Cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu

Cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu đã và đang được nghiên cứu bởi các chuyên gia trong khoảng 100 năm trở lại đây. Đây là một bệnh lý viêm ruột mãn tính, tác động đến đại tràng và có cơ chế bệnh sinh chưa quá rõ ràng trong quá khứ. Tuy nhiên, trong một thế kỷ qua, những ghi nhận về bệnh lý đặc trưng đã dần được hoàn thiện. Bài viết này được viết dưới sự hướng dẫn chuyên môn của bác sĩ Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương, Bác sĩ nội soi tiêu hóa, tại Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec C en tra l Pa r k. 1. Tổng quan về cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu Theo sự đồng thuận của Tổ chức C ro hn và Viêm đại tràng (E C CO) năm 2017, viêm loét đại trực tràng chảy máu được định nghĩa là bệnh lý viêm mạn tính, đặc trưng bởi tình trạng viêm niêm mạc đại tràng liên tục và tổn thương u hạt trên mô bệnh học. Bệnh tác động đến trực tràng và đại tràng với các mức độ khác nhau, trải qua từng đợt tiến triển và lui bệnh. Hiện tại, cơ chế bệnh sinh của bệnh lý này vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn. Hiện tại, cơ chế bệnh sinh của bệnh lý này vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn. Tuy nhiên, giả thuyết phổ biến cho rằng tình trạng này là kết quả của sự phối hợp bởi nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, môi trường và hệ vi sinh đường ruột. Qua đó, bệnh lý này dẫn đến tình trạng đáp ứng viêm không phù hợp. Một số cơ chế gây bệnh đã được xác định bao gồm: Rối loạn hệ vi khuẩn đường ruột: Sự suy giảm các chủng vi khuẩn có lợi (đặc biệt là F i r mi cu te s và Ba ct e roi de te s) dẫn đến sự xâm nhập qua lớp nhầy của vi khuẩn có hại. Tăng bộc lộ thụ thể giống To l l (TL R - 4). Tích lũy tiền chất g ly co s y l hóa của mu c in: Gây giảm chất lượng chất nhầy ruột, làm suy yếu hàng rào bảo vệ. Kích hoạt tế bào miễn dịch gây bệnh: Tế bào đuôi gai mang kháng nguyên CD 10 giải phóng ra TL 27, kích hoạt các tế bào T CD 4 và tế bào diệt tự nhiên chưa trưởng thành biệt hóa. Sau đó, tế bào T CD 4 biệt hoá thành tế bào ly m pho T điều hoà và ly m pho T hỗ trợ rồi tiếp tục sản xuất ra các chất hoạt hóa bạch cầu ái toan. Sau đó, tế bào T CD 4 biệt hoá thành tế bào ly m pho T điều hoà và ly m pho T hỗ trợ rồi tiếp tục sản xuất ra các chất hoạt hóa bạch cầu ái toan. Tế bào diệt tự nhiên được hoạt hóa sản xuất ra I L - 13 có tác dụng phá hủy tế bào biểu mô, biến đổi chức năng vùng nối giữa các tế bào, gây xơ hóa và I L - 23 có tác dụng hoạt hóa tế bào T h 7 sản xuất I L 17 từ đó gây hóa ứng động bạch cầu trung tính. Sự hoạt hoá tế bào ly m pho B được sản xuất từ các kháng thể trong cơ thể. Mặc dù sự liên quan giữa yếu tố di truyền và sự khởi phát, tiến triển của bệnh này không được chứng minh rõ ràng như trong bệnh C ro hn, các nghiên cứu trên trẻ sinh đôi cho thấy tỷ lệ mắc bệnh này ở trẻ sinh đôi cùng trứng là 16 %, trong khi tỷ lệ ở các cặp sinh đôi khác trứng là 2 %. Hiện nay, các chuyên gia đã xác định được 47 vị trí gen liên quan đến viêm loét đại trực tràng chảy máu, trong đó 20 vị trí trùng lặp với bệnh C ro hn (ví dụ như I L - 10, I L - 23 hay các con đường liên quan tới J a nu s - ki na se, v. v.). Một số gen đặc hiệu cho căn bệnh này bao gồm yếu tố nhân tế bào gan (như he pa to cy te nu c le a r f a ct o r - 4 a, ca d he rin 1 và la mi nin - B 1). Đây là các gen có vai trò huy động bạch cầu, từ đó làm suy yếu hàng rào bảo vệ của tế bào. 2. Đây là các gen có vai trò huy động bạch cầu, từ đó làm suy yếu hàng rào bảo vệ của tế bào. 2. Vai trò của hệ vi khuẩn đường ruột trong viêm loét đại trực tràng chảy máu Hệ vi khuẩn đường ruột được hình thành hoàn chỉnh trong vài tháng đầu sau sinh và duy trì khá ổn định trong suốt cuộc đời, mặc dù có thể thay đổi ít nhiều tùy theo hoàn cảnh. Hệ vi khuẩn này bao gồm khoảng 15.000 - 36.000 chủng khác nhau, trong đó các nhóm chủ yếu là F i r mi cu te s và Ba ct e roi de te s. Trong điều kiện sinh lý bình thường, hệ vi khuẩn đường ruột đóng vai trò quan trọng trong sự trưởng thành của tế bào niêm mạc ruột, duy trì cân bằng, cung cấp dinh dưỡng, bảo vệ và sửa chữa tổn thương niêm mạc. Trong các bệnh lý viêm ruột, nhiều nghiên cứu cho thấy số lượng vi khuẩn tại niêm mạc ruột tăng cao hơn ở người khỏe mạnh, nhưng tính đa dạng của chúng lại giảm từ 30 - 50 %. Sự thay đổi này càng khác biệt hơn giữa bệnh C ro hn và viêm loét đại trực tràng chảy máu. Trong trường hợp này, những chủng vi khuẩn có lợi như Ba ct e roi de te s và F i r mi cu te s (đặc biệt là E u ba ct e ri um và La ct o ba c i l lu s) giảm đáng kể, trong khi các vi khuẩn gây hại (chẳng hạn như E. co li) lại tăng lên. co li) lại tăng lên. Mặc dù các thay đổi này đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của viêm ruột nhưng vẫn còn những tranh cãi về việc liệu chúng là nguyên nhân hay hậu quả của quá trình viêm niêm mạc. Một nghiên cứu đã so sánh hệ vi khuẩn tại vùng niêm mạc tổn thương và vùng niêm mạc lành ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng có chảy máu đang trong giai đoạn hoạt động của bệnh. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về hệ vi khuẩn giữa hai vùng này. Điều này gợi ý rằng, sự thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột có thể là yếu tố nguyên phát, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng xuất huyết hơn là hậu quả của quá trình viêm. 3. Hàng rào bảo vệ ruột và sự liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu Niêm mạc ruột được bao phủ bởi lớp chất nhầy có vai trò bảo vệ, ngăn chặn sự tiếp xúc trực tiếp của các yếu tố gây bệnh với lớp biểu mô bên dưới. Lớp chất nhầy này bao gồm các thành phần protein, ca r bo hy d ra te, lipid, trong đó g ly co p ro te in mu c in (mã hóa bởi gen MU C 2) là thành phần chính. Lớp chất nhầy này bao gồm các thành phần protein, ca r bo hy d ra te, lipid, trong đó g ly co p ro te in mu c in (mã hóa bởi gen MU C 2) là thành phần chính. Chất nhầy được tổng hợp trong lưới nội bào của tế bào đài và tế bào Pa ne t h, trải qua quá trình g ly co s y l hóa ở hệ Go l gi, tiếp đến là su l f a t hóa và được giải phóng ra ngoài dưới dạng các hạt chứa phức hợp chất nhầy. Ngoài ra, chất nhầy còn chứa nhiều yếu tố chống vi khuẩn như de f en sin, ca the li c i din và ly so z y me được sản xuất từ tế bào Pa ne t h và tế bào ruột, cùng với đó là tre f oi l p e p ti de, được tiết ra cùng MU C 2 từ tế bào đài. Ở người bệnh bị viêm loét đại trực tràng xuất huyết giai đoạn hoạt động, lớp chất nhầy bảo vệ niêm mạc ruột có nhiều thay đổi đáng kể. Cụ thể những sự thay đổi này bao gồm: Giảm bề dày của lớp chất nhầy. Giảm số lượng tế bào đài. Tăng sự thâm nhập của tế bào bạch cầu trung tính. Sự tiếp xúc một cách trực tiếp của vi khuẩn đường ruột với lớp dưới niêm mạc. Khi hàng rào bảo vệ này bị tổn thương, tính thẩm thấu của màng tế bào biểu mô thay đổi, làm ảnh hưởng đến vùng nối giữa các tế bào. Khi hàng rào bảo vệ này bị tổn thương, tính thẩm thấu của màng tế bào biểu mô thay đổi, làm ảnh hưởng đến vùng nối giữa các tế bào. Điều này khiến các kháng nguyên vi khuẩn dễ dàng tiếp xúc với hệ miễn dịch, qua đó kích hoạt các phản ứng từ cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch mắc phải, góp phần vào cơ chế sinh bệnh. 4. Các tế bào có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu Những tế bào hiện đã được xác định có liên quan tới cơ chế sinh bệnh của căn bệnh này gồm: 4.1 Tế bào trình diện kháng nguyên Trình diện kháng nguyên cho các tế bào miễn dịch ở ruột là bước đầu tiên trong việc kích hoạt các cy to ki ne viêm. Tế bào đuôi gai có các thụ thể nhận diện mẫu (P R R - pa t te r n - re co g ni t ion re c e p to r) sẽ sở hữu khả năng phản ứng với các kháng nguyên nội và ngoại bào. Khi hàng rào biểu mô mất tính toàn vẹn, kháng nguyên có thể xâm nhập vào lớp màng liên kết, kích hoạt các tế bào đuôi gai. Li p o p o ly sa c cha ri de của vi sinh vật là một yếu tố quan trọng thúc đẩy sự trưởng thành của tế bào đuôi gai. Li p o p o ly sa c cha ri de của vi sinh vật là một yếu tố quan trọng thúc đẩy sự trưởng thành của tế bào đuôi gai. Sau khi được hoạt hóa, tế bào đuôi gai giải phóng I L - 12, góp phần vào quá trình trưởng thành của tế bào T ban đầu, đồng thời tạo ra các cy to ki ne và che mo ki ne viêm, thu hút bạch cầu trung tính và kích hoạt các tế bào miễn dịch khác. Đại thực bào nằm trong niêm mạc đường tiêu hóa cũng được kích hoạt khi có sự xuất hiện của kháng nguyên. Quá trình này dẫn đến sự giải phóng các yếu tố tiền viêm, bao gồm T N F - 4, I L - 1, I L - 6, I L - 8, I L - 12, I L - 18 và I L - 23. Bên cạnh đó, đại thực bào còn sản xuất các chất chuyển hóa dạng hoạt động của oxy và ni tơ, các p ro te a se có khả năng giáng hoá hệ cấu trúc ngoại bào. Do đó, vai trò của đại thực bào không chỉ dừng lại ở việc thúc đẩy tình trạng viêm mà còn rất quan trọng trong giai đoạn phục hồi, khi các tổn thương niêm mạc ruột bắt đầu lành lại. 4.2 Tế bào ly m pho T hỗ trợ Cơ chế bệnh sinh liên quan đến hệ miễn dịch mắc phải trong viêm loét đại trực tràng xuất huyết bắt đầu từ quá trình trình diện kháng nguyên của tế bào đuôi gai, dẫn đến việc giải phóng các cy to ki ne có vai trò kích hoạt và biệt hóa tế bào T. Tế bào T có thể biệt hóa thành tế bào T điều hòa hoặc tế bào T hoạt động. Sự mất cân bằng giữa các dòng tế bào T này góp phần quan trọng trong quá trình viêm. Tế bào T hỗ trợ (T h) tham gia vào đáp ứng miễn dịch được chia thành hai nhóm chính là T h 1 và T h 2. Trước đây, người ta cho rằng bệnh lý này chủ yếu liên quan đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian T h 2. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng đáp ứng miễn dịch trong bệnh lý này không hoàn toàn là do sự xuất hiện của tế bào T h 2. Cụ thể, sự tăng điều hòa của I L - 13 và I F N - γ đã được ghi nhận, nhưng không có sự tham gia của I L - 4, một cy to ki ne đặc trưng cho T h 2. Điều này cho thấy cơ chế miễn dịch của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu phức tạp hơn và cần được nghiên cứu thêm để làm rõ. 4.3 Tế bào diệt tự nhiên Tế bào diệt tự nhiên (Na tu ra l Ki l le r T c e l l - N KT) là một dạng đặc biệt của tế bào T mang dấu ấn diệt tự nhiên, có khả năng sản xuất cả cy to ki ne thuộc nhóm T h 1 (ví dụ như I F N - γ) và nhóm T h 2 (ví dụ như I L - 5 hay I L - 13). Khi kháng nguyên g ly co li pi d được trình diện cho tế bào diệt tự nhiên, các tế bào này sẽ kích hoạt quá trình phá hủy tế bào biểu mô, dẫn đến tổn thương và hình thành các vết loét. Đồng thời, I L - 13 do tế bào này sản xuất không chỉ gây chết theo chương trình ở tế bào biểu mô mà còn tăng cường khả năng gây độc với các tế bào diệt tự nhiên. 5. Vai trò của Cy to ki ne trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu Cy to ki ne là các tín hiệu truyền dẫn, đóng vai trò tăng cường và duy trì khả năng đáp ứng miễn dịch đặc hiệu trong bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu. Bên cạnh các cy to ki ne tiếp viên hay gặp như T N F - 2, I L - 1 hay I L - 6, các cy to ki ne khác do tế bào T h 2 sản xuất như I L - 10, I L - 13 cũng có vai trò nhất định. 6. Vai trò của các cy to ki ne tiền viêm T N F - α đóng vai trò trung tâm trong việc khởi phát và duy trì quá trình viêm thông qua kích hoạt sản xuất I L - 1 β, I L - 6, biệt hóa nguyên bào sợi và thúc đẩy hoạt hóa các tiền chất của yếu tố đông máu. Đồng thời, T N F - α cũng khởi động đáp ứng viêm cấp tính và quá trình chết tế bào theo chương trình. Bên cạnh đó, T N F - α còn hoạt hóa đại thực bào, tế bào ly m pho, tế bào B và kích thích tế bào T tăng sản xuất I F N - γ. Ngoài ra, T N F - α khởi động con đường N F - κB, một con đường quan trọng trong biệt hóa, trưởng thành tế bào và kiểm soát sản xuất các cy to ki ne tiền viêm. Ngoài ra, T N F - α khởi động con đường N F - κB, một con đường quan trọng trong biệt hóa, trưởng thành tế bào và kiểm soát sản xuất các cy to ki ne tiền viêm. Sự tăng sản xuất T N F - α sẽ dẫn đến tổn thương viêm ở hàng rào niêm mạc ruột, góp phần vào cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu. I L - 1 được sản xuất từ đại thực bào cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế viêm với chức năng như một cy to ki ne tiền viêm. I L - 1 gồm hai dạng chính là I L - 1 α và I L - 1 β, giúp thúc đẩy sản xuất cy clo o xy gen a se ty p e 2, ni tri c o xi de s y n tha se, và pho s pho li pa se A. Để kiểm soát viêm, chất đối kháng thụ thể I L - 1 (I L - 1 Ra) sẽ điều hòa hoạt động của I L - 1. Trong bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu, nếu nồng độ I L - 1 Ra tăng cao và tỉ lệ giữa I L - 1 Ra / I L - 1 càng cao thì mức độ hoạt động của bệnh càng nặng. Ngoài ra, ở các bệnh nhân viêm ruột, mức tăng I L - 1 β ở niêm mạc đại tràng cũng được ghi nhận. I L - 6, một cy to ki ne tiền viêm khác cũng được tìm thấy với nồng độ cao trong huyết thanh và mô của bệnh nhân mắc viêm loét đại trực tràng có chảy máu, đặc biệt trong các trường hợp bệnh nặng. Điều này là do I L - 6 liên kết với thụ thể sI L - 6 R để hình thành phức hợp, kích hoạt các tế bào bộc lộ protein g p 130 trên bề mặt, từ đó hoạt hóa S TA T 3. Hoạt hóa S TA T 3 dẫn đến sự biểu hiện các yếu tố kháng quá trình chết theo phương trình như B cl - 2 và B cl - x L, giúp tế bào T kháng lại quá trình này. Sự tồn tại của các tế bào T này sẽ góp phần thúc đẩy viêm mạn tính. I L - 9 được sản xuất từ tế bào T h 9 cũng chịu ảnh hưởng bởi T G F - β và I L - 4 trong quá trình trưởng thành. Cy to ki ne này tác động đến hàng rào biểu mô niêm mạc ruột thông qua điều hòa C lau din - 2, một chất trung gian chính trong hiện tượng thoát dịch ở ruột. Các nghiên cứu chỉ ra rằng I L - 9 được bộc lộ quá mức trong mô viêm của bệnh nhân mắc viêm loét đại trực tràng chảy máu, và nồng độ I L - 9 trong huyết thanh tương quan với mức độ nặng của bệnh. I L - 13 là một cy to ki ne đặc hiệu của T h 2 được sản xuất bởi tế bào diệt tự nhiên, đóng vai trò quan trọng trong việc phá hủy lớp tế bào biểu mô ruột. I L - 13 làm thay đổi tính thấm của niêm mạc ruột và ảnh hưởng đến vùng nối giữa các tế bào biểu mô, góp phần làm suy giảm chức năng hàng rào bảo vệ của ruột. Ngoài ra, cy to ki ne này còn làm giảm khả năng sửa chữa các tổn thương ở niêm mạc ruột, góp phần vào quá trình viêm mãn tính. I L - 33 là một yếu tố tiền viêm mới và được coi như một chất “ báo động ” của hệ thống miễn dịch tại ruột. I L - 33 được sản xuất bởi các tế bào biểu mô niêm mạc ruột bị tổn thương và kích thích các phản ứng miễn dịch. Thụ thể của I L - 33 có mặt trên bề mặt của các tế bào miễn dịch T h 2, T h 1 và cả tế bào điều hòa. Nghiên cứu ban đầu về I L - 33 ở bệnh nhân bị viêm loét đại trực tràng có chảy máu cho thấy rằng, nồng độ I L - 33 trong cơ thể bệnh nhân cao hơn so với người khỏe mạnh bất kể bệnh đang ở giai đoạn ổn định hay hoạt động. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy, sau khi điều trị bằng thuốc an ti - T N F, sự bộc lộ I L - 33 giảm đáng kể so với giai đoạn cấp tính. 7. Cy to ki ne chống viêm và mối liên quan với cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu T G F - β là một cy to ki ne chống viêm, có vai trò quan trọng trong việc điều hòa và duy trì sự cân bằng giữa đáp ứng viêm và miễn dịch. Cy to ki ne này hỗ trợ quá trình liền niêm mạc và bảo vệ niêm mạc ruột khỏi những thay đổi trong đường tiêu hóa, đặc biệt trong bệnh lý viêm loét đại trực tràng chảy máu. I L - 10 được sản xuất từ các tế bào B, tế bào T và tế bào đơn nhân, có chức năng ức chế sự sản xuất các cy to ki ne gây viêm như T N F - α, I L - 1 β và I L - 6. Vì lý do này, nồng độ I L - 10 thường tăng cao ở bệnh nhân mắc viêm loét đại trực tràng có chảy máu, trong khi ở người khỏe mạnh, nồng độ I L - 10 rất thấp và không thể phát hiện được. Hơn nữa, sự mất chức năng của thụ thể I L - 10 do đột biến đã được chứng minh là có liên quan đến mức độ nặng của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu. 8. Vai trò của một số cy to ki ne khác I L - 8 là một cy to ki ne điển hình khi có vai trò quan trọng trong việc hóa ứng động bạch cầu đa nhân đến thành ống tiêu hóa. I L - 8 được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào T, tế bào nội mô, nguyên bào sợi, nhưng chủ yếu là các tế bào đơn nhân và đại thực bào. Cy to ki ne này xuất hiện nhiều ở các vùng niêm mạc bị tổn thương, từ đó thu hút các tế bào viêm, đặc biệt là bạch cầu đa nhân tập trung tại các khu vực này. Điều này phần nào giải thích cơ chế gây tổn thương viêm cấp và có thể dẫn đến hình thành các ổ vi áp xe ở niêm mạc ruột trong các bệnh lý viêm ruột. Điều này phần nào giải thích cơ chế gây tổn thương viêm cấp và có thể dẫn đến hình thành các ổ vi áp xe ở niêm mạc ruột trong các bệnh lý viêm ruột. Cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu khá phức tạp và cho đến nay, chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn khỏi căn bệnh này. Bệnh nhân thường được khuyến cáo duy trì một chế độ dinh dưỡng hợp lý cho hệ tiêu hóa, tránh căng thẳng và thường xuyên khám sức khỏe định kỳ để phát hiện bệnh kịp thời. Hiện nay, chuyên khoa Nội tiêu hóa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec không ngừng cập nhật các trang thiết bị hiện đại cùng đội ngũ bác sĩ chuyên gia, giúp thực hiện các xét nghiệm nội soi chính xác để chẩn đoán các bệnh lý về dạ dày, đại tràng như viêm, loét, p o ly p, ung thư, tìm vi khuẩn H P và phát hiện ung thư đường tiêu hóa sớm. Từ đó, bệnh viện có thể đưa ra hướng điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân. Tài liệu tham khảo Na g re F, Gion che t ti P R, E lia kim R. và cộng sự. (2017). Thi r d E u ro p e an E vi den c e - ba se d con sen su s on Di a g no si s an d Ma na ge me nt o f U l c e ra ti ve Co li ti s. Pa r t 1: De f i ni t ion s, Di a g no si s, E x tra - in te s ti na l Ma ni f e s ta t ion s, P re g nan cy, Can c e r Su r ve i l lan c e, Su r ge r y, an d l leo - a na l P o u ch Di so r de r s. Pa r t 1: De f i ni t ion s, Di a g no si s, E x tra - in te s ti na l Ma ni f e s ta t ion s, P re g nan cy, Can c e r Su r ve i l lan c e, Su r ge r y, an d l leo - a na l P o u ch Di so r de r s. J C ro hn s Co li ti s, 11 (6), 649 - 670. De Dom ba l F. T. (1968), U l c e ra ti ve co li ti s: de f i ni t ion, hi s to ri ca l ba c kg ro un d, a e ti o lo g y, di a g no si s, na tu re l hi s to r y an d lo ca l com p li ca t ion s, P o s t g ra d Me d J, 44 (515), 684 - 692. C ro hn B. B. (1962). An hi s to ri c no te on u l c e ra ti ve co li ti s. Ga s tro en te ro lo g y, 42, 366 - 367. Li ch ten s te in G. R., b t v. (2014), Me di ca l The ra p y o f U l c e ra ti ve Co li ti s, S p rin ge r - Ve r la g, Ne w Y o r k.