Cơ chế tác dụng của tế bào gốc điều trị đột quỵ

Bài viết bởi Bác sĩ, Tiến sĩ Hoàng Minh Đức - Trưởng nhóm Dự án sản xuất thử nghiệm - Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec Đột quỵ là nguyên nhân gây tử vong và tàn tật lớn mỗi năm, đặc biệt chúng ngày càng có nguy cơ trẻ hóa. Đây cũng là lý do vì sao các nhà khoa học luôn nghiên cứu và tìm hiểu các phương pháp điều trị. Mới đây, các nhà khoa học đã khám phá ra việc dùng tế bào gốc điều trị đột quỵ sẽ đem lại những hiệu quả phục hồi nhất định. Tế bào gốc trung mô (TB G T M) thừa hưởng đặc tính biệt hóa thành các tế bào chức năng khác nhau trong cơ thể bao gồm tế bào xương, sụn, mỡ và tế bào thần kinh. Mặc dù, TB G T M có khả năng đi qua hàng rào máu não, các nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ có một số lượng rất ít TB G T M sau khi truyền vào cơ thể thông qua đường tủy sống hoặc đường tĩnh mạch có khả năng di chuyển đến khu vực bị tổn thương [ 1]. Với một lượng nhỏ TB G T M như vậy, các tác dụng của TB G T M được các nghiên cứu ghi nhận thường liên quan các hoạt chất bảo vệ tế bào thần kinh được tiết ra từ TB G T M [ 4]. Mặc dù TB G T M đã được chứng minh có khả năng khu trú tại khu vực bị tổn thương ở não bằng phương pháp đánh giá hóa mô miễn dịch. Mặc dù TB G T M đã được chứng minh có khả năng khu trú tại khu vực bị tổn thương ở não bằng phương pháp đánh giá hóa mô miễn dịch. TB G T M sau khi truyền vào cơ thể tham gia vào quá trình phục hồi thương tổn bằng việc tiết ra các chất như insulin - li ke g ro w t h f a ct o r (I G F - 1), các chất kích thích phát triển vi mạch (va s cu la r en do the lia l g ro w t h f a ct o r – VE G F, e pi de r ma l g ro w t h f a ct o r – E G F, ba si c f i b ro b la s t g ro w t h f a ct o r – b F G F, và b ra in ne u ro tro phi c g ro w t h f a ct o r – B N G F). Hình trên biểu hình các cơ chế của TB G T M (non - ne u ra l s tem c e l l s) trong điều trị đột quỵ [ 3]. 1. Khả năng di chuyển và khu trú tại khu vực tổn thương Đa phần các nghiên cứu về tế bào gốc điều trị đột quỵ sử dụng đường truyền tĩnh mạch ngoại vi hoặc đường tủy sống. Vì vậy, TB G T M cần phải vượt được hàng rào máu não để có thể di chuyển và khu trú tại vị trí tổn thương do đột quỵ gây ra. Hàng rào máu não được cấu tạo từ các tế bào nội mô, tế bào ngoại mạch và tế bào hình sao được liên kết chặt chẽ với nhau thông qua lớp màng đệm (ba sa l lay e r). Trong trường hợp đột quỵ xảy ra làm ảnh hưởng đến các liên kết tế bào nội mô, các tế bào khác như tế bào máu và tế bào miễn dịch có thể xâm nhập não vào vị trí tổn thương. TB G T M có khả năng tương tác với các tế bào nội mô của hàng rào máu não thông qua tương tác màng tế bào như kết nối se le ct in, in te g rin cũng như di chuyển hướng hóa (che mo ki ne - di re ct e d mi g ra t ion) [ 5]. TB G T M tiết ra C X CL - 11 và bám vào thụ thể C X CR - 3 trên bề mặt của tế bào nội mô thuộc hàng rào máu não tại vị trí thương tổn [ 6]. Quá trình này kích hoạt chuỗi E R K 1 / 2 và mở các kết nối giữa các tế bào nội mô tại hàng rào máu não để TB G T M xâm nhập vào bên trong. Tương tác giữa thụ thể màng tế bào nội mô V CAM - 1 và thụ thể V LA - 4 cũng tham gia vào quá trình điều hướng sự xâm nhập của TB G T M qua hàng rào máu não [ 7]. Khả năng di chuyển có định hướng của TB G T M đến khu vực bị tổn thương sau khi vượt hàng rào máu não được chứng minh thông qua khả năng cảm ứng của các tế bào này với các hoạt chất tiết ra từ vị trí tổn thương (che mo ta ct i c si g na l). Tại vị trí thương tổn, các tế bào thần kinh đệm có chức năng như các đại thực bào (mi c ro g lia c e l l s) và các tế bào thần kinh đệm hình sao tiết ra các hoạt chất như S D F - 1 vào môi trường xung quanh [ 8]. Thêm vào đó, sự kích hoạt của C X CR - 4 trên bề mặt của TB G T M thông qua sự tương tác với S D F - 1 kích hoạt sự di chuyển của các tế bào gốc này đến nguồn tiết ra S D F - 1 tại vị trí tổn thương [ 9]. Những nghiên cứu gần đây cũng chỉ ra rằng thụ thể C X CR - 7 trên bề mặt của TB G T M cũng có tính chất và tương tác với S D F - 1 tương tự như C X CR - 4 [ 10]. 2. Quá trình tạo mạch máu (An gio gen e si s) Ghép TB G T M có thể tái tạo hệ thống vi mạch máu tại khu vực bị thương tổn làm phục hồi các tế bào thần kinh và tăng khả năng trao đổi chất giảm tải các hoạt chất gây viêm [ 11]. Các yếu tố tăng trưởng tiết ra từ TB G T M như VE G F thúc đẩy quá trình hình thành mạch máu cũng như sự hoàn thiện các mạch máu mới đang hình thành [ 12]. Kết hợp với tổ hợp các hoạt chất liên quan đến hệ thần kinh như B D G F, I G F - 1, G D N F, b F G F, Ang - 1, Ang - 2 cũng làm tăng hiệu quả điều trị của TB G T M trong việc định hình và tái tạo mạch máu tại khu vực bị thương tổn [ 13]. 3. Quá trình điều hòa miễn dịch So sánh với các dòng tế bào gốc trưởng thành khác thì TB G T M có một lợi thế về khả năng điều tiết hoạt động của các tế bào miễn dịch tại vị trí viêm hoặc vị trí tổn thương, đây là một trong những khả năng đặc biệt của TB G T M trong y học tái tạo [ 14]. Các tế bào bạch cầu (leu k o cy te s) thường tập trung rất nhiều tại vị trí não bị chấn thương sau đột quỵ [ 15]. Các tế bào này kích hoạt các phản ứng miễn dịch bên tro nghệ thần kinh trung ương và gây ra hiện tượng chết có lập trình của các tế bào thần kinh. Ghép TB G T M có thể kích hoạt quá trình điều hòa miễn dịch thông qua việc bất hoạt tế bào T gây độc và hoạt hóa tế bào T điều hòa [ 16]. Ngoài ra, tế bào gốc trung mô còn có khả năng ức chế sự phát triển và tiết ra các hoạt chất viêm từ tế bào B thông qua cơ chế tương tác cận tế bào (c e l l - to - c e l l) hoặc thông qua các hoạt chất tăng trưởng [ 17]. Ngoài khả năng điều hòa miễn dịch, TB G T M còn có khả năng tiến hành ức chế miễn dịch thông qua việc tiết ra các cy to ki ne s. T G F - β tiết ra từ TB G T M có khả năng khóa quá trình sản xuất M C P - 1 và ngăn chặn việc xâm nhập của tế bào CD 68 + [ 18]. Thêm vào đó, TB G T M còn có khả năng làm giảm sự tái hoạt động của tế bào thần kinh đệm hình sao bằng việc tăng sản xuất I L - 10 và giảm T N F - α [ 19, 20]. Thêm vào đó, TB G T M còn có khả năng làm giảm sự tái hoạt động của tế bào thần kinh đệm hình sao bằng việc tăng sản xuất I L - 10 và giảm T N F - α [ 19, 20]. Ức chế hoạt động của T N F - α đã được chứng minh làm giảm sử trưởng thành của các tế bào đơn nhân trong hệ miễn dịch, từ đó làm giảm tế bào trình diện kháng nguyên đang hoạt động tại vị trí thương tổn (tế bào tua – den d ri ti c c e l l s) [ 21]. Mặc dù, một số chất kích thích tăng trưởng và cy to ki ne s tham gia vào quá trình điều hòa miễn dịch của TB G T M trong tổn thương do đột quỵ gây ra như I L - 6, I L - 23 / I L - 17, MM P 2, T G F - β 1, HG F, N G F, N G F, p Ge 2, TL R - 4, và RA GE, cơ chế mà các TB G T M tham gia vào quá trình này vẫn cần nhiều nghiên cứu chuyên sâu để hiểu rõ hơn. 4. Cơ chế bảo vệ tế bào thần kinh TB G T M cũng có khả năng tham gia vào quá trình bảo vệ các tế bào thần kinh bị tổn thương bằng việc ức chế quá trình chết theo lập trình (a p o p to si s) của tế bào và kích hoạt cơ chế tự phục hồi nội bào (Hình) [ 22]. TB G T M tại vị trí tổn thương sản xuất ra các chất bảo vệ thần kinh nhằm đảm bảo sự phục hồi của các tế bào này bao gồm: VE G F, G D N F, B D N F, N G F, I G F - 1, HG F, E G F, và b F G F [ 23]. Hoạt chất bảo vệ thần kinh B D N F tương tác với các thụ thể ty ro si ne ki na se trên màng tế bào thần kích làm kích hoạt cơ chế tự bảo vệ của các tế bào này làm tăng khả năng sống. I L - 10, một trong những hoạt chất kháng viêm, tiết ra từ TB G T M cũng tham gia vào quá trình hoạt hóa cơ chế bảo vệ thần kinh thông qua việc giảm tải số lượng tế bào miễn dịch xung quanh tế bào. TB G T M có khả năng tiết ra I L - 10 làm giảm sự tiết ra các hoạt chất I L - 1 β, I L - 6 và T N F - α từ các tế bào miễn dịch, từ đó làm giảm quá trình phân hủy của các tế bào thần kinh bị tổn thương sau đột quỵ [ 24]. Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HO T LI NE hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trê nứng dụng My Vin me c để quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng. 1 Li Y, Chen J, Chen X G e t a l. Hu man ma r ro w s tro ma l c e l l the ra p y f o r s tro ke in ra t: ne u ro tro phin s an d f un ct ion a l re co ve r y. Ne u ro lo g y 2002; 59 (4): 514 - 523.2 Lin d va l l O, K o k ai a Z. S tem c e l l re se a r ch in s tro ke: ho w f a r f rom the c li ni c? S tro ke 2011; 42 (8): 2369 - 2375.3 H su an Y C, Lin CH, Chang C P e t a l. Me sen c hy ma l s tem c e l l - ba se d tre a t men ts f o r s tro ke, ne u ra l trau ma, an d he a t s tro ke. B ra in Be ha v 2016; 6 (10): e 00526.3 H su an Y C, Lin CH, Chang C P e t a l. Me sen c hy ma l s tem c e l l - ba se d tre a t men ts f o r s tro ke, ne u ra l trau ma, an d he a t s tro ke. B ra in Be ha v 2016; 6 (10): e 00526.4 Bo r lo ngan C V, Ha d man M, San be r g CD e t a l. C en tra l ne r vo u s s y s tem en tr y o f p e ri phe ra l ly in j e ct e d um bi li ca l co r d b lo o d c e l l s i s no t re qui re d f o r ne u ro p ro te ct ion in s tro ke. S tro ke 2004; 35 (10): 2385 - 2389.5 Ma ts u s hi ta T, Ki ba ya s hi T, Ka ta ya ma T e t a l. Me sen c hy ma l s tem c e l l s tran s mi g ra te a c ro s s b ra in mi c ro va s cu la r en do the lia l c e l l mo no lay e r s t h ro u g h tran si e nt ly f o r me d in te r - en do the lia l ga p s. Ne u ro s c i Le t t 2011; 502 (1): 41 - 45.6 F eng Y, Y u H M, S hang DS e t a l. The in vo l ve me nt o f C X CL 11 in bo ne ma r ro w - de ri ve d me sen c hy ma l s tem c e l l mi g ra t ion t h ro u g h hu man b ra in mi c ro va s cu la r en do the lia l c e l l s. Ne u ro chem Re s 2014; 39 (4): 700 - 706.7 He i s ka nen A, Hi r vo nen T, Sa lo H e t a l. G ly co mi cs o f bo ne ma r ro w - de ri ve d me sen c hy ma l s tem c e l l s can be u se d to e va lua te the i r c e l lu la r di f f e ren tia t ion s ta ge. G ly co con j J 2009; 26 (3): 367 - 384.8 De l c roi x G J, S chi l le r P C, Be noi t J P e t a l. A du l t c e l l the ra p y f o r b ra in ne u ro na l da ma ge s an d the ro le o f ti s su e en gi ne e rin g. Bi o ma te ria l s 2010; 31 (8): 2105 - 2120.9 Cai A, Q iu R, Li L e t a l. A du l t c e l l the ra p y f o r b ra in ne u ro na l da ma ge s an d the ro le o f ti s su e en gi ne e rin g. Bi o ma te ria l s 2010; 31 (8): 2105 - 2120.9 Cai A, Q iu R, Li L e t a l. A to r va s ta tin tre a t me nt o f ra ts w i t h i s che mia - re p e r f u sion in j u r y im p ro ve s a di p o se - de ri ve d me sen c hy ma l s tem c e l l mi g ra t ion an d su r vi va l via the S D F - 1 a l pha / C X CR - 4 a xi s. P Lo S O ne 2013; 8 (12): e 79100.10 W ang Y, F u W, Z hang S e t a l. C X CR - 7 re c e p to r p ro mo te s S D F - 1 a l pha - in du c e d mi g ra t ion o f bo ne ma r ro w me sen c hy ma l s tem c e l l s in the tran si e nt c e re b ra l i s che mia / re p e r f u sion ra t hi p p o cam pu s. B ra in Re s 2014; 1575: 78 - 86.11 Mi t ka ri B, Ni t z s che F, Ke r ke la E e t a l. Hu man bo ne ma r ro w me sen c hy ma l s tem / s tro ma l c e l l s p ro du c e e f f i c i e nt lo ca li z a t ion in the b ra in an d e nhan c e d an gio gen e si s a f te r in tra - a r te ria l de li ve r y in ra ts w i t h c e re b ra l i s che mia, bu t thi s i s no t tran s la te d to be ha vi o ra l re co ve r y. Be ha v B ra in Re s 2014; 259: 50 - 59.12 Z ong X, W u S, Li F e t a l. Tran s p lan ta t ion o f VE G F - me di a te d bo ne ma r ro w me sen c hy ma l s tem c e l l s p ro mo te s f un ct ion a l im p ro ve me nt in a ra t a cu te c e re b ra l in f a r ct ion mo de l. B ra in Re s 2017; 1676: 9 - 18.13 G ha z a vi H, Ho se i ni S J, E b ra him z a de h - Bi de s k an A e t a l. B ra in Re s 2017; 1676: 9 - 18.13 G ha z a vi H, Ho se i ni S J, E b ra him z a de h - Bi de s k an A e t a l. F i b ro b la s t G ro w t h F a ct o r Ty p e 1 (F G F 1) - O ve re x p re s se d A di p o se - De ri ve d Me sen chay ma l S tem C e l l s (A D - M S C (F G F 1)) In du c e Ne u ro p ro te ct ion an d F un ct ion a l Re co ve r y in a Ra t S tro ke Mo de l. S tem C e l l Re v Re p 2017; 13 (5): 670 - 685.14 I a de co la C, An ra the r J. The im mu no lo g y o f s tro ke: f rom me cha ni s m s to tran s la t ion. Na t Me d 2011; 17 (7): 796 - 808.15 Ge r do ni E, Ga l lo B, Ca sa z z a S e t a l. Me sen c hy ma l s tem c e l l s e f f e ct i ve ly mo du la te pa tho gen i c im mu ne re s p on se in e x p e ri men ta l au to im mu ne en c e pha lo my e li ti s. An n Ne u ro l 2007; 61 (3): 219 - 227.16 He s s D C, W e ch s le r L R, C la r k W M e t a l. Sa f e ty an d e f f i ca cy o f mu l ti p o te nt a du l t p ro gen i to r c e l l s in a cu te i s cha e mi c s tro ke (MA S TE R S): a ran do mi se d, do u b le - b lin d, p la c e bo - con tro l le d, pha se 2 t ria l. Lan c e t Ne u ro l 2017; 16 (5): 360 - 368.17 Co r c ion e A, Ben ve nu to F, F e r re t ti E e t a l. Hu man me sen c hy ma l s tem c e l l s mo du la te B - c e l l f un ct ion s. B lo o d 2006; 107 (1): 367 - 372.18 Y o o S W, Chang DY, Le e H S e t a l. Im mu ne f o l lo w in g su p p re s sion me sen c hy ma l s tem c e l l tran s p lan ta t ion in the i s che mi c b ra in i s me di a te d b y T G F - be ta. Ne u ro bi o l Di s 2013; 58: 249 - 257.19 Liu N, Chen R, Du H e t a l. Ne u ro bi o l Di s 2013; 58: 249 - 257.19 Liu N, Chen R, Du H e t a l. E x p re s sion o f I L - 10 an d T N F - a l pha in ra ts w i t h c e re b ra l in f a r ct ion a f te r tran s p lan ta t ion w i t h me sen c hy ma l s tem c e l l s. C e l l Mo l Im mu no l 2009; 6 (3): 207 - 213.20 Li J, Z hu H, Liu Y e t a l. Hu man me sen c hy ma l s tem c e l l tran s p lan ta t ion p ro te c ts a ga in s t c e re b ra l i s che mi c in j u r y an d u p re gu la te s in te r leu kin - 10 e x p re s sion in Ma ca ca f a s c i cu la ri s. B ra in Re s 2010; 1334: 65 - 72.21 A g ga r w a l S, Pi t ten ge r M F. Hu man me sen c hy ma l s tem c e l l s mo du la te a l lo gen e i c im mu ne c e l l re s p on se s. B lo o d 2005; 105 (4): 1815 - 1822.22 Li G, Y u F, Lei T e t a l. Bo ne ma r ro w me sen c hy ma l s tem c e l l the ra p y in i s che mi c s tro ke: me cha ni s m s o f a ct ion an d tre a t me nt o p ti mi z a t ion s tra te gie s. Ne u ra l Re gen Re s 2016; 11 (6): 1015 - 1024.23 Lin Y C, K o TL, S hi h Y H e t a l. Hu man um bi li ca l me sen c hy ma l s tem c e l l s p ro mo te re co ve r y a f te r i s che mi c s tro ke. S tro ke 2011; 42 (7): 2045 - 2053.24 Lie s z A, Bau e r A, Ho he i se l J D e t a l. In tra c e re b ra l in te r leu kin - 10 in j e ct ion mo du la te s p o s t - i s che mi c ne u ro in f lam ma t ion: an e x p e ri men ta l mi cr oa r ray s tu dy. Ne u ro s c i Le t t 2014; 579: 18 - 23.