異染性腦白質退化症（、，亦稱：異染性腦白質營養不良症、、）為一種溶酶體貯積症 lysosomal storage disease，將 MLD 的神經纖維切片以結晶紫染色結果不呈紫色而呈黃褐色、故名之 異染性metachromatic，一般歸於腦白質營養不良 leukodystrophies 的類別、同於鞘脂質代謝障礙 sphingolipidoses，因其影響神經鞘脂質 sphingolipids 的代謝。而腦白質營養不良影響髓磷脂的 生長 和 或 發展，而 脂質 的被覆是作為周圍神經纖維的 阻隔體insulator 貫穿整個中樞和外週的神經系統。MLD 亦涉及腦苷脂的積累。 異染性腦白質退化症、如同大多數的 酶缺陷enzyme deficiency 一樣，存有「常染色體隱性遺傳模式」。 原因 MLD 是因染色體 22q1331 基因之缺失，直接導致芳基硫酸酯酶 A ARSA 的缺乏所引起， 並且通常其特徵在於 酶的活性 不足人體所能控制的 10％。Fluharty Arvan Arylsulfatase A Deficiency Metachromatic Leukodystrophy ARSA Deficiency GeneReviews 2006 如果沒有這種酶，腦硫脂在身體的許多組織中積聚無法分解（MLD 有較高水平的腦硫脂；相對的、阿茲海默症有較低水平的腦硫脂），最終會破壞神經系統的 髓鞘myelin sheath。髓鞘是一種脂肪覆蓋體，作用是保護神經纖維。沒有髓鞘，在大腦的中樞神經 中樞神經系統 CNS 及外週神經 外週神經系統 PNS 的控制功能，其中包括肌肉的移動等活動，就 不再正常地運作。最近的一項研究主張 腦硫脂 不完全對 MLD 的症狀負責，因為腦硫脂是無毒的。有人已提出 溶血腦硫脂溶血硫腦苷脂 lysosulfatide 由於其體外細胞毒性的作用而引起 MLD。而 腦硫脂 已去除它的醯基、因之不完全會激起 MLD 病症。 遺傳學 MLD 為一種「常染色體隱性遺傳模式」。在 每個出生嬰兒 的繼承機率如下： 如果父母雙方都是 帶原者： 2514 的小孩將會有此病症。 5024 的小孩將會成為帶原者 不過不會受到感染。 2514 的小孩將不會有 MLD 未感染的小孩不會成為帶原者。 如果父母只有一方 感染，而另一方 沒有感染 MLD： 00 的小孩將會有此症狀 父母只有一方受到感染，另一方總是遺傳正常基因。 10044 小孩將會成為帶原者 不過不會受到感染。 如果父母只有一方為帶原者，而另一方沒有感染 MLD： 5024 的小孩將會成為帶原者 不過不會受到感染。 5024 的小孩將不會有 MLD 未感染的小孩不會成為帶原者。 除了這些遺傳模式出現繼承機率外、還存有一種「偽 ARSA 缺乏症 pseudoArylsulfatase A deficiency」，影響到 7％15％的人口。 有 偽 缺乏症 的人沒有任何 MLD 的問題，除非他們也受到感染。以目前的診斷測試分析、偽 缺乏症 呈現出 低酶 的水平，但 腦硫脂 的運作正常、因此 MLD 症狀不存在。這種 偽 現象 造成 傳統的檢查法 至 新生兒篩查法 嚴重的誤判，因此 更新的篩選法 也正在研發。 欲瞭解更多資訊，請參見隱性基因和顯性關係等條目。此外，也可諮詢 MLD 基金會 的 MLD 遺傳學網頁。 發病率 估計 異染性腦白質退化症 在全世界人口中的發病率分佈在 1 比 40000 至 1 比 160000 之間。Metachromatic leukodystrophy at Genetics Home Reference Reviewed September 2007 有更高的發病率發生在 特定的遺傳隔離群體certain genetically isolated populations 裡、如 1 比 75 的以色列哈巴尼猶太人 Habbani Jews、從阿拉伯南部移民到以色列的一小群猶太人、1 比 2500 在美國納瓦霍族保留地的西部地區，以及 1 比 8000 在以色列的阿拉伯群體裡。 症狀和 MLD 形式 如同其他許多會影響 脂質代謝lipid metabolism 的遺傳性疾病一樣，MLD 也有多種病發期的 MLD 形式，如嬰幼兒後期、青少年兒童期，及成人期。 在 嬰幼兒後期 的 MLD 形式，這是 MLD 的最常見的病發期 佔病症人口的 5060％之間，受感染的嬰幼兒在出生第一年後行走困難，病發期通常分佈在出生後 1524 個月之間。地方中心／綜合報導，潤潤翻版！臺中 2 歲女童罹患 MLD 絕症 ETtoday 東森新聞雲，2014 年 02 月 9 日 1647 發病症狀包括肌肉萎縮及無力、肌肉強直、發育遲緩、視力逐漸喪失、導致失明、抽搐、吞嚥障礙、癱瘓和痴呆。孩子可能會轉為昏迷。未及時治療，多數患有這種形式 MLD 的孩子會死於 5 歲左右，通常會更快。 青少年兒童期的 MLD 形式 發病於 3 至 10 歲之間，通常開始於學校的表現落後、智力減退、痴呆、或一些精神症狀出現，病發的症狀相似於 嬰幼兒後期，但病情發展較慢。死亡年齡為 變數variable，但通常介於症狀發作期的 10 歲至 15 歲之間，然而有些青少年可以繼續存活至發病後數十年或更長的時間。 成人期的 MLD 形式，通常在 16 歲後因精神紊亂或失智漸增等之症狀顯現之後開始 MLD 的病發。成人 MLD 的病情發展比 嬰幼兒後期 和 青少年兒童期 的 MLD 形式較慢，往往病情可以拖延至十年或更久。地方中心／綜合報導，募款最後一哩路，點亮 MLD 孩子的希望曙光還差 500 萬 ETtoday 東森新聞雲，2014 年 02 月 27 日 1634 安寧療法、或者針灸療法可以對 MLD 症狀有許多幫助，生活中心／綜合報導，罕病少女潤潤好轉 忍皮肉痛周針灸 5 次維持體力 ETtoday 新聞雲，2014 年 03 月 16 日 1606 通常可以改善生活品質和延長壽命。 帶原者和他們的家人相比之下呈現 低酶水平正常的酶水平 因家庭而異，不過即使是低酶水平仍足以處理身體的 腦硫脂積累 現象。 治療方法 由於神經系統髓鞘的缺損在時下的醫學治療上屬於不可逆性，故而目前還沒有確切的治療或治癒 MLD 的方法，僅能針對 MLD 病狀做改善、或安寧性治療。較長的青少年 或 成人 開始發病及 嬰幼兒後期 的患者在症狀顯示後接受治療，會拘限於疼痛和病症處理等之問題；有少數患者可用 Vighafvine 抗抽筋藥 來緩解痙攣的疼痛。黃正宏醫師審稿 蕭雅慧編譯，MLD 症候群 Metachromatic Leukodystrophy 財團法人罕見疾病基金會，2016 年 3 月 14 日查閱。在症狀前期之 嬰幼兒後期 的 MLD 患者，以及那些青少年或成年 MLD 患者，要麼出現 症狀前期病徵 或者顯示 輕度至中度的症狀；而對於可選擇骨髓移植 包括幹細胞移植 的患者，目前正在研究，看它是否可能讓 MLD 的症狀進展放緩、或停止 MLD 在中樞神經系統中的症狀進展。然而，結果顯示 MLD 的症狀進展在周圍神經系統一直沒有顯著的放緩，而這些長期治療的效果好壞參半。 幾個未來的治療方案，目前正在進行研究。這些措施包括基因治療、酶替代療法 Enzyme replacement therapyERT、底物減少療法 Substrate reduction therapySRT），及 潛在性酶增強療法potentially enzyme enhancement therapyEET 等。 一組國際研究人員及基金會在 2008 年組成國際 MLD 註冊單位 建立和管理知識共享資源庫，包括 MLD 的自然史 NHS 基礎。該組織包括科學，學術和工業資源。然而、之後註冊單位從來沒有開始運作。 臨床試驗 骨髓和幹細胞移植療法 多次試驗正在進行中，以不斷提高療程效益和降低骨髓和造血幹細胞移植的風險。臍血 cord blood 移植 和 降低製備程式 正在研究中。 基因治療 目前正在研究兩種不同的基因療法、以之來治療 MLD 病症。 基因治療與自體 Autotransplantation 幹細胞移植 義大利的研究人員在 聖拉斐爾特勒松 研究院 San Raffaele Telethon Institute 測試 結合基因治療幹細胞移植 的新方法。 計劃為招募 MLD 患者進行 第 III 期 的臨床試驗、時程自義大利當局 2010 年 3 月 24 日批准後正式啟動。最初招募的試驗組為 8 名 MLD 患者，計劃完成於 2013 年三月中旬。該試驗是測試 自體Autologous blood donation、利用患者自身的細胞 的造血幹細胞移植 HSCT 機制、在經由 血細胞路徑route of the blood cells 將 基因修飾genetic modification 過再傳送 超治療強調性質 的 芳基硫酸酯酶 AARSA enzyme 到達 神經系統 後之有效性和安全性的評測。即利用患者自身的 幹細胞stem cell 與基因來修正，應該可以減少或消除 嫁接graft 對於 宿主host 的併發症。並且能夠對於出現在 MLD 病患身體裡的提供長期的解決方案。在 標準試驗bench 及動物試驗下均顯示出正向成果。研究人員在 2013 年 7 月公佈二年來第一批 3 名患者的療程成效。結果被認為有研發潛力。 入選標準為呈現 前期症狀 之 嬰幼兒後期 的小孩，及呈現 前期 和 早期 症狀的青少年。檢視入選標準及試驗協定在這兒。Inclusion criteria Therapy Description Contact information 該試驗是在義大利米蘭的單一中心進行。所有費用都由研究人員支付。這是一項為期 3 年的研究。在 2013 年 3 月，八名初級試驗患者的最後一人開始接受治療。而且一項關懷體恤的探訪活動正在進行。（2013 年 3 月） 亞洲自體幹細胞基因移植 亞洲首宗由香港大學李嘉誠醫學院、大陸深圳市第二人民醫院，及臺灣的臺大醫院。於 2014 年 9 月為成人期 MLD 形式的後期患者俞潤潤，於深圳市第二人民醫院進行亞洲首宗自體幹細胞基因移植。生活中心／綜合報導，世界第一例！潤潤堅強挺過毒針治療 期待再創奇蹟 ETtoday 東森新聞雲，2014 年 09 月 30 日 1540 至今患者恢復情況良好。記者曾雅玲／綜合報導，世界首例！港大醫療團隊正式向國際宣告 成功救回潤潤 ETtoday 東森新聞雲，2015 年 05 月 20 日 1943 腦基因治療 在 2013 年的三月下旬於巴黎開始招募 第 III 期 臨床試驗病患、進行 腦基因Intracerebral Gene Therapy 治療的臨床試驗，其中特殊的 向量體vector 載送 基因修飾過的材料 直接注射到大腦中的十幾個地點。希望 修正過的細胞 來製造 酶 然後擴散到大腦的周邊地區。在實驗室的延伸工作及一些令人鼓舞的 ALD 研究 ，提供了這項試驗的依據。 招募 5 個年紀較大的小孩、年齡介於 4 歲及 6 歲之間、進行為期兩年的研究。 必須在過去的 12 個月裡第一次出現過症狀。 附加的試驗入選標準和資訊可以在這兒找到 酶替代療法 ERT 希雷修曼 Shire Human 基因療法 希雷 HGT 為英國希雷 PLC 的一個部門，2012 年 1 月開始為它們的鞘內注射 脊髓腔內注射 ITHGT1110ERT 產品 之臨床試驗招募病患。 入選標準 第一次症狀出現在 2 歲半之前、而目前為 7 歲或年齡更小的幼兒。 在門診走廊 只用一隻手扶著能夠走 10 步。 額外的臨床試驗資訊和入選標準，可以在 MLD 基金會網站這兒，及在臨床 Trialsgov 網站上找到。 這次臨床試驗為期 38 週、18 個兒童以三種不同的劑量分組，且分散在多個地點進行。不治療no treatment 安慰劑組從 2012 年 6 月的試驗裡刪除。 患者必須到五個試驗地點之一進行每間隔一週的酶注射：丹麥哥本哈根，法國巴黎，德國蒂賓根，澳大利亞悉尼，或巴西阿雷格里港。而阿根廷的 德爾基Derqui 正等待批覆。 2013 年 12 月被批准開始從一個新的供應商獲得一個新的 鞘內注射埠口intrathecal port。更詳細資訊請參見 MLD 基金會網頁。 HGT1110ERT 在歐洲和美國均是 孤兒產品orphan product 狀態。 歷史：希雷在 2010 年暫停 元酶靜脈 ERTMetazyme intravenous ERT 產品的開發。在 2008 年從賽門艾克 Zymenex由 希雷 收購後更名為 HGT1111 收購時它只是一個臨床試驗，在歐洲的 第 III 期 臨床試驗之後它被證明不具有足夠的功效。最初的研究 2008 年 9 月完成，而且伴隨著 停止供應產品給試驗參與者 的擴充套件研究於 2010 年 10 月完成。 底物減少療法 SRT 白莫林南方公司Biomarin South、於 2013 年 1 月被 白莫林 收購之前屬於拉凱隆 Zacharon 公司 在美國聖地亞哥已經啟動了 溶酶體貯積症 的藥物研發計劃。這個計劃是基於使用檢測來量測 腦硫脂積累sulfatide accumulation 程度，也是為藉由 培養過的纖維細胞cultured fibroblast 來作為研究和開發 MLD小分子藥物small molecule drug 的方法。此方法不同於其他的方法像是由所測得的酶活性來研發有效性藥物 至 2011 年 7 月、拉凱隆 Zacharon 公司已先開始進行化驗分析工作，主要是為了 溶酶體貯積症 而進行藥品研發，如此他們可以被聘僱來研究和開發 MLD 的藥物。2013 年 3 月 庫珀健康系統Cooper Health System、新澤西州 在 2009 年贊助治療 MLD 之臨床試驗，以確定 維生素 K 拮抗劑華法林 的安全性和有效性。眾所周知所發表的報告顯示 SRT 是沒有什麼成果。 2013 年 3 月 自然史研究 自 2012 年 11 月起，自然史的研究NHS 已經在賓夕法尼亞州匹茲堡進行。 一項單獨的，不同的 NHS 計劃於 2014 年 1 月在華盛頓特區推出。 按此瞭解更多資料 目前為 2014 年 2 月 由 MLD 基金會提供研究和臨床試驗的更新資訊 參考文獻 引用 來源 本文的某些部分出自美國神經學疾病與中風研究所 National Institute of Neurological Disorders and Stroke 的公共領域文章： 參見 髓鞘再生研究計劃 The Myelin Project 羅倫佐的油 髓磷脂修復基金會 嚴重免疫缺陷綜合症 Severe combined immunodeficiencySCID 氯苯甲嗪 MeclizineHCLMeclizine 25mg Tab 美克洛嗪、美克旅鎮片、敏可靜、美克利靜、保暈錠 暈眩止吐用藥 白色圓扁形 錠劑 鞘內注射泵 Intrathecal pump 多硫酸酯酶缺乏症 Multiple sulfatase deficiency 曲吡那敏 Tripelennamine 硫酸酯酶 Sulfatase 22q13 缺失綜合症 22q13 deletion syndrome 腦苷硫酸酯酶 cerebrosidesulfatase PNPLA3 PNPLA3 鞘磷脂磷酸二酯酶 1 Sphingomyelin phosphodiesterase 1 腎上腺腦白質失養症 ALD 臺灣腦組織資源聯盟建置策略 臺灣腦庫 外部連結 全球性 MLD 專門組織 MLD Foundation 異染性腦白質營養不良及溶酶體病組織 Australian Leukodystrophy Support Group Australia Bethanys Hope Canada ELA The European Leukodystrophy Association The Evanosky Foundation Hide Seek Foundation for Lysosomal Disease Research New Zealand Organisation for Rare Disorders 有關 MLD 的進一步資訊、治療、遺傳學，和當前的研究專案 Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic Leukodystrophy The Evanosky Foundation MLD Foundation MLD101 A laypersons guide to MLD Updates on current MLD research clinical trials Contact other families and support The Stennis Foundation 其它參考連結 財團法人罕見疾病基金會 Taiwan Foundation for Rare DisordersTFRD Biomarin Shire HGT drug development pipeline 2008 eMedicine article about MLD by Ikeda Moore of UCLA and Steiner of OHSU NIHGeneReviews overview of MLD written by Arvan Fluharty of UCLA updated August 2011 OMIM entries on ARSA deficiency 臺灣神經罕見疾病學會 Society for Neurological Rare DisordersTaiwan About TBTRC 臺灣腦組織資源聯盟建置策略 臺灣腦庫 國家衛生研究院論壇 Category 中樞神經系統脫髓鞘症 Category 腦白質病 Category 脂類貯積症 Category 常染色體隱性遺傳疾病 Category 罕見遺傳病 Category 兒童神經系統疾病