北京市第一中级人民法院
行 政 判 决 书
（2015）一中行初字第1849号
原告甘肃玉璞肿瘤心血管病研究所，住所地甘肃省兰州市城关区宋家滩**号新港城紫荆花园**号。
法定代表人王玉璞，所长。
委托代理人王志涛，甘肃玉璞肿瘤心血管病研究所所长助理。
委托代理人李培，甘肃玉璞肿瘤心血管病研究所顾问。
被告国家食品药品监督管理总局，住所地北京市西城区宣武门西大街26号院2号楼。
法定代表人毕井泉，局长。
委托代理人吕立秋，北京观韬律师事务所律师。
委托代理人徐晓强，国家食品药品监督管理总局干部。
原告甘肃玉璞肿瘤心血管病研究所因不服被告国家食品药品监督管理总局（以下简称国家食药监总局）药品审批通知，于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院受理后，依法组成合议庭，于2015年11月2日公开开庭审理了本案。原告甘肃玉璞肿瘤心血管病研究所的法定代表人王玉璞、委托代理人王志涛、李培，被告国家食药监总局的委托代理人吕立秋、徐晓强到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
2014年6月28日，被告国家食药监总局作出的《审批意见通知件》（批件号2014L01150，以下简称被诉通知）认为：申请人制剂申请已不批准进行临床试验，本品原料药一并不予批准。根据《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)及有关规定，经审查，本品不符合药品注册的有关要求，不批准本品进行临床试验。
原告甘肃玉璞肿瘤心血管病研究所诉称：硝酸铵注射液是当前最好的抗肿瘤药。一、关于抗瘤机理不清问题。申报资料相关材料表明药品的机理是，肿瘤变形变性，液化消失，坏死脱落或残渣自截于体内。故认定机理不清欠妥。二、药代动力学缺乏专一性和准确性问题。该药在体内均有分布，百分之百的排泄是正确的。一期临床在患者体做药代，才能说明问题，故药代不应成为一条理由。三、安全性问题。药品进入人体后不会产生NH4，体外分解也不会有。申报资料也表明对中枢神经等无影响或反应，安全性方面不存在问题。四、质量可控性方面，把人为地优化设计说成质量不可控是错误的。五、药效问题。申请药品须用静脉慢滴，小鼠无法静脉慢滴，改为皮下注射。同时肺细胞毒类的药与细胞毒类药比抑瘤是错误的。原告提供的病例等材料表明药效没有问题。六、审评会议实际只进行了2小时，并非一天，并未给原告充分陈述的机会。综上，请求法院撤销被诉通知，责令被告批准抗肿瘤药硝酸铵的临床研究。
原告甘肃玉璞肿瘤心血管病研究所在法定举证期限内，向本院提交了如下证据：1.新药（西药）临床及临床前指导原则汇编，证明实验符合指导原则。2.新药审批文件汇编，证明资料齐全无缺。3.硝酸铵工艺学，证明体内无NH4，指控属捏造。4.中国医学科学院体外抗痛研究，证明机理：24h变形2周后开始死亡。5.甘肃省人民医院报告，证明机理：治疗中期变形变性。6.甘肃省武威肿瘤医院报告，甘肃省劳改局医院回报单，证明机理：坏死脱落。7.兰州军区总医院，解放军第一医院报告单，证明机理：液化消失，43天；上海中山医院侯英勇主任检验结果，证明机理：坏死脱落。8.中国药品生物制品检定所主要药效学实验，证明乾露是非细胞毒类化学1.1类药品。9.中国药品生物制品检定所B格犬长毒实验，证明静注100mg/kg以下无毒，靶器官：肝、肾。10.中国药品生物制品检定所大鼠长毒实验，证明腹注75mg/kg以下无毒，大剂量毒性可恢复性好。11.中国药品生物制品检定所一般药理学实验，证明高剂量对外观，低剂量对三系统无影响。12.中国药品生物制品检定所致突变实验，证明小于2%是阴性.13.中国药品生物制品检定所生殖毒性实验，证明100mg/kg以下安全。14.中国药品生物制品检定所过敏、溶血、血管刺激，证明血管刺激性小、无过敏、无溶血。15.中国药品生物制品检定所急性毒性实验，证明毒理设计合理，12.5-50mg/kg人用剂量，安全。16.“药品注册管理办法”有关条款摘录，证明被告违法，全部指控错误。17.原料药质量稳定性研究，证明质量稳定；注射液稳定性研究，证明质量稳定，指控无依据。18.申请表，证明指控离了题。19.专家建议书，证明应快批，造福于人类。20.兰州市科技进步奖，证明以下是药效的科学依据。21.甘肃省科技进步奖，证明省级医院，专家对药效的恳定。22.申报时提供的42份病历目录表，证明疗效显著，无毒，抗瘤谱广。23.母细胞、宫颈、结肠、融骨、危重者、对照片，证明能挽救IV级及危重者。24.胃间质瘤肝转移、脑胶质瘤治愈新病历，证明已全面攻克癌症。25.于永洲等7患者治疗前后对照片，证明对特殊病的疗效。26.患者送的锦标、合作者合影、省长访问等，证明对疗效的恳定。27.各类脱落肿瘤样品，证明机理表现。28.中国中医研究院，中国药品生物制品检定所，证明药代动力学试验合格，小鼠无法静脉滴注。29.药品管理法28、45、154条（三）（四），证明被诉讼方执法错误。30.大鼠长毒、狗急、长毒设计（指导原则），证明设计、试验均符合新药（西药）指导原则。31.对实验设计方面的一点认识，证明安全性指控错误设计、试验正确。32.国食药监复决[2003]1号行政复议决定书，证明不批的理由作了错误的解答。33.国食药监复决字[2011]4号行政复议决定书，证明对申请人的答辩进行了歪曲。34.食药监注便函[2005]54号复审申请的复函，证明药代资料合格指控不妥。35.申请复议的报告，证明用证据说明不批的四条理由不妥。36.行政复议申请书，证明又一次说明乾露是抗肿瘤最佳药。37.请国务院裁决书，证明不批准临床研究是错误的。38.国家信访室的信，证明咨询裁决书无结果事。39.申请重新审批的报告，证明再一次说明丢掉此药是民族、政府、党的损失。40.国家局审批有关问题的复函，证明误认为要批，进行了第五次注册申请。41.审评中心开会通知，证明会议议程时间只有两小时多。42.向国家食药总局请教，证明何小惠所讲小鼠静脉背泵是假的，抑瘤无法作。43.前后五次原料药及注射液通知件，证明指控是歪曲，不批的理由不成立。44.给国家领导人的反映情况信，证明说明自己尽到了责任，对得起党和人民。45.药品审评中心综合审评意见，证明无证据，为捏造辩解。46.甘肃林业科技（3）1984，证明该药的发现、研究是有基础的。47.抗肿瘤乾露注射液在体内对瘤细胞的作用，证明全面论述抗瘤机理。48.2014年3月21日审评会录音带，证明揭露会议真面目。49.特殊审批的申请，不批准临床研究欠妥的说明，证明申请人要求按“药品注册管理办法”批。50.临床研究计划及研究方案，证明初稿，求有关人员修改。
被告国家食药监总局辩称：一、被诉通知作出符合法定职权。根据《药品管理法》第二十九条、《药品注册管理办法》第五十五条等规定，被告具有作出被诉通知的职权。二、被告作出被诉通知符合法定程序。根据《中华人民共和国行政许可法》第四十五条，依法需要专家评审的，所需时间不计算在许可期限内。本案中，甘肃省食品药品监督管理局（以下简称甘肃局）于2012年7月11日收到原告申报资料受理后，于同年8月1日转送原国家食品药品监督管理局药品审评中心（以下简称审评中心）。2014年6月12日，被告收到审评中心技术审评意见，同月28日作出被诉通知，符合法定程序。三、被诉通知证据确凿、适用法律依据正确，并无不当。根据《药品注册管理办法》第五十五条之规定，被告依据审评中心综合审评意见，认为涉案药品不符合《药品注册管理办法》第一百五十四条第（三）、（四）项关于药品安全性、有效性、质量可控性的规定，作出被诉通知，符合法律规定。综上，请求法院驳回原告诉讼请求。
在法定举证期限内，被告国家食药监总局向本院提交了以下证据：1．药品注册申请表等申报资料，证明甘肃局收到并提交审评的原告申报资料。2．药品注册申请资料签收单、受理通知书及流程单，证明2014年7月11日甘肃局受理原告申请，并出具送达受理凭证。3．药品注册申请审查意见表，证明2014年7月30日甘肃局经初步审查提出审查意见。4．《关于硝酸铵及硝酸铵注射液注册申报资料情况说明的函》、邮件清单，证明2014年8月1日甘肃局向审评中心移送审查意见和申报资料。5．审评意见，证明审评中心认为原告提供数据不足以支持进行临床试验的安全性、有效性和质量可控性，建议一并不批准进行临床试验。６．被诉通知邮寄、领取材料，证明被诉通知送达原告。７．药品审评中心组织机构代码证及三定规定，证明审评中心是独立的事业单位法人，负责对药品注册申请进行技术审评。
经庭审质证，原告对被告提交的全部证据无异议。被告对原告提交的证据1-28的证明目的不认可，其中证据1-7、16-28在行政程序中未提供，对证据29-50的关联性、证明目的不认可。
本院认证如下：被告提交的全部证据形式上符合《最高人民法院关于行政诉讼证据若干问题的规定》中关于证据真实性、合法性的规定，与本案具有关联性，本院予以采信。原告提交的证据中与被告证据相同者，认证意见同被告证据，不再赘述；其他证据因未在行政程序中提供作为作出行政行为的依据，原告以此证明申请应获批准，本院不予采信。
经审理查明：2012年7月11日，甘肃局收到原告报送的硝酸铵新药临床试验申请及申报资料。同日向原告出具《药品注册申请受理通知书》，受理了原告的申请。2012年7月30日，甘肃局作出《药品注册申请审查意见表》，并于同年8月1日将申报资料等材料送交审评中心进行技术审查。审评中心于同月22日承办，按特殊审批程序审评。2014年6月12日，审评中心作出综合审评意见认为，经审查，不符合药品审批的有关规定，不批准本品制剂进行临床试验，本品一并不批准。具体综合审评意见参见本品制剂审评报告。2014年6月12日被告收到综合审评意见，于同月28日作出被诉通知，并于同年7月10日邮寄给甘肃局。后，原告至甘肃局领取被诉通知。原告不服该通知，向本院提起本案诉讼。
另查明，审评中心于2012年8月22日承办关于原告报送的硝酸铵注射液新药临床试验申请及申报资料，按特殊审批程序审评，期间经过药理毒理专业审评、临床专业审评、专家咨询会等程序。2014年6月12日，审评中心作出综合审评意见认为：原告将硝酸铵开发为抗肿瘤药，临床拟静脉注射用于治疗肝癌。注册申请人最初认为本品为生物反应调节剂，可通过对于免疫的影响，化学反应产生NO影响自由基的清除作用等。后续申报中又补充说明本品为非细胞毒类抗肿瘤药物。注册申请人曾于2002年、2004年、2008年先后三次申报硝酸铵及硝酸铵注射液，均未获批准。后又申请复审。本次应为第5次相关申报。本品在先4次技术审评中，审评结论均为不批准，主要理由为：本品已有研究信息显示抗肿瘤作用机理不明确，药效活性不强。本次虽按创新药再次申报，但对于以前不批准结论中的存在问题，注册申请人依然没有提供新研究信息。在本次专家会中，专家就本品开发为抗肿瘤药物的支持研究信息与注册申请人进行了充分沟通交流。专家意见基本与先前申报中的技术审评意见是一致的，注册申请人通过会议理解了本品作为创新的抗肿瘤药物需要提供哪些药效毒理试验资料，但鉴于本品开发历史的复杂性，目前没有能够按照新药申报要求提供应有的支持信息。提供的40份临床病历存在诊断依据欠充分，无规范的疗效评估过程，治疗方法多种多样，病例信息收集不全，无合并用药信息，缺乏长期随诊数据等诸多问题，影响了对其有效性的判断。注册申请人说明存在种种困难，临床资料已无法重新整理。本品专家会后进一步召开了中心内部的综合审评会。会议中汇总了专家会意见，基本与本品先前不批准的理由的意见一致，认为申请人当前提供的信息不足以支持本品进行临床试验。申请人若计划继续开发，需按照新药申报要求提供相应研究资料。处理建议：建议不批准本品进行临床试验。理由为：申请人提供的数据不足以支持本品进行临床试验的安全性、有效性和质量可控性，根据《药品注册管理办法》第一百五十四条（三）和（四），不批准本品进行临床试验。被告于2014年6月28日针对原告硝酸铵注射液新药临床试验申请作出《审批意见通知件》（批件号2014L01151）认为：申请人提供的数据不足以支持本品进行临床试验的安全性、有效性和质量可控性，根据《药品注册管理办法》第一百五十四条（三）和（四），不批准本品进行临床试验。根据《中华人民共和国药品管理法》及其有关规定，经审查，本品不符合药品注册的有关要求，不批准本品进行临床试验。
本院认为：根据《药品管理法》规定，国务院药品监督管理部门主管全国药品监督管理工作。《药品注册管理办法》第五条规定，国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。因此，被告针对原告提出的涉案临床试验申请具有进行审批的法定职责。
《药品管理法》第二十九条第一款规定，研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。《药品注册管理办法》第五十五条第二款规定，国家食品药品监督管理局依据技术审评意见作出审批决定。符合规定的，发给《药物临床试验批件》；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。该办法第一百五十四条第(三)项规定，研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的，不予批准；同条第（四）项规定，申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的，不予批准。因此，申请人的申请资料不符合上述规定之一的，药品监督管理部门即应作出不予审批的决定。本案中，审评中心作出综合审评意见认为，不符合药品审批的有关规定，不批准硝酸铵注射剂制剂进行临床试验，硝酸铵一并不批准。具体综合审评意见参照硝酸铵制剂审评报告。该制剂审评报告认为，“本品已有研究信息显示抗肿瘤作用机理不明确，药效活性不强。本次虽按创新药再次申报，但对于以前不批准结论中的存在问题，注册申请人依然没有提供新研究信息”；注册申请人“目前没有能够按照新药申报要求提供应有的支持信息。提供的40份临床病历存在诊断依据欠充分，无规范的疗效评估过程，治疗方法多种多样，病例信息收集不全，无合并用药信息，缺乏长期随诊数据等诸多问题，影响了对其有效性的判断”；“申请人当前提供的信息不足以支持本品进行临床试验。申请人若计划继续开发，需按照新药申报要求提供相应研究资料。”制剂综合审评意见认为申请人提供的数据不足以支持硝酸铵注射液制剂进行临床试验的安全性、有效性和质量可控性，根据《药品注册管理办法》第一百五十四条第（三）和（四）项，处理建议为不批准硝酸铵注射液进行临床试验。综上，由于原告申请的涉案药品不符合上述规定的基本技术要求，被告以综合审评意见为技术依据作出的被诉通知具有事实及法律依据。原告相关诉讼理由缺乏事实及法律依据，本院不予支持。
关于审批期限。《药品注册管理办法》第一百五十条第（一）项规定，新药临床试验技术审评时间为90日；获准进入特殊审批程序的品种为80日。本案中，审评中心于2012年8月22日承办进入技术审评，直至2014年6月12日作出综合审评意见，未能在上述规定期限内完成技术审评工作。根据《行政许可法》第四十二条第一款之规定，行政机关应当自受理行政许可申请之日起二十日内作出行政许可决定。二十日内不能作出决定的，经本行政机关负责人批准，可以延长十日。同法第四十五条规定，行政机关作出行政许可决定，依法需要听证、招标、拍卖、检验、检测、检疫、鉴定和专家评审的，所需时间不计算在本节规定的期限内。行政机关应当将所需时间书面告知申请人。本案中，自2012年7月11日受理原告申请，至2014年6月28日被告作出被诉通知，扣除规定技术审评时间80日，已超出《行政许可法》规定之行政许可期限，故，被诉通知作出程序违法。但鉴于被诉通知不予批准结论具有事实及法律依据，超期作出该通知未对原告获得许可的权利产生实际影响，本院应确认被诉通知违法。原告关于被告程序违法的其他理由，缺乏事实及法律依据，本院不予采纳。原告关于撤销被诉通知等诉讼请求，本院不予支持。
综上，依照《中华人民共和国行政诉讼法》第七十四条第一款第（二）项、《最高人民法院关于执行<中华人民共和国行政诉讼法>若干问题的解释》第五十六条第（四）项之规定，判决如下：
一、确认被告国家食品药品监督管理总局于二○一四年六月二十八日作出的《审批意见通知件》（批件号2014L01150）违法；
二、驳回原告甘肃玉璞肿瘤心血管病研究所的其他诉讼请求。
案件受理费50元，由被告国家食品药品监督管理总局负担（于本判决生效后7日内交纳）。
如不服本判决，各方当事人可在本判决书送达之日起15日内向本院递交上诉状，并按对方当事人人数提交上诉状副本并预交上诉案件受理费50元，上诉于北京市高级人民法院。上诉人在上诉期满后7日内未预交上诉案件受理费，又未提出免交或缓交申请的，视为自动撤回上诉。
审 判 长 乔 军
代理审判员 李 智
代理审判员 李赟乐
二〇一六年一月二十六日
书 记 员 祝飞宇