Bất ổn định vị vệ tinh trong ung thư

Bất ổn định vi vệ tinh M SI (mi c ro sa te l li te in s ta bi li ty - M SI) cơ chế chính là do sự trượt của DNA trong quá trình sao chép cũng như sự khiếm khuyết trên hệ thống sửa chữa. Vì vậy, nhiều nghiên cứu kết luận rằng, tình trạng này hình thành và phát triển khối u. Bài viết này được viết dưới sự hướng dẫn chuyên môn của các bác sỹ thuộc Trung tâm Công nghệ cao Vinmec. 1. Tổng quan về vi vệ tinh trong ung thư Mỗi vệ tinh có cấu trúc gồm hai phần: Trung tâm (the c en tra l co re), Rìa (the p e ri phe ra l f lan k s). Tình trạng bất ổn định vi vệ tinh M SI (mi c ro sa te l li te in s ta bi li ty - M SI) chủ yếu xuất phát từ những thay đổi diễn ra tại vùng lõi. Trong mô bình thường, các tế bào có khả năng tự sửa chữa các sai sót phát sinh trong quá trình sao chép DNA (mi s ma t ch re pai r - MM R). Tuy nhiên, trong các tế bào ung thư, chức năng này bị mất do đột biến ở các gen thuộc nhóm MM R như M S H 2, M S H 6, ML H 1, P M S 2. Điều này dẫn đến các sai sót trong quá trình sửa chữa, khiến DNA không được sửa chữa đúng cách. Tình trạng bất ổn định vi vệ tinh phát sinh chủ yếu do sự trượt của DNA trong quá trình sao chép, kết hợp với sự khiếm khuyết trong hệ thống sửa chữa. Kết quả của quá trình này thường là thêm hoặc bớt một vài trình tự lặp trên DNA. Do đó, nhiều nghiên cứu đã kết luận rằng bất ổn định vi vệ tinh M SI đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành và phát triển khối u. Các biến thể của bất ổn vi vệ tinh được phân loại thành ba nhóm: Bất ổn vi vệ tinh mức độ cao (M SI - H) Bất ổn vi vệ tinh mức độ thấp (M SI - L) Không có bất ổn vi vệ tinh hoặc vi vệ tinh ổn định (M S S) Trong các thử nghiệm lâm sàng hiện nay, nhóm M SI - L và M S S được xem gần như một nhóm. Nhờ vào sự tiến bộ trong hiểu biết và công nghệ phát hiện bất ổn định vi vệ tinh cũng như các phương pháp điều trị ung thư, các nhà nghiên cứu đã chứng minh rằng, các bệnh nhân có M SI - H thường có phản ứng tốt với các phương pháp điều trị miễn dịch. Vì vậy, F DA đã cho phép dùng Ke y tru da để điều trị bệnh nhân có M SI - H / MM R. 2. Các phương pháp phát hiện bất ổn định vi vệ tinh M SI 2.1 Im mu no hi s to che mi s tr y (I H C) Các biểu hiện bất ổn định vi vệ tinh M SI có khả năng được phát hiện gián tiếp qua việc kiểm tra 4 protein MM R: ML H 1, M S H 2, M S H 6, và P M S 2 bằng phương pháp xét nghiệm mô miễn dịch M SI - I H C. Nếu kết quả cho thấy một trong 4 protein không được biểu hiện, điều này cho biết có thiếu hụt MM R. Nếu kết quả cho thấy một trong 4 protein không được biểu hiện, điều này cho biết có thiếu hụt MM R. Trong khi đó, nếu cả 4 protein đều được biểu hiện, điều này cho thấy có biểu hiện MM R đầy đủ. Khi các kết quả cho thấy dấu hiệu không đồng nhất trong vệ tinh (d MM R), điều này tương đương với tình trạng M SI - H. Phương pháp hóa mô miễn dịch M SI là một phương tiện đơn giản và dễ thực hiện trong thực tế, mang lại kết quả đáng tin cậy. Tuy nhiên, trong một số tình huống, chỉ số d MM R không tương đương với M SI - H. Ví dụ: đột biến gen M S H 6 có thể dẫn đến tình trạng d MM R (mi s ma t ch re pai r de f i c i en cy) nhưng không nhất thiết tương đương với tiêu chí chẩn đoán M SI - H (mi c ro sa te l li te in s ta bi li ty - hi g h). Ngược lại, một kết quả dương tính với M SI - H có thể xuất phát từ các cơ chế sửa chữa khác ngoài bốn protein được nghiên cứu. Do đó, một số nghiên cứu đề xuất rằng cần kết hợp giữa phân tích hóa mô miễn dịch M SI và phân tích phân tử để tăng độ chính xác trong chẩn đoán. 2.2 PCR - ba se d me tho ds Kỹ thuật này so sánh tình trạng vi vệ tinh của tế bào ung thư với tế bào bình thường trong cùng mẫu mô. 2.2 PCR - ba se d me tho ds Kỹ thuật này so sánh tình trạng vi vệ tinh của tế bào ung thư với tế bào bình thường trong cùng mẫu mô. Viện Quốc gia về Ung thư đã khuyến nghị sử dụng hai chuỗi lặp đơn nu c leo ti de BA T - 25 và BA T - 26, cùng với ba chuỗi lặp đa nu c leo ti de D 2 S 123, D 5 S 346 và D 17 S 250 như cách đánh dấu để đánh giá tình trạng bất ổn vi vệ tinh. Bất ổn của một vùng được gọi là M SI - L và bất ổn của ít nhất hai vùng được gọi là M SI - H. Phương pháp này đánh giá trực tiếp tình trạng ổn định của vi vệ tinh, nhưng chỉ khảo sát được một số trường hợp nhất định. Ngày nay, với độ nhạy và đặc hiệu cao, phương pháp này đang trở thành tiêu chuẩn vàng trong việc đánh giá tình trạng ổn định của vi vệ tinh. Ngoài việc sử dụng pa ne l Be the s da với 5 trình tự, các nhà nghiên cứu cũng đang tiến hành nghiên cứu phương pháp sử dụng pa ne l P ro me ga với 8 trình tự, nhằm nâng cao độ chính xác của quy trình. 2.3 Giải trình tự gen thế hệ mới (Ne x t - gen e ra t ion se quen c in g – N GS) Công nghệ xét nghiệm giải trình tự thế hệ mới đã mở ra một kỷ nguyên mới trong đánh giá ung thư, cho phép đồng thời đánh giá nhiều yếu tố khác nhau. Với Ne x t - Gen e ra t ion Se quen c in g (N GS), các bác sĩ có thể đánh giá một loạt các yếu tố như Mi c ro sa te l li te In s ta bi li ty (M SI), các đột biến liên quan đến quá trình sửa chữa DNA, và Tu mo r Mu ta ti o na l Bu r den (T M B). Vào năm 2017, phương pháp M S K ’ s IM PA CT đã được công nhận có khả năng phát hiện bất ổn định vi vệ tinh M SI trên mẫu mô u. So với các phương pháp trước đó, kết quả của IM PA CT có độ tương đồng hơn 92 %. Gần đây, F o un da t ion 1 CD X cũng đã nhận được sự chấp thuận từ F DA để sử dụng trong đánh giá M SI. Mỗi vi vệ tinh gồm 2 vùng chính: Vùng trung tâm (the c en tra l co re) Vùng rìa (the p e ri phe ra l f lan k s) Sự thay đổi tạo nên sự bất ổn vi vệ tinh (mi c ro sa te l li te in s ta bi li ty) chủ yếu xảy ra ở vùng lõi. Đối với mô bình thường, các tế bào có khả năng sửa chữa những sai sót trong quá trình sao chép (hay còn gọi là mi s ma t ch re pai r – MM R). Tuy nhiên với các tế bào ung thư, sự mất chức năng do đột biến trên các gen thuộc nhóm MM R như M S H 2, M S H 6, ML H 1, P M S 2... gây ra sai sót trong quá trình sửa chữa, hệ quả DNA không được sửa sai. gây ra sai sót trong quá trình sửa chữa, hệ quả DNA không được sửa sai. Cơ chế chính của M SI là do DNA sự trượt (s li p pa ge) của DNA trong quá trình sao chép cùng với sự khiếm khuyết trên hệ thống sửa chữa (mi s ma t ch re pai r), hệ quả là sự thêm hoặc bớt một vài trình tự lặp. Từ đó có nhiều nghiên cứu kết luận rằng sự bất ổn vi vệ tinh tham gia vào tạo nên và phát triển khối u. Bất ổn vi vệ tinh được chia làm 3 nhóm: Bất ổn vi vệ tinh mức độ cao (M SI - H) Bất ổn vi vệ tinh mức độ thấp (M SI - L) Không có bất ổn vi vệ tinh hay vi vệ tinh ổn định (M S S) Trên lâm sàng, hiện nay nhóm M SI - L và M S S được coi gần như một nhóm. Với sự phát triển trong hiểu biết cũng như công nghệ phát hiện bất ổn vi vệ tinh và các liệu pháp điều trị ung thư, các nhà khoa học chứng minh rằng sự đáp ứng tốt với liệu pháp miễn dịch trên những bệnh nhân có M SI - H. Từ đó F DA (F o o ds an d D ru gs A s so c i a t ion) cho phép sử dụng Ke y tru da trong điều trị những bệnh nhân có M SI - H / MM R. 3. Từ đó F DA (F o o ds an d D ru gs A s so c i a t ion) cho phép sử dụng Ke y tru da trong điều trị những bệnh nhân có M SI - H / MM R. 3. Ứng dụng của M SI trong điều trị ung thư đường tiêu hóa Việc phát hiện tình trạng bất ổn định vi vệ tinh M SI đóng vai trò quan trọng không chỉ trong quá trình sàng lọc hội chứng Ly n ch mà còn hỗ trợ chẩn đoán, lựa chọn phác đồ điều trị và theo dõi diễn biến bệnh ở bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa. M SI cũng đóng vai trò quan trọng trong dự đoán kết quả điều trị ung thư đại trực tràng, dạ dày và thực quản. Từ cơ chế phân tử đến các đặc điểm mô bệnh học khác biệt, nghiên cứu cho thấy rằng, các khối u đường tiêu hóa có M SI thường phản ứng tích cực với các loại chất ức chế miễn dịch như chất ức chế P D - 1 / P D - L 1. Đồng thời, dự đoán khả năng phản ứng kém với phác đồ điều trị bằng 5 - f lu o ro u ra c i l (5 - F U - một loại thuốc phổ biến trong điều trị ung thư). Tính nhạy cảm của hóa học có thể đòi hỏi tích hợp 5 – F U với A D N khối u và yêu cầu một hệ thống sửa chữa ghép cặp sai MM R hoàn chỉnh. Tính nhạy cảm của hóa học có thể đòi hỏi tích hợp 5 – F U với A D N khối u và yêu cầu một hệ thống sửa chữa ghép cặp sai MM R hoàn chỉnh. Ung thư đại trực tràng thường xuất hiện với tình trạng mất ổn định vi vệ tinh M SI, trong đó việc sử dụng thuốc điều trị p em b ro li z u ma b thường hiệu quả hơn đối với bệnh nhân có tình trạng ổn định vi vệ tinh MM S. Quá trình kiểm tra tình trạng bất ổn định vi vệ tinh M SI nên được thực hiện đặc biệt đối với những bệnh nhân dưới 70 tuổi, đặc biệt là nhóm bị ung thư đại tràng có đặc điểm ác tính cao, típ mô học chế nhầy, và thâm nhiễm nhiều bạch cầu ly m pho trong mô u. Theo các hướng dẫn thực hành lâm sàng gần đây, phương pháp kiểm tra M SI đã được đồng thuận là một phần quan trọng và cần thiết cho bác sĩ lâm sàng trong quản lý và điều trị ung thư đường tiêu hóa.