中华人民共和国
北京市高级人民法院
行 政 判 决 书
（2014）高行（知）终字第2684号
上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10-12层。
法定代表人张茂于，副主任。
委托代理人潘珂，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
上诉人（原审第三人）赵卫星，男，1962年3月6日出生。
委托代理人刘玉萍，北京市浩天信和律师事务所律师。
被上诉人（原审原告）拜耳医药股份有限公司，住所地德意志联邦共和国柏林米勒大街178号。
法定代表人克里斯蒂安那·内斯克-容布卢特博士，欧洲专利代理人，首席专利顾问助理，柏林药物知识产权事务部主任。
法定代表人乌韦·哈特曼博士，欧洲专利代理人，专利顾问。
委托代理人唐铁军，女，汉族，1966年3月5日出生，北京英诺万知识产权代理事务所专利代理人，住中华人民共和国北京市海淀区学院路**号**楼4门***号。
委托代理人李森，男，汉族，1959年11月15日出生，北京金诚同达律师事务所法律顾问，住中华人民共和国四川省成都市青羊区青华路**号*栋*单元**号。
上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）、赵卫星因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京市第一中级人民法院（简称北京市第一中级人民法院）（2013）一中知行初字第896号行政判决，向本院提起上诉。本院于2014年8月14日受理后，依法组成合议于2014年10月16日公开开庭审理了本案。上诉人专利复审委员会的委托代理人潘珂、刘新蕾，被上诉人拜耳医药股份有限公司（简称拜耳公司）的委托代理人唐铁军、李森到庭参加了诉讼，上诉人赵卫星经本院合法传唤未到庭参加诉讼。本案现已审理终结。
北京市第一中级人民法院经审理查明：
本专利为第ZL00815054.0号名称为“用作避孕剂的炔雌醇和屈螺酮的药物联合形式”的发明专利，申请日为2000年8月31日，授权公告日为2005年10月19日，优先权日为1999年8月31日，本专利的专×于2006年8月4日由先灵公司变更为舍林股份公司，2008年11月14日变更为拜耳先灵医药股份有限公司（简称拜耳先灵公司），2011年9月19日变更为拜耳公司。本专利授权公告时的权利要求书1-34为：
“1、一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中所述屈螺酮具有超过10000cm2／g的表面积。
2、一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中所述屈螺酮是微粉化形式的。
3、一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中用USPXXIIIPaddleMethodII的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解。
4、根据权利要求1或3的组合物，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
5、根据权利要求1、2或3的组合物，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
6、根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂是糖、糖醇和／或淀粉，所述糖选自于乳糖、葡萄糖和蔗糖，所述糖醇选自于甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇，而所述淀粉选自于小麦、玉米或马铃薯淀粉、改性淀粉和淀粉乙醇酸钠。
7、根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂选自于聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和明胶。
8、根据权利要求3的组合物，其中炔雌醇具有如下的体外溶出：用USPXXIIIPaddleMethodII的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，搅拌速率为50rpm时，至少70％在30分钟内溶解。
9、根据权利要求1-3之一的组合物，其为片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
10、一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且所述屈螺酮具有超过10000cm2／g的表面积。
11、一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
12、一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且用USPXXIIIPaddleMethodII的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，搅拌速率为50rpm时，至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述剂量单位中溶解。
13、根据权利要求10或12的制剂，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
14、根据权利要求10-12之一的制剂，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
15、根据权利要求10-12之一的制剂，其额外包含7个或更少的不包含活性成分的日剂量单位，用于在至少连续21天的时间后口服给药，日剂量单位的总数至少为28。
16、根据权利要求10-12之一的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而不包含活性成分的日剂量单位的数量为7、6、5、或4。
17、根据权利要求10-12之一的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为28或者是28倍数。
18、根据权利要求17的制剂，其中所述28倍数是28的2-4倍。
19、根据权利要求10-12之一的制剂，其额外包含数量为21、22、23或24的含有屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位，以及数量为7、6、5或4的不包含活性成分的日剂量单位。
20、根据权利要求10-12之一的制剂，用于连续口服给药至少28天，其中至少21个所述日剂量单位包含屈螺酮和炔雌醇组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而7个或更少的日剂量单位仅单独包含0.01-0.05mg的炔雌醇。
21、根据权利要求20的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而仅单独包含炔雌醇的日剂量单位的数量为7、6、5、或4。
22、根据权利要求10-12之一的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量是用于在连续28天的2或3倍的时间口服给药，接着连续21、22、23或24天给药屈螺酮和炔雌醇组合，并随后连续7、6、5或4天给药不包含活性剂的日剂量单位或者给药非日剂量单位。
23、根据权利要求10-12之一的制剂，其中所述日剂量单位是片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
24、屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且所述屈螺酮具有超过10000cm2／g的表面积。
25、屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
26、屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且用USPXXIIIPaddleMethodII的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解。
27、根据权利要求24-26之一的用途，其是用于治疗痤疮。
28、根据权利要求24-26之一的用途，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
29、根据权利要求24-26之一的用途，其中屈螺酮的含量相当于2.5-3.5mg的日剂量。
30、根据权利要求24-26之一的用途，其中炔雌醇的含量相当于0.015-0.03mg的日剂量。
31、根据权利要求24-26之一的用途，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
32、根据权利要求24-26之一的用途，其中炔雌醇具有如下的溶出性质：用USPXXIIIPaddleMethodII的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，搅拌速率为50rpm时，至少70％在30分钟内溶解。
33、根据权利要求24-26之一的用途，其中所述药物组合物是片剂、胶囊或丸剂的形式。
34、根据权利要求24-26之一的用途，其中所述哺乳动物是人。”
本专利说明书第2页第8-11行载明：“我们出人意料地发现对可靠的避孕剂活性需要一个迄今从未公开过的屈螺酮的最低剂量水平。同样，还发现了可以基本避免令人讨厌的副作用，特别是过度排尿的优选的最大剂量”。说明书第3页载明：“屈螺酮是一种微溶于水和各种pH值的含水缓冲液的物质。屈螺酮在酸性条件下会重排成没有活性的异构体，在碱性条件下则会水解。因此，为了确保该化合物具有良好的生物利用度，优选将屈螺酮以能够促进其迅速溶解的形式提供。”“屈螺酮的体外溶出速度似乎与体内溶出速度相关，从而使屈螺酮在口服给药时可以在体内迅速吸收，这是非常有利的，因为可以大大减少化合物在胃环境中的异构化和／或在肠中的水解，从而使化合物具有高的生物利用度。”
2011年5月27日，赵卫星针对本专利向专利复审委员会提出无效宣告请求，并先后在2011年6月15日、2011年6月27日提交意见陈述书或补正书对无效宣告请求书进行补正和补充，其无效理由为：权利要求1、3-10、12-24、26-34不符合2001年《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第三十三条的规定；权利要求27要求保护的“治疗痤疮”的技术方案不符合《专利法》第二十六条第三款的规定；权利要求2、4-7、9、11、13-23、25、27-34中所涉及的“微粉化”不清楚、不支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定；权利要求1-34不符合《专利法》第二十二条第三款的规定。同时提交了如下证据：
证据1：PCT国际申请公开文本WO9804269A及其中文译文，1998年2月5日公开，复印件共15页，及其中文译文共15页。其公开了一种单阶段避孕方法以及包含孕激素和雌激素组合物的药盒，其中具体公开了屈螺酮3mg、炔雌醇0.015mg，还公开了单位日剂量优选片剂或丸剂的给药形式、加入赋形剂或载体，推荐以片剂和丸剂作为以雌激素／孕激素联合避孕的给药单位，每个单位应提供全天的用药剂量。雌激素／孕激素应以相同的单位给药。这种剂量的单位，可以通过常规方法制备是众所周知的一种成熟的技术。在每剂量单位中，具有避孕活性的孕激素和雌激素与辅料、载体、药学上可接受的载体和着色剂相结合。
证据2：美国专利授权公告文本US5922349A及其中文译文，1999年7月13日公开，复印件共20页，及其中文译文共21页。
证据3：美国专利授权公告文本US5620705A及其中文译文，1997年4月15日公开，复印件共10页，及其中文译文共10页。
证据4：美国专利授权公告文本US5849329A及其中文译文，1998年12月15日公开，复印件共11页，及其中文译文共12页。
证据5：美国专利授权公告文本US5382434A及其中文译文，1995年1月17日公开，复印件共12页，及其中文译文共12页。
证据6：MelgardtMDeVilliers等，Influenceofcohesivepropertiesofmicronizeddrugpowdersonparticlesizeanalysis，《Pharmaceuticalandbiomedicalanalysis》第13卷第3期，1995年，封面页、版权页、书名页、前言页、第191－198页及其中文译文，复印件共20页。
证据7：美国专利授权公告文本US5700486A及其中文译文，1997年12月23日公开，复印件共9页，及其中文译文共9页。
证据8-1：本专利授权公告文本，复印件共22页。
证据8-2：本专利公开文本，复印件共22页。
证据9：GordentTMclnnes等，《TheJournalofClinicalPharmacology》，第22卷第8－9期，1982年第8－9月，书名页、目录第i、ii页、第410－417页及其中文译文，复印件共19页。
证据10：JoelT.Hargrove等，《AmericanJournalofObstetricsandGynecology》，第161卷第4期，书名页、目录页、第948-951页及其中文译文，1989年10月，复印件共14页。
证据11：WernerKrause等，《JournalofChromatography（BiomedicalApplications）》，第230卷第1期，书名页、目录页、第37-45页及其中文译文，1982年6月11日，复印件共20页。其公开了对螺利酮体内代谢的研究，给出了螺利酮和其1，2-二氢衍生物（即屈螺酮）的结构式，指出其与屈螺酮的差别仅在于一个双键，螺利酮体内活性代谢物即为屈螺酮（即1，2-二氢螺利酮）；两者在体外对于酸催化的内酯环异构化都是不稳定的，螺利酮在体外经酸催化会形成分子重排产物，该产物可能会在胃内形成，如果在血内检测到大量该化合物，则必须要研发一种抗胃液的药物配方。以片剂口服给药螺利酮后实验结果显示螺利酮口服给药后并未在血液中检测到螺利酮产生的内酯重排产物，作者认为原因是吸收过程要比酸催化的药物分子异构速度快，给予螺利酮后产生的代谢物是通过内酯环开放获得的复合物，由于其滞留时间短，该复合物很难通过；在研究螺利酮体内研究时，受试者采用的是醛固酮输注模型（每12小时1mg）并持续突击给水（每12小时3250ml），以片剂形式给予两个健康男性志愿者10mg螺利酮。一周后在相同条件下给予同一受试者40mg的螺利酮。此外，其测定体外重排的方法为500微克的螺利酮加入2毫升0.1当量盐酸水溶液中，屈螺酮放入WISP管形取样瓶内，20微升溶液短时间超声波处理后重复注入高效液相色谱中，从图4中显示在0.1N盐酸（pH=1）的室温条件下，约90分钟时屈螺酮有一半被异构化；螺利酮半数异构化的时间为约150分钟。
证据12：WernerKrause等，《Steroids》，第40卷第1期，书名页、目录页、第81-90页及其中文译文，1982年6月，复印件共19页。其公开了螺利酮在猴（食蟹猴）体内的实验研究，指出螺利酮体内血内代谢物检测为1，2-二氢螺利酮结构，该结构具有抗醛固酮作用，并且与螺利酮疗效相当。此外，其还公开了屈螺酮的半衰期实际上要比螺利酮长，故期望可延长其药理学活性。
证据13：W.Krause等，《EuropeanJournalofClinicalPharmacology》，第25卷第2期，书名页、第231-236页及其中文译文，1983年，复印件共13页。其公开了螺利酮的1，2-二氢衍生物（即屈螺酮）是其体内活性代谢物，和母体药物一样具有抗醛固酮的作用，螺利酮在酸催化下生成非活性的异构体，体外也观察到异构体的存在，但是在该实验中，志愿者口服螺利酮后血液中并未检测到无活性的环异构体产物。该实验设计为“参加本项研究的13名研究男性志愿者，他们被随机分成两个组分别给予10mg和40mg的螺利酮。于前一晚禁食后，每天早上8点给予片剂14天。”“单次或14天重复给药受试者血中均未检测到酸催化生成的螺利酮的环异构化产物”。此外，其还公开了较高剂量的药物吸收是不完全的，……，考虑到药物分子的低溶解率（﹤5μg／ml），40mg剂量的药物的不完全吸收可以被很明确地预计到。……。对于螺内酯可能存在的吸收受限问题已经通过使用不同的盖仑制剂组分，以及引入微粉化物质得到解决。螺利酮也应进行类似的尝试来提高较高剂量药物的吸收。螺利酮在延长给药期间没有出现药物的明显累积以及酶的诱导作用，而屈螺酮于多次给药后大量累积，与螺利酮自身相比其血浓度-
时间曲线下面积（AUC）从16%增至52%。
证据14：IainJ.Mcgilveray博士，《DrugInformationJournal》，第30卷，书名页、第1029-1037页及其中文译文，1996年，复印件共20页。
证据15：《TheUnitedStatesPharmacopeia——TheNationalFormulary》，1995年，（美国药典23（USP23）NF15），美国药典委员会编，封面页、第1790-1799页及其中文译文共3页，复印件共14页。
2011年7月13日，专利复审委员会受理上述无效宣告请求进行审查。
2011年7月7日，赵卫星再次提交了意见陈述书和两份新证据。指出：其在本案中所提交的证据和美国法院对于与本专利具有相同申请日及权利要求的美国专利的无效判决中关于创造性所采用的证据是一致的。
证据16：2008年3月3日美国联邦地方法院针对美国专利US6787531所作的的判决及其中文翻译，复印件，共97页；
证据17：2009年8月5日美国联邦巡回上诉法院所作的针对美国专利US6787531的判决及其中文翻译，复印件，共20页。
针对赵卫星的无效宣告请求，拜耳先灵公司于2011年8月29日提交了意见陈述书和权利要求书的全文替换页（共4页25项），同时还提交了对于赵卫星证据1-7、9-11、13-14的中文译文更正（附件2－1至2－12）以及反证1-25。拜耳先灵公司对授权的权利要求书所作的修改为，删除权利要求1、8、10、17-19、22、24、32，将从属权利要求9的部分附加技术特征合并到权利要求3中，将权利要求23的部分附加技术特征合并到权利要求12中，将权利要求33的部分附加技术特征合并到权利要求26中，并对权利要求重新编号，调整引用关系。修改后的权利要求书为：
“1、一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中所述屈螺酮是微粉化形式的。
2、一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌醇作为第二活性成分，其含量相当于0.01-0.05mg的日剂量；以及一种或多种药物学上可接受的赋形剂或载体，其中用USPXXIIIPaddleMethodII的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解，其中所述组合物为片剂形式。
3、根据权利要求2的组合物，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
4、根据权利要求1、2或3的组合物，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
5、根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂是糖、糖醇和／或淀粉，所述糖选自于乳糖、葡萄糖和蔗糖，所述糖醇选自于甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇，而所述淀粉选自于小麦、玉米或马铃薯淀粉、改性淀粉和淀粉乙醇酸钠。
6、根据权利要求1-3之一的组合物，其中所述一种或多种药物学上可接受的赋形剂选自于聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和明胶。
7、根据权利要求1的组合物，其为片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
8、一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
9、一种药物制剂，由置于包装单位中的许多独立包装且各自可取出的日剂量单位组成，旨在连续口服至少21天，其中所述的日剂量单位包含屈螺酮与炔雌醇的组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而且用USPXXIIIPaddleMethodII的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，搅拌速率为50rpm时，至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述剂量单位中溶解，其中所述日剂量单位是片剂形式。
10、根据权利要求9的制剂，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
11、根据权利要求8-10之一的制剂，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
12、根据权利要求8-10之一的制剂，其额外包含7个或更少的不包含活性成分的日剂量单位，用于在至少连续21天的时间后口服给药，日剂量单位的总数至少为28。
13、根据权利要求8-10之一的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而不包含活性成分的日剂量单位的数量为7、6、5、或4。
14、根据权利要求8-10之一的制剂，用于连续口服给药至少28天，其中至少21个所述日剂量单位包含屈螺酮和炔雌醇组合，所述屈螺酮的量为2-4mg，所述炔雌醇的量为0.01-0.05mg，而7个或更少的日剂量单位仅单独包含0.01-0.05mg的炔雌醇。
15、根据权利要求14的制剂，其中包含屈螺酮和炔雌醇组合的日剂量单位的数量为21、22、23或24，而仅单独包含炔雌醇的日剂量单位的数量为7、6、5、或4。
16、根据权利要求8的制剂，其中所述日剂量单位是片剂、丸剂或胶囊剂的形式。
17、屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且所述屈螺酮是微粉化形式的。
18、屈螺酮与炔雌醇的组合在制备用于在哺乳动物中抑制排卵的药物组合物中的用途，其中该组合物是用于口服给药并包含含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量的屈螺酮以及含量相当于0.01-0.05mg的日剂量的炔雌醇；而且用USPXXIIIPaddleMethodII的溶解方法，37℃的水作为溶解介质，而搅拌速率为50rpm，在此情况下至少70％的所述屈螺酮在30分钟内由所述组合物中溶解，其中所述药物组合物是片剂的形式。
19、根据权利要求17或18的用途，其是用于治疗痤疮。
20、根据权利要求18的用途，其中屈螺酮是微粉化的形式或者由屈螺酮的溶液喷在惰性载体的颗粒上。
21、根据权利要求17、18或20的用途，其中屈螺酮的含量相当于2.5-3.5mg的日剂量。
22、根据权利要求17、18或20的用途，其中炔雌醇的含量相当于0.015-0.03mg的日剂量。
23、根据权利要求17、18或20的用途，其中炔雌醇是微粉化的形式或者从溶液中喷雾到惰性载体颗粒上。
24、根据权利要求17的用途，其中所述药物组合物是片剂、胶囊或丸剂的形式。
25、根据权利要求17、18或20的用途，其中所述哺乳动物是人。”
拜耳先灵公司提交的反证如下：
反证1：Nickisch等，“Sǎure-
Katalysierteumlagerungenvon15β，16β-Methylen-17α-pregnen-21，17-carbolaction-
derivaten”，《TetrahedronLetters》，1986年，第27卷第45期，第5463-5466页复印件共4页，部分中译文共2页。其公开了屈螺酮在室温下用0.1N盐酸处理，3小时内有80%转化为无活性物质。
反证2：PCT国际申请公开文本WO98／06738A，1998年2月19日公开，复印件共14页，及其部分中译文共2页。其公开了屈螺酮在酸性条件下容易转化成差向立体异构体的异内酯。
反证3：MichaelE.Aulton著，《Pharmaceutics：TheScienceofDosageFormDesign》，ChurchillLivingstone1988年出版，书名页、版权页、目录页、第1－13、135－173页、AdrianFunke博士的宣誓书、相应的公证书，共58页，及其部分中文译文共3页。其公开了粒径减小可能不会增加药物的生物利用度，对于吸收不受溶出速率限制的药物来说，情况会是这样的，在吸收受溶出度限制且溶解度差的疏水药物的情况下，粒径的大幅减小可以增加颗粒在含水胃肠液中聚集的趋势，结果减小了有效表面积、溶出度并因此减小了生物利用度。粒径减小不仅会导致药物在胃液中的溶出速率增加，而且会导致药物降解的程度增加，这会导致可供从小肠吸收的完整药物的量减少。
反证4：A.T.Florence等著，《PhysicochemicalPrinciplesofPharmacy》，第2版，Macmillan出版有限公司1988年出版，封面、扉页、出版信息页、目录页、第105－107页原文复印件共12页，部分中译文共1页。其公开了温度增加常常造成可察觉的分解速率的增加，大致是每增加10℃反应速度加倍。
反证5：Bauer等著，《PharmazeutischeTechnologie》，GeorgThieme出版社，1993年，封面、出版信息页、第205页复印件共3页，部分中译文共1页。其公开了对于许多在胃中化学不稳定的化合物，过于快速的溶解过程可导致生物利用度下降。
反证6：《Remington’sPharmaceuticalSciences》第18版，1990年出版，封面、扉页、出版信息页、目录、第1435页复印件共7页，部分中译文共1页。
反证7：AdrianFunke博士的宣誓书及其公证文件（编号为572／2010），2010年11月25日，打印件共9页，及其中译文共6页。
反证8：HartmutBlode博士的宣誓书及其公证文件（编号为545／2010），2010年11月29日，复印件共5页，其中译文3页。
反证9：美国专利商标局于1997年1月23日出具的优先权证明及其附件（申请号为US08／535，402、申请日为1995年09月28日的美国专利申请文件），复印件共53页，部分中译文共2页。
反证10：美国专利授权公告文本US5897539，1999年4月27日公开，复印件共20页，及其部分中译文共1页。
反证11：PCT国际申请公开文本WO97／11680A，1997年4月3日公开，复印件共49页，及其部分中译文共1页。
反证12：Noeske-
Jungblut博士的宣誓书其附件（Elliesen博士在美国专利商标局提交的宣誓书、附件A及其简历），复印件共9页，其部分中译文共5页。
反证13：美国专利授权公告文本US4196188，1980年4月1日公开，复印件共4页，及其部分中译文共1页。
反证14：Maxson等，“Bioavailabilityoforalmicronizedprogesterone”，《FertilityandSterility》，第44卷第5期，1985年11月，封面页、出版信息页、第622-626页复印件共5页，部分中译文共1页。
反证15：Melia等，“Reviewarticle：mechanismsofdrugreleasefromtabletsandcapsules.2.dissolution”，《AlimentaryPharmacologyTherapeutics》，第3卷第6期，1989年12月，封面页、版权页、第513-525页复印件共5页，部分中译文共1页。其公开了改善欲口服给药的难溶药物的溶出性质的方法，其包括多种方案，将原料药的研磨／微粉化是其中一种解决方案。
反证16：《TheUnitedStatesPharmacopeia——TheNationalFormulary》，1995年，（美国药典23（USP23）NF15），封面页、第1790-1799页复印件共11页，部分中译文共3页。
反证17：欧洲专利授权公告文本EP1214076B1，2003年11月19日授权公告，复印件共17页，部分中译文共1页。
反证18：2006年11月17日EPO作出的关于驳回针对欧洲专利EP1214076B1无效请求的判决（案卷号22259EP02），复印件共6页，部分中文译文6页。
反证19：欧洲专利授权公告文本EP1257280B1，2005年10月5日公告，复印件共26页，部分中译文共2页。
反证20：基于欧洲专利EP1257280B1的修改稿，复印件共23页，部分中译文共2页。
反证21：2009年2月26日欧洲专利局（EPO）就欧洲专利EP1257280B1作出的无效判决（案号：24300EP02），复印件共12页，部分中译文共6页。
反证22：“现代口服避孕药的发展与研制特点”，黄紫蓉，《实用妇产科杂志》，2009年2月，第25卷第2期，第67-69页，复印件共3页。
反证23：《药剂学》，邹立家主编，中国医药科技出版社，1996年12月，封面页、第414-418页、第424-426页、版权页，复印件共10页。其公开了小肠是药物被动吸收的主要部位，同时又是主动吸收的特殊部位。对于难溶性药物常用微粉化原料制成制剂以促进药物的吸收。但并非所有难溶性药物都需微粉化，如在胃内不稳定的药物，粒子愈细，表面积愈大，分解速度亦愈快。
反证24：美国专利授权公告文本US3146244A，公开日为1964年4月25日，复印件共2页，及其部分中文译文共1页。
反证25：R.Bannemerschult等人，“AMulticenter，UncontrolledClinicalInvestationoftheContraceptiveEfficacy，CycleControl，andSagetyofaNewLowDoseOralContraceptiveContaining20μgEthinylEstradioland100μgLevonorgestrelOverSixTreatmentCycles”，Contraception，1997年公开，第285-290页复印件共6页，部分中文译文共1页。
2011年10月12日，拜耳公司明确表示其坚持拜耳先灵公司于2011年8月28日提交的所有反证、修改方式和具体理由。
2011年11月4日，赵卫星针对拜耳公司的答复意见和修改的权利要求书提交了意见陈述书。
2011年11月22日，专利复审委员会组织双方当事人进行了口头审理。在口头审理过程中，（1）赵卫星当庭提交证据18-20作为公知常识证据，并出示上述证据的原件，专利复审委员会将赵卫星于2011年11月04日提交的意见陈述书和证据18-20当庭转送拜耳公司，证据18-20为：
证据18：《药剂学》第二版，奚念朱、顾学裘主编，人民卫生出版社，1980年第1版，1987年印刷，封面页、出版信息页、第243、485页，复印件共4页；
证据19：《药剂学》，邹立家主编，中国医药科学出版社，1996年第1版，封面页、出版信息页、第488页，复印件共3页；
证据20：《图解药剂学》，（日）宫崎正三等编著，中国医药科技出版社，1989年第1版，封面页、出版信息页、第10-11页，复印件共4页。
赵卫星当庭还提交了用于证明证据6、10－14真实性的公证书，编号如下：（2011）京中信内经证字22319号，（2011）京中信内经证字02502号，（2011）京中信内经证字02504号，（2011）京中信内经证字02503号，（2011）京中信内经证字24027号，（2011）京中信内经证字02501号。
拜耳公司对证据18-20及上述公证书进行了核对，表示对除证据9和15外的其他所有证据的真实性和公开时间均无异议，但证据18-20是新提出的证据，超出了1个月的期限，不应予以接受。
赵卫星放弃证据9和15，在权利要求不清楚和得不到说明书支持的无效理由中不再使用证据6和证据9，并明确证据16、17仅供合议组参考，不作为证据使用。
（2）拜耳公司当庭提交了修改的权利要求书，其所作修改为删除了2011年8月29日提交的权利要求书中的权利要求19并重新编号，共4页24项；此外，提交反证1、3-8、12、14、15公证书部分的中文译文，并提交反证26作为公知常识证据。
反证26：中国药典，1995年版第二部，卫生部药典委员会编，化学工业出版社、广东科技出版社，封面页、出版信息页、附录第66-67页，复印件共4页。
拜耳公司出示了各反证的公证认证原件或盖有图书馆馆藏印章的文献复印件。
专利复审委员会将拜耳公司当庭提交的上述文件当庭转送赵卫星，赵卫星进行了核实，对修改的权利要求书无异议，双方同意基于2011年11月22日提交的权利要求第1-24项进行审查。
赵卫星表示认可反证1-6、10-11、13、14、23、24、25的真实性，但认为与本案无关联性；不认可反证7、8、12的真实性，理由是该证据属于证人证言类证据，应该有证人出庭作证，且证人是专×的雇员。对反证9、18-21的真实性认可，但是对其公开时间、关联性不认可；对反证15、16的真实性和关联性都不认可，理由是图书馆的盖章属于证人证言类证据，应由证人出庭作证，且图书馆没有法人主体资格；对反证17的真实性、公开性、关联性不认可；对反证22的真实性、公开性不认可。
拜耳公司当庭表示反证19－21供专利复审委员会参考。
（3）拜耳公司不认可证据1-7、9-11、13-15的中译文准确性，赵卫星表示除对证据2中“微粉化”修饰具体内容持不同理解外，认可拜耳公司提交的上述证据中文译文的译文准确性。经专利复审委员会确认，双方当事人同意除证据2中关于“微粉化”黄体酮部分的中译文和拜耳公司未重新更正的中译文部分外，其他所有中译文均以拜耳公司提交的译文内容为准。
（4）赵卫星放弃关于《专利法》第二十六条第三款的无效理由，并明确无效理由和证据结合方式为：①修改后的权利要求2-6、9-15、18-22、24超出了原申请文件记载范围，不符合《专利法》第三十三条的规定，此理由依据证据20；②修改后的权利要求1、3-8、10-17、19-24中的“微粉化”不清楚，且得不到说明书的支持，不符合《专利法》第二十六条第四款的规定；③权利要求1-24不具备创造性，不符合《专利法》第二十二条第三款的规定，具体理由和证据使用结合方式为：针对独立权利要求1、8和17，使用证据1加证据2、证据1加公知常识加证据11加证据13、或证据1加证据2加证据10-14加公知常识三种证据结合方式，其中公知常识依据证据18和19，三种结合方式中，均以证据1作为最接近的对比文件。针对权利要求2、9和18，仅使用证据1或使用证据1加证据11-13加公知常识（即证据18和19）。权利要求3-7、10-16和19-24不具备创造性的证据结合方式同其引用的独立权利要求，对附加技术特征的评述与书面意见相同。
（5）拜耳公司认可赵卫星认定的最接近的对比文件和区别技术特征，但认为结合的公知常识在提出无效时并未给出，之后进行补充并结合评述已经超出了时限，不应当被接受。
拜耳公司当庭提交的权利要求书如下：
“1、一种口服剂型的药物组合物，该组合物含有屈螺酮作为第一活性成分，其含量相当于在将组合物给药时2-4mg的日剂量；和炔雌','2018-09-24
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