PD1PDL1 抑制劑是一組用於治療癌症的。和 PDL1 都是存在於細胞表面的蛋白質。此類的免疫檢查點抑制劑正在成為幾種癌症的一線治療藥物。 PD1PDL1 抑制劑能抑制程式性死亡配體 1（PDL1）與其受體程式性死亡蛋白 1（PD1）結合。這些細胞表面蛋白能抑制免疫系統，以限制免疫系統對其附著細胞的殺傷，進而預防自體免疫性疾病 。 這種免疫檢查點抑制劑在妊娠期也能使用，也可用於組織器官移植 以及各類癌症 。 FDA 批准的 PD1PDL1 抑制劑 名稱 靶標 批准 納武利尤單抗 PD1 2014 帕博利珠單抗 PD1 2014 阿替利珠單抗 PDL1 2016 阿維魯單抗 PDL1 2017 度伐利尤單抗 PDL1 2017 Cemiplimab PD1 2018 歷史 透過阻斷 PD1 和 PDL1 來治療癌症的概念於 2001 年首次發表， 隨後各製藥公司開始嘗試開發 PD1PDL1 抑制劑。第一次臨床試驗於 2006 年啟動，試驗藥物為納武利尤單抗 。截至 2017 年，已有超過 20000 名患者進行了 500 多項涉及 PD1PDL1 抑制劑的臨床試驗， 到 2017 年底，一些 PD1PDL1 抑制劑已被 FDA 批准用於治療九種癌症。 臨床應用 在癌症患者體中， 腫瘤細胞上的 PDL1 與 T 細胞上的 PD1 之間的相互作用降低了 T 細胞功能訊號，從而阻止免疫系統攻擊腫瘤細胞。 阻斷 PDL1 與 PD1 之間的訊號通路可以防止腫瘤細胞以這種方式逃避免疫系統， PD1 和 PDL1 抑制劑能阻斷該訊號通路。臨床應用的幾種 PD1PDL1 抑制劑用於晚期黑色素瘤，，，膀胱癌和霍奇金淋巴瘤以及其他癌症的免疫治療。 臨床研究表明，使用 PD1PDL1 抑制劑的腫瘤免疫療法在多型腫瘤中能使患者的腫瘤縮小，並且與其他腫瘤免疫療法相比具有更低的毒性水平，具有持久的治療效果。 然而，在部分病例中仍然出現了腫瘤細胞無應答和獲得性耐藥。儘管如此，PD1PDL1 抑制劑被認為是未來治療多種癌症的最有希望的藥物之一。 並非所有患者都對 PD1PDL1 抑制劑有反應。FDA 已經批准了幾種測定腫瘤細胞表達 PDL1 水平的臨床檢測方法，以預測腫瘤細胞對抑制劑的敏感性。 PD1PDL1 抑制劑與 CTLA4 抑制劑如伊匹單抗（Ipilimumab）密切相關。 PD1 和 CTLA4 均在活化的 T 細胞上表達，但兩者表達在免疫應答的不同階段。 目前的臨床試驗正在評估 PD1PDL1 與與阻斷 LAG3 、B7H3、KIR、OX40、PARP、CD27 和 ICOS 等訊號通路的其他分子靶向藥物的組合療效。 藥物 PD1 抑制劑 帕博利珠單抗（專案代號為 MK3475，商品名 Keytruda 可瑞達）由默沙東開發，並於 2014 年首次獲得 FDA 批准用於治療黑色素瘤 。後來被 NMPA 批准用於轉移性非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌。臨床結果顯示，腫瘤中具有較高非同義突變負荷的患者對治療反應更好，他們的客觀反應率和無進展生存率均顯示高於非同義突變負荷低的患者。 納武利尤單抗（商品名 Opdivo 歐狄沃）由百時美施貴寶開發，並於 2014 年首次獲得 FDA 批准用於治療黑色素瘤。它後來被 NMPA 批准用於肺部鱗狀細胞癌、腎細胞癌和霍奇金淋巴瘤 。 Cemiplimab（Libtayo）由再生元製藥開發，並於 2018 年首次獲得 FDA 批准用於治療皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）或區域性晚期 CSCC，這些患者不適合治癒性手術或治療性放射治療。 卡瑞利珠單抗（研發代號 SHR1210，商品名艾瑞卡）是由江蘇恆瑞醫藥開發的抗 PD1 單克隆抗體，在中國獲得 NMPA 批准用於治療復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤。 信迪利單抗（研發代號 IBI308，商品名達泊舒）是一種由蘇州信達製藥開發，禮來生產銷售的人源抗 PD1 抗體，2018 年被 NMPA 批准上市，適應症為復發或進展霍奇金淋巴瘤。目前正在針對非小細胞肺癌（ NSCLC ）的適應症進行 Ⅲ 期臨床試驗。 （研發代號 JS 001，商品名拓益）由上海君實生物醫藥開發，是一種針對 PD1 的人源化 IgG4 單克隆抗體，2018 年被 NMPA 批准上市，目前正在進行其他適應症的臨床研究 （研發代號 BGBA317，商品名百澤安）是由北京百濟神州開發的一種人源化 IgG4 抗 PD1 單克隆抗體，設計旨在最大限度地減少與巨噬細胞中的 Fcγ 受體結合，幫助人體免疫細胞識別並殺傷腫瘤細胞。2019 年 12 月替雷利珠單抗正式被 NMPA 批准上市，獲批適應症是復發 難治性經典型霍奇金淋巴瘤（rr cHL）。截至 2024 年 10 月，替雷利珠單抗在中國已獲批 14 項適應症。2024 年 11 月和 12 月，替雷利珠單抗分別在歐盟和美國獲批用於胃或胃食管結合部癌的治療。 截至 2017 年，有多種 PD1 抑制劑正在開發中。 Spartalizumab（研發代號 PDR001）是一種 PD1 抑制劑，由諾華開發，用於治療實體瘤和淋巴瘤，自 2018 年進入 III 期臨床試驗；AMP224 和 AMP514，由葛蘭素史克研發。 PDL1 抑制劑 阿替利珠單抗（Tecentriq）是由羅氏基因泰克開發的完全人源化 IgG1（免疫球蛋白 1）抗體。 2016 年，FDA 批准該藥用於尿路上皮癌和非小細胞肺癌。2019 年，FDA 批准使用於三陰性乳癌，為全球三陰性乳癌第一個免疫療法藥物。 阿維魯單抗（Bavencio）是一種由默克雪蘭諾和輝瑞開發的完全人源化 IgG1 單克隆抗體。 該藥已獲 FDA 批准用於治療轉移性 merkel 細胞癌 ，同時它未能透過胃癌 III 期臨床試驗。 度伐利尤單抗（Imfinzi）是一種由阿斯利康開發的完全人源化 IgG1 單克隆抗體。 Durvalumab 經 FDA 批准用於治療化放療後尿路上皮癌和不可切除的非小細胞肺癌 。 目前有多種 PDL1 抑制劑處於開發的實驗階段。KN035 是由北京思路迪醫藥和江蘇康寧傑瑞生物製藥共同開發的目前唯一一種皮下給藥的 PDL1 抗體，目前正在美國，中國和日本進行 Ⅱ 期臨床；CK301 由美國 Checkpoint Therapeutics 開發；Checkpoint Therapeutics press release 21 March 2018AUNP12 是一種 29 個單元的多肽，由 Aurigene 和法國 Pierre Fabre 聯合開發，是第一種胃腸道給藥的 PD1PDL1 抑制劑，正在進行臨床試驗；CA170 由 Aurigene 和 Curis 聯合開發，能拮抗 PDL1 和 VISTA，體外實驗表明該藥是有效的小分子抑制劑。該化合物目前正處於對間皮瘤患者的 I 期臨床試驗中；BMS986189 是由百時美施貴寶開發的大環肽，該藥正在進行 Ⅰ 期臨床研究。 不良副作用 免疫療法一般來說有脫靶效應和毒性。作為一種具有免疫增強效應的藥物，PD1PDL1 抑制劑可能會引起一些自體免疫性疾病，包括間質性肺炎、克隆氏病、皮膚過敏反應、血小板和白細胞水平降低、腦部或脊髓炎症心肌炎和心功能不全、急性腎上腺皮質功能不全和腎炎 等，其中神經肌肉不良事件包括肌肉發炎、格林 巴利綜合徵、重症肌無力等。 這些不良反應與免疫系統增強有關，但詳細機制尚未完全闡明 臨床資料表明，與標準化療藥物相比，PD1PDL1 抑制劑出現疲勞、周圍神經病變、腹瀉、骨髓抑制、食慾不振、噁心和便秘的機率較低。 參見 癌症免疫療法 參考文獻 Category 癌症治療 Category 人類蛋白質