北京市高级人民法院
行 政 判 决 书
（2013）高行终字第551号
上诉人（原审原告）杭州九源基因工程有限公司，住所地浙江省杭州经济技术开发区8号大街23号。
法定代表人李邦良，董事长。
委托代理人徐飞虎。
委托代理人程睿。
被上诉人（原审被告）国家知识产权局专利复审委员会，住所地北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10-12层。
法定代表人张茂于，副主任。
委托代理人周英，该专利复审委员会审查员。
委托代理人程强，该专利复审委员会审查员。
上诉人杭州九源基因工程有限公司（简称九源基因公司）因发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服北京市第一中级人民法院（2012）一中知行初字第1331号行政判决，向本院提起上诉。本院于2013年2月17日受理本案后，依法组成合议庭于2013年4月25日公开开庭进行了审理，上诉人九源基因公司的委托代理人徐飞虎、程睿，被上诉人国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人周英、程强到庭参加诉讼。本案现已审理终结。
北京市第一中级人民法院查明：九源基因公司于2004年11月25日向国家知识产权局提出名称为“毕赤酵母表达重组人白介素11的生产方法”的发明专利申请（简称本申请），申请号为200410089088.5，公开日为2005年9月21日。
2009年4月10日，国家知识产权局发出驳回决定，以本申请权利要求1至3不具备创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：2004年11月25日九源基因公司提交的说明书第1-5页、附图第1-2页以及说明书摘要、2005年4月6日提交的说明书第6页、2008年11月26日提交的权利要求第1-3项。驳回决定所针对的权利要求书如下：“1、一种毕赤酵母表达重组人白介素11的生产方法，其特征在于，毕赤酵母发酵后，发酵液上清依次进行反相柱层析、疏水柱层析和凝胶柱层析纯化得到白介素11；所述反相柱层析过程中，反相层析柱填料为反相介质SOURCE15RPC或SOURCE30RPC。
2、根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述疏水柱层析过程中，疏水柱填料为Phenyl或SOURCEISO基团的疏水介质。
3、根据权利要求l所述的生产方法，其特征在于，所述凝胶柱层析过程中，凝胶柱填料为低吸附的介质Sephacryl、Superdex或Sephadex。”
九源基因公司对上述驳回决定不服，于2009年7月9日向专利复审委员会提出了复审请求。九源基因公司在提出复审请求时仅陈述了意见，并未提交修改文本。
经形式审查合格，专利复审委员会于2009年8月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至专利实质审查部门进行前置审查。在前置审查中，实质审查部门坚持原驳回决定。随后，专利复审委员会成立合议组进行审理。
专利复审委员会于2010年8月3日向九源基因公司发出复审通知书，复审通知书指出：本申请的权利要求1请求保护一种毕赤酵母表达重组人白介素11的生产方法。对比文件1（CN1288062A公开日期为2001年3月21日）公开了甲醇酵母生产重组人白细胞介素ll的方法，并具体公开了JYIL4（与本发明工程菌毕赤酵母JYIL4相同）为生产用原始工程菌，将其发酵后，离心收集发酵上清，上清经超滤浓缩、脱盐，浓缩上清调pH7-8后直接上阳离子交换柱，上PhenylFF疏水柱，再过SephacylS-200柱（凝胶柱）得到高纯度的rhIL-11（参见实施例）。权利要求1与对比文件1方法的区别在于：1）权利要求1中工程菌经发酵后的上清液在进行疏水柱层析之前直接进行反相柱层析，而对比文件1中工程菌经发酵后的上清液在进行疏水柱层析之前进行超滤浓缩、脱盐，浓缩上清调pH7—8后直接上阳离子交换柱处理：2）权利要求1还限定了反相柱层析填料为反相介质SOURCE15RPC或SOURCE30RPC。由此可以确定，本发明实际要解决的技术问题是，采用反相柱层析代替常用的超滤浓缩和离子交换层析两个步骤，达到较少纯化工序，提高纯化效率和收率，有利于杂蛋白、色素和内毒素的去除的目的。然而，本领域技术人员已知，离子层析和反相层析都可以用于分离蛋白质，而且人们普遍认为反相高效液相色谱仍是目前分离效果最好，应用最广的一种（如对比文件2第283页引言第2-3行所述），又例如《高效液相色谱法纯化蛋白质理论与技术》（简称参考文献A，郭立安编著，陕西科学技术出版社，1993年8月第1版）第13l页、第144页、第157页、第170-171页中也记载了反相高效液相色谱（HPRPC）是分离纯化蛋白质的最有效的方法之一，并进一步指出，HPRPC是除去热源非常有效的方法，如IL-2等纯化中常常使用HPRPC，在参考文献A中还记载了基因重组人IL-2的纯化，由于其在HPRPC的色谱条件下不失活，加上HPRPC还可以除去前一步纯化过程中留下来的盐和热原物质（即内毒素）（参见第131，144，157、170—171页）。同时在该文献A中还指出：对于所用的填料，高分子聚合填料与硅胶填料相比，具有耐受pH的范围较宽，并且在不同操作下稳定的优点，并列举了高分子反相填料为交联聚苯乙烯树脂的微球，因此，本领域技术人员在对比文件1公开的分离纯化重组人白细胞介素11的方法的基础上，为了减少纯化工序，提高纯化效率和收率，得到杂蛋白和色素和内毒素少的IL—11，容易想到采用本领域公认的分离蛋白质最有效的分离方法一反相层析技术来对对比文件1的纯化方法进行改进，而且权利要求1中的反相层析填料SOURCE15RPC和SOURCE30RPC的结构均为聚苯乙烯／二乙烯基苯，其也属于反相层析中常用的聚苯乙烯类填料，由此得到权利要求1的技术方案是显而易见的，其效果也是可以预期的。因此，权利要求l不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备《中华人民共和国专利》（简称《专利法》）第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2和3分别对权利要求1的疏水柱填料和凝胶柱填料进一步限定，其附加技术特征也在对比文件1中公开了（参见实施例）。因此，当其引用的权利要求1不具有创造性时，权利要求2-3也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
针对上述复审通知书，九源基因公司于2010年8月31日提交了意见陈述书，同时提交权利要求书全文修改替换页。新提交了权利要求书。
专利复审委员会于2011年04月27日向九源基因公司再次发出复审通知书；指出：1）九源基因公司在答复复审通知书时对申请文件进行了修改，增加了权利要求4-6，不符合《中华人民共和国专利法实施细则》第六十一条第一款的规定；2）权利要求1的修改超出了原说明书和说明书记载的范围，不符合《专利法》第三十三条的规定。即使九源基因公司根据原说明书和权利要求的记载内容，对权利要求1进行修改克服了修改超范围的缺陷，根据第一次复审通知书的评述，该技术方案仍然不具备创造性。
九源基因公司在意见陈述书中明确表示：撤回2010年8月31日提交的权利要求1-6项，权利要求以2008年11月26日提交的权利要求1-3项为准，并认为权利要求1-3相对于对比文件1、2和参考文献A具备创造性。
本案所涉及的对比文件1公开了甲醇酵母生产重组人白细胞介素11的方法，并具体公开了JYIL4为生产用原始工程菌，将其发酵后，离心收集发酵上清，上清经超滤浓缩、脱盐，浓缩上清调pH7-8后直接上阳离子交换柱，上PhenylFF疏水柱，再过SephacylS-200柱（凝胶柱）得到高纯度的rhIL-11。
本案所涉及的对比文件2和参考文献A第131页、第144页、第157页、第170—17l页中也记载了反相高效液相色谱（HPRPC）是分离纯化蛋白质的最有效的方法之一，并进一步指出，HPRPC是除去热源非常有效的方法，如IL-2等纯化中常常使用HPRPC，在该文献中还记载了基因重组人IL-2的纯化，由于其在HPRPC的色谱条件下不失活，加上HPRPC还可以除去前一步纯化过程中留下来的盐和热原物质（即内毒素）。对于所用的填料，高分子聚合填料与硅胶填料相比，具有耐受pH的范围较宽，并且在不同操作下稳定的优点，并列举了高分子反相填料为交联聚苯乙烯树脂的微球。
专利复审委员会于2011年12月19日作出第38128号发明专利复审请求审查决定（简称第38128号决定），该决定认为：权利要求1与对比文件1方法的区别在于：（1）权利要求1中工程菌经发酵后的上清液在进行疏水柱层析之前直接进行反相柱层析，而对比文件l中工程菌经发酵后的上清液在进行疏水柱层析之前进行超滤浓缩、脱盐，浓缩上清调pH7-8后直接上阳离子交换柱处理；（2）权利要求1还限定了反相柱层析填料为反相介质SOURCE15RPC或SOURCE30RPC。由此可以确定，本发明实际要解决的技术问题是，采用反相柱层析代替常用的超滤浓缩和离子交换层析两个步骤，达到较少纯化工序，提高纯化效率和收率，有利于杂蛋白和色素和内毒素的去除的目的，从而提供具有所述特征的重组人白介素11。然而，本领域技术人员己知，离子层析和反相层析都可以用于分离蛋白质，而且人们普遍认为反相高效液相色谱仍是目前分离效果最好，应用最广的一种（如对比文件2第283页引言第2-3行所述），又例如参考文献A第131页、第144页、第157页、第170—17l页中也记载了反相高效液相色谱（HPRPC）是分离纯化蛋白质的最有效的方法之一，并进一步指出，HPRPC是除去热源非常有效的方法，如IL-2等纯化中常常使用HPRPC，在该文献中还记载了基因重组人IL-2的纯化，由于其在HPRPC的色谱条件下不失活，加上HPRPC还可以除去前一步纯化过程中留下来的盐和热原物质（即内毒素）（参见第131，144，157、170-17l页）。因此在分离纯化IL-2时，成了非常重要的步骤，而IL-2与白介素11均属于白介素，对于本领域技术人员来说，IL-2的分离纯化方式对于白介素11的分离纯化提供了一定参考，因此，在纯化白介素11时为了达到使其不失活以及除去前一步纯化过程中留下来的盐和热原物质（即内毒素）的目的而采用HPRPC对其进行纯化是本领域的技术人员容易想到的，该效果也是本领域技术人员可以预期的。同时在该文献中还指出：对于所用的填料，高分子聚合填料与硅胶填料相比，具有耐受pH的范围较宽，并且在不同操作下稳定的优点，并列举了高分子反相填料为交联聚苯乙烯树脂的微球，因此，本领域技术人员在对比文件l公开的分离纯化重组人白细胞介素1l的方法的基础上，为了减少纯化工序，提高纯化效率和收率，得到杂蛋白和色素和内毒素少的IL-1l，容易想到采用本领域公认的分离蛋白质最有效的分离方法——反相层析技术来对对比文件1的纯化方法进行改进，而且权利要求1中的反相层析填料SOURCE15RPC和SOURCE30RPC的结构均为聚苯乙烯／二乙烯基苯，其也属于反相层析中常用的聚苯乙烯类填料，由此得到权利要求l的技术方案是显而易见的，其效果也是可以预期的。因此，权利要求l不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。权利要求2和3分别对权利要求1的疏水柱填料和凝胶柱填料进一步限定，其附加技术特征也在对比文件1中公开了（参见实施例）。因此，当其引用的权利要求1不具有创造性时，权利要求2-3也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备《专利法》第二十二条第三款规定的创造性。
专利复审委员会决定维持国家知识产权局于2009年4月10日对本申请作出的驳回决定。
在本案原审审理过程中，九源基因公司表示其放弃第38128号决定存在违反《审查指南》规定的情形的主张；并表示如果本申请权利要求1不具有创造性，其从属权利要求2和3也不具有创造性。
北京市第一中级人民法院认为：权利要求1请求保护一种毕赤酵母表达重组人白介素ll的生产方法。结合对比文件1公开的内容，权利要求1与对比文件1方法的区别在于：1）权利要求1中工程菌经发酵后的上清液在进行疏水柱层析之前直接进行反相柱层析，而对比文件l中工程菌经发酵后的上清液在进行疏水柱层析之前进行超滤浓缩、脱盐，浓缩上清调pH7-8后直接上阳离子交换柱处理；2）权利要求1还限定了反相柱层析填料为反相介质SOURCE15RPC或SOURCE30RPC。本申请实际要解决的技术问题是，采用反相柱层析代替常用的超滤浓缩和离子交换层析两个步骤，达到较少纯化工序，提高纯化效率和收率，有利于杂蛋白和色素和内毒素的去除的目的，从而提供具有所述特征的重组人白介素11。然而，本领域技术人员己知，离子层析和反相层析都可以用于分离蛋白质，而且人们普遍认为反相高效液相色谱仍是目前分离效果最好，应用最广的一种，又例如参考文献A中也记载了反相高效液相色谱（HPRPC）是分离纯化蛋白质的最有效的方法之一，并进一步指出，HPRPC是除去热源非常有效的方法，如IL-2等纯化中常常使用HPRPC，在该文献中还记载了基因重组人IL-2的纯化，由于其在HPRPC的色谱条件下不失活，加上HPRPC还可以除去前一步纯化过程中留下来的盐和热原物质。因此在分离纯化IL-2时，成了非常重要的步骤，而IL-2与白介素11均属于白介素，对于本领域技术人员来说，IL-2的分离纯化方式对于白介素11的分离纯化提供了一定参考，因此，在纯化白介素11时为了达到使其不失活以及除去前一步纯化过程中留下来的盐和热原物质（即内毒素）的目的而采用HPRPC对其进行纯化是本领域的技术人员容易想到的，该效果也是本领域技术人员可以预期的。同时在该文献中还指出：对于所用的填料，高分子聚合填料与硅胶填料相比，具有耐受pH的范围较宽，并且在不同操作下稳定的优点，并列举了高分子反相填料为交联聚苯乙烯树脂的微球，因此，本领域技术人员在对比文件l公开的分离纯化重组人白细胞介素1l的方法的基础上，为了减少纯化工序，提高纯化效率和收率，得到杂蛋白和色素和内毒素少的IL-1l，容易想到采用本领域公认的分离蛋白质最有效的分离方法——反相层析技术来对对比文件1的纯化方法进行改进，而且权利要求1中的反相层析填料SOURCE15RPC和SOURCE30RPC的结构均为聚苯乙烯／二乙烯基苯，其也属于反相层析中常用的聚苯乙烯类填料，由此得到权利要求l的技术方案是显而易见的，其效果也是可以预期的。因此，权利要求l不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。本申请权利要求1不具有创造性，其从属权利要求2和3也不具有创造性。综上，依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，判决：维第38128号决定。
九源基因公司不服原审判决，向本院提起上诉，请求：撤销原审判决及第38128号决定。其主要上诉理由是：1、对比文件1采用超滤、离子交换层析、疏水柱层析和凝胶柱层析四步，四个步骤均有被调整的可能性。在本申请的技术方案公开之前，本领域技术人员无法知道如何对上述四个步骤进行调整，因此，本申请所要解决的技术问题是在对比文件1的基础上采取了更为优越的纯化重组人白介素11的系统解决方案，使之更适合工业化生产、步骤更为简化。原审判决对本申请解决的技术问题认定存在错误。2、采用大规模生产水平的反相柱层析来代替对比文件1中的超滤浓缩合离子交换层析两个步骤，并且限定反相层析材料为反相介质本申请与对比文件1的区别技术特征SOURCE15RPC和SOURCE30RPC。原审判决对此认定错误。3、由于参考文献A的教导是应用于实验室水平的分离纯化，而本申请采用的是工业化水平的纯化方法，而且，IL-2与白介素11虽然同为白介素，但两者的蛋白性质差异较大，因此，本领域技术人员根据对比文件1和参考文献A的教导无法获得将两者结合进而得到权利要求1的动机。本申请权利要求1的技术方案需要花费复杂的创造性劳动，其效果难以预期。原审判决在对权利要求1认定错误的基础上，对权利要求2至3的认定也是错误的。
专利复审委员会服从原审判决。
经审理查明，原审判决已查明的事实属实，有第38128号决定针对的审查文本、对比文件1、参考文献A、2010年8月3日的复审通知书及当事人陈述等在案佐证，本院予以确认。
在本案二审审理期间，九源基因公司向本院提交了如下证据：1、《生物制药设备和分离纯化技术》，2003年6月出版。以证明在蛋白质的纯化工序的每个步骤都不是随意调整的，工艺放大并非简单，反相层析在工业化纯化过程中较少。2、《中国药品生物制品检定所关于〈甲醇酵母表达重组人白细胞介素-11重大工艺改革的申请资料的意见〉的复印件。3、《科技型中小企业技术创新基金贴息项目合同书》的复印件。上述证据2、3均无原件，其真实性无法核实，本院不予采纳。
本院认为，根据《中华人民共和国立法法》第八十四条并参照中华人民共和国国家知识产权局制定的《施行修改后的专利法的过渡办法》的规定，本专利的申请日在2009年10月1日前，故本案适用2001年7月1日实施的《专利法》进行审理。
《专利法》第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”所谓实质性特点是指对本领域的技术人员来说，该发明或者实用新型相对于现有技术是非显而易见的，所谓进步是指该发明或者实用新型与现有技术相比能够产生有益的技术效果。判断发明或实用新型对本领域的技术人员来说是否显而易见，要确定的是现有技术整体上是否存在某种技术启示，即现有技术中是否给出将该发明或者实用新型的区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对相应的技术问题时，有动机改进最接近的现有技术并获得该发明或者实用新型专利技术。当上述区别技术特征为公知常识或为与最接近的现有技术相关的技术手段，或者为另一份对比文件披露的相关技术手段，且该技术手段在该对比文件中所起的作用与该区别技术特征在要求保护的发明或者实用新型中为解决相关技术问题所起的作用相同，通常可以认定存在相应的技术启示。
比较本申请权利要求1与对比文件1的技术方案，其区别在于：（1）权利要求1中工程菌经发酵后的上清液在进行疏水柱层析之前直接进行反相柱层析，而对比文件l中工程菌经发酵后的上清液在进行疏水柱层析之前进行超滤浓缩、脱盐，浓缩上清调pH7-8后直接上阳离子交换柱处理；（2）权利要求1还限定了反相柱层析填料为反相介质SOURCE15RPC或SOURCE30RPC。九源基因公司认为本申请权利要求1具有工业化条件也是其与对比文件1的区别特征。但该特征并未记载于本申请的权利要求书中，因此，是否具有工业化条件并非其与对比文件1的区别特征。在评价技术方案的创造性时，应当根据区别特征所达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。根据上述区别特征，其要解决的技术问题在于获得采用反相柱层析代替常用的超滤浓缩和离子交换层析两个步骤，以便简化步骤，提高纯化效率和收率，有利于杂蛋白和色素和内毒素的去除。除此而外，九源基因公司还主张本专利权利要求1的所解决的技术问题包含提供分离纯化重组人白介素11的系统解决方案，以及适合于工业化生产缺乏事实依据，本院不予支持。
关于区别特征（1），由于离子层析和反相层析都可以用于分离蛋白质，而且，根据参考文献A的记载反相高效液相色谱（HPRPC）是分离纯化蛋白质的最有效的方法之一，并进一步指出，HPRPC是除去热源非常有效的方法，如IL-2等纯化中常常使用HPRPC，在该文献中还记载了基因重组人IL-2的纯化，由于其在HPRPC的色谱条件下不失活，加上HPRPC还可以除去前一步纯化过程中留下来的盐和热原物质（即内毒素）。IL-2与白介素11均为白介素，两者的纯化过程可以相互借鉴，因此，本领域技术人员为了简化步骤，同时尽可能地除去内毒素，在对白介素11进行纯化的过程中，容易想到采用反相柱层析的方法，本申请权利要求1的采用反相层析并未带来本领域技术人员意料不到的技术效果。由于参考文献A并未给出不能应用于工业化生产的反向教导，而且本申请权利要求1中也未将具备工业生产条件产作为必要的技术特征，因此，九源基因公司主张参考文献A限于实验室水平的分离纯化，因而本领域技术人员不具有结合对比文件1和参考文献A获得本申请权利要求1的动机，缺乏事实依据，本院不予支持。鉴于此，九源基因公司向本院提交的证据1与本案不具有关联性，本院不予采纳。
关于区别特征（2），参考文献A指出：对于所用的填料，高分子聚合填料与硅胶填料相比，具有耐受pH的范围较宽，并且在不同操作下稳定的优点，并列举了高分子反相填料为交联聚苯乙烯树脂的微球。因此，聚苯乙烯类材料是反相层析法的常用材料，由于SOURCE15RPC和SOURCE30RPC的结构均为聚苯乙烯／二乙烯基苯，因此，本领域技术人员在采用反相层析法分离纯化蛋白质时，无需花费创造性劳动即可获得本专利权利要求1中反相层析柱填料为反相介质SOURCE15RPC或SOURCE30RPC的技术方案。原审判决对此认定正确，应予维持。由于九源基因公司认可在本申请权利要求1不具有创造性的基础上，其从属权利要求2和3也不具有创造性，因此，原审判决认定本申请的权利要求2和3不具备创造性正确，九源基因公司的此项上诉请求不能成立，本院不予支持。
综上，原审判决认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，本院予以维持。上诉人九源基因公司的上诉理由缺乏事实和法律依据，对其上诉请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第（一）项之规定，判决如下：
驳回上诉，维持原判。
一、二审案件受理费各一百元，均由杭州九源基因工程有限公司负担（均已交纳）。
本判决为终审判决。
审 判 长 莎日娜
代理审判员 戴怡婷
代理审判员 周 波
二〇一三年十二月二十日
书 记 员 王真宇