Dopamin D2 retseptori

Dopamin D2 retseptori, shuningdek, D2R deb ham ataladi. Tarkibida insondagi DRD2 geni orqali enkodlanadigan oqsil mavjud. Pol Gringard labalatoriyasidagi qator izlanishlaridan soʻng, organizmda antipsixologik preporadlar kuchli taʼsir koʻrsatadigan qism dopamin retseptorlari ekanligini aytgan. Bir necha olimlar guruhi, shu jumladan, Solomon H. Snyder va Philip Seemanlar hozirda dopamin D2 retseptorlari nomi bilan ataluvchi ushbu retseptorlarni aniqlash maqsadida radioyorliqli antipsikotiv moddadan foydalanishgan. Koʻplab psixologik preporadlar uchun asosiy retseptorlar dopamin D2 hisoblanadi. DRD2ning tuzilishi atipik antipsixot risperidon bilan kompleks shaklda aniqlangan.

Funksiyalari 
D retseptorlari G proteinining Gi subtipi bilan bogʻliq. G proteini bilan bogʻliq retseptorlar adeneyl siklaz faoliyatiga toʻsqinlik qiladi.

Sichqonlar dentat neyronal kalsiy sensori (NCS-1) tomonidan D2R sirtki qobigʻini tartibga solish, sinaptik plastikatsiya va xotira shakllanishi jarayonlarini oʻrganishga yoʻnaltirilgan tadqiqotlarda qoʻllangan. Shuningdek, tatqiqotlar D2Rning prelimbik qoʻrquv haqidagi xotira shakillanishi va nukleus accumbensdagi xotiraning tanish xususiyatidagi potensial ahamiyatini ham koʻrsatib bergan.

Pashshalarda D2 autoretseptoridagi dopamin neyronlari Parkinson kasalligi patologiyasini chaqiruvchi MPP+ toksini tomonidan induksiya qilingan hujayralarni oʻlimdan himoya qiladi.

Dopaminning optimal dozasi D1Rning kognitiv barqarorlashuvini taʼminlaydi, insonlardagi kognitiv barqarorlikni esa D2R saqlab turadi.

Izoformlar 
Ushbu genning muqobil birlashuvi turli xildagi izoformalarni kodlovchi uch turdagi transkriptning hosil boʻlishiga olib keladi.

Uzun shakldagi D2Lh „kanonik“ ketma-ketlikka ega boʻlib, postsinaptik retseptor sifatida ishlaydi. Qisqa shakldagi D2Sh esa pre-sinaptik boʻlib, sinaptik boʻlimdagi dopamin darajasini tartibga soluvchi avtoretseptorlik vazifasini bajaradi. Bunday qarama-qashilik dopaminerjik moddaning ishlab chiqishini tezlashtiradi.

Faol va harakatsiz holatlari 
D2R konfermerlari agonist va antogonist ligantlar bilan birgalikda ikki xil butunlay faol (D2High) va harakatsiz (D2Low) holatlarda ishlaydi.

Risperidon bilan birlashgan D2Rning monomer faol boʻlmagan konformeri haqida birinchi bor 2018-yilda xabar berilgan (PDB ID: 6CM4). Biroq D2Rning agonist bilan bogʻliq boʻlgan faol qismi hali mavjud emasligi sababli koʻplab tatqiqotlarda homologik modellashtirish tizimi qoʻllangan. Faol va harakatsiz G proteini bilan bogʻliq retseptorlar oʻrtasidagi farq, asosan, strukturalarning sitoplazmatik qismida va, ayniqsa, transmembran sohalarida (TM 5 va 6) konformatsion oʻzgarishlar orqali kuzatiladi. Sitoplazmadagi konformatsion oʻzgarishlar G proteini TM 5 va 6 larning sitoplazma toʻplamiga biriktirilishi tufayli sodir boʻladi.

D2Rning faol ligand holati D2Rning faol boʻlmagan antogonist ligand holatiga nisbatan domenlarga yaxshiroq bogʻlanadi. D2Rning TM 5 va 6 ning sitoplazmatik sohalariga bogʻlanib, konformatsion oʻzgarishlar hosil qilishi ligand bogʻlanish sohasiga taʼsir koʻrsatadi. D2Rning faollashuvi domenning ligand bogʻlanish sohasi bilan yaxshi birikishiga sabab boʻladi.

D2Rning bogʻlangan ligandlari uchun mos preporadlar topish ustida amalga oshirilgan tatqiqotlar jarayonida D2Rning qanday holatda boʻlishi muhim deya taʼkidlangan va agonist va antogonist bogʻlamlar oʻrganilayotganda toʻliq faol va harakatsiz holatdagi D2R qoʻllanishi tavsiya qilingan.

D2Rning muvozanatdan chiqishi nerv tizimidagi signal almashinuvining buzilishiga va shizofreniya, autizm, Parkinsonizm kasalliklarining kelib chiqishiga sabab boʻlishi mumkin. D2R muvozanatining buzilishi holatini boshqarish uchun agonist va antogonist ligandlarni qoʻshimcha sifatida D2R retseptorlariga qoʻshish tavsiya qilinadi. Koʻp hollarda D2Rning muvozanatdan chiqishi genetika sababidan boʻlishi mumkin va bu holatlar terapiya orqali davolanishi tavsiya qilingan. Hozircha bu kasalliklarga qarshi aniq davolash tartibi mavjud emas.

Allosterik va ortostetik qop 
Dopamin 2 retseptorlarida ortosterik bogʻlari (OBS) va ikkinchi darajali bogʻ (SBP) qopchalarining oʻzaro bogʻliq boʻlishi alosterik farmakologiya talabidir. SB269652 birikmasi D2Rning salbiy allosterik modulatori hisoblanadi.

D2Rning oligomerlashtirilishi 
D2Rning dimetrik va yuqori darajadagi oligomerlik shakli mavjud. D2R monomerlari TM 4 va TM 5 bilan oʻzaro bogʻlanish hosil qilishi haqida baʼzi eksperimental va molekulyar modellashtirish tajribalaridan olingan maʼlumotlar mavjud.

Genetika 
Allel variantlari:

 A-241G
 C132T, G423A, T765C, C939T, C957T va G1101A
 Cys311Ser
 −141C qoʻshish/olib tashlash. Polimorfizmlar shizofreniya bilan bogʻliqligi nuqtai nazaridan oʻrganilgan.

Baʼzi tadqiqotchilar Taq 1A polimorfizmni (rs1800497) DRD2 geniga bogʻlashgan. Polimorfizm ANKK1 geni 8-eksonida joylashgan. DRD2 TaqIA polimorfizmi Parkinson kasalligida roʻy berishi mumkin boʻlgan oʻzgarishlarning jadal oʻsishi va gallyutsinatsiyalar bilan bogʻliqligi haqida maʼlumot berilgan.

Ligandlar 
Chlorpromazin va haloperidol kabi antipsixotik preporatlarning aksariyat qismi dopamin D2 retseptorining antagonistlari hisoblanadi. Ammo ushbu preporadlar faqat „D2 ga mansub oila“ retseptorlari uchun nomutanosibdir. D2, D3, D4, serotonin, gistamin kabi boshqa koʻplab retseptorlarda qoʻllanishi nojoʻya taʼsir qilganligi sababli ilmiy tadqiqotlarda qoʻllanilmaydigan vositalar sirasiga kiritilgan. Parkinson kasalligiga qarshi ishlatilinadigan bromocriptine va kabergolin dopamin agonistlari ham tadqiqotlarda nisbatan kamroq qoʻllanadi. Ushbu dorilarning aksariyati D2 agonistlari sifatida koʻrilishiga qaramay, boshqa subtiplarga ham taʼsir qilish ehtimoli bor. Hozirgi kunga kelib, koʻplab D2 selektiv ligandlari ham mavjud boʻlib, bu son tadqiqotlar davom etgani sayin koʻpayishi mumkin.

Agonistlarprotein 

 Bromocriptine – toʻliq agonist
 Cabergoline (Dostinex)
 N,N-Propyldihydrexidine – D1/D5 agonist dihydrexidine; presinaptik retseptor D2 autoreceptorning analogi
 Piribedil – shuningdek, D3 retseptor agonist va α2–adrenergic antagonist
 Pramipexole – shuningdek, D3, D4 retseptor agonisti
 Quinagolide (Norprolak)
 Quinelorane – D2 > D3 uchun tavsiya qilinadi
 Quinpirole – D3 retseptor agonisti
 Ropinirole – toʻliq agonist
 Sumanirole –toʻliq agonist (eng koʻp qoʻllanadi)

Qisman agonistlar 
 
 Aplindore
 Aripiprazole
 Armodafinil – DAT ga qarshi sustroq D2 qisman agonist
 Modafinil – The ®-(−)-sof shaklda Armodafinil sifatida tanilgan enantiomer 
 Brexpiprazole
 Cariprazine
 Cannabidiol
 GSK-789,472 – shuningdek, D3 koʻplab retseptorlari uchun antogonist
 Ketamine (NMDA antagonist)
 2-Phenethylamine – (TAAR1 agonist va GABAb antagonist, shuningdek, AMPA retseptorlariga taʼsir qila oladi)
 LSD – vitroda, LSD qisman agonist va laktotroflarda dopamin prolaktin sekretsiyasini kuchaytirishi aniqlangan. LSD 5-HT ham hisoblanadi 2A agonist.
 OSU-6162 – 5-HT 2A qisman agonist, dofamin „muvozanatini saqlovchi“ hisoblanadi
 Roxindole (faqatgina D2 avtoretseptorlar uchun)
 Brilaroxazine(RP5063)
 Salvinorin A – shuningdek, κ-qisman agonist
 Memantine – shunigdek, NMDA antagonisti

Antagonistlar 
 
 Atypical antipsychotics (D2 retseptor toʻliq agonist, aripiprazole, brexpiprazole va boshqalardan tashqari)
 Cinnarizine
 Chloroethylnorapomorphine
 Desmethoxyfallypride
 Domperidone – D2 and D3 antagonist; miya qon toʻqimalariga taʼsir koʻrsatmaydi
 Metoclopramide – antiemetik, qon-miya toʻsigʻiga kirib boradi. Giyohvand moddalarga qarshi davolovchi parkinsonizmni keltirib chiqaradi
 Eticlopride
 Fallypride
 Hydroxyzine (Vistaril, Atarax)
 Itopride
 L-741,626 – koʻp ishlatiladi D2 antagonist
 11C-radiolabeled Raclopride – positron emission tomography bilan koʻp qoʻllanadi
 Tipik antipsychoticlar
 SV 293
 Yohimbine
 Buspirone

Allosteriya modulatorlari 
 * Homocysteine – negativ allosteric modulator
 PAOPA
 SB-269,652

Heterobivalent ligandlar 

 1- (6- (((R,S) −7-HidrokS-2-yl) metilamin heksil) −3- ((S) −1-metilpirrolidin-2-yl) piridinium bromid (qoʻshma, D2R agonisti va nAChR antagonisti)

D2/ A2A ligandlari 

 A2AAR va D2AR qabul qiluvchilarining ikki xil agonistlari ishlab chiqilgan.

Funksional ligandlar 

 UNC9994

Oqsil-proteinlarning oʻzaro taʼsirlari 
Dopamin retseptori D2 EPB41L1, PPP1R9B va NCS-1 bilan oʻzaro taʼsir qilishi koʻrsatilgan.

Receptor oligomerlari 
D2 retseptorlari G proteini bilan bogʻliq holda boshqa vivoda (tirik hayvonlarda) heterodimerlar retseptorlarini shakllantiradi va quyidagilarni oʻz ichiga oladi:

 D1 – D2 dopamin retseptorlari heteromeri
 D2 – A2A adenozini
 D2 – ghrelin retseptori
 D2sh –TAAR1

Manbalar 

Biologik jarayonlar
Farmakologiya
Nerv sistemasi