thumbLDLR 與 LDL 結合的示意圖，灰色圓形為鈣離子，球棍模型為硫酸根離子，帶狀結構為 LDLR 家族性高膽固醇血癥，縮寫為 FH，是一種遺傳性疾病，表現為血液中高膽固醇水平（特別是極高的低密度脂蛋白（LDL）水平）和早期心血管疾病。 由於 FH 的基本生物化學性質，不同人的情況略有不同，高膽固醇血癥患者相對於不患有此症的患者對膽固醇控制手段的反應較不理想（如調整飲食和服用他汀類藥物）。然而，治療（包括提高他汀類藥物的劑量）通常是有效的。 許多人攜帶突變的 LDLR 基因，該基因編碼 LDL 受體蛋白質，該蛋白質正常情況下會將 LDL 從體內迴圈中清除出去，或 LDL 中與受體結合的載脂蛋白 B（ApoB）；其他基因突變的機率很小。攜帶有雜合子 LDLR 基因的人可能會在 3040 歲時患上早期心血管疾病。攜帶純合子的人則會在童年時期便患上嚴重的心血管疾病。雜合子 FH 是一種常見的遺傳性疾病，透過常染色體顯性遺傳，在大部分國家發病率為 1500，純合子 FH 則罕見許多，機率為 11000000（一百萬分之一）。 雜合子 FH 通常使用他汀類藥物、膽汁螯合劑或其他可以降低膽固醇水平的降血脂藥來治療。純合子 FH 通常對藥物治療沒有反應，並且通常需要使用其他療法，包括 LDL 血漿置換法（用類似於透析的方法除去血液中的 LDL），有時候也會進行肝移植。 文中的英文縮寫 出於閱讀的方便，一些專業名詞以英文縮寫的形式在本文中出現，以下列出釋義： FH 指：家族性高膽固醇血癥 LDL 指：低密度脂蛋白 LDLR 指：低密度脂蛋白受體 ApoB 指：載脂蛋白 B HMGCoA 還原酶指：羥甲基戊二酸單醯輔酶 A 還原酶 症狀 表徵 高膽固醇水平通常不會表現出任何症狀。身體的許多部位都可能會出現富含膽固醇的脂肪堆積形成的黃色斑塊，如眼瞼（也稱作黃斑瘤眉），虹膜的外緣，手部、手肘、膝蓋和腳的肌腱，尤其是跟腱（也稱作肌腱黃色瘤）。 心血管疾病 膽固醇在動脈壁的加速堆積會導致動脈粥樣硬化，這也是導致心血管疾病的根本原因。FH 導致的最常見的問題是在比普通人的預計發病年齡年輕許多時便有冠狀動脈疾病的發展（為心臟供血的冠狀動脈的粥樣硬化）。這會導致心絞痛或心臟病發作。小部分情況下，大腦的動脈會受到影響，這會導致短暫性腦缺血發作（TIA）或中風。外周動脈閉塞（腿部動脈阻塞）主要發生於吸菸人群中，這會導致行走時小腿肌肉疼痛併發間歇性跛行和腳部血液供應的問題（如導致壞疽）。 動脈粥樣硬化的風險隨著年齡的增長而增加，且吸菸、糖尿病、高血壓和心血管疾病家族史也會使風險提高。 遺傳學 FH 中最常見的基因缺陷是 LDLR 的突變（發病率為 500 人中 1 人，取決於人口基數）、ApoB 的突變（發病率為 1000 人中 1 人）、PCSK9 的突變（低於 2500 人中 1 人）和 LDLRAP1 的突變。與 FH 十分相似的疾病 sitosterolemia，特徵也為脂肪在組織中堆積，其原因是 ABCG5 和 ABCG8 的突變。 LDL 受體 LDL 受體基因位於 19 號染色體的短臂上（19p131133）。LDL 受體基因包括 18 個外顯子，跨越 45 個鹼基對長度單位，並且其蛋白基因產物包含 839 個氨基酸。單異常副本（雜合子）FH 中 40 的患者會在 50 歲時患上心血管疾病。雙異常副本（純合子）FH 患者在童年時便有加速動脈粥樣硬化，並且會導致許多併發症。血漿中的 LDL 水平與 LDL 受體（LDLR）的活性成負相關。純合子的 LDLR 的活性小於 2，而雜合子的 LDLR 活性在 225 之間（取決於突變的性質）並伴隨 LDL 代謝缺陷。目前已知有超過 1000 種不同型別的突變。 根據 LDLR 突變的性質，FH 的型別主要分為以下五種： 1 類 LDLR 沒有完全合成 2 類 LDLR 沒有正常地從內質網轉運至高爾基體並在細胞表面表達。 3 類 LDLR 沒有正常地在細胞表面與 LDL 結合，因為載脂蛋白 B100（R3500Q）或 LDLR 內部有缺陷。 4 類 LDLR 與 LDL 結合時沒有正常地聚集在網格蛋白包被進行受體介導的內吞作用（途徑中的步驟 2）。 5 類 LDLR 沒有被正常地回收至細胞表面（途徑中的步驟 5）。 載脂蛋白 B ApoB100 形式的載脂蛋白 B 是主要的載脂蛋白，或是脂蛋白顆粒的蛋白質部分。其對應的基因位於 2 號染色體 2p24p23 上，長度在 2108 至 2112 兆鹼基對長度單位之間。FH 通常與 R3500Q 的突變有關，其導致 3500 號位置上的精氨酸被替換為谷氨醯胺。突變的部位位於與 LDL 受體結合的蛋白質的一部分，這導致了 LDL 與受體的結合率降低。與 LDLR 類似，異常副本的數量決定了高膽固醇血癥的嚴重性。 病理生理學 LDL 膽固醇通常在體內迴圈 25 天，然後 LDL 膽固醇的載脂蛋白 B 部分會與肝細胞中的 LDL 受體結合，並開始吸收和消化。 這個過程會將 LDL 從體內迴圈中清除。肝臟對膽固醇的合成受 HMGCoA 還原酶途徑的控制。而 FH 患者 LDL 受體的機能減退或消失，並且 LDL 的平均迴圈週期會增至 45 天，這導致了血液中 LDL 膽固醇水平的明顯升高，但是脂蛋白水平正常。ApoB 突變時，LDL 顆粒與受體結合的數量會減少，並導致 LDL 膽固醇水平的升高。目前尚不清楚 PCSK9 和 ARH 的突變如何導致 LDL 受體的功能障礙。 治療 雜合子 FH FH 通常使用他汀類藥物治療。他汀類藥物透過在肝臟內抑制 HMGCoA 還原酶來發揮作用，結果是，肝臟會產生更多的 LDL 受體來清除血液中的 LDL。他汀類藥物可以有效降低膽固醇和 LDL 水平，即使有時候需要配合其他藥物進行治療，如膽汁螯合劑（消膽胺或考來替泊）、煙酸製劑或貝特類藥物。對其他會導致心血管疾病的風險因素的控制也是必須的，因為有時候即使成功控制住了膽固醇水平，心血管疾病的風險依然會增加。專業指南建議不應該使用通常的風險預測手段來決定病人對他汀類藥物的使用（例如源自弗雷明漢心臟研究的結論），因為他們可能低估了心血管疾病發生的風險；不同於其他人，FH 患者從出生開始膽固醇一直保持著較高的水平，這也許會增加相關風險。在他汀類藥物推出之前，安妥明（一種較老的貝特類藥物，經常會導致膽結石）、普羅布考（特別是針對較大的黃色瘤）和甲狀腺素曾用來降低 LDL 膽固醇水平。 存在更大爭議的藥物是依澤替米貝，其作用為抑制膽對膽固醇的吸收。雖然它減少了 LDL 膽固醇，但是並沒有提高一種叫做內膜中層厚度的動脈粥樣硬化的標誌。無論這意味著什麼，依澤替米貝對 FH 的整體效果目前還不清楚。 目前尚沒有干預性研究直接指出 FH 患者在膽固醇降低後死亡率也會降低。至少，有多項針對多基因遺傳性高膽固醇血癥患者（遺傳不是主要原因）的試驗結果表明，對 FH 患者進行膽固醇控制是有益的。還有，1999 年對大量英國人的觀察性研究發現，在他汀類藥物發明後，FH 患者的死亡率反而提高了。 一項佇列研究指出，FH 患者使用他汀類藥物治療後可以降低 48 因冠狀動脈心臟疾病而死亡的機率，結果是 FH 患者死於冠狀動脈心臟疾病的機率不會高於普通人。然而，如果已患上冠狀動脈心臟疾病，那麼導致死亡的機率會下降 25。這個結果著重強調及早確診 FH 並使用他汀類藥物進行治療的重要性。 純合子 FH 純合子 FH 的治療更加困難。 兒童 流行病學 全球 FH 的流行人數約為 1000 萬人。在大部分人口研究中，雜合子 FH 的發病率約為 1500，但不是所有患者均會表現出症狀。純合子 FH 的發病率則約為 11000000。 LDLR 突變在特定人群中很常見，這大概是是因為一種稱為「奠基者效應」的遺傳現象導致的，這種現象發現於有一人或是數人為突變載體的一小部分人中。南非荷蘭人、法國加拿大人、黎巴嫩人、基督教徒和芬蘭人的 FH 致病基因的突變率較高，使得 FH 在這些人群中格外流行。APOB 的突變則更常見於中歐。 引用 外部連結 Category 脂質代謝失調 Category 常染色體顯性遺傳疾病