Phần 5: Kích hoạt các Re c e p to r dinh dưỡng trong ruột như một Chiến lược trị liệu

Bài viết bởi Tiến sĩ Nguyễn Khánh Hòa - Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec. Đã đành rằng sự ức chế thoái hóa p e p ti de ruột dẫn đến các chất ức chế D P P 4 như một phương pháp mới của liệu pháp điều trị tiểu đường thì liệu việc tăng bài tiết p e p ti de ruột cũng mở ra con đường trị liệu mới? Hơn nữa, sự kết hợp của cả hai phương pháp có thể cho phép thậm chí mạnh hơn về giảm glucose và giảm cân? Nhiều thụ thể khác - đa số trong đó là các thụ thể gắn với G - protein - điều chỉnh bài tiết p e p ti de ruột trong phản ứng với các chất dinh dưỡng như a xi t béo, a xi t a min, ca r bo hy d ra te, và các kích thích khác. Tuy nhiên, mặc dù có một lượng lớn nỗ lực nghiên cứu dành cho các thụ thể này, phương pháp trị liệu cho đến nay vẫn khó nắm bắt. Re c e p to r cho a xi t mật Ngoài việc hỗ trợ tiêu hóa chất béo và chất béo hòa tan trong thức ăn, a xi t mật kích hoạt thụ thể h oóc môn nhân tế bào F X R và thụ thể a c i d mật gắn với G - protein 1, phổ biến hơn gọi là T GR 5. Trong khi việc kích hoạt F X R điều chỉnh tổng hợp a xi t mật và chuyển hóa chất béo trung tính, kích hoạt T GR 5 dẫn đến việc sản xuất G L P - 1 và P Y Y từ các tế bào L và tăng sử dụng năng lượng, ít nhất là ở chuột. Chất chủ vận F X R hiện đang được nghiên cứu để điều trị NA S H với kết quả đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu lâm sàng cho đến nay. Trong khi các nghiên cứu ban đầu với chất chủ vận T GR 5, chẳng hạn như chất tương đồng a xi t mật I NT - 777, đã tạo ra tác dụng mạnh đối với bài tiết in c re tin và giải phóng glucose ở loài gặm nhấm tuy nhiên tác dụng phụ qua trung gian đích cho đến nay đã ngăn chặn việc đưa T GR 5 tham gia đánh giá lâm sàng. Cụ thể, kích hoạt T GR 5 dẫn đến thư giãn cơ trơn và kích thích làm đầy túi mật, dẫn đến tăng mạnh kích thước túi mật không thể tách khỏi việc tăng G L P - 1 hoặc cân bằng nội môi glucose. Tăng giải trình của T GR 5 trong túi mật là những nỗ lực hiện tại được tập trung vào giảm tiếp xúc hệ thống của chất chủ vận T GR 5 bằng cách tạo hợp chất ức chế ruột. Re c e p to r cho a xi t béo mạch dài và liên quan Lipid Các thụ thể gắn G - protein G P R 40, G P R 119 và G P R 120 chia sẻ mối quan hệ với các a xi t béo chuỗi dài và có liên quan phân tử. Sự quan tâm đến G P R 119 tăng đáng kể sau khi nó được xác định như một thụ thể điều hòa tác dụng ức chế của 2 - mo noa cy l g ly c e ro l, cụ thể là o leo y le tha no la mi de, trên lượng thức ăn. Ngoài ra, G P R 119 biểu hiện rất cao trong các tế bào en te ro en do c ri ne trong ruột cũng như trong đảo tụy. Rất nhiều chất chủ vận G P R 119 mạnh và chọn lọc đã được xác định, và các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy một hình ảnh nhất quán: các phân tử gây ra bài tiết insulin phụ thuộc glucose và tăng nhẹ bài tiết G L P - 1 và GIP nhưng có ít hoặc không ảnh hưởng đến trọng lượng cơ thể. Nghiên cứu lâm sàng được thực hiện với nhiều hơn 10 phân tử. Trong khi giảm glucose đã được quan sát, hiệu ứng kích thích rất khiêm tốn, tác động đến mức G L P - 1 và GIP là tối thiểu (< 50 %) và không thấy giảm cân đáng kể. Những tác động khiêm tốn này đã dẫn đến việc ngừng hoạt động phần lớn các nghiên cứu chất chủ vận G P R 119. Chất chủ vận G P R 40 ban đầu được phát triển là chất tiết in su lin phụ thuộc glucose và sau đó được phát hiện cũng có tiềm năng tiết G L P - 1, phản ánh biểu hiện của thụ thể này trên các tế bào be ta tuyến tụy cũng như tế bào en te ro en do c ri ne. Thuốc chủ vận G P R 40 thế hệ thứ nhất, như f a si g li f am (TA K - 875), là chất chủ vận từng phần cho thấy hạ thấp glucose đáng kể trong phòng khám nhưng không tăng nồng độ G L P - 1 cả cận lâm sàng và lâm sàng; không ảnh hưởng đến trọng lượng cơ thể đã được ghi nhận. Trong khi ngưng sử dụng f a si g li f am là do lo ngại về tổn thương gan do thuốc, một số chất chủ vận G P R 40 một phần vẫn còn trong nghiên cứu phát triển lâm sàng. Gần đây, các chất chủ vận đầy đủ của thụ thể G P R 40 đã được phát triển liên kết với một trang w e b riêng biệt và kích hoạt cả tín hiệu Ga q và Ga s. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, các phân tử này là một trong những loại thuốc tiết insulin và in c re tin mạnh nhất được mô tả, dẫn đến tăng gấp 3 đến 5 lần trong nồng độ G L P - 1 trong máu cũng như mức độ P Y Y và GIP tăng cao, và tăng mạnh bài tiết insulin phụ thuộc glucose. Tuy nhiên, mặc dù có những nỗ lực đáng kể, cho đến nay, chưa có chất chủ vận G P R 40 đầy đủ nào bước vào thử nghiệm lâm sàng. G P R 120 là một thụ thể cho các a xi t béo chuỗi dài biểu hiện trong nhiều mô, nổi bật nhất là tế bào mỡ, tế bào miễn dịch, và tế bào en te ro en do c ri ne của ruột. Nhiều công ty như cũng như các nhà điều tra học thuật đã phát triển nhỏ các chất chủ vận G P R 120 phân tử và chứng minh tác dụng hạ glucose ở loài gặm nhấm trong môi trường cấp tính và mãn tính. Tuy nhiên, bài tiết G L P - 1 chỉ được báo cáo ở một vài phân tử có kết quả hỗn hợp và sự phát triển các phân tử tác động chọn lọc G P R 120 vẫn còn là thách thức. Đến nay vẫn chưa có nghiên cứu lâm sàng với chất chủ vận G P R 120 được công bố. Re c e p to r cho a xi t a min Một thụ thể dinh dưỡng tương đối gần đây sẽ được khám phá là G P R 142, bây giờ được công nhận là một thụ thể cho các a xi t a min thơm điều hòa bài tiết in c re tin từ ruột, cũng như g lu ca gon và bài tiết insulin từ các đảo tụy. Các chất chủ vận chọn lọc G P R 142 phân tử nhỏ gây tăng bài tiết insulin và g lu ca gon từ chuột và đảo tụy người; cải thiện dung nạp glucose đường uống khi dùng thuốc cấp tính ở chuột gầy và béo phì, cũng như ở khỉ; và cải thiện độ nhạy insulin và mức glucose cơ bản khi gây chuột béo phì do chế độ ăn kiêng. Các p e p ti de ruột trong tuần hoàn, bao gồm G L P - 1, GIP và CC K tăng đáng kể ở cả loài gặm nhấm và không phải người linh trưởng với chất chủ vận G P R 142 đặc biệt mạnh (5 lần) có hiệu lực trên GIP. Thật thú vị, chất chủ vận G P R 142 có thể gây ra cả sự tăng sinh tế bào be ta cũng như bảo vệ các tế bào be ta khỏi stress ở các đảo tụy bị cô lập trong ống nghiệm, cho thấy tiềm năng tăng độ bền của trị liệu. Cho đến nay, không có nghiên cứu lâm sàng nào với chất chủ vận G P R 142 được báo cáo. Mời bạn theo dõi loạt bài về “ Tác dụng của ruột trong điều trị bệnh chuyển hóa. Các thuốc và triển vọng trong tương lai ” của Tiến sĩ Nguyễn Khánh Hòa: Phần 1: Tác dụng của ruột trong điều trị bệnh chuyển hóa. Các thuốc và triển vọng trong tương lai Phần 2: Phương pháp tiếp cận dựa trên P e p ti de ruột Phần 3: Phương pháp tiếp cận dựa trên các p e p ti de ruột khác Phần 4: Có phải ruột thực sự là nguồn chính của P e p ti de ruột? Phần 5: Kích hoạt các Re c e p to r dinh dưỡng trong ruột như một Chiến lược trị liệu Phần 6: Ức chế phanh: Chất đối kháng So ma to s ta tin có thể hữu ích cho việc điều trị bệnh tiểu đường?