Tiếp cận tình trạng mất đáp ứng với các liệu pháp tiên tiến trong điều trị bệnh viêm ruột

Bệnh viêm ruột - In f lam ma to r y bo w e l di se a se (I B D) là bệnh lý viêm mãn tính ở ruột, là kết quả của đáp ứng miễn dịch quá mức và kéo dài tại niêm mạc đường tiêu hóa do một kháng nguyên nào đó (thức ăn / vi khuẩn...) Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa, Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec C en tra l Pa r k. Thất bại điều trị nguyên phát là gì bệnh viêm ruột (I B D)? Không có sự đồng thuận rõ ràng về định nghĩa của không đáp ứng nguyên phát (P N R) nhưng nhìn chung không đáp ứng nguyên phát đề cập đến tình trạng không cải thiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng trong giai đoạn khởi phát với sự thay đổi đáng kể về thời gian đáp ứng lâm sàng được ghi nhận giữa các liệu pháp. Thời gian đáp ứng mong đợi thay đổi tùy theo các liệu pháp khác nhau, nhưng thường được coi là không đáp ứng nguyên phát nếu không đáp ứng với liệu pháp khởi phát hoặc trong vòng 14 tuần kể từ khi bắt đầu liệu pháp Tiếp cận không đáp ứng nguyên phát với liệu pháp điều trị? Cách tiếp cận với những bệnh nhân nghi ngờ mắc không đáp ứng nguyên phát hoặc LO R đòi hỏi phải đánh giá chi tiết để xác định xem các triệu chứng xấu đi có phải do hoạt động I B D tăng lên hay không và sau đó xác định nguyên nhân có thể gây ra không đáp ứng nguyên phát hoặc LO R Các lựa chọn quản lý U s te ki nu ma b cho không đáp ứng nguyên phát hoặc mất đáp ứng điều trị U s te ki nu ma b là một kháng thể đơn dòng được nhân hóa nhắm vào tiểu đơn vị p 40 của I L - 12 và I L - 23. Các thử nghiệm U NI TI mang tính bước ngoặt đã xác lập tiện ích của U s te ki nu ma b trong bệnh C ro hn và U C. LO R cũng xảy ra với liệu pháp u s te ki nu ma b và ước tính xảy ra ở 21 % mỗi người - năm khi dùng liều tiêu chuẩn và 25 % mỗi người - năm khi dùng liệu pháp rút ngắn khoảng cách liều. Chuyển từ liệu pháp dưới da sang liệu pháp tĩnh mạch hoặc ri san ki z u ma b Chuyển từ u s te ki nu ma b dưới da sang liệu pháp tĩnh mạch hoặc sang các liệu pháp có cơ chế tương tự là một lĩnh vực thực hành đang phát triển với tiềm năng khắc phục LO R đối với u s te ki nu ma b. A r g ü e l le s - A ria s và cộng sự mô tả tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng khoảng 43 % khi sử dụng liệu pháp duy trì u s te ki nu ma b tĩnh mạch sau khi LO R chuyển sang liều dùng dưới da. Vai trò của theo dõi đáp ứng thuốc Mặc dù có một số phát hiện trái ngược về mối liên hệ giữa nồng độ đáy và đáp ứng bệnh C ro hn (lâm sàng hoặc sinh hóa), có bằng chứng đáng tin cậy cho thấy nồng độ đáy u s te ki nu ma b tương quan với đáp ứng lâm sàng, sinh học và / hoặc nội soi ở bệnh C ro hn. Điều này đã được xác nhận trong phân tích tổng hợp cho thấy nồng độ đáy u s te ki nu ma b trung bình cao hơn xảy ra ở những cá nhân đạt được thuyên giảm lâm sàng so với những cá nhân không đạt được thuyên giảm. Sự khác biệt đáng kể giữa các nghiên cứu về nồng độ u s te ki nu ma b đã báo cáo để đạt được đáp ứng kết hợp với tính không đồng nhất trong các phương pháp báo cáo nồng độ u s te ki nu ma b hiện không cho phép có giá trị ngưỡng rõ ràng để xác định đáp ứng với liệu pháp. Các yếu tố dự báo không đáp ứng với việc tăng liều: Do hiện tại thiếu dữ liệu đầy đủ để sử dụng nồng độ u s te ki nu ma b để hướng dẫn liệu pháp, các yếu tố bao gồm đặc điểm của bệnh nhân và bệnh có khả năng được sử dụng để xác định những bệnh nhân có nguy cơ thất bại về mặt cơ học. Da la l và cộng sự đã báo cáo rằng bệnh quanh hậu môn, Chỉ số Ha r ve y - B ra ds ha w trước khi tăng cường, tình trạng sử dụng o pi oi d hiện tại và tình trạng sử dụng co r ti co s te roi d hiện tại có liên quan đến tình trạng thất bại của u s te ki nu ma b sau khi tăng liều ở bệnh C ro hn. Do đó, trong khi các yếu tố như bệnh quanh hậu môn và mức độ nghiêm trọng của bệnh cần được xem xét khi cân nhắc tăng liều u s te ki nu ma b cho mất đáp ứng điều trị, thì vẫn chưa có đủ bằng chứng cho thấy các yếu tố dự báo này có thể xác định những bệnh nhân không có khả năng đáp ứng với việc tối ưu hóa liều. Các lựa chọn quản lý thuốc ức chế J A K cho không đáp ứng nguyên phát hoặc mất đáp ứng điều trị Gần đây, thuốc ức chế J A K đã nổi lên như một liệu pháp hiệu quả trong I B D. To f a c i ti ni b là thuốc ức chế J A K dạng uống, phân tử nhỏ, ức chế tất cả các J A K nhưng ức chế ưu tiên J A K 1 và J A K 3 và u pa da c i ti ni b là thuốc ức chế chọn lọc có thể đảo ngược dạng uống của J A K 1. Các thử nghiệm mang tính bước ngoặt O CT A VE và U - A CHI E VE / U - A C COM P LI S H đã xác lập hiệu quả của to f a c i ti ni b và u pa da c i ti ni b tương ứng trong việc gây ra và duy trì sự thuyên giảm ở U C và Lo f tu s và cộng sự đã xác lập hiệu quả của u pa da c i ti ni b trong liệu pháp gây ra và duy trì ở bệnh C ro hn. Tuy nhiên, bất chấp hiệu quả của chúng, một bộ phận đáng kể bệnh nhân bị LO R nguyên phát hoặc thứ phát khi điều trị bằng thuốc ức chế J A K. Có báo cáo về tỷ lệ P N R khoảng 20 % và tỷ lệ LO R là 39 % trên một người một năm ở những bệnh nhân U C được điều trị bằng to f a c i ti ni b. Với phương pháp điều trị bằng u pa da c i ti ni b, tỷ lệ P N R khoảng 50 % ở bệnh C ro hn và 65 % - 75 % ở bệnh U C. Tăng liều to f a c i ti ni b Tỷ lệ thuyên giảm số cao hơn (tổng điểm may o ≤ 2) ở U C đã được ghi nhận ở mức 40, 6 % với liều to f a c i ti ni b 10 mg hai lần mỗi ngày so với 34, 3 % với liều to f a c i ti ni b 5 mg hai lần mỗi ngày trong quá trình điều trị duy trì. Hơn nữa, tăng liều to f a c i ti ni b từ 5 mg hai lần mỗi ngày lên 10 mg hai lần mỗi ngày trong khi điều trị duy trì có thể có hiệu quả trong việc phục hồi đáp ứng với to f a c i ti ni b ở những bệnh nhân bị. Trên thực tế, nghiên cứu mở rộng dài hạn O CT A VE đã báo cáo rằng việc tăng liều lên 10 mg bệnh ruột (B D) sau khi điều trị thất bại với to f a c i ti ni b 5 mg B D đã phục hồi đáp ứng lâm sàng ở khoảng 65 % bệnh nhân và thuyên giảm lâm sàng ở khoảng 50 % sau 12 tháng điều trị tăng liều. Tăng liều u pa da c i ti ni b Các thử nghiệm U - A CHI E VE và U - EN DU RE đều báo cáo tỷ lệ thuyên giảm cao hơn với liều u pa da c i ti ni b 30 mg so với liều u pa da c i ti ni b 15 mg. Hơn nữa, dữ liệu ban đầu từ nghiên cứu C E LE S T giai đoạn 2 về bệnh C ro hn báo cáo rằng những bệnh nhân không đáp ứng đủ đã đạt được thuyên giảm lâm sàng và đáp ứng nội soi với liều tăng dần u pa da c i ti ni b. Đáng an tâm là nghiên cứu mở rộng dài hạn của C E LE S TE đã mô tả thuyên giảm lâm sàng sau 30 tháng ở 55 % bệnh nhân tăng liều từ 15 mg lên 30 mg duy trì. Pa na c ion ne và cộng sự cũng lưu ý đến hiệu quả của việc tăng liều u pa da c i ti ni b lên 30 mg mỗi ngày đối với LO R hoặc đáp ứng không đủ với thuyên giảm lâm sàng sau khi tăng liều ở 30 % bệnh nhân U C sau 48 tuần. Chuyển đổi giữa các chất ức chế J A K Hơn nữa, việc bổ sung u pa da c i ti ni b như một lựa chọn điều trị cho U C cho phép chuyển đổi trong nhóm thuốc sau khi điều trị thất bại bằng to f a c i ti ni b với P N R hoặc LO R. Hai loạt ca bệnh nhỏ đã báo cáo thuyên giảm lâm sàng với u pa da c i ti ni b ở những bệnh nhân U C có không đáp ứng nguyên phát hoặc mất đáp ứng điều trị với to f a c i ti ni b. Hơn nữa, một nghiên cứu triển vọng trên 26 bệnh nhân mắc I B D đã báo cáo rằng u pa da c i ti ni b có hiệu quả trong việc gây thuyên giảm lâm sàng và sinh hóa sau khi không đáp ứng nguyên phát hoặc thứ phát với to f a c i ti ni b. Hiện tại không có nghiên cứu nào được công bố đánh giá hiệu quả của việc chuyển từ u pa da c i ti ni b sang to f a c i ti ni b sau không đáp ứng nguyên phát hoặc mất đáp ứng điều trị. Vai trò của theo dõi phản ứng thuốc: Với sự tích hợp gần đây của Thuốc ức chế J A K vào kho vũ khí điều trị I B D, vai trò của việc theo dõi thuốc bằng Thuốc ức chế J A K vẫn chưa rõ ràng. Các nghiên cứu dược động học ban đầu về to f a c i ti ni b ở U C đã báo cáo rằng trong khi nồng độ to f a c i ti ni b trong huyết tương tăng theo liều lượng thì không có sự khác biệt nào về nồng độ to f a c i ti ni b khi bắt đầu so với khi kết thúc quá trình khởi phát ở tuần thứ 8 và nồng độ to f a c i ti ni b không khác nhau khi thuyên giảm lâm sàng ở liều lượng cụ thể. Cần có thêm các nghiên cứu để làm sáng tỏ vai trò của theo dõi thuốc điều trị và mối liên hệ giữa nồng độ thuốc và thuyên giảm lâm sàng. Nghiên cứu lâm sàng bổ sung cũng rất cần thiết để thiết lập các yếu tố dự báo cho sự thất bại về mặt cơ học với thuốc ức chế J A K để hướng dẫn các quyết định điều trị. Tuy nhiên, hiện nay việc tăng liều của cả to f a c i ti ni b và u pa da c i ti ni b hoặc chuyển đổi trong nhóm đều là các phương pháp tiềm năng để phục hồi đáp ứng. Tài liệu tham khảo 1. S ta te M, Ne g re a nu L. De f i nin g the F ai lu re o f Me di ca l The ra p y f o r In f lam ma to r y Bo w e l Di se a se in the E ra o f A d van c e d The ra pi e s: A S y s te ma ti c Re vi e w. Bi o me di c i ne s. 2023; 11.2. Ka t sa no s K H, Pa pa mi cha e l K, F e u e r s te in J D, Ch ri s to do u lo u D K, Che i f e t z A S. Bi o lo gi ca l the ra pi e s in in f lam ma to r y bo w e l di se a se: Be y on d an ti - T N F the ra pi e s. C lin Im mu no l. 2019; 206: 9 - 14.3. Bi o lo gi ca l the ra pi e s in in f lam ma to r y bo w e l di se a se: Be y on d an ti - T N F the ra pi e s. C lin Im mu no l. 2019; 206: 9 - 14.3. Vo o tu ku ru N, Va su de van A. A p p r oa ch to lo s s o f re s p on se to a d van c e d the ra pi e s in in f lam ma to r y bo w e l di se a se. W o r l d J Ga s tro en te ro l 2024; 30 (22): 2902 - 2919