中华人民共和国
北京知识产权法院
行 政 判 决 书
（2017）京73行初2888号
原告参天制药株式会社，住所地日本国大阪市东淀川区下新庄三丁目9番19号。
法定代表人黑川明，董事长、总经理。
原告旭硝子株式会社，住所地日本国东京都千代田区丸之内一丁目5番1号。
法定代表人岛村琢哉，董事长。
二原告共同委托代理人关刚，北京天达共和律师事务所律师。
二原告共同委托代理人龚建华，北京天达共和律师事务所律师。
被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10-12层。
法定代表人葛树，副主任。
委托代理人许钧钧，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
第三人江苏恒瑞医药股份有限公司，住所地中华人民共和国江苏省连云港经济技术开发区黄河路38号。
法定代表人孙飘扬，董事长。
委托代理人刘元霞，北京知元同创知识产权代理事务所（普通合伙）专利代理人。
委托代理人牛艳玲，北京知元同创知识产权代理事务所（普通合伙）专利代理人。
原告参天制药株式会社、旭硝子株式会社因发明专利权无效行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2017年1月5日作出的第31128号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2017年4月20日受理本案后，依法组成合议庭，并依法通知被诉决定的利害关系人江苏恒瑞医药股份有限公司（简称江苏恒瑞公司）作为本案第三人参加诉讼。本院于2017年12月19日公开开庭审理了本案。原告参天制药株式会社、旭硝子株式会社的共同委托代理人关刚、龚建华，被告专利复审委员会的委托代理人许钧钧、刘新蕾，第三人江苏恒瑞公司的委托代理人刘元霞、牛艳玲到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
被诉决定系专利复审委员会就江苏恒瑞公司作为无效宣告请求人，针对参天制药株式会社、旭硝子株式会社共同拥有的名称为“用于治疗高眼压和青光眼的方法和组合物”的200980119724.5号发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求而作出的。专利复审委员会在被诉决定中认定：
1、审查基础
参天制药株式会社、旭硝子株式会社在口头审理中提交了权利要求书修改替换页（共1页1项），江苏恒瑞公司对该修改方式无异议，所做修改属于《审查指南》中所规定的权利要求以及并列技术方案的删除式修改，因此被诉决定以2016年11月9日参天制药株式会社、旭硝子株式会社提交的权利要求第1项以及本专利授权公告文本的说明书、说明书附图及说明书摘要为基础作出。
2、证据认定
证据1为专利文献，证据15为教科书，江苏恒瑞公司当庭出示了证据15的原件，参天制药株式会社、旭硝子株式会社对证据1和证据15的真实性及公开时间均无异议，专利复审委员会亦对证据1和证据15的真实性予以确认，其公开日期均在本专利的优先权日之前，可以作为评价本专利创造性的现有技术。
3、关于《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十二条第三款
《专利法》第二十二条第三款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
对于请求保护的药物组合物而言，如果各组分用量的具体数值仅是在现有技术所教导的各组分用量范围内进行常规选择，且并未取得预料不到的技术效果，则请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点。
权利要求1请求保护一种滴眼水性溶液制品，具体内容如前所述。
证据1公开了一种滴眼液，其成分为0.005%的16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯（即他氟前列素），0.05%的聚山梨酯80，0.05%的EDTA盐，并将该滴眼液注入聚丙烯容器中保存（参见证据1说明书第11页制剂5）。证据1还公开了树脂类容器材料的优选实例是聚乙烯、聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯等，滴眼液中前列腺素衍生物的量（浓度）可以根据目标疾病、症状等进行适当的选择，优选为0.00005%到0.05%；滴眼液中非离子性表面活性剂的量（浓度）可以根据前列腺素衍生物的量适当增加或减少，为了提高前列腺素衍生物的水溶性，优选非离子性表面活性剂的浓度为前列腺素衍生物浓度的至少5倍，更优选至少10倍，非离子性表面活性剂的浓度越高，前列腺素衍生物的水溶性就越高，该浓度的上限在理论上没有限制，但当加入高浓度的非离子性表面活性剂时，它们对眼组织如角膜有不利的影响，因此，无论活性成分的浓度如何，滴眼液中非离子性表面活性剂的浓度通常为0.5％或以下。滴眼液中抗氧化剂的量（浓度）可以根据抗氧化剂的种类进行适当的选择。例如，当抗氧化剂是乙二胺四乙酸二钠时，其浓度一般为0.005％到0.5％，优选0.01％到0.1％。当制备滴眼液时，除上述非离子性表面活性剂和抗氧化剂外，可以加入各种药用添加剂，例如：等渗调节剂如氯化钠、氯化钾、氯化钙、甘油或丙二醇，缓冲剂如硼酸、硼砂、柠檬酸、磷酸氢二钠或ε-
氨基己酸，和防腐剂如苯扎氯铵、葡萄糖酸洗必太、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丁酯。前列腺素衍生物滴眼液的pH优选为3到8，特别是4到7（参见证据1说明书第4-5页）。证据1中所述“%”为重量百分数。
权利要求1与证据1的制剂5相比，区别在于：①组分或其含量不同，具体为：他氟前列素的含量不同，权利要求1中为0.0015％w/v，证据1制剂5为0.005wt％；聚山梨酯80的含量不同，权利要求1中为0.075％w/v，而证据1制剂5为0.05wt％；依地酸二钠含量的单位不同，权利要求1中为0.05％w/v，而证据1制剂5为0.05wt%；权利要求1中还包含2.25％w/v甘油，0.2％w/v磷酸二氢钠二水合物和pH调节剂，并明确该滴眼液基本不含防腐剂；②存储容器不同，权利要求1中容器或容器材料为聚乙烯或由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10%的其他材料组成，而证据1制剂5容器为聚丙烯；③权利要求1中明确该滴眼液为单剂量形式。基于上述区别技术特征达到的技术效果可以确定，本专利权利要求1实际解决的技术问题是提供一种他氟前列素滴眼液的单剂量制品。
对于各组分及含量而言，证据1中已经公开将具体的非离子表面活性剂聚山梨酯80和具体的抗氧化剂EDTA盐应用于他氟前列素滴眼液中，他氟前列素的用量范围优选0.00005%到0.05%，聚山梨酯80等非离子表面活性剂的浓度为前列腺素衍生物浓度的至少5倍、优选至少10倍、且浓度通常为0.5％或以下，依地酸二钠浓度一般为0.005％到0.5％，优选0.01％到0.1％。同时证据1还指出，对于该滴眼液而言，除了非离子表面活性剂和抗氧剂之外，还可以加入各种药用添加剂，例如等渗调节剂甘油以及缓冲剂等，并公开了该滴眼液的pH值优选3到8，特别是4到7。在这样明确的技术方案指引下，本领域技术人员为了获得一种他氟前列素滴眼液产品，会依据证据1的教导，根据目标疾病、症状等在其优选的他氟前列素含量范围内对他氟前列素的含量予以确定，同时通过常规实验，根据产品中活性成分的含量变化，在其教导的非离子表面活性剂、抗氧剂的用量范围内，对其用量予以确定，并可根据滴眼液产品的制剂需要，酌情加入适当量的附加剂例如等渗剂甘油、缓冲剂、pH调节剂。对于包装容器，虽然证据1制剂5采用的是聚丙烯材料，但证据1其他部分已经教导了容器可以采用聚乙烯等树脂类材料且优选为聚乙烯、聚丙烯等（参见证据1说明书第4页第3段），且本领域技术人员亦容易由此想到使用以聚乙烯为容器主要材料，而加入少量如5-10%的其他材料制备容器。进一步地，证据15公开使用一次性滴眼剂或改革滴眼剂包装，除去其中的防腐剂，尽量减少由于防腐剂所带来的不良反应，是眼用制剂的研究方向之一（参见证据15第342页第1段）。由此本领域技术人员容易想到将他氟前列素制备成单剂量形式时，不使用防腐剂，同时根据该制剂形式及使用方式，在证据1所公开的常用滴眼液包装材料中进行选择，最终获得权利要求1请求保护的技术方案，其对本领域技术人员而言是显而易见的。
参天制药株式会社、旭硝子株式会社认为：（1）本专利并非技术特征的简单拼凑和常规选择，而是通过特定特征的组合实现的，最接近的现有技术均非单剂量形式的他氟前列素滴眼液制品，而多剂量制剂开发中所要考虑的技术问题、解决问题的思路与单剂量制剂不同，对于单剂量形式的滴眼液制品解决储存中的稳定性问题非常困难，获得该单剂量产品是非显而易见的；（2）证据1中聚丙烯容器的效果优于聚乙烯，本领域技术人员不会想到使用聚乙烯容器来得到本专利的技术方案；（3）证据1是产品的开发阶段，旨在考虑特定成分，其通常会做成多剂量的制剂，需加入防腐剂，本专利说明书实施例图3表明表面活性剂0.075%w/v的用量比0.05%w/v的用量抑制容器吸附的效果好，其超出了证据1的教导，为临界点，图4还证明去掉防腐剂产品的生物利用度得到改善，聚山梨酯80浓度提高会降低他氟前列素的生物利用度，这并未被现有技术所揭示。
对此专利复审委员会认为：（1）本专利的目的在于提供一种包含PGF2α类似物并且基本上不含防腐剂的眼用含水溶液，其中防止PGF2α类似物被基本上由聚乙烯组成的树脂容器吸收，并且其中所述的类似物在不含防腐剂的制剂中保持溶解、稳定以及可生物利用，为了实现这样的发明目的，本专利在他氟前列素滴眼液中加入了非离子表面活性剂和稳定剂，且基本上不含防腐剂（参见本专利说明书第0012-0017段）。而证据1制剂5为稳定性试验中所使用的制剂，该试验研究了加入非离子表面活性剂和抗氧化剂EDTA对防止他氟前列素化合物在树脂类容器上的吸附和抑制该化合物分解的效果，结果表明制剂5的滴眼液在聚丙烯容器中长时间保存后，其存余率仍很高，滴眼液中化合物浓度的下降被显著防止（参见证据1说明书第8页），可见证据1已经公开了添加非离子表面活性剂和EDTA盐来防止他氟前列素在滴眼液中存余率下降、提高稳定性，本专利为了实现其发明目的的基本手段已被证据1所公开，组分含量的点值也落入现有技术教导的常规用量范围之内。（2）尽管证据1中实验结果表明使用聚丙烯的产品比聚乙烯的更稳定，但是证据1公开的该滴眼液优选的树脂类容器材料也包括聚乙烯，可见对于该类活性成分的滴眼液的包装材料而言，聚丙烯、聚乙烯这些材料均为推荐的容器材料，本领域技术人员可基于制剂需要进行确定，其中不存在何种技术阻碍，现有技术也并不能构成本专利的相反教导。（3）证据1中已经公开非离子表面活性剂的用量为活性成分的至少5倍，优选至少10倍，且并非不设上限，优选0.5%或以下，在活性成分的含量确定之后，例如为本专利所述0.0015%的他氟前列素的含量下，其表面活性剂的用量范围基于证据1的教导可以在0.015-0.5%的范围之内，进而本领域技术人员完全可以通过常规实验，考察容器中有效成分的存余量等指标，从而对表面活性剂的用量予以确定。图3中显示不同的表面活性剂浓度会对他氟前列素的含量产生影响，0.075%-0.1%浓度的聚山梨酯较0.05%的浓度，对他氟前列素的吸收显示良好的抑制作用。但证据1已经公开非离子性表面活性剂的浓度越高，前列腺素衍生物的水溶性就越高，因此0.075%-0.1%浓度较0.05%浓度产生更好的抑制吸收作用是本领域技术人员可以预期的，图3的数据不能表明0.075%w/v点值的选择产生了预料不到的技术效果。图4旨在说明非离子表面活性剂对眼部生物利用度的影响，实验证明0.05%w/v浓度的Tween80（即聚山梨酯80）生物利用度高于添加0.2%w/v的Tween80的产品，说明书没有分析产生这种结果的原因，仅依据两个浓度点值的生物利用度比较并不能获知Tween80浓度与滴眼液产品生物利用度之间的关系和变化规律，进而无法由此推知权利要求1所限定的0.075%w/v浓度的Tween80的滴眼液产品在生物利用度方面呈现出何种效果。此外，制备一次性单剂量滴眼剂，除去其中的防腐剂，减少由于防腐剂所带来的不良反应，是本领域教科书所教导的内容，因此不论去除防腐剂是否还具有其他优势，本领域技术人员基于上述教科书的教导都容易想到将他氟前列素制备成单剂量形式时，可以避免使用防腐剂，图4中防腐剂有与无的对照不足以证明权利要求1的技术方案具备创造性。综上，参天制药株式会社、旭硝子株式会社的意见均不成立。
因此，本领域技术人员在证据1制剂5的基础上进一步结合证据1其它部分的内容以及证据15可以显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1相对于证据1和证据15的组合不符合《专利法》第二十二条第三款有关创造性的规定。
鉴于权利要求1不具备创造性，应予以全部无效，故对于其他无效理由和证据不再予以评述。
根据上述的事实和理由，专利复审委员会作出被诉决定：宣告本专利专利权全部无效。
原告参天制药株式会社、旭硝子株式会社不服被诉决定，于法定期限内向本院提起行政诉讼，其诉称：一、本专利仅有一项权利要求，是由特定含量的组份构成的“滴眼液”与特定材料“聚乙烯”容器配合的单剂量形式的滴水性溶液制品，根据证据1并不能显而易见的得到本专利的权利要求。二、本专利权利要求1中选择聚山梨酯80的浓度为0.075%，该特定浓度的选择是经过大量实验选择出的抑制他氟前列素吸收的临界浓度，同时很好的平衡了滴眼液的生物利用度，说明该特定浓度的选择不是显而易见的。三、本专利发明人首先发现了防腐剂与他氟前列素生物利用度之间存在关联性，并且成功运用到单剂量滴眼液中，取得了预料不到的技术效果，具有创造性。综上，被诉决定认定事实不清，适用法律错误，请求法院依法予以撤销。
被告专利复审委员会辩称：被诉决定认定事实清楚、适用法律法规正确、审理程序合法，审查结论正确。原告的诉讼理由不能成立，请求法院驳回其诉讼请求。
第三人江苏恒瑞公司述称：同意专利复审委员会的答辩意见，请求驳回原告的诉讼请求。
本院经审理查明：
本专利系名称为“用于治疗高眼压和青光眼的方法和组合物”的200980119724.5号发明专利，优先权日为2008年5月30日，申请日为2009年5月28日，授权公告日为2013年11月6日，参天制药株式会社、旭硝子株式会社为参天制药株式会社、旭硝子株式会社。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种用于治疗高眼压和青光眼的滴眼水性溶液制品，其仅由滴眼水性溶液和基本上由聚乙烯组成的容器构成，所述滴眼水性溶液包含PGF2α类似物作为有效成分，另外，含有非离子表面活性剂、稳定剂，并且基本上不含防腐剂，其中非离子表面活性剂的量为0.05-0.5%w/v，
所述PGF2α类似物选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素或其两种以上的混合物，
基本上由聚乙烯组成的容器是指仅由聚乙烯组成的容器，或者由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10%的其他材料组成的容器，
基本上不含防腐剂是指溶液完全不含有防腐剂，或者溶液含有检测不到的浓度的防腐剂或者不提供防腐效果浓度的防腐剂。
2.根据权利要求1的滴眼水性溶液制品，其中所述非离子表面活性剂的量为0.05-0.1%w/v。
3.根据权利要求1的滴眼水性溶液制品，其中所述非离子表面活性剂的量为0.075%w/v。
4.根据权利要求1的滴眼水性溶液制品，其中PGF2α类似物为他氟前列素。
5.根据权利要求1-4任一所述的滴眼水性溶液制品，所述其他材料为聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或尼龙6。
6.根据权利要求1所述的滴眼水性溶液制品，其中非离子表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油类，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类，聚乙二醇40硬脂酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
7.根据权利要求6所述的滴眼水性溶液制品，其中所述聚氧乙烯脂肪酸酯选自聚山梨酯80[聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇单油酸酯]、聚山梨酯60[聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯]、聚山梨酯40[聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯]、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇三油酸酯和聚山梨酯65[聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯。
8.根据权利要求6所述的滴眼水性溶液制品，其中聚氧乙烯氢化蓖麻油类选自聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50和聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
9.根据权利要求6所述的滴眼水性溶液制品，其中聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类选自聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[普朗尼克F68]、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克P123]、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇[普朗尼克P85]、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克F127]和聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇[普朗尼克L-44]。
10.根据权利要求6所述的滴眼水性溶液制品，其中非离子表面活性剂为聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油类。
11.根据权利要求1所述的滴眼水性溶液制品，其中稳定剂选自乙二胺四乙酸及其盐类、亚硝酸钠、抗坏血酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硫酸氢钠、α硫代甘油、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸、醋酸生育酚、二氯异氰尿酸钾、2,6-二叔丁基-4-甲酚、大豆卵磷脂、巯基乙酸钠、硫代苹果酸钠、天然维生素E、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚、1,3-丁二醇、季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)]丙酸酯、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑和硫酸羟基喹啉。
12.根据权利要求11的滴眼水性溶液制品，其中稳定剂为依地酸二钠。
13.根据权利要求1所述的滴眼水性溶液制品，其中稳定剂的量为0.005-0.2%w/v。
14.根据权利要求1所述的滴眼水性溶液制品，其中稳定剂的量为0.01-0.1%w/v。
15.根据权利要求1所述的滴眼水性溶液制品，其中稳定剂的量为0.05%w/v。
16.根据权利要求1的滴眼水性溶液制品，其为单剂量形式。
17.根据权利要求1所述的滴眼水性溶液制品，包含至少一种其它药学活性物质。
18.根据权利要求17所述的滴眼水性溶液制品，所述其它药学活性物质为噻吗洛尔。
19.一种滴眼水性溶液制品，其仅由滴眼水性溶液和基本上由聚乙烯组成的容器构成，
所述滴眼水性溶液包含：
0.0001–0.01%w/vPGF2α类似物；
0.05–0.5%w/v非离子表面活性剂，
0.005–0.2%w/v稳定剂，和
任选的眼用溶液中常规使用的缓冲剂、pH调节剂和张度剂，并且基本上不含防腐剂，
所述滴眼水性溶液在基本上由聚乙烯组成的容器中或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触，
所述PGF2α类似物选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素或其两种以上的混合物，
基本上由聚乙烯组成的容器是指仅由聚乙烯组成的容器，或者由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10%的其他材料组成的容器，
基本上不含防腐剂是指溶液完全不含有防腐剂，或者溶液含有检测不到的浓度的防腐剂或者不提供防腐效果浓度的防腐剂。
20.一种滴眼水性溶液制品，其仅由滴眼水性溶液和基本上由聚乙烯组成的容器构成，
所述滴眼水性溶液包含：
0.0010–0.0015%w/v他氟前列素；
0.05–0.1%w/v聚山梨酯80，
0.01–0.1%w/v依地酸二钠，和
任选的眼用溶液中常规使用的缓冲剂、pH调节剂和张度剂，并且基本上不含防腐剂，
所述滴眼水性溶液在基本上由聚乙烯组成的容器中或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触，
基本上由聚乙烯组成的容器是指仅由聚乙烯组成的容器，或者由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10%的其他材料组成的容器，
基本上不含防腐剂是指溶液完全不含有防腐剂，或者溶液含有检测不到的浓度的防腐剂或者不提供防腐效果浓度的防腐剂。
21.一种滴眼水性溶液制品，其仅由滴眼水性溶液和基本上由聚乙烯组成的容器构成，
所述滴眼水性溶液包含：
0.0015%w/v他氟前列素，
0.075%w/v聚山梨酯80，
0.05%w/v依地酸二钠，
2.25%w/v甘油，
0.2%w/v磷酸二氢钠二水合物，
pH调节剂，并且基本上不含防腐剂，
所述滴眼水性溶液在基本上由聚乙烯组成的容器中或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触，
基本上由聚乙烯组成的容器是指仅由聚乙烯组成的容器，或者由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10%的其他材料组成的容器，
基本上不含防腐剂是指溶液完全不含有防腐剂，或者溶液含有检测不到的浓度的防腐剂或者不提供防腐效果浓度的防腐剂。
22.根据权利要求19-21任一所述的滴眼水性溶液制品，所述其他材料为聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或尼龙6。
23.根据权利要求19-21任一所述的滴眼水性溶液制品，其为单剂量或单位剂量形式。
24.根据权利要求19-21任一所述的滴眼水性溶液制品，其为流体分配器形式。
25.一种增加滴眼水性溶液中PGF2α类似物的水溶性和改善其稳定性的方法，包含制备含有PGF2α类似物、非离子表面活性剂、稳定剂并且基本上不含防腐剂的滴眼水性溶液的步骤，以及将上述不含防腐剂的眼用溶液包装于基本上由聚乙烯组成的容器中或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触的步骤，其中非离子表面活性剂的量为0.05-0.5%w/v，
所述PGF2α类似物选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素或其两种以上的混合物
基本上由聚乙烯组成的容器是指仅由聚乙烯组成的容器，或者由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10%的其他材料组成的容器，
基本上不含防腐剂是指溶液完全不含有防腐剂，或者溶液含有检测不到的浓度的防腐剂或者不提供防腐效果浓度的防腐剂。
26.根据权利要求25的方法，其中非离子表面活性剂的量为0.05-0.1%w/v。
27.根据权利要求25的方法，其中非离子表面活性剂的量为0.075%w/v。
28.PGF2α类似物在制备用于治疗高眼压和青光眼的滴眼水性溶液制品中的用途，其中所述滴眼水性溶液包含非离子表面活性剂、稳定剂，并且基本上不含防腐剂，其中非离子表面活性剂的量为0.05-0.5%w/v，
所述滴眼水性溶液包装于基本上由聚乙烯组成的容器中或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触，
所述PGF2α类似物选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素或其两种以上的混合物，
基本上由聚乙烯组成的容器是指仅由聚乙烯组成的容器，或者由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10%的其他材料组成的容器，
基本上不含防腐剂是指溶液完全不含有防腐剂，或者溶液含有检测不到的浓度的防腐剂或者不提供防腐效果浓度的防腐剂。
29.根据权利要求28的用途，其中非离子表面活性剂的量为0.05-0.1%w/v。
30.根据权利要求28的用途，其中非离子表面活性剂的量为0.075%w/v。”
江苏恒瑞公司于2016年6月24日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-30全部无效，同时提交了本专利授权公告文本、本专利公开文本及如下证据：
证据1：公开号为CN1457256A发明专利申请公开说明书，公开日2003年11月19日；
证据2：公开号为CN1272063A发明专利申请公开说明书，公开日2000年11月1日；
证据3：公开号为WO2007042262A2发明专利申请公开说明书，公开日2007年4月19日，及其部分内容译文；
证据4：布兰德，“‘眼药第一股’再创新第一”，《中国医药报》，第80期（总第2993期），B4版，公开日2005年6月2日；
证据5：公开号为CN1187486A发明专利申请公开说明书，公开日1998年7月15日；
证据6：公开号为US5614172A发明专利申请公开说明书，公开日1997年3月25日，及其部分内容译文；
证据7：《药剂辅料大全》，罗明生、高天慧主编，四川科学技术出版社，1993年3月第1版，封面页、版权页，正文第178-179页，公开日1993年3月；
证据8：公开号为CN1438898A发明专利申请公开说明书，公开日2003年8月27日；
证据9：公开号为CN1249687A发明专利申请公开说明书，公开日2000年4月5日；
证据10：公开号为CN101072568A发明专利申请公开说明书，公开日2007年11月14日；
证据11：《CurrentEyeResearch》，“InVitroEffectsofPreservative-
FreeTafluprostandPreservedLatnoprost,Travoprost,andBimatoprostinaConjunctivalEpithelialCellLine”，EmmanuelleBrasnu等，公开日2008年4月，第33卷第4期，第303-312页，及其部分内容译文；
证据12：公开号为US5807892A发明专利申请公开说明书，公开日1995年9月15日，及其部分内容译文；
证据13：公开号为US6096783A发明专利申请公开说明书，公开日2000年8月1日，及其部分内容译文；
证据14：公开号为WO0018316A2发明专利申请公开说明书，公开日2000年4月6日，及其部分内容译文。
江苏恒瑞公司认为：（1）权利要求1-24中记载的“滴眼水性溶液制品，其仅由滴眼水性溶液和基本上由聚乙烯组成的容器构成”和权利要求28-30记载的“滴眼水性溶液”超出了原申请文件记载的范围，不符合《专利法》第三十三条的规定。（2）权利要求1-15、17-22、24-30保护的技术方案的容器形式包括多剂量形式，其中省略了必须添加的防腐剂，但对于多剂量形式的滴眼剂所必须解决的微生物污染问题，说明书并未给出任何解决该问题的技术手段，同时未提供证据证明，故说明书未对上述权利要求保护的技术方案做出清楚、完整的说明，不符合《专利法》第二十六条第三款的规定。（3）权利要求1-30的技术方案得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定。具体理由为：①由证据2、7、8、12-14可知依地酸二钠是防腐剂，说明书实际上并未制备任何“基本上不含防腐剂”的制剂，权利要求1-30得不到说明书的支持；②权利要求1-15、17-22、24-30未限定制品的形式，得不到说明书的支持；③权利要求1中记载的“非离子表面活性剂”、“稳定剂”、“PGF2α类似物选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素或它们与他氟前列素中两种以上的混合物”以及非离子表面活性剂的含量均概括了较宽的保护范围，并且未限定稳定剂和PGF2α类似物的含量，其得不到说明书的支持，同理权利要求2-20、22-30也得不到说明书的支持；④权利要求1-30中的容器材料得不到说明书的支持。（4）权利要求11、12、20-24中均限定滴眼水性溶液基本不含防腐剂，但如前所述其中的依地酸二钠是防腐剂，且由证据8、9可知乙二胺四乙酸（即所述依地酸）也是防腐剂，因此权利要求所限定的技术特征自相矛盾；权利要求28-30要求保护PGF2α类似物在制备用于治疗高眼压和青光眼的滴眼水性溶液制品中的用途，其中对滴眼水性溶液进行了限定，但并未限定所述制品，故权利要求11、12、20-24、28-30的保护范围不清楚，不符合《中华人民共和国专利法实施细则》（简称《专利法实施细则》）第二十条第一款的规定。（5）权利要求25和26的技术方案已被证据1所公开，不符合《专利法》第二十二条第二款有关新颖性的规定。（6）以证据1为最接近的现有技术，权利要求1-30相对于证据1-6、11的组合不具备创造性；以证据10为最接近的现有技术，权利要求1-30相对于证据1-6、10、11的组合不具备创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2016年7月1日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了参天制药株式会社、旭硝子株式会社，同时成立合议组对本案进行审查。
参天制药株式会社、旭硝子株式会社针对上述无效宣告请求于2016年8月16日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书，将权利要求4和12合并形成新的权利要求1，删除授权公告文本中的权利要求1、11、19、25-30，并适应性修改了权利要求的编号及引用关系。
参天制药株式会社、旭硝子株式会社认为：关于创造性，本专利的技术效果是通过特定特征的组合实现的，江苏恒瑞公司提交的各证据中仅仅是分散式提到了上述特征，并不存在将它们组合起来解决本发明技术问题的启示，并且证据1、证据2中聚丙烯容器的效果优于聚乙烯，本领域技术人员不会想到使用聚乙烯容器来得到本专利的技术方案。修改后的权利要求符合《专利法》及《专利法实施细则》的相关规定。
专利复审委员会于2016年8月19日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2016年11月9日举行口头审理，并于同日将参天制药株式会社、旭硝子株式会社的上述意见陈述转送给江苏恒瑞公司。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。在口头审理过程中调查并记录如下重要事项：
（1）参天制药株式会社、旭硝子株式会社再次提交了权利要求的修改文本，仅保留了授权公告文本中引用权利要求21的权利要求23，形成新的权利要求1，其余权利要求均予以删除。江苏恒瑞公司对该修改方式无异议，合议组当庭明确口头审理以如下修改后的权利要求书为基础。
“1.一种滴眼水性溶液制品，其仅由滴眼水性溶液和基本上由聚乙烯组成的容器构成，
所述滴眼水性溶液包含：
0.0015%w/v他氟前列素，
0.075%w/v聚山梨酯80，
0.05%w/v依地酸二钠，
2.25%w/v甘油，
0.2%w/v磷酸二氢钠二水合物，
pH调节剂，并且基本上不含防腐剂，
所述滴眼水性溶液在基本上由聚乙烯组成的容器中或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触，
基本上由聚乙烯组成的容器是指仅由聚乙烯组成的容器，或者由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10%的其他材料组成的容器，
基本上不含防腐剂是指溶液完全不含有防腐剂，或者溶液含有检测不到的浓度的防腐剂或者不提供防腐效果浓度的防腐剂，
所述滴眼水性溶液制品为单剂量或单位剂量形式。”
（2）江苏恒瑞公司放弃证据9，并当庭提交证据7´替换证据7，二者内容一致，仅版本不同，并补充提交公知常识性证据15，补充的证据7´和15如下：
证据7´：《药剂辅料大全》，罗明生、高天慧主编，四川科学技术出版社，1995年1月第1版，封面页、版权页、目录页，正文第178-179页，公开日1995年1月；
证据15：《药剂学》，陆彬主编，中国医药科技出版社，2003年1月第1版，封面页、版权页、目录页、正文第334-342页，公开日2003年1月。
参天制药株式会社、旭硝子株式会社对证据7’代替证据7，以及证据15的提交无异议；江苏恒瑞公司当庭出示证据4、7´、11、15的原件，参天制药株式会社、旭硝子株式会社对证据1-6、7´、8-15的真实性、合法性、关联性及公开时间均无异议，对证据3、6、11-14的译文准确性无异议。
（3）江苏恒瑞公司放弃《专利法》第二十六条第三款以及《专利法》第二十二条第二款的无效理由，明确其无效宣告请求的理由为：①权利要求1修改超范围，不符合《专利法》第三十三条的规定；②权利要求1得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定；③权利要求1保护范围不清楚，不符合《专利法实施细则》第二十条第一款的规定；④以证据1为最接近的现有技术，权利要求1相对于证据1-6、15的组合不具备创造性；以证据10为最接近的现有技术，权利要求1相对于证据1-6、10、11、15的组合不具备创造性。
（4）针对修改后的权利要求书，江苏恒瑞公司进一步明确其关于创造性的无效宣告请求理由。以证据1作为最接近的现有技术评判创造性为例，其认为：当以证据1制剂1或制剂2为最接近的现有技术时，权利要求1与其相比，区别在于：①权利要求中他氟前列素的量为0.0015％w／v，而证据1中他氟前列素的量以重量百分数计为0.001％；②权利要求中还含有依地酸二钠，且依地酸二钠的量为0.05％w／v；③权利要求中聚山梨酯80的量为0.075％w／v，而证据1中聚山梨酯80量以重量百分数计为0.01％；④权利要求中还含有2.25％w／v甘油，0.2％w／v磷酸二氢钠二水合物，pH调节剂；⑤权利要求中容器还可以是由聚乙烯和相对于全部容器材料5-10％的其他材料组成的容器；⑥权利要求中明确为单剂量形式。区别①至⑤已被证据1其它部分内容所公开，或可进一步结合公知常识在证据1所教导的宽范围内通过有限次的实验而得到，此外区别①可进一步结合证据11，区别③可进一步结合证据2，区别④可进一步结合证据5，区别⑥可进一步结合证据15和/或证据4进行评价。当以证据1制剂5作为最接近的现有技术时，区别技术特征中增加了容器材料的区别，但已被证据1其它部分的内容所公开，上述区别②不再是区别，其他区别特征评述方式同前。基于现有技术的教导获得本专利权利要求的技术方案是显而易见的，且本专利并未取得比证据1更好的技术效果，因此不具备创造性。以其他证据评价创造性的无效宣告请求理由为书面意见结合上述类似的理由。
参天制药株式会社、旭硝子株式会社强调：①江苏恒瑞公司的评价方式是将区别技术特征叠加，而本专利不含防腐剂的单剂量产品很难得到，其克服了他氟前列素被聚乙烯容器吸附的问题，需要通过权利要求限定的特定成分与特定含量的配合才可实现；②证据1是产品的开发阶段，旨在考虑特定成分，其通常会做成多剂量的制剂，需加入防腐剂。而单剂量的产品更容易被容器吸附，本专利说明书实施例的图3表明表面活性剂0.075%的用量比0.05%的用量在抑制容器吸附的方面效果更好，其超出了证据1的教导，为临界点，图4还证明产品去掉防腐剂后的生物利用度得到改善。
至此，专利复审委员会认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定，于2017年1月5日作出第31128号决定。
本院庭审中','2018-09-29 06:45:51',0,'web',NULL),(30435399,'05a8cdcb-
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