中华人民共和国
北京市高级人民法院
行 政 判 决 书
（2015）高行（知）终字第62号
上诉人（原审原告）百时美施贵宝公司，住所地美利坚合众国新泽西州普林斯顿206路和省线路，NJ08453-4000。
法定代表人BarryH.Jacobsen，该公司授权代表。
法定代表人徐锋，该公司律师。
委托代理人封新琴，北京坤瑞律师事务所律师。
委托代理人林柏楠，北京市中咨律师事务所律师。
被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10-12层。
法定代表人葛树，副主任。
委托代理人王亦然，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人潘骏，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
原审第三人南京润诺生物科技有限公司，住所地中华人民共和国江苏省南京市高淳县古柏镇韩村集镇8号。
法定代表人吉望宁，执行董事。
委托代理人戴锦良，广东胜伦律师事务所律师。
委托代理人陈伟善，广东胜伦律师事务所律师。
上诉人百时美施贵宝公司（简称施贵宝公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京市第一中级人民法院（简称北京市第一中级人民法院）（2013）一中知行初字第2985号行政判决，向本院提出上诉。本院2014年12月22日受理本案后，依法组成合议庭于2015年10月29日公开开庭进行了审理。上诉人施贵宝公司的委托代理人封新琴、林柏楠，被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会员会（简称专利复审委员会）的委托代理人王亦然、潘骏，原审第三人南京润诺生物科技有限公司（简称润诺公司）的委托代理人陈伟善到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
北京市第一中级人民法院审理查明：
本案涉及国家知识产权局授权公告的名称为“含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂”、专利号为02821537.0的发明专利（简称本专利），其优先权日为2001年9月21日，申请日为2002年9月17日，授权公告日为2010年11月24日，专利权人为施贵宝公司。本专利授权公告时的权利要求包括19项权利要求。
针对本专利权，润诺公司于2012年5月17日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，认为本专利说明书公开不充分，不符合2001年实施的《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十六条第三款的规定；权利要求1-19不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定，请求宣告本专利权利要求1-19全部无效，同时提交了包括证据1和证据2在内的共6份证据。
润诺公司认为：（1）本专利说明书公开不充分，不符合《专利法》第二十六条第三款的规定。
（2）关于权利要求1的创造性：（i）本专利权利要求1要求保护38个具体化合物。证据1实施例66、99、1043公开了与权利要求1结构类似的化合物。权利要求1与证据1相比，两者主结构相似，医药用途相同，区别在于4，5，6，7-四氢-1H-吡啶并［3，4-c］吡啶的6-位取代基不同。实际解决的技术问题是提供更多不同取代基的具有Xa因子抑制��用的含有内酰胺的化合物及其衍生物。对于上述区别技术特征，证据1权利要求1和2已经披露了4，5，6，7-四氢-1H-吡啶并［3，4-c］吡啶的6-位取代可以为-
A-B，其中A可以为苯基，B可以为R4a取代的哌啶或吡啶，R4a可以为＝O，实际已经教导了本领域技术人员在该基团定义范围内相互替换可以保留原有的活性，本领域技术人员可以在一个宽的选择范围内对证据1实施例66、99或1043的4，5，6，7-四氢-1H-吡啶并［3，4-c］吡啶的6-位取代基进行基团替换，从而得到本专利权利要求1的技术方案。另外，证据1公开的化合物Ki值的数值范围与本专利权利要求1所保护的化合物的Ki值数值范围小100倍，权利要求1要求保护的化合物相对于证据1公开的化合物并未产生意想不到的技术效果，因此权利要求1不具备创造性。（）证据2实施例127-130、162公开了可用作Xa因子抑制剂的具体化合物，上述化合物具有共同的药效基团，即当6-位取代基为4-（2-氧代-1-环烷基）苯基时具有明显的抗血栓活性，本领域技术人员根据因子Xa酶与配体之间相互作用关系，结合证据2中化合物及活性分析得到的构效关系，根据证据1中具体化合物如实施例1043，再结合证据2公开的具体化合物例如实施例162，通过基团替换得到本专利权利要求1的技术方案是显而易见的。而且本专利说明书也看不出所述化合物与证据1或2的化合物相比具有预料不到的效果，因此相对于证据1和证据2的结合权利要求1不具备创造性。（）权利要求1与证据1相比，区别在于4，5，6，7-四氢-1H-吡啶并［3，4-c］吡啶的6-位取代基不同。证据2披露了其药效基团之一为6-位取代基为4-（2-氧代-1-环烷基）苯基，证据3公开了1-［［1-［3-氰基苯基］-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-基］羰基］基团部分，证据4公开了4，5，6，7-四氢-1H-吡啶���［3，4-c］吡啶的母核结构，证据5公开了苯酰胺结构，证据6公开了1-［［1-［3-氨基甲基苯基］-1H-吡唑-5-基］羰基］基团部分，这些结构特征与证据1结合，在证据1实施例化合物结构的基础上进行2-氧代吡啶基团替换从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的，因此权利要求1不具备创造性。
（3）权利要求2-6对权利要求1进行进一步限定，基于与权利要求1同样的理由，权利要求2-6也不具备创造性。
（4）权利要求7-19同样不具备创造性。
专利复审委员会于2012年6月20日受理了上述无效宣告请求，并将无效宣告请求书及证据副本转给施贵宝公司。
润诺公司于2012年6月5日提交补充意见陈述，对2012年5月17日提交的请求书中关于“说明书不符合专利法第26条第3款的规定”的无效理由部分进行了替换，没有提交其他证据。
专利复审委员会于2012年7月13日将润诺公司的补充意见转送给施贵宝公司。
针对上述无效宣告请求，施贵宝公司于2012年8月3日提交了意见陈述书和如下反证：
反证1：本专利（ZL02821537）优选的化合物、相应实施例和权利要求1化合物的对应表格，复印件共6页；
反证2：申请日前得到的实验数据，复印件共3页；
反证3：皮温斯基博士的声明（包含2个附件），及其中文译文，2012年08月2日作出，复印件共29页；
反证4：纳布博士的声明（包含2个附件），及其中文译文，2012年08月01日作出，复印件共19页；
反证5：纳布博士的声明（包含2个附件），及其中文译文，2012年08月01日作出，复印件共17页。
施贵宝公司认为：
（1）本专利说明书符合《专利法》第二十六条第三款的规定。
（2）关于《专利��》第二十二条第三款：（i）证据1实施例1043是假设的化合物，没有被实际制备，其在最右侧不具有与苯环连接的，不是最接近的现有技术化合物。证据1实施例66化合物另外还含有氟取代的苯环，因此证据1实施例99化合物与本专利权利要求1化合物结构最接近。权利要求1化合物与证据1实施例99化合物相比，主要区别在于最右侧6位取代基不同，权利要求1中是，而证据1实施例99化合物是氨基甲基。证据1实施例99化合物的6位取代在环大小、疏水性、酸碱性、与苯环连接原子、是否氢键供体以及对旋转性的影响等都不同，证据1在整体上没有给出启示或教导对证据1的化合物进行修饰从而得到权利要求1的化合物。而且本专利权利要求1化合物的Ki值优于证据1实施例99的化合物（参见反证1和2），因此相对于证据1权利要求1具备创造性。（）权利要求1相对于证据1与证据2的结合具有创造性。（）权利要求2-19相对于证据1或证据1与证据2、证据3、证据4、证据5或证据6的结合具备创造性。
专利复审委员会于2012年8月14日将施贵宝公司的上述意见陈述和反证副本转送给润诺公司。
针对润诺公司于2012年6月5日提交的补充意见，施贵宝公司于2012年8月28日提交了意见陈述书，除了坚持第一次意见陈述的意见外，补充提交反证6：
反证6：龙亚秋教授的声明和简历，2012年8月27日作出，复印件共21页。
施贵宝公司认为，结合反证6的内容，本领域技术人员依据本专利说明书容易理解本专利优选实施方案中可以包括化学通式结构或具体化合物，当说明书指定某些具体化合物如要求保护的化合物为优选的实施方案时，本领域技术人员会理解这些化合物亦是优选的化合物。
专利复审委员会于2012年9月4日向施贵宝公司、��诺公司发出口头审理通知书，定于2012年10月16日举行口头审理。专利复审委员会于2012年9月7日将施贵宝公司于2012年8月28日提交的第二次意见陈述和反证6副本转交给润诺公司。
施贵宝公司于2012年10月11日提交修改的权利要求书，删除了权利要求1中的部分技术方案，并对其他权利要求进行相应修改。新修改的权利要求书如下：
“1、化合物，选自：
3-甲氧基-1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-1，4，5，6-四氢-7-H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-3-（三氟甲基）-1，4，5，6-四氢-7-H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-3-（1H-四唑-5-基）-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-羧酰胺；
3-溴-1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-3-（4-吡啶基-N-
氧化物）-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-3-（3-吡啶基）-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-3-（3-吡啶基-N-
氧化物）-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-3-（2-吡啶基）-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代-1（2H）-吡啶基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-羧酰胺；
1-（4-甲氧基苯基）-3-（甲磺酰）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-1（2H）-吡啶基）苯基］-3-（2-吡啶基）-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代-1（2H）-吡啶基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-腈；
1-（4-甲氧苯基）-6-［4-（2-氧代-哌啶-1-基）-苯基］-3-（2-吡咯烷-1-基甲基-
苯基）-1，4，5，6-四氢吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代-1（2H）-吡啶基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-羧酸乙酯；
1-（4-甲氧苯基）-N，N-二甲基-7-氧代-6-［4-（2-氧代-1（2H）-吡啶基���苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-羧酰胺；
1-（4-甲氧苯基）-6-［4-（2-氧代-1（2H）-吡啶基）苯基］-3-（1H-四唑-5-基）-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
3-{4-［（二甲基氨）甲基］-1，3-唑-2-基}-1-（4-甲氧苯基）-6-［4-（2-氧代-1（2H）-吡啶基）苯基］-1，4，5，6，-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
3-{4-［（二甲基氨）甲基］-1，3-唑-2-基}-1-（4-甲氧苯基）-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧苯基）-3-（4-甲基-唑-2-基）-6-［4-（2-氧代-哌啶-1-基）-苯基］-1，4，5，6-四氢-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧苯基）-3-（4-甲基-唑-2-基）-6-［4-（2-氧代-2H-吡啶-1-基）-苯基］-1，4，5，6-四氢-
吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
3-乙酰基-1-（4-甲氧苯基）-6-［4-（2-氧代-2H-吡啶-1-基）-苯基］-1，4，5，6-四氢-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
3-（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）-1-（4-甲氧-苯基）-6-［4-（2-氧代-2H-吡啶-1-基）-苯基］-1，4，5，6-四氢-
吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧苯基）-3-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-6-［4-（2-氧代-哌啶-1-基）苯基］-1，4，5，6-四氢-
吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
1-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-［4-（2-氧代-哌啶-1-基）苯基］-1，4，5，6-四氢-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
3-羟基甲基-1-（4-甲氧苯基）-6-［4-（2-氧代-2H-吡啶-1-基）苯基］-1，4，5，6-四氢-吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
3-（1-羟基-1-甲基-乙基）-1-（4-甲氧苯基）-6-［4-（2-氧代-哌啶-1-基）苯基］-1，4，5，6-四氢吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
3-（1-羟基-1-甲基-
乙基）-1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-2H-吡啶-1-基）苯基］-1，4，5，6-四氢吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮；
2-二甲基氨基-N-{1-（4-甲氧苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代哌啶-1-基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺；
2-二甲基氨基-N-{1-（4-甲氧苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代-2H-吡啶-1-基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-基甲基}乙酰胺；
N-{1-（4-甲氧苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代哌啶-1-基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-基甲基}-2-吡啶-2-基-乙酰胺；
N-{1-（4-甲氧苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代哌啶-1-基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-基甲基}-2-（1-氧代吡啶-2-基）乙酰胺；
或者其药学上可接受的盐形式。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代-1-哌啶基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-羧酰胺或者其药学上可接受的盐形式。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代-1（2H）-吡啶基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-羧酰胺或者其药学上可接受的盐形式。
4、根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
1-（4-甲氧苯基）-N，N-二甲基-7-氧代-6-［4-（2-氧代-1（2H）-吡啶基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-羧酰胺或者其药学上可接受的盐形式。
5、根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
3-（1-羟基-1-甲基-
乙基）-1-（4-甲氧基苯基）-6-［4-（2-氧代-2H-吡啶-1-基）苯基］-1，4，5，6-四氢吡唑并［3，4-c］吡啶-7-酮或者其药学上可接受的盐形式。
6、一种药物组合物，包括：一种药学上可接受的载体，和一种治疗有效量的权利要求1-5中的任何一项的所述化合物或者其药学上可以接受的盐形式。
7、权利要求1-5中的任何一项的所述化合物或者其药学上可以接受的盐形式在制备用于治疗血栓栓塞疾病的药物中的应用。
8、根据权利要求7所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是选自动脉心血管血栓栓塞疾病，静脉心血管血栓栓塞疾病，以及在心脏的腔室中的血栓栓塞疾病。
9、根据权利要求7所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是选自不稳定心绞痛，急性冠状动脉综合征，第一心肌梗塞，再发性心肌梗塞，局部缺血瘁死，暂时性的缺血，中风，动脉硬化症，外周阻塞性动脉疾病，静脉血栓形成，深部静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由（a）人工瓣膜或者其它的移植，（b）留置导管，（c）移植物固定模，（d）心肺分流术，（e）血液透析或者（f）将血液暴露于一种促进血栓形成的人工表面的其它过程所导致的血栓形成。
10、根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是急性冠状动脉综合征。
11、根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是中风。
12、根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是深部静脉血栓形成。
13、根据权利要求9所述的化合物的应用，其中的血栓栓塞疾病是肺栓塞。
14、化合物在药物制备中的应用，其中所述药物包括：治疗上有效数量的第一种治疗剂和第二种治疗剂，其中所述第一治疗剂是权���要求1-5中的任一个权利要求中的所述化合物或其药学上可以接受的盐形式，所述第二治疗剂是选自第二种Xa因子抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂以及纤维蛋白溶解剂中的至少一种试剂。
15、根据权利要求14所述的应用，其中所述第二种治疗剂是选自华法令、未分级肝素、低分子量肝素、合成的五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、甲氧奈丙酸、苏灵大、吲哚美辛、甲灭酸、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、埃替菲巴肽、阿昔单抗美加拉群、disulfatohirudin、组织纤溶酶原激活剂、修饰的组织型纤溶酶原激活剂、复合纤溶酶链激酶、尿激酶和链激酶中的至少一种试剂。
16、权利要求14所述的应用，其中所述第二种治疗剂是至少一种抗血小板剂。
17、权利要求16所述��应用，其中所述抗血小板剂是阿司匹林和氯吡格雷。
18、权利要求16所述的应用，其中所述抗血小板剂是氯吡格雷。”
口头审理如期举行，施贵宝公司、润诺公司均委托代理人出席了本次口头审理。施贵宝公司、润诺公司对对方的出庭人员的身份没有异议，对合议组成员没有回避请求。在口头审理过程中，记录并确认以下事实：
（1）专利复审委员会释明对本无效请求案的审理适用2001年实施的《专利法》和《专利法实施细则》，双方当事人对此无异议。
（2）专利复审委员会将施贵宝公司于2012年10月11日修改的权利要求书转给润诺公司，并释明此次修改涉及并列技术方案的删除和权利要求的删除，对此次修改的权利要求书予以接受，本无效请求案针对的审查文本是授权公告的说明书和此次修改的权利要求书，施贵宝公司、润诺���司对此无异议。
（3）润诺公司当庭提交了意见陈述书，包括附页1和2，附页1包含三份作为公知常识的新证据，附页2的内容仅作为参考，不作为证据使用。新提交的证据如下（编号续前）：
证据7：《药物化学》，彭司勋主编，中国医药科技出版社，2002年8月第1版第2次印刷，封面、出版信息页以及第492页；
证据8：《基础药物设计学》，陈芬儿主编，华中理工大学出版社，1995年11月第1次印刷，封面、出版信息页、第165-166页；
证据9：《药物化学选论》，曹观坤编著，中国医药科技出版社，1993年2月第1次印刷，封面、出版信息页、第123-125页。
润诺公司当庭提供证据7-9的原件用于核实其真实性，专利复审委员会将上述证据转给施贵宝公司。
（4）施贵宝公司当庭提交了反证3-5经过公证认证的原件，并且提交了���据1第25、26和267页的中文译文（共3页），以及龙亚秋担任上海法院知识产权技术咨询专家的聘书原件。
润诺公司核实了上述原件，专利复审委员会将证据1第25、26和267页的中文译文转给润诺公司。
（5）润诺公司当庭放弃证据3至证据6，放弃2012年5月17日提交的有关《专利法》第二十六条第三款的具体理由，确认无效宣告请求的理由为：说明书不符合《专利法》第二十六条第三款的规定，具体理由以2012年6月5日提交的意见为准；权利要求1-19不符合《专利法》第二十二条第三款的规定，证据组合方式为证据1，或者证据1和证据2和公知常识的结合。
（6）施贵宝公司对证据1-2的真实性和关联性有异议，对其合法性无异议。对证据1的中文译文准确性有异议，并当庭提交证据1译文第25-26、267页替换页，润诺公司认可该中文译文替换页。对证据2的中文译文准确性无异议。对证据7的真实性无异议，对其公开时间有异议，认为其晚于本专利的申请日，不能作为公知常识；对证据8的真实性和公开性无异议，但认为其属于参考书，并不能作为公知常识性证据；对证据9的真实性和公开性无异议，认可其作为公知常识性证据。
润诺公司认为反证1不属于合法有效的证据，表示反证1仅供专利复审委员会参考。润诺公司对反证2的真实性、合法性和公开时间有异议。对反证3-6的形式真实性、合法性和中文译文准确性无异议，对其关联性有异议。对反证3-6的证明力有异议。
（7）反证3-6的各自声明人JohnJ.Piwinski（即皮温斯基博士）、RobertM.Knabb（即纳布博士）和龙亚秋参加口审，并接受施贵宝公司、润诺公司和专利复审委员会就相关问题的询问。
（8）专利复审委员会告知，施贵宝公司在口审后15日内可以对润诺公司当庭提交的意见陈述和证据7-9提交意见陈述。
2012年10月31日，施贵宝公司提交进一步陈述本专利符合《专利法》第二十六条第三款和第二十二条第三款的意见陈述，并提交反证7（编号续前）如下，
反证7：修改后的权利要求1中具体化合物的Ki值，复印件2页。
润诺公司于2012年11月6日提交了补充代理意见。
施贵宝公司于2012年12月3日提交补充意见，针对润诺公司提出的关于《专利法》第二十六条第三款规定的补充理由陈述了相关意见。
施贵宝公司同时提交此次意见陈述引证的文献即反证8。
专利复审委员会经过审查，于2012年12月24日作出第20147号无效宣告请求审查决定（简称第20147号决定）。该决定认定如下：
1、审查基础。
本次无效决定针对的文本为：2012年10月11日提交的���利要求第1-18项，授权公告的说明书第1-184页。
2、关于法律适用。
根据《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，对本案适用2000年8月25日公布、2001年7月1日施行的第二次修正的《专利法》，2001年6月15日公布、2001年7月1日施行的《中华人民共和国专利法实施细则》（简称《专利法实施细则》）。
3、证据认定。
（1）关于润诺公司提交的证据1-9。
对于WO00／39131A1号专利说明书及其中文译文（公开日为2000年7月6日，简称证据1）、WO01／47919A1号专利说明书及其中文译文（公开日为2001年07月05日，简称证据2）的真实性，施贵宝公司以该文件没有专利局检索中心盖章为由对真实性提出异议，对此专利复审委员会认为：证据1-2属于公开的专利文献，在施贵宝公司没有其他反证的情况下，经核查，认可证据1-2的真实性。对于证据1-2的关联性，施贵宝公司以不能破坏本专利创造性为由对关联性有异议，对此专利复审委员会认为：证据1-2与本专利案件技术方案之间存在技术关联，认可证据1-2的关联性。施贵宝公司对证据1-2的合法性和公开时间、对证据2的中文译文准确性无异议，专利复审委员会审查后对此亦予以认可。
对于证据1的中文译文，施贵宝公司对说明书第25、26、267页的译文准确性有异议，并提交上述3页的中文译文，对此润诺公司无异议。专利复审委员会审查后，接受施贵宝公司对证据1说明书第25、26、267页的中文译文，因此关于证据1的权利要求第1-49页和说明书第1-24、27-266、268-276页的中文译文以润诺公司2012年5月17日提交的为准，说明书第25、26、267页的中文译文以施贵宝公司2012年10月16日提交的为准。
润诺公司在口头审理中明确放弃证据3-6，对此不再予以评述。
关于《药物化学》（彭司勋主编，中国医药科技出版社，2002年8月第1版第2次印刷，封面、出版信息页以及第492页，简称证据7）、《基础药物设计学》（陈芬儿主编，华中理工大学出版社，1995年11月第1次印刷，封面、出版信息页、第165-166页，简称证据8）和《药物化学选论》（曹观坤编著，中国医药科技出版社，1993年2月第1次印刷，封面、出版信息页、第123-125页，简称证据9），润诺公司于口审时提供原件，施贵宝公司对于其真实性无异议，故认可证据7-9的真实性。对于证据7的公开时间，证据7显示于2002年8月第1版第2次印刷，根据《专利审查指南》的规定，认定证据7公开时间为2002年8月31日，晚于本专利优先权日2001年09月21日，不能作为本专利的公知常识性证据。对于证据8，从证据8的内容来看，其属于对药物基础理论和应用的阐述，可以作为公知常识性证��。对于证据9，予以认可。
（2）关于施贵宝公司提交的反证1-8。
反证7-8是施贵宝公司于口审后提交，超出了专利复审委员会指定的举证期限，不符合《审查指南》第四部分第三章第4.3.2节的规定，对此不予考虑。
对于本专利优选的化合物、相应实施例和权利要求1化合物的对应表格（复印件共6页，简称反证1），其属于对本专利权利要求1的技术方案在说明书所记载位置的说明，施贵宝公司表示仅供考虑，因此反证1将不作为证据使用，对其不予评述。对于申请日前得到的实验数据（复印件共3页，简称反证2），其未记载公开时间，没有原件，因此不认可反证2的真实性、合法性和公开性。对于皮温斯基博士的声明（包含2个附件）及其中文译文（2012年08月2日作出，复印件共29页，简称反证3）、纳布博士的声明（包含2个附件）及其中文译文（2012年08月01日作出，复印件共19页，简称反证4）；纳布博士的声明（包含2个附件及其中文译文，2012年08月01日作出，复印件共17页，简称反证5），施贵宝公司提交了经过公证认证的原件，相关证人参加口审并接受询问，润诺公司对其形式真实性和合法性无异议，故予以认可；关于其关联性，润诺公司有异议，专利复审委员会认为上述证据是针对本专利内容的证人证言，认可其关联性。关于龙亚秋教授的声明和简历（2012年08月27日作出，复印件共21页，简称反证6），相关证人参加口审并接受询问，专利复审委员会认可其真实性、合法性和关联性。
4、关于无效理由。
根据无效宣告请求书的记载和口头审理中的确认，本案审查的理由和范围是：（1）说明书不符合《专利法》第二十六条第三款的规定。（2）权利要求1-19相对于证据1，或证据1和证据2和公���常识的结合不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。
5、关于《专利法》第二十二条第三款。
本专利权利要求1要求保护32个具体化合物，其结构均可以概括为：
，
其中X为氢、甲氧基、三氟甲基等。
证据1公开了作为凝血因子Xa抑制剂的含氮杂双环和它们的衍生物或它们药学上可接受的盐，它们用作凝血因子Xa抑制剂，从而可治疗或预防哺乳动物的血栓栓塞疾病（参见中文译文说明书第3页第1-15行、第266页第3-5行）。证据1公开了含氮杂双环的通式结构可以是：
，
上式化合物中G可以是4-甲氧基苯基，s为0；A可以是苯基；B可以是由0-2个R4a取代的哌啶基或吡啶基，R4a选自H、＝O等；Z可以为CR1a，R1a可以选自-（CH2）r-R1\'、OCH2R1”等，R1\'选自H、Br、（CF2）rCF3、C（O）R2c、C（O）NR2R2a、由0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂环系统等基团，其中R1”选自H等基团，R2、R2a、R2c可以选自H、C1-6烷基、CF3等基团，R4a等可以选自H、C1-4烷基等基团，r选自0、1、2和3（参见证据1权利要求1和2）。
经过对比可知，证据1所述通式化合物已经涵盖了权利要求1所列出的除2-二甲基氨基-N-{1-（4-甲氧苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代哌啶-1-基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺（以下简称化合物29）和2-二甲基氨基-N-{1-（4-甲氧苯基）-7-氧代-6-［4-（2-氧代-2H-吡啶-1-基）苯基］-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-基甲基}乙酰胺（以下简称化合物30）以外的各个具体化合物的结构。
（1）对于权利要求1中被证据1通式化合物涵盖的技术方案（即除了化合物29和化合物30以外的化合物）。
权利要求1与对比文件1相比，区别在于权利要求1要求保护的是多个具体化合物。权利要求1实际解决的技术问题是提供具有Xa因子抑制活性的具体结构的化合物。
而证据1实施例99公开了化合物1－［4－甲氧基苯基］－3－三氟甲基-6-［（4-氨基甲基）苯基］－1，4，5，6－四氢吡唑并－［3，4－C］－吡啶－7－酮三氟乙酸盐，结构式为：
，
其基本母环结构与权利要求1的结构类似，区别仅在于最右侧苯环（即A环）的4位取代基不同，权利要求1中为（以下简称B环），而证据1实施例99相应位置的取代基是-
CH3-NH2。另外，证据1实施例1043化合物的R1a为CONH2，A为苯基，B为1-吡咯烷基羰基的化合物，其具体的一种结构式如下：
。
证据1实施例1043的上述化合物的结构与本专利化合物结构的区别也仅在于B环结构差异。
因此，证据1实际给出如下启示：在具备证据1所示含氮杂双环通式的结构下，经过上述对A、B、G、Z等基团在证据1公开范围内基团的取代，其得到的化合物依然具备Xa因子抑制剂活性。证据1实施例99和1043的具体结构即是在上述通式范围内的、与本发明权利要求化合物结构非常类似的具体化合物，本领域技术人员在阅读上述通式结构中对B环基团的限定（包括氧代哌啶基或吡啶基等）后，有动机在证据1所述通式的选择范围内，将证据1实施例99、1043化合物的B环替换为由＝O取代的哌啶基或吡啶基，从而得到权利要求1具体结构的化合物，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
而且，证据1记载优选的化合物具有≤1μM的Ki值（参见说明书第267页第20-25行），施贵宝公司声称权利要求1化合物也具有≤1μM的Ki值，比较本专利说明书对本发明化合物和证据1中化合物的功效的描述可以发现，二者对于化合物活性的测定方法完全相同，实验结果的描述也完全相同，从这种对实验结果笼统的概括性描述，不能证明本专利权利要求1化合物相对于证据1化合物取得了预料不到的技术效果。因此相对于证据1，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。
（2）对于权利要求1中化合物29和化合物30的技术方案。
权利要求1的化合物29和化合物30与证据1相比，权利要求1概括的结构式：
，
其中的X取代基与证据1不同，其他结构均涵盖在证据1通式结构中。
在证据1公开的通式：
中，
Z可以为CR1a结构，其中R1a对应权利要求1的X基团，其可以是-
CH2NR2C（O）C1-6烷基，其中R2可以是H或C1-6烷基，可见，证据1所定义的R1a的结构与本专利���合物29、30的X取代基均为包含酰胺基的链烷基，二者差别仅在于证据1的末端C1-6烷基进行了二甲基氨基取代，鉴于证据1定义的R1a结构可以是包含杂原子的饱和或不饱和直链或环基取代基的宽泛范围，即R1a的变化对该含氮杂双环化合物的凝血因子Xa抑制活性并无显著影响，将证据1的R1a取代基-
CH2NR2C（O）C1-6的末端C1-6烷基进行常规的二甲基氨基取代成为本专利化合物29和30的-CH2NR2C（O）CH2N（CH3）2，对本领域技术人员来说是显而易见的，并且如前所述，不能证明本专利权利要求1化合物相对于证据1化合物取得了预料不到的技术效果。因此相对于证据1，权利要求1的上述化合物也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。
（3）关于反证。
施贵宝公司提交反证5（纳布博士的声明），认为证据1实施例99化合物的Ki值为260nM，而本专利权利要求1化合物的Ki值（见反证4）优于证据1化合物实施例99化合物的Ki值，从而说明权利要求1具备创造性。
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