。 收集藥代動力學性質；尤其藥物口服生物利用度和半衰期 小，亞治療 臨床研究員 10 人 常略過直接進入 I 期。 基於安全性考量，對健康受試者調整 通常為亞治療劑量，但劑量遞增 臨床研究員 20100 名普通健康受試者（或服用抗癌藥物的癌症患者） 約 52 確定藥物是否足夠安全，可進一步測試藥物療效。 評估藥物在受試者體內的療效和副作用 治療劑量 臨床研究員 100300 名患有特定疾病的參與者 約 289 確定藥物是否具有任何療效；在此階段，藥物被假定不具任何治療效果 評估藥物在受試者體內的療效、有效性和安全性 治療劑量 臨床研究員和私人醫生 3003000 的相關患者 578 確定藥物的療效；在此階段，藥物被假定有某些效果 公開 治療劑量 私人醫生 所有尋求醫治的患者 不適用 監測長期影響 臨床前研究 候選藥物、疫苗、醫療器械或診斷分析進行臨床試驗之前，均會在臨床前研究階段進行廣泛的測試。此類研究包括：嘗試較寬劑量範圍內測試藥物；進行體外實驗（試管中實驗或細胞培養）以及體內實驗（模型動物實驗），以初步獲得藥物的療效、毒性和藥代動力學資訊。Gabrielsson J Weiner D 2006 Pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis concepts and applications 4th edn Swedish Pharmaceutical Press Stockholm 此類測試可幫助新藥開發人員確定候選藥物是否具有進一步進入臨床研究的價值，成為研究性新藥。 0 期 臨床試驗 0 期是依據美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）2006 年探索性研究性新藥指南中，提及的可選擇性的探索性試驗的最新命名。0 期試驗也稱為人體（Microdosing）研究，旨在儘早確定藥物或製劑在人體中的表現是否與臨床前研究預期一致，從而加快頗具前景的藥物開發。0 期試驗的特點：可入組少數受試者，通常為 10 至 15 人；給予單次亞治療（Subtherapeutic）劑量的研究藥物，以收集初步的藥代動力學相關資料，即人體對體內藥物的影響。 由於微劑量給藥無法達到人體治療效果，通常 0 期研究不會提供有關藥物的安全性或有效性資料。藥物研發公司開展 0 期研究可對候選藥物進行排名評估，以確定哪些藥物在人體中可表現出更優的藥代動力學引數，以決定進一步開發的候選化合物。0 期的意義在於使藥物研發企業可透過人體模型篩選出最具前景的候選藥物，有時單獨依賴動物模型實驗無法預測人體中的藥代動力學行為。 I 期 臨床試驗 I 期曾經被稱為首次人體研究（First in human，FIH），I 期試驗是正式人體試驗的第一階段，旨在測試候選藥物的安全性、副作用、最佳劑量和製劑配方。I 期試驗的受試者不進行隨機選取，因此易出現。 通常，I 期可招募 20100 名健康志願者小組。I 期試驗通常在臨床試驗中心（Clinical trial clinic）進行，中心配備專職人員觀察受試者情況。這些中心通常由合同研究組織（CRO）參與運營，其代表藥物研發公司或其他研究人員參與協調研究過程。I 期受試者服藥後，需持續觀察數個藥物半衰期的時間。該階段旨在評估藥物的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。 I 期試驗通常包括（Doseranging），也稱為劑量遞增研究（Dose escalation）或劑量爬坡研究，以便找到最佳和最安全的劑量，並尋找化合物因毒性而無法給藥的劑量。測試的劑量範圍通常需涵蓋部分動物試驗中可造成不良反應的劑量。I 期試驗通常會招募健康志願者以防止患者的病情對藥物安全性評價的干擾。但某些情況下因藥物毒副作用較大則需入組臨床患者，如患有晚期癌症或 HIV 患者。這些研究通常在臨床藥理部門（Central Pharmacological Units，CPU）嚴格控制的臨床中心進行，受試者在此接受 24 小時的醫療護理與監控。除上述加入臨床研究的患者之外，已嘗試現有標準療法而無法改善的患者也可參加 I 期臨床試驗。在 I 期試驗開始之前，發起人須向 FDA 提交一份（Investigational New Drug，IND），詳細說明從細胞模型和動物模型研究中收集的藥學研究資料。 I 期試驗可進一步分為三個階段： 單次劑量遞增試驗（Single ascending dose，SAD）（Ia 期） 在單次劑量遞增研究中，會給予受試者小組單劑量的藥物，同時對他們持續給藥一段時間並進行觀察以確認藥物安全性。通常 Ia 期只招募少量受試者，通常為三名，並分別按特定的劑量向受試者給藥。若受試者均未表現出任何不良副作用，且藥代動力學資料均在安全閾值之內，即可以給新的受試者小組更高的劑量。若更高劑量下均沒有觀察到任何不可接受的毒性，則會增加額外若干名受試者，以接受該更高劑量的治療。這一過程會迴圈往復至劑量提升至預估的藥代動力學安全水平。除非受試者中開始出現無法耐受的副作用，此時的劑量稱之為最大耐受劑量（Maximum tolerated dose，MTD）。若觀察到額外的不可接受的毒性反應，則劑量遞增試驗終止，該毒性反應前的更小劑量可被定義為最大耐受劑量。以上臨床試驗假定前提為：約三分之一受試者發生不可接受的毒性時，該劑量為最大耐受劑量。雖然這種設計存在各種變化，但大體實驗設計均類似。 多次劑量遞增試驗（Multiple ascending dose，MAD）（Ib 期） 多劑量遞增試驗是研究多劑量給藥下，藥物的藥代動力學和藥效學性質，並進一步關注藥物的安全性和耐受性。在 Ib 期研究中，一組受試者接受多次低劑量給藥，同時於不同時間點收集受試者生物樣本，包括血液與其他體液，並進行生化檢測分析以獲取藥物的藥代動力學屬性，如藥物在體內的 ADME 性質等。隨後如 SAD 試驗類似地繼續增加劑量，直至給藥劑量升至預期水平。 食物效應（Food effect） 食物效應為一項短期實驗，旨在研究服藥前進食可能對藥物吸收的影響或差異。該研究通常設計為交叉研究試驗，志願者會被安排在禁食中和進食後兩種情況下服用同劑量的藥物。 II 期 臨床 I 期確定了藥物的臨床劑量或劑量範圍，臨床 II 期試驗的目標是評估藥物是否具生物活性或生物作用。II 期試驗的受試者比 I 期更多，通常為 50300 人，主要旨在評估藥物的有效性及在更大的受試者群體中繼續 I 期的評價藥物安全性。在此階段，通常使用基因檢測進行基因多型性（Gene polymorphism）研究，尤其當有證據表明個體之間存在藥物代謝差異。新藥臨床試驗的失敗通常由於無法達到藥效學目標或發現未預料的毒性反應，因此臨床開發階段通常止步於 II 期試驗期間。 II 期研究有時可分為 IIa 期和 IIb 期。對於這兩個子類別並沒有正式的定義，但通常： IIa 期研究旨在初步展示臨床療效或生物活性，因此也稱概念驗證研究（Proof of concept study）； IIb 期研究旨在確定藥物展現出生物活性且最小副作用的最佳臨床用藥劑量，即確定劑量探索研究（Definite dosefinding study）。此外 IIb 期可以認為是與 III 期的銜接，用於研究從 I 期至 III 期之間，因為劑型、晶型、鹽型等差異引起給藥劑量的變化。 試驗設計 某些 II 期試驗被設計為案例系列或病例組（Case series），以證明藥物在選定的某組受試者中的安全性和有效性。某些 II 期試驗則被設計為隨機對照試驗，其中一些患者接受藥物或醫療裝置，同時其他患者接受安慰劑或標準治療。隨機 II 期試驗的受試者遠少於隨機 III 期試驗。 案例：癌症藥物設計 在第一階段，研究者會盡量排除低生物活性的藥物。研究者可指定受試藥物必須具有最低限度的活性，如在 20 的受試者中需展現出最低活性。若估計的藥物活性水平低於 20，研究人員則放棄此項研究或至少不考慮最大耐受劑量下繼續研究。若估計的活性水平超過 20，研究人員可招募更多受試者，以獲得更好的臨床估算有效率或緩解率（Reponse rate）。相關案例如：14 名受試者參與 II 期研究，若所有受試者均未觀察到活性，則認為該藥物具有 20 以上活性的可能性很低。招募額外受試者的數量取決於所需的臨床資料精確度，但範圍從 10 到 20 不等。因此，典型的癌症 II 期臨床研究一般招募不到 30 人以估計有效率。 療效對比有效性 臨床研究評估療效（Efficacy），旨在研究指定藥物或治療方式是否能夠影響所選患者群體，並對患者產生獲益的效果，如抗癌藥物治療腫瘤患者會關注腫瘤大小變化。而評估治療的有效性（Effectiveness），旨在確定治療是否會影響疾病。 在有效性研究中，一項關鍵因素是受試者須在普通治療狀況下接受治療，這意味著有效性研究不涉及任何常規臨床實踐以外的因素，因此患者服藥的依從性不受影響。有效性研究的結果通常比大多數療效研究更適用，如與療效研究中更好的測試分數或更低的細胞計數相比，有效性研究中的受試者感覺更好、去醫院次數更少或生存期更長。研究者目標是研究藥物是否對目標患者人群產生廣泛影響，因此與療效研究相比，有效性研究在選取受試者的要求通常更寬泛，而療效研究選取受試者較為嚴格。 成功率 歷史上有四個時期，經歷了 II 期臨床專案開發的最低成功率。 2010 年，從 II 期推進至 III 期試驗的成功率僅為 18，2006 至 2015 年間的一項研究統計表明，僅 31 的開發候選藥物成功從 II 期推進至 III 期。 III 期 臨床 III 期試驗階段旨在評估新的臨床干預措施（Intervention）的有效性，以評價其在臨床實踐中的價值。III 期入組人群為大型患者群體，通常入組人數達 300 至 3000 名或更多，具體取決於所研究的疾病或醫學狀況，所有患者選取為隨機對照。III 期研究旨在將新幹預措施與當前治療的 黃金標準 即最佳治療手段相比較，以評估治療手段的有效性。由於臨床規模較大且持續時間較長，III 期試驗是四個分期中最昂貴、最耗時、最難設計以及運營的分期。其中慢性疾病的臨床試驗中尤其如此，相較臨床實踐中的臨床干預時間，慢性疾病的 III 期試驗的隨訪期通常更短。臨床 III 期試驗實際在衡量人群對藥物的反饋，因此也被稱為上市前階段。 通常，監管性提交資料（Regulatory submission）上交至當局監管機構等待批覆時，III 期臨床試驗將啟動。這樣可允許患者在沒有合適的治療手段時，可繼續接受處於臨床階段的新療法並儘可能延長生命或提升生活質量，直至新療法允許上市。III 期臨床階段進行試驗還可用於發起者嘗試進行標籤擴充套件（Label expansion），或獲批新適應症。標籤擴充套件意味著藥物顯示對新的臨床用途有效，該用途為原批准上市的最初用途以外之新的應用領域。此時 III 期研究是為了獲取新用途中的額外藥物安全資料，或支援藥物的營銷宣告。為區分普通的 II 期進展至 III 期研究的情形，該 III 期研究可被稱為 IIIb 期。 為獲取當局藥監機構，如美國 FDA 或歐盟 EMA 批准透過 III 期，通常需要至少兩次成功的 III 期臨床試驗，以充分證明藥物的安全性和有效性。 若藥物在 III 期試驗中的資料符合預期，臨床試驗結果會總結為資料，包括動物試驗與人類臨床研究的方法和資料結果、試驗藥物的製造過程、製劑製造過程和藥物貨架期及穩定性的全面描述。這些資訊一起構成 監管性提交，可提供給不同國家或地區的相應監管機構進行審查。監管機構對提交的申請進行審理，若申請被接受則藥物被批准在市場上生產與銷售。The regulatory authority in the US is the Food and Drug Administration in Canada Health Canada in the European Union the European Medicines Agency and in Japan the Ministry of Health Labour and Welfare 處於 III 期臨床試驗的大多數藥物可在 FDA 的規範、適當的建議與指導原則的監管下，透過（New drug application，NDA）進行上市銷售，該 NDA 申請應包含所有藥品製造、藥品臨床前和臨床資料。若任何不良反應被報告，則需立即從市場上召回藥物。雖然大多數製藥公司均避免這種做法，但市場上仍存在許多正在進行 III 期臨床試驗的藥物。 適應性設計 某些臨床試驗設計允許在試驗期間進行更改，通常發生在 II 期或 III 期，以適應治療獲益的中期結果、根據統計分析資料進行方案調整或提前終止不成功的臨床設計，這一過程稱為適應性設計（Adaptive design）。如 2020 年針對 2019 冠狀病毒病（COVID19）重度感染患者，世界衛生組織發起的團結實驗（Solidarity trial）、歐洲發起的發現試驗（Discovery trial）和英國發起的（Recovery Trial）。以上的臨床試驗均採用適應性設計，以便實驗性治療策略的結果出現時，可迅速改變臨床試驗引數。 進行中的 IIIII 期臨床試驗候選療法，其適應性設計可縮短試驗時間並允許招募更少的受試者，使臨床試驗提前結束或終止成為可能。適應性設計還可協調國際間的特定臨床試驗的設計變更。 成功率 疫苗藥物的，從非行業贊助候選疫苗的成功率 7，至行業贊助疫苗的成功率 40 不等。 2019 年的一項回顧發現：2005 至 2015 年間不同的臨床分期和疾病的臨床試驗平均成功率範圍為 514。按研究疾病分類，癌症藥物臨床試驗的平均成功率僅為 3，而眼科藥物和傳染病疫苗的成功率為 33。其中使用疾病的生物標誌物進行臨床試驗，尤其是在癌症研究中，比不使用生物標誌物的臨床試驗成功率更高。 2010 年的一項綜述報道，約 50 的候選藥物在 III 期試驗中失敗，或被當局監管機構拒絕進一步開展。 IIIII 期耗資 II 期和 III 期試驗上的耗資取決於多種因素，其中研究的治療領域和程式型別是關鍵性因素。II 期研究的費用可能高達 2000 萬美元，而 III 期研究的費用可能高達 5300 萬美元。 IV 期 臨床 IV 期試驗也稱為或藥物監測試驗。該階段旨在確保藥物、疫苗、裝置或診斷測試的長期安全性和有效性。IV 期試驗包括藥物的安全監測即，和對於批准上市銷售的藥物持續的技術支援。IV 期研究可出於監管機構的要求，也可出於行業競爭的需求（如為新藥物尋找新的市場需求），或其他原因（如新藥物可能未經完整的與其他藥物的相互作用測試，以及對於特定人群的持續性研究（如前期不接受入組的孕婦等患者）。與 IIII 期臨床試驗相比，IV 期的安全性監測旨在更大的患者群體和更長的時間內檢測任何罕見不良反應或長期不良反應。IV 期試驗發現的不良反應可能導致藥物退市，或侷限於某些臨床用途；如（商品名：拜可或拜斯亭）、（商品名：瑞如林）和羅非昔布（商品名：萬絡）。 藥物開發總耗資 從臨床前研究到藥物上市銷售，藥物開發的整個過程約耗時 12 至 18 年，通常耗資超過 10 億美元。 參考資料 Category 生命科學產業 Category 實驗設計 Category 臨床研究 Category 臨床試驗