依那西普，目前有以 Enbrel（恩博） 等商品名稱銷售，是種生物製藥，有作用，可幹擾腫瘤壞死因子（TNF，一種可溶性促炎細胞因子，舊稱腫瘤壞死因子 α（TNFα））來治療自體免疫性疾病，經美國食品藥物管理局 FDA 批准用於治療類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎和乾癬性關節炎、乾癬和強直性脊柱炎。腫瘤壞死因子是造成許多器官系統發炎（免疫）反應的 主調節因子。自體免疫性疾病是由個體本身過度活躍的免疫反應所引起。依那西普可透過抑制 TNF 而達到治療的目的。 依那西普是種由重組 DNA 產生的融合蛋白，將 TNF 受體融合到免疫球蛋白 G1 IgG1 抗體的恆定端。開發人員首先將編碼人類可溶性 TNF 受體 2基因的 DNA 序列分離，CD120 是一種可與腫瘤壞死因子結合的受體。他們接著分離出編碼人類免疫球蛋白 G1 端基因的 DNA 序列。第三個步驟是他們將 TNF 受體 2 的 DNA 與 IgG1 Fc 的 DNA 連線。他們最後表達（轉錄）連線的 DNA，以產生一種蛋白質，此蛋白質可將 TNF 受體 2 的蛋白質與 IgG1 Fc 的蛋白質連線。 這種原型融合蛋白是由在美國達拉斯擔任學術研究員的布魯斯比尤特勒及其同事在 1990 年代初首次合成，並被證明是種高度活躍且異常穩定的活體內 TNF 抑制劑。 這群研究人員將其發現申請專利，US Patent number 5447851 並將所有使用權利出售給一家名為 Immunex 的公司（一家位於西雅圖的生物技術公司），而 Immunex 於 2002 年被安進製藥公司收購。 依那西普是種大型分子，分子重量為 150 道爾頓（kDa），可與 TNF 結合，而降低其在人類和其他動物中發生過度發炎的作用，包括自體免疫性疾病，如強直性脊柱炎、幼年特發性關節炎、乾癬、乾癬性關節炎、類風濕性關節炎，以及由過量 TNF 所介導的各種不同疾病。這種藥物已被列入世界衛生組織基本藥物標準清單中。 醫療用途 在美國，依那西普適用的症狀有： 中度至重度類風濕性關節炎 RA（1998 年 11 月） 中度至重度多關節性幼年特發性關節炎（1999 年 5 月） 乾癬性關節炎（2002 年 1 月） 強直性脊柱炎 AS（2003 年 7 月） 中度至重度乾癬（2004 年 4 月） 在歐盟，依那西普適用的症狀有： 中度至重度活躍性類風濕性關節炎 嚴重、活躍性和邁進性類風濕性關節炎 幼年特發性關節炎 兒童和青少年的多關節炎（類風濕因子陽性或陰性）和擴充套件性寡關節炎 活躍性和邁進性乾癬關節炎 著骨點炎相關性關節炎 嚴重活躍性強直性脊柱炎 嚴重非放射性中軸型脊柱關節炎 中度至重度乾癬 慢性嚴重乾癬與小兒乾癬 未受承認的用途 一位名為愛德華託比尼克（Edward Tobinick）的美國醫生嘗試使用依那西普治療中風和腦損傷後患者的慢性神經功能障礙，並藉此取得美國以及外國專利。美國神經內科醫師及哈佛大學教授在《》雜誌上撰文表示，醫生在其能力和專業領域範圍外執業是不道德的行為。託比尼克為此對諾維拉提起訴訟，而最終敗訴。對於此種治療的建議是 無足夠的證據以確定其有效性，且此種治療方式可能會帶來不良後果及巨大成本。 不良影響 FDA 因為該藥物引起一些嚴重的感染，而曾在 2008 年 5 月 2 日對依那西普發出黑框警告。根據報導，使用依那西普會導致嚴重感染和敗血癥（包括和 B 型肝炎感染復發），甚至是死亡。 發生（例如發紅和疼痛）的案例很常見，比率約為 114。 作用機轉 依那西普可降低天然生成 TNF 的作用，因此是種 TNF 抑制劑（一種可與 TNF 結合的）。 TNF 是種由淋巴球和巨噬細胞（兩種均為白血球中的成分）產生的細胞激素，可透過吸引額外的白血球到發炎部位，以及透過引發和放大發炎的額外分子機制來介導免疫反應。依那西普能抑制 TNF 作用而將發炎反應減少，此對於治療自體免疫性疾病特別有用。 TNF 受體有兩種：一種嵌入白血球中，透過釋放其他細胞激素對 TNF 作出反應，另一種是可溶性 TNF 受體，用於導致 TNF 失去活性並減弱免疫反應。此外，幾乎所有有核細胞的表面都有 TNF 受體（無核的紅血球表面不含 TNF 受體）。依那西普可模仿天然存在的可溶性 TNF 受體所具的抑制作用。但依那西普不同之處是其為一種融合蛋白，而非單純的 TNF 受體，因此在血液中的半衰期可大幅延長，有較深入且時間較長的作用。比天然存在的可溶性 TNF 受體有更持久的生物效應。 結構 依那西普由兩種天然存在的可溶性人類 75 千道爾頓 TNF 受體與 IgG1 Fc 部分連線而成。其作用是人工設計的二聚體融合蛋白。依那西普是一種複雜分子，含有 6 個、最多 14 個和 29 個二硫化物橋結構。 歷史 第一個與依那西普相關的專利由 Immunex 於 1989 年 9 月 5 日提交。這種原型融合蛋白是由當時在美國達拉斯德克薩斯大學西南醫學中心擔任學術研究員的布魯斯比尤特勒及其同事在 1990 年代初首次合成，並獲得專利，而於 1995 年將所有使用權利出售給 Immunex。於麻省總醫院服務的研究人員 Brian Seed 所發現的另一融合蛋白質技術也取得專利，並於於 1997 年將其授權給 Immmunex。 依那西普於 1998 年 11 月在美國獲準作醫療用途。 此藥物於 2000 年 2 月在歐盟獲準使用。 Text was copied from this source which is European Medicines Agency Reproduction is authorized provided the source is acknowledged 社會與文化 經濟學 依那西普於美國的零售價隨著時間演進而持續上漲。 患者於 2008 年支付的費用為每月 1500 美元（即每年 18000 美元）。Whats behind the whopping price tags on the newest generation of drugs The story behind the production of Enbrel Amgens popular rheumatoid arthritis drug provides insights as to why bioengineered drugs are so expensive Carol M Ostrom Seattle Times 20080818 到 2011 年，費用已超過每年 20000 美元。Copay hike a painful reality Miracle drug monthly cost jumps from 42 to 600 Margery Eagan Boston Herald 20111103 一家英國倫敦的醫療保險公司 國際健康計畫聯合會 International Federation of Health Plans，簡稱 IFHP 於 2013 年所做的調查發現，美國患者於依那西普的平均費用為每月 2225 美元，即每年 26700 美元。IFHP 報告中顯示美國各種健康計劃的收費價格差異很大，患者中從第 25 個百分位數的 1946 美元到第 95 個百分位數的 4006 美元不等。 在美國，依那西普的售價比其他國家為貴。截至 2013 年，接受調查的國家的平均每月費用從瑞士的 1017 美元到加拿大的 1646 美元不等，而美國的平均每月費用為 2225 美元。 安進在美國和加拿大境內銷售依那西普，而輝瑞在兩國以外的國家和地區銷售該藥物。於 2010 年，美國和加拿大的銷售額為 35 億美元，同一年度在前述兩國以外的銷售額則為 33 億美元。 專利 依那西普的專利原定於 2012 年 10 月 23 日到期，但該藥物在美國因取得第二項專利，又取得 16 年的獨佔權。 在第二項專利到期之前，依那西普的通用名藥物（又稱學名藥）似乎不太可能出現。依那西普是生物製劑，與化學製劑適用的法律不同，許多國家不允許生產生物製劑的學名藥。然而歐盟，以及美國，由美國國會透過，由巴拉克歐巴馬總統簽署的《2009 年生物製品價格競爭和創新法案（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009）》）已制定批准生物製藥學名藥（生物相似藥）的措施，但要求參與者須 實施強制臨床測試和定期審查。 印度大型製藥公司西普拉有限公司於 2013 年 4 月宣佈在印度推出首款依那西普生物相似藥（與中國上海中信國健藥業有限公司（Shanghai CP Guojian Pharmaceutical Co Ltd）合作生產），商品名為 Etacept，用於治療風濕性疾病。 生物相似藥 以下有數種依那西普生物相似藥獲準作醫療用途： 2016 年 1 月，Benepali 被批准在歐盟使用。 2017 年 2 月，Lifmior 獲準在歐盟使用。但於 2020 年 2 月由市場撤出。 2017 年 6 月，Erelzi 獲準在歐盟使用。 2019 年 3 月，YLB113（由日本 YL Biologics 公司生產的依那西普生物類似藥）獲準在日本使用。 2020 年 5 月，Nepexto 獲準在歐盟使用。 2020 年 10 月，Rymti 和 Etera 獲準在澳大利亞使用。 相似藥物 可溶性抗腫瘤壞死因子受體 （此藥物仍在研究階段中） 抗腫瘤壞死因子單株抗體 英夫利西單抗 阿達木單抗 戈利木單抗 參考文獻 外部連結 分類：重組蛋白 分類：免疫抑制劑 分類：世界衛生組織基本藥物 分類：疾病調節抗風濕藥物 CategoryTNF inhibitors CategoryAmgen Category 惠氏 Category 輝瑞產品 Category 諾華製藥