中华人民共和国北京市高级人民法院行 政 判 决 书（2016）京行终3173号上诉人（原审原告）阿斯特拉曾尼卡有限公司，住所地瑞典王国南泰利耶。法定代表人麦克唐纳德·班杰明·查尔斯，助理总顾问。委托代理人柯珂，男，1981年10月28日出生，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人，住中华人民共和国北京市朝阳区。委托代理人闵丹，北京市正见永申律师事务所律师。被上诉人（原审被告）中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路九号银谷大厦10-12层。法定代表人葛树，副主任。委托代理人李人久，该委员会审查员。委托代理人刘新蕾，该委员会审查员。原审第三人江苏豪森药业集团有限公司，住所地中华人民共和国江苏省连云港经济技术开发区。法定代表人岑均达，董事长。委托代理人汪送来，男，1975年2月26日出生，北京康思博达知识产权代理事务所专利代理人，住中华人民共和国北京市海淀区。委托代理人张晓瑜，男，1984年5月4日出生，该公司员工，住中华人民共和国江苏省连云港市。上诉人阿斯特拉曾尼卡有限公司（简称阿斯特拉公司）因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京知识产权法院（简称北京知识产权法院）（2015）京知行初字第1607号行政判决，向本院提起上诉。本院于2016年6月3日受理本案后，依法组成合议庭，于2016年8月9日公开开庭进行了审理。上诉人阿斯特拉公司的委托代理人柯珂、闵丹，原审第三人江苏豪森药业集团有限公司（简称豪森集团公司）的委托代理人汪送来、张晓瑜到庭参加了诉讼。被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）经本院合法传票传唤未出庭，本院予以缺席审理。本案现已审理终结。本案涉及专利号为01803546.9、名称为“氟维司群制剂”的发明专利（简称本专利），专利权人为阿斯特拉公司。2014年1月21日，江苏豪森药业股份有限公司（简称豪森公司）针对本专利权向专利复审委员会提出无效宣告请求。2014年9月5日，专利复审委员会作出第23833号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），宣告本专利权全部无效。阿斯特拉公司不服被诉决定，向北京知识产权法院提起行政诉讼。北京知识产权法院认为：被诉决定中的证据组合方式未超出豪森公司请求的范围，专利复审委员会并未违反法定程序。专利复审委员会依据无效宣告请求审查阶段的在案证据，认定反证8不能作为现有技术，并无不当，亦未违反法定程序。即便证据4的公开时间早于氟维司群的合成时间，也不影响其用于评价本专利的技术方案是否具备创造性。氟维司群与其它甾醇药物不同之处并不足以影响证据4中公开的内容对于本专利技术人员构成技术启示。阿斯特拉公司关于关于研发制剂的正确规则缺乏事实根据，其结论不能成立。综合考虑证据4公开的全部内容，阿斯特拉公司认为证据4给出了偏离本专利的“为了提高甾醇在蓖麻油中的溶解度，应当加入对于甾醇溶解性能更高的助溶剂”的隐含教导的主张不能成立。证据3是一项公开在涉案专利优先权日之前的专利文献，处于能够为公众获知的状态，且公众从证据3记载的技术内容中，也能够得知其中记载的肌肉注射制剂包括氟维司群和蓖麻油两种成分。因此，证据3可以作为评价创造性的现有技术。至于证据3是否公开了完整的制剂组成，并不妨碍其作为适格的现有技术用于评价本专利的创造性。在证据3公开的氟维司群蓖麻油制剂中添加苯甲酸苄酯和苯甲醇，从而提高氟维司群溶解度的效果，并非本领域技术人员基于现有技术预料不到的技术效果。即便本专利中的氟维司群制剂也获得了延长释放的技术效果，该效果也不能被认为是预料不到的技术效果。阿斯特拉公司没有充分的证据表明本专利中药物不会析出是本领域技术人员无法根据现有技术合理预测的新的性能。因此，本专利相对于现有技术并未产生预料不到的技术效果，阿斯特拉公司的相关主张不能成立。综上所述，北京知识产权法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决：驳回阿斯特拉曾尼卡有限公司的诉讼请求。阿斯特拉公司不服原审判决，向本院提起上诉，请求撤销原审判决及被诉决定，责令专利复审委员会重新作出无效决定。其理由为：1、本专利解决的技术问题是提高溶解度、没有注射部位的沉淀析出和延长的释放三个问题，而不是仅仅解决一个或两个，专利复审委员会及原审法院对于本专利解决的技术问题的确定是错误的；2、现有技术中没有解决上述整体技术问题的启示；3、本专利的技术效果无法预期，原审判决对此认定错误。专利复审委员会、豪森公司服从原审判决。经审理查明：名称为“氟维司群制剂”的发明专利（即本专利）由阿斯特拉公司于2001年1月8日向中华人民共和国国家知识产权局提出申请，于2005年10月12日被授权公告，专利号为01803546.9。本专利授权公告的权利要求1为：“1．一种在蓖麻油酸酯赋形剂、药学上可接受的非水性酯溶剂和药学上可接受的醇中含有氟维司群的药用制剂，其中所述制剂适合肌内给药并且氟维司群治疗有效血浆浓度持续至少2周，所述药学上可接受的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯、油酸乙酯、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的任何混合物。”2014年1月21日，豪森公司针对本专利向专利复审委员会提出无效宣告请求，并同时提交了证据3和证据4。其中：证据3是公开于1996年的《Britishjournalofcancer》第74卷，第300-308页及其部分中文译文。该文献公开了ICIl82780(即氟维斯群)于以蓖麻油为基油的载体中作为长效制剂每月肌肉注射5ml至臀部来给药。为了评价药物安全性，前四名患者接受逐步升高的ICI182780剂量，第一个月从100mg开始，第二个月起增加至250mg进行肌肉注射给药，随后证实在100mg剂量下无局部或全身性药物毒性。患者5-19从开始便接受250mg/月肌肉注射。用ICIl82780治疗持续到目标肿瘤进展发生为止。用ICI182780开始治疗后的第一个月每隔3-7天观察患者，以便监控局部和全身性药物耐受性，并采集血样用于药代动力学研究。其后，以每月为间隔观察患者，以评价目标肿瘤对ICIl82780的反应性，并进一步监控局部和全身性药物耐受性。在用ICI182780开始治疗之前采集血样，其后每月间隔采集，用以测量全血计数、临床生物化学和血清激素、SHBG和血脂水平（参见证据3第301页左栏最后一段至右栏第一段，证据3中文译文第1页第2-3段）。药代动力学部分披露，第一个月平均最大血药浓度（Cmax）为10.5ngml-1，月末平均血浆浓度为3.1ngml-1；给药6个月后，第6个月平均最大血药浓度（Cmax）为12.8ngml-1，月末平均血浆浓度为5.6ngml-1（参见第302页左栏最后一段至右栏第一段，第303页图2，证据3中文译文第1页最后一段至第2页第1段，第2页图2）。证据4是公开于1964年8月的《Journalofpharmaceuticalsciences》第53卷第8期，第891-895页及其部分中文译文。该文献是一篇研究甾醇类激素的蓖麻油注射剂的文献，其中文译文第1页第2段记载：仍然存在相对较少量的激素能被溶于传统的油这一限制因素，为了增加油的溶解力，必须添加能够相容的且无刺激性的助溶剂。此类添加剂包括苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯等。其中文译文第2页第2段记载：尽管甾醇在蓖麻油中溶解度更好，但为了溶解治疗方案所需的越来越高的浓度，其它助溶剂仍然是必需的，通常这些材料还会带来另外的优势。例如，苯甲醇或苯甲酸苄酯添加至蓖麻油产生更低更有利的粘度使之更容易注射。并且，苯甲醇为有效的防腐剂和局部麻醉剂。证据4中文译文第1页表II中记载了几种甾体激素在蓖麻油、芝麻油等中的溶解性；表III中记载了蓖麻油和芝麻油在动物肌肉中的吸收特征；第2页表IV中记载了SHY－47-7载体组成为蓖麻油63％，苯甲酸苄酯35％，苯甲醇2％；第3页表V中记载了17-羟孕酮的含量为250mg/ml，载体组成有：①蓖麻油58％、苯甲酸苄酯40％、苯甲醇2％；②蓖麻油52％、苯甲酸苄酯46％、苯甲醇2％；表VI中记载了载体组成有：①蓖麻油78％、苯甲酸苄酯20％、苯甲醇2％；②蓖麻油58％、苯甲酸苄酯40％、苯甲醇2％；第3页第1段记载：溶于芝麻油的溶液产生了可接受的动物肌肉耐受性，但人体中的疼痛和局部反应如此大以至于禁止采用该制剂作为商品。还使用蓖麻油作为载体制备溶液，表V显示了测试制剂和所得结果。从临床试验获得的信息证实了所采用的制剂的可接受性和安全性；第4页最后一段记载了：雌二醇戊酸酯还发现在肿瘤治疗中的效应，为此需要高剂量。浓度从10mg/ml增加至40mg/ml。再次支持载体中含有蓖麻油的制剂刺激性小。……制备并试验了如表VI中所列的那些制剂。人体可接受性由临床医生证实并记载于文献(22，23)和病例报告中。阿斯特拉公司针对上述无效宣告请求于2014年4月8日提交了意见陈述书及反证1-8。其中：反证8是于2006年出版的《InjectableDrugDevelopment:TechniquestoReducePainandIrritation》一书的扉页、版权页、目录页、第401-421页及部分中文译文。该文献公开了研发注射用制品必须经过的三个过程：预配制剂、制剂和放大。其中，预配制剂物化性质包括分子量、颜色、味道、颗粒大小、热性能、吸水性、溶解度等。2014年9月5日，专利复审委员会作出被诉决定，认为：1、审查基础被诉决定以本专利的授权公告文本为审查基础。2、证据认定关于反证8，根据版权信息页第4行的内容，其出版日期应该在2006年，晚于本专利的优先权日，虽然其原始版权日期为1999年，但无法确定反证8的内容与原始版权日记载的内容完全相同，因此反证8不能作为本专利的现有技术。3、无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式依据无效宣告请求书、豪森公司口头审理时的确认以及相关证据认定，确定本案无效宣告请求的范围、理由和证据组合方式为：（1）权利要求1-26、30、31相对于证据1不具备2001年7月1日起施行的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第二款规定的新颖性；（2）权利要求1-32不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性；（3）权利要求1-32得不到说明书支持。其中，第（2）项理由具体依据的证据及结合方式为：（I）以证据1为最接近的现有技术针对权利要求1-32，以证据1、3、4、5为基础再组合证据6、7评价其创造性。（II）以证据2为最接近的现有技术用证据2、4、6、7的组合评价权利要求1，在评价权利要求1的证据组合的基础上结合证据3评价权利要求2；在评价权利要求1的证据组合的基础上结合证据1评价权利要求3-26、30、32，在权利要求1的证据组合的基础上结合证据3评价权利要求4；在评价权利要求1的证据组合的基础上再加上证据1和3评价权利要求27-29；在评价权利要求1的证据组合的基础上再加上证据1、3和5评价权利要求31。（III）以证据3为最接近的现有技术证据3、4、6、7结合评价权利要求1、2；权利要求3-30、32在评价权利要求1的证据组合的基础上进一步结合证据1；权利要求31在评价权利要求1的证据组合的基础上进一步结合证据1和证据5。4、创造性的认定关于权利要求1，其技术方案与证据3公开的氟维司群制剂相比，两者的区别技术特征在于：权利要求1的制剂还含有选自苯甲酸苄酯等药学上可接受的非水性酯溶剂以及药学上可接受的醇。基于上述区别技术特征，本专利权利要求1实际解决的技术问题是提高氟维司群在蓖麻油基质中的溶解量，以制备高浓度氟维司群长效制剂，降低注射用量。对于权利要求1中非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯的技术方案而言，证据4中教导了蓖麻油、药学上可接受的非水性酯溶剂例如苯甲酸苄酯和药学上可接受的醇例如苯甲醇作为甾醇类药物注射剂的载体，能够提高甾体药物在蓖麻油中的溶解量，适合用于肌肉注射，能够实现更低、更好的粘度，使之易于注射。根据证据4给出的技术启示，本领域技术人员在要提高证据3制剂里氟维司群在蓖麻油基质中的溶解量时，容易想到进一步添加药学上可接受的苯甲酸苄酯等非水性酯溶剂与药学上可接受的醇从而达到发明目的。对于权利要求1中非水性酯溶剂选自油酸乙酯、十四酸异丙酯和棕榈酸异丙酯的技术方案而言，由于它们均属于与苯甲酸苄酯类似的溶剂，例如证据4已经公开了药学上可接受的非水性酯溶剂为苯甲酸苄酯和油酸乙酯等。证据6公开了苯甲酸苄酯、油酸乙酯和棕桐酸异丙酯作为注射剂的常用溶剂。证据7也公开了油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯作为注射剂的溶媒。证据6、7中公开的这些酯和证据4中公开的苯甲酸苄酯一样，也是注射剂中常用的非水性酯溶剂，本领域技术人员容易想到将这些溶剂作为药学上可接受的非水性酯溶剂替代苯甲酸苄酯。在证据3的基础上结合证据4、6、7，获得权利要求1的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，而且根据本专利说明书的记载，上述技术方案也未取得预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于证据3、4、6、7的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。相应地，其余权利要求2-32的技术方案也是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款规定的创造性。鉴于本专利所有权利要求均不符合专利法第二十二条第三款的规定，应予全部无效，不再对豪森公司提出的其它无效理由和证据予以评述。基于以上事实和理由，专利复审委员会作出被诉决定，宣告本专利权全部无效。本案一审庭审中，阿斯特拉公司明确表示在本专利权利要求1不具备创造性的基础上，不再坚持其他权利要求具备创造性的理由。在本案二审上诉时，阿斯特拉公司提交了证据7和8，其中：证据7：D.J.Greenblattetal.:”AbsorptionofOralandIntramuscular×××”，Europ.J.clin.Pharmacol.13，第267-274页（1978）及相关部分译文；证据8：KathleenParfitted.”Martindale-thecompletedrugreference”，1999版，扉页、版权页、第1102-1104页及相关部分译文，共六页。豪森公司认为上述证据在无效程序和一审程序中均未提交，且不认可其真实性，不应予以考虑。在本案二审庭审时，阿斯特拉公司当庭提交证据9-21：证据9：药学通报，1986年，第21卷第7期，首页，目录页，版权页，408-409页；证据10：四川医学，1989年，第10卷第5期（外科版），首页，版权页，289-290页；证据11：广后医学，1990年，第3期（总第19期），首页，目录页，22-23页，版权页；证据12：现代应用药学，1989年，第6卷第1期，首页，34-35页，版权页，目录页；证据13：证据3和证据4的翻译，及对应的原文页；证据14：世界卫生组织（WHO）技术报告系列868相关部分及其译文；证据15：InetrnationalJournalofToxicology,20(Suppl.3)：23-50，2001相关部分及其译文；证据16：Biochem.J.(1970)118,47-51及相关部分译文；证据17：Alcohol&Alcoholism.Vol28,No.1,pp25-32,1993及相关部分译文；证据18：Martindale–Thecompletedrugreference,1999版，关于词条“Alcohol的相关部分，及中文版《马丁代尔药物大典》关于词条“Alcohol乙醇”的相关部分；证据19：修订的证据8相关部分译文；证据20：《英汉化工词汇》，科学出版社，2000年第四版，词条“cosolvent”和benzoate的翻译；证据21：《英汉分子生物化学及分子生物学词典》，科学出版社，2000年第一版，词条steroid和sterol的解释。阿斯特拉公司主张，证据9-12用于证明现有技术早就广泛认识到苯甲醇有副作用，证据13用于证明原审判决和被诉决定遗漏了无效证据3和4中的重要信息，证据14-16用于证明苯甲醇在人体内快速代谢，证据17-18用于证明乙醇在人体内快速代谢，证明20-21分别用于证明“cosolvent”和benzoate以及steroid的准确翻译。豪森公司认为上述证据在无效程序和一审程序中均未提交，并且未在二审举证期限内交纳，因此，不应予以采信。另查明：2015年12月22日，经中华人民共和国江苏省连云港市工商行政管理局（简称连云港工商局）核准，江苏豪森药业股份有限公司企业名称变更为江苏豪森药业有限公司。同年12月24日，经连云港工商局核准，江苏豪森药业有限公司企业名称变更为江苏豪森药业集团有限公司，即本案原审第三人。上述事实，有本专利授权公告文本、被诉决定、证据3、证据4、反证8以及《连云港市工商行政管理局外商投资公司准予变更登记通知书》、当事人陈述等证据在案佐证。本院认为：本案的核心问题在于本专利权利要求1是否具备创造性。专利法第二十二条第三款规定：“创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。”评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示。如果现有技术存在技术启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。就本专利权利要求1而言，其技术方案与证据3公开的氟维司群制剂相比，两者的区别技术特征在于：权利要求1的制剂还含有选自苯甲酸苄酯等药学上可接受的非水性酯溶剂以及药学上可接受的醇。基于上述区别技术特征，本专利权利要求1实际解决的技术问题是提高氟维司群在蓖麻油基质中的溶解量，以制备高浓度氟维司群长效制剂，降低注射用量。证据4公开了“为了增加油的溶解力，必须添加能够相容的且无刺激性的助溶剂。此类添加剂包括苯甲酸苄酯、苯甲醇……等”,“通常这些材料还会带来另外的优势。例如，苯甲醇或苯甲酸苄酯添加至蓖麻油产生更低更有利的粘度，使其更容易注射……”，可见，根据证据4公开的内容，本领域技术人员将会预期，无论是苯甲醇还是苯甲酸苄酯，其本身都可能带来提高甾醇在蓖麻油中溶解度的技术效果以及其它的优势。证据4公开于1964年，而氟维司群于1980年才被合成出来。作为评价一项发明创造的技术方案是否具备创造性的所有现有技术的公开时间只要符合其公开日期在该发明创造的申请日之前即可，并未针对不同的现有技术做出不同的公开时间要求。即便证据4的公开时间较早，证据3中公开的氟维司群的实际合成时间较晚，但是，本领域技术人员在面对要改进证据3中氟维司群制剂的技术问题时，会尝试采用现有技术中所有可能获知的任何问题解决方案，包括证据4中公开的技术内容，而不会仅仅考虑那些氟维司群被合成出来之后才公开的现有技术，因此即便证据4的公开时间早于氟维司群的合成时间，也不影响其用于评价本专利的技术方案是否具备创造性。因此，本专利权利要求1相对于证据3和证据4的结合不具备创造性。原审判决及被诉决定对此认定正确，本院予以支持。由于证据4已经清楚说明为了提高甾醇在蓖麻油中的溶解度，需要添加其它的助溶剂，而助溶剂包括苯甲醇、苯甲酸苄酯。并且，从证据4表V中提供的临床可接受的最后两组制剂来看，也实现了提高甾醇药物溶解度的效果。由于证据3公开的肌肉注射制剂中的氟维司群是一种具体的甾醇，本领域技术人员有动机引入证据4的相关内容对其进行改进。因此，在证据3公开的氟维司群蓖麻油制剂中添加苯甲酸苄酯和苯甲醇，从而提高氟维司群溶解度的效果，并非本领域技术人员基于现有技术预料不到的技术效果。此外，证据3中已经公开了其中的肌肉注射制剂为长效制剂，每月注射一次，平均最大血药浓度（Cmax）从10.5ng/ml增大到12.8ng/ml，平均月末浓度从3.1ng/ml增大到5.6ng/ml，均达到了本专利中治疗有效水平（即血浆浓度至少为2.5ng/ml）。说明证据3中的氟维司群制剂已经达到了有效延长释放的效果。本领域技术人员没有理由认为增大证据3中制剂的溶解度，提高给药浓度之后该延长释放的技术效果反而会消失。因此，即便本专利中的氟维司群制剂也获得了延长释放的技术效果，该效果也不能被认为是预料不到的技术效果。最后，阿斯特拉公司并没有提供任何证据证明对于含有醇溶剂的油性混合溶剂而言，现有技术中必然存在在给药部位产生沉淀的技术问题，仅仅是说明书中提供的两个具体制剂的对比例显然不足以证明现有技术的整体水平，不能说明现有技术中存在该技术问题。并且，本专利说明书表4中关于药物沉淀析出实验仅记载了“用上述制剂在家兔体内研究，测量氟维司群的沉淀析出”，并没有具体说明该实验的方案、样本数、数据检测标准等具体条件，不能确认其中药物析出的原因必然是由于醇的快速吸收所致。即便认可该药物析出的原因是由于油性制剂中的苯甲醇、乙醇被迅速吸收所致，也不能确认不同组分的油性制剂是否存在药物析出仅取决于混合溶剂的组分而与组分的配比无关。因此，阿斯特拉公司没有充分的证据表明本专利中药物不会析出是本领域技术人员无法根据现有技术合理预测的新的性能。阿斯特拉公司关于本专利具备创造性的相关上诉主张不能成立，本院不予支持。综上所述，原审判决及被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，程序合法，应予维持。阿斯特拉公司的上诉理由不能成立，对其上诉请求本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第（一）项之规定，判决如下：驳回上诉，维持原判。一、二审案件受理费各人民币一百元，均由阿斯特拉曾尼卡有限公司负担（已交纳）。本判决为终审判决。审 判 长  焦 彦审 判 员  孔庆兵代理审判员  蒋 强二〇一六年十二月十五日书 记 员  赵静怡