Thất điều do gen và thất điều do thoái hóa

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Vũ Duy Dũng - Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Ti me s C i ty Thất điều là thuật ngữ chỉ một nhóm các rối loạn ảnh hưởng đến sự phối hợp, thăng bằng và giọng nói. Triệu chứng và mức độ của thất điều phụ thuộc vào từng nguyên nhân gây bệnh, trong đó có thất điều do gen và thất điều do thoái hóa. 1. Thất điều do gen Có nhiều nguyên nhân gen của thất điều. Dữ liệu Di truyền Men de l Trực tuyến ở Người (O MIM) có thể là một nguồn thông tin có ích và cập nhật cho các gen thất điều. Tiếp theo đây là tổng quan về các gen thất điều dựa trên kiểu di truyền. 1.1 Thất điều gen trội nhiễm sắc thể thường Với thất điều gen trội nhiễm sắc thể thường, có thuật ngữ S CA đã được đặt tên, từ ty p 1 đến ty p 48 cho đến ngày nay. Trong số này, thất điều tiểu não gây ra do kéo dài đoạn lặp CA G, bao gồm S CA 1, S CA 2, S CA 3, S CA 6, S CA 7, và S CA 17, là hay gặp nhất, chiếm khoảng một nửa tất cả các thất điều di truyền trội. Các rối loạn thất điều đi kèm đoạn lặp khác thường có kéo dài đoạn lặp trong các vùng không mã hóa của gen, như S CA 8, S CA 10, và S CA 12. Phần còn lại tương đối hiếm là những S CA thường đi kèm với những sự biến đổi trình tự trong vùng mã hóa. Phần còn lại tương đối hiếm là những S CA thường đi kèm với những sự biến đổi trình tự trong vùng mã hóa. Lưu ý rằng giải trình tự toàn bộ các e xon là để phát hiện các biến đổi trình tự gen chứ không phải sự kéo dài đoạn lặp. Do đó, xác định sự kéo dài đoạn lặp trong các gen S CA hay gặp là bước đầu tiên để chẩn đoán gen S CA. Nếu không tìm thấy sự kéo dài đoạn lặp, các phương pháp giải trình tự nên là bước tiếp theo. Mỗi S CA có những đặc điểm lâm sàng khác biệt nhưng cũng chồng chéo lên nhau. Bệnh nhân S CA 1 sớm có nuốt khó và nói khó. Bệnh nhân S CA 2 thường có liếc mắt chậm, đi lảo đảo thân, giảm phản xạ, và run. Bệnh nhân S CA 3 thường có loạn trương lực, trầm cảm, hội chứng chân không yên, và hội chứng Pa r kin son. Bệnh nhân S CA 6 kinh điển chỉ có thất điều tiểu não mà không có các triệu chứng ngoài tiểu não khác. Bệnh nhân S CA 7 có mất thị lực vì thoái hóa võng mạc sắc tố. Bệnh nhân S CA 17 có sa sút trí tuệ, múa giật và loạn trương lực. Mặc dù các triệu chứng lâm sàng này là có ích để hướng đến chẩn đoán gen chính xác nhưng có sự ưa chuộng mạnh về chủng tộc. Ví dụ, S CA 2 rất hay gặp ở Cu ba, trái lại S CA C 3 hay gặp nhất ở Trung Quốc, Bồ Đào Nha và B ra xin. Ví dụ, S CA 2 rất hay gặp ở Cu ba, trái lại S CA C 3 hay gặp nhất ở Trung Quốc, Bồ Đào Nha và B ra xin. Các ty p khác nhau của các S CA có đoạn lặp CA G có tốc độ tiến triển bệnh khác nhau. Ví dụ, S CA 1 tiến triển nhanh nhất, tiếp theo đến S CA 3 và S CA 2. S CA 6 có tốc độ tiến triển chậm nhất trong các ty p này. Cơ chế bệnh học được đề xuất cho các S CA có đoạn lặp CA G hay gặp là p o ly g lu ta mi ne, và các đoạn lặp đi kèm gây ra các hiệu ứng độc trên tế bào thần kinh hoặc gây ra mất chức năng bình thường của các protein tương ứng. Các thể vùi trong các tế bào thần kinh có thể được tìm thấy trong các S CA có đoạn lặp CA G. Tuy nhiên, cơ chế bệnh học của các S CA có các đoạn lặp không phải CA G trong các vùng không mã hóa được cho chủ yếu là do độc tính lên chức năng RNA. Cuối cùng, các S CA đi kèm với các biến đổi trình tự gen thường là do rối loạn chức năng protein do đột biến gen. 1.2 Thất điều gen lặn nhiễm sắc thể thường Thất điều gen lặn nhiễm sắc thể thường có thể được chia thành ba nhóm: (1) Thất điều tiểu não với ưu thế bệnh thần kinh cảm giác (2) Thất điều tiểu não với bệnh thần kinh sợi trục cảm giác vận động (3) Thất điều tiểu não không có bệnh thần kinh cảm giác. Do vậy, các đặc điểm của bệnh thần kinh kèm theo là chìa khóa để khám thất điều gen lặn. Bệnh đầu tiên cho nhóm thất điều tiểu não với ưu thế bệnh thần kinh cảm giác là thất điều F ri e d re i ch, là thất điều gen lặn hay gặp nhất. Bệnh nhân thất điều F ri e d re i ch có tuổi khởi phát từ thuở ấu thơ đến thập kỷ thứ ba và có thể cũng có bàn chân lõm, vẹo cột sống, giật mắt sóng vuông, và giảm phản xạ gân xương. Khoảng 15 % các ca bệnh thất điều F ri e d re i ch khởi phát khi trưởng thành, có thể kèm theo co cứng và tăng phản xạ gân xương rõ. Đái tháo đường và bệnh cơ tim cũng hay gặp trong thất điều F ri e d re i ch. Thất điều F ri e d re i ch gây ra do kéo dài các đoạn lặp GA A không mã hóa của gen F XN, hậu quả là không sản xuất đủ protein f ra ta xin và dẫn đến rối loạn chức năng ty thể. Khoảng 5 % bệnh nhân thất điều F ri e d re i ch có một a len mang một đột biến điểm trong gen F XN và a len khác có kéo dài đoạn lặp. Do đó, một bác sĩ chuyên khoa thần kinh vẫn cần nghi ngờ cao thất điều F ri e d re i ch nếu sự kéo dài đoạn lặp được phát hiện chỉ ở một a len ở bệnh nhân có các triệu chứng lâm sàng kinh điển của thất điều F ri e d re i ch. Một thể thất điều gen lặn tương đối phổ biến khác là hội chứng SAN DO, gây ra do đột biến gen P O L G. Một thể thất điều gen lặn tương đối phổ biến khác là hội chứng SAN DO, gây ra do đột biến gen P O L G. Tuổi khởi phát là người lớn với liệt vận nhãn, sụp mi, giật cơ, và động kinh. Tăng tín hiệu trên T 2 nhân bầu dục dưới hai bên đôi khi có thể thấy trên MRI não. Một nhóm khác của thất điều gen lặn nhiễm sắc thể thường là thất điều tiểu não với bệnh thần kinh sợi trục cảm giác vận động. Trong nhóm này, các thể bệnh hay gặp là thất điều sao mạch và thất điều với mất sử dụng động tác vận nhãn ty p 1 và ty p 2. Thêm vào với bệnh thần kinh, múa giật, loạn trương lực, và co cứng là các triệu chứng hay gặp trong nhóm này. Nồng độ α - F e to p ro te in tăng trong thất điều sao mạch và thất điều với mất sử dụng động tác vận nhãn ty p 2, đôi khi có thể được sử dụng như một công cụ sàng lọc cho những bệnh này. Bệnh nhân thất điều sao mạch có nguy cơ tăng lên mắc ung thư và nhiễm trùng, cùng với nhạy cảm tia xạ. Nhóm thứ ba của thất điều gen lặn là thất điều không có bệnh thần kinh cảm giác, trong đó thất điều tiểu não gen lặn nhiễm sắc thể thường ty p 1 thường khởi phát ở người lớn với các dấu hiệu ne u ron vận động trên hoặc dưới, bàn chân lõm, và vẹo cột sống. Bệnh nhân mắc bệnh Ni e man n - Pi c k ty p C có liệt vận nhãn dọc trên nhân đặc trưng cùng với chậm phát triển tâm thần, loạn trương lực và suy giảm nhận thức. 1.3 Thất điều liên kết nhiễm sắc thể X Thất điều liên kết nhiễm sắc thể X hay gặp nhất là hội chứng run - thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy (f ra gi le X), gây ra do kéo dài đoạn lặp C G G trong gen F M R 1, dẫn đến độc chức năng RNA. Một sự kéo dài đoạn lặp hơn nữa của gen F M R 1, đúng như dự đoán, sẽ dẫn đến suy buồng trứng sớ mở các con gái của bệnh nhân và chậm phát triển tâm thần ở các cháu trai của bệnh nhân. Do vậy, hội chứng run - thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy nên được đặt trong bối cảnh tiền sử gia đình có chậm phát triển tâm thần và suy buồng trứng sớm. Hội chứng Pa r kin son và rối loạn thần kinh tự động cũng có thể có; do đó, hội chứng run - thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy cần được đặt trong chẩn đoán phân biệt với teo nhiều hệ thống. Tăng tín hiệu trên T 2 ở các cuống tiểu não giữa và thể chai trên MRI não là các đặc trưng của hội chứng run - thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy và có thể giúp cho chẩn đoán. 1.4 Thất điều ty thể Đột biến DNA ty thể cũng có thể gây ra thất điều. 1.4 Thất điều ty thể Đột biến DNA ty thể cũng có thể gây ra thất điều. Các nguyên nhân hay gặp là hội chứng Ke a r n s - Say re, động kinh giật cơ với sợi đỏ tả tơi (ME R R F), và bệnh não ty thể, toan la ct i c, và các cơn giống đột quỵ (ME LA S). Vì các khiếm khuyết ty thể đặc hiệu mô (nghĩa là, sự không đồng nhất bào tương), sinh thiết cơ cần được thực hiện vì các khiếm khuyết ty thể nhiều khả năng được phát hiện trong các tế bào không phân chia, như các tế bào cơ. 1.5 Thất điều từng cơn Thất điều từng cơn (ty p 1 đến 8) tạo thành một nhóm nguyên nhân gen của các thất điều từng cơn, kéo dài vài phút đến vài ngày. Có thể có thất điều nền tiến triển tăng dần cùng với các cơn kịch phát. Một số thể thất điều cơn có thể bị kích hoạt do gắng sức. Các đột biến gen đi kèm thất điều cơn thường trong các kênh ion hoặc protein màng tế bào quan trọng với tính kích thích của ne u ron. Các chẩn đoán phân biệt chính được cân nhắc cho thất điều cơn là xơ cứng rải rác và thất điều tâm căn. Các chẩn đoán phân biệt chính được cân nhắc cho thất điều cơn là xơ cứng rải rác và thất điều tâm căn. 1.6 Một cách tiếp cận hợp lý với chẩn đoán gen thất điều Bất chấp các tiến bộ nhanh chóng trong công nghệ giải trình tự toàn bộ gen và e xon, tiếp cận đầu tiên tới chẩn đoán thất điều di truyền là xét nghiệm tìm sự kéo dài đoạn lặp vì những thất điều đi kèm với đoạn lặp này là hay gặp nhất (gen trội nhiễm sắc thể thường: S CA 1, S CA 2, S CA 3, S CA 6; gen lặn nhiễm sắc thể thường: thất điều F ri e d re i ch; thất điều liên kết nhiễm sắc thể X: hội chứng run - thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy), và những biến đổi về độ dài đoạn lặp sẽ không được phát hiện bởi phương pháp giải trình tự. Sau khi loại trừ các thất điều liên quan đoạn lặp, giải trình tự toàn bộ e xon có thể rất có ích để xác định các biến đổi trình tự gen. Một hạn chế khác của giải trình tự toàn bộ e xon cho thất điều là phương pháp này không nhạy với những sự đứt đoạn hoặc sự nhân bản lớn của nhiễm sắc thể, như trong S CA 20, hoặc với thất điều đi kèm đột biến gen ty thể, hoặc với kéo dài đoạn lặp trong các vùng không mã hóa. Một xét nghiệm chẩn đoán gen cho thất điều cần song hành với biểu hiện lâm sàng cho các xét nghiệm gen phù hợp. Một xét nghiệm chẩn đoán gen cho thất điều cần song hành với biểu hiện lâm sàng cho các xét nghiệm gen phù hợp. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân tích giải trình tự gen trong một nghiên cứu thuần tập lớn các bệnh nhân thất điều không có tiền sử gia đình. Hóa ra thất điều tiểu não gen lặn nhiễm sắc thể thường ty p I với đột biến gen S Y NE 1 là hay gặp nhất và, do vậy, cần luôn được nghĩ đến khi gặp thất điều khởi phá tở người lớn với các dấu hiệu ne u ron vận động đa dạng như tăng phản xạ gân xương, đáp ứng duỗi bàn chân, teo cơ, hoặc giật bó sợi cơ. Gần đây cũng đã nhận ra các đột biến gen ở liệt cứng hai chân đôi khi gây ra thất điều tiểu não. Trong khi những đột biến gen này theo lối mòn là không được phân nhóm trong các S CA hoặc các thất điều gen lặn, các bác sĩ vẫn phải luôn ghi nhớ những gen này. Một ví dụ là đột biến S P G 7, đã gặp ở bệnh nhân thất điều tiểu não tự phát. 2. Thất điều do thoái hóa Các dạng thoái hóa của thất điều thường gặp ở bệnh nhân trên 60 tuổi và không có tiền sử gia đình thất điều. Trong nhóm này, teo nhiều hệ thống và thất điều tiểu não tự phát khởi phát muộn là hai bệnh hay gặp nhất. Trong nhóm này, teo nhiều hệ thống và thất điều tiểu não tự phát khởi phát muộn là hai bệnh hay gặp nhất. Teo nhiều hệ thống đặc trưng bởi thất điều tiểu não, hội chứng Pa r kin son, rối loạn thần kinh tự động (hạ huyết áp tư thế, liệt dương, và tiểu nhiều, tiểu gấp và tiểu không kiềm chế được), và các dấu hiệu tháp. Phụ thuộc vào triệu chứng nào nổi trội hơn, teo nhiều hệ thống có thể được chia thành teo nhiều hệ thống ty p Pa r kin son hoặc teo nhiều hệ thống ty p tiểu não. Teo nhiều hệ thống ty p tiểu não chiếm khoảng 30 % tất cả các ca bệnh teo nhiều hệ thống. Bệnh nhân teo nhiều hệ thống với thất điều tiểu não nổi trội nhìn chung có tiến triển chậm hơn thể bệnh có triệu chứng pa r kin son nổi trội. Trong giai đoạn sớm của bệnh, bệnh nhân có thể có thất điều tiểu não tương đối đơn độc. Do đó, hỏi bệnh và khám cần tập trung vào việc tìm kiếm bất cứ dấu hiệu nào của hội chứng Pa r kin son, rối loạn thần kinh tự động, và các dấu hiệu ne u ron vận động trên. Rối loạn hành vi trong giấc ngủ REM cũng thường có, có thể rất có ích để chỉ điểm một bệnh nền s y nu c le in đi kèm với teo nhiều hệ thống. Thở rít và ngừng thở khi ngủ đôi khi có. Thở rít và ngừng thở khi ngủ đôi khi có. Bởi vậy, với bệnh nhân thất điều tiểu não khởi phát muộn, các thăm dò thần kinh tự động và giấc ngủ có thể cung cấp thêm bằng chứng để hỗ trợ chẩn đoán teo nhiều hệ thống khi triệu chứng lâm sàng chưa rõ ràng. MRI não ở bệnh nhân teo nhiều hệ thống có thể có dấu hiệu bánh chữ thập nóng; dấu hiệu này có thể không rõ ràng trong giai đoạn sớm của bệnh nhưng có thể rõ về sau khi bệnh tiến triển. Teo nhiều hệ thống là một bệnh có tiến triển tương đối nhanh. Tuy nhiên, thất điều tiểu não tự phát khởi phát muộn là một bệnh tiến triển chậm, và nó thường không làm giảm tuổi thọ. Bệnh nhân thất điều tiểu não tự phát khởi phát muộn thường sẽ không có các dấu hiệu thần kinh khác như tăng phản xạ gân xương hoặc hội chứng Pa r kin son. Trên thực tế, sự có mặt của hội chứng Pa r kin son và rối loạn thần kinh tự động ở bệnh nhân cao tuổi thất điều thường chỉ ra tiên lượng nghèo nàn vì chẩn đoán có khả năng là teo nhiều hệ thống. Nếu không thấy hội chứng Pa r kin son hoặc rối loạn thần kinh tự động trong 5 năm sau khởi phát thất điều, những bệnh nhân này có khả năng sẽ có một quá trình lâm sàng lành tính với chẩn đoán là thất điều tiểu não tự phát khởi phát muộn. Khám thần kinh xác định được có thất điều. Để đăng ký khám và điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec, Quý Khách có thể liên hệ đế nHo t li ne Hệ thống Y tế Vinmec trên toàn quốc, hoặc đăng ký khám trực tuyến TẠI ĐÂY. Nguồn: Ku o S H. A ta xia. Con ti nu um 2019; 25 (4, Mo ve me nt Di so r de r s): 1036 – 1054. Xem thêm Bộ tài liệu về Thất điều của Thạc sĩ Vũ Duy Dũng: Triệu chứng và nguyên nhân của thất điều Khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng và chẩn đoán thất điều Thất điều do gen và thất điều do thoái hóa Điều trị thất điều