中华人民共和国
北京市高级人民法院
行 政 判 决 书
（2018）京行终2194号
上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区。
法定代表人葛树，副主任。
委托代理人许钧钧，该委员会审查员。
委托代理人刘新蕾，该委员会审查员。
上诉人（原审第三人）江苏恒瑞医药股份有限公司，住所地中华人民共和国江苏省连云港经济技术开发区。
法定代表人孙飘扬，董事长。
委托代理人廖晓军，该公司职员，住中华人民共和国江苏省连云港市新浦区。
委托代理人刘元霞，北京知元同创知识产权代理事务所（普通合伙）专利代理人。
被上诉人（原审原告）参天制药株式会社，住所地日本国大阪市东淀川区。
法定代表人黑川明，董事长、总经理。
被上诉人（原审原告）旭硝子株式会社，住所地日本国东京都千代田区。
法定代表人岛村琢哉，董事长。
二被上诉人共同委托代理人关刚，北京天达共和律师事务所律师。
二被上诉人共同委托代理人张嵩，北京天达共和律师事务所律师。
上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）、江苏恒瑞医药股份有限公司（简称江苏恒瑞公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京知识产权法院（简称北京知识产权法院）（2017）京73行初2889号行政判决上诉一案，向本院提起上诉。本院于2018年4月19日受理本案后，依法组成合议庭，于2018年5月29日公开开庭审理了本案。上诉人专利复审委员会的委托代理人许钧钧、刘新蕾，上诉人江苏恒瑞公司的委托代理人刘元霞、廖晓军，被上诉人参天制药株式会社、旭硝子株式会社的共同委托代理人关刚、张嵩到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
本案涉及名称为“滴眼液”的01815617．7号发明专利（简称本专利），共有专利权人为参天制药株式会社、旭硝子株式会社。2016年6月24日，江苏恒瑞公司向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-20全部无效。2017年1月5日，专利复审委员会作出第31135号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），宣告本专利全部无效。参天制药株式会社、旭硝子株式会社不服被诉决定，向北京知识产权法院提起行政诉讼。
北京知识产权法院认为：稳定性试验1开宗明义，旨在研究加入非离子性表面活性剂对防止发明的他氟前列素化合物在树脂类容器上吸附的效果。其试验结果表明，非离子表面活性剂聚山梨酯80具有抑制聚丙烯等树脂类容器对他氟前列素的吸附作用。稳定性试验2旨在研究加入抗氧化剂对发明的他氟前列素化合物分解的抑制作用。其试验结果表明，EDTA盐具有抑制他氟前列素分解的作用。稳定性试验3进一步表明，联合使用包括乙EDTA盐在内的两种抗氧化剂也能实现抑制他氟前列素的分解。稳定性试验4表明，进一步综合证明，在他氟前列素滴眼液中加入非离子表面活性剂聚山梨酯80能够抑制其在聚丙烯等树脂类容器上的吸附，以及在其中加入EDTA盐能够抑制他氟前列素化合物的分解，并最终使得他氟前列素在聚丙烯包装材料中40℃存储6个月以后仍具有较高的存余率。综合上述本专利说明书中稳定性试验1、2、3、4的试验结果，本专利已经验证了非离子表面活性剂聚山梨酯80具有“抑制他氟前列素活性成分在树脂类容器上的吸附”的作用，以及EDTA盐具有“抑制他氟前列素活性成分的分解”的作用，被诉决定在未有其他合理理由的情况下关于本专利说明书的稳定性试验未直接验证上述作用的认定有误。
证据1并不涉及特定二氟前列腺素衍生物存在水中溶解性低、易于被树脂容器吸附、以及由于易分解导致稳定性降低等技术问题，更未涉及这些技术问题的解决。证据1实施例22并未公开加入非离子表面活性剂聚山梨酯80可以抑制他氟前列素在聚丙烯树脂容器上的吸附，更未公开本专利权利要求1中特定浓度配比的聚山梨酯80可以抑制他氟前列素在聚丙烯树脂容器上的吸附。关于EDTA盐，在本专利权利要求1的方法中，其作为“抗氧化剂”，作用在于抑制他氟前列素分解。证据1实施例22中并未涉及EDTA盐，在证据1其他部分为“稳定剂”，而在证据2中是“抗菌防腐剂”，作用并不相同。无论证据1、证据2均未涉及特定浓度的EDTA盐具有抑制他氟前列素分解的作用，且并无证据证明EDTA盐作为“抗氧化剂”具有抑制他氟前列素分解作用属于本领域公知常识。本专利为方法专利，其要求保护的并非滴眼液产品，而是抑制滴眼液中有效成分他氟前列素存余率降低的方法，该方法发明的做出需要基于聚山梨酯80具有抑制聚丙烯容器对他氟前列素的吸附、EDTA盐具有抑制他氟前列素分解作用这两种性质的发现而成立。因此，不能因为在所述组合物滴眼液中非离子表面活性剂聚山梨酯80和EDTA盐两种成分分别必然具有的由其固有性质决定的技术效果，即认为方法中所利用的相关性能或用途已经被发现。综合上述分析，本专利与证据1实施例22所公开技术方案的区别并不在于滴眼液的成分组成，而是在于：（1）权利要求1的方法限定采用特定浓度的聚山梨酯80来抑制特定浓度的他氟前列素滴眼液中的他氟前列素在树脂类容器上的吸附，而证据1未公开此手段或作用；（2）权利要求1的方法采用特定浓度的抗氧化剂EDTA盐用于抑制特定浓度的他氟前列素滴眼液中的他氟前列素的分解，而证据1也未公开此手段或作用；（3）权利要求1的方法中所使用的树脂类容器为聚丙烯，而证据1不涉及也未公开聚丙烯容器。
证据2虽然与本专利权利要求1解决的问题在某些方面存在类似，也公开了前列腺素水溶性、稳定性低等特性，但证据2并未直接涉及权利要求1中的特定成分--
他氟前列素及其存储中所涉及的技术问题，例如他氟前列素难溶于水的问题，易被树脂制容器吸附的问题，以及溶解于水后易分解的问题。更未涉及针对这些技术问题如何抑制滴眼液中特定的他氟前列素存余率降低的具体技术方法的教导和启示，包括采用特定浓度的聚山梨酯80来抑制特定浓度的他氟前列素滴眼液中的他氟前列素在树脂类容器上的吸附、采用特定浓度的抗氧化剂EDTA盐用于抑制特定浓度的他氟前列素滴眼液中的他氟前列素的分解的技术手段及其组合，在证据2中均未予公开。因此，本领域技术人员无法从证据2中获得启示，针对特定的他氟前列素滴眼液，从而显而易见地获得权利要求1的技术方案。
综上，北京知识产权法院依据《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条第（一）、（二）项之规定，判决：一、撤销专利复审委员会作出的被诉决定；二、专利复审委员会针对江苏恒瑞公司就本专利提出的无效宣告请求重新作出审查决定。
专利复审委员会及江苏恒瑞公司均不服原审判决，向本院提起上诉，请求撤销原审判决，维持被诉决定，由被上诉人承担本案两审诉讼费用。专利复审委员会的理由为：1、原审判决中关于本专利权利要求1的论述违反审判程序；2、原审判决中认定的“被诉决定错误的将本专利作为产品专利与证据1、2进行对比”的事实认定错误；3、原审判决中关于权利要求1与证据1的区别特征的认定事实不清、适用法律错误；4、原审判决中关于稳定性实验的论述存在认定事实不清；5、原审判决中关于证据2是否给出技术启示的认定事实不清、适用法律错误。江苏恒瑞公司的理由为：1、原审判决对本专利稳定性试验的验证内容认定错误；2、原审判决对权利要求1与证据1的区别技术特征认定有误；3、原审判决关于证据1没有给出使用EDTA盐的技术启示的认定错误；4、原审判决对证据2是否给出结合启示的认定有误；5、原审判决关于权利要求1中通过加入聚山梨脂80抑制他氟前列素在树脂类容器上的吸附和通过加入EDTA或其盐抑制他氟前列素分解，是基于新性质而提出的新手段、新用途的认定错误；6、权利要求1相对于证据1、2和公知常识的结合不具有创造性，不符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款的规定。
参天株式会社、旭硝子株式会社服从原审判决。
经审理查明：
本专利系名称为“滴眼液”的01815617．7号发明专利，优先权日为2000年9月13日，申请日为2001年9月13日，授权公告日为2006年3月1日，专利权人为参天制药株式会社、旭硝子株式会社。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1．一种抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，在含有16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯作为活性成分的滴眼液中，通过加入非离子性表面活性剂抑制了16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯在树脂类容器上的吸附，且通过配合抗氧化剂，抑制了16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的分解，从而抑制该滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率的下降。
2．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其特征在于，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％。
3．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其特征在于，非离子性表面活性剂是聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
4．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，非离子性表面活性剂是浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚山梨酯80或浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
5．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中抗氧化剂是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐或二丁基甲酚。
6．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，抗氧化剂是浓度为0．005％～0．5％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、或浓度为0．00001％～0．001％的二丁基甲酚。
7．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，抗氧化剂是浓度为0．01％～0．1％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、或浓度为0．00005％～0．0005％的二丁基甲酚。
8．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。
9．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，非离子性表面活性剂是聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油60，抗氧化剂是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐或二丁基甲酚。
10．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，非离子性表面活性剂是浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚山梨酯80或浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚氧乙烯氢化蓖麻油60，抗氧化剂是浓度为0．005％～0．5％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、或浓度为0．00001％～0．001％的二丁基甲酚。
11．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，非离子性表面活性剂是浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚山梨酯80或浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚氧乙烯氢化蓖麻油60，抗氧化剂是浓度为0．01％～0．1％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、或浓度为0．00005％～0．0005％的二丁基甲酚。
12．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，非离子性表面活性剂是聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油60，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。
13．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，非离子性表面活性剂是浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚山梨酯80或浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚氧乙烯氢化蓖麻油60，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。
14．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，抗氧化剂是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐或二丁基甲酚，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。
15．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，抗氧化剂是浓度为0．005％～0．5％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、或浓度为0．00001％～0．001％的二丁基甲酚，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。
16．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，抗氧化剂是浓度为0．01％～0．1％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、或浓度为0．00005％～0．0005％的二丁基甲酚，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。
17．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，非离子性表面活性剂是聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油60，抗氧化剂是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸盐或二丁基甲酚，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。
18．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，非离子性表面活性剂是浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚山梨酯80或浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚氧乙烯氢化蓖麻油60，抗氧化剂是浓度为0．005％～0．5％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、或浓度为0．00001％～0．001％的二丁基甲酚，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。
19．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，非离子性表面活性剂是浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚山梨酯80或浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚氧乙烯氢化蓖麻油60，抗氧化剂是浓度为0．01％～0．1％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐、或浓度为0．00005％～0．0005％的二丁基甲酚，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。
20．根据权利要求1的抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，非离子性表面活性剂是浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚山梨酯80，抗氧化剂是浓度为0．01％～0．1％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐，树脂类容器是聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯。”
江苏恒瑞公司于2016年6月24日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-20全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：公开号为CNll87486A的发明专利申请公开文本，公开日1998年7月15日；
证据2：公开号为W000O3736A1的发明专利申请公开文本，公开日2000年1月27日，及其中文译文；
证据3：公开号为CN1249687A的发明专利申请公开文本，公开日2000年4月5日；
证据4：公开号为CN1457256A的发明专利申请公开文本（即本专利公开文本），公开日2003年11月19日。
江苏恒瑞公司认为：（1）权利要求6、7、10、11、15、16、18-20中乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的浓度范围未记载在原申请文件（证据4）中，其超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定；（2）依据说明书的记载无法确定非离子表面活性剂抑制了树脂类容器对他氟前列素的吸附，也无法确定抗氧化剂能够抑制他氟前列素的分解，说明书未对权利要求1-20的技术方案做出清楚、完整的说明，不符合专利法第二十六条第三款的规定；（3）权利要求1-20的技术方案未被说明书充分公开，且其上位概念的概括以及缺省浓度限定包含了参天制药株式会社、旭硝子株式会社推测的内容，权利要求1-20的技术方案得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定；（4）权利要求1-3、5、9相对于证据1不符合专利法第二十二条第二款有关新颖性的规定；（5）权利要求1-20相对于证据1至证据3不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。
经形式审查合格，专利复审委员会于2016年7月1日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了参天制药株式会社、旭硝子株式会社，同时成立合议组对本案进行审查。
参天制药株式会社、旭硝子株式会社针对上述无效宣告请求于2016年8月16日提交了意见陈述书、证据2的译文订正，以及权利要求书修改替换页，所作修改为删除权利要求1-8、12、15-16，保留原有的权利要求9-11、17-20从而形成新的权利要求1-3、5-8，将权利要求13和14合并形成新的权利要求4。同时提交了如下反证：
反证1：公开号为US5631287A的美国发明专利申请公开文本，公开日为1997年5月20日，及部分中文译文。
参天制药株式会社、旭硝子株式会社认为：修改后的权利要求符合专利法的相关规定，其中反证1用于说明在创造性评价中，证据2、3缺乏与证据1结合的动机。
专利复审委员会本案合议组于2016年8月19日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2016年11月9日举行口头审理，并于同日将参天制药株式会社、旭硝子株式会社的上述意见陈述及所附文件副本转送给江苏恒瑞公司。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。
在口头审理过程中，调查并记录如下重要事项：
（1）参天制药株式会社、旭硝子株式会社提交了修改的权利要求书（共1页1项），仅保留了授权公告文本中权利要求20中树脂类容器为聚丙烯的技术方案。江苏恒瑞公司对该修改无异议，合议组当庭明确口头审理以如下修改后的权利要求1为基础进行调查：
“1．一种抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率降低的方法，在含有16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯作为活性成分的滴眼液中，通过加入非离子性表面活性剂抑制了16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯在树脂类容器上的吸附，且通过配合抗氧化剂，抑制了16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的分解，从而抑制该滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯含有率的下降，其中，16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯的浓度为0．00005％～0．05％，非离子性表面活性剂是浓度为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯浓度的至少5倍的聚山梨酯80，抗氧化剂是浓度为0．01％～0．1％的乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐，树脂类容器是聚丙烯。”
（2）江苏恒瑞公司放弃专利法第二十二条第二款新颖性的无效理由，进一步明确其无效宣告请求理由为：权利要求1的修改超范围，不符合专利法第三十三条的规定；权利要求1的技术方案在说明书中公开不充分，不符合专利法第二十六条第三款的规定；权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定；权利要求1不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。创造性评价中证据组合方式为：以证据1为最接近的现有技术，结合公知常识和/或证据2和/或证据3；以证据2为最接近的现有技术，结合证据1，或进一步结合公知常识或证据3和公知常识的组合；以证据3为最接近的现有技术，结合证据1，或进一步结合公知常识。
（3）参天制药株式会社、旭硝子株式会社对证据1-4的真实性及公开时间均无异议，对证据2部分译文进行了订正，江苏恒瑞公司对参天制药株式会社、旭硝子株式会社提交的译文订正内容无异议，合议组明确证据2以参天制药株式会社、旭硝子株式会社订正内容结合江苏恒瑞公司提交的其他部分译文为准。江苏恒瑞公司对反证1的真实性、公开时间及译文准确性均无异议。
（4）对于修改后的权利要求书，江苏恒瑞公司重新整理创造性评价方式。强调若如以证据1为最接近的现有技术，权利要求1与其相比，区别在于：①权利要求1要求保护抑制滴眼液中他氟前列素含有率降低的方法，而证据1未明确其滴眼液能够抑制他氟前列素含有率降低；②权利要求1限定所加入的吐温80抑制了他氟前列素在树脂类容器上的吸附，而证据1滴眼液中虽然有聚山梨酯80，但未明确其效果；③权利要求1制备滴眼液时还加入了抗氧化剂乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐，并且抗氧化剂抑制了他氟前列素的分解，而证据1的滴眼液中没有抗氧化剂；④权利要求1的树脂类容器为聚丙烯，而证据1没有公开容器。然而证据1公开的制剂隐含公开了制剂的制备方法，且其中含有吐温80，只是没有明确提及效果，区别特征①和②是吐温80的固有性质，其客观产生的效果相同，因此已被证据1所公开，证据2中公开了非离子表面活性剂能够抑制或阻止容器对前列腺素的吸附，对于区别技术特征③而言，由证据1说明书第20页第14-18行记载可知配制滴眼液中可加入乙二胺四乙酸钠等稳定剂，尽管其被称为稳定剂，但客观效果也相同，本领域技术人员容易据此教导在实施例22滴眼液中加入乙二胺四乙酸钠，且其浓度为常规的，并可进一步结合证据3，区别技术特征④的聚丙烯容器为常规容器，且被证据2所公开，并且证据2明确给出聚丙烯容器包装的产品更稳定的教导。以其他证据组合方式评价创造性则坚持以相关书面意见结合与上述评述类似的具体理由。
参天制药株式会社、旭硝子株式会社重点强调：①对于方法权利要求，方法所实现的目的、所包含的步骤、步骤中使用的物质及其用途是在创造性判断中必须考虑到的技术特征，本专利的方法是有目的的加入吐温80及乙二胺四乙酸或其盐，现有技术没有公开这样的目的；②乙二胺四乙酸或其盐抑制他氟前列素的分解并不是公知的，证据2和证据3的活性成分与本专利不同，本专利选择特定的组合和特定的浓度范围本身就具备创造性，常用辅料针对特定物质的配合是很困难的，反证1中使用证据2的化合物2，加入了吐温80和EDTA无法抑制残余率的降低，可见加入表面活性剂后其效果并不是必然的；③依据本专利说明书实施例稳定性试验1，本专利制剂使用聚丙烯能达到更好的效果。
2017年1月5日，专利复审委员会作出第31135号决定，认定：
1、审查基础
参天制药株式会社、旭硝子株式会社在口头审理过程中提交了权利要求书的修改替换页（共1页1项），江苏恒瑞公司对该修改无异议，所作修改属于《审查指南》中所规定的权利要求以及并列技术方案的删除式修改，因此本决定以2016年11月9日参天制药株式会社、旭硝子株式会社提交的权利要求第1项以及本专利授权公告文本的说明书、说明书附图、说明书摘要以及摘要附图为基础作出。
2、证据认定
证据1和证据2为专利文献，参天制药株式会社、旭硝子株式会社对其真实性及公开时间均无异议，专利复审委员会对此予以确认。证据1和证据2的公开日期均在本专利的优先权日之前，可以作为评价本专利创造性的现有技术。
反证1为专利文献，江苏恒瑞公司对其真实性、公开时间及译文准确性均无异议，专利复审委员会亦对此予以确认。
3、关于专利法第二十二条第三款
在进行新颖性、创造性判断时，方法权利要求中的用途特征均应予以考虑，但每个特征的实际限定作用应最终体现在权利要求保护的整体技术方案上，并且应当区分该用途特征属于基于发现产品新的性能而做出的特定用途发明的技术特征，还是仅为已知产品或组分某种固有性质或使用效果的描述。如果方法权利要求中的用途特征仅是机理的分析阐释或者技术效果的描述，则无法使发明具备突出的实质性特点。
权利要求1请求保护一种抑制滴眼液中16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯（简称他氟前列素）含有率降低的方法，内容如前所述。
证据1实施例22公开了一种眼用溶液，100ml眼用溶液中化合物D（他氟前列素）为10mg（重量体积比为0．01%）、浓甘油为2500mg、吐温-80（即聚山梨酯80）为2000mg、磷酸二氢钠二水合物为200mg、灭菌纯水适量、1N盐酸或1N氢氧化钠适量、pH为6．0。证据1进一步公开配制滴眼剂时，可根据需要使用氯化钠和浓甘油等等渗液、磷酸钠和乙酸钠等缓冲剂、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯（即聚山梨酯80或吐温-80）、硬脂酸-40-聚烃氧基酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂、柠檬酸钠和乙二胺四乙酸钠等稳定剂以及苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯类等防腐消毒剂来制备本发明的药物（参见证据1说明书第20页第12-20行）。
本专利权利要求1的主题为一种抑制他氟前列素含有率降低的方法，采用的技术手段是通过加入非离子表面活性剂抑制该成分在树脂类容器上的吸附，且通过配合抗氧化剂抑制其分解，从而达到上述抑制他氟前列素含有率降低的技术效果。与之相对应，本专利说明书实施例共记载了四个稳定性试验和一个溶解实验：稳定性试验1表明加入非离子表面活性剂聚山梨酯或HC060的制剂1或制剂2中他氟前列素的存余率高于没有加入非离子性表面活性剂的对照1中的存余率；稳定性试验2表明加入乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐（简称EDTA盐）的制剂3较未加入EDTA盐的对照2在玻璃容器中的存余率更高；稳定性试验3中表明联合使用两种抗氧化剂EDTA和二丁基甲酚的他氟前列素制剂4较未加入抗氧化剂的对照3在玻璃容器中的存余率更高；稳定性试验4中验证他氟前列素0．005%、聚山梨酯800．05%和EDTA盐0．05%的滴眼液中，化合物存余率较高，为95．6%；溶解性实验旨在对非离子表面活性剂聚山梨酯80的浓度范围进行确定，结论是化合物溶解度随聚山梨酯80量的增加而提高。以上稳定性实验均是在他氟前列素滴眼液中加入非离子表面活性剂和/或抗氧剂并将产品存储一段时间后，测定容器中化合物的存余率，即抑制含有率降低体现为存储稳定性提高，“抑制活性成分在树脂类容器上的吸附”、“抑制活性成分的分解”并未得到直接验证，仅是对产生上述效果的原因的阐释。
证据1实施例22中公开了他氟前列素滴眼液中含有非离子表面活性剂聚山梨酯80，基于所加入物质本身的特性，其同样会产生本专利权利要求所述滴眼液中聚山梨酯80的效果，即不论证据1是否测定了活性成分的存余率，或者揭示其原因或机理与否，在客观上都已经公开了这种抑制他氟前列素含有率降低的技术手段，并带来相应的技术效果。因此，权利要求1与证据1实施例22所公开的技术方案相比，区别在于：（1）权利要求1中加入了抗氧化剂乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐（EDTA盐），而证据1的滴眼液中没有加入抗氧化剂；（2）权利要求1的树脂类容器为聚丙烯，而证据1未公开容器。基于上述区别技术特征所能实现的效果确定本专利实际解决的技术问题是提供一种适宜存储的他氟前列素滴眼液的配制方法。
证据1除具体示例实施例22的眼用溶液处方外，还普遍教导了二氟前列腺素衍生物滴眼液配制的通用方法，其中包括，加入乙二胺四乙酸钠等稳定剂。为了获得适宜存储需要的滴眼液产品，本领域技术人员据此教导，有动机在证据1实施例22的滴眼液中再添加乙二胺四乙酸等，浓度宜选择其在滴眼液中的常规使用浓度。稳定剂的作用本身即在于稳定活性成分以避免存余率降低，因此由该物质本身的性质可知其被证据1所指示或教导的效果与其在本专利权利要求1中的效果相同。
证据2公开了用聚丙烯容器包装的含水性前列腺素组合物的局部眼用药品，且用聚丙烯包装的水性前列腺素组合物较用聚乙烯包装的水性前列腺组合物更稳定（参见证据2译文第3页第9-11行），并公开可用于该发明的前列腺素包括所有药用前列腺素，它们的衍生物及类似物，以及它们的药用酯和盐（参见证据2译文第4页第9-10行）。证据2明确记载了前列腺素具有水溶性低、通常不稳定的特性，为了适应眼部局部给药制剂中前列腺素的稳定及在组合物中的分散，水性组合物中还包含表面活性剂，表面活性剂还能抑制或阻止容器壁对前列腺素的吸附，此外，水性组合物还任选包含其他配方成分，如多剂量眼部局部给药配方中抗菌防腐剂可以是乙二胺四乙酸二钠，含量在0．001-1．0%之间，也包括等渗调节剂、缓冲剂等等（参见证据2译文第2页第8行，第7页第11行-第8页第9行）。以上内容一方面印证本领域技术人员既能意识到前列腺素制备滴眼液时存在稳定性问题，也知晓解决该问题的思路和手段，如采取表面活性剂、抗菌防腐剂等，另一方面也说明，证据1与证据2尽管具体组方有所不同，但是滴眼液的主要成分种类大致是相同的，由此，为了制备证据1实施例22的眼用溶液的成品，可以从证据2中获得启示，将其灌装于聚丙烯容器中。
参天制药株式会社、旭硝子株式会社认为：（1）本发明的实质改进在于发现了聚山梨酯80和EDTA在特定前列腺素滴眼液制造中的新用途，进而得到了抑制他氟前列素含有率降低的方法，其中用途特征体现出对现有技术的创造性贡献，在新颖性、创造性判断中应予考虑。（2）聚山梨酯80和乙二胺四乙酸二钠的组合针对反证1的前列腺素化合物起不到抑制前列腺素含有率降低的作用，说明不同的前列腺素由于结构不同在制剂化方面存在显著的不同，针对特定的前列腺素化合物，如何得到能够长期稳定保存的制剂配方是特定的技术问题，证据2和证据3均缺乏与证据1结合解决该技术问题的动机；（3）本专利说明书实施例的稳定性试验1表明，使用聚丙烯能达到更好的效果。
对此，专利复审委员会认为：（1）本专利为了提供一种适宜存储的他氟前列素滴眼液的配制方法，将聚山梨酯80和乙二胺四乙酸或其盐组合用于制备滴眼液，以抑制活性成分含有率降低，改善产品的稳定性。而证据1中同样也是将聚山梨酯80和乙二胺四乙酸等用于他氟前列素滴眼液的制备，以改善产品的稳定性，就二者的性能而言并无差别，其不属于利用产品的新性能而作出的用途发明。进一步地，权利要求1的主题是抑制滴眼液中他氟前列素含有率降低的方法，该方法的本质是抑制储存过程中有效成分含量的降低，从而获得一种较为稳定的产品，而抑制活性成分被容器吸附、抑制活性成分分解是对各组分如何实现预期效果的机理阐释。证据1具体处方中含有聚山梨酯80，也教导可以包含本领域常用的乙二胺四乙酸实现进一步的稳定，聚山梨酯80和乙二胺四乙酸在证据1滴眼液中所实现的效果与其在本专利滴眼液中所实现的效果是一样的，权利要求1并不会因为“含有率降低”这样效果的描述，以及“抑制……被容器吸附”、“抑制……分解”这样对效果实现方式的阐述而具备创造性。（2）反证1的实施例中均包含EDTA，变量为非离子表面活性剂，最终实验结果证明聚氧乙烯蓖麻油稳定化合物2的效果优于聚山梨酯80。而本专利验证对于他氟前列素而言，聚山梨酯80略优于聚氧乙烯蓖麻油HC060。但上述实验并不足以说明本专利权利要求1具备创造性。首先，尽管存在反证1的教导，然而证据1是与本专利最接近的现有技术，他氟前列素与聚山梨酯80的组合已经是证据1所公开的内容，本领域技术人员以证据1作为改进的起点时，无需重新去考虑选用哪种非离子表面活性剂稳定特定的前列腺素。其二，至于EDTA，其与非离子表面活性剂共同解决前列腺素稳定性问题，二者作用方式不同，存在加合的关系。就现有技术整体而言，证据1教导了制剂中可添加EDTA这类常规成分，只是限于篇幅，无法以实施例形式一一枚举；证据2和反证1大量实施例中均包含EDTA，印证了EDTA确实是滴眼液中常规成分之一，并且由于过于常规，甚至无需将其列为变量来考察其作用。因此，本专利中聚山梨酯80与EDTA仅是技术特征的集合，即并未因二者组合在一起而起到某些超出本领域技术人员认识范围的效果。（3）关于聚丙烯树脂包装容器的区别特征，在上文已进行详细论述。综上，没有证据表明本专利是基于现有技术而进行的选择性发明，所述区别技术特征也并未为该方法带来预料不到的技术效果，参天制药株式会社、旭硝子株式会社陈述的意见均不成立。
因此，本领域技术人员在证据1实施例22的基础上进一步结合证据1其它部分公开的内容以及证据2可以显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。
鉴于权利要求1不具备创造性应予以无效，故对于其他无效理由和证据不再予以评述。
根据上述的事实和理由，专利复审委员会作出被诉决定：宣告本专利专利权全部无效。
上述事实，有被诉决定、本专利授权公告文本、权利要求书的修改替换页、证据1、证据2及当事人陈述等证据在案佐证。
本院认为：本案的焦点问题在于本专利权利要求1是否符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”在进行新颖性、创造性判断时，方法权利要求中的用途特征均应予以考虑，且应当区分该用途特征属于基于发现产品新的性能而做出的特定用途发明的技术特征，还是仅为已知产品或组分某种固有性质或使用效果的描述。如果方法权利要求中的用途特征仅是机理的分析阐释或者技术效果的描述，则无法使发明具备突出的实质性特点。
本专利权利要求1的主题为一种抑制他氟前列素含有率降低的方法，采用的技术手段是通过加入非离子表面活性剂抑制该成分在树脂类容器上的吸附，且通过配合抗氧化剂抑制其分解，从而达到上述抑制他氟前列素含有率降低的技术效果。本专利说明书实施例共记载了四个稳定性试验和一个溶解实验，这五个实验均是以产品中活性成分的浓度为指标，即考察一系列的制剂过程，对其中活性成分浓度的影响，从而评价产品的稳定性。其中，稳定性实验均是在他氟前列素滴眼液中加入非离子表面活性剂和/或抗氧化剂并将产品存储一段时间后，测定容器中化合物的存余率，即活性成分的浓度变化，考察上述物质的加入对产品存储稳定性的影响。本领域普通技术人员均知晓，药物制剂的降解存在多种途径，仅仅基于制剂中活性成分的浓度变化无法直接确定这样的变化是由于何种途径而导致，即“抑制活性成分在树脂类容器上的吸附”、“抑制活性成分的分解”实质上在本专利制剂稳定性得到改善的情况下，并未得到直接验证。原审判决对此认定有误，本院予以纠正。因此，被诉决定关于涉案专利稳定性实验的验证内容的认定正确。
证据1实施例22中公开了他氟前列素滴眼液中含有非离子表面活性剂聚山梨酯80，虽然证据1实施例22未对表面活性剂聚山梨酯80具有抑制他氟前列素含有率降低效果进行明确说明，但是，基于所加入物质本身的特性，其同样会产生本专利权利要求所述滴眼液中聚山梨酯80的效果。原审法院认为，不能因为在所述组合物滴眼液中非离子表面活性剂聚山梨酯80和EDTA盐两种成分分别必然具有的由其固有性质决定的技术效果，即认为方法中所利用的相关性能或用途已经被发现。本院不同意原审法院的观点。不论证据1是否测定了活性成分的存余率，或者揭示其原因或机理与否，在客观上都已经公开了这种抑制他氟前列素含有率降低的技术手段，并带来相应的技术效果。不能因为技术方案未明确说明物质本身所固有的作用机理而使披露该作用机理的技术方案产生新颖性或创造性。况且，证据2明确公开了表面活性剂还能抑制或阻止容器壁对前列腺素的吸附，这说明表面活性剂能抑制或阻止容器壁对前列腺素的吸附并非本专利技术方案的新用途。
因此，权利要求1与证据1实施例22所公开的技术方案相比，区别在于：（1）权利要求1中加入了抗氧化剂乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐（EDTA盐），而证据1的滴眼液中没有加入抗氧化剂；（2）权利要求1的树脂类容器为聚丙烯，而证据1未公开容器。基于上述区别技术特征所能实现的效果确定本专利实际解决的技术问题是提供一种适宜存储的他氟前列素滴眼液的配制方法。被诉决定关于权利要求1与证据1实施例22所公开的技术方案的区别技术特征认定正确。原审判决认定的区别技术特征没有事实依据，本院不予支持。
证据1除具体示例实施例22的眼用溶液处方外，还普遍教导了二氟前列腺素衍生物滴眼液配制的通用方法，其中包括，加入乙二胺四乙酸钠等稳定剂。为了获得适宜存储需要的滴眼液产品，本领域技术人员据此教导，有动机在证据1实施例22的滴眼液中再添加乙二胺四乙酸等，浓度宜选择其在滴眼液中的常规使用浓度。稳定剂的作用本身即在于稳定活性成分以避免存余率降低，因此由该物质本身的性质可知其被证据1所指示或教导的效果与其在本专利权利要求1中的效果相同。证据2公开了用聚丙烯容器包装的含水性前列腺素组合物的局部眼用药品，且用聚丙烯包装的水性前列腺素组合物较用聚乙烯包装的水性前列腺组合物更稳定，并公开可用于该发明的前列腺素包括所有药用前列腺素，它们的衍生物及类似物，以及它们的药用酯和盐。证据2明确记载了前列腺素具有水溶性低、通常不稳定的特性，为了适应眼部局部给药制剂中前列腺素的稳定及在组合物中的分散，水性组合物中还包含表面活性剂，表面活性剂还能抑制或阻止容器壁对前列腺素的吸附，此外，水性组合物还任选包含其他配方成分，如多剂量眼部局部给药配方中抗菌防腐剂可以是乙二胺四乙酸二钠，含量在0．001-1．0%之间，也包括等渗调节剂、缓冲剂等等。以上内容一方面印证本领域技术人员既能意识到前列腺素制备滴眼液时存在稳定性问题，也知晓解决该问题的思路和手段，如采取表面活性剂、抗菌防腐剂等，另一方面也说明，证据1与证据2尽管具体组方有所不同，但是滴眼液的主要成分种类大致是相同的，由此，为了制备证据1实施例22的眼用溶液的成品，可以从证据2中获得启示，将其灌装于聚丙烯容器中。因此，本领域技术人员在证据1实施例22的基础上进一步结合证据1其它部分公开的内容以及证据2可以显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。被诉决定对此认定正确，应予支持。原审判决关于权利要求1具备创造性的认定有误，本院予以纠正。
综上，原审判决认定事实不清，适用法律错误，应予撤销。被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，程序合法','2019-01-05
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