中华人民共和国
北京市第一中级人民法院
行 政 判 决 书
（2012）一中知行初字第2953号
原告诺瓦提斯公司，住所地瑞士联邦巴塞尔里彻特街35号，4056。
法定代表人依安·汉斯科克，阿丽萨·哈宾，被授权的签字人。
委托代理人贾士聪，北京市中咨律师事务所专利代理人。
委托代理人唐铁军，北翔知识产权代理有限公司专利代理人。
被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10－12层。
法定代表人张茂于，副主任。
委托代理人刘洪尊，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
委托代理人刘新蕾，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会审查员。
第三人杭州华东医药集团康润制药有限公司，住所地中华人民共和国浙江省安吉县孝丰镇城东路24号。
法定代表人李邦良，董事长。
委托代理人黄泽雄，北京邦信阳专利商标代理有限公司专利代理人。
委托代理人侯海燕，北京邦信阳专利商标代理有限公司专利代理人。
原告诺瓦提斯公司因发明专利权无效行政纠纷一案，不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2012年4月11日作出的第18448号无效宣告请求审查决定（简称第18448号决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2012年8月3日受理后，依法组成合议庭，并通知杭州华东医药集团康润制药有限公司（简称康润公司）作为第三人参加本案诉讼。2012年11月30日，本院依法公开开庭进行了审理。原告诺瓦提斯公司的委托代理人贾士聪、唐铁军，被告专利复审委员会的委托代理人刘洪尊、刘新蕾，第三人康润公司的委托代理黄泽雄、侯海燕到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
专利复审委员会针对康润公司就诺瓦提斯公司拥有的第200510055458.8号名称为“式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途”的发明专利（简称本专利）提出的无效宣告请求作出第18448号决定，其认定：
一、审查基础
2012年1月5日口头审理时，诺瓦提斯公司提交了权利要求书修改替换页。与授权权利要求书相比，诺瓦提斯公司对权利要求书所做修改为：删除权利要求1中的肿瘤类型“胰腺”肿瘤，对权利要求1中化合物的取代基进行了进一步的限定，限定后的化合物为原权利要求7中的化合物；删除权利要求4中的“或与该肿瘤生长有关的症状”；删除权利要求5-7。经审查，诺瓦提斯公司对权利要求书的修改符合专利法第三十三条的规定以及《专利审查指南》第四部分第三章第4．6节对于无效宣告程序中专利文件修改原则和修改方式的规定。
2012年1月16日，诺瓦提斯公司再次提交了权利要求书修改替换页。与口头审理时提交的权利要求书相比，诺瓦提斯公司对权利要求书的唯一修改为在权利要求1中加入了“单独使用”式I的化合物的措辞。诺瓦提斯公司认为所做修改符合《专利审查指南》第四部分第三章第4．6节关于无效宣告程序中专利文件的修改的相关规定。经审查，合议组认为，虽然说明书中记载了单独使用化合物I的技术方案和将化合物I与一些药物联合使用的技术方案，但是授权公告的权利要求1并未明确地将上述两种技术方案记载为可并列选择的技术方案，在此种情况下，在权利要求1中加入“单独使用”式I的化合物的措辞并不能视为对并列技术方案的删除。因此，诺瓦提斯公司于2012年1月16日提交的权利要求书中对权利要求1的修改不属于并列技术方案的删除，不符合《专利审查指南》第四部分第三章第4．6节关于无效宣告程序中专利文件的修改方式的规定，不能被允许。因此，本无效宣告请求审查决定以2012年1月5日提交的权利要求书以及本专利授权公告的文本的说明书和说明书摘要为审查基础。
康润公司在口头审理时认为，诺瓦提斯公司当庭提交的修改后的权利要求1是与原权利要求1不相同的技术方案。因此，这种修改不符合专利法第三十三条的规定。康润公司认为其可以接受的修改方式为诺瓦提斯公司可以将权利要求7并入权利要求1中。对此，合议组认为修改后的权利要求1中的化合物即为修改前的原权利要求7中的化合物，只不过权利要求1用化学结构式表示该化合物，而原权利要求7用文字表示该化合物。因此，诺瓦提斯公司对权利要求1的修改符合专利法第三十三条的规定，康润公司的意见不能成立。
二、无效宣告请求的理由和范围
根据康润公司在口头审理时的确认，合议组确定康润公司此次无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式为：①说明书公开不充分，不符合专利法第二十六条第三款的规定，依据的证据：证据5-7；②权利要求1-4不清楚，不符合专利法实施细则第二十条第一款的规定。③权利要求1-4得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定，依据的证据：证据5-7；④权利要求1-4不具备新颖性，不符合专利法第二十二条第二款，依据的证据：证据1、3；⑤权利要求1-4不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定，依据的证据：证据1-4任意一篇以及证据1-4任意一篇与证据5-7任意一篇的结合。
三、证据认定
在无效程序中，康润公司提交了证据1-6。即：
证据1：W097／47317，公开日1997年12月18日，经公证的下载文本复印件，共计52页；
证据1-1：证据1的部分著录项目、摘要和说明书的中文译文，共计18页；
证据2：CN1187821A，公开日1998年7月15日，经公证的下载文本复印件，共计49页；
证据3：W094／09010，公开日1994年4月28日，经公证的下载文本复印件，共计65页；
证据3-1：证据3的部分著录项目、摘要和说明书的中文译文，共计37页；
证据4：CN1137797A，公开日1996年12月11日，经公证的下载文本复印件，共计51页；
证据5：US5066493，公开日1991年11月19日，经公证的下载文本复印件，共计24页；
证据5-1：证据5的部分著录项目、摘要和说明书的中文译文，共计9页；
证据6：US5206018，公开日1993年4月27日，经公证的下载文本复印件，共计25页；
证据6-1：证据6的部分著录项目、摘要和说明书的中文译文，共计11页。
诺瓦提斯公司对证据1-6的真实性、公开时间没有异议。因此，合议组对证据1-6的真实性和公开时间予以确认。证据1-6的公开时间在本专利申请日之间，因此可以作为现有技术。
诺瓦提斯公司在本次无效程序中提交了反证1和2，即：
反证1：W095／16691A1（即请求人提交的证据4的国际公开文本），公开日期为1995年6月22日；
反证1-1：反证1发明名称、第15页倒数第8行至第16页第15行的中文译文，共1页。
反证2：WO94／09010A1（即请求人提交的证据3）公开日期为1994年4月28日；
反证2-1：反证2发明名称、第1页第1段、第5页第19行至第7页第1行的一部分、第7页第9-14行、第9页第1-19行以及实施例4、8、9的标题和最后三行的中文译文。
诺瓦提斯公司指出反证1用于证明康润公司提交的证据4存在译文错误，反证2用于证明本专利具备创造性。康润公司对反证1和2的真实性、合法性、关联性、公开时间和译文准确性予以认可，但认为反证1、2的部分译文应以康润公司2011年12月26日提交的勘误表为准，诺瓦提斯公司对此表示认可。因此，合议组对反证1和反证2的真实性、公开时间予以确认，对于反证1和反证2的译文存在争议的地方以康润公司提交的勘误表为准，其余以诺瓦提斯公司提交的译文为准。
对于康润公司提交的证据1-6的译文证据1-1至证据1-6，康润公司和诺瓦提斯公司同意：对于诺瓦提斯公司提交了译文勘误表的译文，以诺瓦提斯公司的译文勘误表为准，但是附件1勘误表的第2页，说明书第10页1到3行的翻译，应将“measure”翻译成“度量法”而不是“量度”，第8点的最后一段，“设计相仿”应翻译成“可比较的设计”；对诺瓦提斯公司未提交译文勘误表的译文，以康润公司的译文为准，因此，合议组确认：对于诺瓦提斯公司提交了译文勘误表的译文，以诺瓦提斯公司的译文勘误表为准，但是附件1勘误表的第2页，说明书第10页1到3行的翻译，应将“measure”翻译成“度量法”，第8点的最后一段，“设计相仿”应翻译成“可比较的设计”；对诺瓦提斯公司未提交译文勘误表的译文，以康润公司的译文为准。
四、关于《中华人民共和国专利法》（简称《专利法》）第二十二条第三款
权利要求1请求保护式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途，
其中
R1为CH3，
R2为-CH2-CH2-OH，且
X为＝O，（所述化合物I即为40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素）
所述实体瘤选自脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和／或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分、胰腺和其它消化器官的肿瘤；口腔肿瘤；生殖系统肿瘤；鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的呼吸道肿瘤；骨骼系统肿瘤；皮肤肿瘤和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。
证据1公开了化合物40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素。证据1还公开了在体外试验中，使用奥曲肽、40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素、奥曲肽和40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素能够抑制胰腺肿瘤细胞（AR42J细胞）的生长，奥曲肽与40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素组合的效果优于单独使用奥曲肽和40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，体内试验获得了类似的结果（参见证据1-1第11页第3段，第13至16页）。因此，对本领域技术人员而言，证据1已经公开了使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素以及40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素与其他药物如奥曲肽组合用于治疗胰腺肿瘤，因此给出了可将40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素用于治疗胰腺肿瘤的技术启示。将权利要求1与证据1相比，其区别在于，权利要求1要求保护的实体瘤选自除胰腺肿瘤外的脑肿瘤、头和／或颈部癌等其它多种实体瘤。权利要求1所要解决的技术问题为如何治疗除胰腺肿瘤外更多的实体瘤，所采取的技术方案是使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素进行治疗。
证据6公开了雷帕霉素用于治疗各种实体肿瘤方面的应用。在其说明书的表1-6给出了使用雷帕霉素对多种肿瘤细胞的治疗效果的实验数据。随后的对表1-6的实验结果的分析表明：雷帕霉素能够用于治疗结肠和直肠的恶性肿瘤，能用于治疗哺乳动物的乳房肿瘤，能用于治疗如基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色色素瘤等皮肤癌，能用于治疗恶性中枢神经系统肿瘤，包括但不仅限于：颅内脑膜瘤、肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤等等。证据6还公开了雷帕霉素还可以与通常用于治疗肿瘤的抗肿瘤剂组合使用（参见证据6-1第3页第2段，表1-6，第8页最后1段、第9页第1段）。证据6的雷帕霉素化合物为40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素的母体化合物，40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素与雷帕霉素的区别仅在于雷帕霉素的40位上的羟基的氢原子被2-羟乙基所取代。在证据6公开了单独或组合使用雷帕霉素对肠肿瘤、乳房肿瘤、皮肤癌、中枢神经系统肿瘤等众多的实体瘤具有治疗作用的基础上，由于40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素与雷帕霉素的结构差异很小，雷帕霉素的母体结构基本没有改变，本领域技术人员基于结构相似的化合物具有相似活性一般常识，能够预见40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素也会具有治疗多种实体瘤的活性。本专利说明书的记载也能够证明结构相似的化合物具有相似活性，具体而言，本专利说明书记载的通式I所涵盖的若干化合物是以雷帕霉素为主体结构通过对16、32、40位进行取代修饰而得，而且本专利说明书记载了这些化合物均能够用于治疗胰腺肿瘤、头和／或颈部癌、乳房肿瘤、循环系统肿瘤、分泌系统肿瘤、胃肠道肿瘤实体瘤，这表明在雷帕霉素主体结构确定的情况下，对16、32、40位进行取代修饰并不会影响通式I所涵盖的各化合物的抗肿瘤活性。因此在证据1的基础上，本领域技术人员结合证据6能够预见到单独或组合使用40-O-（2-羟乙基）雷帕霉素对除胰腺肿瘤外的其它实体瘤，如脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和／或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，呼吸道肿瘤等多种肿瘤也会具有治疗效果，由此得到权利要求1的技术方案是显而易见的，而且其治疗效果通过简单实验即可验证，并不属于预料不到的技术效果。因此，权利要求1的技术方案相对于证据1和6而言不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
权利要求2-4的附加技术特征限定了将40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素用于抑制实体瘤的生长、诱导肿瘤消退、治疗肿瘤侵入，既不是对化合物的限定，也不是对肿瘤种类的限定，实际上是一种对用药方式／用药效果的限定，与化合物在制药中的用途无关。即使考虑上述附加技术特征，基于评述权利要求1的理由，在证据1和6的基础上，由于可将40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素显而易见地用于治疗对除胰腺肿瘤外的其它实体瘤等，40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素必然能够抑制实体瘤的生长、诱导肿瘤消退、治疗肿瘤侵入。因此，在权利要求1相对于证据1与证据6的结合不具有创造性的基础上，权利要求2-4相对于证据1与证据6的结合也不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
诺瓦提斯公司认为：（1）证据1的体内外实验数据显示单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对肿瘤细胞的一直作用都较弱，而40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素与其它化合物合用显示出明显增强的抑制作用。因此，证据1从未教导单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素具有治疗肿瘤的作用，而是提供了相反的教导。（2）诺瓦提斯公司提交的反证2说明即使对雷帕霉素在同一位置进行化学修饰所产生的衍生物也会由于取代基的差异而在活性上有较大差异：例如，虽然实施例4、8、9的化合物均是40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，且取代基的大小和类型很相似，但是活性差异却很大。因此反证2可以说明本领域技术人员基于证据1所公开的内容无法预测其它雷帕霉素衍生物在治疗或预防权利要求1中所定义的具体实体瘤中的用途。（3）在本专利的体外试验“A.2抗血管生成活性”（参见本专利的说明书第12页第5-8行）中证明，第一，本专利的化合物A40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对VEGF-
和bFGF-
刺激的增殖具有非常强的抑制作用，其IC50值处于皮摩尔级。第二，本专利的化合物A40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素的作用具有特异性，在强效抗血管生成的浓度范围内，化合物A40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对正常人皮肤成纤维细胞的增殖没有明显影响，这表明化合物A40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对正常细胞的损伤性较小，因此副作用较小。由以上数据可以证明，本专利具有预料不到的技术效果。
对此，合议组认为，（1）证据1在“A.体外实验”中证明在体外实验中单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对AR42J细胞的生长的抑制作用与对照组相比可以达到36.7%（1-63.3%）；证据1在“B.体内实验”中证明在体内实验中单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对AR42J细胞的生长的抑制作用可以达到8%（1-3685／4020%），表明单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素在抑制肿瘤细胞生长的治疗方面并不是完全无效的，事实上本领域技术人员基于对证据1的数据的分析，会认为选择恰当的剂量时单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素在抑制肿瘤细胞生长的治疗方面会发挥一定效果。（2）首先，反证2的实施例4、8、9测量的活性均与生物体的免疫系统的功能有关，而并没有记载所述活性与化合物的抗肿瘤性能有关；其次，实施例4、8、9测量的免疫活性虽然具有一定差异，但所述差异仅是免疫活性强弱的区别，并未出现对雷帕霉素在同一位置进行化学修饰可以使其丧失免疫活性的情况，这说明在主体结构确定的情况下，对雷帕霉素在某一位置进行化学修饰所得到新的化合物具有与雷帕霉素相似的药理活性，差别在于活性强弱的不同。因此，反证2公开的信息与本领域技术人员有关“结构相似的化合物通常具有相似的活性”的通常认识是一致的，正是基于这种认识，才促使本领域技术人员对已知化合物进行结构修饰以期获得具有更佳活性化合物，因而反证2公开的信息并不会使本领域技术人员产生在已知化合物的基础上无法预见结构相似化合物活性的认识，本领域技术人员基于证据1和证据6所公开的内容可以预测其它雷帕霉素衍生物，例如40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素在治疗或预防权利要求1中所定义的具体实体瘤中的用途。（3）首先，本专利的说明书第12页第5-8行仅仅简单描述40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对VEGF-
和bFGF-
刺激的增殖的IC50值处于皮摩尔级，对正常人皮肤成纤维细胞的增殖没有明显影响，但并未给出获得该数据的详细方法，这对本领域技术人员而言，并不足以证明专利权所述的预料不到的技术效果。其次，本专利说明书中并未给出雷帕霉素对VEGF-
和bFGF-
刺激的增殖的影响以及对正常人皮肤成纤维细胞的增殖的影响的数据。在没有对比数据的情况下，也无法说明40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素相对于雷帕霉素取得了预料不到的技术效果。综上，诺瓦提斯公司的主张不能成立。
综上所述，权利要求1-4相对于证据1和6不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定，应予无效。
鉴于依据以上事实已经得出本专利权利要求1-4不符合专利法第二十二条第三款规定，应予无效的结论，故合议组对涉及本专利权利要求1-4的其他无效宣告请求的理由将不再予以评述。
综上，专利复审委员会作出第18448号决定，宣告本专利无效。
原告诺瓦提斯公司不服该决定，于法定期限内向本院提起诉讼，其诉称：一、被告认定原告2012年1月16日对权利要求的修改不符合无效程序中专利文件修改方式的规定，该认定是错误的。
原告2012年1月5日提交的权利要求仅包括式I化合物单独使用的技术方案，不包括联合使用的技术方案。如果按照被告的观点，包括单独使用和联合使用的技术方案，那么原告2012年1月16日的修改属于并列技术方案的删除。
二、关于无效程序中的证据1所公开的内容，被告存在事实认定错误。
根据《审查指南》的规定，要确定现有技术所提供的技术启示是什么，必须从本领域技术人员的角度出发。在证据1同时公开了体外和体内实验的情况下，应根据可靠性更高的体内实验结果来作出判断。在体内实验的各试验组中，单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素产生了最差的结果。在考虑误差的情况下，其与对照组没有实质差异；即使不考虑误差，其T／C值为92%，按照本领域公认的有效性标准（见无效程序中的证据6和诉讼程序中的证据3）也是无效的。因此，被告的观点并非本领域技术人员阅读该证据后会有的认知。
三、被告引入了第三人在无效程序中没有使用过的“结构相似的化合物具有相似活性”的一般常识，没有举证，更未给予原告答辩机会，违反了《审查指南》第四部分第一章第2.5节和第三章第4.1节的规定。
四、被告引入的一般常识并非事实。原告在诉讼程序中提交了证据4-7，其中证据4提到，有的同一化学结构类型的药物，虽只有结构上细微的差别，药效强弱不同，甚至药理作用的类型也迥然不同；证据5给出了许多这类实例，显示微小化学修饰可导致化合物的活性显著不同或消失。证据6和7显示，即使具体到雷帕霉素类化合物，被告的观点也不是事实。而且，证据7还明确说明“尚不了解对于雷帕霉素的抗增殖作用所需的精确结构特征”，即雷帕霉素类化合物抗增殖作用的构效关系不明。综上，诺瓦提斯公司请求人民法院判决撤销第18448号决定。
被告专利复审委员会辩称：第18448号决定认定事实清楚，证据充分，审查程序合法，请求人民法院维持第18448号决定。
第三人康润公司述称：同意专利复审委员会作出的第18448号决定，请求人民法院予以维持。
经审理查明：
本案涉及中华人民共和国国家知识产权局2007年1月24日授权公告的200510055458.8号发明专利，其申请日为2002年2月18日，最早优先权日为2001年2月19日，专利权人为诺瓦提斯公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：“1.式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途
其中
R1为CH3或C3-6炔基，
R2为H或-CH2-CH2-OH，且
X为＝O、（H，H）或（H，OH）
其条件是，当X为＝O且R1为CH3时，R2不为H，
所述实体瘤选自脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和／或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分、胰腺和其它消化器官的肿瘤；口腔肿瘤；生殖系统肿瘤；鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的呼吸道肿瘤；骨骼系统肿瘤；皮肤肿瘤和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。
2.根据权利要求1所述的用途，用于抑制实体瘤的生长。
3.根据权利要求1所述的用途，用于诱导肿瘤消退。
4.根据权利要求1所述的用途，用于治疗肿瘤侵入或与该肿瘤生长有关的症状。
5.根据权利要求1所述的用途，用于预防肿瘤转移扩散或者预防或抑制微转移灶生长。
6.前述任一项权利要求所述的用途，其中式I的化合物选自32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32（S）-二氢-
雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32（S）-二氢-40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素和40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素。
7.根据权利要求6所述的用途，其中式I的化合物是40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素。”
针对本专利，康润公司于2011年7月18日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，并提交了证据1-6以及证据7（“Modulationofhypoxia-
induciblefactor1alphaexpressionbytheepidermalgrowthfactor／×××3-kinase／PTEN／AKT／FRAPpathwayinhumanprostatecancercells：Implicationsfortumorangiogenesisandtherapeutics．”，HuaZhong等，CANCERRESEARCH，第60卷，第1541-1545页，公开日2000年3月15日，为经公证的下载文本复印件，共计24页）和证据7-1（证据7正文部分的中文译文，共计12页）。
经形式审查合格，专利复审委员会于2011年9月14日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了诺瓦提斯公司，同时成立合议组对本案进行审查。诺瓦提斯公司于针对上述无效宣告请求于2011年10月31日提交了意见陈述书以及对康润公司提交的证据1-1、3-1中存在译文错误部分的勘误表和反证1、2。同时还提交了权利要求书修改替换页（共2页7项），所做修改为删除权利要求1中的肿瘤类型“胰腺”肿瘤。
专利复审委员会于2011年11月9日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2012年1月5日举行口头审理。同时将诺瓦提斯公司提交的意见陈述书及其附件的副本转送给康润公司，要求其在口头审理时一并答复。
康润公司于2011年12月26日提交了针对诺瓦提斯公司提交的反证1、2的中文译文的勘误表，共1页。2012年1月5日，专利复审委员会进行了口头审理。2012年1月16日，康润公司提交了口头审理代理词。同日，诺瓦提斯公司提交了口头审理后意见陈述书和权利要求书修改替换页。诺瓦提斯公司2012年1月16日提交的权利要求书如下：
“1.单独使用式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途
其中
R1为CH3，
R2为-CH2-CH2-OH，且
X为＝O，
所述实体瘤选自脑和其它中枢神经系统肿瘤；头和／或颈部癌；乳房肿瘤；循环系统肿瘤；分泌系统肿瘤；胃肠道肿瘤，涉及肝及肝内输胆管、胆囊、胆道的其它和未特别指出部分和其它消化器官的肿瘤；口腔肿瘤；生殖系统肿瘤；鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺的呼吸道肿瘤；骨骼系统肿瘤；皮肤肿瘤和涉及其它组织、包括外周神经和植物神经系统、结缔组织和软组织、腹膜后腔和腹膜、眼及附件、甲状腺、肾上腺和其它内分泌腺及有关结构的肿瘤、继发性和未特别指出的恶性淋巴结瘤、呼吸和消化系统的继发性恶性肿瘤和其它部位的继发性恶性肿瘤。
2.根据权利要求1所述的用途，用于抑制实体瘤的生长。
3.根据权利要求1所述的用途，用于诱导肿瘤消退。
4.根据权利要求1所述的用途，用于治疗肿瘤侵入。”
2012年4月11日，专利复审委员会作出第18448号决定。
另，在诉讼阶段，诺瓦提斯公司补充提交了在行政阶段并未提交的证据2-5和证据7，其中证据2为经公证的《中华人民共和国最高人民法院行政裁定书（2011）知行字第17号》；证据3为经公证的《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》；证据4为郑虎主编，《药物化学》第四版，2000年，人民卫生出版社：书名页、版权页、第445页；证据5为孙常晟主编《药物化学》，1996年12月，中国医药科技出版社：书名页、版权页、第25-27页等共计27页；证据7为JoergA.Kallen等人，J.Am.Chem.Soc.1996，118，5857-5861刊载该文章的期刊封面、出版信息页、目录及中文译文。
在本案开庭审理过程中，诺瓦提斯公司主张本专利权利要求1具有创造性，但如权利要求1被认定为不具有创造性的情况下，不再坚持主张权利要求2-4具有创造性。
上述事实，有第18448号决定、本专利授权公告文本及无效程序中权利要求书的修改替换页、证据1-7、反证1-2以及当事人陈述等证据在案佐证。
本院认为：
本专利的申请日为2002年2月18日，参照国家知识产权局2009年9月29日公布的《施行修改后的专利法的过渡办法》第二条的规定，本案适用2001年实施的《专利法》。根据当事人争议的内容，本案争议的焦点问题为：一、诺瓦提斯公司于2012年1月16日对权利要求的修改是否符合无效程序中专利文件修改方式的规定；二、本专利权利要求1是否具有《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。
一、有关诺瓦提斯公司于2012年1月16日对权利要求的修改是否符合无效程序中专利文件修改方式的规定
《专利审理指南》第四部分第三章4.6.2节规定：修改权利要求书的具体方式一般限于权利要求的删除、合并和技术方案的删除。技术方案的删除是指从同一权利要求中并列的两种以上技术方案中删除一种或者一种以上的技术方案。
本案中，虽然本专利说明书中记载了单独使用化合物I的技术方案和将化合物I与一些药物联合使用的技术方案，但在授权公告的权利要求1中并未明确地将上述两种技术方案记载为可并列选择的技术方案，因此，在权利要求1中加入“单独使用”式I的化合物并不能视为对并列技术方案的删除。诺瓦提斯公司的该主张缺乏法律依据，本院不予支持。
二、关于本专利权利要求1是否具有《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。
《专利法》第二十二条第三款规定，创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
本专利权利要求1保护式I的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物组合物中的用途。证据1公开了化合物40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，且在抑制胰腺肿瘤细胞（AR42J细胞）的生长的体外、体内实验中均采用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素进行测定。证据6则公开了雷帕霉素用于治疗各种实体肿瘤方面的应用。
原告主张，在证据1同时公开了体外和体内实验的情况下，应根据可靠性更高的体内实验结果来作出判断。在体内实验的各试验组中，单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素产生了最差的结果。且按照本领域公认的有效性标准（见无效程序中的证据6和诉讼程序中的证据3）该结果是无效的。故证据1并未给出单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素治疗胰腺肿瘤的信息。
对此，本院认为，首先，证据1证明在体外实验中单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对AR42J细胞的生长的抑制作用与对照组相比可以达到36.7%（1-63.3%）；而在体内实验中单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对AR42J细胞的生长的抑制作用可以达到8%，其表明单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素在抑制肿瘤细胞生长的治疗方面并不是完全无效的。而基于对证据1的数据分析，会认为选择恰当的剂量时单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素会在抑制肿瘤细胞生长的治疗方面发挥一定效果。其次，无效程序中的证据6给出的疗效标准是针对其它的肿瘤提出的，而诉讼程序中的证据3使用的标准仅为原则上的推荐标准，并非强制标准，以证据1在体内实验中所采用的雷帕霉素和奥曲肽为例，其T／C（%）分别为68.4%、54.9%，其均不满足无效程序中的证据6和诉讼程序中的证据3所列标准，但是在证据1中已明确表明现有技术中已将雷帕霉素和奥曲肽用于肿瘤治疗，这亦可表明该标准并非是用于确认其有效性的绝对标准。即便套用诉讼程序中的证据3使用的标准，也仅能说明单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对AR42J细胞系胰腺肿瘤进行治疗在说明书给出的剂量标准下无效，而由于体外实验已显示单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素对AR42J细胞的生长具有抑制作用，故本领域技术人员会预期在选择合适的剂量时40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素能够单独用于治疗胰腺肿瘤。综上，原告关于证据1并未给出单独使用40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素治疗胰腺肿瘤的技术启示的主张，本院不予支持。
原告主张，在权利要求1-4的创造性评价时主动引入“结构相似的化合物具有相似活性”的一般常识，既未举证亦未给予原告答辩机会，且该“一般常识”并不属实。
对此，本院认为，首先，第18448号决定中提及的“结构相似的化合物具有相似活性”系本领域技术人员所应当掌握的本领域的普通技术知识，应属被告围绕证据1、6来评价权利要求1-4是否具有创造性的一种论述方式，并不涉及新的证据组合，因此也就不存在需要给原告就此陈述意见的问题。其次，对于运用“一般常识”是否能够获得本专利产品的问题，本案第三人在提出的无效宣告请求中已经明确指出“由于雷帕霉素与证据1-4中具体公开的化合物同属于雷帕霉素大环内酯物，本领域的技术人员很容易想到将证据1-4中具体公开的化合物用来治疗证据5或6或7，得到权利要求1中包含的、在证据1或2或3或4中未完全公开的其他部分技术方案是显而易见的”，也就是说，就“结构相似的化合物具有相似活性”的一般常识已经给予原告陈述意见的机会。原告的主张无事实和法律依据，本院不予支持。
就“结构相似的化合物具有相似活性”的一般常识而言，本院认为，首先，根据本院查明的事实，已表明药物的基本结构和相同的药理作用之间具有相关性，基本结构的确定有助于进一步的结构改造和新药设计。尽管原告提供了部分反例，但所述反例与雷帕霉素的结构相去甚远，并不足以证明雷帕霉素大环内酯类化合物不符合这一“一般常识”；其次，尽管对母体化合物的不同位置进行化学修饰有可能产生不同类型的活性，但具体到雷帕霉素大环内酯类化合物而言，原告提交的证据6已表明了对雷帕霉素40位进行修饰，尽管免疫活性有强弱区分，但药理作用相同，亦即对于40位的化学修饰能够保留其药学活性，这也佐证了“结构相似的化合物具有相似活性”的一般常识。故原告的主张无事实和法律依据，本院不予支持。
综上，在证据1教导了40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素治疗胰腺肿瘤的技术启示的基础上，权利要求1与证据1的区别在于：将40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素用于权利要求1中所列明的其他实体瘤的治疗。如上所述，在证据6已公开雷帕霉素用于治疗各种实体肿瘤方面的应用，依据“结构相似的化合物具有相似活性”的一般常识，本领域技术人员能够预见单独或组合使用本领域技术人员结合证据6能够预见到单独或组合使用40-O-（2-羟乙基）雷帕霉素对除胰腺肿瘤外的权利要求1所列明的其它实体瘤也会具有治疗效果，由此得到权利要求1的技术方案是显而易见的，而且其治疗效果通过简单实验即可验证，并不属于预料不到的技术效果。故被告关于权利要求1相对于证据1、6不具备创造性的认定正确，本院予以支持。
综上所述，诺瓦提斯公司的各项主张缺乏事实和法律依据，本院均不予支持。专利复审委员会在第18448号决定中认定事实清楚，适用法律正确，审查程序合法，应予维持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，本院判决如下：
维持中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第18448号无效宣告请求审查决定。
案件受理费人民币一百元，由原告诺瓦提斯公司负担（已交纳）。
如不服本判决，杭州华东医药集团康润制药有限公司、中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会可在本判决书送达之日起十五日内，诺瓦提斯公司可在本判决书送达之日起三十日内，向本院递交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费人民币一百元，上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。
审 判 长 芮松艳
代理审判员 卓 锐
代理审判员 宋 晖
二〇一三年十月十八日
书 记 员 任 燕