血管緊張素轉化酶 2（，；人類的 ACE2 常被稱為 hACE2）在人類基因組中由 X 染色體上的基因編碼，是一種表現於肺、動脈、心臟、腎臟與腸道等組織細胞表面的膜蛋白，為血管緊張素 Ⅰ 轉化酶（ACE）的一個。 ACE2 有切割多肽的功能，其多肽酶結構域位於細胞膜外側，一般在細胞膜上作用，可被切割後脫離細胞、自組織間移除。ACE2 可分別將血管緊張素 I 和血管緊張素 II 轉化為血管收縮素 19 和，因而在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能，在肺臟中可避免肺組織的損傷，在骨骼肌中或許能抑制肌肉纖維化。ACE2 的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，其表現量的下降則與這些疾病有相關性，有研究嘗試開發體外合成的人重組 ACE2（rhACE2）為這些疾病的一種藥物。除切割多肽外，ACE2 還有若干和多肽酶無關的功能。 ACE2 還被 SARSCoV、SARSCoV2（屬乙型冠狀病毒）和人類冠狀病毒 NL63（屬甲型冠狀病毒）等冠狀病毒用作感染細胞的受體，這些病毒刺突蛋白的受體結合域（RBD，receptor binding domain）可結合 ACE2，進而使病毒進入細胞內。三種病毒的 RBD 均與 ACE2 的相同區域結合，但 NL63 病毒的 RBD 結構和另兩者差異較大，與 ACE2 的結合應為趨同演化的結果，且結合力較另外兩種病毒弱。SARS 相關病毒也並非皆以 ACE2 為感染細胞的受體，SARSCoV2 支系的共祖可能具有和 ACE2 結合的能力，此支系的病毒又與 SARSCoV 支系的病毒發生重組，使部分 SARSCoV 相關病毒也獲得此能力。 結構 血管緊張素轉化酶 2（ACE2）最早於 2000 年自 cDNA 基因庫中被發現，為血管緊張素轉化酶（ACE）第一個被發現的，ACE2 的基因位於人類基因組中的 X 染色體，包括 18 個外顯子，編碼的蛋白由 805 個胺基酸組成，與 ACE 的胺基酸序列相似度為 42，是一個帶有鋅離子的金屬蛋白，屬（第一型膜蛋白），其 N 端結構域為一 M2 多肽酶，位於細胞膜外側，可再細分為 I 與 II 兩個子結構域（由一個 α 螺旋相連）；C 端則與另一種名為 collectrin 的蛋白同源，包括疏水的跨膜結構域和一個結構域，位於細胞內。 ACE2 因有跨膜區域而造成其結構測定的困難，過去僅知其 N 端多肽酶的結構，直到 2020 年科學家才用低溫電子顯微鏡測出了與另一蛋白結合狀態的完整 ACE2 結構，發現兩個 ACE2 和兩個 B0AT1 組成一複合體，複合體中兩個 ACE2 有互動作用，B0AT1 間則無互動作用，僅與鄰近的 ACE2 作用，因此研究人員推測細胞膜上的 ACE2 也可能會形成二聚體。 切割機理 ACE2 的活性位點有一個鋅離子（位於多肽酶的子結構域 I），和 ACE2 的兩個組胺酸、一個麩胺酸與一個水分子錯合，切割多肽時，錯合的水分子作為一親核基，進攻多肽的羰基，形成四面體形的中間產物，並將質子轉移到麩胺酸上，此時組胺酸上的氫離子轉移到要被切除的胺基酸之胺基上，隨後肽鍵斷裂，此胺基酸作為離去基從中間產物脫離，並從麩胺酸處獲得氫離子。 表現組織 人體幾乎所有器官組織都有表現血管緊張素轉化酶（ACE），而血管緊張素轉化酶 2（ACE2）則表現於 II 型肺泡細胞、小腸、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、腎臟上皮細胞等，腦部許多神經元與膠細胞可能也有表現 ACE2。多陣列織中 ACE2 的轉錄都是由一個較接近其基因的啟動子起始，但肺臟中 ACE2 基因的轉錄多起始於一個較遠的啟動子，兩啟動子轉錄出的 mRNA5 端序列稍有不同。 功能 切割多肽 血管緊張素轉化酶 2 主要的功能是與血管緊張素 Ⅰ 轉化酶（ACE）拮抗，ACE 可將無活性的血管收縮素 Ⅰ 切割成血管收縮素 II，後者可促進抗利尿激素與醛固酮的分泌，以及刺激血管平滑肌收縮，使血壓上升；ACE2 則分解血管收縮素 Ⅰ 和血管收縮素 II 以抑制其作用，將其 C 端的胺基酸移除，分別將前者轉化成血管收縮素 19，將後者轉化成，其中切割血管收縮素 II 比切割血管收縮素 I 的能力高出許多，切割的產物中，血管收縮素 19 的功能不明，血管收縮素 17 則可刺激一氧化氮合成、抑制與、以及抑制活性氧物質的生成，因此在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能。許多研究結果顯示 ACE2 表現量的下降與數種心血管疾病有相關性。 肺泡細胞表現的 ACE2 有保護肺組織的功能。血管收縮素 II 可促進肺泡細胞凋亡與肺纖維化，因此 ACE2 將其分解可保護肺免於損傷，加上血管收縮素 17 可與受體結合，啟動下游反應以抑制血管收縮素 II 的作用。 在骨骼肌中，血管收縮素 II 與血管收縮素 17 均有重要功能。血管收縮素 II 透過多種途徑降低肌肉蛋白質的合成，包括抑制 Akt－途徑、促進與的合成、生成活性氧物質而活化胱天蛋白酶途徑使細胞凋亡等，肌肉蛋白合成與分解的失衡會造成、肌纖維化等症狀 ，因此將血管收縮素 II 被轉化成血管收縮素 17 可停止其作用，且後者還可與受體結合，活化另一條反應途徑而抑制肌纖維化。相較之下 ACE2 在骨骼肌的直接影響還有待更多研究闡明，有初步研究結果顯示在萎縮的肌肉組織中，ACE2 可能可降低纖維化。 由於 ACE2 的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，有研究嘗試在體外以細胞株合成 ACE2（人重組 ACE2；rhACE2）以期作為這些疾病的一種療法。 除了切割血管收縮素 II 外，ACE2 還可切割、、apelin36、去精胺酸緩激肽（desArg 9 bradykinin）、等其他多肽，惟其生理意義仍不明 。 其他 除了切割多肽外，ACE2 還有些與其蛋白酶活性無關的功能。有研究顯示 ACE2 可與整合素結合，有助於細胞黏附。此外 ACE2 還參與了另一蛋白的膜囊泡運輸過程，為其伴護蛋白，與 B0AT1 形成一複合體，協助將其轉運至細胞膜上。 移除 ACE2 的跨膜結構域可被一種稱為（MMP17）的切割，將其胞外部分釋放到血液中，進而從組織間移除，此過程受到許多調控，例如有一種鈣調蛋白可與 ACE2 結合以抑制 MMP17 的切割 ，血管收縮素 II 也可促進 MMP17 的活性，把會將其分解的 ACE2 移除 ，另外許多病理狀況、發炎反應也可促進 MMP17 對 ACE2 的切割。脫落酶的切割會造成心血管組織中 ACE2 的流失、血液中 ACE2 的濃度升高，因此後者可當作心臟衰竭、心房顫動、動脈粥樣硬化、慢性腎臟病、心肌梗塞與中風等多種疾病的生物標記。 冠狀病毒受體 血管緊張素轉化酶 2 被許多冠狀病毒用來當作感染細胞的受體，包括造成普通感冒的人類冠狀病毒 NL63（屬甲型冠狀病毒）、與 MERSCoV 關係接近的祖魯棕蝠冠狀病毒（NeoCoV）、造成 SARS 的 SARSCoV 和造成 2019 冠狀病毒病的 SARSCoV2（屬乙型冠狀病毒）等，這些病毒刺突蛋白 S1 結構域中的受體結合結構域（receptor binding domain；RBD）和 ACE2 胞外的區域結合後，刺突蛋白可能被細胞表面的跨膜絲氨酸蛋白酶 2（TMPRSS2）切割，促使病毒外膜和宿主細胞膜融合而讓病毒進入細胞質；此外 SARSCoV 與 SARSCoV2 還可能在不被 TMPRSS2 切割的情況下，與 ACE2 受體一起藉由內吞作用進入細胞，隨後其刺突蛋白在溶體中被組織蛋白酶切割後，再從溶體進入細胞質中。 SARSCoV 與 SARSCoV2 的 RBD 結構相似，胺基酸序列相似度為 72，SARSCoV 的 RBD 和 ACE2 結合時，與其直接接觸的胺基酸共有 16 個，其中 8 個位點在 SARSCoV2 中為對應相同胺基酸，另外 8 個則不同，因此兩者與 ACE2 結合的機制略有差異。SARSCoV2 的 RBD 有 6 個胺基酸為與 ACE2 結合所需，包括白胺酸 455、苯丙胺酸 486、麩醯胺酸 493、絲胺酸 494、天門冬醯胺 501 與酪氨酸 505，與 ACE2 的結合力高於 SARSCoV 。人類冠狀病毒 NL63 之 RBD 則與前兩者的結構差異較大，卻能和 ACE2 的同一區域結合，為趨同演化的結果，但 NL63 和 ACE2 的結合力較弱，可能是其感染症狀較輕微的原因之一 。 而 SARS 相關病毒亦非皆以 ACE2 為感染細胞的受體，SARSrCoV 中，使用 ACE2 為受體的病毒株包含 SARSCoV 支系的果子狸 SARS 冠狀病毒、WIV1、SHC014、WIV16、LYRa11、Rs4874、Rs7327 等（以上病毒的 RBD 序列可再分成兩支），以及 SARSCoV2 支系的 RaTG13 和穿山甲冠狀病毒，上述以 ACE2 為受體的蝙蝠病毒皆是在中國雲南省發現；SARSCoV 支系的 YNLF_31C、YNLF_34C、BtKY72、BM4831、16BO133、HKU3、Rm1 和 Rf1 等，以及 SARSCoV2 支系的 RmYN02 之 RBD 則應無法與 ACE2 結合，而是使用其他蛋白作為感染的受體，這些病毒株的 RBD 大多具有兩段序列缺失，可能因此影響和 ACE2 結合的能力。SARSrCoV 中，與 ACE2 的結合能力應為多次起源，有學者提出 SARSCoV2 支系病毒的共祖可能可和 ACE2 結合（RmYN02 則是後來才喪失了此能力），後來某個 SARSCoV2 支系的病毒曾和 SARSCoV 支系的病毒發生重組，造成部分 SARSCoV 支系的病毒也獲得了和 ACE2 結合的能力。 演化 早期的脊索動物已具有 ACE2，海鞘（尾索動物）與文昌魚（頭索動物）皆尚無血管緊張素等腎素 血管緊張素系統的多數蛋白，但已具有 ACE 與 ACE2。脊椎動物（魚類、兩生類、爬行類、鳥類與哺乳類）皆具有 ACE2，且其結構的保守度很高。此外有些細菌（如柑橘致病變種）具有和 ACE 同源的蛋白，體外實驗結果顯示其具有將血管緊張素 I 切割成血管緊張素 II 的能力 ，以各生物中的 ACE 與 ACE2 序列製作的系統發生樹顯示細菌 ACE 與海鞘、文昌魚的 ACE2 關係較為接近，可能是由海鞘的 ACE2 經水平基因轉移至細菌基因組中 。 有研究分析哺乳類的 ACE2 序列，發現有 4 的位點（皆位於具有酵素活性的結構域）正發生定向選擇 。 參見 腎素 血管緊張素系統 血管緊張肽 I 轉化酶抑制劑 血管緊張素 Ⅰ 轉化酶 註腳 參考文獻 外部連結 Category 位於人類 X 染色體的基因 CategoryEC 3417 Category 單次跨膜蛋白