Việc nhắm mục tiêu vào cả f e r ro p to si s và p y ro p to si s có thể là liệu pháp tiềm năng cho suy gan cấp tính

Suy gan cấp (A L F) là một căn bệnh đe dọa tính mạng đặc trưng bởi tình trạng chết không kiểm soát của các tế bào gan. F e r ro p to si s và p y ro p to si s là hai loại chết tế bào mới được phát hiện gần đây có thể xảy ra đồng thời. Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec C en tra l Pa r k Tổng quan Suy gan cấp (A L F) là một căn bệnh đe dọa tính mạng đặc trưng bởi tình trạng chết không kiểm soát của các tế bào gan. F e r ro p to si s và p y ro p to si s là hai loại chết tế bào mới được phát hiện gần đây có thể xảy ra đồng thời. Tuy nhiên, vai trò của chúng trong A L F vẫn chưa rõ ràng. Các phát hiện cho thấy hai con đường chết tế bào này hoạt động cùng nhau để thúc đẩy A L F và gợi ý rằng chất điều hòa thông tin im lặng si r tu in 1 (SI R T 1) và các phân tử hạ lưu của nó có thể là liệu pháp tiềm năng cho A L F. Do đó, chúng tôi sẽ thảo luận về vai trò và tương tác chéo của f e r ro p to si s và p y ro p to si s trong A L F. Kích hoạt SI R T 1 và ức chế cả hai con đường. Suy gan cấp là gì? Suy gan cấp (A L F) là một hội chứng lâm sàng cấp tính xảy ra ở những bệnh nhân không có tiền sử bệnh gan và đe dọa tính mạng. Suy gan cấp là gì? Suy gan cấp (A L F) là một hội chứng lâm sàng cấp tính xảy ra ở những bệnh nhân không có tiền sử bệnh gan và đe dọa tính mạng. Ở các nước phát triển, có khoảng 1 – 6 trường hợp trên một triệu cá nhân. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh rất hiếm, A L F gây ra tỷ lệ tử vong cao tới 30 %. Các nguyên nhân phổ biến nhất của A L F là độc tính gan do thuốc hoặc chất độc, viêm gan siêu vi cấp, rối loạn tự miễn và chuyển hóa, và suy gan không rõ nguyên nhân. A L F có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng, bao gồm bệnh lý đông máu, tăng tran sa mi na se, bệnh não gan và suy đa cơ quan. Điều này thường được cho là do một loạt các trạng thái viêm nặng do tổn thương tế bào gan lan rộng gây ra, dẫn đến tổn thương DNA, stress oxy hóa và cơn bão yếu tố gây viêm đi kèm. Sự kiện chính trong A L F là cái chết quá mức và. Nghiên cứu sâu hơn đã phát hiện ra rằng nhiều loại chết tế bào có liên quan đến các bệnh về gan như A L F, bao gồm f e r ro p to si s và p y ro p to si s. Nghiên cứu sâu hơn đã phát hiện ra rằng nhiều loại chết tế bào có liên quan đến các bệnh về gan như A L F, bao gồm f e r ro p to si s và p y ro p to si s. Các con đường chết tế bào này có thể cùng tồn tại trong một môi trường bệnh lý và một số cơ chế chồng chéo chung có thể được sử dụng làm chiến lược chết " dự phòng " để duy trì sự cân bằng sinh học bên trong cơ thể khi ngưỡng gây chết đạt đến, trung gian cho nhiều hiệu ứng miễn dịch và phản ứng viêm. Bệnh f e r ro p to si s ở suy gan cấp Các tác giả ban đầu đã mô tả bệnh f e r ro p to si s, một loại chết tế bào được điều chỉnh phụ thuộc vào sắt, vào năm 2012. Bệnh này được đặc trưng bởi rối loạn chuyển hóa sắt và tích tụ quá nhiều p e ro xi d lipid nội bào, dẫn đến mất cân bằng oxy hóa khử và cuối cùng là chết tế bào. Khi quá trình chuyển hóa sắt bị gián đoạn, lượng sắt dư thừa có thể được giải phóng khỏi các p ro te in dự trữ sắt vào tế bào chất hoặc các bào quan khác. Sắt tự do có thể phản ứng với hy d ro gen p e ro xi de nội bào hoặc các chất oxy hóa khác để gây ra quá trình p e ro xy hóa lipid của các a xi t béo không bão hòa đa trong màng tế bào thông qua phản ứng F en ton, tạo ra nhiều loại gốc oxy phản ứng (RO S) và p e ro xy hóa lipid. Hệ thống X c - là một thành phần điều hòa chính của quá trình f e r ro p to si s, bao gồm họ chất mang chất tan 7 thành viên 11 (S L C 7 A 11) và họ chất mang chất tan 3 thành viên 2, hệ thống chống oxy hóa của chúng thường bảo vệ tế bào khỏi stress oxy hóa. Tuy nhiên, trong quá trình f e r ro p to si s, hệ thống chống oxy hóa có thể không trung hòa hiệu quả RO S được tạo ra, dẫn đến tế bào không có khả năng chịu được quá trình p e ro xy hóa lipid Vai trò Gen p 53 Gen p 53 rất cần thiết trong phản ứng của tế bào với nhiều tác nhân gây căng thẳng, bao gồm tổn thương DNA, tình trạng thiếu oxy, thiếu chất dinh dưỡng và hoạt hóa on co gen. P 53 cũng có thể điều chỉnh quá trình chết tế bào do f e r ro p to si s bằng cách tác động trực tiếp lên vùng khởi động S L C 7 A 11 để giảm biểu hiện của nó, do đó làm giảm lượng cy s ti ne ngoại bào hấp thụ, giảm tổng hợp g lu ta thi o ne, giảm hoạt động của g lu ta thi o ne p e ro xi da se 4 (G P X 4), tăng mức lipid p e ro xi de và cuối cùng dẫn đến quá trình chết tế bào do f e r ro p to si s. P 53 cũng có thể tuyển dụng p e p ti da se 7 đặc hiệu u bi qui ti na se de u bi qui tin vào sửa đổi mo no u bi qui tin hóa hi s to ne H 2 B (H 2 Bu b 1) trong vùng khởi động của S L C 7 A 11, làm giảm H 2 Bu b 1 trên gen S L C 7 A 11, dẫn đến mức protein S L C 7 A 11 thấp hơn và quá trình chết tế bào do f e r ro p to si s. Tuy nhiên, ngoài việc thúc đẩy quá trình chết tế bào do f e r ro p to si s, p 53 cũng có thể ức chế quá trình này bằng cách điều chỉnh vị trí và hoạt động của di p e p ti dy l p e p ti da se 4 và các con đường khác, do đó thúc đẩy sự sống còn của tế bào. Do đó, p 53 có thể thể hiện “ vai trò kép ” trong việc điều chỉnh quá trình chết tế bào do f e r ro p to si s. F e r ro p to si s đóng vai trò quan trọng trong cái chết của tế bào gan ở A L F. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo rằng chất ức chế f e r ro p to si s f e r ro s ta tin - 1 đã ngăn ngừa đáng kể tình trạng độc tính với gan và p e ro xy hóa lipid ở chuột bị bệnh a c e ta mi no phen (A PA P) gây ra A L F, làm giảm tỷ lệ tử vong. Chất ức chế sắt U AM C 3203 và chất tạo phức sắt de f e ro xa mi ne đều bảo vệ gan khỏi tổn thương do A PA P gây ra bằng cách giảm quá trình chết tế bào do f e r ro p to si s. Hơn nữa, nhiều loại thuốc hoặc chiết xuất sinh học, chẳng hạn như su l f o ra pha ne, (+) - c lau se na mi de, ni tro f lu r bi p ro f en, a vi cu la rin và g ly cy r r hi z in, đã được chứng minh là có tác dụng làm giảm tổn thương gan bằng cách ức chế quá trình chết tế bào do f e r ro p to si s. Các nghiên cứu này làm nổi bật tầm quan trọng của quá trình chết tế bào do f e r ro p to si s trong A L F, cho thấy rằng việc chặn con đường chết tế bào do f e r ro p to si s có thể là một chiến lược khả thi để điều trị A L F. Mối liên quan chéo giữa f e r ro p to si s và p y ro p to si s ở bệnh nhân suy gan cấp Do p y ro p to si s và f e r ro p to si s thường bị ức chế hoặc khuyến khích đồng thời trong tổn thương mô hoặc ung thư, các nhà nghiên cứu đã khám phá mối quan hệ của chúng. SI R T 1 có tác dụng như một thuốc điều trị để giảm bệnh suy gan cấp bằng cách ức chế cả f e r ro p to si s và p y ro p to si s. SI R T 1 là một lớp ni co ti na mi de a de ni ne di nu c leo ti de (+) - phụ thuộc hi s to ne de a c e ty la se điều chỉnh quá trình de a c e ty l hóa hi s to ne và các protein khác. Các mục tiêu bao gồm p 53, hộp f o r khe a d lớp O 1 / 3 / 4, yếu tố sốc nhiệt 1, yếu tố 1 a l pha gây thiếu oxy, yếu tố hạt nhân ka p pa. Các mục tiêu bao gồm p 53, hộp f o r khe a d lớp O 1 / 3 / 4, yếu tố sốc nhiệt 1, yếu tố 1 a l pha gây thiếu oxy, yếu tố hạt nhân ka p pa. SI R T 1 điều chỉnh nhiều hoạt động liên quan đến chống lão hóa và stress oxy hóa, bao gồm a p o p to si s, au to pha g y, chức năng ty thể, sửa chữa tổn thương DNA, chuyển hóa và viêm. Việc điều chỉnh giảm SI R T 1 tương quan với quá trình lão hóa tế bào và tăng các yếu tố gây viêm, chẳng hạn như I L 6, I L 8 và I L 1 B / I L - 1 β. Một nghiên cứu gần đây phát hiện ra rằng việc kích hoạt SI R T 1 có thể ức chế quá trình f e r ro p to si s do sắt quá mức gây ra thông qua au to pha g y trong các tế bào bọt, cung cấp một mục tiêu điều trị mới cho chứng xơ vữa động mạch Tiềm năng chất hoạt hóa SI R T 1 trong điều trị các bệnh lý khác Các chất hoạt hóa SI R T 1 cổ điển đã được phát hiện, bao gồm các chất tự nhiên như re s ve ra tro l và các hợp chất tổng hợp có nguồn gốc từ cấu trúc lõi của i mi da z o le (1, 2 - b) thia z o le, chẳng hạn như S R T 1720 và S R T 2104. Chưa có cuộc điều tra lâm sàng nào được biết đến về phương pháp điều trị A L F bằng chất hoạt hóa SI R T 1. Tuy nhiên, các chất hoạt hóa SI R T 1 đã cho thấy hồ sơ an toàn tuyệt vời và tác dụng điều trị tích cực đối với một số bệnh. Tuy nhiên, các chất hoạt hóa SI R T 1 đã cho thấy hồ sơ an toàn tuyệt vời và tác dụng điều trị tích cực đối với một số bệnh. Kết quả thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng chất hoạt hóa SI R T 1 tự nhiên re s ve ra tro l có hiệu quả trong điều trị bệnh A l z he i me r, béo phì và rối loạn chuyển hóa và hội chứng buồng trứng đa nang. Chất hoạt hóa SI R T 1 tổng hợp S R T 2104 đã được chứng minh là cải thiện tình trạng nhiễm trùng huyết, bệnh vẩy nến và hồ sơ lipid máu ở người lớn tuổi. Mặc dù thuốc tự nhiên có một số độc tính tế bào, nhưng các chất hoạt hóa SI R T 1 tổng hợp giải quyết được những lo ngại này. Tuy nhiên, việc phát triển thuốc hiện tại vẫn còn nhiều thách thức và các cuộc điều tra lâm sàng đã chỉ ra rằng S R T 2104 dùng qua đường uống chỉ có sinh khả dụng tuyệt đối là 14 % (N CT 00937872), điều này là không đủ. Do đó, có thể cần phải phát triển các kỹ thuật cung cấp thuốc thích hợp, sửa đổi cấu trúc dược lý hóa học hoặc sử dụng liệu pháp kết hợp. Tài liệu tham khảo 1. S tra vi t z R T, F on ta na R J, Ka r ve l la s C, Du r ka l s ki V, McG ui re B, Ru le J A, Tu j i o s S, Le e W M; A cu te Li ve r F ai lu re S tu dy G ro u p. F u tu re di re ct ion s in a cu te li ve r f ai lu re. He pa to lo g y. 2023; 78: 1266 - 1289.2. S tra vi t z R T, Le e W M. F u tu re di re ct ion s in a cu te li ve r f ai lu re. He pa to lo g y. 2023; 78: 1266 - 1289.2. S tra vi t z R T, Le e W M. A cu te li ve r f ai lu re. Lan c e t. 2019; 394: 869 - 881.3. Xing Z Y, Z hang C J, Liu L J. Ta r ge ting bo t h f e r ro p to si s an d p y ro p to si s may re p re se nt p o ten tia l the ra pi e s f o r a cu te li ve r f ai lu re. W o r l d J Ga s tro en te ro l 2024; 30 (33): 3791 - 3798.