xd-br0/SiMoNERo huggingface dataset:
Dacă între cantitatea de amilină insulară și vârsta pacienților cu diabet zaharat tip 2 s- a constatat o relație direct proporțională , mai puțin clare sunt relațiile cu vechimea diabetului și severitatea acestuia ( 2 ) .
Cel puțin în studii experimentale , s- a constatat faptul că depunerea de amilină este uniformă și severitatea ei se corelează invers cu masa de celule &b.beta; , &b.alpha; și &b.delta; ( 17 ) .
De altfel , celula ß dispune de organitele specifice acestui scop și anume un reticul endoplasmic rugos abundent și granule secretorii .
Semnalul inductor ( glucoza ) , acționând la nivelul regiunii promotoare a genei proinsulinei , situată pe brațul lung al cromozomului 11 , inițiază sinteza de ARN mesager și transcripția preproinsulinei ( un prohormon cu 110 aminoacizi ) , care apoi este translatată la nivelul reticulului endoplasmic rugos și scindată în proinsulină .
Aceasta la rândul ei , este transportată în aparatul Golgi , care are un mediu bogat în Zn și Ca și unde se formează granulele de secreție imature .
Aceste granule pot rămâne în compartimentul de depozitare a insulinei , pot fi absorbite în granule mai mari unde insulina este degradată prin crinofagie , sau secretate prin exocitoză .
Pragul de concentrație al glucozei care stimulează sinteza proinsulinei , este mai mic decât cel necesar secreției insulinei , ceea ce , în condiții fiziologice , previne depleția completă de insulină a celulelor ß ( 18 ) .
Stimularea sintezei de proinsulină de către glucoză și alți secretagogi depinde de capacitatea celulei ß de a genera ATP , iar cuplarea stimulului metabolic cu biosinteza este asigurată de creșterea concentrației intracelulare de K .
Studierea mutațiilor naturale și a celor induse artificial ale moleculei de insulină au contribuit la elucidarea unor aspecte ale biosintezei și acțiunii acesteia ( 19 ) .
Au fost identificate câteva familii în care unii membri aveau o mutație punctiformă în gena insulinei , ceea ce genera molecule de insulină modificate ca structură primară ( Val-A3 era înlocuită cu Leu , Phe-B24 înlocuită cu Ser și Phe-B25 înlocuită cu Leu ) , care au o imunoreactivitate practic identică cu insulina normală , însă cu o capacitate de legare de receptori mult redusă .
Indivizii cu această mutație , transmisă autosomal dominant , au forme ușoare de diabet sau scădere a toleranței la glucoză .
Fiind heterozigoți , acești pacienți secretă și molecule normale de insulină însă au o hiperinsulinemie evidentă datorită remanenței prelungite în circulație a moleculelor de insulină anormală .
A fost de asemenea descrisă la membrii câtorva familii cu hiperproinsulinemie asimptomatică o mutație în molecula de proinsulină ( Arg-65 înlocuită cu His ) care alterează procesarea intra ß-celulară a acesteia ( nerecunoașterea locului de clivare a lanțului A de peptidul C ) .
Fiecare celulă ß conține aproximativ 13 de granule secretorii ( 20 ) .
Calea principală de eliberare a insulinei din celulele ß în spațiul interstițial este exocitoza Ca2 a granulelor secretorii .
Stimulul fiziologic al secreției de insulină , glucoza , produce la concentrații în domeniul normalului , oscilații ale potențialului de membrană între platouri de depolarizare ( peste care se suprapun secvențe de potențiale de acțiune ) și intervale inactive de repolarizare ( 22 ) , care sunt consecința unor oscilații ale concentrației intracelulare a Ca2 și care se materializează în secreția pulsatorie a insulinei .
Activitatea electrică a celulelor ß este liniar dependentă de concentrația glucozei și atunci când aceasta depășește aprox 360 mg / dl descărcarea potențialelor de acțiune devine practic continuă .
La nivelul membranei celulelor ß au fost identificate cel puțin oct.-20 de tipuri de canale ionice dintre care cele mai importante în secreția insulinei sunt canalele de K - ATP dependente și canalele de Ca2 dependente de voltaj .
Canalele de K - ATP dependente sunt spontan deschise la concentrații mici ale glucozei și prin efluxul ionilor pozitivi de K se menține electronegativitatea intracelulară caracteristică potențialului de repaus .
Pătrunderea glucozei în celulele ß , prin intermediul transportorilor GLUT 2 și apoi glicoliza generează creșterea concentrației de ATP ( și scăderea celei de ADP ) ceea ce are ca o primă consecință închiderea canalelor de K - ATP dependente scăderea electronegativității intracelulare , deschiderea canalelor de Ca2 dependente de voltaj și influxul ionilor de Ca2 și declanșarea depolarizării .
ATP ul acționează ca și un blocant al canalelor de K în timp ce Mg - ADP produce deschiderea acestora .
Celula ß depolarizată mai poate răspunde și la alți stimuli electrogenici cum este arginina care are o moleculă puternic electropozitivă și care are un efect minor asupra secreției de insulina la concentrații mici ale glucozei însă acest efect devine major la concetrații mari ale glucozei , atunci când canalele de K sunt complet închise ( 23 ) .
Primul este prezent în celulele musculare netede vasculare și în astrocite și are caracteristici diferite față de cel de al doilea , care este prezent în majoritatea celulelor .
Fiecare canal de K - ATP dependent este asociat cu un receptor pentru sulfonilureice ( SUR ) , structură polipeptidică complexă care face parte din familia transportorilor numiți caseta care leagă ATP ( ATP binding casette ABC ) .
S- au descris două tipuri de astfel de receptori : SUR1 , prezenți în celulele ß și &b.alpha; pancreatice , în celulele intestinale care secretă GLP-1 și în neuroni , și SUR2 , cu două subtipuri SUR2A , prezenți în musculatura scheletică și cardiacă , și SUR2B în celulele musculare netede .
Faza rapidă de secreție poate fi indusă , alături de glucoză , și de alți stimuli cum sunt sulfonilureicele , însă pentru faza de secreție lentă este necesar un stimul metabolic ( ex glucoza , aminoacizi ) .
Măsurarea capacitantei membranei celulare ( direct proporțională cu Legarea / hidroliza nucleotidelor suprafața acesteia ) este metoda care a permis monitorizarea cu o foarte bună rezoluție temporală ( aprox 1 ms ) a dinamicii traficului granulelor secretorii ( 24 ) .
Alipirea membranei granulelor secretorii de membrana celulară și deschiderea porului de secreție produce o creștere a suprafeței acesteia din urmă și astfel o modificare a capacitanței care poate fi înregistrată .
O familie de proteine denumite SNAP ( soluble NSF attachement protein , NSF N- ethylmaleimide sensitive fusion protein ) , este implicată în fuziunea membranelor .
Cele mai importante dintre acestea sunt syntaxina și SNAP-25 , aparținând membranei celulare și synaptobrevina , care ține de membrana granulelor secretorii .
Acestea produc fuziunea membranelor după modelul unui fermoar ( 22 ) .
Aceste proteine , alături probabil de proteine din familia synaptotagminelor ar putea juca rolul de senzori pentru ionii de Ca2 .
Un alt grup de proteine care leagă GTP , proteinele Rab , au de asemenea un rol important în secreție , acționând ca și frâne ale acestui proces ( 25 ) .
În condiții experimentale lipsa acestor proteine produce scăderea toleranței la glucoză .
Din punct de vedere funcțional dar și spațial pool ul de granule secretorii este format din mai multe compartimente .
Imediat sub membrana celulară sunt situate granulele care constituie compartimentul gata pregătit pentru secreție ( readly-releasable pool ) .
Aceste granule pot fi secretate imediat , fără nici o pregătire ( priming ) prealabilă .
Un al doilea compartiment cuprinde granule situate în apropierea primului ( la o distanță de aprox un diametru al granulelor ) care pentru a putea fi secretate necesită pregătire .
În timp ce secreția granulelor din primul compartiment nu necesită consum energetic , exocitoza celor din al doilea compartiment este ATP - dependentă ( 22 ) .
Proteinele SNARE nu intervin numai în fuziunea membranelor , ci ele au și importantul rol de a direcționa influxul de ioni de Ca2 spre zonele membranei plasmatice vecine cu granulele secretorii .
După golirea , prin stimulare , a compartimentului gata pentru secreție capacitatea de secreție se restabilește treptat pe parcursul a aprox 1.5 min necesare reumplerii acestuia din compartimentul imediat vecin ( 22 ) .
Un al treilea compartiment este format din granulele secretorii situate în citoplasmă și care parcurg traseul spre membrana celulară prin mișcări saltatorii sau prin difuziune lentă , prin rețeaua microtubulară , în care un rol major îl au kinesinele ATP - dependente .
În condiții experimentale , distrugerea rețelei microtubulare cu vincristină produce o reducere cu peste 0.5 a secreției de insulină indusă de glucoză ( 26 ) .
Această reducere se corelează cu o scădere cu 0.85 a mișcarilor saltatorii ale granulelor ( 22 ) .
Reglarea metabolică a secreției insulinei de către glucoză este mediată de modificările în concentrația K în spațiul sub-membranar .
Modificările concentrației ADP și ATP pregătesc granulele pentru secreție prin modificarea pHului intragranular .
Odată produsă exocitoza membranele granulelor secretorii sunt endocitate printr- un proces mediat de clathrin .
Relevanța pentru diabet a proceselor mai sus sumarizate este intens evaluată la ora actuală .
Perturbări în glicoliza sau în metabolismul oxidativ ar putea induce modificări ale concentrației dinamice a ADP și ATP .
Polimorfismul genelor care codifică canalele de Ca2 sau alte proteine care participă la exocitoză ar putea fi diabetogen .
Polimorfismul unei singure nucleotide din gena care codifica syntaxina s- a dovedit a se asocia cu vârsta de debut și necesarul de insulină la pacienții cu diabet tip 2 ( 27 ) .
Nu în ultimul rând , acizii grași liberi , a căror concentrație în sângele portal este crescută la pacienții cu diabet și / sau obezitate și / sau sindrom metabolic , exercită de asemenea efecte complexe asupra secreției de insulină .
Prezența unui aport de acizi grași liberi este necesară pentru secreția normală a insulinei .
O creștere rapidă a concentrației acestora amplifică secreția de insulină indusă de glucoză , prin creșterea concentrației de acil-CoA și stimularea unor enzime care intervin în exocitoză .
Expunerea cronică la concentrații crescute de acizi grași liberi produce același efect , dar prin intermediul obezității se reduce efectul stimulator al glucozei .
Creșterea concentrației de c- AMP are efect incretinic prin stimularea , via lipaza hormono-sensibilă din celulele ß , a lipolizei ( 28 ) .
În urmă cu mai mult de o jumătate de secol Levine și Col ( cit de 29 ) au emis ipoteza conform căreia insulina își exercită efectul principal , cel asupra glicemiei , prin facilitarea transportului glucozei prin membrana celulară , ipoteză confirmată în 1971 prin descoperirea de către Roth și Col a receptorilor insulinei .
Ulterior au fost descrise și unele dintre etapele post-receptor ale acțiunii insulinei și în primul rând fosforilarea resturilor tirozinice a mai multor proteine citozolice , printre care familia de proteine denumite substratul receptorului de insulină ( cel mai bine cunoscut este insulin receptor substrate-1 ) , principalul generator de semnale intracelulare , precum și efectul de stimulare a sintezei unui alt mediator intracelular major , fosfatidilinozitolul 3-fosfat .
Au rămas însă , din păcate , evenimente produse de acțiunea intracelulară a insulinei incomplet cunoscute și de asemenea și relevanța lor pentru etio-patogeneza și tratamentul diabetului .
Gena acestor receptori este localizată pe brațul scurt al cromozomului 19 ( 19p13 ) .
Receptorul matur este un heterotetramer 2&b.alpha;-2ß .
Subunitățile &b.alpha; sunt situate extracelular și conțin locul de legare a insulinei , în apropierea capătului NH-terminal .
Subunitățile ß sunt legate de subunitățile &b.alpha; prin punți disulfidice noncovalente și traversează membrana celulară , porțiunea intracelulară conținând resturi tirozinice fosforilate distribuite în trei regiuni importante : regiunea juxtamembranară , domeniul catalitic și locul de fosforilare COOH-terminal ( fig. 43284 ) .
Receptorul pentru insulină face parte dintr- o familie care mai include receptorul pentru IGF-1 și așa- numitul insulin receptor-related receptor ( IRR ) , un receptor orfan pentru care nu s- a identificat încă un ligand .
Omologia structurii de aminoacizi în această familie este de 0.8 .
Subunitatea &b.alpha; a receptorului în stare liberă exercită un efect inhibitor asupra kinazelor din zona intracelulară .
Fiecare subunitate &b.alpha; are două locuri de legare a insulinei , care odată fixată produce modificări conformaționale ale celor două subunități .
Regiunea transmembranară a receptorului are , se pare , rolul de a stabiliza modificările conformaționale ale subunităților a , induse de legarea insulinei .
Legarea insulinei și modificările conformaționale ale subunităților a induc activarea tirozin kinazelor , ceea ce produce autofosforilarea resturilor tirozinice ale subunităților intracelulare ß ( 30 ) .
Autofosforilarea resturilor tirozinice din regiunea intramembranară a subunității ß este absolut necesară pentru legarea domeniului fosfo-tirozinic al proteinelor din substratul receptorului de insulină ( IRS ) .
Autofosforilarea resturilor tirozinice din zona catalitică ( așa- numita regulatory loop ) crește de oct.-20 de ori activitatea kinazelor .
Mutațiile din această serie duc la pierderea activității biologice a receptorului și în final la insulinorezistență severă .
Secvența aminoacizilor din această zonă are similitudini cu cea a altor receptori cum sunt cei pentru IGF-1 , IL-4 .
Efectul major al legării insulinei de receptorii specifici constă în facilitarea transportului transmembranar al glucozei .
Acest efect este prezent însă numai în musculatura scheletică , în adipocite și la nivelul miocardului .
Pe de altă parte însă , insulina stimulează sinteza proteică în toate celulele , acționând la nivelul genelor specifice și favorizând preluarea aminoacizilor și sinteza lipidelor în țesutul adipos , ficat și musculatura scheletică și inhibă lipoproteinlipaza hormonosensibilă .
Două dintre aceste căi sunt mai bine cunoscute : calea receptor de insulină / fosfatidilinozitol-3-kinaza ( IRS / PI 3-K ) și calea Ras / proteinkinaza mitogen activată ( MAPK ) .
Substratul receptorului pentru insulină ( IRS-1 ) este cel mai bine caracterizat mesager secundar .
El acționează ca și substrat și pentru alte sisteme de receptori cum sunt cei pentru familia IL-6 ( hormonul de creștere , omostatina ) , IL 2 ( IL 2 , IL 4 , IL 9 , IL 13 și IL 15 ) și pentru interferoni ( IFN a / ß și IFN ) ( 30 ) .
IRS conține cel puțin 8 locuri de fosforilare a tiroizinei și cel puțin 30 de locuri de fosforilare pentru serină / treonină .
IRS-1 poate exercita , paradoxal , un efect inhibitor asupra receptorului de insulină , producând insulinorezisetență .
Calea IRS / PI 3-K generează PI 3-K , apoi activează alte kinaze fosfatidilinozitol dependente , printre care proteinkinaza C ( PKC ) și , în continuare , alte kinaze cum este serină / treonină ( AKT kinaza ) ( produs al protoomogenei AKT ) care la rândul ei acționează asupra glicogen sintetazei ( GSK-3 ) .
PKC poate poate fi activată și de diacilglicerol și ea activează la rândul ei MAPK și produce transcripția factorului NF-KB care induce sinteza de proteine .
Calea Ras / MAPK este implicată în efectul proliferator și de creștere al insulinei .
În fig. 43 este redat schematic modul de producere al specificității acțiunii insulinei , iar în fig. 3 sunt prezentate cele două căi majore de semnalizare post-receptor .
Astfel pp120 este o glicoproteină hepatospecifică care reglează reciclarea receptorilor pentru insulină ( 29 ) .
Receptorul pentru hormonul de creștere care leagă proteine și insulină ( GRBIR ) produce , sub acțiunea insulinei , o atenuare a răspunsului la stimularea pe calea clasică .
Existența acestor căi diferite de semnalizare argumentează de asemenea diversitatea acțiunilor insulinei în diferite țesuturi .
Prototipul folosit pentru descrierea acestor proteine este GLUT 4 .
Acesta este un lanț polipeptidic cu 12 domenii transmembranare .
În cele mai multe celule , această cale este singura prin care se produce influxul de glucoză .
GLUT 2 este exprimat mai ales de către celulele ß pancreatice și hepatocite .
El asigură un flux transmembranar constant de glucoză la glicemii fiziologice și la nivelul celulelor ß asigură cuplarea stimulului glicemic cu secreția de insulină .
GLUT 3 este prezent mai ales la nivelul sistemului nervos central și având o afinitate mare pentru glucoză asigură eficiența maximă pentru captarea glucozei la acest nivel .
GLUT 4 este majoritar în celulele insulinosensibile , adipocite , celulele musculare netede și miocite .
Mai multe proteine ( mai ales din familia SNAP ) reglează aceste procese , un rol important revenind și PI-3 kinazei .
GLUT 5 este transportorul pentru fructoză și este prezent în celulele membranei epiteliale ale intestinului subțire și în rinichi .
GLUT 7 este transportorul de glucoză la nivelul microzomilor .
GLUT 8 este modulat de insulină , însă cu funcții incomplet cunoscute .
Diabetul scăpat de sub control vă poate controla sănătatea .
Învățați cum să preveniți aceste complicații grave ale diabetului prin recunoașterea simptomelor .
Persoanele care suferă de diabet de tip 2 prezintă un risc crescut de probleme grave de sănătate , printre care atacul de cord , atacul cerebral , pierderea vederii și amputațiile .
Menținând diabetul sub control – ceea ce înseamnă menținerea nivelului de zahăr din sânge sub control – și învățând cum să recunoașteți problemele și ce să faceți în cazul în care acestea se ivesc , puteți preveni multe dintre acste complicații ale diabetului .
Orice fel de durere , inclusiv a spatelui , maxilarelor , stomacului sau gâtului ; durere la nivelul unui braț sau al ambelor brațe .
În cazul în care resimțiți brusc unul dintre simptomele de atac cerebral descrise mai sus , sunați imediat la 112 .
Ca și în cazul atacului de cord , tratamentul imediat poate face diferența dintre viață și moarte .
Afecțiunile sistemului nervos provocate de diabetul de tip 2 pot duce la pierderea sensibilității la nivelul membrelor inferioare , ceea ce vă face și mai vulnerabili în caz de rănire și infecții .
În cazul apariției unor bășici sau tăieturi , s- ar putea să nu le simțiți , decât dacă vă analizați foarte des picioarele ; în caz contrar , pot apărea infecții .
Infecțiile netratate pot duce la cangrene ( moartea țesutului ) și , în cele din urmă , la amputarea membrului afectat .
Diabetul poate diminua capacitatea corpului de a lupta împotriva infecțiilor , ceea ce poate duce la afecțiuni ale pielii .
Există multe boli ale pielii care au drept cauză diabetul ; chiar și tăieturile minore sau inflamațiile pot deveni rapid probleme grave .
Orice umflătură , tăietură sau zgârietură trebuie dezinfectată și tratată cu o cremă antibiotică , fiind ulterior monitorizată cu atenție .
În cazul în care observați unul dintre simptomele de mai jos , consultați medicul : Inflamații și sensibilitate în orice parte a corpului .
Erupții roșii , care cauzează mâncărimi , înconjurate de bășici mici sau fragmente de piele moartă .
Tăieturi , inflamații sau bășici pe picioare care se vindecă greu și nu sunt atât de dureroase pe cât v- ați fi așteptat .
Senzația de amorțire , țiuit sau arsuri la nivelul capului și al picioarelor , inclusiv al degetelor de la mâini și de la picioare .
Balonare , dureri de stomac , constipații , grețuri , senzația de vomă , diaree .
Disfuncții erectile în cazul bărbaților și uscăciune vaginală în cazul femeilor .
Diabetul de tip 2 sporește riscul de apariție a bolilor de rinichi , sau nefropatia diabetică , o boală în care vasele de sânge din rinichi sunt atât de afectate încât nu mai pot să filtreze substanțele care trebuie eliminate .
În cazul în care această boală nu este tratată , poate fi nevoie de dializă ( un tratament care are rolul de a elimina substanțele nocive din sânge ) și chiar de transplant de rinichi .
În mod normal , nu veți observa simptomele unei afecțiuni a rinichilor decât atunci când boala se află în stare avansată .
Cea mai bună modalitate de a preveni afecțiunile rinichilor provocate de diabetul de tip 2 este aceea de a monitoriza permanent urina , sângele și presiunea arterială și de a păstra sub control nivelul zahărului din sânge și presiunea arterială .
Contactați medicul în cazul în care observați unul dintre simptomele descrise mai jos : Vedere încețoșată care durează mai mult de două zile .
Pete pe ochi , puncte negre sau gri , senzația de pânză de păianjen sau alte pete care se mișcă atunci când mișcați ochii .
Nu există întotdeauna simptome pentru a indica un nivel prea mare de zahăr în sânge ; totuși , este important să verificați în mod regulat nivelul de zahăr din sânge , așa cum v- a indicat medicul .
Atunci când apar simptomele hiperglicemiei , acestea pot fi : Urinarea frecventă .
Acesta va prescrie probabil altă medicație și va sugera de asemenea modificări ale stilului de viață pentru a vă ajuta să aveți și să mențineți un control mai bun al zahărului din sânge .
Cheia pentru a preveni multe complicații ale diabetului este de a menține zahărul din sânge în parametri normali .
Riscul de apariție a diabetului în timpul sarcinii poate fi identificat cu până la șapte ani înainte de graviditate , pe baza analizelor de rutină privind nivelul zahărului din sânge și a greutății corporale , se afirmă într- un studiu Kaiser Permanente , publicat în ediția online a Jurnalului American de Obstetrică și Ginecologie .
Cercetătorii din Divizia de Cercetare Kaiser Permanente din Oakland , California , au analizat 580 de femei de diferite etnii care au participat la o examinare de rutină a sănătății efectuată în mai multe etape la Kaiser Permanente Northern California între anii 1984 și 1996 .
Cercetătorii au urmărit femei care aveau o sarcină anterioară și au comparat cazurile în care a fost înregistrat un diabet gestațional mellitus ( GDM ) în timpul perioadei de sarcină și cazurile în care nu a fost identificat acest tip de diabet în timpul gravidității .
Studiul a demonstrat că riscul de diabet gestațional este direct proporțional cu numărul factorilor adverși prezenți înainte de graviditate care sunt asociați de obicei cu diabetul și bolile cardiovasculare : un nivel ridicat al zahărului în sânge , hipertensiunea , obezitatea .
În plus , autorii studiului au observat că un nivel nefavorabil al zahărului în sânge și greutatea corporală duc la un risc de 4.6 ori mai mare de declanșare a diabetului gestațional , în comparație cu femeile care prezintă un nivel normal al greutății corporale și al zahărului din sânge .
Acest studiu este printre primele care are în vedere factorii cardio-metabolici de risc supuși analizelor de rutină înainte de sarcină în cazul femeilor însărcinate diagnosticate în timpul sarcinii cu diabet gestațional .
El oferă de asemenea dovezi care susțin că tratamentul dinainte de sarcină conduce la sarcini sănătoase , după cum s- a arătat într- un raport din 2006 al Centrului de Prevenire și Control al Bolilor .
În raportul respectiv se sugerează că factorii de risc în ceea ce privește efectele adverse în rândul femeilor și bebelușilor pot fi identificați înainte de concepere și sunt caracterizați prin nevoia de a întreprinde , și uneori a finaliza anumite intervenții înainte de conceperea propriu-zisă .
Studii anterioare au demonstrat că femeile care dezvoltă diabet gestațional în timpul sarcinii sunt mai predispuse la a fi diagnosticate cu diabet de tip 2 după sarcină .
Diabetul gestațional este definit ca o intoleranță la glucoză care are loc de obicei în al doilea sau al treilea trimestru de sarcină și care provoacă complicații în cazul a 0.07 dintre femeile însărcinate din Statele Unite ale Americii .
Acest lucru poate conduce la naștere prematură sau cezariană , sporind de asemenea riscul de apariție a diabetului , obezității sau a unor boli metabolice la copil .