yakdoli/chandra-27b-ocr-v1 huggingface dataset:
제16235호                 관           보              2006. 4.17. (월요일)

  리조직학적 검사를 한다. 사인(死因) 및                 질, 뇌, 하수체, 좌골신경, 골격근, 척수
  그 시점에서 독성변화의 정도를 확실하게                  (경부, 흉부, 요부), 안구 및 그 부속장
  구명하도록 노력한다.                            기, 기타 육안적으로 변화가 인정되어진
2)투여기간 중에 사망에 임박한 동물은 발견                 기관 및 조직
  즉시 도살하여 부검하고 1)과 같은 사항의           6)설치류의 최고용량군 이외의 용량군에 대
  관찰 및 검사를 한다. 빈사상태에 이른 원               해서도 90일간 반복 경구투여독성시험에
  인과 그 시점에서의 독성변화과정을 확실                 서 표적기관, 조직, 본시험에 있어서 육안
  하게 구명하도록 노력한다.                        적으로 병징이 인정되는 부위 또는 고용량
3)투여종료 시점에서 모든 생존동물은 제반                 군에서 소견이 필요하다고 생각되는 기관,
  검사 등을 위한 채혈 및 채뇨를 한 후에 도              조직에 대해서는 모든 동물에 대해서 당해
  살, 부검하여 기관, 조직의 육안적 관찰을               기관, 조직의 병리조직학적 검사를 한다.
  한다. 또한, 설치류에서는 각 군의 암수 각          7)설치류의 경우도 모든 동물에 대해서 병리
  10마리 이상, 비설치류에서는 각 군의 모               조직학적검사를 하는 것은 평가에 도움이
  든 동물에 대해서 통상 아래에 기재하는                 된다.
  기관의 중량을 측정한다. 검사를 위해 마            8)시험종료 후 필요에 따라서 병리조직학적
  우스를 제외하고 부검 전에 1일밤 절식시
                                        검사를 할 수 있도록 기관 및 조직을 보존
  키는 것이 바람직하다.
                                        한다.
  가)간장, 신장, 부신, 정소, 난소, 비장, 심
                                13. 발암성 시험
   장, 뇌, 전립선, 갑상선·상피소체, 하수
                                  1. 목 적
   체
                                   본 시험은 시험물질을 장기간 반복투여 했을
  ※비설치류는 전립선, 갑상선·상피소체
                                   때의 발암성유무에 관한 과학적 지식을 얻는
   및 하수체의 중량을 측정함.
                                   것을 목적으로 한다.
4)병리조직학적 검사는 비설치류에 대해서
                                  2. 시험물질
  는 전동물, 설치류에 대해서는 적어도 대
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  조군 및 최고용량군의 전동물의 기관 또는
                                  3. 실험동물
  조직을 대상으로 한다.
                                   가. 2종 이상의 설치류(통상 랫드 및 마우스)
5)병리조직학적 검사는 통상 아래에 기재한
                                    를 이용한다.
  기관이나 조직에 대해서 실시하고 육안적
                                   나. 이유 후 순화기간을 거쳐 가능한 한 빠른
  부검 소견 등에 의해 적절하게 추가한다.
                                    시간 내에 동일주령의 동물로서 통상 5~6주
  가) 피부, 유선, 임파절(경부임파절, 장간
   막임파절 등), 대동맥, 수액선, 골 및 골         령의 동물을 이용한다. 종 및 계통의 선택에

   수(흉골, 대퇴골), 흉선, 기관, 폐 및 기        있어서는 감염성 질환에 대한 저항성, 수명,

   관지, 심장, 갑상선 및 상피소체, 식도,          알려진 발암성물질에 대한 감수성 등의 특성

   위, 소장(십이지장, 공장, 회장), 대장          을 고려하여 일반적으로 실험동물로서 널리

   (맹장, 결장, 직장), 간장(담낭 포함), 췌       사용되고 있는 것으로 정한다. 특히, 자연발

   장, 비장, 신장, 부신, 방광, 정낭, 응고        생종양의 발생빈도에 관한 데이타가 축적되
   선, 전립선, 정소, 정소상체, 난소, 자궁,        어 있는 계통을 선택한다.

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 다. 암·수 동수를 이용하되 암컷은 출산 및                최고용량은 종양이외의 원인으로 대조
  임신경험이 없는 것을 이용한다.                      군에 비해 통계적으로 유의하게 사망률
4. 투여방법                                  이 증가하지 않고 독성영향이 인정되는
 경구를 통한 연속투여를 하되 사료혼입 혹은                 용량으로 한다. 기술적으로 투여 가능한
 음수혼합 투여를 원칙으로 한다. 단, 사료혼입               최대용량 또는 1,000mg/kg 체중 상당
 혹은 음수혼합 투여가 곤란한 경우에는 강제                 량으로도 어떤 독성영향이 인정되지 않
 경구투여를 하여도 좋다.                           는 경우는 그 이상의 투여량으로 시험할
5. 투여기간                                  필요는 없다.
 가. 시험물질의 투여기간은 동물의 종, 계통의              나)최저용량
  평균수명을 충분히 고려해서 시험목적을 달                 일반적으로 최저용량은 최고용량의
  성하는데 필요한 기간으로 하되 통상 랫드는                10%보다 낮아서는 안 된다.
  24개월 이상 30개월 이내, 마우스는 18개월            다)중간용량
  이상 24개월 이내로 한다.                        중간용량은 최고용량과 최저용량과의
6. 동물수 및 시험군의 설정                         등비중항을 취하는 것이 바람직하며, 통
 가. 동물수의 설정                              상 군간의 공비는 2에서 3으로 한다.
  1)1군당 암수 각 50마리로 한다.                  라)기 타
  2) 각 군의 동물군 분리는 체중층별 등에 의              발암성 등이 보여지는 경우 추가시험 등
   한 적절한 무작위추출법으로 한다.                    에 의해 그 기작을 구명하고 적절한 파
  3)동물수는 모든 군에 있어서 그 10% 이상              라메터에 의한 발암성 무독성량을 결정
   이 카니발리즘(서로 잡아먹는 현상) 등 사               한다.
   육상의 문제로 죽어서는 안된다.                 3)대조군
  4)원칙적으로 랫드(투여개시 후 24개월 시              가)시험물질을 투여하지 않는 것을 제외
   점) 및 마우스(투여개시 후 18개월 시점)              한 모든 점을 시험물질 투여군과 동일조
   의 생존율은 25% 이상이어야 한다. 또한               건으로 한다.
   중간부검을 예정하는 경우는 그에 따른 필               나)시험물질 투여시 용매 등을 사용하는
   요한 수를 추가 설정해야 한다.                     경우에는 투여 용매량이 가장 많은 용량
 나. 시험군의 설정                              군과 동량의 용매를 투여하여야 한다.
  1)시험물질투여군                              독성에 관한 정보가 충분히 밝혀지지 않
   가)대조군 이외에 적어도 3단계의 용량설                은 용매 등을 사용한 경우에는 용매 투
     정에 의한 투여군을 선정한다.                    여 대조군을 추가한다.
   나)용량단계는 용량반응관계가 밝혀지도            7. 관찰 및 검사
     록 설정한다. 또한 용량설정에 있어서           가. 일반상태의 관찰
     90일간 반복 경구투여 독성시험의 결과           1)모든 동물에 대해서 일반상태를 매일 관찰
     등을 참고하여야 하고 용량설정의 근거               한다.
     를 제시하여야 한다.                     2)정기적으로 체중 및 먹이섭취량을 측정한
  2)용량설정                                다(음수 혼합투여의 경우에 있어서 섭수
   가)최고용량                               량도 측정한다).

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 3)체중 및 먹이섭취량의 측정은 통상 투여개            4)시험종료시 모든 생존동물은 속히 도살 부
  시 전에 1회, 투여개시 후 3개월까지는 적               검하고 기관, 조직의 육안적 관찰을 한다.
  어도 주 1회 이상, 그 이후는 적어도 4주               대조군 및 고용량군의 모든 동물에 대해서
  에 1회의 비율로 실시한다.
                                         상기 1)과 같이 병리조직학적 검사를 한
 4)시험물질의 섭취량을 산출한다.
                                         다. 단, 최고용량군과 대조군 간에서 종양
나. 혈액검사
                                         발생율에 차가 인정되는 기관, 조직의 경
 시험기간 중에 빈사한 동물 및 시험종료시의
                                         우에는 다른 용량군 모든 동물에 대해서도
 모든 생존동물에 대해 도살하여 혈액도말표
                                         해당 기관, 조직의 병리조직학적 검사를
 본을 만들어 흉선, 임파절, 간장, 비장의 종
 대 등을 조사하고 조혈기종양이 예상되는 경                 한다.

 우에는 도말표본을 검색한다.                     5)시험종료 후 필요에 따라서 추가적인 병리

다. 병리학적 검사                               조직학적 검사를 할 수 있도록 기관 및 조
 1)시험기간 중에 사망한 동물은 발견 즉시                 직을 보존한다.
  부검하여 기관, 조직의 육안적 관찰 및 병      14. 만성/발암성 병합시험
  리조직학적 검사를 한다. 또한 종양성 병           1. 목 적
  변을 기록할 때 종양발생에 이르는 각종
                                    본시험은 장기간에 걸쳐 시험물질을 반복 투
  변화(과형성, 전암병변 등)의 소견도 부가
                                    여했을 때 발현되는 유해 작용을 검출하기 위
  한다(이하 2) 및 3)에 있어서도 같다).
                                    해 실시하는 시험으로 시험물질의 1년간 반복
 2)병리조직학적 검사는 통상 아래에 기재한
                                    경구투여독성과 동시에 발암성에 관한 정보를
  기관 또는 조직에 대해서 실시한다. 육안
                                    얻는 것을 목적으로 한다.
  적부검소견 등에 의해 추가가 필요하다고
  판단되는 조직을 검사한다.                   2. 시험물질

  가)피부, 유선, 임파절(경부임파절, 장간           ○원 제

   막임파절 등), 대동맥, 수액선, 골 및 골        3. 실험동물
   수(흉골, 대퇴골), 흉선, 기관, 폐 및 기        가. 설치류 1종(통상 랫드)에 대해서 실시한
   관지, 심장, 갑상선 및 상피소체, 식도,           다. 이유 후 순화기간을 거쳐 가능한 한 빠른
   위, 소장(십이지장, 공장, 회장), 대장           시기의 동일 주령 동물(통상 5~6주령)을 이
   (맹장, 결장, 직장), 간장(및 담낭), 췌         용한다.
   장, 비장, 신장, 부신, 방광, 정낭, 응고
                                    나. 종 및 계통의 선택에 있어서는 감염성질환
   선, 전립선, 정소, 정소상체, 난소, 자궁,
                                     에 대한 저항성, 수명, 알려진 발암성물질에
   질, 뇌, 하수체, 좌골신경, 골격근, 척수
                                     대한 감수성 등의 특성이 알려져 있어 일반
   (경부, 흉부, 요부), 안구 및 그 부속장
                                     적으로 실험동물로서 널리 사용되는 것으로
   기, 기타 육안적으로 변화가 인정되어진
                                     정한다. 특히 자연발생종양의 발생빈도에 관
   기관 및 조직
 3)시험기간 중에 사망에 임박한 동물은 발견            한 데이터가 축적되어 있는 것을 선택한다.

  즉시 도살하여 부검하고 상기 1)과 같은            다. 암·수 동수로 시험하되 암컷은 출산경험
  관찰 및 검사를 수행한다.                     이 없고 임신하지 않은 동물을 이용한다.

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4. 투여방법                              계는 용량반응관계가 밝혀질 수 있도록 설
 경구적으로 연속 투여를 하되 사료혼입투여              정한다. 또한 용량설정에 있어서는 90일
 혹은 음수혼합투여를 원칙으로 한다. 단 사료            간 반복경구투여독성시험의 결과 등을 참
 혼입 또는 음수혼합투여가 곤란한 경우에는              고로 하고 용량설정의 근거를 제시해야 한
 강제 경구투여를 하여도 된다.                    다.
5. 투여기간                              가)최고용량
 가. 시험물질의 투여기간은 동물의 종, 계통에            최고용량은 종양이외의 원인으로 대조
  있어서 평균수명을 충분히 고려해서 시험목              군에 비해 통계적으로 유의하게 사망률
  적을 달성하는데 필요한 기간으로 하되, 통             이 증가하지 않고 독성영향이 인정되는
  상 랫드는 24개월 이상 30개월 이내, 마우스          용량으로 한다. 기술적으로 투여가능한
  는 18개월 이상 24개월 이내로 한다.              최대량은 1,000mg/kg/day 상당량으로
 나. 1년간 반복경구투여 독성시험을 위한 위성            도 어떠한 독성영향도 인정되지 않을 경
  군 및 그 대조군에 대해서는 원칙적으로 1년            우 그 이상의 투여량으로 시험할 필요는
  이상으로 한다.                            없다.
6. 동물수 및 시험군의 설정                     나) 최저용량
 가. 동물수의 설정                           일반적으로 최저용량은 최고용량의
  1)만성독성 시험을 위해 이용되는 동물수는             10%보다 낮아서는 안 된다.
   1군당 암수 20마리 이상으로 하고, 발암           다)중간용량
   성시험을 위해 이용되는 동물수는 1군당              최고용량과 최저용량의 등비중항을 취
   암수 50마리 이상으로 한다.                   하는 것이 바람직하다. 통상, 군간의 공
  2) 각 군 동물의 분리는 체중층별 등에 의한           비는 2에서 3으로 한다.
   적절한 무작위추출법으로 한다.                  라)기 타
  3)동물수는 모든 군에서 그 10% 이상이 카           발암성 등이 보여지는 경우에 추가시험
   니발리즘(서로 잡아먹는 현상) 등 사육상             등에 의해 그 기작을 구명하고 적절한
   의 문제로 죽어서는 안 된다.                   파라메타에 의한 발암성관련 무독성량
  4)원칙적으로 랫드(투여개시후 24개월 시             을 결정한다.
   점) 및 마우스(투여개시후 18개월시점)의       2)1년간 반복경구투여독성시험을 위한 용량
   생존율은 25% 이상이여야 한다. 또한 중           단계
   간부검을 예정하는 경우 이에 따른 필요한            가)대조군외에 적어도 3단계의 용량설정
   수를 추가 설정해야 한다.                     에 의한 투여군을 설계한다.
  5)위성군의 동물수는 1군당 암수 각 10마리          나)용량단계는 시험물질의 독성증상을 명
   이상으로 하고, 단 최고 용량군에 대해서             확히 밝히고 무독성량 추정이 가능하도
   는 20마리 이상으로 한다.                    록 설정한다. 최고용량은 다수의 사망은
 나. 시험군의 설정                           일으키지 않으나 독성영향이 인정되어
  1)발암성 시험을 위한 용량단계                   지는 용량, 최저용량은 아무런 독성영향
   대조군외에 적어도 3단계의 투여군을 두              도 인정되지 않는 용량으로 하고 용량반
   고 위성군 및 그 대조군을 둔다. 각 용량단           응관계가 밝혀질 수 있도록 각 용량단계

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     를 설정한다.                       2)1년간 반복경구투여독성시험을 위한 위성
    다)용량설정은 90일간 반복경구투여독성             군에서는 투여개시후 6개월 및 시험 종료
     시험의 결과 등을 참고하여 선정한다.             시에 각 군 암수 각 10마리 이상에 대해서
     또한 용량설정의 근거를 제시해야 한다.            채혈하고 혈액학적검사 및 혈액생화학적
    라)기술적으로 투여 가능한 최대량 또는             검사를 실시한다.
     1,000mg/kg/day 상당량에서 어떠한      3)마우스를 제외하고는 검사전에 하룻밤 절
     독성증상도 인정되지 않을 경우 그 이상            식시키는 것이 바람직하다.
     의 투여량으로 시험할 필요는 없다.           4)위성군에 대해서는 통상 아래 항목에 대해
  3)대조군                               서 검사하지만 그 외에 시험마다 적절한
    가)시험물질 투여를 하지 않는 것 이외 모           검사항목을 추가 선정하여 행한다. 또한
     든점에서 시험물질투여군과 동일조건으              검사항목 및 검사방법은 국제적으로 널리
     로 한다.                            채택하고 있는 것을 선정한다.
    나)시험물질 투여에 용매 등을 사용하는             가)혈액학적 검사
     경우에는 투여용매량의 가장 많은 용량              적혈구수, 백혈구수, 혈액상(백혈구형별
     군과 동량의 용매를 투여한다.                  백분율), 혈소판수, 혈색소량, 헤마토 크
    다)독성에 관한 정보가 충분히 밝혀지지              리트치, 기타 필요에 따라서 망상적혈구
     않은 용매 등을 사용하는 경우에는 용매             수, 응고능(프로토롬빈 시간, 활성화부
     투여 대조군을 추가한다.                     분 트론보프라스틴 시간) 등
7. 관찰 및 검사                            나)혈액생화학적 검사
 가. 일반상태의 관찰                           혈청(혈장), 총단백, 알부민, A/G비, 포
  1)모든 동물에 대해서 일반상태를 매일 관찰             도당, 콜레스테롤, 트리글리세이드, 비
    한다.                                리루빈, 요소질소, 크레아티닌, 트랜스
  2) 정기적으로 체중 및 먹이섭취량을 측정한             아미나제[AST(GOT), ALT (GPT)]. -
    다(음수혼합투여의 경우에 있어서는 섭수              GPT, 알칼리포스파타제, 전해질(나트
    량도 측정한다).                          륨, 칼륨, 염소, 칼슘, 무기인 등) 등
  3)체중 및 먹이섭취량의 측정은 통상 투여개        다. 뇨검사
    시전 1회, 투여개시후는 3개월까지는 적         1)1년간 반복경구투여독성검색을 위한 위성
    어도 주 1회, 그 이후는 적어도 4주에 1회         군의 각군 암수 각 10마리이상에 대해서
    의 비율로 한다.                         혈액검사와 동시에 뇨검사를 한다.
  4)시험물질의 섭취량을 산출한다.               2) 혈액검사 대상으로 된 동물에 대해서 실
 나. 혈액검사                              시하는 것이 바람직하다.
  1)발암성시험을 위한 용량군에서는 시험기           3)통상 아래의 항목에 대해서 실시한다.
    간중에 빈사한 동물 및 시험종료시 모든          뇨량, pH, 단백질, 당, 케톤체, 비리루빈, 유
    생존동물에 대해서 혈액도말표본을 제작              로비리노겐, 잠혈, 침사, 비중 등
    하고 흉선, 임파절, 간장, 비장의 종대 등,     라. 안과학적 검사
    조혈기종양이 예상 되어지는 경우에는 도          1년간 반복경구투여 독성시험을 위한 위성
    말표본을 검색한다.                     군의 고용량군과 대조군에 대해서 투여개시

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 전과 시험 종료 후에 행한다. 혹시 시험물질              관찰을 한다. 또한 위성군에서는 모든 동
 투여 의해 변화가 생긴 경우에는 모든 동물               물에 대해서 통상 아래 기재한 기관의 중
 을 검사한다.                               량을 측정한다. 마우스를 제외하고 부검
마. 병리학적 검사                             전에 1일 밤 절식시키는 것이 바람직하다.
 1)시험기간 중에 사망한 동물은 발견 즉시               가. 간장, 신장, 부신, 정소, 난소, 비장, 심
  부검하여 기관, 조직의 육안적 관찰 및 병               장, 뇌
  리조직학적 검사를 한다. 사인(死因) 및            5)병리조직학적 검사는 대조군 및 최고용량
  그 시점에서 독성변화의 정도를 명확히 밝               군의 모든 동물에 대해서 위의 1)과 같이
  히도록 노력한다. 또한 종양성 병변의 기               실시한다. 단 대조군 및 최고용량군 간에
  재에 관해서는 종양발생에 이르는 각종변                종양발생율에 차이가 인정되어진 기관, 조
  화(과형성, 전암병변 등)의 소견도 부가할              직, 90일간 반복경구투여독성시험에서의
  필요가 있다.                              표적기관, 조직, 본시험에서의 육안적인
 2)투여기간중 사망에 임박한 동물은 발견 즉              병변이 인정되는 부위 또는 고용량군에서

  시 도살 후 부검하고 1)과 같은 사항의 관             의 소견이 필요하다고 생각되어지는 기관,

  찰 및 검사를 한다. 빈사상태에 이른 이유              조직에 대해서는 모든 동물의 해당기관,

  와 그 시점에서의 독성변화과정을 구명하                조직의 병리조직학적 검사를 한다. 또한

  도록 노력한다.                             그 외의 동물에 대한 병리조직학적검사를

 3)병리조직학적검사는 통상 아래에 기재한                하는 것이 바람직하다.

  기관 또는 조직에 대해서 실시하고 또한             6)시험 종료 후 필요시 추가적인 병리조직학

  육안적 부검소견 등에 의해 적절하게 추가               적검사를 할 수 있도록 기관 및 조직을 보

  한다.                                  존한다.

  피부, 유선, 임파절(경부임파절, 장간막임       15. 번식독성시험

  파절 등), 대동맥, 수액선, 골 및 골수(흉       1. 목 적

  골, 대퇴골), 흉선, 기관, 폐 및 기관지, 심      본 시험은 시험물질을 2대(제1세대(P) 및 제2

  장, 갑상선 및 상피소체, 식도, 위, 소장(십       세대(F1))에 걸쳐서 투여하고 발정주기, 교미,

  이지장, 공장, 회장), 대장(맹장, 결장, 직       수태, 분만, 포육 등의 번식기능 및 출생아의

  장), 간장(및 담낭), 췌장, 비장, 신장, 부      생육에 미치는 영향에 관한 과학적 지식 획득
  신, 방광, 정낭, 응고선, 전립선, 정소, 정       을 목적으로 한다.
  소상체, 난소, 자궁, 질, 뇌, 하수체, 좌 골     2. 시험물질
  신경, 골격근, 척수(경부, 흉부, 요부), 안       ○원 제
  구 및 그 부속장기, 기타 육안적으로 변화         3. 공시동물
  가 인정되어진 기관 및 조직                  가. 설치류 1종 이상(통상 랫드)을 이용한다.
 4)발암성시험을 위한 용량군 및 1년간 반복          나. 공시동물의 계통선택에 있어서는 수태율
  경구투여독성시험을 위한 위성군에 대해              이 낮은 계통은 피하고 일반독성시험이나 번
  서는 시험종료시에 모든 생존동물을 즉시             식독성시험에 통상적으로 이용되는 계통을
  도살하여 부검하고, 기관, 조직의 육안적            택한다.

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4. 투여방법                              런 독성영향이 인정되지 않는 용량으로 하
 가. 경구에 의한 연속투여로 하고 통상 사료혼           고 용량반응관계가 보여지도록 각 용량단
  입투여 혹은 음수혼합투여에 의한다. 사료혼            계를 설정하며, 또한 용량설정 근거를 제
  입 또는 음수혼합에 의한 투여가 곤란한 경            시하여야 한다.
  우에는 강제 경구투여를 하여도 좋다.            3)또한 기술적으로 투여가능한 최대량 또는
 나. 투여량은 각 주별로 각 개체의 체중에 근           1,000mg/kg/day 상당량에서 아무런 독
  거하여 산출한다. 단, 임신기의 암컷동물에            성영향도 인정되지 않을 경우에는 그 이상
  대해서는 임신 0일 및 임신 6일의 체중을 근          의 투여량으로 시험할 필요는 없다.
  거로 투여량을 결정하여도 좋다.              다. 대조군
5. 투여기간                           1)시험물질을 투여하지 않는 것을 제외한 모
 가. 제1세대(P)                          든 점은 시험물질 투여군과 동일조건으로
  적어도 5일 이상 순화시킨 후 5~9주령째부           한다.
  터 투여를 개시하고 교배할 때까지 10주간         2)시험물질의 투여에 용매 등을 사용하는 경
  이상 투여한다. 그 후 수컷은 교배가 종료될           우에는 투여 용매량의 가장 많은 용량군과
  때까지, 암컷은 F1새끼를 이유할 때까지 투           동량의 용매를 투여한다.
  여를 계속한다.                        3)독성에 관한 정보가 충분히 밝혀지지 않은
 나. 제2세대(F1)                         용매 등을 사용하는 경우에는 용매 투여
  이유 시점부터 투여를 개시하고 교배할 때까            대조군을 추가한다.
  지 10주간 이상 연속 투여한다. 그 후 수컷     7. 교배, 동복아수(同腹兒數)의 조정 및 제2세대
  은 적어도 교배가 종료될 때까지, 암컷은 F2      (F1)의 선발
  새끼를 이유할 때까지 투여를 계속한다.          가. 제1세대(P)
6. 동물수 및 시험군의 설정                  1)같은 용량군의 암수를 1:1로 동거시켜
 가. 동물수의 설정                          교미가 확인될 때까지 교배시킨다. 동거기
  시험에 이용되는 동물수는 암수 동수를 원칙            간은 2주 이내로 한다.
  으로 하고 1군당 20마리 이상의 임신동물이        2)암컷 동물에 대해서는 매일 아침 질내의
  얻어지는 만큼의 수로 한다.                    정자 혹은 질전(膣栓)의 유무를 확인하여
 나. 시험군의 설정                          자 또는 질전이 확인된 날을 임신 0일로
  1)최소한 3단계의 용량설정에 의한 투여군            한다.
   을 설계한다.                        3)필요에 따라서 1세대에 이어 2세대의 새
  2)용량단계는 시험물질의 독성증상을 명확             끼를 얻는 것도 고려한다.
   히 밝히고 무독성량 추정이 가능하도록 설         4)동복아는 이유할 때까지 포육시킨다. 동복
   정한다. 최고용량은 어미동물 또는 새끼동            아수를 조정할 필요가 있는 경우는 생후 4
   물에 체중 증가 또는 억제 등 독성영향이            일에 암수 각 4마리가 되도록 하고 나머지
   인정되지만 죽음에 이르지 않는 용량, 최            의 신생아를 무작위로 제거한다. 1복당 암

   저용량은 어미동물 또는 새끼동물에 아무             수 각 4마리로 조정하는 것이 불가능할 때

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    는 총수 8마리(예를들면 수컷 5마리와 암                4)발정주기
    컷 3마리)로 조정해도 된다. 그러나 동복                   제1세대 및 교배용 제2세대 암컷에 대해
    아가 8마리 이하의 경우에는 조정하지 않                    서 교배 전에 2주간이상 발정주기를 조사
    는다.                                       한다. 필요하다면 제3세대(F2)암컷의 발
  5)F1의 이유시에 각군 모두 가능한 한 많은                   정주기도 조사한다.
    어미 동물로부터 암수 각 1마리 또는 2마
                                           5)임신, 출산 및 포육
    리를 교배용으로서 선발한다.
                                              가)암수의 교미동물수, 임신동물수(임신
 나. 제2세대(F1)
                                               시켜 얻은 암컷수 포함), 출산모체수 및
  제1세대와 동일하게 교배 및 동복아수의 조
                                               이유새끼수를 근거로 이하의 값을 산출
  정을 한다. 교배시 동복아의 교배는 피한다.
                                               한다.
8. 관찰 및 검사
                                               교미율=교미한 동물수/교배에 이용한
 가. 어미동물
                                               동물수 100
  1)일반상태
                                               수태율=임신동물수/교미한 암컷동물수
    가. 제1세대 및 교배용 제2세대 동물에 대
     해서 일반상태를 매일 관찰한다. 번식기                     100

     의 암컷에 대해서는 임신, 분만상태도                      출산율=생존아출산암컷수/임신암컷수

     관찰한다.                                     100
    나. 일반상태는 생사, 외관, 흥분, 경련, 진                 이유율=이유시의 생존새끼수/생후 4일
     정, 보행이상 등을 관찰한다. 임신, 분만                   에 조정한 새끼수 100
     상태는 유산, 조산, 분만지연 등을 관찰                   나)교미하지 못한 암수동물에 대해서는
     한다.                                       그 원인을 조사한다
  2)체중 및 먹이섭취량                             6)정자검사
    가)제1세대 및 교배용 제2세대 동물에 대
                                              제1세대 및 교배용 제2세대 수컷에 대해
     해서 정기적으로 체중 및 먹이섭취량을
                                              서 도살시에 정소의 정자세포수 및 정소상
     측정한다(음수 혼합투여의 경우에는 있
                                              피 중의 정자의 수, 운동성, 형태 등을 조
     어서는 섭수량도 측정한다). 또한 체중
                                              사한다.
     및 먹이섭취량의 측정은 통상 투여개시
                                          나. 새끼동물
     일 1회, 투여개시 후에는 적어도 주 1회
                                           1)출산 후 바로 각 어미들의 출산아수, 사산
     의 비율로 한다.
                                              아수, 생존아수, 아동물의 외표이상의 유
    나) 번식기간중의 암컷에 대해서는 임신
                                              무 및 성을 조사하고 체중을 측정한다. 필
     0, 7, 14, 21일과 포육 0, 7, 14, 21일에
                                              요한 경우 항문·생식결절간 거리(AGD:
     측정한다.
    다)시험물질의 섭취량을 산출한다.                        Anogenital Distance)를 측정한다.

  3)성성숙의 관찰                                2)생후 4, 7, 14 및 21일에 생존아수를 조사

    교배용 제2세대 동물에 대해서 외부생식                     하여 생존율을 산출함과 동시에 개체마다

    기의 발육상태를 조사한다.                            체중을 측정한다.

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 3)그 외에 일반상태를 관찰한다.            16. 생체 내 대사에 관한 시험
다. 병리학적 검사                        1. 목 적

 1)제1세대 및 교배에 이용한 제2세대 동물          본 시험은 시험물질을 동물에 투여한 후 시험

  은 각각의 출생아의 이유 후 곧바로 도살           물질이 체내 대사(흡수, 분포, 배설, 대사 등)

  하고 교배용으로 선발 되지 않은 제1세대           에 관한 과학적 지식을 얻는 것을 목적으로 한
                                   다.
  및 제2세대 동물은 이유 후 즉시 도살하되
                                  2. 시험물질
  부검할 때에 생식기 계통 기관의 이상유무
                                   농약 유효성분 등의 방사성동위원소로 표지
  를 주의 깊게 살피면서 육안적 관찰을 한
                                   또는 비표지된 고순도 화합물을 이용한다. 입
  다.
                                   수처, 순도, 안정성 등이 명확하여야 하고, 또
 2)교배에 이용한 암컷의 자궁에 대해서는 착
                                   한 동위원소표지물질에 대해서는 합성법, 표
  상흔 수를 조사한다. 시험기간중 사망한
                                   지된 방사성종류, 표지위치 및 비방사능에 대
  개체는 발견즉시 부검하고 사인을 조사한            해서도 명확히 밝혀야 한다.
  다. 시험기간 중에 빈사한 동물에 대해서          3. 실험동물
  도 즉시 부검하고 그 원인을 조사한다.            가. 1종류 이상(통상 랫드)의 성숙초기동물을
 3)중량측정은 통상 아래의 기관에 대해서 실           이용한다.
  시한다.                             나. 1년간 반복투여경구독성시험 또는 발암성

  가)어미동물:난소, 자궁, 정소, 정소상            시험에 사용된 것과 동일한 계통의 동물을

   체, 정낭, 응고선, 전립선, 뇌, 간장, 신        이용하는 것이 바람직하다.

   장, 부신, 비장, 하수체, 갑상선 기타 표        다. 원칙적으로 암수동물을 같이 이용한다.

   적 장기                            라. 설치류와 비설치류에서 표적장기 및 임상
                                    증상이 현저한 차이가 인정될 경우 일부시험
  나)이유한 새끼:뇌, 비장, 흉선 및 자궁
                                    항목에 대하여 비설치류를 추가하는 것이 바
 4)제1세대 및 교배에 이용한 제2세대 동물
                                    람직하다. 필요한 경우에는 임신동물을 이용
  의 고용량군과 대조군에 대해서 생식기 계
                                    한다.
  통의 기관과 표적기관의 병리조직학적 검
                                  4. 투여방법
  사를 실시한다. 시험물질투여에 의한 영향
                                   가. 투여경로
  이라고 판단되는 이상이 관찰된 경우 중간
                                    경구투여를 원칙으로 하되, 필요에 따라서
  용량군과 저용량군에 대해서도 같은 검사
                                    정맥내투여 등에 의한 시험으로도 수행할 수
  를 실시한다. 새끼동물에 대해서도 시험물
                                    있다.
  질 투여의 영향이라고 판단되는 육안적이
                                   나. 투여횟수 및 기간
  상이 관찰된 기관과 조직에 대해서 병리조            단회 투여를 원칙으로 하되, 축적성이 예상
  직학적검사를 실시한다.                      될 때는 반복투여로 수행할 것인지에 대하여
  반복투여독성시험의 결과를 참고한다.               검토한다. 또한 반복투여의 경우 시험물질이
 5)시험종료 후 병리조직학적 검사가 가능하            체내의 평형상태, 축적성 등을 추정하여 얻
  도록 어미동물 및 새끼동물의 생식기계의             을 수 있는 충분한 투여간격(통상 1일 1회)
  기관을 중심으로 보존한다.                    과 기간(최대 14일)으로 한다.

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제16235호              관          보            2006. 4.17. (월요일)

5. 동물수 및 시험군의 설정                  라. 대 사
 가. 동물수의 설정                        시험물질 및 대사산물에 대한 동정 및 정량
   동물수는 원칙적으로 각 용량군당 4마리           을 수행하여 대사경로, 대사의 정도 및 속도
   로 하고, 개체차이, 관찰·측정시점에서의          에 관한 성적을 구한다.
   필요검체수 등을 고려하여 시험목적에 따          마. 기 타
   라 증가한다.                         생체고분자와 결합 등 독성에 관련이 있을
 나. 시험군의 설정                        수 있는 각종 사항, 대사에 관여하는 기관 및
  1)단회투여에서는 적어도 2용량으로 한다.          조직 등의 해명에 대해서 가능한 한 상세히
   2단계의 용량설정에 있어서 고용량은 독
                                   조사하는 것이 바람직하다.
   성에 의한 임상증상이 관찰되는 농도로 하
                               17. 생체기능의 영향에 관한 시험
   고, 저용량은 독성에 의한 임상증상이 관
                                 1. 목 적
   찰되지 않는 농도여야 한다.
                                  본 시험은 시험물질의 급성독성작용을 약리학
  2)반복투여는 원칙적으로 저용량으로 수행
                                  적으로 해석하고, 급성중독발현의 가능성과
   하되 필요에 따라 고용량으로도 수행할 수
                                  중독증상의 특징을 밝힘으로써 기작과 응급처
   있다.
                                  치법을 고찰하기 위한 유익한 정보를 얻는데
6. 검토항목
                                  목적이 있다.
 가. 흡 수
                                 2. 시험물질
  시험물질의 흡수량 및 흡수속도에 관한 정보
                                  ○원제 또는 제품
  를 구한다. 이것들은 배설량 및 혈중농도(혈
                                 3. 실험동물
  청중 농도, 혈장중농도 및 전혈중농도) 등으
                                  암수 각 성숙초기의 마우스, 랫드, 기니픽, 토
  로부터 산출할 수 있다.
                                  끼, 개 등을 각 시험항목에 알맞게 사용한다.
 나. 분 포
                                 4. 시험설계의 기본
  주요기관 및 조직(독성증상이 관찰되는 기
                                  가. 투여경로
  관 및 조직 포함)의 시험물질 및 대사물의
                                   원칙적으로 급성노출이 예상되는 경로를 고
  분포(농도 및 분포율), 투여 후 T-max 및
                                   려하여 결정한다.
  배설의 최종시점을 포함한 적당한 측정시점
                                  나. 투여횟수
  에서의 분포, 경시변화 및 축적성에 관한 정
                                   동물생체를 이용하는 시험에서는 단회투여
  보를 구명한다.
                                   를 원칙으로 한다.
 다. 배 설
                                  다. 용량설정
  시험물질 및 대사물의 분뇨 및 호기(呼氣)에         각각의 시험에 있어서 무영향량 및 독성반응
  의한 배설량을 측정하고, 이들로부터 총배설          의 용량의존성이 명확히 밝혀질 수 있도록
  량, 배설경로, 배설정도 및 배설속도에 관한         용량군을 설정한다. 최고 용량은 치사동물이
  정보를 얻는다. 배설량의 측정은 투여후 7일         있도록 한다. 경구투여의 경우 2,000㎎/㎏
  간 또는 적어도 투여량의 90%가 배설될 때         체중 이상의 용량을 시험할 필요는 없다.
  까지 수행한다. 필요할 경우 담즙 및 유즙에        라. 대조군
  대한 배설량도 측정한다.                    각각의 시험에 음성(용매)대조군을 설정한

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