中华人民共和国
北京市高级人民法院
行 政 判 决 书
（2017）京行终967号
上诉人（原审原告）EMD密理博公司，住所地美利坚合众国马萨诸塞州比尔里市康科德路290号。
法定代表人约翰*德纳*哈伯德，助理秘书。
委托代理人贾庆忠，北京市永新智财律师事务所律师。
委托代理人左路，永新专利商标代理有限公司专利代理人。
被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦。
法定代表人葛树，副主任。
委托代理人王金凤，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
上诉人EMD密理博公司因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京知识产权法院（简称北京知识产权法院）（2015）京知行初字第5530号行政判决，向本院提起上诉。本院2017年2月15日受理本案后，依法组成合议庭于2017年4月17日公开开庭进行了审理了本案。上诉人EMD密理博公司的委托代理人左路、贾庆忠，被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人刘新蕾、王金凤到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
北京知识产权法院经审理查明：
本申请是申请号为200911000241.1，名称为“腐蚀稳定性色谱分析用配体”的发明专利申请（简称本申请），申请人于2012年4月16日由米利波尔公司变更为EMD密理博公司。本申请的申请日为2009年12月23日，优先权日为2008年12月24日，公开日为2010年7月14日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2013年7月9日以本申请权利要求1-9不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第三十一条第一款和权利要求1-4、6-8不符合专利法第二十二条第三款为由驳回了本发明专利申请。
驳回决定所依据的审查文本为申请日2009年12月23日提交的说明书第1-147段（即第1-29页）、说明书附图图1-图10（即第1-12页）、说明书摘要，2013年3月13日提交的权利要求第1-9项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.一种碱稳定性色谱分析用配体，所述配体包含葡萄球菌A蛋白(SpA)的两个或更多个B结构域或者两个或更多个Z结构域，
其中所述B结构域包含SEQIDNO:10所示的氨基酸序列，且所述Z结构域包含SEQIDNO:12所示的氨基酸序列，
其中所述两个或更多个B结构域或者两个或更多个Z结构域在色谱分析树脂的多于一个位点上附着于所述树脂，且所述配体在0.5MNaOH中温育5小时后，保留其至少95%的结合能力。
2.权利要求1的碱稳定性色谱分析用配体，
其中所述配体包含三个或更多个SpAB结构域或者三个或更多个SpAZ结构域；或者
其中所述配体包含四个或更多个SpAB结构域或者四个或更多个SpAZ结构域；或者
其中所述配体包含五个或更多个SpAB结构域或者五个或更多个SpAZ结构域；或者
其中所述配体包含六个或更多个SpAB结构域或者六个或更多个SpAZ结构域；或者
其中所述配体包含七个或更多个SpAB结构域或者七个或更多个SpAZ结构域。
3.权利要求1或2的碱稳定性色谱分析用配体，其中在0.5MNaOH中暴露至少5小时后，所述配体与wtSpA相比能够结合至少1.5倍，或2倍，或3倍，或更多的IgG。
4.权利要求1或2的碱稳定性色谱分析用配体，包含通过多位点附着而附着于固体支持物上的葡萄球菌A蛋白(SpA)的三个B结构域(B3)或四个B结构域(B4)或五个B结构域(B5)或六个B结构域(B6)或七个B结构域(B7)，其中所述配体在0.5MNaOH中暴露至少5小时后，所述配体的腐蚀稳定性程度的顺序为B3
5.权利要求1或2的碱稳定性色谱分析用配体，包含通过多位点附着而附着于固体支持物上的葡萄球菌A蛋白(SpA)的三个Z结构域(Z3)或四个Z结构域(Z4)或五个Z结构域(Z5)或六个Z结构域(Z6)或七个Z结构域(Z7)，其中所述配体在0.5MNaOH中暴露至少5小时后，所述配体的腐蚀稳定性程度的顺序为Z3
6.一种色谱分析基质，包含前述任一项权利要求所述的碱稳定性色谱分析用配体。
7.一种包含权利要求1或2的碱稳定性色谱分析用配体的碱稳定性亲和色谱分析基质，包含三个或更多个，或者四个或更多个，或者五个或更多个，或者六个或更多个，或者七个或更多个通过多位点附着而附着于固体支持物上的葡萄球菌A蛋白(SpA)的B结构域或Z结构域。
8.权利要求7的碱稳定性亲和色谱分析基质，其中所述固体支持物选自以下组中：受控制的微孔玻璃、聚乙烯醇、氧化锆、琼脂糖、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺和聚苯乙烯。
9.一种从样品中亲和纯化一种或多种免疫球蛋白的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)提供含有一种或多种免疫球蛋白的样品；
(b)在一种或多种免疫球蛋白同基质结合的条件下，将样品与权利要求6、7或8的基质接触；
(c)通过在适宜的条件下洗脱而回收一种或多种结合的免疫球蛋白。”
EMD密理博公司对上述驳回决定不服,于2013年10月12日向专利复审委员会提出了复审请求，并提交了附件1，未提交修改文件。
附件1：欧洲发明专利申请授权文本的首页和说明书第17-18页，专利申请号EP09180615.8，授权公告号为EP2202310B1，授权公告日为2013年3月20日，英文，复印件1份共3页。
EMD密理博公司认为：（1）葡萄球菌A蛋白的Z结构域是B结构域的工程类似物，其包含第29位甘氨酸被丙氨酸的替代，如在答复第二次审查意见时提交的附件（Nilsson等，ProteinEngineering，vol.1，107-113(1987)）中所描述的，二者在结构和功能上均类似，因此，Z结构域和B结构域属于相同或相应的特定技术特征，权利要求1-9之间具有单一性。（2）对比文件1依赖于将蛋白A的一个结构域突变来获得碱稳定性的配体，其并未公开或暗示本发明的基于葡萄球菌A蛋白的未修饰的两个或多个B或Z结构域的碱稳定性配体，也未教导增加结构域数量会导致碱稳定性增加，并且对比文件1亦未公开或暗示权利要求1中限定的B或Z结构域的氨基酸序列，因此，权利要求1以及引用该权利要求的权利要求2-9具有新颖性和创造性。另外，本申请对应的欧洲申请已经授权，此欧洲申请的权利要求与权利要求1-9基本一致，在此将该欧洲申请授权的权利要求作为附件1提交。
经形式审查合格，专利复审委员会于2013年11月8日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：B结构域和Z结构域的序列之间存在差异，其各自本身就是完整的结构域，不属于相同或相应的技术特征。另外，在对比文件1已经公开了“包含多个B结构域的配体”的情况下，本领域技术人员仅需通过常规试验就可以确定合适的结构域个数及其碱稳定性，而包含SEQIDNO.10的氨基酸序列属于本领域的常规选择。并且，本申请并未验证所述配体在树脂上的附着位点个数对其功能的影响以及对附着位点个数的选择给整个技术方案带来的技术效果。因此，EMD密理博公司的意见陈述不具备说服力，坚持原驳回决定。
随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。
专利复审委员会作为最接近的现有技术引用的对比文件为：对比文件1，US2006/0134805A1，公告日为2006年6月22日。对比文件1公开了由多孔颗粒（即固相支持物，如交联的琼脂糖、琼脂等）组成的分离基质，其上固着有抗体结合蛋白配体，所述配体包括蛋白A结构域的单体、二聚体或多聚体，优选包含一个或多个蛋白A的B结构域，在一特定实施方式中，所述二聚体或多聚体包括B结构域的突变形式Z（即Z结构域），参见如US5143844（Abrahamsen等），还公开了包含所述分离基质的色谱柱，以及采用环氧活化的方法将配体偶联至琼脂糖颗粒（参见说明书第0027-0031段、第0039-0041段、实施例1）。对比文件1还公开了从原料（即样品）中亲和纯化一种或多种免疫球蛋白的方法，包括将原料与分离基质接触以吸收抗体，加入洗脱液从而将抗体从分离介质上释放出来，从洗脱液中回收抗体（参见说明书第0041段）。
专利复审委员会于2014年11月25日向EMD密理博公司发出复审通知书，指出：1、权利要求1请求保护一种碱稳定性色谱分析用配体，其中功能性特征限定“碱稳定性”和“所述配体在0.5MNaOH中温育5小时后，保留其至少95％的结合能力”不能使所述配体与对比文件1（参见说明书第0027-0031段、第0039-0041段）公开的配体区分开，故其与对比文件1的区别在于：其限定了所述B和Z结构域的具体氨基酸序列，以及所述结构域在色谱分析树脂的多于一个位点上附着于树脂；基于该特征可以确定本发明实际解决的技术问题是提供另一种亲和色谱分析用的配体。但对比文件1（参见实施例1）公开了将配体以多于一个位点附着于固相支持物上的方法，而利用树脂代替对比文件1中其他材质的固相支持物是同类技术手段的等效替代，使用具有所述序列的B或Z结构域作为配体是在现有技术中进行的常规选择。因此，权利要求1所请求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。从属权利要求2-5进一步对B和Z结构域的数量、配体在NaOH中暴露后与IgG的结合能力或腐蚀稳定性程度进行了限定，但这些特征是根据实验需要通过常规筛选就可以确定的，因此，不具备创造性。对比文件1还公开了包含所述配体的分离基质以及包含所述分离基质的色谱柱，因此，权利要求6要求保护的色谱分析基质、权利要求7要求保护的亲和色谱分析基质不具备创造性。从属权利要求8进一步限定的特征中的琼脂糖已被对比文件1公开，而其他固相支持物的类型也是在现有技术中的合理选择，因此，不具备创造性。对比文件1（参见说明书第0041段）公开了从原料（即样品）中亲和纯化一种或多种免疫球蛋白的步骤，因此，权利要求9要求保护的方法也不具备创造性。2、产品的性能是由产品的结构和组成决定的，本申请所述配体的碱稳定性是由结构域数量的增加产生的效果。尽管对比文件1未记载所述配体是否具有碱稳定性，但其公开了包含多个蛋白A的B或Z结构域的配体，该配体理应具备碱稳定性，与固相支持物基质偶联时也将存在多位点附着。并且，权利要求1中限定的B和Z结构域的氨基酸序列，是现有技术中已知的序列，使用具有这些序列的结构域作为配体只是在现有技术中的常规选择。另外，依据巴黎公约独立审查的原则，在审理中国专利申请时，应遵照中国专利法的相关规定进行审查，类似专利申请在其他国家或地区可被接受对本案的审理并不具有约束力。因此，复审请求人的意见陈述不具说服力。
EMD密理博公司于2015年1月5日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页9项），其中的修改之处在于：将权利要求1中B和Z结构域的数量限定为“五个或更多个”，并对从属权利要求2、4、5和7进行了适应性修改。
EMD密理博公司认为：尽管对比文件1讨论了基于A蛋白结构域的多聚体的配体，但所述配体碱稳定性的增加是通过结构域中包含天冬酰胺突变来实现的，而且其关注于单位点附着，并未教导使用基于未修饰的B结构域（SEQIDNO：10）或者Z结构域（SEQIDNO：12）的配体并通过多位点附着来实现配体的碱稳定性，也未教导增加结构域数量将会导致碱稳定性增加，且配体具有在0.5MNaOH中温育5小时后，保留其至少95％的结合能力。因此，本申请的权利要求1-9具备创造性。
在上述程序的基础上，专利复审委员会认为本案事实已经清楚，可以作出复审请求审查决定。2015年5月24日，专利复审委员会作出第89592号复审请求审查决定（简称被诉决定）：认定：
1、审查文本的认定
被诉决定依据的审查文本如下：申请日2009年12月23日提交的说明书第1-147段（即第1-29页）、说明书附图图1-图10（即第1-12页）、说明书摘要，2015年1月5日提交的权利要求第1-9项。
2、关于专利法第二十二条第三款
被诉决定引用的对比文件如下：
对比文件1：US2006/0134805A1，公告日为2006年6月22日，作为最接近的现有技术。
本申请权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1限定了所述B和Z结构域的数量以及所述结构域在色谱分析树脂的多于一个位点上附着于树脂，基于该区别特征可知本发明实际解决的技术问题是：提供一种包含五个以上结构域的亲和色谱分析用的配体。但是，对比文件1已经公开了配体可以包含多个蛋白A的B或Z结构域，由此,本领域技术人员在面对上述技术问题时根据实验需要容易选择所需的结构域的具体数量（如五个或更多个）；而树脂是色谱分析中常用的配体附着用固相支持物，利用其代替对比文件1中的其他材质的固相支持物仅是同类技术手段的等效替代。至于权利要求中限定的所述结构域在树脂的多于一个位点上附着，由于对比文件1公开了采用环氧活化的方法将配体偶联至固相支持物琼脂糖颗粒上（参见实施例1），而本申请说明书中记载的配体与树脂偶联的方法也是环氧活化法（参见本申请实施例3），如果本申请所述的多位点附着是通过这种偶联方法实现的，那么本领域技术人员在对比文件1的教导下采用所述环氧活化法将所选用的包含多个结构域的配体偶联至支撑物上后，所述包含多个结构域的配体也将是以多位点方式附着于固相载体上的。综上可知，在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
专利复审委员会认为权利要求2-8因为其所引用的权利要求不具有创造性，而其技术方案相对于本领域公知技术是显而易见的，所以权利要求2-8不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
权利要求9要求保护一种从样品中亲和纯化一种或多种免疫球蛋白的方法。对比文件1还公开了该权利要求所包括的纯化步骤。因此，该权利要求所请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
基于此，专利复审委员会依法作出被诉决定：维持国家知识产权局于2013年7月9日对本申请作出的驳回决定。
在原审法院庭审中，EMD密理博公司确认：对被诉决定的案由部分、决定理由部分中审查文本部分的认定无异议。同时表示认可决定理由部分对本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征的认定。
EMD密理博公司不服被诉决定，于法定期限内向北京知识产权法院提起行政诉讼。
北京知识产权法院认为，EMD密理博公司的诉讼理由缺乏事实及法律依据，其诉讼请求不予支持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：驳回EMD密理博公司的诉讼请求。
EMD密理博公司不服原审判决，向本院提起上诉，请求撤销原审判决，撤销被诉决定。其主要上诉理由为：被诉决定关于本申请所要解决的技术问题的认定错误。权利要求1相对于对比文件1和公知常识的结合是非显而易见的，具有突出的实质性特点和显著的进步，具有创造性，符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求2-9直接或间接引用权利要求1或包含权利要求1的技术方案。在权利要求1具有创造性的情况下，权利要求2-9也具有创造性。
专利复审委员会服从原审判决。
本院经审理查明，原审法院查明事实清楚，证据采信得当，且有被诉决定、本申请文本、对比文件1及当事人陈述等在案佐证，本院对原审法院查明的事实予以确认。
本院认为，专利法第二十二条第三款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。本案中，要确定本申请实际解决的技术问题，需要确定要求保护的发明与现有技术的区别技术特征。本申请的权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：本申请权利要求1限定了所述B和Z结构域的数量以及所述结构域在色谱分析树脂的多余一个位点上附着于树脂。而对比文件1公开了包含未修饰的蛋白A的B或Z结构域的二聚体或多聚体的配体，尽管其未明确公开所属配体的碱稳定性情况，但并不能确定其所述配体不具备碱稳定性及在0.5MNaOH中温育5小时后不能保留其至少95％的结合能力。且本申请“碱稳定性”和“所述配体在0.5MNaOH中温育5小时后，保留其至少95％的结合能力”的特征属于功能性限定，该特征并不能使所述配体与对比文件1公开的配体区分开。该区别技术特征并未涉及碱稳定性问题，而与对比文件只有结构上的区别，因此，本申请实际解决的技术问题是：提供一种包含五个以上结构域的亲和色谱分析用的配体，而不是提供另一种碱稳定性的亲和色谱分析用的配体。原审法院对此问题的认定并无不当。
同时，对比文件1作为最接近的现有技术，公开了包括A蛋白结构域的单体、二聚体或多聚体，优选包含一个或多个蛋白A的B结构域，在一特定实施方式中，所述二聚体或多聚体包括B结构域的突变形式Z结构域。针对本申请实际解决的技术问题，对比文件1已经公开了配体可以包含多个Ａ蛋白的Ｂ或Ｚ结构域，因此，本领域技术人员通过了解该现有技术可以很容易想到选择多个Ｂ或Ｚ结构域的Ａ蛋白。至于本申请权利要求中限定的所述结构域在树脂的多于一个位点上附着，本领域技术人员采用对比文件1所述的环氧活化法将所选用的包含多个结构域的配体偶联至支撑物上，能够实现配体以多点方式附着于固相载体上的。因此，该现有技术给予了涉案技术方案的技术启示，原审法院相关认定并无不当。本申请技术方案中通过增加B或Z结构域的数量来增强其配体的碱稳定性，该种方案是知道A蛋白具有该性质的本领域技术人员容易想到的，其并没有得到意料不到的技术效果。故，原审法院认定本申请权利要求1相对于对比文件1，不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定并无不当。
另外，权利要求2是对SpAB结构域和Z结构域的数量，权利要求4-5是对所述配体的B和Z结构域数量以及腐蚀稳定性程度的进一步限定，该限定是本领域技术人员根据实验需要通过常规的筛选就可以确定的，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，其也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求3进一步限定了所述配体在NaOH中暴露后与IgG的结合能力，其属于功能性限定，并未对配体结构和/或组成作进一步限定，因此，不具有创造性。权利要求6-7要求保护的是引用前面权利要求所保护的配体组成的基质，权利要求8进一步限定了所述固相支持物的种类，如其引用的权利要求不具有创造性，其也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定。权利要求9要求保护一种从样品中亲和纯化一种或多种免疫球蛋白的方法，该方法与现有技术的区别就在于所用基质不同，但其引用的权利要求6-8所请求保护的基质不具备创造性，该权利要求也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
综上，EMD密理博公司的上诉理由因缺乏依据不能成立，对其上诉请求本院不予支持。原审判决认定事实清楚，适用法律正确，依法应予维持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第（一）项之规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
一、二审案件受理费各人民币一百元，均由EMD密理博公司负担（均已交纳）。
本判决为终审判决。
审判长 刘 辉
审判员 马 军
审判员 戴怡婷
二〇一七年八月三十日
书记员 谢京辉