xd-br0/SiMoNERo huggingface dataset:
Insulina produce numeroase efecte biologice care pot fi sistematizate în efecte metabolice ( efecte asupra metabolismului hidraților de carbon , al proteinelor și al lipidelor ) și efecte mitogenice ( efecte asupra creșterii , sintezei ADN , transcripției genice ) .
Inițial , la indivizii prediabetici cu rezistență la insulină , toleranța la glucoză este menținută în limite normale printr- un efort insulinosecretor aparent compensator .
Nu este pe deplin lămurit dacă acest proces de epuizare afectează celulele betapancreatice normale sau numai pe acelea care , având un defect ocult ( 146 ) sunt susceptibile să se epuizeze .
În categoria Alte tipuri ( diabet secundar ) sunt incluse ca subclase Defecte genetice ale funcției &b.beta;-celulare ( de exemplu , MODY ) și Defecte genetice ale acțiunii insulinei .
Pentru formele primar insulinodependente , dar cu vârste > 20 de ani , s- a adoptat titulatura de diabet zaharat de tip juvenil , care sugera apartenența la diabetul insulinopriv și insulinodependent .
Termenii insulinodependent / insulinoindependent au fost introduși în perioada în care , într-adevăr , insulina era utilizată aproape exclusiv în formele insulinoprive de diabet , viața pacienților depinzând de această administrare .
Incertitudinile care încă mai planează asupra mecanismului operant distructiv &b.beta;-celular în acest ultim subtip ( ~ 30 - 40 % din pacienții insulinodependenți ) împiedică adoptarea unei terminologii mai specifice .
O creștere medie ( 43200 kg ) este întâlnită la pacienții cu T1DM care în perioada prediagnostică au pierdut un număr de kg echivalent cu cel recuperat după introducerea insulinoterapiei .
Sensibilitatea bună a adipocitului la insulină va stimula lipogeneza din intermediarii glucozici , crescând depozitele de trigliceride din țesutul adipos .
Aceasta însă nu exclude probabilitatea ca o persoană să moștenească pe o filiație defectul major din T1DM ( autoimunitate anti-&b.beta;-celulară ) iar pe altă filiație ( de la celălalt părinte ) un defect genetic caracteristic T2DM .
Evident , defectul insulinosecretor specific T2DM poate fi în întregime acoperit ( mascat ) de distrucția celulelor beta pancreatice .
În schimb , disfuncțiile periferice ( creșterea insulinorezistenței în mușchi sau producția excesivă de citokine în țesutul adipos ) pot fi prezente la unii pacienți cu T1DM .
Se poate presupune , deci , că moștenirea defectului autoimun anti-&b.beta;-celular dintr- o linie familială se poate asocia cu un alt defect ( de tipul insulinorezistenței periferice ) caracteristic formei de T2DM .
Faptul că acești pacienți au tendința la câștig ponderal important sugerează existența unui defect metabolic adipocitar , operant în prezența insulinei administrate exogen , așa cum ar fi operat și în prezența hiperinsulinismului endogen existent în T2DM .
Pe datele noastre încă nepublicate privind T2DM am constatat că subtipul familial are o evoluție mai puțin severă față de subtipul sporadic .
Poate nu cel mai important , întrucât numai ~ 35% din obezi devin diabetici ( 31 , 33 , 34 , 39 ) .
Aceasta va induce o discretă creștere glicemică datorită utilizării scăzute a glucozei în mușchi , ne- inhibării complete a gluconeogenezei și glicogenolizei în ficat .
Hiperinsulinismul asociat cu creșterea glicemică va devia glucoza disponibilă către singurul țesut insulinodependent sensibil la insulină , care este adipocitul .
Elementul comun rămâne defectul insulinosecretor , care este și cel ce definește T2DM .
S- a considerat o vreme că toate formele de diabet insulinoindependente întâlnite la copil erau încadrabile în tipurile MODY .
Principala cauză a obezității la copil trebuie căutată în stilul de viață ( alimentație hipercalorică și sedentarismul impus de dezvoltarea fără precedent a modalității de imobilizare a copiilor în fața ecranelor TV sau a jocurilor electronice portabile sau pe calculator ) .
Funcția reproductivă a femeii implică o serie de particularități endocrino-metabolice , exprimate la nivel anatomic și fiziologic , care nu se întâlnesc la bărbat .
Diabetul gestațional exprimă incapacitatea celulelor &b.beta; pancreatice de a se adapta solicitărilor crescute din cursul sarcinii ( 46 ) .
O ultimă particularitate etiopatogenică a diabetului zaharat înregistrat la femei vs .
Am susținut în diferite ocazii în acest tratat că valoarea de 100 mg / dl ( poate chiar de 90 mg / dl ) este mai potrivită pentru a face distincția între normalul și patologicul glicemic .
Relația adiponectinei cu insulinorezistența ( 6 , 16 ) , cu T2DM , cu diabetul gestațional ( 6 ) sau cu riscul cardiovascular ( 25 , 26 , 84 ) a condus la analiza posibilei contribuții a unui defect în transcrierea ei ( 27 , 30 ) .
Invers , o activitate musculară crescută induce modificări profunde asupra metabolsimului și morfologiei fibrelor musculare ( 59 , 75 ) .
Gradul de obezitate postpartum , mai ales al celei abdominale , este determinantul major al sensibilității la insulină postpartum , iar obezitatea ce precede sarcina , un indicator al suprasolicitării funcției &b.beta;-celulare dinainte de sarcină .
Această interpretare etiopatogenetică ar explica dificultățile mari în identificarea unei gene diabetogene anume , care să poată fi confirmată în studii independente și pe populații diferite .
Menționăm că în unele țări africane există o formă de diabet denumit diabet lipoatrofic ( caracterizat prin absența țesutului adipos subcutanat ) și care prezintă o mare rezistență la insulina exogenă ( 66 , 76 ) .
Diabetul fibrocalculos ( diabetul pancreatic tropical ) reprezintă între 43105 % dintre cazurile de diabet înregistrate la vârste tinere ( 14885 ani ) .
Consumul de casava ( o plantă nutritivă cu conținut crescut de glicozide cianogene ) și aportul scăzut de proteine , au fost și ele implicate ( 66 ) .
În ultimii ani se discută intens referitor la semnificația alterării metabolismului sistemului proteinkinazelor și citokinelor / factorilor de creștere .
Această cale alternativă de metabolizare a glucozei este mediată enzimatic de aldozoreductază ( AR , care transformă glucoza în sorbitol ) și sorbitol dehidrogenază ( SDH , care transformă sorbitolul în fructoză ) .
Din cauza analogiei structurale cu glucoza , în celulele renale și nervoase , competiția de transport între cele două molecule duce la depleția celulară de mioinozitol .
Deoarece NADPH este cofactor nu numai pentru aldozoreductază ci și pentru glutation reductază și NO sintetază , deficiența de NADPH ar fi responsabilă de scăderea glutationului redus ( GSH ) și total , precum și de amplificarea stresului oxidativ observate în retină și nervii periferici la pacienții diabetici .
Din aceste considerente , la care pot fi adăugate și altele , conceptul deficienței NADPH mediate de aldozoreductază în diabet rămâne un subiect de controversă .
Alterarea metabolismului eicosanoizilor este și ea implicată în patogenia complicațiilor cronice ale DZ , inclusiv în neuropatia diabetică ( 14 , 22 ) .
Zaharidele cu proprietăți reducătoare cum este glucoza , reacționează neenzimatic cu grupările amino ale proteinelor ( dar și ale lipidelor și acizilor nucleici ) în două faze , proces cunoscut și sub denumirea de reacție Maillard ( 5 , 20 ) .
Glioxalul se formează prin autooxidarea glucozei și a lipidelor / acizilor grași polinesaturați catalizată de metale .
Din toți acești intermediari rezultă AGEs endogeni în prezența oxigenului ( carboximetil lizina , pentozidina ) sau în absența acestuia ( piralina , MOLD , DOLD ) .
Receptorii din a doua categorie aparțin superfamiliei IG și au acțiuni de scavanger și semnalizare intercelulară .
S- a demonstrat pe studii in vitro că AGEs diminuă în general acțiunea NO , probabil prin creșterea cantitativă a radicalilor liberi indusă de glucoză , și blochează efectul antiproliferativ al NO ( 14 ) .
Astfel , autooxidarea formei enediol a glucozei conduce la apariția radicalului anion enediol , ce trece în cetoaldehide , din care se naște anionul superoxid , apoi peroxidul de hidrogen și , în final , radicalul hidroxil .
Structura primară a PKC este reprezentată de un singur lanț polipeptidic care este divizat în 4 regiuni constante ( C1 – C4 ) separate de 5 regiuni variabile ( V1 – V5 ) .
Rezultatele sunt contradictorii dar ar putea fi explicate dacă se acceptă că diferitele izoforme PKC funcționează fie ca mediatori fie ca inhibitori ai acțiunii insulinei , în funcție de tipul de izoenzimă și de țesutul unde aceasta își exercită acțiunea .
La nivel hepatic , mușchi scheletic și țesut adipos activarea PKC este principala verigă biochimică de legătură între tulburările metabolismului lipidic , aportul excesiv de lipide sau fructoză și insulinorezistență .
IGF-IIR leagă IGFI și manozo-6-fosfatul și are rol în transferul enzimelor lizozomale .
La nivel renal , majoritatea studiilor in vivo ( 8 ) dovedesc creșterea expresiei ARNm specific izoformei TGF-&b.beta;1 la nivel glomerular și al tubului proximal , atât în condițiile diabetului recent cât și al celui vechi .
Receptorii VEGFs sunt denumiți și Flt sau Flk1 și au activitate tirozin-kinazică ( 8 ) .
FGF bazic ( bFGF sau FGF2 ) este localizat în matricea extracelulară și se leagă de reziduurile de heparan sulfat din membrana bazală ducând la acumularea de glicozaminoglicani și contribuind astfel esențial la stabilizarea membranei bazale .
Plachetele eliberează și un factor de creștere endotelială ( platelet-derived endothelial cell growth factor – PDECGF ) cu activitate fosforilazică , acționând ca factor de creștere și factor chemotactic pentru celulele endoteliale ( 22 ) .
Gradul extensiei acestor depozite lipidice se asociază cu severitatea hiperlipemiei și a leziunilor retiniene și poate duce la orbire , mai ales dacă sunt localizate în centrul maculei .
Consecutiv , se produc deformări ale retinei care pot merge până la dezlipire de retină și rupturi vasculare cu hemoragii care pot fi localizate preretinian sau în vitros .
În ceea ce privește rolul HTA , UKPDS arată că tratamentul intensiv antihipertensiv determină o reducere cu 37% a complicațiilor microvasculare iar studii anterioare ( 45 ) sugerează un rol benefic al administrării IEC chiar la normotensivi , încetinind rata de progresie a RD .
Pe de altă parte , studii recente sugerează implicarea celulelor neurogliale retiniene în fazele precoce ale retinopatiei diabetice .
În diabetul experimental , acest pattern este detectabil în primele trei luni de la inducerea diabetului ( 14 ) .
Deseori , pacientul diabetic cu microalbuminurie prezintă o serie de tulburări asociate care constituie sindromul microalbuminuric ( 14 ) .
Proteinuria neselectivă se datorează în special apariției în peretele capilarului glomerular a unor pori mari , neselectivi ( 14 ) .
Toate aceste procese conduc la creșterea depozitelor de proteine extracelulare la nivelul mezangiului , interferă cu clearance mezangial al diverselor macromolecule și alterează funcția macrofagelor , contribuind astfel la expansiunea mezangială și ocluzia capilarelor glomerulare .
Totodată , celulele mezangiale expuse la concentrații mari de glucoză sintetizează mai puțin heparan sulfat ( 22 ) , ceea ce teoretic contribuie la scăderea încărcării electrice negative a membranei bazale și amplifică proteinuria .
Îngroșarea membranei bazale glomerulare se datorează cel mai probabil atât creșterii sintezei colagenului membranar cât și scăderii degradării acestuia .
Anomaliile fluxului sanguin la nivelul microcirculației pot fi un factor etiologic important în apariția complicațiilor cronice diabetice .
Astfel , numeroase studii pe animale cu diabet spontan sau indus au evidențiat o creștere a GFR per nefron și a fluxului capilar glomerular în condițiile unei rezistențe vasculare intrarenale reduse ( 22 ) .
În final , rezultă expansiunea mezangială , scleroza interstițială , îngroșarea membranei bazale glomerulare și glomeruloscleroza .
Astfel , există studii care atestă faptul că microalbuminuria se asociază ( doar statistic , nu și cauzal direct ) cu insulinorezistența atât la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 cât și la cei de tip 2 și că scăderea sensibilității la insulină nu este secundară microalbuminuriei .
Importanța factorului genetic este sugerată de evidențierea unei corelații semnificative între activitatea contra-transportorului la diabeticii cu nefropatie și părinții acestora și este confirmată de existența unei asocieri strânse între activitățile acestuia la gemenii monovitelini diabetici ( 14 , 22 ) .
Concentrațiile crescute ale glucozei în mediul de cultură par să amplifice diferențele intrinseci existente între pacienții diabetici cu și fără nefropatie în ceea ce privește turnover și activitatea ( și așa crescute ) transportorului sodiu-hidrogen .
La unele grupe de pacienți cu neuropatie diabetică , mai ales la cei cu neuropatie proximală sau cu afectare motorie predominantă , se pare că intervine și un mecanism autoimun ( 14 ) .
Implicarea plexurilor mienterice nu este încă foarte clară , și nici a diverselor peptide intestinale ( 22 ) .
Hipoglicemiile nesesizabile apar în cazul episoadelor hipoglicemice repetate ( de exemplu în cazul unui control metabolic prea strict ) .
Acest fapt se datorează , probabil , anomaliilor de la nivelul microcirculației coronariene ( microangiopatiei diabetice ) .
Microcirculația coronariană suferă atât modificări funcționale , cât și modificări anatomice , structurale , care sunt similare cu cele întâlnite în microcirculația din alte organe țintă afectate de diabetul zaharat .
Implicarea radicalilor liberi de oxigen , produșilor finali de glicozilare avansată și a sistemului proteinkinazelor în disfuncția endotelială coronariană pare a nu avea particularități specifice și a fost prezentată în partea generală .
Insuficiența cardiacă la pacientul diabetic are drept cauze ateroscleroza coronariană ( macroangiopatia diabetică ) , hipertensiunea arterială ( la peste o treime din cazuri ) și , nu în ultimul rând , o afectare specifică miocardică , așa- numita cardiomiopatie diabetică .
Se pare că o importanță foarte mare o au defectele în transportul transmembranar al calciului și ale metabolismului acizilor grași , care s- a dovedit că determină hipertrofie miocitară și fibroză miocardică ( 22 ) .
Se sugerează că leziunea s- ar datora modificărilor turn-over-urului și creșterii legăturilor încrucișate ale colagenului periarticular sau alterărilor fibrelor de elastină și ale sintezei fibronectinei .
Eritemul diabetic deseori mimează erizipelul și de aceea este denumit și eritem pseudo-erizipeloid .
Neuropatia senzitivă reduce percepția dureroasă , termică și vibratorie și astfel leziunea neuropată se produce în special din cauza pierderii senzației dureroase .
Pierderea sensibilității proprioceptive determină vicii de postură ale piciorului care duc la suprasarcină presională și la apariția leziunilor în zone de hiperpresiune .
Aceste diferențe se explică prin incidența mai mare a tulburărilor de menstruație și a riscului crescut de boală inflamatorie pelvină la femeia diabetică .
Astfel , acizii grași constituie substrate și inductori ai activității citocromului P 450 .
În acest sens există un studiu relativ recent asupra rolului proteinei de transfer microzomial al trigliceridelor ( MTP ) în apariția hepatitei steatozice la pacienții cu diabet zaharat tip 2 .
Agregarea intrafamilială a cazurilor de T1DM ar putea fi explicată , cel puțin teoretic , nu numai prin existența unui teren genetic predispozant ci și prin faptul că familiile sunt expuse acelorași factori de mediu .
IDDM1 - Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 [ 17 , 65 , 83 ] , ulterior localizat la genele DRB1 , DQB1 și DQA1 [ 81 , 90 , 92 ] și respectiv IDDM2 – Regiunea genei insulinei de pe cromozomul 11p15 [ 6 , 40 ] , ulterior localizată la nivelul minisatelitului genei insulinei - 5 ’ INS-VNTR [ 7 ] .
Metoda se bazează pe existența microsateliților ( markerilor ) care sunt secvențe DNA repetitive ale unui bloc de baze azotate ( di , tri sau tetranucleotid ) .
Secvența de baze azotate a microsateliților precum și localizarea lor pe diferiții cromozomi au devenit accesibile în urma proiectului genomului uman .
Screening întregului genom se bazează pe alegerea unor microsateliți repartizați în mod uniform pe toți cromozomii și testarea pe un lot de familii a tuturor acestora .
Atât moleculele HLA de clasa I cât și HLA de clasa a II au rolul de a prezenta antigenele către limfocitele T Limfocitele T citotoxice ( CD8 + ) recunosc antigenele prezentate legat de moleculele HLA I iar limfocitele T helper ( CD4 + ) recunosc antigenele prezentate legat de moleculele HLA clasa a II .
S- a postulat că substituția unui aminoacid în aceste poziții cheie ale moleculei HLA-DQ determină modificări conformaționale ale pungii de legare a antigenului și , în acest fel , influențează afinitatea moleculei DQ față de peptidele diabetogene [ 95 ] .
Pe un grup cazuri , martori neafectați și de familii cu diabet din Franța , USA și Africa de Nord s- a dovedit că la subiecții DR4 + există o genă ( grup de gene ) asociate cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și a factorului de creștere insulinic ( IGF = Insulin Growth Factor ) [ 43 ] .
În funcție de numărul de repetiții , minisatelitul genei insulinei ( minisatelit este denumirea echivalentă termenului de VNTR ) poate prezenta trei clase de alele .
Astfel , gena HRAS1 ( care codifică protooncogena H-ras ) și care determină susceptibilitatea genetică pentru diferite cancere se află sub influența unui polimorfism VNTR aflat în vecinătate [ 47 ] .
Totuși trebuie remarcat că asocierea nu a fost confirmată pentru toate grupurile etnice și nu există încă dovada certă a localizării IDDM12 la nivelul genei CTLA-4 , fiind posibil ca polimorfismele acestei gene descrise ca asociate diabetului să fie doar markerii asocierii cu un locus de susceptibilitate din imediata vecinătate .
Totuși datele recente par să susțină faptul că CTLA-4 rămâne în continuare cel mai puternic candidat pentru locusul IDDM12 [ 53 ] .
Vitamina D își exercită efectele metabolice și imunomodulatorii prin intermediul receptorului său specific ( Vitamin D Receptor = VDR ) .