G 蛋白偶聯受體（G proteincoupled receptor，GPCRs），是一大類膜蛋白受體的統稱。 這類受體的共同點是其立體結構中都有七個跨膜 α 螺旋，且其肽鏈的 C 端和連線第 5 和第 6 個跨膜螺旋的胞內環上都有 G 蛋白（鳥苷酸結合蛋白）的結合位點。 目前為止，只在真核生物中發現 G 蛋白偶聯受體。它們參與很多細胞訊號轉導過程。在這些過程中，G 蛋白偶聯受體能結合細胞周圍環境中的化學物質並激活細胞內的一系列訊號通路，最終引起細胞狀態的改變。已知的與 G 蛋白偶聯受體結合的配體包括氣味分子、費洛蒙、荷爾蒙、神經遞質、趨化因子等等。這些配體可以是小分子的糖類、脂質、多肽，也可以是蛋白質等生物大分子。一些特殊的 G 蛋白偶聯受體也可以被非化學性的刺激源啟用，例如在感光細胞中的視紫紅質可以被光所啟用。與 G 蛋白偶聯受體相關的疾病為數眾多，並且大約 40 的現代藥物都以 G 蛋白偶聯受體作為靶點。 G 蛋白偶聯受體的下游訊號通路有多種。與配體結合的 G 蛋白偶聯受體會發生構象變化，從而表現出鳥苷酸交換因子（GEF）的特性，透過以三磷酸鳥苷（GTP）交換 G 蛋白上本來結合著的二磷酸鳥苷（GDP）使 G 蛋白的 α 亞基與 β、γ 亞基分離。這一過程使得 G 蛋白（特別地，指其與 GTP 結合著的 α 亞基）變為啟用狀態，並參與下一步的訊號傳遞過程。具體的傳遞通路取決於 α 亞基的種類（、、、）。其中主要的兩個通路分別以由三磷酸腺苷環化產生的環腺苷酸（cAMP）和由磷脂醯肌醇 45 二磷酸（PIP2）水解生成的肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）作為第二信使， 詳見環腺苷酸訊號通路和磷脂醯肌醇訊號通路。 歷史與重要性 2011 年確定了第一個 G 蛋白偶聯受體（GPCR）與 G 蛋白三聚體（Gαβγ）複合體的結構，為 GPCR 研究開闢了一個新的篇章，使得涉及多個蛋白質的全域性開關的結構研究成為可能。此前的重大突破包括在 2000 年確定了第一個 GPCR，視紫紅質的晶體結構，以及在 2007 年確定了第一個具有可擴散配體的 GPCR（β2AR）的晶體結構。基於對兩維晶體冷凍電子顯微鏡研究的低解析度模型，人們猜測了 GPCR 的七個跨膜螺旋如何排列成一個束。三年後出現的視紫紅質晶體結構除了揭示了一個額外的細胞質螺旋 H8 和精確定位視黃醛結合位點的環之外，並沒有太多意外。然而，它提供了一個骨架，希望能成為其他 GPCR 的同源建模和藥物設計的通用模板 這種觀念被證明過於樂觀。 七年後，帶有可擴散配體的 β2 腎上腺素受體（β2AR）的結晶揭示了出乎意料的結果，因為它展示了與視紫紅質不同的受體胞外側形狀。這一區域非常重要，因為它負責配體結合，並且是許多藥物的靶點。此外，與視紫紅質結構相比，配體結合位點更加寬敞，並向外部開放。隨後短時間內結晶的其他受體中，結合位點對配體的可接觸性甚至更強。新的結構與生化研究揭示了分子開關的作用機制，這些開關調節受體的結構，導致激動劑的啟用狀態或逆激動劑的完全或部分失活狀態。 2012 年的諾貝爾化學獎授予了 Brian Kobilka 和 Robert Lefkowitz，以表彰他們在 理解 G 蛋白偶聯受體功能方面的關鍵工作。 至少還有其他七項諾貝爾獎授予了與 G 蛋白介導的訊號傳導相關的某些方面的研究。截至 2012 年，全球十大暢銷藥物中至少有兩種（Advair Diskus 和 Abilify）是透過靶向 G 蛋白偶聯受體而發揮作用。 分類 G 蛋白偶聯受體組成了一個非常龐大的蛋白質超家族（protein superfamily）。這個超家族的具體大小尚未知曉，不過依據 DNA 序列的相似性，人們預測人類基因組中有約 800 個基因（約佔整個基因組中編碼蛋白質的部分的 4）會編碼 G 蛋白偶聯受體超家族的成員蛋白。 這些 G 蛋白偶聯受體可以被大致劃分為六個型別，分屬其中的 G 蛋白偶聯受體的基因序列之間沒有顯著的同源關係。 A 類（或 第一類） B 類（或 第二類） C 類（或 第三類）（代謝型穀氨酸受體 資訊素） D 類（或 第四類） E 類（或 第五類） F 類（或 第六類）（捲曲受體（Frizzled） 家族） 其中第一類即視紫紅質樣受體包含了絕大多數種類的 G 蛋白偶聯受體。它被進一步分為了 19 個子類 A1A19。最近，有人提出了一種新的關於 G 蛋白偶聯受體的分類系統，被稱為 GRAFS，即穀氨酸（Glutamate），視紫紅質（Rhodopsin），粘附（Adhesion），FrizzledTaste2 以及分泌素（Secretin）的英文首字母縮寫。 一些基於生物資訊學的研究著眼於預測那些具體功能尚未明瞭的 G 蛋白偶聯受體的分類。研究者使用被稱為偽氨基酸組成的方法利用 G 蛋白偶聯受體的氨基酸系列來預測它們在生物體內可能的功能以及分類。 受體結構 G 蛋白偶聯受體均是（Integral membrane protein），每個受體內包含七個 α 螺旋組成的跨膜結構域，這些結構域將受體分割為膜外 N 端（Nterminus），膜內 C 端（Cterminus），3 個膜外環（Loop）和 3 個膜內環。受體的膜外部分經常帶有糖基化修飾。膜外環上包含有兩個高度保守的半胱氨酸殘基，它們可以透過形成二硫鍵穩定受體的空間結構。有些（Channelrhodopsin）和 G 蛋白偶聯受體有著相似的結構，也包含有七個跨膜螺旋，但同時也包含有一個跨膜的通道可供離子透過。 與 G 蛋白偶聯受體相似，PAQR 家族蛋白（包括兩種脂聯素受體 ADIPOR1 和 2）也包含七個跨膜域，但是它們以相反的方向跨於膜上（即 N 端在膜內而 C 端在膜外），並且它們也不與 G 蛋白相互作用。 早期關於 G 蛋白偶聯受體結構的模型是基於他們與（Bacteriorhodopsin）之間微弱的趨同演化關係的，其中後者的結構已由電子衍射（蛋白質資料庫資料編號：和）和 X 射線晶體衍射實驗所獲得。在 2000 年，第一個哺乳動物 G 蛋白偶聯受體 牛視紫紅質的晶體結構被解出。 2007 年，第一個人類 G 蛋白偶聯受體的結構（和）被解出。隨後不久，同一個受體的更高解析度的結構被髮表出來。這個人 G 蛋白偶聯受體 β2 腎上腺素能受體，顯示出與牛視紫紅質的高度相似，不過兩者在第二個膜外環的構象上完全不同。由於第二膜外環組成了一個類似蓋子的結構罩住了配體結合位點，這個構象上的區別使得所有對從視紫紅質建立 G 蛋白偶聯受體同源結構模型的努力變得困難重重。 一些啟用的即結合了配體的 G 蛋白偶聯受體的結構也已經被研究清楚。這些結構顯示了 G 蛋白偶聯受體的膜外部分與配體結合了之後會導致膜內部分發生構象變化。其中最顯著的變化是第五和第六跨膜螺旋之間的膜內環會向外移動，而啟用的 β2 腎上腺素能受體與 G 蛋白形成的複合體的結構顯示了 G 蛋白 α 亞基正是結合在了上述運動所產生的一個空穴處。 生理作用 G 蛋白偶聯受體參與眾多生理過程。包括但不限於以下例子： 感光：視紫紅質是一大類可以感光的 G 蛋白偶聯受體。它們可以將電磁輻射訊號轉化成細胞內的化學訊號，引導這一過程的反應稱為（Photoisomerization）。具體細節為：由視蛋白（Opsin）和輔因子視黃醛共價連線所構成的視紫紅質在光源的刺激下，分子內的視黃醛會發生異構化，從 11 順式 變成 全反式，這個變化進一步引起視蛋白的構象變化從而啟用與之偶聯的 G 蛋白，引發下游的訊號傳遞過程。 味覺感覺（味道）：味細胞中的 GPCR 響應苦味和甜味物質介導味覺素 Gustducin 的釋放。 嗅覺：鼻腔內的（Olfactory epithelium）和犁鼻器上分佈有很多嗅覺受體，可以感知氣味分子和費洛蒙。 行為和情緒的調節：哺乳動物的腦內有很多掌控行為和情緒的神經遞質對應的受體是 G 蛋白偶聯受體，包括血清素，多巴胺，γ 氨基丁酸和穀氨酸等。 免疫系統的調節：很多趨化因子透過 G 蛋白偶聯受體發揮作用，這些受體被統稱為趨化因子受體。其它屬於此類的 G 蛋白偶聯受體包括（Interleukin receptor）和參與炎症與過敏反應的（Histamine receptor）等。 自主神經系統的調節：在脊椎動物中，交感神經和副交感神經的活動都受到 G 蛋白偶聯受體訊號通路的調節，它們控制著很多自律的生理功能，包括血壓，心跳，消化等。 細胞密度的調節：最近在盤基網柄菌中發現了一種含有脂質激酶活性的 G 蛋白偶聯受體，可以調控該種黏菌對細胞密度的感應。 維持穩態：例如機體內水平衡的調節。 參與某些型別腫瘤的生長和遠端轉移。 機理 G 蛋白偶聯受體傳遞訊號的機理包括幾個主要步驟：首先來自細胞膜外側的配體與受體相結合，引起後者的構象變化，這個過程也稱為受體的啟用。發生了構象變化的受體隨即會啟用附著在其細胞膜內側端的 G 蛋白，表現為 G 蛋白上原先結合的 GDP 被替換為 GTP。啟用後的 G 蛋白會進一步引發一系列的下游效應，其中所涉及的具體訊號通路則取決於 G 蛋白的種類。 配體結合位點 大部分 A 類受體的配體結合部位處於跨膜螺旋和胞外環附近，不過也有一些例外，如糖蛋白激素受體（GPHR）和富亮氨酸重複 G 蛋白偶聯受體（LGR）等。其它型別的 G 蛋白偶聯受體則主要以 N 端與配體結合。 也有一些報道指出 B 類受體的跨膜螺旋上也存在潛在的變構配體結合位點。 構象變化 在靜息狀態下，G 蛋白偶聯受體在膜上與由 Gα、Gβ 和 Gγ 三個亞基組成的異三聚體 G 蛋白結合形成複合物。其中 Gα 亞基上結合有 GDP 分子。當有配體結合到受體上時會引起後者的構象發生變化，變成具有鳥苷酸交換因子活性的 活化構象。活化的受體會催化 Gα 亞基捕獲 GTP 分子來交換其上結合著的 GDP。GTP 與 Gα 亞基的結合會使受體與 G 蛋白的複合物解離，受體、GTPGα 和 GβGγ 二聚體三者相互分開。其中後兩者可以進一步與其它蛋白相互作用從而使訊號繼續傳遞下去，而自由的受體可以重新結合上一個新的 G 蛋白來開始下一輪訊號轉導過程。 配體 除了部分情況下可由可見光啟用外，生理條件下正常工作的 G 蛋白偶聯受體主要由配體分子所啟用。可以與 G 蛋白偶聯受體結合的配體涵蓋了很多種類的訊號分子，包括各種氣味分子、腺苷、（HGF）、一些生物胺（如多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、組胺和血清素等）、穀氨酸（透過代謝型穀氨酸受體）、胰高血糖素、乙醯膽鹼（透過毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體）、大麻素、趨化因子、介導炎症反應的一些脂質（如前列腺素等類花生酸、血小板活化因子和白三烯等）以及眾多肽類激素（如降鈣素、生長抑素、生長激素、部分血管活性腸肽家族的成員、抗利尿激素、過敏毒素、促卵泡激素、促性腺激素釋放激素、速激肽、緩激肽、蛙皮素、內皮素、γ 氨基丁酸、黑素皮質激素、神經肽 Y、阿片肽、促甲狀腺素釋放激素和催產素等）。另外，也有些 G 蛋白偶聯受體雖然與其它已確認的受體結構上明顯相似，但是其內源配體尚未被發現，這樣的 G 蛋白偶聯受體同其它類似的受體一起被歸類為孤兒受體。 訊號傳導 如果一個活躍狀態的受體遇到了 G 蛋白，它可能會啟用它。有證據表明受體和 G 蛋白實際上是預先耦合的。例如，G 蛋白與受體的結合會影響受體對配體的親和力。啟用的 G 蛋白與 GTP 結合。 後續的訊號傳導取決於 G 蛋白的型別。酶腺苷酸環化酶是由 G 蛋白調節的細胞蛋白的一個例子，在這種情況下是 G 蛋白 Gs。當腺苷酸環化酶與啟用的 G 蛋白的亞單位結合時，其活性被啟用。腺苷酸環化酶的啟用在 G 蛋白回到 GDP 結合狀態時結束。 腺苷酸環化酶（人類已知有 9 種膜結合型和 1 種細胞質型）也可以透過其他方式（例如 Ca2 鈣調蛋白結合）被啟用或抑制，這可以與 G 蛋白一起以加和或協同的方式調節這些酶的活性。 透過 GPCR 啟用的訊號通路受限於 GPCR 本身的一級序列和三級結構，但最終由特定配體穩定的特定構象以及感測器分子的可用性決定。目前，GPCR 被認為主要利用兩種型別的感測器：G 蛋白和 β 阿雷斯丁。由於 β 阿雷斯丁只對大多數 GPCR 的磷酸化形式具有高親和力（見上文或下文），因此大部分訊號傳導最終依賴於 G 蛋白的啟用。然而，互動作用的可能性確實允許發生 G 蛋白獨立的訊號傳導。 G 蛋白依賴的訊號傳導 有三個主要的 G 蛋白介導的訊號通路，由四個亞類的 G 蛋白介導，它們彼此之間透過序列同源性區分開來（Gαs，Gαio，Gαq11，和 Gα1213）。每個亞類的 G 蛋白由多個基因或剪接變異的產物組成，這些可能賦予它們從微妙到顯著的不同，關於訊號傳導屬性，但總的來說，它們似乎合理地分為四個類。因為各種可能的 βγ 組合的訊號傳導性質似乎並沒有從彼此大不相同，所以這些類別是根據它們 α 亞單位的同種型來定義的。 雖然大多數 GPCR 能夠啟用多個 Gα 亞型，但它們也表現出對一個亞型的偏好。當啟用的亞型取決於與 GPCR 結合的配體時，這被稱為功能選擇性（也稱為激動劑導向的交通或構象特異性激動作用）。然而，任何單個特定的激動劑的結合也可能啟動多個不同的 G 蛋白，因為它可能能夠穩定 GPCR 的 GEF 結構域的不止一種構象，甚至在單次相互作用的過程中也是如此。此外，一種優先啟用一個 Gα 同種型的構象可能在首選的 Gα 同種型較少可用時啟用另一個。此外，反饋途徑可能導致受體修飾（例如磷酸化），改變 G 蛋白的偏好。儘管有這些各種細微差別，GPCR 的首選耦合夥伴通常根據在大多數生理或實驗條件下內源性配體最明顯啟用的 G 蛋白來定義。 Gα 訊號傳導 Gαs 和 Gαio 途徑的效應器是生成環腺苷酸（cAMP）的酶腺苷酸環化酶，或 AC。雖然哺乳動物有 10 種不同的 AC 基因產物，每種都在組織分佈或功能上有細微差別，但所有 AC 都催化細胞質腺苷三磷酸（ATP）轉化為 cAMP，並且都直接受到 Gαs 類 G 蛋白的刺激。然而，與 Gαio 型的 Gα 亞單位相互作用則抑制 AC 生成 cAMP。因此，與 Gαs 耦合的 GPCR 抵消了與 Gαio 耦合的 GPCR 的作用，反之亦然。胞漿 cAMP 水平可能決定了各種離子通道以及絲 蘇特異性蛋白激酶 A（PKA）家族成員的活性。因此，cAMP 被認為是一種第二信使，PKA 是次級效應器。 Gαq11 途徑的效應器是磷脂酶 Cβ（PLCβ），它催化膜結合的磷脂醯肌醇 45 二磷酸（PIP2）分裂成第二信使肌醇（145）三磷酸（IP3）和二醯甘油（DAG）。IP3 作用於內質網（ER）膜上的 IP3 受體，誘導 ER 釋放 Ca2，而 DAG 沿著質膜擴散，可能啟用膜上的第二絲氨酸 蘇氨酸激酶，稱為蛋白激酶 C（PKC）。由於許多 PKC 亞型也會因細胞內 Ca2 增加而啟用，因此這兩條途徑也可以互相匯合，透過同一個次級效應器進行訊號傳導。細胞內 Ca2 的增加也會結合並異構調節稱為鈣調蛋白的蛋白質，這些蛋白質反過來又能啟用胞質中的小 GTP 酶，Rho。一旦與 GTP 結合，Rho 就可以啟用負責細胞骨架調節的各種蛋白質，如 Rho 激酶（ROCK）。大多數與 Gα1213 耦合的 GPCR 也與其他亞類耦合，通常是 Gαq11。 Gβγ 訊號傳導 上述描述忽略了 Gβγ 訊號傳導的影響，這也可能是重要的，特別是在啟用的 Gαio 耦合的 GPCR 的情況下。Gβγ 的主要效應器是各種離子通道，如 G 蛋白調節的內向整流 K 通道（GIRKs）、PQ 型和 N 型電壓門控 Ca2 通道，以及某些 AC 和 PLC 的亞型，以及一些磷酸肌醇 3 激酶（PI3K）亞型。 G 蛋白獨立的訊號傳導 雖然它們通常被認為只是一起工作，但 GPCR 也可能透過 G 蛋白獨立的機制進行訊號傳導，而異三聚體 G 蛋白可能在 GPCR 獨立的功能中發揮作用。GPCR 可以透過許多已經提到的在 G 蛋白依賴的訊號傳導中發揮作用的蛋白質獨立進行訊號傳導，如 β 阿雷斯丁、GRKs 和 Srcs。這種訊號傳導已被證明在生理上是相關的，例如，由趨化因子受體 CXCR3 介導的 β 阿雷斯丁訊號傳導對啟用的 T 細胞的完全有效趨化作用是必需的。 此外，涉及 GPCR 細胞定位的進一步支架蛋白（例如，含 PDZ 結構域的蛋白）也可能充當訊號轉導器。最常見的效應器是 MAPK 家族成員。 例子 在 20 世紀 90 年代末，開始積累的證據表明，一些 GPCR 能夠在沒有 G 蛋白的情況下進行訊號傳導。ERK2 絲裂原啟用蛋白激酶，是許多途徑中受體啟用下游的關鍵訊號傳導介質，已被證明在粘菌 D discoideum 中對 cAMP 介導的受體啟用做出反應而被啟用，儘管缺乏相關的 G 蛋白 α 和 β 亞單位。 在哺乳動物細胞中，廣泛研究的 β2 腎上腺素受體已被證明在阿雷斯丁介導的 G 蛋白訊號傳導解耦後啟用 ERK2 途徑。因此，一些先前被認為純粹與受體脫敏有關的機制實際上可能是受體切換其訊號通路的例子，而不僅僅是被關閉。 在腎細胞中，已顯示激肽 B2 受體直接與一種蛋白酪氨酸磷酸酶相互作用。B2 受體中存在酪氨酸磷酸化的 ITIM（免疫受體酪氨酸基抑制基序）序列是介導這種相互作用及隨後激肽的抗增殖作用所必需的。 異三聚體 G 蛋白獨立的 GPCR 訊號傳導 雖然這是一個相對不成熟的研究領域，但似乎異三聚體 G 蛋白也可能參與非 GPCR 訊號傳導。有證據表明，它們在幾乎所有其他型別的受體介導訊號傳導中都扮演著訊號轉導器的角色，包括整合素、受體酪氨酸激酶（RTKs）、細胞因子受體（JAKSTATs），以及對各種其他 輔助 蛋白的調節，如 GEFs、鳥苷核苷酸解離抑制劑（GDIs）和蛋白磷酸酶。甚至可能有這些類別中的特定蛋白，其主要功能是作為 GPCR 獨立途徑的一部分，稱為 G 蛋白訊號啟用劑（AGS）。這些相互作用的普遍性以及 Gα 與 Gβγ 亞單位對這些過程的重要性目前尚不清楚。 cAMP 和 PIP2 訊號途徑的詳細資訊 涉及 G 蛋白偶聯受體的兩個主要訊號傳導途徑是 cAMP 訊號途徑和磷脂醯肌醇訊號途徑。 cAMP 訊號途徑 cAMP 訊號傳導包含五個主要角色：刺激性激素受體（Rs）或抑制性激素受體（Ri）；刺激性調節性 G 蛋白（Gs）或抑制性調節性 G 蛋白（Gi）；腺苷酸環化酶；蛋白激酶 A（PKA）；以及 cAMP 磷酸二酯酶。 刺激性激素受體（Rs）是一種能與刺激性訊號分子結合的受體，而抑制性激素受體（Ri）是一種能與抑制性訊號分子結合的受體。 刺激性調節性 G 蛋白是與刺激性激素受體（Rs）相連的 G 蛋白，其 α 亞單位在啟用時可以刺激酶或其他細胞內代謝的活性。相反，抑制性調節性 G 蛋白與抑制性激素受體相連，其 α 亞單位在啟用時可以抑制酶或其他細胞內代謝的活性。 腺苷酸環化酶是一種 12 跨膜糖蛋白，它在 Mg2 或 Mn2 的輔助下催化 ATP 轉化為 cAMP。產生的 cAMP 是細胞代謝中的第二信使，是蛋白激酶 A 的變構啟用劑。 蛋白激酶 A 是細胞代謝中的重要酶，因為它能夠透過磷酸化特定的關鍵酶來調節細胞代謝。它還可以調節特定基因的表達、細胞分泌和膜通透性。這種蛋白酶包含兩個催化亞單位和兩個調節亞單位。在沒有 cAMP 的情況下，複合物是不活躍的。當 cAMP 結合到調節亞單位時，它們的構象發生改變，導致調節亞單位的解離，啟用蛋白激酶 A 並允許進一步的生物效應。 這些訊號隨後可以被 cAMP 磷酸二酯酶終止，這是一種將 cAMP 降解為 5AMP 並使蛋白激酶 A 失活的酶。 磷脂醯肌醇訊號途徑 在磷脂醯肌醇訊號途徑中，細胞外訊號分子與細胞表面的 G 蛋白受體（Gq）結合並激活位於等離子膜上的磷脂酶 C。這種脂酶水解磷脂醯肌醇 45 二磷酸（PIP2）產生兩個第二信使：肌醇 145 三磷酸（IP3）和二醯甘油（DAG）。IP3 與平滑內質網和線粒體膜上的 IP3 受體結合，開啟 Ca2 通道。DAG 幫助啟用蛋白激酶 C（PKC），它透過磷酸化許多其他蛋白質，改變它們的催化活性，從而導致細胞反應。 Ca2 的作用也非常顯著：它與 DAG 一起啟用 PKC，還可以啟用 CaM 激酶途徑，在該途徑中，調節蛋白鈣調蛋白（CaM）結合 Ca2，發生構象變化，並激活 CaM 激酶 II，後者具有透過自磷酸化增加其與 CaM 的結合親和力的獨特能力，使 CaM 無法用於啟用其他酶。然後激酶磷酸化靶酶，調節它們的活性。這兩個訊號途徑透過 Ca2CaM 相互連線在一起，Ca2CaM 也是 cAMP 訊號途徑中腺苷酸環化酶和磷酸二酯酶的調節亞單位。 受體調節 當 GPCR 長時間暴露於其配體時會變得不敏感。有兩種公認的脫敏形式：1 同源性脫敏，其中被啟用的 GPCR 被降調；和 2 異源性脫敏，其中被啟用的 GPCR 導致不同 GPCR 的降調。這種降調的關鍵反應是蛋白激酶對受體內部（或細胞質）區域的磷酸化。 cAMP 依賴性蛋白激酶的磷酸化 環磷酸腺苷依賴性蛋白激酶（蛋白激酶 A）由來自 G 蛋白（由受體啟用）透過腺苷酸環化酶和環磷酸腺苷（cAMP）的訊號鏈啟用。在一種反饋機制中，這些啟用的激酶磷酸化受體。受體保持活躍的時間越長，啟用的激酶越多，磷酸化的受體就越多。在 β2 腎上腺素受體中，這種磷酸化導致從 Gs 類 G 蛋白的耦合轉換為 Gi 類。 cAMP 依賴的 PKA 介導的磷酸化可以導致其他受體異源性脫敏。 GRKs 的磷酸化 G 蛋白偶聯受體激酶（GRKs）是隻磷酸化活躍 GPCR 的蛋白激酶。 G 蛋白偶聯受體激酶（GRKs）是 G 蛋白偶聯受體（GPCR）訊號調節的關鍵調節器。它們構成了七種哺乳動物絲氨酸 蘇氨酸蛋白激酶家族，這些激酶磷酸化結合激動劑的受體。GRKs 介導的受體磷酸化迅速啟動受體訊號的顯著損傷和脫敏。GRKs 的活性和亞細胞定位透過與受體結構域、G 蛋白亞單位、脂質、錨定蛋白和鈣敏感蛋白的相互作用嚴格調節。 受體的磷酸化可能有兩個後果： 轉位：受體連同它所嵌入的膜部分一起被帶入細胞內部，在那裡在酸性囊泡環境中去磷酸化 然後帶回。這種機制用於調節長期暴露於某種激素的效應，例如透過允許脫敏後再敏感化。或者，受體可能經歷溶酶體降解，或保持內化，在那裡它被認為參與啟動訊號事件，其性質取決於內化囊泡的亞細胞定位。 透過 PKC 和 PKA 對不同的絲氨酸 蘇氨酸位點（以及 IL3 和 C 末端尾部）的磷酸化，可以以配體佔據和 GRK 獨立的方式增加對 β 阿雷斯丁的親和力。這些磷酸化通常足以自行損害 G 蛋白耦合。 PKCPKA 可能改為磷酸化 GRKs，這也可能導致 GPCR 的磷酸化和 β 阿雷斯丁的結合，以一種配體佔據獨立的方式進行。這兩種後兩種機制允許由於其他 GPCR 的活動而對一個 GPCR 進行脫敏，或稱為異源性脫敏。GRKs 也可能具有 GAP 結構域，因此可能透過非激酶機制促進失活。這些機制的組合也可能發生。 一旦 β 阿雷斯丁與 GPCR 結合，它就會發生構象變化，允許其作為 AP2 介面卡複合體的支架蛋白，該複合體反過來召集另一種叫做 clathrin 的蛋白。如果足夠多的受體在區域性區域以這種方式招募 clathrin，它們會聚集起來，由於 clathrin 分子之間的相互作用，膜向內突出，這個過程稱為 opsonization。一旦該凹陷從質膜上被 amphiphysin 和 dynamin 兩種蛋白的作用剪下下來，它現在就成為一個內吞作用的泡。在這一點上，介面卡分子和 clathrin 已經解離，受體要麼被運輸回質膜，要麼被定位到溶酶體進行降解。 在這個過程的任何一個階段，β 阿雷斯丁也可能招募其他蛋白 例如非受體酪氨酸激酶（nRTK），cSRC 這些蛋白可能透過例如磷酸化小 GTP 酶，Ras，或直接招募 ERK 級聯的蛋白（即 Raf1，MEK，ERK12）來啟用 ERK12 或其他有絲分裂原啟用蛋白激酶（MAPK）訊號，這時由於它們彼此之間的接近而啟動訊號。cSRC 的另一個靶標是參與內吞作用的 dynamin 分子。Dynamins 圍繞來臨囊泡的頸部聚合，它們被 cSRC 磷酸化提供了進行構象變化所需的能量，從而使最終的 從膜上剪下 成為可能。 GPCR 細胞調節 受體脫敏是透過上述的磷酸化、β 阿雷斯丁結合和內吞作用的組合介導的。當內吞的受體嵌入一個被運輸以與叫做溶酶體的細胞器融合的內體時，就會發生降調。因為溶酶體膜富含質子泵，它們的內部 pH 值較低（約 48 與 pH 約 72 的細胞質相比），這起到了變性 GPCRs 的作用。此外，溶酶體包含許多降解酶，包括蛋白酶，這些酶只能在如此低的 pH 下發揮作用，因此連線 GPCR 殘基的肽鍵可能被切割。特定受體是否被運輸到溶酶體、被扣留在內體中，或被運輸回質膜取決於多種因素，包括受體型別和訊號的大小。 GPCR 調節還透過基因轉錄因子介導。這些因子可以增加或減少基因轉錄，從而增加或減少新受體的生成（上調或下調），這些受體運輸到細胞膜。 受體寡聚化 G 蛋白偶聯受體（GPCR）寡聚化是一種廣泛存在的現象。最為研究透徹的例子之一是代謝型 GABAB 受體。這種所謂的組成型受體是由 GABABR1 和 GABABR2 亞單位異源二聚化形成的。在異源系統中表達 GABABR1 而不表達 GABABR2 會導致該亞單位在內質網中滯留。而單獨表達 GABABR2 亞單位則會導致該亞單位表面表達，儘管沒有功能活性（即受體不結合激動劑，並且在暴露於激動劑後無法啟動反應）。兩個亞單位共同表達則導致功能性受體在質膜上表達。已經顯示，GABABR2 與 GABABR1 的結合掩蓋了一個滯留訊號，從而形成功能性受體。 GPCR 超家族的起源和多樣化 由 GPCR 超家族介導的訊號轉導可以追溯到多細胞的起源。類似哺乳動物的 GPCR 在真菌中被發現，並根據基於 GPCR 指紋的 GRAFS 分類系統進行分類。 在真核生物領域中對超家族成員的鑑定，以及對家族特定基序的比較，表明 GPCR 超家族具有共同的起源。 特徵基序表明，五個 GRAFS 家族中的三個，視紫紅質、黏附和 Frizzled，是在後鞭毛動物分裂之前從 Dictyostelium discoideum cAMP 受體演化而來的。後來，在線蟲分裂之前，分泌素家族從黏附 GPCR 受體家族演化而來。 昆蟲 GPCR 似乎是自成一組，Taste2 被識別為源自視紫紅質。 需要注意的是，分泌素 黏附的分裂是基於假定的功能而不是特徵的，因為在研究中用經典的 B 類（7tm_2，）來識別兩者。 參見 代謝型受體 美國科學家羅伯特萊夫科維茨與布萊恩克比爾卡，因該領域的研究成果而獲得 2012 年諾貝爾化學獎 孤兒受體 參考資料 外部連結 GPCR Cell Line CategoryG 蛋白偶聯受體 Category 膜生物學 Category 蛋白質家族 Category 訊號轉導 Category 內在膜蛋白 Category 分子生物學 Category 生物化學