瘦素（德語、英語 Leptin，西班牙語 Leptina， 源於希臘語 λεπτός leptos瘦，又名瘦蛋白）是一種荷爾蒙，主要由小腸內的脂肪細胞及腸上皮細胞所製造，它的作用是藉由抑制食慾來調節能量平衡，並降低脂肪細胞的脂肪儲存。 簡介 瘦素是一種由身體的脂肪組織所分泌的蛋白質荷爾蒙。編碼基因 ob，Ob 基因 或 Lep 基因 位於人類的第七號染色體上 其中 Ob 表示肥胖、Lep 表示瘦素。人類瘦素是由 167 個胺基酸構成的蛋白質，大小為 16 kDa。缺失 ob 基因的大鼠，食慾旺盛，體重顯著增加，導致病態肥胖。它在身體的濃度使腦部知道現時身體上的脂肪數量，藉以控制食慾及新陳代謝的速率。瘦素透過抑制下視丘食慾神經元並且刺激下視丘飽足神經元和孤立束核，造成飽足感 。 合成位置 瘦素主要是由白色脂肪組織的脂肪細胞製造。但其他像褐色脂肪組織、胎盤（合胞體滋胚層）、卵巢、骨骼肌、胃（胃底腺較下面的區域）、乳腺上皮細胞、骨髓、胃主細胞和 PD1 cells 也會合成瘦素。 生理功能 做為一種指示能量消耗的荷爾蒙，瘦素主要是由脂肪細胞分泌，其功能主要在於體細胞對於血糖、脂肪的使用與反應以及能量相關的內分泌系統調控。 作用位置 瘦素直接作用於脊椎動物細胞膜上受體，此受體可於許多種類的細胞中發現，為第一型細胞因子受體 Cirillo D Rachiglio AM la Montagna R Giordano A Normanno N 2008 Leptin signaling in breast cancer an overview Journal of Cellular Biochemistry 105 4 95664 doi101002jcb21911 PMID 18821585。瘦素也可間接與其他荷爾蒙互動，如胰島素、升糖素、胰島素樣生長因子、生長激素、糖皮質素等。在中樞神經中，瘦素也可以作用於下視丘的弓狀核，抑制食慾產生。 功能簡介 瘦素的首要功能就是調控脂肪組織的含量，其作用主要功能以中樞神經與周圍體細胞分為以下二項： 中樞神經系統中可抑制下視丘的食慾以調節食物攝取、運動等與能量平衡相關的活動。 周邊組織中，瘦素主要的功能在於拮抗胰島素作用，包含抑制其分泌、促進體細胞使用脂肪作為代謝原料等，同時也對於身體進入青春期、免疫啟動，以及個體生長有關鍵作用。 瘦素受體 瘦素受體在中樞神經中廣泛分佈，其 mRNA 經過選擇性剪接具有六種亞型 Gorska E Popko K StelmaszczykEmmel A Ciepiela O Kucharska A Wasik M Leptin receptors European journal of medical research 15 Suppl 2 Suppl 2 5054 doi1011862047783x15s250Joris Wauman Lennart Zabeau Jan Tavernier 2017 The Leptin Receptor Complex：Heavier Than Expected？ Endocrinol 21 February 2017 httpsdoiorg103389fendo201700030： 主要產生內分泌反應的長型受體 ObRb 於下視丘以及海馬迴分佈較多，此種亞型可調控下視丘腦細胞的代謝活性與神經內分泌功能，同時促進下視丘對食物攝取的抑制。 短型的瘦素受體亞型 最常見者為 ObRa，其餘為 ObRc、ObRd、ObRf 則與瘦素由脈絡叢透過血腦屏障的過程有關。 遊離型的 ObRe 可以與血漿中的瘦蛋白結合，除調控此激素的血漿濃度，也可做為激素的結合蛋白以穩定血液中的瘦蛋白含量。 神經活性 在中樞神經中，瘦素主要透過 JAKSTAT 訊號通路作用於下視丘、孤束核與海馬迴 Park H K Ahima R S 2015 Physiology of leptin energy homeostasis neuroendocrine function and metabolism Metabolism clinical and experimental 64 1 2434 doi101016jmetabol201408004，其主要作用詳述如下： 抑制下視丘外核飢餓神經元分泌體內及降低食慾。 使體內另一種荷爾蒙黑色素細胞刺激激素 α 黑色素細胞刺激素的活躍程度增強 刺激下視丘飽足神經元分泌前腦啡黑細胞促素皮促素與，降低食慾並促進體細胞運用脂肪代謝。 於孤束核中促進胰高血糖素樣肽 1、膽囊收縮素作用，形成飽足感。 於邊緣系統抑制享樂性攝食的慾望。 另外，瘦素活化可以刺激及 AMPKAkt 訊息傳遞路徑，磷酸肌醇 3 激酶的活化可增強 N 甲基 D 天門冬胺酸受體及產生胞吐作用，增強興奮性訊息傳導，最終使活化，增加突觸蛋白的生成並使得突觸新生，促進了神經保護、細胞生存及增殖。 在周邊，瘦素刺激交感神經活性以促進能量消耗，包含活化褐色脂肪產熱、運動等。 有研究指出，瘦素可以減少與 Tau 蛋白的含量，因此對阿茲海默症可能具有舒緩作用，並可能影響其病生理。 褪黑素會抑制瘦素分泌，但若同時有胰島素分泌則會促進分泌，因此睡眠時不會感到飢餓，同時睡眠剝奪生物體瘦素濃度會下降，容易造成肥胖。 內分泌 瘦素對於體內營養狀態相當敏感，運動後、飢餓時瘦素的含量很低，會造成飢餓感、性激素低落、甲狀腺素與生長激素低落等，以減少體內養分的消耗。 當瘦素存在時，其作用乃是透過 NPY、POMC、Kisspeptin 等激素刺激下視丘分泌釋素，經門脈迴圈影響下視丘前葉，而導致內分泌對於營養狀態的修正。適度運動可以有效轉換營養狀態，從而維持體細胞對瘦素的反應活性，進食前運動效果更加顯著。 在胎兒肺部發育時，肺間質纖維母細胞會受肺泡上皮細胞釋放之 PTHrP 刺激而產生，回頭作用於第二型肺泡上皮，導致表面張力素的釋放。 脊椎動物性激素釋放與性腺成熟都需要瘦素刺激，若生物體長期處於飢餓導致瘦素含量過低，則可能因對下視丘的刺激不足導致女性停經。同時懷孕期胎盤也會產生瘦素，容易造成晨間孕吐等不適，但對胚胎發育有一定重要性。 免疫調節 免疫學研究顯示，瘦素對於先天性免疫有一定程度的影響，包含促進嗜中性球趨化作用、活化巨噬細胞吞噬作用促進發炎，以及抑制調控 T 細胞、促進輔助 T 細胞後天免疫等功能。瘦素缺乏個體較容易發生感染，而瘦素過高的個體則較容易產生自體免疫。 骨質調控 瘦素可以增加密質骨的含量，減少海綿骨含量，總體增加骨骼密度，此機制可能是透過交感神經傳入骨骼組織的纖維，或是經由神經內分泌系統達成。 血液中濃度 瘦素會以遊離形式或是與蛋白質結合的方式在血液中迴圈。 生理變化 瘦素濃度變化會與脂肪量呈指數關係，而非線性關係。血液中的瘦素濃度在午夜和清晨之間較高，此現象可能意味著夜晚的食慾會被抑制。而血液中瘦素濃度的晝夜節律可能會受用餐時間影響。 在特定條件下 就人類而言，很多情況下我們會發現，瘦素對於身體與大腦營養狀態的連結失去其嚴格調控的能力，且其濃度變化不再與脂肪濃度有相關： 瘦素在對飢餓的適應性反應中扮演著關鍵的角色。 短期禁食（2472 小時）後瘦素濃度會降低，即使脂肪量沒有變化。 睡眠不足會使血清中的瘦素濃度降低。 肥胖會使瘦素濃度上升。 情緒壓力會使瘦素濃度上升。 運動會使得瘦素濃度逐漸下降。 睪固酮、雌激素濃度上升皆會使得瘦素濃度降低。 胰島素會使得瘦素濃度上升。 地塞松（甲基脫氫皮質固醇）濃度上升會導致瘦素釋放。 在患有阻塞性睡眠呼吸暫停的肥胖患者中，瘦素濃度會上升，但在使用持續性氣道正壓呼吸器之後，瘦素濃度便會下降。而在非肥胖個體中，平靜的睡眠（即 812 小時的不間斷睡眠）便可使瘦素濃度上升至正常濃度。 在突變的情況下 幾乎所有已知的瘦素突變都與極低（低至無法檢測）的免疫反應性瘦素血液濃度有關，而唯一的例外是在 2015 年 1 月發表的。它不具有功能性，但可用標準的免疫反應方法檢測出來。它被發現於一名兩歲半、極度肥胖的男孩，儘管他血液中瘦素濃度非常高，但是無法作用在瘦素受體上，所以在功能上是有所缺失的。 疾病角色 肥胖 儘管瘦素用來降低食慾以作為迴圈訊號，但由於身體內擁有體脂肪 Considine RV Sinha MK Heiman ML Kriauciunas A Stephens TW Nyce MR Ohannesian JP Marco CC McKee LJ Bauer TL 1996 Serum immunoreactiveleptin concentrations in normalweight and obese humans N Engl J Med 334 5 29295 doi101056NEJM199602013340503 PMID 8532024，所以肥胖個體在血液迴圈中通常表現出比正常體重個體更高的瘦素濃度。這些人因為逐漸地無法控制飢餓並調節其體重而表現出對瘦素的阻抗性，有點類似於第 2 型糖尿病患者對於胰島素的阻抗性。很多的解釋已經被提出來以解釋這一點現象。瘦素阻抗性的其中一個重要促成因子就是瘦素受體訊號傳遞的變化，特別是在下視丘弓狀核中，但是瘦素受體本身的缺乏或主要變化並不被認為是主要原因。其他解釋顯示還包括改變瘦素穿過血腦屏障（BBB）的路徑或是在發育過程中發生的改變。Myers MG Cowley MA Münzberg H 2008 Mechanisms of leptin action and leptin resistance Annu Rev Physiol 70 1 53756 doi101146annurevphysiol70113006100707 PMID 17937601 對瘦素在腦脊液（CSF）濃度的研究提供了瘦素減少穿過 BBB 以及在肥胖的人中觀察到降低到達身體中與肥胖有關的 target（例如下視丘）的相關證據 VeyratDurebex C Poher AL Caillon A Somm E Vallet P Charnay Y RohnerJeanrenaud F 2013 Improved leptin sensitivity as a potential candidate responsible for the spontaneous food restriction of the LouC rat PLoS ONE 8 9 e73452 Bibcode2013PLoSO873452V doi101371journalpone0073452 PMC 3765307 PMID 24039946。在人類中，已經觀察到肥胖者的 CSF 中瘦素濃度與血液相比低於正常體重者。其原因可能是高濃度的三酸甘油酯影響瘦素穿過 BBB 或由於瘦素轉運蛋白變得飽和 VeyratDurebex C Poher AL Caillon A Somm E Vallet P Charnay Y RohnerJeanrenaud F 2013 Improved leptin sensitivity as a potential candidate responsible for the spontaneous food restriction of the LouC rat PLoS ONE 8 9 e73452 Bibcode2013PLoSO873452V。雖然已知在肥胖者中可以瘦素從血漿轉移到腦脊液中的缺陷，但仍然發現他們的腦脊液瘦素濃度比瘦子多 30％Caro JF Kolaczynski JW Nyce MR Ohannesian JP Opentanova I Goldman WH Lynn RB Zhang PL Sinha MK Considine RV 20 July 1996 Decreased cerebrospinalfluidserum leptin ratio in obesity a possible mechanism for leptin resistance Lancet 348 9021 15961 doi101016S01406736 96 03173X PMID 8684156。這些腦脊液中的高濃度瘦素並未能預防其肥胖。由於下視丘中瘦素受體的數量和質量在大多數肥胖者中似乎是正常的（根據瘦素 mRNA 研究推定）Considine RV Considine EL Williams CJ Hyde TM Caro JF 1996 The hypothalamic leptin receptor in humans identification of incidental sequence polymorphisms and absence of the dbdb mouse and fafa rat mutations Diabetes 45 7 99294 doi102337diabetes457992 PMID 8666155，這些個體的瘦素阻抗性可能是由後瘦素受體缺發而引起的，類似於第 2 型糖尿病中見到的後胰島素受體缺陷。Considine RV Caro JF November 1997 Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem Cell Biol 29 11 125572 doi101016S13572725 97 000502 PMID 9451823 當瘦素與受體結合時，它會活化許多細胞傳遞路徑。瘦素阻抗性可能由該路徑上的一個或多個部分中的缺陷所引起，尤其是 JAKSTAT 途徑。瘦素受體基因突變阻止 STAT3 活化的小鼠會變肥胖並表現出食慾過盛的狀態。藉由人工阻斷小鼠 PI3K 訊號傳遞，顯示 PI3K 途徑也可能參與瘦素阻抗性。PI3K 路徑也被胰島素受體啟用，因此是瘦素和胰島素一起作為能量恆定的一部分的重要區域。胰島素 pI3K 途徑可以透過過極化使 POMC 神經元對瘦素變得不敏感。Oswal A Yeo G February 2010 Leptin and the control of body weight a review of its diverse central targets signaling mechanisms and role in the pathogenesis of obesity Obesity Silver Spring 18 2 22129 doi101038oby2009228 PMID 19644451 從出生開始攝取高果糖飲食與瘦素濃度的降低和瘦素受體 mRNA 在大鼠中的表現減少有關。大鼠長期食用果糖可以提高三酸甘油酯濃度，引發瘦素和胰島素阻抗性 Shapiro A Mu W Roncal C Cheng KY Johnson RJ Scarpace PJ November 2008 Fructoseinduced leptin resistance exacerbates weight gain in response to subsequent highfat feeding Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295 5 R137075 doi101152ajpregu001952008 PMC 2584858 PMID 18703413Vasselli JR November 2008 Fructoseinduced leptin resistance discovery of an unsuspected form of the phenomenon and its significance Focus onFructoseinduced leptin resistance exacerbates weight gain in response to subsequent highfat feedingby Shapiro et al Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295 5 R136569 doi101152ajpregu906742008 PMID 18784330，然而，另一項研究發現瘦素阻抗性只有在飲食中高果糖與高脂肪的情況下才會發生。在飲食中。第三項研究顯示，給定小鼠高脂肪飲食情況下，高果糖會反轉了大鼠瘦素阻抗性。綜合上述的實驗，矛盾的結果意味著不確定瘦素阻抗性是否由高濃度的碳水化合物或脂肪引起，或者是同時增加兩者。Harris RB Apolzan JW Jun 2012 Changes in glucose tolerance and leptin responsiveness of rats offered a choice of lard sucrose and chow Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 302 11 R132739 doi101152ajpregu004772011 PMC 3378343 PMID 22496363 已知瘦素與胰澱素相互作用，胰澱素是一種參與胃排空並產生飽足感的激素。當將瘦素和胰澱素同時使用於肥胖且對瘦素有阻抗性的老鼠時，觀察到老鼠的體重持續減輕。由於其明顯的反轉瘦素阻抗性的能力，胰澱素已經被建議作為肥胖的可能治療方法。Roth JD Roland BL Cole RL Trevaskis JL Weyer C Koda JE Anderson CM Parkes DG Baron AD May 2008 Leptin responsiveness restored by amylin agonism in dietinduced obesity evidence from nonclinical and clinical studies Proc Natl Acad Sci USA 105 20 725762 Bibcode2008PNAS1057257R doi101073pnas0706473105 PMC 2438237 PMID 18458326 有人提出，瘦素的主要角色是在濃度較低時作為飢餓訊號，以幫助維持脂肪儲存以便在飢餓時期存活，而不是用於防止暴飲暴食的飽足感訊號。瘦素濃度表示當動物有足夠的儲存能量來進行追求而不是獲取食物時。Banks WA Farr SA Morley JE June 2006 The effects of high fat diets on the bloodbrain barrier transport of leptin failure or adaptation Physiol Behav 88 3 24448 doi101016jphysbeh200605037 PMID 16781741 Oswal A Yeo G February 2010 Leptin and the control of body weight a review of its diverse central targets signaling mechanisms and role in the pathogenesis of obesity Obesity Silver Spring 18 2 22129 doi101038oby2009228 PMID 19644451 這意味著肥胖者的瘦素阻抗性是哺乳動物生理學的正常部分，可能會帶來生存優勢。Myers MG Cowley MA Münzberg H 2008 Mechanisms of leptin action and leptin resistance Annu Rev Physiol 70 1 53756 doi101146annurevphysiol70113006100707 PMID 17937601 瘦素阻抗性（與胰島素阻抗性和體重增加相結合）在給予老鼠無限制好吃且富含能量的食物後可見。Wang J Obici S Morgan K Barzilai N Feng Z Rossetti L December 2001 Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance Diabetes 50 12 278691 doi102337diabetes50122786 PMID 11723062 當動物恢復低能量飲食時，這種效果就會反轉。Enriori PJ Evans AE Sinnayah P Jobst EE TonelliLemos L Billes SK Glavas MM Grayson BE Perello M Nillni EA Grove KL Cowley MA March 2007 Dietinduced obesity causes severe but reversible leptin resistance in arcuate melanocortin neurons Cell Metab 5 3 18194 doi101016jcmet200702004 PMID 17339026 這也可能具有演化的優勢：當食物充足時能夠有效儲存能量在時常缺乏食物的人群中是有利的。Obici S Rossetti L December 2003 Minireview nutrient sensing and the regulation of insulin action and energy balance Endocrinology 144 12 517278 doi101210en20030999 PMID 12970158 對減重的反應 節食者，特別是那些體內脂肪細胞過多的節食者，其體內血液迴圈系統中瘦素濃度會上升。這種下降會導致甲狀腺活動、交感神經張力和骨骼肌能量消耗的可逆性降低，以及肌肉效率和副交感神經張力的增加。許多這些改變被重組瘦素的周邊靜脈給藥（透過靜脈進入手臂、手、腿或腳的靜脈）逆轉，以恢復飲食前的水平。Ahima RS July 2008 Revisiting leptins role in obesity and weight loss J Clin Invest 118 7 238083 doi101172JCI36284 PMC 2430504 PMID 18568083 血液迴圈中的瘦素濃度的下降也會改變參與食慾的調節、情緒和認知控制的大腦區域活動，這些區域可透過使用瘦素來反轉。 瘦素在肥胖中的關節問題角色 肥胖與退化性關節炎 退化性關節炎和肥胖密切相關。肥胖是退化性關節炎發展的最重要的可預防因素之一。 最初，退化性關節炎和肥胖之間的關係被認為是完全根據生物力學認知的，根據該認知，過重導致關節磨損地更快。然而，今日我們認識到還有一種代謝成分可以解釋為什麼肥胖是退化性關節炎的危險因素，不僅對於負重的關節（例如，膝蓋），而且對於無法負重的關節（例如，手）Yusuf E Nelissen RG IoanFacsinay A StojanovicSusulic V DeGroot J van Osch G Middeldorp S Huizinga TW Kloppenburg M 2010 Association between weight or body mass index and hand osteoarthritis a systematic review Annals of the Rheumatic Diseases 69 4 76165 doi101136ard2008106930 PMID 19487215。因此，研究已經表明，減少體脂肪比起體重減輕本身，可以更大程度地減輕退化性關節炎。Sowers MR KarvonenGutierrez CA 2010 The evolving role of obesity in knee osteoarthritis Current Opinion in Rheumatology 22 5 53337 doi101097BOR0b013e32833b4682 PMC 3291123 PMID 20485173 該代謝成份與脂肪組織釋放促進發炎性的全身因子有關，其通常與退化性關節炎的發展密切相關。Aspden RM Scheven BA Hutchison JD 2001 Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism Lancet 357 9262 111820 doi101016S01406736 00 042641 PMID 11297982Pottie P Presle N Terlain B Netter P Mainard D Berenbaum F 2006 Obesity and osteoarthritis more complex than predicted Annals of the Rheumatic Diseases 65 11 140305 doi101136ard2006061994 PMC 1798356 PMID 17038451Griffin TM Guilak F 2008 Why is obesity associated with osteoarthritis Insights from mouse models of obesity Biorheology 45 34 38798 doi103233BIR20080485 PMC 2748656 PMID 18836239Masuko K Murata M Suematsu N Okamoto K Yudoh K Nakamura H Kato T 2009 A metabolic aspect of osteoarthritis lipid as a possible contributor to the pathogenesis of cartilage degradation Clinical and Experimental Rheumatology 27 2 34753 PMID 19473582Hu PF Bao JP Wu LD 2011 The emerging role of adipokines in osteoarthritis a narrative review Molecular Biology Reports 38 2 87378 doi101007s110330100179y PMID 20480243 因此，脂肪因子和炎症介質的失調性產生，高脂血症和全身氧化壓力的增加是經常與肥胖相關的病症，其可以促進關節退化。此外，許多調節因子涉及脂肪組織、軟骨和其他關節組織的發育、維持和功能。這些因素的改變可能是肥胖與退化性關節炎之間的額外關聯。 瘦素與退化性關節炎 脂肪細胞透過產生和分泌多種訊號分子與其他細胞相互作用，包括稱為脂肪因子的細胞訊號傳遞蛋白。某些脂肪因子可以被認為是激素，因為它們調節遠處器官的功能，並且其中一些已經特異性地參與關節疾病的病生理學。特別是有一種瘦素，近年來一直是研究關注的焦點。 與非肥胖個體相比，血液迴圈中的瘦素濃度與體重指數（BMI），更具體地與脂肪量呈現正相關，而肥胖個體在其血液迴圈中具有更高的瘦素濃度 Considine RV Sinha MK Heiman ML Kriauciunas A Stephens TW Nyce MR Ohannesian JP Marco CC McKee LJ Bauer TL 1996 Serum immunoreactiveleptin concentrations in normalweight and obese humans N Engl J Med 334 5 29295 doi101056NEJM199602013340503 PMID 8532024。在肥胖個體中，增加血液迴圈中的瘦素濃度會引起不必要的反應，即由於對瘦素具有阻抗性而不會發生食物攝入減少或體重減輕。除了調節能量恆定的功能外，瘦素還在其他生理功能中發揮作用，例如神經內分泌傳訊，生殖，血管生成和骨頭形成。最近，瘦素已被認為是一種細胞因子，在免疫和發炎中具有多效性作用。Coppari R Bjørbæk C 2012 Leptin revisited its mechanism of action and potential for treating diabetes Nature Reviews Drug Discovery 11 9 692708 doi101038nrd3757 PMC 4019022 PMID 22935803Gualillo O 2007 Further evidence for leptin involvement in cartilage homeostases Osteoarthritis and Cartilage 15 8 85760 doi101016jjoca200704015 PMID 17560812Ouchi N Parker JL Lugus JJ Walsh K 2011 Adipokines in inflammation and metabolic disease Nature Reviews Immunology 11 2 8597 doi101038nri2921 PMC 3518031 PMID 21252989Scotece M Conde J Vuolteenaho K Koskinen A López V GómezReino J Lago F Moilanen E Gualillo O 2014 Adipokines as drug targets in joint and bone disease Drug Discovery Today 19 3 24158 doi101016jdrudis201307012 PMID 23906693 例如，瘦素可以在滑囊液中發現與體重指數相關，而瘦素受體表現在軟骨中為瘦素調節和許多炎症做反應，會損傷軟骨和其他關節組織。因此，瘦素已經成為將肥胖與退化性關節炎連結在一起的候選者，並且作為退化性關節炎的營養治療的主要目標。 與血漿中一樣，滑囊液中的瘦素濃度與 BMI 呈現正相關 Dumond H Presle N Terlain B Mainard D Loeuille D Netter P Pottie P 2003 Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis Arthritis and Rheumatism 48 11 311829 doi101002art11303 PMID 14613274Simopoulou T Malizos KN Iliopoulos D Stefanou N Papatheodorou L Ioannou M Tsezou A 2007 Differential expression of leptin and leptins receptor isoform ObRb mRNA between advanced and minimally affected osteoarthritic cartilage effect on cartilage metabolism Osteoarthritis and Cartilage 15 8 87283 doi101016jjoca200701018 PMID 17350295Vuolteenaho K Koskinen A Moilanen T Moilanen E 2012 Leptin levels are increased and its negative regulators SOCS3 and sObR are decreased in obese patients with osteoarthritis a link between obesity and osteoarthritis Annals of the Rheumatic Diseases 71 11 191213 doi101136annrheumdis2011201242 PMID 22689314Gandhi R Takahashi M Syed K Davey JR Mahomed NN 2010 Relationship between body habitus and joint leptin levels in a knee osteoarthritis population Journal of Orthopaedic Research Official Publication of the Orthopaedic Research Society 28 3 32933 doi101002jor21000 PMID 19780190。滑囊液的瘦素至少部分地在關節中合成，並且可以部分地起源於迴圈。瘦素已被證明是由軟骨細胞以及關節中其他組織產生的，包括滑膜組織，骨贅，半月板和骨頭 Dumond H Presle N Terlain B Mainard D Loeuille D Netter P Pottie P 2003 Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis Arthritis and Rheumatism 48 11 311829 doi101002art11303 PMID 14613274Presle N Pottie P Dumond H Guillaume C Lapicque F Pallu S Mainard D Netter P Terlain B 2006 Differential distribution of adipokines between serum and synovial fluid in patients with osteoarthritis Contribution of joint tissues to their articular production Osteoarthritis and Cartilage 14 7 69095 doi101016jjoca200601009 PMID 16527497Morroni M De Matteis R Palumbo C Ferretti M Villa I Rubinacci A Cinti S Marotti G 2004 In vivo leptin expression in cartilage and bone cells of growing rats and adult humans Journal of Anatomy 205 4 29196 doi101111j00218782200400333x PMC 1571344 PMID 15447688Järvinen K Vuolteenaho K Nieminen R Moilanen T Knowles RG Moilanen E 2008 Selective iNOS inhibitor 1400W enhances anticatabolic IL10 and reduces destructive MMP10 in OA cartilage Survey of the effects of 1400W on inflammatory mediators produced by OA cartilage as detected by protein antibody array Clinical and Experimental Rheumatology 26 2 27582 PMID 18565249Distel E Cadoudal T Durant S Poignard A Chevalier X Benelli C 2009 The infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis an important source of interleukin6 and its soluble receptor Arthritis and Rheumatism 60 11 337477 doi101002art24881 PMID 19877065。位於膝關節外側的髕骨下脂肪墊也與滑膜和軟骨相鄰，最近被高度認為是瘦素的重要來源，以及其他促成退化性關節炎發病機制的脂肪因子和介質。Clockaerts S BastiaansenJenniskens YM Runhaar J Van Osch GJ Van Offel JF Verhaar JA De Clerck LS Somville J 2010 The infrapatellar fat pad should be considered as an active osteoarthritic joint tissue a narrative review Osteoarthritis and Cartilage 18 7 87682 doi101016jjoca201003014 PMID 20417297KleinWieringa IR Kloppenburg M BastiaansenJenniskens YM Yusuf E Kwekkeboom JC ElBannoudi H Nelissen RG Zuurmond A StojanovicSusulic V Van Osch GJ Toes RE IoanFacsinay A 2011 The infrapatellar fat pad of patients with osteoarthritis has an inflammatory phenotype Annals of the Rheumatic Diseases 70 5 85157 doi101136ard2010140046 PMID 21242232Hui W Litherland GJ Elias MS Kitson GI Cawston TE Rowan AD Young DA 2012 Leptin produced by joint white adipose tissue induces cartilage degradation via upregulation and activation of matrix metalloproteinases Annals of the Rheumatic Diseases 71 3 45562 doi101136annrheumdis2011200372 PMID 22072016 隨著體重減輕，罹患退化性關節炎的風險可以降低。這種風險的降低部分地與關節負荷量減少有關，但也與脂肪量，中樞脂肪組織和與肥胖和全身因素相關的低水平炎症的減少有關。 越來越多的證據顯示瘦素作為退化性關節炎發病機制中的軟骨退化因子，並且作為該疾病進展的潛在生物標記，這顯示瘦素以及調節和訊號傳導機制可能是治療退化性關節炎的一種新穎且有希望的目標，尤其是那些肥胖患者。 肥胖個體更傾向於發展退化性關節炎，不僅是由於超重的機械負荷，而且還是由於可溶性因子的過量表現，即瘦素和促進發炎細胞因子，其造成關節發炎和軟骨破壞的問題。因此，由於代謝不足，肥胖個體處於改變狀態，這需要特定的營養治療使瘦素製造正常化並減少系統性低水平發炎症，以減少這些系統介質對關節健康的有害影響。 有營養補充劑和藥物製劑能夠針對這些因素並改善這兩種情況。 憂鬱症 瘦素可調節海馬迴神經突觸傳遞的效率，無論是長期增強（LTP，long term potentiation）或長期壓抑（LTD，long term depression）。不同劑量的瘦素會導致 LTP 或 LTD 的改變。服用中型劑量的瘦素會直接進入海馬迴刺激 LTP 及學習記憶，然而過高或過低劑量的瘦素則會抑制 LTPWayner M J Armstrong D L Phelix C F Oomura Y OrexinA Hypocretin 1 and leptin enhance LTP in the dentate gyrus of rats in vivo Peptides 25 991996 2004。若使用競爭性 NMDA 受體拮抗劑則能阻斷瘦素的效果。瘦素誘導的 LTP 產生與 GluN2A（glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2A）活化有關。 另外一則研究發現條件性 LepRb 的小鼠會使得海馬迴及前額葉的 glutamatergic 神經元逐漸消失退化，使得小鼠產生似憂鬱症行為缺陷及刺激海馬迴 NMDA 受體產生 LTD 效果。有趣的是，LepRb 剔除的小鼠對於 Ro256981（一種 NMDAtype glutamate receptor subunit 拮抗劑）十分敏感，可產生抗憂鬱的效果，但對於瘦素有阻抗效果。這項研究提出瘦素透過 NMDA 受體的刺激調控興奮性的突觸活化 Guo M et al Forebrain glutamatergic neurons mediate leptin action ondepressionlike behaviors and synaptic depression Transl Psychiatry 2 e83 2012。 瘦素誘導的 LTP 對於學習及效果有一致的發現。Glutamate 失能與憂鬱症或其他情緒失調症有很大的關聯性 Gulyaeva N V Interplay between brain BDNF and glutamatergic systems a brief state of the evidence and association with the pathogenesis ofdepression Biochemistry 82 301307 2017。急性或慢性壓力下會使得邊緣系統的 glutamate 釋放增加。適應這些壓力誘導的改變會增加壓力與其所致的失能狀態的連結性，也可作為改善這些狀態的治療方針。瘦素所造成的 glutamate 釋放效果與 mTOR1 的調控有關，特別是其速效抗憂鬱效果。mTOR 在突觸蛋白的形成扮演了重要的角色，與壓力、憂鬱或抗憂鬱的反應有所關聯。速效型抗憂鬱藥物刺激 mTOR1 的表現同時協助 mTORC1 依賴性的突觸可塑性形成。更新的研究也發現 leptin 可活化神經元的 PI3KmTOR 路徑。LepRb 的活化可以刺激 mTOR 的活化及後續突觸蛋白的生成，使得舊的突觸成熟化同時生成新的突觸。 治療用途 瘦素 美國於 2014 年批准透過瘦素用於治療先天性瘦素缺乏和全身性脂肪失養症。 類瘦素 美曲普汀（重組人甲硫氨醯瘦蛋白） 類瘦素美曲普汀（商品名 Myalept，Myalepta）於 2013 年首次在日本獲批准，接著 2014 年 2 月在美國獲批准，到了 2018 年在歐洲也獲批准。在美國，它被指出可用於治療瘦素缺乏的併發症，以及與先天性或後天性全身性脂肪失養症相關的糖尿病和高三酸甘油脂血癥。而在歐洲，根據 EMA（歐洲藥品管理局），除了調控飲食之外，還應使用美曲普汀來輔助治療脂肪失養症，此症的患者缺乏皮下的脂肪組織，然其他部位如肝臟和肌肉則會有脂肪堆積。該藥可用於患有全身性脂肪失養症（又稱 BerardinelliSeip syndrome 和 Lawrence syndrome）的成人和 2 歲以上的兒童，以及嘗試使用標準方法治療但失敗、患有部分脂肪失養症（包括 BarraquerSimons syndrome）的成人和 12 歲以上的兒童。2019 年 4 月 1 日起，英國國家健保局開始對所有患有先天性瘦素缺乏症的人（不分年齡）施行美曲普汀的治療。 歷史 自 1950 年以來，許多機構都會針對肥胖的小鼠進行研究，而直到 1994 年，Jeffrey Freidman 才發現了瘦素。 編碼基因的鑑定 1949 年，在傑克遜實驗室，被拿來做研究的非肥胖小鼠群體意外地產生了肥胖的後代，顯示出調節飢餓和能量耗損的激素產生了突變。而具有同型合子突變（又稱 ob 突變 obob）的小鼠，比起正常的小鼠，會大量的進食，並且極度肥胖。到了 1960 年代，同樣在傑克遜實驗室，Douglas Coleman 發現了導致肥胖和擁有類似 ob 突變表現型的第二個突變，並將其命名為糖尿病（db），因此，不論是 obob 還是 dbdb，均會呈現肥胖的表現型。而在 1990 年，Rudolph Leibel 和 Jeffrey M Friedman 發現了 db 基因的定位。 與 Coleman 和 Leibel 的假設一致，Leibel 和 Friedman 實驗室及其他研究小組隨後的幾項研究證實，ob 基因編碼了一種新的激素，它在血液中迴圈，可以抑制 ob 型和野生型小鼠的食物攝取量以及體重，但在 db 型小鼠則不會產生同樣的作用。 1994 年，Friedman 的實驗室發表了該基因的鑑定報告。1995 年，Jose F Caro 的實驗室提供了證據證明，小鼠 ob 基因的突變不會在人類中發生。此外，由於在肥胖的人中，ob 基因的表現是增加而非減少的，因此顯示對瘦素的抗性是可能存在的。根據 Roger Guillemin 的建議，Friedman 將這種新的激素命名為 leptin（瘦素），這個字是從希臘單字 lepto 衍伸來的，代表瘦的意思。另外，瘦素是第一個被發現的脂肪細胞激素。 1995 年的後續研究證實 db 基因會編碼出瘦素受體，且它會表現在下視丘，而下視丘是一個已知會調節飢餓感和體重的大腦區域。 瞭解科學史 Coleman 和 Friedman 因為發現了瘦素，獲得了許多獎項，包括 Gairdner Foundation International Award（2005），Shaw Prize（2009），Lasker Award， BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award 和 King Faisal International Prize。 然而，Leibel 卻沒有得到同等程度的認可，因為他在 Friedman 發現基因後所發表的科學論文中並沒有被列為共同作者。有許多人對於 Friedman 遺漏 Leibel 以及其他也應該被列為共同作者的人做出了各種各種不同的猜測，而這些猜測也被放在許多出版物中，其中包括 Ellen Ruppel Shell 在 2002 年發表的著作 The Hungry Gene 。 瘦素的發現也記錄在一系列書籍中，包括 Robert Pool 所寫的 Fat Fighting the Obesity Epidemic 、Ellen Ruppel Shell 所寫的 The Hungry Gene，以及 Gina Kolata 所寫的 Rethinking Thin The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting Castracane VD Henson MC 2006 The Obese obob Mouse and the Discovery of Leptin In Castracane VD Henson MC eds Leptin Endocrine Updates 25 pp 19 doi1010079780387314167_1 ISBN 9780387314150。其中，Fat Fighting the Obesity Epidemic 及 Rethinking Thin The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting 回顧了 Friedman 實驗室中 ob gene 複製的過程，而 The Hungry Gene 則讓人們注意到 Leibel 對於發現 ob 基因突變的貢獻。 參看 食慾荷爾蒙 參考文獻 外部連結 Leptin Your brain appetite and obesity by the British Society of Neuroendocrinology Leptin by Colorado State University nice illustrations but last updated 1998 Leptin at 3Dchemcom description and structure diagrams Category 人類蛋白質 Category 肽類激素 Category 突變基因 Category 肥胖症