週期蛋白依賴性激酶或週期素依賴性激酶（，CDK）是一個蛋白質激酶家族，因其在細胞週期中發揮調控作用而被發現，該蛋白家族也涉及轉錄調控、mRNA 加工和神經細胞的分化 Morgan David O 2007 The Cell Cycle Principles of Control London New Science Press 1st ed。這類酶存在於已知所有真核生物中，其在細胞週期中的調控作用在進化中相當保守。事實上，酵母細胞的 CDK 基因被人類的同源基因替換後仍可以正常生長分裂 Lee Melanie Nurse Paul 1987 Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2 Nature 3273135。CDK 還是相對較小的蛋白，其分子量在 34 到 40 千道爾頓之間，包含有多個激酶結構域。 如其名稱，CDK 的激酶調控活性依賴於週期素。在沒有週期素的情況下，CDK 幾乎沒有激酶活性，只有週期素 CDK 複合物才是有活性的激酶。CDK 磷酸化其底物的絲氨酸 蘇氨酸殘基，因此屬於絲氨酸 蘇氨酸激酶類。CDK 的磷酸化位點的共有氨基酸序列為 SerThrProXLysArg（其中 X 為任意氨基酸， 為磷酸化位點， 表示兩種氨基酸皆可）。 歷史 CDK 的前身為 MPF，即，或稱細胞有絲分裂促進因子。其最早發現於 20 世紀 70 年代。1970 年，R T Johnson 和 P N Rao 將 HeLa 細胞的不同時相與間期細胞在仙台病毒介導下融合並繼續培養。他們發現，融合後的間期細胞發生了不同形態的染色體凝縮，被稱為。G1 期為細單線狀，S 期為粉末狀，G2 期為雙線染色體狀。該現象提示 M 期細胞中可能有一種誘導染色體凝縮的因子。1971 年，Y Masui 與 C L Market 使用非洲爪蟾卵細胞做實驗，證實了 MPF 的存在。 MPF 被發現以後的純化工作進展緩慢。直到 1988 年，James Maller 實驗室的 Lohka 等人才從非洲爪蟾細胞中分離出純化 MPF，並證明其是一種蛋白激酶。 型別 表 1：已知的 CDK 與對應的週期蛋白，及其在人類中的功能以及在功能缺失小鼠中的影響 Satyanarayana A Kaldis 2009 Mammalian cellcycle regulation several Cdks numerous cyclins and diverse compensatory mechanisms Oncogene 2829252939。 CDK 結合的週期素 功能時期 小鼠中缺失的影響 Cdk1 Cyclin AB1B2B3 M 期 無影響～E25 Cdk2 Cyclin D1D2D3E G1S 轉變 體積縮小，存活，雄性雌性皆不育 Cdk2 Cyclin A S 期，G2 期 不育。 Cdk3 Cyclin C G1 期？無缺陷，存活，可育。 Cdk4 Cyclin D1D2D3 G1 期 體積縮小，患有 1 型糖尿病，存活，雄性雌性皆不育。 Cdk5 p35Cyclin D1D3 轉錄 嚴重的神經系統缺陷。出生後立即死亡。 Cdk6 Cyclin D1D2D3 G1 期 個體不正常，胸腺和脾發育缺陷，某些 T 細胞對抗原應答滯後。 Cdk7 Cyclin H CDK 激酶，轉錄 Cdk8 Cyclin C 轉錄 胚胎期致死。 Cdk9 Cyclin T1T2aT2bK 轉錄 胚胎期致死。 Cdk11 Cyclin L 有絲分裂缺陷。 E35 Cdk11p58 G2M Cdk11p110 Cyclin F 胚胎外組織缺陷。E105 Cyclin G Cdk12L Cyclin L1L2 Cdk12S Cyclin L1L2 CDK、週期蛋白在細胞週期中的作用 大部分已知的週期素 CDK 複合體有調控細胞週期程序的功能。動物細胞中至少有九種 CDK，其中四種 Cdk1、2、3、4 直接涉及細胞週期的調節。在哺乳動物細胞中，CDK1 與週期蛋白 A2 和 B1 配搭，驅動細胞週期前進。而另一個 CDK，Cdk7 則間接涉及的活化。週期素 CDK 複合物的磷酸化底物由細胞週期時期不同而不同。在細胞週期較前期的週期素 CDK 複合體會幫助啟用較後期的週期素 CDK 複合體。 表 2：細胞週期不同時期的週期蛋白和 CDK 細胞週期 週期素 CDK G0 C Cdk3 G1 D E Cdk4 Cdk2 Cdk6 S A E Cdk2 G2 A Cdk2 Cdk1 M B Cdk1 表 3： 模式生物中的 CDK 控的細胞週期 物種 名稱 原名稱 大小（氨基酸殘基） 功能 芽殖酵母 Cdk1 Cdc28 298 All cellcycle stages 裂殖酵母 Cdk1 Cdc2 297 All cellcycle stages 黑腹果蠅 Cdk1 Cdc2 297 M 黑腹果蠅 Cdk2 Cdc2c 314 G1S S possibly M 黑腹果蠅 Cdk4 Cdk46 317 G1 promotes growth 非洲爪蟾 Cdk1 Cdc2 301 M 非洲爪蟾 Cdk2 297 S possibly M 智人 Cdk1 Cdc2 297 M 智人 Cdk2 298 G1 S possibly M 智人 Cdk4 301 G1 智人 Cdk6 326 G1 CDK 與所調節的週期素或其它蛋白列表： CDK1 cyclin A cyclin B CDK2 cyclin A cyclin E cyclin C CDK4 cyclin D1 cyclin D2 cyclin D3 CDK5 CDK5R1 CDK5R2 See also CDKL5 CDK6 cyclin D1 cyclin D2 cyclin D3 CDK7 cyclin H cyclin C CDK9 cyclin T1 cyclin T2a cyclin T2b cyclin K CDK11 cyclin L CDK12 cyclin L CDK13 cyclin L CDK 活性的調節 週期蛋白結合 CDK 目前是細胞週期核心調控蛋白，不同的 CDK 在不同的細胞週期與不同的週期蛋白結合，以此來調節細胞週期。 G2M 期轉化與 CDK1 CDK1 由 p34cdc2 蛋白和 cyclin B 結合形成。p34cdc2 在細胞中的含量相對穩定，而 cyclin B 的含量則呈現週期性變化。cyclin B 一般在 G1 期晚期開始合成，在 S 期含量不斷增加，同時啟用 CDK1 活性；CDK1 在 G2 晚期階段最大化並一直持續到 M 中期。 除了 cyclinB，cyclinA 也可以和 CDK1 結合並表達 CDK1 活性。 磷酸化作用 CDK 抑制因子 （CKI）是一類與週期素 CDK 複合物相互作用來阻斷其激酶活性的蛋白，常見於 G1 期或對 DNA 損傷及環境訊號的響應。在動物細胞中，主要有兩個 CKI 基因家族：INK4 家族和 CIPKIP 家族。 歷史 利蘭哈特韋爾、蒂姆亨特和保羅納斯因他們完整地述了細胞週期調控中細胞週期蛋白和細胞週期蛋白依賴性激酶的機制獲得了 2001 年諾貝爾生理學或醫學獎。 醫學意義 一些開發中的 CDK 藥物不只針對細胞週期，還涉及其它過程比如轉錄、神經機能以及血糖濃度的穩定 Sausville Edward A 2002 Complexities in the development of cyclindependent kinase inhibitor drugs Trends in Molecular Medicine 8S32S37。 表 4： CDK 抑制性藥物 藥物 所抑制的 CDK Flavopiridol Alvocidib 1 2 4 6 7 9 Olomoucine 1 2 5 Roscovitine 1 2 5 Purvalanol 1 2 5 Paullones 1 2 5 Butryolactone 1 2 5 Thiooxoflavopiridols 1 Oxindoles 2 Aminothiazoles 4 Benzocarbazoles 4 Pyrimidines 4 Seliciclib 未知 參考文獻 外部連結 KEGG Human Cell Cycle Category 細胞週期 Category 蛋白質家族 CategoryEC 2711