轉化生長因子 β（Transforming growth factor beta，TGFβ）是一多功能蛋白質，可以影響多種細胞的生長，分化、細胞凋亡及免疫調節等功能，轉化生長因子 β 包括三個亞型，轉化生長因子 β1，轉化生長因子 β2 和轉化生長因子 β3。轉化生長因子 β 屬於轉化生長因子 β 超家族蛋白。 轉化生長因子 β 可以結合到細胞表面的轉化生長因子 β 受體結合而啟用其受體。轉化生長因子 β 受體是絲氨酸 蘇氨酸激酶受體 Massague J Receptors for the TGFbeta family Cell 1992 Jun 2669 7106770。其訊號傳遞可以透過 SMAD 訊號通路 Heldin CH Miyazono K ten Dijke P TGFbeta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins Nature 1997 Dec 4390 665946571 和 或 DAXX 訊號通路 Perlman R Schiemann WP Brooks MW Lodish HF Weinberg RA TGFbetainduced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation Nat Cell Biol 2001 Aug3 870814。 在免疫、癌症、支氣管哮喘、、心臟病、糖尿病、遺傳性出血性毛細血管擴張、馬凡綜合徵、血管埃 當洛綜合徵、、柏金遜症、慢性腎臟疾病、多發性硬化症、和 AIDS 等疾病有密切關係 結構 不同的 TGFβ 異構體間在結構上具有很高比例的相似（大約 7080）。 整個 TGFβ 家族皆編碼於一個巨大的蛋白前驅物上；TGFβ1 具有 390 個胺基酸 TGFβ2 和 TGFβ3 具有 412 個胺基酸。 TGFβN 端皆具有一個長 2030 個胺基酸序列作為訊號胜肽（TGFβ 被分泌出細胞的訊號依據）也就是所謂的 proregion（latency associated peptide 或稱為 LAP）。 後面 112114 個 C 端胺基酸序列則在蛋白前驅物被裂解（proteolytic cleavage）後為成為成熟的 TGFβ 分子 成熟的 TGFβ 次單元會形成 25 kDa 有活性的二聚體（dimer），其中許多保守結構（conserved structural motifs） 。其中一個例子：整個 TGFβ 家族都有 9 個 半胱胺酸，這 9 個半胱胺酸中 8 個會 2 個為一組 雙硫鍵形成 cysteine knot，而這個結構即為整個 TGFβ 超家族的共同特徵，第 9 個半胱胺酸則會與另外一個次單元的半胱胺酸形成雙硫鍵產生雙聚體。 其他的 TGFβ 保守結構多為藉由疏水性互動作用（hydrophobic interactions）形成的二級結構。 第 5 跟第 6 個半胱胺酸之間含有最多胺基酸序列變異的區域，而這段區域即是 TGFβ 分子暴露在外，讓不同受體對不同 TGFβ 辨認結合的區域。 功能 細胞凋亡 TGFβ 多利用 SMAD、DAXX 兩種途徑誘發細胞凋亡 SMAD 途徑 SMAD 途徑是 TGFβ 家族進行傳遞訊息的經典範例。 此途徑會經過以下步驟進行訊息傳遞 TGFβ 雙聚體會結合到 type II 受體 type II 受體會吸引並磷酸化 type I 受體 磷酸化後的 type I 受體吸引並磷酸化 regulated SMAD（RSMAD） 磷酸化後的 RSMAD 會結合上 common SMAD（coSMAD、SMAD4）並形成異元二聚體（heterodimeric complex） 該異元二聚體會進入細胞核中作為多種基因表現的轉譯因子，包括利用 8 種途徑活化促分裂蛋白質激酶（mitogenactivated protein kinase）的產生，進而引發細胞凋亡。 而 SMAD 途徑本身被回饋作用所調控，SMAD6 與 SMAD7 可結合上 type I 受體，造成該受體無法與 RSMAD 結合導致訊息中斷 DAXX 途徑 TGFβ 也可能藉由死亡相關蛋白（death associated protein 6 DAXX adapter protein）啟動細胞凋亡程式 現在已知 DAXX 會與 type II 的 TGFβ 受體激酶結合影響接下來對 type I 受體的磷酸化 細胞週期 TGFβ 在調控細胞週期中扮演很重要的角色 TGFβ 促使細胞合成 p15 與 p21 蛋白，而這兩種蛋白會抑制可以把 Retinoblastoma protein Rb 蛋白磷酸化的 cyclin（細胞週期蛋白）：CDK 複合體。也因此 TGFβ 可以間接抑制 cmyc 這個促進 G1 期繼續進行基因的表現。 免疫系統 TGFβ 被認為能調控免疫系統中的 Foxp3 調節 T 細胞：將 effector Tcells 會攻擊腫瘤細胞 轉化成 regulatory suppressor Tcells。以及能分化 CD4 細胞中 Foxp3 Regulatory T cell 和 Th17 cells TGFβ 的存在會停止活化淋巴球、單核球這類的吞噬細胞 細胞的發展與分化 TGFβ 在某些情況下可以作為漸變式（graded）型態發生素，造成未成熟的細胞可以進行不同功能性的分化 臨床意義 癌症 在正常的細胞，TGFβ 會藉由訊息傳遞將細胞週期停止在 G1 期以停止細胞的增殖、分化或是增進細胞凋亡的程式。當正常細胞轉變成腫瘤細胞時，也就是一部分的 TGFβ 途徑突變時，TGFβ 將無法控制細胞週期，細胞開始進行不正常的增殖。周圍的基質細胞（stromal cells ，例：成纖維細胞）亦會進行增殖。上述兩種細胞在此種環境會增加生產 TGFβ，在 TGFβ 對免疫機制影響的條目中有提到，TGFβ 會抑制免疫系統，除此之外也會促進血管新生，造成腫瘤更具侵略性。 心臟疾病 動物研究表明，膽固醇會抑制心血管細胞對 TGFβ 的回應進而造成 TGFβ 保護心血管細胞的能力下降，最後導致動脈粥狀硬化以及其他心臟疾病的發生。 利用 Statins（HMGCoA 還原抑制劑）這種藥物會降低膽固醇濃度，其作用機制可能是藉由提升心血管細胞對 TGFβ 的回應並恢復 TGFβ 對心血管細胞的保護能力。 Marfan 症候群 TGFβ 這類的訊號傳遞在 Marfan 症候群中扮演主要的發病因子，此種疾病的特徵有以下幾種： 具有不成比例的身高 患者常有蜘蛛趾（arachnodactyly），指節長度比平均值更高出許多 眼睛中的晶狀體異位（ectopia lentis） 心臟方面的併發症如二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse）、主動脈擴張（aortic enlargement）導致主動脈夾層（aortic dissection）產生的可能性 而這些併發症背後發病原理是因為患者無法合成第一型原纖維蛋白（fibrillin I），也就是彈性纖維（elastic fibers）的主成分。導致結締組織的病變。在對小鼠的實驗中，若對 Marfan 患者施打 TGFβ 的拮抗劑會減緩上述症狀的產生，其機制為減少原纖維蛋白（fibrillin）對 TGFβ 的吸附能力。 參看 轉化生長因子 轉化生長因子 β 超家族 外部連結 Description of the TGF beta producing genes at ncbinlmnihgov Diagram of the TGF beta signaling pathway at genomeadjp The TGFbeta system Nature Reviews Molecular Cell Biology SMART：TGFB domain annotation European Molecular Biology Laboratory Heidelberg Biochemists Solve Structure Of TGFBeta And Its Receptor 2008 Shows TGFβ3 dimer in TGFBreceptor Measurement of Human Latent TGFβ1 TGF beta pathway diagram 參考文獻 Category 生長因子