yakdoli/chandra-27b-ocr-v1 huggingface dataset:
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   지 않도록 주의한다.
  (7) 조직병리 검사:각 용량시험군 및 대조군 10수에 대하여 조직병리 검사를 수행한다. 육
   안소견에서 이상이 관찰된 장기에 대하여 조직병리 검사를 실시하며 특이적 및 비특이적
   세포매개성 면역반응이상으로 인한 면역계 이상이 관찰되면 흉선, 비장, 간장, 폐장, 신
   장, 골수(대퇴골, 흉골, 늑골 늑연골 부위 중 선택), 임파절(점막연관 및 변연부), 부신,
   송과선, 난소 또는 고환에 대하여 병리조직학적 검사를 실시한다. 조직병리검사대상 장기
   를 채취하여 조직병리검사가 가능하도록 적정 고정액에 보관한다.
  (8) 비장, 흉선 및 골수에서의 세포수(cellularity) 및 세포 생존율(cell viability)은 각 용량
   군 및 대조군에서 최소 10수에서 측정한다.
  (9) 면역독성 검사:면역독성 검사에는 체액성 면역시험과 특이적 및 비특이적 세포 매개성
   면역시험이 있으며 이들에 대하여 각 1종 이상의 시험을 실시한다. 필요시 추가적인 2단
   계 면역독성시험을 실시한다.
   ①체액성 면역시험:시험물질이 체액성 면역반응에 미치는 영향을 평가하기 위하여 항원
    접종후 항체 플라그-형성 세포 검사(Antibody plaque-forming cell assay) 또는 면역
    글로불린 역가 시험을 실시한다.
   (a) 항체 플라그-형성 세포 검사(Antibody plaque-forming cell assay):
    시험물질을 30일간 투여한 후 비장으로부터 채취한 항체형성세포에 대한 시험물질의
    영향을 검사한다.
    ⓐ 시험에 사용하는 시험동물의 종 및 계통에 따라 플라그-형성 세포의 적정 생성시기
    를 결정한다. 30일간의 시험물질 투여가 비장의 항체 생성세포에 미치는 영향을 관찰하
    기 위하여 T세포 의존성 항원인 양적혈구(Sheep red blood cells; SRBC)를 시험물질
    투여 개시일로부터 26일째에 정맥내로 투여한다.
    ⓑ 새로운 보체가 사용될 때 마다 이의 활성도를 확인한다.
    ⓒ 본 시험의 민감도를 검증하기 위하여 기히 알려져 있는 면역억제제(예, 싸이클로포
    스파미드 등)를 처치한 양성대조군을 둔다.
    ⓓ 비장 세포 생존율 및 플라그-형성 세포수를 검사한다.
   (b) 면역글로불린 정량검사(Immunoglobulin quantification):
    시험물질을 30일간 투여하면서 시험물질이 항원에 대한 항체의 반응성에 미치는 영향
    을 평가하기 위하여 시험동물에 적절한 흉선 의존성 항원을 감작시킨 후 적절한 시점
    에 항원을 2차 접종한다. 시험동물에서 혈청을 채취하여 면역글로불린(IgG 및 IgM) 역
    가를 검사한다. 면역글로불린 검사는 충분한 빈도로 시행하여 시험군과 대조군에서 1차
    및 2차 항체반응성에 대한 비교가 적절히 이루어 질 수 있도록 한다. 최종 면역글로불
    린(IgG 및 IgM) 역가 측정은 시험물질 투여 30일이 경과한 후에 시행한다.
   ② 특이 세포 매개성 면역시험:
    시험물질을 30일간 투여한 후 아래의 3종의 시험 중 1종 이상을 선택하여 실시한다.

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   (a) 일원 혼합 임파구 배양 검사(One-way mixed lymphocyte culture assay; MLC):
    30일간 시험물질을 시험동물에 투여한 후 시험동물과 동종이면서 다른 개체 유
    래 임파구(allogeneic lymphocytes)에 의해 유도되는 임파구 발생(lymphocyte
    blastogenesis)을 검사한다. 임파구 발생정도를 알기 위하여 방사선 표지물질(주로
    3H-thymidine)이 DNA내로 합성되어 표지된 양을 측정하며 검사시 주의할 점은 다음

    과 같다.
    ⓐ 차단되지 않은 “반응” 세포(unblocked responder cells)는 대조군 및 시험군 시험
    동물의 비장으로부터 무균적으로 채취한다.
    ⓑ “자극유도” 세포(stimulator cells)는 동종의 무처치 시험동물의 비장으로부터 무균
    적으로 채취하며 마이토마이신 C 또는 X방사선을 처리하여 DNA 합성을 차단한다.
    ⓒ 반응세포(responder cells)와 자극세포(stimulators)의 생존율을 조사한다.
    ⓓ 자극세포(stimulator cells)의 반응성이 없음을 확인하거나 무처치 세포의 DNA합성
    수준(baseline levels)을 알고 세포채취 기술의 효율성을 확인하기 위하여 3반복 또는
    4반복 수준의 시험법 대조군이 필요하다.
    ⓔ 완전무처치 또는 용매대조군에 대해서도 검사를 실시한다.
    ⓕ 임파구발생(lymphocytes blastogenesis) 검사 결과는 반응세포(responder cells)와
    자극세포(stimulator cells)를 함께 최대 4일간 배양한 후 반응세포(responder cells)
    에서의 방사선표시 정도를 검사함으로써 얻어진다. 결과는 nCPM 값으로 표시하는데
    이는 자극세포와 반응세포의 총 CPM 평균값에서 자극세포가 없이 배양된 세포의 총
    CPM 평균값(baseline level)을 뺀 값을 의미한다. 아울러, 시험물질 처치군과 대조군과
    의 차이 정도는 {1-(처치군의 nCPM/대조군의 nCPM)}*100 으로 표시한다.
    ⓖ 본 검사의 민감도를 확인하기 위하여 적합한 면역억제제를 처치한 양성대조군이 필
    요하다.
   (b) 지발성 과민반응시험(Delayed-type hypersensitivity reaction; DTH):
    일반적으로 시험물질을 30일간 투여하면서 시험동물에 1종의 흉선-의존성 항원을 감작
    시키고 이후 동일 항원으로 공격접종한다. 공격접종후 24-48시간에 시험군과 대조군에
    서 지발성 과민반응 정도를 비교한다.
    ⓐ 면역유발 및 공격접종 물질의 종류, 면역유발물질 접종횟수 및 접종경로, 공격접종
    시기 및 동위원소 사용여부 등을 결정할 때는 선택한 시험동물에서 DTH 반응이 충분
    히 양호하게 발현될 수 있는 조건으로 한다. 본 검사는 최소 30일간 시험물질을 투여한
    후 실시한다.
    (c) Cytotoxic T-임파구 검사(Cytotoxic T-lymphocyte assay; CTL):
    Cytotoxic T-임파구를 유도하기 위해 동종의 타개체 유래 종양세포를 사용한다. 처치
    군 및 대조군에서 비장세포(effector cells)를 채취하여 51Cr이 표지된 동종의 타개체
    유래 종양세포(target cells)와 함께 배양한다. 4시간동안 효능세포(effector cells)와

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    표적세포를 함께 배양한 후 표적세포(target cells)로부터 방출된 방사선량은 T-임파구
    의 세포용해성의 지표가 된다. 본 검사시 주의할 점은 다음과 같다.
    ⓐ 적합한 시험결과를 얻기 위해서는 효능세포(effector cells) 부재시 표적세포(target
    cells)에서 자발적으로 방출되는 방사선량과 표지 표적세포의 총 방출량을 측정할 수
    있는 시험법 대조군이 필요하다.
    ⓑ 시험에 사용되는 시험동물의 cytotoxic T-임파구 생성가능 여부를 확인하고 검사법
    의 적합성을 확인한다.
  ③ 비특이적 세포매개성 면역시험:
   시험물질을 30일간 시험동물에 투여한 후 비특이적 세포매개성 면역반응을 알기위해서
   자연살해세포의 활성도 검사, 대식세포 검사가 있다.
   (a) 자연살해세포 활성도 검사(Natural killer cell activity; NK):
    시험물질을 30일간 투여한후 처치군 및 대조군에서 채취한 비장세포(effector cells)를
    51Cr이 표식된 YAC-1 임파종 세포(target cells)와 함께 4시간 배양한다. 배양 후 표
    적세포(target cells)로부터 방출된 방사선량은 자연살해세포 활성도의 지표이다. 본 검
    사시 주의할 점은 다음과 같다.
    ⓐ 적합한 시험결과를 얻기 위해서는 효능세포(effector cells) 부재시 표적세포(target
    cells)에서 자발적으로 방출되는 방사선량과 방사선 표식 표적세포 총 방출량을 측정할
    수 있는 시험법 대조군을 둔다.
    ⓑ YAC-1 임파종 세포 외에 다른 표적세포(target cells)도 사용될 수 있으며, 표적세
    포의 생존율은 항상 확인한다.
   (b) 대식세포(Macrophages) 검사:시험물질을 30일간 시험물질에 투여한 후 시험물질이
    대식세포의 수와 대식세포의 탐식작용에 미치는 영향을 파악하기 위하여 아래의 검사를
    실시한다.
    ⓐ 잔류 복수세포(resident peritoneal cell)의 총 갯수 및 감별 갯수
    ⓑ 증폭인자(예, 감마 인터페론 또는 세균성 lipopolysaccharide) 유무시 복수세포
    (peritoneal cells)에 의한 미세입자(예, 형광 라텍스 비드) 탐식작용성
(10) 2단계 추가 면역독성 시험
  ① 상기 면역독성 검사에서 면역계의 기능이상이나 손상이 확인되는 경우, 정확하게 면역독
   성 여부를 판정할 수 없는 경우 또는 시험물질 또는 시험물질과 구조상 관련된 물질(대사
   물질 및 분해산물)이 면역독성물질로서 확인될 경우에는 추가적인 2단계 면역독성시험이
   요구될 수 있다.
  ② 상기 면역독성 검사에서 면역계의 기능이상이나 손상이 유발되지 않음이 분명하거나 시
   험물질 또는 시험물질과 구조상 관련된 물질(대사물질 또는 분해산물)의 면역독성이 유발
   되지 않음이 입증될 경우 2단계 추가 면역독성시험은 필요하지 않다.
  ③ 2단계 추가 면역독성 시험으로는 면역독성회복성시험, 숙주저항성시험, 기타 면역세포

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    기능성시험 등을 포함한다. 이중 면역독성회복성시험은 상기 면역독성시험에서 조직병리
    학적 변화를 포함하여 유의한 수준의 면역독성이 관찰될 경우 시험동물 5수 이상이 배치
    된 위성군 및 대조군에서 시험물질 투여 종료 후 7, 14 및 28일째 경시별 면역독성의 회
    복성을 평가하는 시험을 말한다. 숙주저항성시험은 Listeria monocytogenes 등의 세균
    이나 PYB6 fibrosarcoma 등의 암세포 또는 Herpes simplex virus type I(HSV-1) 등
    의 바이러스를 공격접종한 후 숙주저항성을 검색하는 시험을 말하며 기타 면역세포기능성
    시험은 T 또는 B 임파구 세포의 아군 정량시험 등을 포함한다. 이의 구체적인 시험법은
    OECD 지침 등을 참고할 수 있다.
나. 항원성시험
 1) 아나필락시스 쇼크 반응시험
  가) 동물:시험동물은 기니픽을 사용한다.
  나) 동물수:시험군은 원칙적으로 1군당 5수 이상으로 하여 대조군, 양성대조군 및 시험물질
   투여군을 두며, 시험물질 투여군은 저용량군과 고용량군의 2군 이상으로 하고 거대분자와의
   결합 여부, 면역보조제와의 혼합투여 여부에 따라 필요한 군을 설정한다.
  다) 투여물질:시험물질에 따라 거대분자와의 결합 여부를 결정하여 시험을 실시하며 용매는
   0.9%(w/v) 생리식염수를 사용한다. 대조물질로는 시험물질에 따라 항원성이 알려진 저분자
   물질, 또는 이종단백을 사용한다.
  라) 시험방법
   (1) 투여용량은 추정되는 임상용량 또는 노출량을 근거로 설정한다
   (2) 투여경로는 피하 또는 복강내로 하는 것이 일반적이나, 임상적용경로가 경구인 경우 시
    험물질만을 경구 또는 피하투여에 의해 감작시키는 경우가 많다. 임상적용경로가 정맥내
    투여일 경우에는 피하투여 감작군에서 음성 결과가 얻어지면 임상적용경로에 의한 감작이
    필요 없다고 보지만, 양성반응이 의심될 경우에는 그 결과를 보완할 목적으로 투여경로를
    임상적용경로로 설정하는 것이 바람직하다.
   (3) 모든 용액은 시험 당일에 조제하며 감작과 야기시 원하는 농도로 준비한다.
   (4) 감작시 대조군에는 0.9%(w/v) 생리식염수를 투여하고, 양성대조군에는 양성대조물질을
    투여하여 감작한다. 면역보조제를 사용하지 않는 시험군에는 시험물질을 단독으로 피하,
    복강내 또는 임상경로에 준하여 반복투여(주 2-3회, 2-4 주간)하여 감작한다. 면역보조
    제를 사용하는 시험군은 적당한 면역보조제와 혼합하여 피하, 복강내, 또는 피내에 적절
    한 간격(1-3주)으로 3회 이상 반복투여하여 감작한다.
   (5) 최종 감작 1-3주 후에 시험물질(야기항원)을 정맥내 투여하여 아나필락시스 쇼크 증상
    의 발현 유무를 검색한다. 야기항원량은 원칙적으로 감작에 이용한 저용량의 수배로 한
    다.
  마) 결과의 판정
   시험결과는 아나필락시스 쇼크 반응시험 판정기준에 따라 판정한다.

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표 1. 아나필락시스 쇼크반응 판정기준
  1. 불안                      2. 기모            3. 기침         4. 과호흡
  (Restlessness)             (Piloerection)   (Coughing)    (Hyperpnea)
  5. 배뇨, 배변에 의한 얼룩 관찰        6. 유루            7. 호흡곤란       8. 청색증
  (Urination & evacuation)   (Lacrimation)    (Dyspnea)     (Cyanosis)
  9. 보행불안                    10. 도약           11. 헐떡거림      12. 경련
  (Staggering gait)          (Jumping)        (Gasping)     (Convulsion)
  13. 사망
  (Death)

 [-]:무증상, [±]:1-2의 증상 중 1 이상이 관찰되는 경우,
 [+]:1-2의 증상이 대부분 관찰되면서 3-6의 증상 중 1 이상이 관찰되는 경우,
 [++]:1-6의 증상이 대부분 관찰되면서 7-12의 증상 중 1 이상이 관찰되는 경우,
 [+++] Death:사망
  2) 수동 피부 아나필락시스 반응시험
   가) 동물:이종 수동 피부 아나필락시스 반응시험의 경우 항혈청 제조에 C57BL/6계 마우스
     또는 적당한 근교계 마우스를 사용하며, 반응 야기에는 랫드를 사용하고, 동종 수동 피부
     아나필락시스 반응시험의 경우 항혈청제조 및 반응 야기에 기니픽을 사용한다.
   나) 동물수:시험군은 원칙적으로 1군당 5수 이상으로 하여 대조군, 양성대조군 및 시험물질
     투여군을 두며, 시험물질 투여군은 저용량군과 고용량군의 2군 이상으로 하고 거대분자와의
     결합 여부, 면역보조제와의 혼합투여 여부에 따라 필요한 군을 설정한다.
   다) 용량 및 투여경로 선정:용량은 추정되는 임상용량으로부터 선정한다. 투여경로는 피하,
     또는 복강내로 하는 것이 일반적이나, 임상적용 경로로 투여하여도 무방하다.
   라) 시험방법
     (1) 시험물질에 따라 거대분자와의 결합 여부를 결정하여 시험을 실시하며 용매는 0.9%(w/
       v) 생리식염수를 사용한다. 대조물질로는 시험물질에 따라 항원성이 알려진 저분자 물질,
       또는 이종단백을 사용한다.
     (2) 모든 용액은 시험 당일에 조제하며 감작과 야기시 원하는 농도로 준비한다.
     (3) 감작시 대조군에는 0.9%(w/v) 생리식염수를 투여하고, 양성대조군에는 양성대조 물질
       을 투여하여 감작한다. 면역보조제를 사용하지 않는 시험군에는 시험물질을 단독으로 피
       하, 복강내 또는 임상경로에 준하여 반복투여(주 2-3회, 2-4 주간)하여 감작한다. 면역보
       조제를 사용하는 시험군은 적당한 면역보조제와 혼합하여 피하, 복강내, 또는 피내에 적
       절한 간격(1-3주)으로 3회 이상 반복투여하여 감작한다.
     (4) 최종 감작 1-3주 후에 채혈하여 항혈청을 개체별로 분리한다.
     (5) 반응 야기를 위하여 위에서 얻은 개체별 항혈청을 제모한 시험동물의 등부위에 피내주
       사한다. 항혈청은 적당한 배율까지 연속2배수희석해서 약 0.05-0.1 ml정도 주사하며 이
       때 대조군 시험동물의 혈청도 동량 주사한다. 각 혈청당 2-3수의 시험동물에 주사한다.
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    감작시킨 시험동물은 사육상자에 넣어 수용하며 24시간 후에 시험물질(야기항원)을 시험
    동물에 투여한다. 이때 투여할 시험물질 용액은 동량의 1-3%(w/v) Evans blue와 혼합
    하여 각 시험동물의 정맥내에 투여한다. 야기항원량은 원칙적으로 감작에 이용한 저용량
    의 수배로 한다.
   (6) 야기항원 주사 30분 후에 시험동물 각 개체를 경추탈골 또는 마취하에 치사시켜 등부
    위 피부를 절취해서 피부안쪽의 청색 반점을 관찰한다.
  마) 결과의 판정
   출현한 청색반의 장경과 단경의 평균치가 5 mm 이상이면 양성으로 하고, 양성을 나타내는
    가장 마지막 혈청희석액의 희석 배수(최대 희석 배수)를 그 혈청의 최종 역가(항체가)로
    정한다.
다. 피부감작성 시험
 1) 피부감작성 시험
  가) 동물:순조로이 발육한 동일 주령의 기니픽을 사용한다. 암컷을 사용할 경우에는 임신이
   되지 않고 출산경험이 없는 동물을 사용한다.
  나) 동물수:시험군은 각 군당 10수 이상으로 하며 원칙적으로 시험물질군, 용매대조군 및 양
   성대조군을 둔다.
  다) 시험물질
   시험물질이 액제 또는 반고형제인 경우 희석하지 않고 사용하고 고형제일 경우 증류수 또
    는 적절한 용매에 습윤시켜 균일하게 적용한다.
  라) 감작 및 야기항원량 결정시험
   (1) 피내주사에 의한 감작 항원량의 결정
    시험물질을 증류수 또는 적절한 용매로 용해한 후 단계별로 희석하여 제모된 2수이상의
    기니픽 등에 0.1㎖씩 좌우대칭이 되도록 피내주사 한다. 피내주사 24시간 후에 주사부위
    를 관찰하여 모든 동물에서 약한 자극성 혹은 중등도 자극성을 나타내는(피부괴사가 나타
    나지 않는 최고농도)농도를 감작항원량으로 정한다.
   (2) 폐색첩포에 의한 감작 및 야기 항원량의 결정
    시험물질을 증류수 또는 적절한 용매로 용해한 후 단계별로 희석하여 제모된 2수 이상의
    기니픽의 측복부에 시험물질 단계별 희석액 0.2㎖을 포함하는 패취(1×1 cm)를 부착하
    여 24시간 폐색첩포한다. 패취 제거후 24시간 및 48시간째에 관찰하여 약하거나 중등도
    의 홍반이 나타나는 최저농도를 감작항원량으로 하며, 야기항원량은 홍반(자극)이 나타나
    지 않는 최대농도를 사용한다.
  마) 본시험 방법
   (1) 1차 감작은 제모한 시험동물의 등부위 피부(약 2×4cm)의 상부, 중부, 하부에 아래의
    용액 0.1ml씩을 좌우 대칭으로 피내주사하며 이중 (가)와 (나)의 주사는 머리 쪽으로 서
    로 근접하도록 한다.

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     (가) 증류수(또는 생리식염수)/Freund’s Complete Adjuvant(FCA)의 유화물(1:1 혼합
      물)
     (나) 시험물질 용액 또는 용매대조군의 경우 시험물질을 녹인 용매
     (다) 시험물질 용액(또는 시험물질을 녹인 용매)과 증류수(또는 생리식염수)/FCA 유화물
      (1:1 혼합물)의 혼합액(1:1 혼합물)
    (2) 2차 감작은 1차 감작 1주 후 피내주사한 부위를 다시 제모한 뒤 시험물질(또는 시험물
     질을 녹인 용매)을 포함하는 패취(2×4cm)를 부착하여 48시간동안 폐색첩포시킨다. 단,
     시험물질이 피부자극성이 없는 경우는 피부자극성을 유도하기 위해 24시간 전에 0.5ml의
     10% 라우릴 황산나트륨이 들어 있는 바세린으로 도포한 후에 시험물질을 도포한다.
    (3) 야기는 폐색첩포 2주 후 시험동물의 한쪽 등부위 또는 측복부(감작부위와는 다른 부위)
     를 제모하고 시험물질을 포함하는 패취(2×2cm)를 부착하여 24시간동안 폐색첩포하여 야
     기시킨다. 또 다른 한쪽에는 용매대조군의 용매를 적용할 수도 있다.
   바) 관찰기간:폐색첩포 제거후 시험물질을 증류수나 식염수로 세척하고 21시간째에 제모한
    후 24시간 및 48시간째에 피부반응을 평가기준에 의해 기록한다.
   사) 검색방법
    (1) 폐색첩포 제거 후 24시간 및 48시간에 개체별로 홍반 및 부종 반응을 표1의 피부반응
     평가기준표에 의해 점수를 기록하고 투여군별 평균점수를 구한다.
    (2) 피부 감작성 평가는 전체 공시동물 중 피부반응이 일어난 개체의 비율(감작율 %)로 구
     한다.
    (3) 시험기간 중의 피부반응이외에 전신적인 증상을 기록하고 의심되는 반응을 명확히 하기
     위해서 병리조직학적 소견 관찰, 피부두께 측정 등을 할 수 있다.
표 1. 피부반응 평가기준
           점       수                          증    상
               0         무반응
               1         홍반이 적용부위에 흩어져 나타남
               2         홍반이 적용부위 전체에 나타남
               3         전체적으로 강한 홍반 및 부종이 나타남

표 2. 피부감작성 평가기준
       감작율(%)                 등       급                분   류
            0-8                   Ⅰ                    매우약함
            9-28                  Ⅱ                    약 함
        29-64                     Ⅲ                    보 통
        65-80                     Ⅳ                    강 함
        81-100                    Ⅴ                    매우강함

  2) 마우스를 이용한 국소임파절증식성시험
   가) 동물:순조로이 발육한 동일 주령의 암컷 CBA 마우스를 사용한다. 이때 암컷은 임신이
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    되지 않고 출산경험이 없는 동물을 사용한다. 시험시작시기에 동물은 8내지 12주령사이이
    고 평균체중의 20%표준편차 범위 이내로 한다.
   나) 동물수:각 시험물질군은 적어도 4수 이상을 사용한다.
   다) 용량단계:시험물질군 및 용매대조군을 두며 시험물질군은 3용량 이상으로 한다. 이때,
    최대 투여용량은 급성독성 및 피부자극성을 고려하여 체독성이나 과도한 국소자극성이 일
    어나지 않는 농도이어야 한다. 시험 시 알려진 물질을 양성대조군으로 둘 수 도 있다. 단,
    시험물질의 용매는 시험물질의 적용을 위해 적절한 용액 또는 현탁액을 만들 수 있는 것으
    로 아세톤/올리브오일용액(4/1) 또는 시험에 영향을 미치지 않는다고 보고된 용매 등이 권
    장된다.
   라) 시험방법
    (1) 시험기간 동안 공시동물에 대하여 매일 임상증상을 관찰하고 개체별 체중을 기록하는
       것을 원칙으로 한다.
    (2) 시험시작 일에 개체별로 각 동물을 확인하고 체중을 기록하고 양쪽 귀의 배부에 시험물
       질용액 25㎕을 1회씩 투여한다.
    (3) 시험2, 3일째에도 (1)의 시험절차와 같이 하고 시험4, 5일에는 투여를 중지한다.
    (4) 시험6일째에 각 동물의 체중을 기록하고 20uCi의 3H-methyl thymidine(또는 2uCi의
       125I-iododeoxyuridine, 10-5M fluorodeoxyuridine)을 포함하는 인산완충식염수 250㎕

       를 미정맥을 통해 주사한다. 주사 후 5시간에 동물을 부검하여 양쪽 귀밑의 이하임파절을
       채취하여 시험군별(또는 개체별) 인산완충식염수에 합친다.
    (5) 합친 이하임파절을 200㎛ 망에서 물리적으로 갈아 단일 세포 부유액을 만든다. 임
       파절세포를 인산완충식염수로 2회 세척하고 5% trichloroacetic acid(TCA)로 4℃에
       서 18시간 정치하여 침강시킨다. 침강물을 1ml TCA로 부유시켜 1ml의 신틸레이션액
       이 들어 있는 바이알에 옮겨 ß(또는 γ)-방사성 동위원소 측정기로 3H(또는 125I) 양을
       DPM(disintegrations per minute)단위로 측정한다. 또는 세포부유액을 형광기질액에 섞
       어 형광분석기를 이용하여 형광강도를 측정한다.
   마) 검색방법
    결과는 시험군의 방사성동위원소 표지량((또는 형광강도)을 용매대조군의 방사성동위원소
    표지량(또는 형광강도)으로 나눈 값을 자극지수(stimulation index, SI)로 하여 용량반응성
    및 통계학적 유의성을 고려하여 SI값이 3이상인 경우 감작성으로 판정한다. 이때 시험물질
    의 감작성은 SI값 외에도 시험기간 중에 관찰된 임상증상 등을 고려하여 평가하는 것이 바
    람직하다.
별표 Ⅱ.사료첨가제 중 “7.피부감작시험”을 “면역계이상시험”로 한다.
   부    칙
제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.
제2조(재검토기한) 이 고시는 2012년 12월 29일까지 “훈령·예규 등의 발령 및 관리에 관한 규정
 (대통령훈령 제248호)” 제7조제3항제2호에 따라 재검토하여야 한다.
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   2009년 12월 30일
              국립수의과학검역원장
            동물용의약품등 안전성·유효성 심사에 관한 규정 일부 개정
동물용의약품등 안전성·유효성 심사에 관한 규정 일부를 다음과 같이 개정한다.
제2조제3호를 다음과 같이 한다.
 3. “유효성분”이라 함은 직접 또는 간접적으로 그 성분 자체가 가지고 있는 약리작용이 효능·효
  과로 기대되는 것(약리학적 활성성분 등이 밝혀지지 아니한 생약 등을 포함한다)으로서 주성분
  과 보조성분을 말한다.
제2조제6호를 다음과 같이 한다.
 6. “생약제제”라 함은 동물·식물의 약용으로 하는 부분, 세포내용물(미생물을 포함한다), 분비물,
  추출물 또는 광물을 제제화한 것을 말한다. 다만, 특정성분을 정제하여 제제화한 것은 생약제제
  로 간주하지 아니한다.
제2조제10호의 단서규정을 다음과 같이 신설한다.
 다만, 체외진단용의약품을 실험실적으로 사용할 때 보조적 또는 부수적으로 사용되는 것으로서
 그 자체만으로는 진단 등 목적으로 사용되지 아니하는 실험실적 조제시약, 반응전후 처리시약, 생
 화학자동분석기용 시약 등과 같은 보조시약류는 제외한다.
제2조제12호를 다음과 같이 신설한다.
 12. “최종원액”이란 한 용기 내에서 제조되어 바로 포장용기에 나누어 주입할 수 있는 상태의 것
  으로서 그 내용의 어느 부분을 취하여도 성상 및 품질에 있어 균일하다고 인정되는 것을 말한
  다.
제3조제1항제1호 후단을 다음과 같이 신설한다.
 (화학제제에 한함)
제3조제1항제2호를 다음과 같이 한다.
 2. 이미 허가된 바 있는 품목과 유효성분 등의 종류, 규격 및 분량(농도)과 제형이 동일하고 최종
  원액의 제조소가 동일한 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품
제3조제1항제3호를 다음과 같이 한다.
 3. 동물용의약품공정서에 수재된 품목과 국립수의과학검역원장이 따로 기준 및 시험방법을 고시
  한 품목(국내에서 허가되지 아니한 품목은 제외한다)
제3조제2항제1호 중 “외국의 의약품집 또는 외국의 의약품집”을 “외국의 의약품집”로 한다.
제3조제2항제6호에 단서를 다음과 같이 신설한다.
 다만, 국립수의과학검역원장이 식품의약품안전청장에게 잔류허용기준 등의 설정을 요청한 제제는
 제외
제3조제2항에 제8호 및 제9호를 각각 다음과 같이 신설한다.
 8. 수출용 등을 국내 시판용으로 허가조건을 변경하고자 하는 경우
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 9. 이미 허가받은 사항 중 안전성·유효성에 영향을 미칠 수 있는 다음의 어느 하나에 해당하는
  사항의 변경허가를 받고자 하는 경우(생물학적제제, 유전자재조합 의약품, 세포배양의약품에 한
  한다)
  가. 효능·효과
  나. 용법·용량
  다. 제조방법(예:숙주·벡터, 세포기질, 종균주(마스터세포은행), 배양단위, 배양방법, 회수방
   법, 정제공정, 원액·최종원액의 첨가제 등)
  라. 제조소 소재지를 추가 또는 이전하고자 하는 경우
제5조제1항 중 “별표1 또는2와”를 “별표1 내지 별표4와”로 한다.
제5조제1항제4호4-9를 다음과 같이 한다.
 4-9. 면역계 이상 시험자료
 가. 면역독성 시험자료:아급성 또는 만성 독성시험 결과 면역기능 및 면역장기의 이상이 의심되
  는 경우
 나. 항원성 시험자료:전신적으로 작용하는 약물로서 고분자물질, 단백성 동물용의약품인 경우와
  저분자물질이라 하더라도 합텐으로서 작용할 가능성이 있는 경우
 다. 피부감작성시험자료:동물용의약품의 특성에 따라 우발적으로 또는 의도적으로 사람 및 동물
  의 피부 점막에 접촉하여 면역계에 이상면역반응을 일으킬 가능성이 있는 경우
제5조제2항 중 제3호 및 제5호 후단 부위에 “(측정원리 또는 측정항목이 새로운 경우에 한함)”을
각각 신설하며, 제7호, 제8호를 다음과 같이 각각 신설한다.
 7. 성능 및 효능시험에 관한 자료
 8. 표준물질 및 시약·시액에 관한 자료
제5조제3항 중 제7호 및 제8호를 다음과 같이 신설한다.
 7. 성능 및 안전을 확인하기 위한 시험규격 및 그 설정근거와 실측치에 관한 자료
 8. 국내 유사제품과 비교·검토한 자료 및 당해 제품의 특성에 관한 자료
제5조에 제7항을 다음과 같이 신설한다.
 ⑦유전자변형생물체를 이용하여 제조하는 경우에는 해당 유전자변형생물체의 위해성 평가에 필요
 한 별표5의 내용을 포함한 자료를 첨부하여야 한다
제7조 제목 외의 부분을 제1항으로 하고, 제1항제2호 중 “순도시험, 중금속, 비소 함유 기준등을
기재하며”를 “순도시험(중금속, 비소 함유 기준 등) 등을 기재하고, 심사대상품목의 품질수준과 규
격 등을 확인할 수 있는 기준 및 시험방법”로 제1항제8호가 중 “제조국 허가(등록)기관이”를 “생산
국 허가(등록)기관이 확인한 것 또는 정부가 위임·위탁한 기관이”로 각각 하며, 같은 조에 제2항
및 제3항을 각각 다음과 같이 신설하다.
 ②제5조제2항의 규정에 의한 체외진단용 동물용의약품에 대한 자료의 요건은 다음 각호와 같다.
 1. 개발경위, 측정원리 및 방법, 외국의 사용현황 등에 관한 자료
  제품개발에 관련된 자료, 자사 제품 성능에 관련된 자료, 관련 외국 규정, 국내·외에서 사용

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 하는 현황 등에 대한 자료, 수입품의 경우 제조국 또는 판매국의 제조 및 판매증명서 사본이나
 품목허가증 또는 그와 유사한 자료를 함께 제출할 수 있다.
2. 저장방법 및 사용기간의 설정에 관한 자료:제13조를 준용하여 작성한다.
3. 성능시험에 관한 자료
 가. 분석감도(또는 민감도), 특이도
 나. 컷오프농도, 최소검출한계
 다. 간섭(방해물질), 교차반응성
 라. 정밀성
 마. 기존 제품과의 비교 또는 상관성
4. 표준물질 및 시약·시액에 관한 자료
 표준물질 또는 양성 및 음성 표준액의 규격, 제조방법, 관리방법 등에 관한 자료
5. 효능시험에 관한 자료
 가. 최종제품의 기준 및 시험방법에 대한 3회 이상의 시험성적서
 나. 제품 특성에 따라 최종 제품의 품질관리 표준업무절차서, 용법·용량 근거자료를 제출한다.
6. 용법·용량의 설정근거에 관한자료:제11조를 준용하여 작성한다.
7. 동일목적으로 사용되는 다른 체외진단용 동물용의약품과의 상관성에 관한 자료
8. 사용상의 주의사항 설정에 관한 자료:제12조를 준용하여 작성한다.
9. 시험결과에 대한 임상적 고찰
③제5조제3항의 규정에 의한 동물용의료기기에 대한 자료의 요건은 다음 각호와 같다.
1. 기원, 발견 또는 개발경위에 관한 자료
 당해 제품을 개발하기 위하여 적용한 원리, 사용방법, 제조방법 등에 대한 과학적인 타당성을
 입증할 수 있는 자료
2. 물리적, 화학적 성질에 관한 자료
 동물에 접속, 삽입·주입 등으로 동물과 직접 접촉하는 동물용의료기기의 경우 해당부분에 대
 한 물리적, 화학적 특성 및 안전성에 관한 자료
3. 안전성에 관한 자료
 안전성 또는 내구성에 관한 시험결과, 보존기간에 대한 자료와 시험방법, 시험결과 등에 관한
 자료
4. 임상시험성적에 대한 자료
 대상동물에 대한 안전성 및 유효성을 증명하기 위하여 시험한 자료이거나 전문학회에 게재되거
 나 학회에 발표된 자료
5. 성능에 관한 자료
 당해제품의 기능, 성능, 사용기간, 동물실험 등을 포함한 성능시험 등을 검증한 자료
6. 외국의 사용현황 등에 관한 자료
 외국에서의 사용현황과 제조품목 신고 경위와 관련한 자료

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 7. 성능 및 안전을 확인하기 위한 시험규격 및 그 설정근거와 실측치에 관한 자료
  시험규격은 제품의 성능 및 안전 등에 적합하여야 하고, 설정근거와 실측치를 신뢰할 수 있는
  자료
 8. 국내 유사제품과 비교·검토한 자료 및 당해 제품의 특성에 관한 자료
  기존의 유사 제품과의 사용목적, 성능, 원리 등을 비교 검토한 자료 등
제9조의2(제조방법)를 다음과 같이 신설한다.
제9조의2(제조방법) ①제조방법은 “동물용의약품등 제조업 및 품목허가등 지침”에 따라 자세히 기
 재하여야 한다.
 ②생약제제 동물용의약품등의 경우에는 다음과 같은 사항을 자세히 기재하여야 한다.
 1. 원생약을 사용하는 경우(해당하는 경우에 한함)
  가. 제조공정 전과정
  나. 공정단계별 공정검사 항목 및 방법
  다. 원생약의 규격(학명, 과명 및 약용부위), 원료생약의 전처리(수치법, 수득율 등), 분말도 또
   는 절도
  라. 추출용매의 종류 및 그 분량(추출·분획시)
  마. 추출조건(온도, 시간, 횟수 등)(추출·분획시)
  바. 분획 또는 여과조건(추출·분획시)
  사. 농축방법(동결건조·건조·연조 등)(추출·분획시)
  아. 각 공정단계별 및 최종수득율(추출·분획시)
  자. 지표성분 함량의 조절 또는 다른 목적으로 추출물을 조절하기 위하여 부형제 등 첨가제를
   사용할 경우에는 종류, 규격 및 분량
 2. 제조된 추출·분획물을 사용하는 경우
  가. 추출·분획물의 제조공정에 관한 자료 또는 기준·시험성적서
  나. 추출·분획물의 제조원
 3. 생약을 추출·분획한 동물용의약품의 경우
  가. 용매는 정제수(대한약전), 에탄올(대한약전 또는 동물용의약품공정서), 주정의 사용을 원칙
   으로 하며, 그 이외의 용매를 사용하는 경우에는 안전성·유효성에 관한 자료를 제출
  나. 가.의 경우 최종 제품에 유기용매가 잔류하지 않는 경우에는 안전성·유효성에 관한 자료
   대신 용매 잔류에 대한 자가시험 성적서(또는 검사기관의 성적서) 및 3회 시험을 실시할 수
   있는 양의 검체를 제출
제12조 중 “순서와 요령”을 “요령”로 한다.
제14조 및 제16조를 각각 삭제한다.
별표1 중 3.생약란을 삭제한다.
별표2을 다음과 같이 한다.
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[별표 2]
           자료제출의약품(체외진단용 동물용의약품 제외)등의 첨부자료(제5조 1항 관련)
       구             분                        자 료 번 호 (제5조제1항 각호의 번호임)

                         면제근          3               4          5       6   7
  심 사 대 상            거(국내 1      2                                                 8   9
                     사용예)            ① ② ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ ⑩ ①   ②   ③   ① ① ② ③

새로운효능군                   단일제
(이성체       및    염 류 또는 복 ○ × ※ × ※ × × × × × × △ △ △ ○           △   △   ○ △ △ △ ○ ○
등 포함)                    합제
           새로운           단일제
유효성분
           조성 ( 또는 복 ○ × ○ × ○ △ △ × × × × △ △ △ ○               ※   ※   ○ ※ ○ △ ○ ○
의새로운
           복합체)          합제
  조성
           함량증
또는 함량
           감 복합 복합제 ○ × ○ × △ × × × × × × △ △ △ ※                ※   ※   ○ ※ △ △ ○ ○
만의 증감
               제
(이성체및
                         단일제
염류등포
           단일제 또는 복 ○ × ○ × ※ × × × × × × × × △ ○                ※   ※   ○ ※ △ △ ○ ○
  함)
                         합제
               피하,
                         정맥
           근육주                 ○ × ○ × × × × × × × × △ × × ○     ×   ○   ○ × ○ △ ○ ○
                         주사
               사
                         피하,
           정맥주
                         근육    ○ × ○ × ○ △ △ ○ × × × △ × × ○     ×   ○   ○ × ○ △ ○ ○
               사
                         주사

               경구        주사    ○ × ○ × × × × ○ × × × △ × × ○     ×   ○   ○ × ○ △ ○ ○
새로운 투
                         피하,
 여경로
               흡입        근육    ○ × ○ × ○ ○ ○ × × × × △ × × ○     ×   ○   ○ × ○ △ ○ ○
                         주사
                     경구 또
               외용              ○ × ○ × × × × × × × × △ × △ ○     ×   ×   ○ × ○ △ ○ ○
                         는주사

                         외용    ○ × × × × × × × × × × △ × △ ○     ×   ○   ○ × ○ △ ○ ○

           기타( 위 이외의
                               ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ × × × △ △ △ ○     ×   ○   ○ △ △ △ ○ ○
           것)

   새로운 용법·용량                   ○ ○ × × × × × × × × × × × × △     ×   △   ○ × ○ △ ○ ○

새로운 기원의 효
                               ○ ○ ○ × ○ × × × × × × △ △ × ○     △   △   △ △ △ △ ○ ○
소 , 효 모 균 제 제 ( 생 약리학
                               ○ ○ ○ × ○ × × × × × × △ △ × ○     △   △   △ △ △ △ ○ ○
물학적제제 제외)                적으로
유사생약(추출물)                거의
등(이성체 및 염류               동등    ○ ○ ○ × ○ × × × × × × △ △ × △     △   ×   △ △ △ △ ○ ○
등 포함)
                         동일투
 새로운 제형                        ○ ○    △               △          △       △   △     △ △
                         여경로

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제17163호                   관              보          2009.12.30. (수요일)
별표3을 다음과 같이 한다.
[별표3]   생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품 등의 제출자료(제5조 1항 관련)
                                    3             4          5   6   7
           구    분            1 2                                             8 9
                                   ① ② ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ ⑩ ① ② ③ ① ① ② ③

Ⅰ. 신약

1. 별표 1 제1호 및 제2호 해당 의약품
 중 유전자재조합의약품 및 세포배양의약 ○ ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ △ △ △ △ ○ △ △ ○ × × △ ○ ○
 품
2.별표 1 제1호 및 제2호 해당 의약품 중
 생물학적제제

 가. 백신·항독소                   ○ ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ × △ △ △ ○ △ × ○ × × △ ○ ○

 나. 혈액제제

     1) 전혈장제제 및 성분제제         ○ ○ ○ × × × × × × × × △ △ △ △ △ △ ○ × × × ○ ○

     2) 분획제제                 ○ ○ ○ ○ ○ △ × △ △ △ × △ △ △ ○ ○ ○ ○ × × × ○ ○

 다. 가목 내지 나목 이외의 생물학적제
                             ○ ○ ○ ○ ○ ○ × ○ △ △ × △ △ △ ○ ○ ○ ○ × × × ○ ○
     제(치료용 항원류, 인터페론제제 등)
 라. 가목의 백신중 유전자변형생물체를
                             ○ ○ ○ ○ ○ △ △ △ △ △ × △ △ △ ○ △ × ○ × × △ ○ ○
     이용하는 경우
3. 별표1 제1호 및 제2호에 해당 의약품
                             ○ ○ ○ ○ × × × × × × × × × × ○ × × ○ × × × ○ ○
 중 체외진단용동물용의약품

Ⅱ. 자료제출의약품

1. 새로운 효능군                   ○ ○ × × × × × × × × × △ △ × ○ × × ○ × × × ○ ○

                       새로운
                             ○ ○ ○ × ○ △ × × × × × △ △ △ ○ △ △ ○ × × × ○ ○
2. 유효성분의 새로운 조성 및 함    조성
 량만의 증감                함량의
                             ○ ○ ○ × △ × × × × × × △ × △ △ × × ○ × × × ○ ○
                       증감

3. 새로운 투여경로                  별표 2중 새로운 투여경로의 범위에 따른다

4. 동일투여경로의 새로운 제형            별표 2중 새로운 제형의 범위에 따른다.

5. 새로운 용법·용량                 ○ ○ × × × × × × × × × × × × △ × △ △ × × × ○ ○

6. 제조방법 변경                   △ △ △ × △ △ △ △ △ △ △ △ × △ △ × × △ × × × △ △

7. 제조소 소재지의 추가 및 이전          △ △ △ × × × × × × × × × × × △ × × △ × × × △ ×

Ⅲ. 공정서에 수재된 품목·기준 및 시험방법이 고시된 품목·기존 허가 품목과 동일한 품목

1. 이미 허가된 의약품과 균주 및 제조방
 법 등이 같은 제제를 제외한 생물학적
 제제
2. 다음 각 목의 1에 해당하는 유전자재조
 합의약품

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