xd-br0/SiMoNERo huggingface dataset:
Nu s- au depistat diferențe semnificative statistic între durata ischemiei miocardice și amplitudinea de deviație a segmentului ST ( p > 0.1 ) .
În conformitate cu criteriile de evaluare a eficienței tratamentului cu ozon , distribuția de pacienți a fost în dependență : eficiență evaluată ca fiind foarte bună la 28 ( 0.53 ) pacienți , precum și la fel de bună la 10 pacienți , fiind satisfăcătoare - în 2 ( 0.03 ) cazuri .
La 5 ( 0.166 ) pacienți , în primele 43132 zile de tratament a fost estimată cefalea .
La 1 pacient , după primele două proceduri pe parcurs la două ore a apărut hipotensiune arterială - 108 / 65 mm Hg , însoțită de vertij .
Alte reacții adverse ( bufeuri , palpitații , uscăciunea gurii ) nu au fost înregistrate .
Reacțiile adverse , în orice caz , nu au fost motive de întrerupere a tratamentului .
Rezultatele obținute ne confirmă efectul benefic și tolerabilitatea tratamentului complex cu ozonoterapie , la bolnavii vârstnici în asociere cu cardiopatie ischemică .
Tratamentul complex cu includerea ozonoterapiei în tratamentul cardiopatiei ischemice la pacienții vârstnici a influențat benefic dinamica semnelor clinice ale ICC atât după 4 , cât și după 8 săptămâni , ce a favorizat diminuarea cu 0.87 a numărului de accese anginoase pe săptămână în lotul de bază , în timp ce în lotul martor acest indice a constituit doar 0.45 , prin ameliorarea dispneei , palpitațiilor , slăbiciunilor generale , dereglărilor de ritm și diminuarea indicelui cumulativ de 2.1 ori , comparativ cu bolnavii , care au administrat doar tratamentul de bază – de 1.3 ori .
Tratamentul complex administrat a influențat benefic dinamica mediei clasei funcționale a angorului pectoral de efort stabil .
Rezultatele obținute au estimat că includerea tratamentului complex cu ozon în componența terapiei cardiopatiei ischemice relevă o influență favorabilă asupra indicilor remodelării miocardului .
Pe fundalul administrării tratamentului complex cu ozon la pacienții vârstnici , s- a majorat veridic din punct de vedere statistic toleranța pacienților la efort fizic , fapt care s- a manifestat prin majorarea volumului și duratei efortului efectuat .
La finele studiului s- a estimat că la bolnavii vârstnici cu cardiopatie ischemică tratați în combinație cu ozonoterapie s- a înregistrat majorarea toleranței la efortul fizic și ameliorarea indicilor hemodinamicii în punctul efortului maxim , prin micșorarea frecvenței acceselor anginoase și ca o consecință micșorarea numărului de comprimate de nitroglicerină administrate .
Deși descoperirea și introducerea insulinei în arsenalul terapeutic a reprezentat unul dintre momentele cruciale , de adevărată glorie , în istoria medicinii , care a și adus ulterior nu mai puțin decât trei premii Nobel unor mari cercetători ( din păcate , primul dintre ele , cel atribuit în 1923 pentru descoperirea insulinei , reprezintă o rană încă deschisă pentru medicina românească prin injustiția făcută profesorului N.C. Paulescu , asupra căreia voi reveni ) , acest moment a ridicat vălul de pe un domeniu practic necunoscut medicinii până atunci și anume îngrijirea de durată a unor pacieni care își auto-administrează ( marea majoritate ) un medicament prin injecții în condiții de ambulator .
În același timp a devenit destul de repede evident faptul că descoperirea și administrarea insulinei nu a asigurat decât supraviețuirea imediată a pacienților și că de fapt reușita tratamentului depindea de o ajustare continuă a dozelor - sarcină care pentru mult timp a revenit practic numai medicului curant - precum și de capacitatea pacienților de a respecta , pe termen lung , indicațiile stricte care se interferau serios cu calitatea vieții lor .
Lui J. Rollo i se atribuie prima descriere a neuropatiei diabetice periferice în 1797 în An Account of Two Cases of the Diabetes Mellitus , însă această complicație a fost rar diagnosticată până după descoperirea insulinei ) .
Un pesimist ar putea să spună că în cele peste opt decenii care au trecut de la descoperirea insulinei nu s- au produs schimbări majore în administrarea ei .
Într-adevăr , calea de administare obișnuită a rămas cea subcutanată și deci pacientul trebuie să se folosească în continuare de ac și de siringă , injecțiile se fac de mai multe ori pe zi , hipoglicemia este un incident aproape inevitabil și pentru prea mulți încă dintre pacienți mentalitatea de bolnav cronic umbrește viața lor și a celor apropiați lor .
Optimistul are însă și el numeroase și consistente argumente atunci când spune că schimbările sunt evidente .
Seringile de unică folosință , acele ultrafine , pen , pompele de insulină , insulinele cu farmacocinetica și farmacodinamica diferită și , mai nou , analogii de insulină ( cu profile farmacodinamice și mai individualizate ) , auto-monitorizarea , conceptul strategic al împuternicirii pacientului ( empowerment ) și nu în ultimul rând accesul la insulină ( cel puțin într- o mare parte din țările lumii ) , sunt progrese incontestabile , care au dus la o creștere vizibilă a calității vieții pacienților și a speranței lor de viață .
Probabil că este o fatalitate faptul că marile descoperiri , cum este cea a 4 insulinei , au drumul marcat de dispute de prioritate , erori flagrante sau victime ale unor nedreptăți istorice .
Galen a folosit în scrierile lui termenul de diabet fără a menționa însă faptul că termenul îi aparținea contemporanului său , Aretaeus din Cappadocia .
Teoria lui Galen , conform căreia diabetul este o afecțiune renală , a rezistat în medicină timp de mai mult de cincisprezece secole .
Faimosul Claude Bernard n- a acceptat niciodată faptul că necunoscutul student neamț Victor Hensen a descoperit concomitent cu el glicogenul hepatic .
Acuratețea științifică cu care a descris efectele pancreinei , este adevărat că în condiții experimentale , la câine , în articolele publicate în 1921 , a fost recunoscută unanim și ar fi fost argumente suficiente pentru a i se atribui și lui premiul Nobel .
Dar profesorul Paulescu a fost și este , în istoria medicinii și științei românești , mult mai mult decât un mare nedreptățit , iar lectura celor două cărți ale lui Fiziologie filosofică .
Remedii morale și Noțiunile de suflet și Dumnezeu în fiziologie , reeditate la editura Anastasia în 1995 și respectiv în 1999 , este un argument mai mult decât convingător .
În literatura națională a specialității noastre au fost scrise multe monografii remarcabile dedicate diabetului zaharat .
În cuprinsul acestora , ca și în cel al majorității monografiilor din literatura străină tratamentului cu insulină îi revine doar o secțiune , fapt de înțeles dacă ținem cont de complexitatea întregii problematici a diabetului zaharat ( etio-patogenie , epidemiologie , complicații acute și cronice , tratament dietetic , oral s.a. ) .
Din păcate , deși în multe dintre cărțile de mai sus se găsesc multe ( uneori prea multe ) algoritmuri și tabele pe baza cărora se fac recomandări de stabilire a dozelor de insulină , transpunerea lor în practică nu este deloc ușoară .
Nu rareori diabetologii cu experiență își dezvoltă propriile algoritmuri , care însă au o notă prea personală și sunt greu de împărtășit altora .
Am constatat atât pe proprie piele , cât și din experiența de aproape zece ani de lucru cu rezidenții , că tratamentul cu insulină reprezintă încă piatra de încercare a practicii de zi cu zi a diabetologului și nu numai a lui .
De altfel , atunci când mi- am început cariera medicală insulina era utilizată de psihiatri ( pentru tratamentul cu șocuri insulinice al unor psihoze ) și de către interniști pentru tratamentul sindromului duodenal , pentru explorarea secreției gastrice sau pentru stimularea apetitului .
Nu am lipsa de modestie de a pretinde că pot oferi soluții acestor probleme , însă sper ca măcar unii dintre cititori ( medici sau chiar pacienți ) să găsească aici unele răspunsuri sau sugestii .
Nici un moment nu trebuie uitat faptul că tratamentul cu insulină reprezintă doar una dintre componentele management ul complex al pacientului cu diabet zaharat ( educație , screening ul pentru complicațiile cronice , abordarea co-morbidității , evaluări periodice ș.a. ) și că medicul nu trebuie să se epuizeze eforturile niciodată într- o singură direcție .
Deși introducerea unui capitol de fiziologie a secreției și acțiunii insulinei ar putea atenua caracterul practic al cărții , cred că cei care sunt interesați și de aceste aspecte vor găsi ceea ce doresc , iar cei în criză de timp pot să l sară .
Nu știu ce poate fi mai reconfortant profesional decât să apari pe coperta unei cărți alături de maestrul tău .
De asemenea , le mulțumesc celor două colege ale mele , d-na dr. Gabriela Roman și d-șoarei Mirela Pop pentru excelentele capitole cu care au participat la această carte , remarcabile și pentru faptul că aceste capitole reflectă o reală experiență personală .
Nu în ultimul rând , le sunt recunoscator d-nei dr. Monica Negrean și d-nei Cristina Zegreanu pentru indispensabilul ajutor pe care mi l- au dat în redactare .
Le suntem recunoscători reprezentanțelor Aventis - România , Lilly - România , NovoNordisk - România și Romdiamed pentru generoasa și dezinteresata susținere a editării acestei cărți .
În luna august 2003 la lista nedreptăților care au marcat destinul acestui om aparte , Profesorul N. Paulescu , s- a mai adăugat una .
Nu am nici abilitatea nici intenția de a perora pe marginea unui subiect atât de delicat cum este antisemitismul .
Cred însă că acestea trebuie neapărat analizate în contextul politic , istoric , social și economic al anilor 20 .
Pe de altă parte însă , caracterizarea lapidară făcută Profesorului de către un filosof și comentator politic contemporan nouă , ca fascist și rasist o consider simplistă , nedreaptă și prin acestea , inacceptabilă .
Cineva care a definit naționalismul ca iubirea naturală care l leagă între dânșii pe membrii unei nații .
Baza naționalismului este familia , iar suprema formă naturală e neamul ...
Este formată din două lanțuri polipeptidice , care însumează 51 de aminoacizi .
În soluție , în funcție de concentrație și de pH , se găsește sub formă de monomeri , dimeri și hexameri , care au forma unor cristale romboedrice .
Tendința la oligomerizare produce mici variații ale lanțurilor laterale și ale lanțului central , ca rezultat al constrângerilor pe care le impune structura cuaternară structurii terțiare , însă care nu influențează activitatea moleculei ( 3 ) .
Deși după primele cercetări s- a crezut că insulina are o greutate moleculară mai mare ( aprox. 12 daltoni ) , s- a constatat ulterior că aceasta se datora oligomerizării și că greutatea reală este de 5808 daltoni .
S- au constatat interesante asemănări structurale ale insulinei cu două alte polipeptide și anume relaxina și bombyxina-II , ceea ce poate oferi ocazia unor speculații filogenetice .
Relaxina este un hormon care intervine în travaliu ( produce o relaxare a simfizei pubiene ) , produce acomodarea uterului și influențează motilitatea spermatozoizilor .
Este formată din două polipeptide cu 24 de aminoacizi și are o structură terțiara foarte asemanătoare cu insulina .
Bombyxina-II a fost descoperită la viermele de mătase ( Bombyx mori ) ca un peptid de origine cerebrală care produce reducerea concentrației trehalozei ( principalul glucid la această specie ) în hemolimfă și induce meioza în ovar .
Similitudinea structurală cu insulina este de 0.5 pentru lanțul A și de 0.32 pentru lanțul B și este primul polipeptid insulin-like descris la nevertebrate ( 4 ) .
Structura primară a insulinei ( anexa 1 ) a fost descrisă în 1955 de către F. Sanger ( Premiul Nobel în 1959 ) ( 3 ) .
Cele două lanțuri sunt unite prin două punți disulfidice , Cis A 7 - Cis B 7 și Cis A 20 - Cis B 19 , iar lanțul A mai are o punte disulfidică internă Cis A 6 Cis A 11 .
Lanțul A este o structură aparent compactă în jurul căreia este înfășurat lanțul B .
În tabelul 43102 sunt redate diferențele în structura primară a insulinei la mai multe mamifere .
Insulina folosită inițial era în stare amorfă , până în 1925 când Abel a reușit pentru prima dată cristalizarea insulinei , iar nouă ani mai târziu Scott a descoperit faptul că cristalele romboedrice sunt complexe de Zn-insulină .
Analiza cristalelor cu raze X s- a făcut inițial cu o rezoluție de 2.8 Å ( Hodgkin 1969 ) ajungându se apoi până la 1.1 Å ( 1981 ) .
Hexamerul de insulină este format din asamblarea a trei dimeri de insulină în jurul a doi ioni de Zn , situați la o distanță de 17 Å , în directă relație cu His B 10 din fiecare dimer .
Lanțul A are două regiuni anti-paralele care formează un alfa-helix imperfect , stabilizate prin legătura disulfidică internă , iar cele două extremități , - COOH și NH2 sunt situate în același plan .
Lanțul B are de asemenea o conformație de alfa-helix , iar la nivelul glicinelor din pozițiile B20 și B23 se produce răsucirea acestuia în sens invers ceea ce îi conferă aspectul literei V .
Legătura disulfidică A7 - B7 este situată la suprafața moleculei , iar legătura A20 - B19 face parte din nucleul hidrofob ( 3 ) .
Formarea dimerilor este mediată de interacțiunile hidrofobe dintre mai mulți aminoacizi din lanțul B , care formează și legături de hidrogen cu aceiași regiune ( B24 - B26 ) din molecula vecină .
Conformația monomerului de insulină poate avea variații de la un cristal la altul ( Derewenda et al cit de 3 ) datorate în primul rând capătului NH2 al lanțului B .
Acesta poate avea două conformații exterme , starea T în care acest capăt al lanțului B este desfășurat și starea R în care capătul NH2 este o extensie a lanțului B .
Relevanța acestor modificări conformaționale nu este încă clară ( Nagawa și Tager 1991 ) .
Analiza cristalografică a monomerului nativ de insulină este imposibilă datorită faptului că la concentrații necesare formării cristalelor insulina este întotdeauna dimerizată .
Conformația moleculei de insulină care se regăsește practic în toate cristalele , și deci și în circulația sanguină , este cea din dimerul simetric ( molecula 2 , conform convenției din China , față de molecula 1 , din dimerul asimetric ) .
Granulele secretorii mature din celulele ß-pancreatice conțin arii dense de aprox 50 Å diametru , cu o conformație asemănătoare cu a cristalului hexameric de insulină .
S- a propus astfel că hexamerul cu doi ioni de Zn este forma de depozitare a insulinei , această formă răspunzând atât criteriului de eficiență a depozitării și ferind în același timp insulina de acțiunea enzimelor proteolitice ( Blundell et al 1972 ) .
Studii ulterioare ( prin rezonanță magnetică nucleară ) au demonstrat faptul că hexamerul 2 Zn-insulină mai conține un locus , în centrul hexamerului , în care este legat un ion de Ca , care are de asemenea un efect stabilizator .
Fenolul este folosit ca și conservant în preparatele comerciale de insulină ( 0.002 ) și poate uneori să transforme cristalele romboedrice în structuri monociclice ( prin desfășurarea lanțurilor B ) .
La concentrații de 10 ori mai mari ale Zn decât cele necesare cristalizării insulinei și când în locul fosfatului se folosește acetatul ca soluție tampon , produsul devine insolubil la pH de 7.4 .
Cu această tehnologie au fost produse două insuline cu efect prelungit , insulina Ultralente , forma cristalină și cu efect mai îndelungat și insulina Semilente , forma amorfă cu un efect mai scurt .
Amestecarea insulinei cu protamina , în prezența Zn , fenolului sau meta-crezolului produce un precipitat .
Acest precipitat a fost realizat pentru prima dată de către Hagedorn și colaboratorii la Copenhaga în încercările de a prelungi efectul insulinei administrată subcutan .
Ei au constatat că acest precipitat , obținut prin titrare , are o solubilitate minimă la pH ul fiziologic și faptul că în cursul titrării se produce un moment în care proporția este cea potrivită , pe care Hagedorn l- a numit izofan .
Analiza chimică ulterioară a acestui precipitat arată o proporție de doi ioni de Zn și 22 de molecule de fenol per hexamer și o moleculă de protamină la 8.5 monomeri de insulină ( Derewnda et al , 1989 ) .
Spre exemplu , au trecut zeci de secole de la descrierile pancreasului făcute de către școala hippocratică și până la descrierea diabetului pancreatic de către von Mehring și Minkowski și au trecut mai mult de 50 de ani de la descoperirea insulelor , care l poartă numele , de către Paul Langerhans , până la recunoașterea rolului lor în secreția endocrină a pancreasului .
Oarecum la fel , deși embriogeneza pancreasului era relativ bine cunoscută , primele cercetări datând din ‘ 60 , progresele făcute în ultimul deceniu în genetică încep abia acum să dezvăluie mecanismele moleculare ale diferențierii , proliferării , dezvoltării funcțiilor specifice și supraviețuirii celulelor pancreatice .
Deși ar putea să pară ca ținând de domeniul cercetării zise fundamentale , și deci având un interes limitat pentru practicieni , pe cunoașterea acestor mecanisme se bazează conceptul de plasticitate a pancreasului , cu importante implicații etio-patogenetice și terapeutice .
La ora actuală eforturile cercetătorilor sunt concentrate în direcția identificării ( 1 ) : - celulelor stem și a celulelor progenitoare pancreatice , capabile de auto-regenerare și de diferențiere specifică ; - semnalelor care generează proliferarea anumitor celule progenitoare pancreatice specifice ; - semnalelor de instruire care induc diferențierea celulelor stem și / sau a celulelor progenitoare în celule ß-pancreatice , capabile să secrete în mod fiziologic insulina .
Embriogeneza pancreasului începe în săptămânile 43224 prin formarea celor doi muguri pancreatici , ventral și dorsal , din celulele endodermale ale epiteliului intestinului primitiv ( 2 ) .
Semnalele de inițiere a programului pancreatic au ca țintă reprimarea unei familii de gene ( hh ) responsabile de dezvoltarea intestinului .
Aceste semnale sunt activina - B și factorul de creștere a fibroblaștilor ( FGF ) secretate de către notocord , cel puțin pentru mugurele dorsal ( 1 ) .
De altfel , în evoluția filogenetică , peptide înrudite cu insulina se găsesc în neuronii giganți ai sistemului nervos al nevertebratelor și sunt implicate în procesul de creștere , pentru ca apoi aceste peptide să fie prezente în celule endocrine dispersate în canalul alimentar , iar insulele Langerhans să apară abia la vertebratele primitive ( 2 ) .
Unele caracteristici electrofiziologice ale celulelor mature mai sunt prezente doar la nivelul neuronilor ( Dean P.M. , Matthews E.K. , 1970 , cit de 2 ) .
Factorul de transcripție Ipf1 / Pdx1 ( insulin promoter factor 1 / pancreatic duodenal homeobox factor 1 ) este necesar și ulterior , pentru a menține fenotipul caracteristic celulei ß , ( printre altele , secreția de insulină și expresia transportorului de glucoza GLUT 2 ) .
Este de menționat faptul că în patru dintre cele cinci tipuri de diabet zaharat de maturitate cu debut la tineri ( MODY ) , substratul genetic corespunde unor factori de transcripție și , de asemenea , mai mulți factori de transcripție par a fi implicați în patogeneza diabetului zaharat tip 2 ( 5 ) .
Această caracteristică a fost observată atât în condiții fiziologice ( sarcina ) , cât și patologice ( obezitate , diabet ) și ea se realizează printr- un echilibru dinamic între creșterea masei de celule ( prin replicare și neogeneză ) și scăderea ei ( în principal prin apoptoză ) .
Așa cum se vede din figura de mai sus , masa de celule existentă la un moment dat este heterogenă din punct de vedere al capacității de diferențiere / proliferare .
Masa de celule senescente , deși și- a pierdut capacitatea de diferențiere , continuă să fie funcțională pentru o lungă perioadă , chiar dacă la parametri diferiți de celulele tinere .
Al doilea grup major de mecanisme , cu efect determinant asupra masei / funcției celulare , sunt cele responsabile de moartea celulară .
Necroza este rezultatul unei disfuncții celulare acute , care duce la creșterea rapidă a volumului celulei , ruperea membranei celulare și dispersarea în spațiul extracelular a conținutului acesteia , fiind afectate astfel și celulele vecine și generând un efect chemotactic pentru celulele proinflamatoare ( 7 ) .
Acest proces morfopatologic este caracteristic tipului 1 de diabet , autoimun , și este paralel cu ceea ce a fost descris de către Gepts W în 1965 ca și insulită , adică infiltrarea limfocitară a insulelor Langerhans și cu prezența marker ul circulanți ai agresiunii autoimune îndreptată împotriva antigenelor celulelor .
Intensitatea procesului de distrucție a celulelor este variabilă , el fiind aproape complet la un an de la debutul diabetului , atunci când debutul se produce înainte de pubertate , și mult mai atenuat când debutul se produce după vârsta de 20 de ani .
Există deci o heterogenitate a susceptibilității celulelor la agresiunea inflamator / imună , produsă de factori ( inductori sau protectori ) care ar putea fi manipulați în scop terapeutic ( 7 ) .
Apoptoza ( moartea celulară programată ) este un proces mult mai complex , activ , implicând un consum energetic și care este dirijat de semnale / receptori specifici , bine conservați în evoluția filogenetică .
Morfologic constă în condensarea cromatinei nucleare , reducerea volumului celulei și formarea corpilor apoptotici care sunt apoi fagocitați , prevenindu se astfel dispersarea conținutului celulei în interstițiu și deci amorsarea unui răspuns inflamator / imun ( 8 ) .
Pe lângă mecanismele mai sus descrise , masa și funcția celulelor sunt influențate și de mai mulți factori hormonali și metabolici .
Din punct de vedere al morfopatologiei clasice , modificările pancreasului în diabetul zaharat tip 1 pot fi considerate ca având puține elemente caracteristice .
Insulita , adică infiltrarea limfo-monocitară a insulelor Langerhans ( observată încă de către von Mehring ) , este un proces distribuit neuniform , pe aceiași secțiune putând chiar să lipsească sau să fie prezentă doar în unele insule ( de obicei aparținând aceluiași lobul exocrin ) ( 11 ) .
La un an de la debutul diabetului tip 1 se pot constata insule în care celulele ß lipsesc complet ( în aprox 0.7 dintre insule ) , insule cu populația de celule intactă și insule cu infiltratul limfo-monocitar .
Se mai pot observa o moderată atrofie a pancreasului exocrin și uneori o moderată fibroză interstițială , ambele fiind nespecifice și inconstante .
Progresele importante s- au făcut însă în ultimele două decenii și au fost datorate studiilor de imunohistochimie ( 12.13 ) care au relevat faptul că celulele ß ( nu și celulele A , D și PP ) ale pacienților cu diabet tip 1 exprimă la suprafața lor molecule din clasa II a complexului major de histocompatibilitate HLA ( 0.98 dintre acești pacienți au alelele DR3 și / sau DR4 ) , deși acestea nu sunt prezente în mod normal la suprafața celulelor endocrine .
Această modificare transformă celulele ß în celule care pot prezenta autoantigeni sau autoantigeni modificați limfocitelor T-helper autoreactive ( care , secretând diverse citokine , activează prin mecanisme paracrine macrofagele și limfocitele T citotoxice ) , devenind astfel ținte ale unui proces de agresiune autoimună prin inducerea apoptozei sau a necrozei acestora .
Aceleași modificări , dar de intensitate mai redusă au fost descrise și în diabetul autoimun cu debut tardiv ( LADA ) ( 2 ) .
În ceea ce privește morfopatologia pancreasului în diabetul zaharat tip 2 , variațiile cantitative privind numărul , volumul și conținutul în granule secretorii ale celulelor endocrine , constatate în diverse studii , nu pot fi considerate ca și caracteristice , probele studiate provenind de la loturi inomogene ca vârstă , vechime a diabetului , indice de masă corporală .
Relativ caracteristică este însă așa zisa amiloidoza insulară ( remarcată de Opie E .
L în 1900 ) , datorată depunerii extracelulare , strict limitată la nivelul insulelor care conțin celule ß , a unui material amorf care s- a dovedit a fi format dintr- un polipeptid fibrilar denumit polipeptidul insular amiloid sau amilina .
Acest polipeptid este prezent și în granulele secretorii ale celulelor ß și face parte din familia calcitoninei ( care mai include polipeptidul înrudit cu gena calcitoninei , CGRP și adrenomedulina ) ( 14 , 15 , 16 ) .