胰高血糖素樣肽 1 張勤鳳，武曉泓。胰高血糖素樣肽 1 受體表達及其生理功能的研究進展 J 中華糖尿病雜誌，20135 3 183186 DOI 103760cmajissn16745809201303013（glucagonlike peptide1，GLP1）或稱類升糖素胜肽 1，是一種由 30 或 31 個氨基酸組成的肽類激素，源自前胰高血糖素（proglucagon）的組織特異性加工。它主要由腸道內分泌 L 細胞及腦幹孤束核中的某些神經元在進食後產生和分泌。 與葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）一樣，GLP1 也屬於腸促胰島素（incretin）類激素，它能夠透過增強胰島素的分泌，以葡萄糖依賴的方式降低血糖水平。 除了促胰島素作用外，GLP1 還具備多種調節和保護功能。與 GIP 不同，GLP1 在 2 型糖尿病患者中依然有效。自 2000 年代起，GLP1 受體激動劑陸續獲得批准用於治療糖尿病和肥胖（如 2005 年 4 月，艾塞那肽（Byetta）獲得 FDA 批准，2009 年 8 月在中國獲批上市）。 初始的 GLP1（137）易受醯胺化和蛋白酶切割，形成兩種截短但具有相同生物活性的形式：GLP1（736）醯胺和 GLP1（737）。活性 GLP1 的二級結構由兩個 α 螺旋組成，分別位於氨基酸位置 1320 和 2435，中間由一個連線區分隔。 內源性 GLP1 會迅速被二肽基肽酶 4（DPP4）、中性內肽酶 2411（NEP 2411）和腎臟清除，半衰期僅約 2 分鐘。因此，只有 10 到 15 的 GLP1 能以完整形式進入迴圈系統，導致空腹血漿中的 GLP1 水平僅為 015 pmolL。為應對這一問題，已開發 GLP1 受體激動劑和 DPP4 抑制劑，以增加 GLP1 的活性。與胰島素和磺脲類等常見藥物不同，GLP1 療法還與體重下降和較低的低血糖風險相關，這對 2 型糖尿病患者尤為重要。 基因表達 前胰高血糖素基因在多個器官中表達，包括胰腺（胰島 α 細胞）、腸道（腸內分泌 L 細胞）和大腦（尾側腦幹和下丘腦）。 禁食和低血糖時，胰腺中的前胰高血糖素基因表達增加，而胰島素會抑制其表達。相反，腸道中的前胰高血糖素基因表達在禁食時減少，進食後增加。 在哺乳動物中，所有這三種細胞型別產生相同的 mRNA，並翻譯為 180 個氨基酸的前體 前胰高血糖素。但組織特異性的翻譯後加工機制會使不同的細胞產生不同的肽類激素。 在胰島 α 細胞中，前胰高血糖素由前激素轉化酶 2（PC2）切割，生成胰升糖素相關肽（GRPP）、胰高血糖素、插入肽 1（IP1）和主要前胰高血糖素片段（MPGF）。 在腸道和大腦中，前胰高血糖素由 PC13 催化，生成 glicentin，隨後轉化為 GRPP、Oxyntomodulin、GLP1、插入肽 2（IP2）和胰高血糖素樣肽 2（GLP2）。 最初，人們認為 GLP1 對應於前胰高血糖素的（72108）片段，與 MPGF 的 N 端一致，但對內源性 GLP1 的測序發現，它實際上對應於前胰高血糖素的（78107）片段，這帶來了兩個重要發現。 首先，全長的 GLP1（137）被內肽酶催化為具有生物活性的 GLP1（737）。 其次，前胰高血糖素（108）的甘氨酸作為底物，使 C 端精氨酸發生醯胺化，生成同樣有效的 GLP1（736）醯胺。 在人類中，超過 80 的 GLP1 是醯胺化形式，而在其他物種中，相當一部分仍保持為 GLP1（737）。 分泌 GLP1 被包裝在分泌顆粒中，由位於迴腸末端和結腸的 L 細胞分泌到肝門系統，少量 L 細胞也分佈在空腸和十二指腸。L 細胞是開放型三角形上皮細胞，直接與腸腔和神經血管組織接觸，因此能受到多種營養、神經和內分泌因子的刺激。 GLP1 的分泌呈雙相模式，進食後 1015 分鐘內有早期分泌高峰，隨後在 3060 分鐘出現第二階段的長效分泌。由於大多數 L 細胞位於迴腸末端和結腸，早期分泌高峰可能由神經訊號、腸道肽或神經遞質引發。此外，位於空腸近端的 L 細胞數量足以透過直接接觸腸腔內的營養物質引發早期分泌。第二階段的分泌則更可能是消化後的營養物質直接刺激 L 細胞所致。因此，胃排空速度是一個重要因素，因為它調節營養物質進入小腸的速度，而小腸是直接刺激 L 細胞的部位。GLP1 的一項作用是抑制胃排空，從而在餐後啟用時減緩自身分泌。 在空腹狀態下，人體中活性 GLP1 的血漿濃度為 0 至 15 pmolL，進食後可增加 2 到 3 倍，具體取決於餐食的大小和營養成分。脂肪酸、必需氨基酸和膳食纖維等個別營養物質也已被證明能夠刺激 GLP1 的分泌。 糖類與多種訊號通路相關，能夠引發 L 細胞膜去極化，導致胞質中 Ca²濃度升高，從而誘導 GLP1 分泌。脂肪酸則與細胞內 Ca²庫的動員及 Ca²釋放到胞質中有關。蛋白質誘導 GLP1 分泌的機制尚不明確，但氨基酸的比例和組成對其刺激效果似乎非常重要。 降解 一旦分泌，GLP1 對蛋白水解酶二肽基肽酶 4（DPP4）非常敏感。具體來說，DPP4 會切割 Ala8 和 Glu9 之間的肽鍵，生成的 GLP1（936）醯胺佔迴圈中總 GLP1 的 60 至 80。DPP4 廣泛存在於多種組織和細胞中，既有膜錨定型，也有可溶性形式。特別是，DPP4 在內皮細胞表面表達，包括那些靠近 GLP1 分泌部位的細胞。因此，估計只有不到 25 的分泌 GLP1 能夠以完整形式離開腸道。此外，由於肝細胞中 DPP4 的高濃度，40 至 50 的剩餘活性 GLP1 會在肝臟中被降解。因此，由於 DPP4 的活性，只有 10 到 15 的分泌 GLP1 能以完整形式進入迴圈系統。 中性內肽酶 2411（NEP 2411）是一種膜結合的鋅金屬肽酶，在多種組織中廣泛表達，特別是在腎臟中濃度較高，因此被認為是 GLP1 迅速降解的重要因素。它主要在芳香氨基酸或疏水氨基酸的 N 端切割肽，估計對 GLP1 的降解貢獻高達 50。然而，只有在 DPP4 的降解受到抑制時，NEP 2411 的活性才會顯現，因為大多數到達腎臟的 GLP1 已經被 DPP4 處理。此外，腎臟清除在去除已經失活的 GLP1 方面似乎更為重要。 最終，活性 GLP1 的半衰期約為 2 分鐘，這段時間足以啟用 GLP1 受體。 生理作用： GLP1 具有多種生理特性，使其及其功能類似物成為糖尿病治療的熱門研究物件。然而，GLP1 在血液中易被二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase4，DPP4）降解，其半衰期（t12）僅數分鐘，因此，藥物開發策略包括二肽基肽酶 4 抑制劑和 GLP1 類似物。這些治療手段不僅能帶來即時效果，還能實現長期改善。儘管早期認為 2 型糖尿病患者的 GLP1 分泌減少與胰高血糖素效應減弱有關，但現在的觀點是，2 型糖尿病患者的 GLP1 分泌與健康個體並無顯著差異。 GLP1 最顯著的作用是促進胰島素依賴於葡萄糖的分泌。當 GLP1 與胰腺 β 細胞上的 GLP1 受體結合時，受體與 G 蛋白亞單位結合，啟用腺苷酸醯化酶，從而增加 ATP 轉化為 cAMP 的產量。這一過程啟用包括 PKA 和 Epac2 在內的二級通路，改變離子通道活性，導致胞質 Ca²水平升高，增強胰島素顆粒的外排。葡萄糖的流入確保有足夠的 ATP 維持這一刺激效應。 促進胰臟胰島 β 細胞的胰島素分泌 抑制胰臟胰島 α 細胞的胰高血糖素分泌 抑制胃動力，使胃排空延遲 透過中樞神經系統，GLP1 可以抑制食慾 此外，GLP1 透過促進胰島素基因轉錄、mRNA 穩定性和生物合成，確保 β 細胞的胰島素儲存得以補充，防止在分泌過程中耗竭。GLP1 還明顯增加 β 細胞的數量，促進細胞增殖和新生，同時抑制細胞凋亡。由於 1 型和 2 型糖尿病均與功能性 β 細胞的減少相關，這一效應在糖尿病治療中尤為重要。GLP1 不僅增強胰島素分泌，還在餐後血糖水平高於空腹水平時抑制胰高血糖素的分泌。這一抑制作用不會影響胰高血糖素對低血糖的反應，因其同樣依賴於葡萄糖。抑制作用可能是透過間接釋放生長抑素來實現，但直接作用不能完全排除。 在大腦中，GLP1 受體啟用與神經營養效應相關，包括神經發生和神保護效應，能減少細胞壞死、凋亡訊號、細胞死亡和功能障礙。在病態大腦中，GLP1 受體激動劑的治療被發現能夠保護多種實驗性疾病模型（如帕金森病、阿爾茨海默病、中風、創傷性腦損傷和多發性硬化症）。GLP1 受體在腦幹和下丘腦的表達表明，GLP1 能夠促進飽腹感，從而減少食物和水的攝入。因此，接受 GLP1 受體激動劑治療的糖尿病患者常常會出現體重減輕，而非與其他治療藥物相關的體重增加。 在胃中，GLP1 抑制胃排空、酸分泌和運動，從而綜合降低食慾。透過減緩胃排空，GLP1 能降低餐後血糖波動，這一特性對於糖尿病治療非常吸引人。然而，這些胃腸道作用也可能導致接受 GLP1 類藥物治療的患者偶爾感到噁心。 此外，GLP1 在心臟、舌頭、脂肪、肌肉、骨骼、腎臟、肝臟和肺等多種組織中還表現出保護和調節作用。 研究歷史 1902 年，Bayliss 和 Starling 在動物中發現了第 1 個腸胃多肽激素，並將這種能夠刺激胰液分泌的激素命名為促胰液素 Modlin I M Kidd M Ernest Starling and the discovery of secretin J Journal of Clinical Gastroenterology 2001 32 3 187192。 1960 年代，發現了 腸促胰素效應，相比於靜脈注射，口服葡萄糖促進胰島素分泌的作用明顯更強 Luhovyy B L Kathirvel P Food proteins in the regulation of blood glucose control MAdvances in Food and Nutrition Research Academic Press 2022 102 181231。 1982 年，理查德古德曼（Richard Goodman）和 P凱倫德（P Kay Lund）在麻省總醫院為喬爾哈比納博士（Joel Habener）工作時發現，胰高血糖素基因實際上編碼三種肽：胰高血糖素和兩種新肽，現稱為胰高血糖素樣肽 1（GLP1）和胰高血糖素樣肽 2（GLP2）。 1980 年代，Svetlana Mojsov 在麻省總醫院的肽合成中心工作，致力於 GLP1 的鑑定。為了確定 GLP1 的某個片段是否是胰升糖素，Mojsov 創造了一個胰升糖素抗體，並開發了跟蹤其存在的方法。她發現 GLP1 中一段由 31 個氨基酸組成的序列是胰升糖素。莫伊索夫及其合作者丹尼爾J德魯克和哈比納證明了少量實驗室合成的 GLP1 可以觸發胰島素的分泌。 Mojsov 努力將自己的名字列入專利，最終麻省總醫院同意修改四項專利以包括她的名字。她因此獲得了其中一項藥物為期一年的三分之一版稅。 GLP1 的極短半衰期使其無法開發為藥物。這一發現促使糖尿病研究轉向其他治療方法，例如針對 GLP1 受體，從而推動了 GLP1 受體激動劑的開發。 1992 年，約翰恩（John Eng）博士在美洲毒蜥（希拉毒蜥，Gila Monster）唾液腺中發現天然 GLP1 樣多肽 Exendin4Eng J Kleinman W A Singh L et al Isolation and characterization of exendin4 an exendin3 analogue from Heloderma suspectum venom Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas J Journal of Biological Chemistry 1992 267 11 74027405。 1996 年，約翰恩與 Amylin 達成合作協議。 2002 年，Eli Lilly 和 Amylin 就 Exendin4 達成共同開發協議。 2005 年，美國 FDA 批准 Exendin4（Exenatide BYETTA 艾塞那肽）用於 2 型糖尿病的輔助治療，每天注射 2 針（BID），成為 Firstinclass 的 GLP1 類似物。 2010 年，美國 FDA 批准諾和諾德同類產品利拉魯肽（每天注射一針，QD）。 參考 外部連結 中華首席醫學網 胰高血糖素樣肽 1 與胰島 β 細胞功能 Category 激素