Rối loạn chức năng tế bào ly m pho T trong vi môi trường miễn dịch khối u ung thư thực quản

Ung thư thực quản (E C) là một vấn đề sức khỏe toàn cầu quan trọng và liệu pháp miễn dịch hứa hẹn có thể điều trị căn bệnh này. Tuy nhiên, tình trạng kháng liệu pháp miễn dịch có thể xảy ra và thường liên quan đến vi môi trường miễn dịch của khối u (TI ME). Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec C en tra l Pa r k. Việc hiểu TI ME, đặc biệt là TI ME ức chế, là rất quan trọng. Mục đích của bài đánh giá này là làm sáng tỏ các cơ chế cơ bản của TI ME ức chế trong E C, bao gồm thâm nhiễm tế bào, phân nhóm tế bào miễn dịch, cy to ki ne và các con đường truyền tín hiệu, cũng như biểu hiện giảm của các phân tử phức hợp tương hợp mô chính trong tế bào khối u. Tóm tắt này có thể giúp dự đoán phản ứng của bệnh nhân E C đối với liệu pháp miễn dịch và tạo điều kiện cho các phương pháp điều trị được cá nhân hóa để tối ưu hóa kết quả miễn dịch. Rối loạn chức năng tế bào ly m pho T trong vi môi trường miễn dịch khối u ung thư thực quản Tế bào ly m pho T Tế bào T là thành phần chính của các tế bào miễn dịch thâm nhiễm trong hầu hết các khối u rắn, và tế bào T gây độc tế bào CD 8 + (CT L) và tế bào hỗ trợ T CD 4 + (Ths) đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các tế bào khối u. Cụ thể, CT L hoạt động có thể gây ra tác dụng gây độc tế bào đối với các tế bào khối u bằng cách giải phóng các chất gây độc tế bào, và Ths có thể thúc đẩy hoặc ngăn chặn các hoạt động miễn dịch của vật chủ nhắm vào các tế bào khối u. Theo kết quả giải trình tự tế bào đơn, tỷ lệ tế bào T CD 8 + cạn kiệt dương tính với phối tử che mo ki ne mô típ C X C 13 (C X CL 13) tăng lên, vì các tế bào này là loại tế bào T chính trong T ME của bệnh nhân E A C. Ở E S CC, sự thâm nhiễm và tăng sinh của các dòng tế bào T cũng đã được quan sát thấy, và cụm tế bào T CD 8 + cạn kiệt (CD 8 - C 7 - TI GI T) và các cụm CD 8 - C 5 - C CL 5 và CD 8 - C 6 - S T MN 1 cạn kiệt trước chiếm tỷ lệ cao trong các cụm tế bào T CD 8 +. Mức độ biểu hiện của li ga se u bi qui tin E 3 MA R CH 7 trong các mô E S CC đã được chứng minh là lớn hơn đáng kể so với mô không có khối u và có tương quan tiêu cực với các tế bào miễn dịch xâm nhập khối u, chẳng hạn như tế bào T CD 8 +. Điểm kiểm soát miễn dịch Tế bào T hoạt hóa có thể biểu hiện nhiều thụ thể ức chế khác nhau, được gọi là điểm kiểm soát miễn dịch, để ngăn ngừa phản ứng miễn dịch quá mức, nhằm duy trì sự cân bằng miễn dịch; tuy nhiên, các tế bào khối u có thể khai thác các điểm kiểm soát này để tạo ra các tín hiệu ức chế đồng thời trong T ME và tạo ra T ME ức chế miễn dịch, đóng vai trò quan trọng trong việc thoát khỏi hệ thống miễn dịch của khối u. Do đó, các loại thuốc như thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã được nghiên cứu về khả năng chặn các điểm kiểm soát này, sau đó tăng cường khả năng của hệ thống miễn dịch trong việc tấn công các tế bào khối u. P ro te in chết tế bào theo chương trình 1 (P D - 1), được biểu hiện trên màng tế bào T, là một điểm kiểm tra miễn dịch cổ điển có thể truyền tín hiệu ức chế miễn dịch khi nó tương tác với phối tử tương ứng của nó là phối tử chết tế bào theo chương trình 1 (P D - L 1), được biểu hiện trên tế bào khối u. Những tương tác này có thể ức chế các hoạt động gây độc tế bào của tế bào T và cho phép các tế bào khối u thoát khỏi sự giám sát và tấn công của hệ miễn dịch, giải thích cho một trong những cơ chế thoát khỏi hệ miễn dịch của khối u. Ví dụ, bệnh nhân E C có biểu hiện P D - L 1 / P D - L 2 cao, đặc biệt là những bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển, có thể có tiên lượng xấu. Do đó, ức chế P D - 1 / P D - L 1 bằng cách chặn tương tác của chúng có thể khôi phục sức sống và độc tính của tế bào T trong TI ME. Trong những năm gần đây, liệu pháp miễn dịch liên quan đến việc chặn điểm kiểm tra nhắm vào P D - 1 / P D - L 1 đã phát triển nhanh chóng, trở thành phương pháp điều trị đầu tay cho nhiều loại ung thư, nhưng hiệu quả của việc chặn P D - 1 / P D - L 1 phần lớn phụ thuộc vào mức độ biểu hiện của P D - 1 / P D - L 1 trong T ME Sự tương tác giữa CD 28 trên tế bào T và B 7 - 1 (CD 80) / B 7 - 2 (CD 86) trên tế bào trình diện kháng nguyên hoặc tế bào đích có thể cung cấp tín hiệu kích hoạt đồng kích thích cho tế bào T và sau đó thúc đẩy hoạt hóa tế bào T. Kháng nguyên liên quan đến tế bào ly m pho T ly giải tế bào - 4 (CT LA - 4), một phân tử điều hòa quan trọng khác chủ yếu được biểu hiện trên tế bào T điều hòa (Tre g) và tế bào T hoạt hóa, có thể liên kết cạnh tranh với B 7 và ức chế quá trình truyền tín hiệu tế bào để hoạt hóa tế bào T, sau đó ức chế phản ứng miễn dịch. Do đó, CT LA - 4 cũng được coi là một phân tử điểm kiểm tra miễn dịch và việc phong tỏa CT LA - 4 có thể tăng cường hiệu quả phản ứng miễn dịch chống lại các tế bào khối u. Tuy nhiên, hiệu quả và tính an toàn của việc phong tỏa CT LA - 4 ở bệnh nhân E C cần được nghiên cứu thêm do số lượng thử nghiệm lâm sàng liên quan còn hạn chế. Tế bào ly m pho T điều hòa Tre g là tế bào T CD 4 + CD 25 + F o x p 3 + đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế phản ứng miễn dịch của vật chủ trong T ME. Sự thâm nhiễm Tre g có thể tương quan với sự xâm lấn khối u, tiến triển, di căn và khả năng sống sót kém sau hóa trị liệu và sự thâm nhiễm Tre g cũng đã được chứng minh là có tương quan tiêu cực với các tế bào hiệu ứng chống khối u như tế bào CT L và tế bào N K trong E S CC. Ngoài ra, che mo ki ne C CL 20 do giảm me t hy l hóa gây ra trong TI ME có thể ảnh hưởng đến sự cân bằng miễn dịch và thúc đẩy sự tiến triển của E C, có thể góp phần vào sự thâm nhiễm Tre g trong E S CC. Hơn nữa, Han và cộng sự đã chỉ ra rằng Tre g có thể có biểu hiện in te r leu kin (I L) - 32 cao nhất trong T ME của bệnh nhân E S CC và biểu hiện này có tương quan tích cực với F o x p 3, có khả năng thúc đẩy sự tiến triển của khối u; ngoài ra, I L - 32 cũng có thể gây ra sự tiết in te r f e ron (I F N) - γ bởi tế bào T CD 8 + và tạo điều kiện cho khả năng miễn dịch chống khối u. Ngoài ra, sự mất cân bằng trong tế bào T h 17 / Tre g cũng được báo cáo là xảy ra trong quá trình phát triển thực quản Ba r re t t, tiền thân của E A C, thông qua việc điều chỉnh việc giải phóng một số cy to ki ne gây viêm. Tế bào ly m pho N K Tế bào N K là một loại tế bào ly m pho tiêu diệt tế bào khối u khác đã thu hút được sự chú ý đáng kể trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng trước đây đã cho thấy kết quả khả quan đối với liệu pháp miễn dịch liên quan đến tế bào N K và cung cấp một góc nhìn mới về các chiến lược miễn dịch trị liệu cho các phương pháp điều trị liên quan đến tế bào N K. Tuy nhiên, tế bào N K thường bị giảm hoặc cạn kiệt T ME ức chế miễn dịch tương tự như tế bào T, điều này cũng có thể hạn chế tác dụng chống khối u của chúng. Số lượng tế bào N K đã được chứng minh là thấp hơn đáng kể trong các mô E S CC so với các mô không phải khối u lân cận; ngoài ra, một phân nhóm tế bào cụ thể, N K - C 3 - K L R C 1 đã được chứng minh là phân biệt với N K - C 1 - N CR 3, và số lượng tế bào N K - C 2 - S T MN 1 đã tăng đáng kể trong E S CC. Phân nhóm N K - C 1 - N CR 3 đã được chứng minh là biểu hiện mức độ tương đối cao của N CR 3, CD 266, N KG 7 và LAM P 1, và các phân nhóm N K - C 3 - K L R C 1 và N K - C 2 - S T MN 1 đã được chứng minh là biểu hiện mức độ tương đối cao của K L R C 1 và I T GA 1 [ 22]. Là một thụ thể bề mặt tế bào chủ yếu được biểu hiện trên tế bào N K và một số loại tế bào T, thành viên nhóm N K 2 D (N KG 2 D) có thể tương tác với các phối tử của nó (N KG 2 D L) để kích hoạt tế bào N K và tế bào T, sau đó tăng cường giám sát miễn dịch và thanh thải tế bào khối u hoặc tế bào bị nhiễm bệnh. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng biểu hiện của N KG 2 D L cao hơn đáng kể ở các mô E S CC so với mô đối chứng và các tế bào E S CC biểu hiện N KG 2 D L tăng lên, do đó cung cấp một mục tiêu điều trị tiềm năng cho E S CC thông qua việc sử dụng tế bào N K. Hơn nữa, nhiều cy to ki ne cũng có thể tham gia vào việc điều chỉnh hoạt hóa miễn dịch của tế bào N K. Ví dụ, yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (T G F) - β góp phần một phần vào việc điều hòa giảm biểu hiện CD 16 trên tế bào N K, dẫn đến suy giảm chức năng tế bào N K. Việc thiếu I L - 18 trong các mô E S CC có thể gây ra sản xuất I F N - γ trong tế bào N K và tế bào T CD 8 +, và có khả năng thúc đẩy quá trình thanh thải tế bào khối u ung thư thực quản và cải thiện T ME ở những bệnh nhân mắc E C. Mức độ biểu hiện của I L - 6, một cy to ki ne quan trọng do tế bào E S CC tiết ra trong T ME, đã được chứng minh là cao hơn trong các mô khối u và lưu thông máu ở bệnh nhân E S CC, và có thể điều chỉnh tăng đáng kể biểu hiện của CD 39 trên tế bào N K và làm suy yếu chức năng của tế bào N K, cũng như liên quan đến tiên lượng xấu của bệnh nhân E S CC. Tài liệu tham khảo 1. Sung H, F e r lay J, Si e ge l R L, La ve r san ne M, S oe r j o ma ta ram I, J e ma l A, B ray F. Tài liệu tham khảo 1. Sung H, F e r lay J, Si e ge l R L, La ve r san ne M, S oe r j o ma ta ram I, J e ma l A, B ray F. G lo ba l Can c e r S ta ti s ti cs 2020: G LO BO CAN E s ti ma te s o f In c i den c e an d Mo r ta li ty W o r l d w i de f o r 36 Can c e r s in 185 Co un tri e s. CA Can c e r J C lin. 2021; 71: 209 - 2492. Si e w e r t J R, O t t K. A re s qua mo u s an d a de no ca r c i no ma s o f the e so pha gu s the sa me di se a se? Se min Ra di a t On co l. 2007; 17: 38 - 44.3. Z hang X J, Y u Y, Z hao H P, Gu o L, Dai K, L v J. Me cha ni s m s o f tu mo r im mu no su p p re s si ve mi c ro en vi ron me nt f o r ma t ion in e so pha ge a l can c e r. W o r l d J Ga s tro en te ro l 2024; 30 (16): 2195 - 2208.